farmacocinética - pós-graduação

Transcrição

PÓS-GRADUAÇÃO EM
FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
DISCIPLINA
FARMACOLOGIA CLÍNICA
PROFESSOR
MsC CLÁUDIO LUÍS VENTURINI
ALTA FLORESTA – MT
JULHO/2016
CURRÍCULO RESUMIDO DO PROFESSOR
Possui graduação em Farmácia e Bioquímica pela Universidade Estadual de Ponta Grossa (1988).
Tem experiência na área de Saúde Coletiva, com ênfase em Saúde Pública, e na área de Tecnologia
Farmacêutica, Farmácia Magistral e Farmacologia experimental. Atuou como docente por 18 anos
na Universidade de Cuiabá. Mestrando em Ciências da Saúde, área de Farmacologia pela Faculdade
de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso. Atua na área de Farmacologia de produtos
naturais com ação anti-inflamatória, cicatrizantes e antimicrobianas.
http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4705223H6
EMENTA E BIBLIOGRAFIA
Ementa
Introdução à Farmacocinética: administração, distribuição, biotransformação e eliminação de
farmacos. Fatores que influenciam a ação e efeito de medicamentos. Modelos compartimentais:
administração IV bolus, administração por infusão contínua, administração extravascular. Princípios
de Farmacocinética Aplicados à Farmacoterapia: curso temporal do efeito farmacológico, cálculo de
regimes posológicos e ajuste de dose em pacientes especiais, variabilidade de resposta ao
medicamento. Princípios de monitoração da concentração terapêutica. Análise farmacocinética e
exercícios simulativos.
INTRODUÇÃO
Atualmente é difícil vislumbrar a cura de doenças ou alivio de sintomas sem o uso de
tratamentos farmacológicos. O ato de prescrever medicamentos fundamentado na Farmacologia
aplicada permite uma terapêutica de forma científica e racional, permitindo a seleção adequada do
fármaco para prevenir, reverter ou atenuar um dado sintoma e/ou processo patológico, porem
somente esse conhecimento pode não ser suficiente para o sucesso do tratamento. Para que o
FARMACO seja efetivo, seguro, conveniente e garanta a adesão a um regime terapêutico é
necessário assegurar que esse atinja concentrações adequadas e sustentadas no TECIDO-ALVO
(local, órgão e/ou sistema suscetível) resultando no efeito benéfico deve-se escolher de forma
criteriosa as doses, seus intervalos e vias de administração (WANNMACHER; FERREIRA, 2012).
Rua dos Oityz, nº 150, Bairro Jardim Vitória, CEP: 78520-000 - Guarantã do Norte-MT
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"Uma dose serve para todos?". Assim além de se conhecer como o fármaco atua em nosso
organismo é necessário que seja estabelecido os esquemas posológicos, não somente em indivíduos
saudáveis (fisiológicos) assim como os ajustes necessários na presença de alterações fisiológicas
(sexo, idade, peso, etnia, gestação), hábitos de vida (sedentarismo, alimentação, hábitos alcoólicos
e/ou tabágicos, adesão à terapêutica) e alterações patológicas (alergias, insuficiência cardíaca, renal
e hepática) (Tabela 1) (WANNMACHER; FERREIRA, 2012; ARRUDA et al., 2015). Concluindo,
nem todos os indivíduos respondem adequadamente a uma dose padrão.
Tabela 1: Fatores capazes de influenciar as concentrações séricas de um fármaco
Fatores
Geral
Mesma dose diferentes
níveis séricos para via:
 Oral
 IV bolus
Vias de Administração  IV infusão
 IM
 SC
Afetada pelas características físico-químicas,
formulação, interações medicamentosas e pelas
características fisiopatológicas do doente.
Biodisponibilidade
Distribuição tecidual
Excreção (Clearance)
Observações
Para
além
das
anteriores juntar:
 Volume muito
reduzido por via IV.
Dose e intervalo instituído.
Posologia
Características
circadianas
Neonatologia
Modelos
farmacocinéticos
com múltiplas variáveis:
idade,
peso,
superfície
corporal,
clearance
e
recentemente massa corporal
sem gordura.
Atenção à fracção do
fármaco que chega à corrente
sanguínea
após
administração extravascular.
Afetada pelas características:
 Farmacocinéticas do fármaco;
 Fisiopatológicas do doente.
Afetada
pelas Para
além
das
características:
anteriores juntar:
 Farmacocinéticas do  grande
fármaco;
imaturidade
da
 fisiopatológicas
do função renal.
doente.
Os fármacos que comprovadamente são ritmodependentes, vão refletir este facto nas suas
características cinéticas ou de biodisponibilidade.
Há estudos que mostram melhores respostas ao
fármaco quando este é administrado à noite,
existindo correspondência dessa eficácia com as
concentrações séricas encontradas.
Resulta da relação das
concentrações séricas no
estado de equilíbrio e da
posologia estabelecida para o
fármaco.
Estudos
na
área
da
cronofarmacocinética
mostraram que há fármacos
cujo
o
comportamento
cinético é afetado pelo ritmo
de alterações dos sistemas
biológicos.
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Fatores
Geral
Dependem do protocolo
de amostragem aplicado.
Neonatologia
Possível
interferência
de
substâncias
imunorreativas
na
determinação sérica.
Número de amostras
a efetuar.
Os
parâmetros
farmacocinéticos
são
idade-dependentes.
Variáveis genéticas ou
tipo de raça alteram o
comportamento cinético
de um fármaco.
Uso
do
peso
corporal,
ou
combinado com o
coeficiente
da
impedância
para
cálculo da dose.
Doenças que obrigam a
alterações de dose são:
IR, IH e IC. Mas também
neoplasias,
infecções
agudas graves.
Para
além
das
anteriores juntar:
 ducto
arterioso,
apneia de stress do
recém-nascido,
enterocolites
necrosante.
Metodologia aplicada
Características
fisiológicas
Patologias associadas
Observações
Erros metodológicos capazes
de influenciar o cálculo dos
parâmetros farmacocinéticos:
inadequados
tempos
de
amostragem, presença de
metabolitos
ativos,
uso
inadequado
de
técnica
analítica.
A clearance vai depender da
função renal, função hepática
e ligação às proteínas
plasmáticas, enquanto o
volume de distribuição está
dependente da frequência
cardíaca,
sistema
circulatório, peso corporal
seco que são todas elas
covariáveis
idadedependentes.
Os estudos de algumas destas
situações
clínicas
envolveram poucos doentes,
e por isso, necessitam de
futuras investigações nesta
área.
IC= insuficiência cardíaca; IH =insuficiência hepática, IM=intramuscular; IR=insuficiência renal; IV=intravenosa;
SC=subcutânea. Fonte: MJSP Rocha - 2006, pg 35
Assim, o estudo do trajeto do fármaco no organismo constitui etapa indispensável do
conhecimento do seu perfil e também para a escolha da melhor forma farmacêutica que melhor se
adapte à obtenção dos efeitos terapêuticos desejados.
Deste modo com quantidades insuficientes presentes no tecido-alvo, o fármaco “certo"
perde a sua eficácia e torna-se ineficaz, assim o fármaco pode ser descartado erroneamente, sendo
que o sucesso terapêutico poderia ser alcançado se a dose e/ou o intervalo de administração e vias
de administração corretos fossem prescritos. Do mesmo modo, esquemas posológicos inapropriados
podem produzir concentrações excessivas, o que acarretaria em toxicidade e, mais uma vez, o
fármaco "certo" novamente pode erroneamente ser descartado, por apresentar excessivas
concentrações no organismo.
Tecido-alvo: órgão ou sítio onde um determinado fármaco tem
efeito.
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A Farmacocinética é o caminho que o fármaco faz no organismo. A farmacocinética exerce
um papel importante na promoção da eficácia dos fármacos ao fornecer relações quantitativas entre
a eficácia e a dose utilizada. Há uma relação estreita entre as condições fisiológicas, genéticas,
patológicas e ambientais de cada paciente e o perfil farmacocinético que apresenta para
determinado fármaco. Desta íntima relação pode resultar a perda de eficácia e/ou segurança do
fármaco.
Normalmente, a clínica controla de uma forma simples a farmacodinâmica, com base em
impressões e tradições, através de índices fisiológicos que expressam a resposta terapêutica, como
por exemplo, a glicemia, a pressão arterial, testes de coagulação e reações psicológicas, porem para
alguns fármacos não existem parâmetros fisiológicos que traduzam clinicamente o seu efeito ou
estes não são suficientemente sensíveis, podendo existir uma relação mais estreita entre os seus
níveis séricos e a resposta farmacológica, do que entre a dose administrada e a resposta clínica.
No entanto, pode-se quantificar a concentração do fármaco e seus metabólitos em diversos
fluidos biológicos (sangue ou plasma, urina, saliva, etc.) e órgãos resultando em informações sobre
absorção, distribuição, metabolização e excreção. A absorção, distribuição, metabolização e eliminação
das drogas são, portanto, determinantes do início, duração e intensidade do efeito dos fármacos. Na
prática clínica a monitorização farmacocinética ou monitorização terapêutica de fármacos
(Therapeutic Drug Monitoring, TDM), é um meio auxiliar na optimização dos cuidados de saúde
prestados ao paciente, contudo, é necessário ter em mente que o valor de um nível sérico não
representa uma observação superior à clínica, apenas nos dá uma visão objetiva de um aspecto
concreto do tratamento (GROSS, 2001; BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012). Se o paciente
continuar a tomar o fármaco, as concentrações do fármaco no sangue em conjunto com os
parâmetros clínicos de monitorização são usadas para modificar o regime de dosagem, sempre que é
necessário (HEDAYA, 2016).
A farmacocinética clínica é a aplicação dos princípios básicos farmacocinéticos visando
uma terapêutica segura (efeitos adversos e tóxicos mínimos) e eficaz (efeito terapêutico máximo)
em um determinado paciente. As características específicas do paciente, tais como idade, peso,
sexo, da função renal, da função hepática, doenças, estado de hidratação, o uso de fármacos
concomitantes, e quaisquer outros fatores que podem afectar a farmacocinética do fármaco são
utilizadas para prever o comportamento do fármaco no paciente. A forte correlação entre as
concentrações de drogas e as suas respostas farmacológicas permiti aos médicos aplicar os
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princípios da farmacocinética em situações reais de pacientes, sendo de grande importância
monitorar esta concentração. Os locais onde se encontram os receptores são geralmente inacessíveis
às nossas observações ou estão amplamente distribuídas no organismo, e, por conseguinte, a
avaliação direta de concentrações da droga nestes locais não é prático.
Conceito de FARMACOCINÉTICA
O termo, quanto o conceito de FARMACOCINÉTICA foram empregados pela primeira vez,
no início do século XX, por F. H. Dost, que definiu como “A ciência de analise quantitativa entre o
organismo e o fármaco”. O termo CINÉTICA refere-se a um objeto em movimento, nesse caso
quem está em movimento é o fármaco que percorre e distribui-se por todo o organismo. A
farmacocinética é um ramo da farmacologia dedicada a determinar o destino das substâncias
administradas externamente a um organismo vivo. Essa sub divisão da farmacologia lida com a forma
como a droga ‘caminha’ no organismo.
Farmacocinética é a ciência que estuda a velocidade com que os fármacos ou seus
metabólitos atingem o local de ação e são eliminados do organismo, partir do momento em que é
administrado, além dos diferentes fatores que podem influenciar na quantidade de fármaco que
atinge determinado local, isto é, a relação dose-concentração. É o estudo da evolução no tempo da
absorção, distribuição, metabolização e excreção dos fármacos. O todo desse conjunto de processos
se denomina de ADME. As etapas ocorrem de forma simultânea sendo essa divisão apenas de
caráter didático. (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012; KATZUNG; MASTERS;
TREVOR, 2013).
ADME é um acrônimo para ”absorção, distribuição, metabolização e excreção"
LADME
é
um
acrônimo para ”liberação,
absorção,
distribuição,
metabolização e excreção"
Assim enquanto a Farmacocinética estuda como o organismo atua sobre o fármaco, a
Farmacodinâmica estuda a inter-relação da concentração de um fármaco e o tecido-alvo, assim
como o respectivo mecanismo de ação, ou seja, estuda como o fármaco atua sobre o organismo.
(figura 01) Resumindo, a Farmacocinética é a disciplina descreve e prevê a quantidade dos
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fármacos e/ou metabolitos e suas concentrações em vários fluidos do organismo e as mudanças
nestas quantidades com o tempo através de modelos matemáticos.
A “dose padrão” de um fármaco não é adequada para todos os pacientes uma vez que é
baseado em experimentos realizados com voluntários sadios e pacientes com capacidade média de
absorver, distribuir, metabolizar e eliminar o fármaco. Muitos processos fisiológicos (p. ex.:
neonatos, crianças, idosos) e patológicos (p. ex., insuficiência cardíaca, insuficiência renal) obrigam
ao ajuste da dose em pacientes individuais. Esses processos modificam parâmetros farmacocinéticos
específicos que passaremos a descrever (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2013).
Figura 01: inter-relação entre a farmacocinética e a farmacodinâmica
Fonte: autor
FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO
Os fármacos podem ter ação tópica ou sistêmica. Existem casos em que a absorção não é
necessária para a ação farmacológica no caso de ação tópica ou local (p. ex.: inalação de um
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aerossol, aplicação tópica). Na ação tópica o próprio lugar da aplicação é o local de atuação do
fármaco, enquanto que na ação sistêmica o local de aplicação é diferente do local de ação.
Assim para que tenha efeito o fármaco deve deslocar do local de aplicação e atingir a
circulação sistêmica. A simples presença do fármaco na corrente sanguínea, contudo, não provoca
uma resposta farmacológica; assim para que seja eficaz deve concentrar-se no tecido-alvo, deixando
o espaço vascular e penetrando nos espaços extracelulares e/ou intracelulares. Desta maneira a
velocidade com que um fármaco atinge seu local de ação depende de dois processos: absorção e de
sua distribuição. Assim a absorção, primeira fase da farmacocinética, assegura a presença do
fármaco no sangue, e a distribuição nos diferentes tecidos e órgãos, lugares estes de ação
farmacológica.
A maioria dos livros textos de farmacologia não definem o processo de absorção, assim
como os órgãos regulatórios. O melhor conceito é “a absorção envolve a passagem das moléculas
do fármaco através de barreira (s) existente (s) entre o sítio de administração e o compartimento
vascular”, sendo essa quase um consenso. (MUNSON; MUELLER; BREESE, 1996). Ressaltando
que compartimento vascular é o da circulação local (p.ex.: veias mesentéricas na absorção
intestinal) e não da circulação sistêmica, assim diferenciando os conceitos de absorção e
biodisponibilidade (figura 02).
Figura 02: ilustração esquemática do processo de absorção no intestino
Fonte: autor
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A absorção pode ser definida como a quantidade de fármaco, que estava em solução no seu
ponto de administração, que atinge a circulação geral sem ter sido modificado (LEBLANC et al., 1997;
LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2015).
A absorção influencia o período entre o aparecimento do efeito farmacológico e a
administração do fármaco (LATENCIA) e na dose do fármaco, assim como a escolha da via de
administração. Para que um fármaco seja capaz de exercer sua ação, deve atravessar das membranas
celulares ou barreiras fisiológicas que existem no corpo para limitar o acesso das substâncias
estranhas. A forma farmacêutica e via de administração são fatores importantes na absorção de
fármaco, pois irão determinar quais barreiras o fármaco deverá ultrapassar até atingir a circulação
sanguínea. Estas barreiras são basicamente constituídas pelas membranas celulares.
LATÊNCIA: tempo que vai da administração ao início do efeito.
Basicamente podemos considerar dois sítios de administração de fármacos para avaliação
dos parâmetros farmacocinéticos: O Intravascular (IV) e Extravascular (EV). No sitio de
administração intravascular o fármaco é administrado diretamente na corrente sanguínea, arterial ou
venosa (p. ex.: via endovenosa), não ocorrendo, portanto, a absorção. No sítio extravascular incluise os demais sítios de administração (p. ex.: trato gastrointestinal, pele, trato respiratório,
geniturinário), sendo que para a ação sistêmica é necessário que o fármaco seja absorvido (TOZER;
ROWLAND, 2009). A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração, exceto
para a intravascular (p. ex.: endovenosa).
A absorção (figura 03) nunca é total, pois parte do fármaco não conseguirá chegar a corrente
sanguínea, portanto o fármaco não ficará totalmente disponível, podendo ser avaliada por quatro
parâmetros (farmacocinéticos) obtidos a partir da construção de uma curva da concentração do
fármaco pelo tempo: constante de velocidade de absorção (Ka), concentração plasmática
máxima (Cmax), tempo para atingir a concentração plasmática máxima, tempo máximo, (tmax) e
área sob a curva de concentração plasmática pelo tempo (ASC). Dessa conclusão tiramos o
primeiro conceito fundamental da farmacocinética chamado de BIODISPONIBILIDADE: a
quantidade (fração) de fármaco que introduzida no organismo, chega a circulação sistêmica e,
portanto, torna-se disponível para exercer sua atuação terapêutica. Enquanto na administração
intravascular possibilita biodisponibilidade completa e imediata, 100%, a administração
extravascular (p. ex.: oral, retal, inalatória, tópica e intramuscular) necessita do rompimento de
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várias barreiras para que o fármaco alcance o tecido-alvo desejado, processo este que pode ser
influenciado por vários fatores, não absorvendo a totalidade, sendo esta menor que 100%
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
As vias de absorção são estruturas orgânicas com as quais o fármaco entre em contato e deve
ultrapassar para atingir a corrente sanguínea e desenvolver o seu efeito sistêmico. O revestimento
epitelial do trato gastrintestinal e outras membranas mucosas representam um tipo de barreira a ser
transposta na administração por via oral, retal ou pelas mucosas. Na absorção de alguns fármacos
pela via oral a presença ou ausência de alimento na luz do trato gastrintestinal por ocasião de sua
administração pode afetar o efeito farmacológico (GOLAN et al., 2009), assim como a absorção
intramuscular depende de fluxo sanguíneo local e grupo muscular utilizado, observando-se que a
absorção de alguns fármacos é maior no músculo deltoide do que no glúteo.
A absorção, assim como a distribuição é caracterizada pelo transporte reversível do fármaco
para outros locais dos organismos sendo de vital importância a constituição das membranas
celulares, o pH do meio, o pKa do fármaco e o transporte transmembrana, que pode ocorrer através
de vários mecanismos (GOLAN et al., 2009).
Figura 03: Biodisponibilidade após administração de dose única de um fármaco.
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Um fármaco administrado por via intravenosa torna-se imediatamente disponível na circulação. A seguir,
o fármaco é distribuído para outros compartimentos corporais e eliminado. Em contrapartida, as outras
vias de administração (por exemplo, oral, subcutânea e intramuscular) resultam na entrada mais lenta do
fármaco no sangue. Além disso, as outras vias de administração devem considerar a biodisponibilidade,
muitos fármacos administrados por via oral não são totalmente absorvidos ou sofrem metabolismo de
primeira passagem no fígado. Se um fármaco tiver uma biodisponibilidade de 100%, a quantidade total do
fármaco que irá alcançar a circulação sistêmica será a mesma para todas as vias de administração;
entretanto, as vias não-intravenosas irão necessitar de um maior período de tempo para alcançar uma
concentração máxima do fármaco no plasma. Se a biodisponibilidade de uma forma posológica por via
oral, subcutânea ou intramuscular for inferior a 100%, será necessário aumentar a dose do fármaco para
que a quantidade total que irá alcançar a circulação sistêmica seja igual àquela de uma dose intravenosa.
Observe que a quantidade total de fármaco que alcança a circulação sistêmica pode ser quantificada, ao
integrar o gráfico da área sob a curva (ASC) da concentração plasmática do fármaco versus tempo.
Fonte: GOLAN et al., 2009, pg 31
Assim, podemos afirmar que a absorção, tal como a distribuição está diretamente
relacionada com a capacidade das drogas de atravessar as membranas.
Passagem e formas de atravessar as membranas
A absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção e a ação de um fármaco dependem do
seu transporte através das membranas celulares. Os mecanismos pelos quais os fármacos
atravessam as membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que
influenciam essa transferência são essenciais para a compreensão da farmacocinética. Os obstáculos
ao transporte do fármaco podem constituir-se de uma única camada de células (p. ex.: epitélio
intestinal), ou várias camadas e proteínas extracelulares associadas (p. ex.: pele), a membrana
plasmática representa a barreira comum (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
A membrana consiste de uma camada bimolecular de fosfolipídios com proteínas
firmemente embebidas no conteúdo lipídico (proteínas integrais) e outras associadas ao folheto
interno ou externo (proteínas periféricas). A membrana plasmática apresenta características que a
torna de difícil permeação (passagem, translocação) a certos fármacos, principalmente devido a sua
composição lipoprotéica, permitindo que compostos apolares e sem carga elétrica conseguem
atravessar com maior facilidade. A passagem do fármaco através da membrana pode ocorrer
principalmente pelos seguintes processos: difusão simples, difusão aquosa, difusão mediada por
carreador e endocitose.
Apesar de algumas substâncias serem translocadas por mecanismos de transporte
especializados e de compostos polares pequenos poderem ser filtrados através dos poros
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membranosos, a maioria dos compostos exógenos penetra nas células mediante difusão através das
membranas lipídicas.
DIFUSÃO SIMPLES. Difusão passiva. Difusão lipídica. Difusão passiva de drogas
lipossolúveis. O processo de difusão depende do gradiente de concentração e da distância a ser
percorrida e consiste na passagem das moléculas do fármaco, do local de maior para o local de
menor concentração, até estabelecer um equilíbrio. A membrana funciona como uma estrutura
inerte e porosa, e as moléculas do fármaco transpõem por simples difusão, sem gasto de energia.
Resumindo a difusão ocorre a favor do gradiente de concentração, não envolve carregador, não é
saturável e sem gasto de energia.
Para que esse processo ocorra é necessário que as moléculas sejam apolares e apresentem
peso molecular compatível com a camada dupla lipídica a ser atravessada.
É o principal mecanismo de transporte dos fármacos, uma vez que no local de administração
(p. ex.: trato gastrointestinal) existe uma alta concentração e à medida que ela atravessa para a
circulação sistêmica e é distribuída para os tecidos a concentração do fármaco no sangue é baixa,
existindo um grande gradiente de concentração. A velocidade de difusão depende dos seguintes
fatores: concentração da droga; coeficiente de partição óleo/água, concentração de prótons (pH) e
da área para difusão do fármaco. Moléculas grandes, não lipossolúveis ou com presença de cargas
elétricas não conseguem se difundir através dessa membrana.
DIFUSÃO AQUOSA (POLAR). Difusão por poros. Difusão passiva de drogas
hidrossolúveis. Difusão iônica por canais proteicos. Não é o principal mecanismo de transporte
de drogas, são canais formados por proteínas inseridos na bicamada lipídica permitindo que
moléculas com baixo peso molecular e hidrossolúveis se movam através das membranas. O
diâmetro dos canais é variável, nos capilares os canais são grandes (4 a 8 nm), ao passo que no
endotélio intestinal e na maioria das membranas celulares o diâmetro é de apenas 0,4 nm. O
processo de difusão por poros é importante na excreção renal, na remoção de substâncias químicas
do líquido cérebro-espinhal e na passagem de substâncias químicas através da membrana sinusoidal
hepática. Ocorre principalmente devido à presença de capilares fenestrados. Desta forma fármacos
ligados às proteínas plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial.
Só as moléculas esféricas de peso molecular inferior a 150 ou lineares de peso molecular
inferior a 400 são capazes de sofrer este tipo de difusão, sendo poucos os medicamentos que estão
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nestas condições (RAMOS et al., 2012). São exemplos de fármacos hidrossolúveis que penetram
através de difusão aquosa: ácido acetilsalicílico (180 g/mol), nicotina (162 g/mol), furosemida (100
g/mol), nicotinamida (Vit. B3, 122 g/mol), sacarina (183 g/mol), cafeína (194 g/mol), sulfanilamida
(172 g/mol).
DIFUSÃO MEDIADA POR CARREADOR. O carreador (molécula transportadora,
proteínas transmembranas) aumenta a velocidade de transporte, movendo o fármaco de uma
superfície da membrana para a outra oposta, ou seja, proteínas transmembranas que se ligam a uma
ou mais moléculas do fármaco ou íons, sofrem uma modificação na sua conformação e os liberam
do outro lado da membrana. Esse sistema pode operar de modo passivo (difusão facilitada) ou ativo
(transporte ativo). Algumas proteínas transmembrana são específicas para o fármaco e moléculas
endógenas relacionadas e são pertencentes à superfamília do carreador ligado a solutos (SLC,
solute linked carrier) humano, como as famílias do transportador de ânions orgânicos (OAT,
organic anion transporter) e o transportador de cátions orgânicos (OCT, organic cation
transporter) que permitem a passagem de fármacos e moléculas polares através da membrana.
(GOLAN et al., 2009).
a) Difusão facilitada. Transporte passivo. É o transporte mediado por carreador que
ocorre sem gasto de energia e pode haver competição. O fármaco move a favor do gradiente de
concentração, sendo que a velocidade de difusão é consideravelmente maior do que a da difusão
simples. Esse tipo de transporte ocorre normalmente no trato gastrointestinal, túbulos renais e
barreira hematoencefálica. Na difusão facilitada a molécula do fármaco a ser transportada entra no
poro e liga-se ao receptor, em uma fração de segundo, uma mudança química ou conformacional
ocorre na proteína carreadora de modo que o poro abre agora para o lado oposto da membrana.
Sendo característica deste mecanismo é a possibilidade de o fármaco difundir-se para ambos os
lados. A difusão facilitada ocorre principalmente para substâncias endógenas, que têm baixa
velocidade de difusão simples pelas membranas, e são exemplos de fármacos transportados desta
forma a penicilinas e o fluorouracil. Entre as substâncias importantes que cruzam a membrana
utilizando a difusão facilitada estão a glicose e a maioria dos aminoácidos. Esse processo é
caracterizado por seletividade e saturação. O mecanismo transporte apenas àqueles substratos que
possuem uma configuração molecular relativamente específica e o processo é limitado pela
disponibilidade do transportador. Como exemplo para ser absorvida no trato gastrointestinal a Ldopa utiliza proteínas carreadoras de aminoácidos.
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b) Transporte ativo. É o transporte mediado por carreador que ocorre contra o gradiente de
concentração ou elétrico ou ambos com gasto de energia e também é caracterizado pela
seletividade e saturabilidade. O fármaco é movido por proteínas carreadores contra o gradiente de
concentração, necessitando de energia derivada da hidrólise de ATP ou de outras ligações ricas em
energia. Na maior parte dos casos este processo exibe alto grau de especificidade estrutural e
estereoquímica, parece estar limitado a fármacos estruturalmente similares às substâncias
endógenas (RAMOS et al., 2012).
Os processos de transporte ativo foram identificados em locais específicos do intestino
delgado para vários íons, vitaminas, açúcares e aminoácidos. São poucos os fármacos absorvidos
por transporte ativo, sendo os cardiotónicos, ferro, riboflavina (vitamina B2) e ácido ascórbico os
mais conhecidos, sendo que a natureza das refeições pode influenciar de modo significativo a
absorção, uma vez que os nutrientes são absorvidos preferencialmente por este mecanismo de
transporte (MOURA; REYES, 2002).
TRANSPORTE VESICULAR. O transporte através da membrana plasmática com o
uso de proteínas canais ou carreadoras específicas é uma opção para o transporte de íons e pequenas
moléculas, enquanto o transporte por meio de vesículas (endocitose) é empregado em caso de
volumes maiores, sejam líquidos (pinocitose) ou sólidos (fagocitose). A ENDOCITOSE envolve a
invaginação de uma parte da membrana, formando uma pequena vesícula contendo componentes
extracelulares. Em seguida, o conteúdo da vesícula pode ser liberado no interior da célula. Exigem
energia celular e não utilizam transportadores. Esse processo é importante, por exemplo, para a
passagem da insulina pela barreira hematoencefálica e no transporte de algumas macromoléculas e
apresenta um papel menor no mecanismo de transporte de fármacos, exceto para drogas em forma
de proteína.
PASSAGEM ATRAVÉS DE LACUNAS INTERCELULARES. É a passagem de
substâncias pela via paracelular, ou seja, através das junções apertadas entre as células. Estas
lacunas intercelulares são suficientemente grandes para que a difusão através da maioria dos
capilares seja limitada pelo fluxo sanguíneo, e não pela lipossolubilidade ou pH (não precisa ocorrer
passagem pelas membranas). Essa passagem é importante na filtração pelos glomérulos nos rins e
na absorção de fármacos administradas por via intramuscular (IM) e subcutânea (SC), com exceção
do Sistema Nervoso Central.
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TRANSPORTADORES DE ELIMINAÇÃO. Além desses transportadores que facilitam a
absorção existem outros que são transportadores de efluxo transmembrana, cuja a função é proteger
o organismo de substâncias nocivas por remoção de fármacos absorvido no intestino de volta a luz
intestinal, manter a integridade da barreira hematoencefálica e reduzir a exposição do feto (barreira
placentária), eliminar fármacos dos rins e fígado para a urina e bile, respectivamente, assim como
nas células tumorais. A principal proteína transportadora de efluxo é a Glicoproteína P, um
produto do gene de multirresistência à fármacos (MDR1) que atua como uma bomba de efluxo
ATP-dependente. Está parcialmente envolvida no processo de absorção, distribuição, metabolismo
e excreção de diferentes fármacos, como os agentes quimioterápicos, glicosídeos cardíacos, inibidor
de protease HIV-1 e ciclosporina (AZEREDO; UCHÔA; COSTA, 2009).
Concluindo, a passagem de um fármaco através de uma membrana é dependente de
características, como: tamanho, peso molecular, lipofilicidade e carga, para que possa difundir
passivamente pela membrana, porém certos compostos podem ser substrato para transportadores de
efluxo limitando sua absorção através da membrana. Grandes compostos, com características
polares ou carregados, que tem limitações de permeação nas bicamadas lipídicas da membrana
celular, podem utilizar transporte ativo para absorção, com consumo de energia (BRUNTON;
CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
Fatores específicos aos locais de administração interferem diretamente nesses
processos. O trato gastrointestinal (TGI) é o local mais extensivamente utilizado para a introdução
do fármaco no organismo, sendo a via oral, a mais utilizada para a administração de medicamentos,
devido à maior facilidade de utilização e adesão do paciente (WATERBEEMD et al., 2001; FAN;
LANNOY, 2014). Todavia comparada com outros locais de administração apresenta maior
dificuldade para absorção devido o pH gástrico, o tempo de esvaziamento gástrico, a colonização
bacteriana intestinal, a produção de suco biliar e a perfusão gastrointestinal e à variabilidade
interindividual podendo inclusive degradar o fármaco, gerando diferenças significativas na
velocidade e extensão de absorção (quadro 01 e 02). (SHARGEL; YU, 2015).
15
Quadro 01 - Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum
Região
Estômago
Duodeno
Jejuno
Íleo
Cólon
pH
1.5-2
4.9-6.4
4.4-6.4
6.5-7.4
7.4
Tempo de permanência
0-3 horas
3-4 horas
3-4 horas
3-4 horas
mais que 18 horas
Fonte: http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm
Quadro 02 - Alterações na fisiologia GI devido à idade ou a doenças
Situação
Idade avançada
Irritação ou doenças intestinais
inflamatórias
Remoção cirúrgica do trato GI
Fibrose cística
AIDS
Mudanças na fisiologia GI
diminuição da taxa de secreção ácida e aumento do pH gástrico
aumento do transporte paracelular e diminuição de transporte
mediado por transportadores específicos
Diminuição da área de absorção
Diminuição do pH intestinal
Diminuição da secreção ácida e aumento no pH gástrico
Fonte: http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm
A absorção oral está relacionada ao processo de liberação do fármaco a partir da forma
farmacêutica (desintegração/dissolução/solubilidade) nos líquidos corpóreos e à permeabilidade da
através das membranas. Portanto, as etapas de solubilidade e permeabilidade são fundamentais para
o processo de absorção (CUSTODIO; WU; BENET, 2008).
Ao passar pelo TGI o fármaco pode ser degradado, principalmente pelo efeito de primeira
passagem, que envolve a decomposição e metabolização enzimática no lúmen gastrointestinal ou
mesmo pelo metabolismo hepático, antes de sua absorção e consequente distribuição. Nos casos em
que essa degradação seja muito extensa observa-se que o medicamento necessita de doses orais
bastante superiores às intravenosas para alcançar o mesmo efeito terapêutico (TOZER;
ROWLAND, 2009).
O intestino delgado (duodeno, jejuno e íleo) é o local de maior absorção do TGI (quadro 02)
devido à presença de vilosidades e microvilosidades na parede do lúmen intestinal, que apresenta
uma área superficial de aproximadamente 200 m2, além da alta perfusão sanguínea na região. O
movimento peristáltico permite que o fármaco entre em contato com as células da mucosa intestinal
e, em função do tempo de contato, seja absorvido (WATERBEEMD et al., 2001; SHARGEL; YU,
2015).
16
Os fármacos podem atravessar a membrana intestinal pela via paracelular, que é
influenciada pela tensão das junções celulares, e pela via transcelular. Na via transcelular o
transporte pode ocorrer por difusão simples (mais comum de transporte) ou por transporte ativo
(figura 04) (TOZER; ROWLAND, 2009)
Características do fármaco que influenciam na absorção
SOLUBILIDADE. LIPOSSOLUBILIDADE. A propriedade físico-química que determina
a lipossolubilidade é o coeficiente de partição óleo-água (O/A). Este coeficiente indica a tendência
preferencial do fármaco se dissolver em uma fase oleosa ou aquosa. O logaritmo desse coeficiente é
chamado de logP. Se o logP = 0, pode-se deduzir que P = 1, mostrando que o composto possui
afinidade igual para as duas fases (oleosa e aquosa); se logP < 0, significa que P < 1, assim a
solubilidade é maior na fase aquosa; se o logP > 0, o P > 1, mostrando que o composto tem
afinidade maior pela fase oleosa.
Quanto maior o valor de logP mais hidrofóbico e lipossolúvel será o fármaco. O valor de
logP pode variar entre -3 e 7. Para os fármacos o valor ideal fica entre 2 a 5, pois valores abaixo
dificultam a permeação pela membrana plasmática, enquanto que fármaco com logP maior que 5
podem ficar retidos na membrana, devido a sua alta lipossolubilidade. Desta forma, o coeficiente de
partição O/A determina a quantidade de fármaco absorvido pelo processo de difusão passiva.
.
Figura 04: Representação esquemática do epitélio intestinal e das vias disponíveis para a
absorção do fármaco.
17
a) via transcelular (através das células epiteliais). b) via paracelular (entre células adjacentes). Apenas
moléculas pequenas (massa molecular <100-200 daltons) e hidrofílilas são absorvidos por essa via.
Mesmo nesses casos, a absorção limitada pois compreende uma percentagem muito pequena da área total
de superfície epitelial. Para macromoléculas, é necessário modificar ou perturbar as junções entre as
células. c) Transcitose e endocitose mediada por receptores. d) A absorção para a circulação linfática
através de células M da placa de Peyer. Fonte: GOLDBERG; GOMEZ-ORELLANA, 2003.
Também, para o fármaco ser absorvido necessita estar solubilizado no liquido (p. ex.: suco
gástrico, suco entérico) dessa forma deve apresentar alguma propriedade hidrofílica uma vez que as
substâncias que são exclusivamente lipossolúveis, não são absorvidas. Assim muitos fármacos são
administrados na forma de sais ionizados (polares) como cloridrato de difenidramina (base fraca) e
o ácido acetilsalicílico.
Além do coeficiente de partição O/A, dependendo da classe de fármacos considerada,
também o são importantes os coeficientes de partição tecido/sangue, água/gás, óleo/gás e
sangue/gás, este último conhecido como coeficiente  de Ostwald.
GRAU DE IONIZAÇÃO. Outra característica ligada ao fármaco que pode afetar a
absorção é a carga elétrica do fármaco, pois substâncias com carga elétrica tendem a permear mais
dificilmente, seja por atração ou repulsão com a carga existente na membrana. Assim, o ideal é que
o fármaco não possua carga elétrica no momento de sua absorção, ou ele esteja em sua forma não
ionizada. No contexto farmacológico, as drogas que não se ionizam (HA), são as lipossolúveis.
18
Na difusão passiva a absorção é tanto maior quanto menos ionizado estiver o fármaco. A
maioria dos fármacos são sais de ácidos orgânicos ou bases orgânicas fracas, ou seja, eletrólitos
fracos e o grau de ionização depende do seu pKa que corresponde ao logaritmo do inverso da
constante de ionização.
Os grupos ionizáveis presentes, em número variável, são os grupos
carboxílicos (-COOH) e as aminas (-NH2). O pKa corresponde ao pH dos sistemas tampão, no qual
a forma ionizada e a não ionizada têm concentrações equimolares (partes iguais). Os ácidos com
pKa entre 3 e 7,5 têm um grau de ionização dependente do meio, assim como as bases a sua zona
crítica está situada entre valores de pKa de 5 a 11. O pH do meio é um fator sine qua non para o
processo de absorção, distribuição e excreção de fármacos, pois a maioria dos fármacos se se
dissociam em solução segundo ele. Assim o grau de sequestro de um fármaco em um dos lados da
membrana é determinado pela constante de dissociação de ácido (pKa) do fármaco e pelo gradiente
de pH através da membrana (figura 05).
Figura 05: Sequestro pelo pH através de duplas camadas lipídicas
No exemplo ilustrado, considere um fármaco hipotético com pKa = 4. Embora este fármaco seja um ácido
fraco, ele está em grande parte protonado no ambiente altamente ácido do estômago. Se o pH do estômago for
de aproximadamente 1, para cada 1.001 moléculas de fármaco, 1.000 moléculas estarão protonadas (e neutras)
e apenas 1 estará desprotonada (e com carga negativa). A forma ou protonada ou neutra do fármaco é capaz de
difundir-se através da barreira mucosa gástrica para o sangue. Como o plasma sanguíneo possui um pH de
cerca de 7 (na realidade, de 7,4), e o fármaco possui uma pKa de 4, a maior parte do fármaco encontra-se,
agora, na forma desprotonada (com carga negativa): para cada 1.001 moléculas do fármaco, apenas uma
molécula está protonada (e neutra), enquanto 1.000 moléculas estão desprotonadas (e com carga negativa). A
forma do fármaco com carga negativa perdeu a capacidade de difundir-se através das duplas camadas lipídicas
da mucosa gástrica, e o fármaco está efetivamente sequestrado no plasma. Fonte: GOLAN et al., 2009 pg 30.
Alguns fatores podem influenciar no processo de absorção por modificar o pH do local de
absorção, como acloridria, doença celíaca e de Crohn, assim como a modificação do pH do TGI por
ação de medicamentos (iatrogênica). Fatores fisiológicos também podem influenciar a absorção
como a alimentação pode aumentar o pH gástrico (fica menos ácido) o que melhora a absorção de
19
fármacos básicos e diminui a dos ácidos, assim como a natureza do alimento, lipídicos, bebidas
ácidas (sucos de frutas, vinho, cerveja) que podem favorecer ou reduzir a absorção. As bebidas de
baixo teor alcoólico, como a cerveja e o vinho, estimulam a secreção ácida, entretanto, as de
elevado teor alcoólico provocam uma diminuição da acidez (RAMOS, 2012).
Pode-se estudar a relação entre pKa do fármaco e pH do meio pela equação de HandersonHasselbach, essa equação será descrita da seguinte forma:
Para ácidos: pH = pKa + log [A-]/[HA]
[A-] ionizado [HA] Não ionizado
Para bases: pOH = pKb + log [B]/[BH+]
[B] Não ionizado [BH+] Ionizado
O ácido acetilsalicílico, p. ex., será mais bem absorvido no estômago (pH 1 a 3) do que no
duodeno (pH 5 a 7), enquanto com ao cloridrato de difenidramina (base fraca) o inverso. Porem
estômago não parece ser o maior sítio de absorção para os ácidos fracos. No caso específico do
ácido acetilsalicílico, mesmo em pH 3, 5, a velocidade da absorção gástrica é menor que a
observada na absorção intestinal, pois esse possui uma maior superfície de contato.
TAMANHO E FORMATO DA MOLÉCULA DO FARMACO. O tamanho e formato
pode interferir na absorção principalmente no processo de difusão por poros e filtração onde o
fármaco deve transportar os poros dos capilares. Neste caso, as moléculas de formato mais globular
se permeiam com mais facilidade em relação às outras. Quanto menor for a peso molecular mais
facilmente o fármaco é absorvido. Assim fármacos com peso molecular abaixo de 500 Da (500
g/mol) atravessam com mais facilmente a membrana plasmática. Assim se desejamos realizar o
tratamento de infeções no trato gastrointestinal pode-se usar a vancomicina forma de comprimidos,
porem se for para tratamento sistêmico, devemos usar a via parenteral, pois a vancomicina
apresenta massa molar de 1250 g/mol, não sendo absorvida quando administrado por via oral,
atuando apenas topicamente.
Quanto ao tamanho da molécula e sua polaridade (figura 06) podemos fazer a seguinte
generalização:
• Molécula grande e hidrossolúvel (Polar)
• Molécula pequena e hidrossolúvel (Polar)
• Molécula grande e lipossolúvel (Apolar)
• Molécula pequena e lipossolúvel (Apolar)
→ Menor absorção.
→ Fácil absorção.
→ Fácil absorção.
→ Maior absorção.
20
Podemos concluir que a polaridade da molécula ou sua lipossolubidade está mais
correlacionada com a sua capacidade de atravessar as barreiras do que simplesmente o tamanho ou
a peso molecular.
A velocidade e a extensão com que ocorre a absorção de um fármaco podem ser afetadas por
diversos fatores que são específicos à situação do tratamento (Figura 06).
Em geral, uma dose mais alta e/ou administrada mais rapidamente resulta em maior
concentração local do fármaco, aumentando a tendência sofrer difusão através das membranas ou
no sangue, com consequente diminuição na concentração no local de administração do fármaco. Os
fatores que aumentam a velocidade de distribuição do fármaco diminuem a probabilidade de que a
concentração do fármaco alcance um equilíbrio entre as membranas biológicas, por conseguinte
melhorando a absorção. Assim o fluxo sanguíneo regional possui o grande efeito nesse aspecto; em
uma região altamente irrigada, as moléculas do fármaco que penetram nesse compartimento são
rapidamente removidas. Esse efeito mantém a concentração do fármaco em baixos níveis no
compartimento, permitindo que a difusão do fármaco no compartimento permaneça alta. Pacientes
com maior massa corporal, os quais apresentam um aumento da área de superfície através da qual
pode ocorrer difusão, bem como um maior volume tecidual no qual o fármaco pode distribuir-se.
Ambos os fatores aumentam a tendência de um fármaco a ser absorvido (GOLAN et al., 2009).
Podemos então postular que:
1.
Quanto maior for o fluxo sanguíneo no local de absorção, maior e mais
rápido será a absorção do fármaco;
2.
Quanto maior a superfície de contato do fármaco com a superfície capilar,
maior será a capacidade de absorção;
3.
A velocidade de absorção e a quantidade absorvida é inversamente
proporcional ao número de barreiras que devem ser transpostas pelo farmaco até
alcançar o leito capilar.
Figura 06: Efeito de propriedades físico-químicas dos fármacos sobre a absorção.
21
Fonte:https://farmacologiauefs.files.wordpress.com/2013/05/absorc3a7c3a3o222-001.jpg?w=595&h=446
No quadro 03, uma sinopse dos fatores que influenciam a absorção de fármacos.
Embora a absorção do fármaco constitua um pré-requisito para atingir níveis plasmáticos
adequados, ele também precisa alcançar seu tecido-alvo em concentrações terapêuticas para exercer
o efeito desejado sobre determinado processo fisiopatológico (figura 07 e 08).
RESUMINDO, a absorção é um processo no qual o fármaco deixa o local de absorção e
entre na corrente sanguínea local. Na administração intravascular não existe absorção já que o
fármaco e administrado diretamente na corrente sanguínea sistêmica. As outras vias de
administração extravascular o fármaco deverá atravessar diversa barreira entrando na corrente
sanguínea local e ascendendo a circulação sanguínea sistêmica. Na fase de absorção nem todo o
fármaco administrado é absorvido e fica disponível na corrente sanguínea (CARDOSO, 2012).
A libertação (fase farmacêutica) e a absorção são caracterizadas pelos parâmetros
farmacocinéticos:
fator
de biodisponibilidade (F)
e
constante de absorção
(Ka).
A
biodisponibilidade consiste numa medida da velocidade e extensão de absorção da substância ativa
que fica disponível para exercer efeito biológico, e em que, o fator de biodisponibilidade representa
a percentagem ou a fração de dose (Q) administrada que atinge a circulação sistémica (CARDOSO,
2012).
Quadro 03 : Fatores que influenciam absorção de fármacos
Fator
Maior absorção
Referentes ao fármaco
Menor absorção
22
Concentração (dosagem)
Peso molecular
Solubilidade
Ionização (Eletrólitos de ácido e base fracos)
Forma farmacêutica
Maior
Menor
Pequeno
Lipossolubilidade
Grande
a
Forma não-ionizada
Hidrossolubilidade
Forma ionizada
b
Liquida
Sólida
Dissolução das formas farmacêuticas sólidas
Grande c
Pequena
Referentes ao individuo
pH local de absorção - Acido
Ácidos fracos
Bases fracas
pH local de absorção - Alcalino
Bases fracas
Bases fracas
Área absortiva
Grande
Pequena
Espessura de membrana absortiva
Menor
Maior
Circulação local
Grande
d
Pequena
Condições fisiológicas
Menstruação e Puerpério
—
Condições patológicas
Inflamação, Ulceração,
Queimaduras
Edema, Choque
a - A Lipossolubilidade a aumentada com o uso de veículos que são solventes orgânicos ou detergentes.
b - As soluções aquosas são absorvidas mais rapidamente que as oleosas, e essas mais que as suspensões.
c - Sais sódicos ou potássicos de fármacos puros, aumentam sua dissolução.
d - O fluxo sanguíneo pode ser aumentado por vasodilatadores, calor e massagem locais, diminuído por
vasoconstritores
A constante de absorção (Ka) indica a fração da quantidade de fármaco presente no local de
absorção que é absorvida em cada momento. O tempo entre a administração e o aparecimento do
efeito terapêutico, atingindo a concentração mínima efetiva no angue designa-se de tempo de
latência (t0) ou, na terminologia inglesa, lag-time. Tempo esse que representa o atraso no efeito
terapêutico desejado depois que o fármaco é administrado (CARDOSO, 2012).
Em um estado fisiológico normal, um fármaco administrado por via oral pode sofrer
metabolização no fígado, ou ser excretado no ar expirado, antes de alcançar a circulação sistémica
geral. Este trajeto é conhecido por metabolismo pré-sistêmico ou efeito de primeira passagem
(CARDOSO, 2012).
Dessa forma, para um fármaco administrado por via extravascular, a biodisponibilidade é
determinada pela fração absorvida e pela fração que, após absorção, escapa ao efeito de primeira
passagem. A extensão e a velocidade de absorção afetam o perfil de concentração de um fármaco
(CARDOSO, 2012).
23
O parâmetro farmacocinético utilizado para caracterizar a absorção é a área sob a curva
concentração-tempo (AUC - area under the curve) que é um indicador sensível da quantidade de
fármaco que chega à circulação sistémica (extensão de absorção). A sua magnitude é diretamente
proporcional à quantidade absorvida (CARDOSO, 2012).
Figura 07: Efeito da velocidade de absorção sobre a concentração plasmática máxima de um
fármaco e sobre a duração de ação do fármaco.
A duração de ação e a concentração plasmática máxima de um fármaco podem ser afetadas acentuadamente pela
sua velocidade de absorção. Neste exemplo, três fármacos com biodisponibilidade, volume de distribuição e
depuração idênticas são administrados em doses idênticas. Os fármacos exibem diferentes taxas de absorção — o
fármaco A é absorvido rapidamente e o fármaco C sofre absorção lenta, enquanto a velocidade de absorção do
fármaco B situa-se entre as dos fármacos A e C. O fármaco A alcança a maior concentração plasmática máxima,
visto que todo o fármaco é absorvido antes que possa ocorrer uma eliminação significativa. O fármaco C é
absorvido lentamente e nunca alcança uma concentração plasmática elevada; entretanto, persiste no plasma por
mais tempo do que os fármacos A ou B, visto que a sua absorção continua durante a fase de eliminação. Convém
assinalar que todos os fármacos hipotéticos A, B e C poderiam ser o mesmo fármaco administrado por três vias
diferentes. Por exemplo, a curva A poderia representar a administração intravenosa de glicocorticóides; a curva
B, uma injeção intramuscular de depósito, e a curva C, uma formulação subcutânea de liberação ultralenta do
mesmo fármaco. Fonte: GOLAN et al., 2009 pg 33.
FARMACOCINÉTICA: DISTRIBUIÇÃO
A DISPOSIÇÃO é definida como todo processo cinético que ocorre com o fármaco após
sua absorção sistêmica, quando a administração ocorre por via EV ou após a aplicação, nos casos
em que a introdução foi IV, podendo ser em dois eventos cinéticos distintos, a distribuição e a
eliminação (TOZER; ROWLAND, 2009).
A DISTRIBUIÇÃO de um fármaco ocorre primariamente através do sistema circulatório,
enquanto o sistema linfático contribui com um componente menor. A concentração do fármaco no
24
plasma é frequentemente utilizada para definir os níveis terapêuticos do fármaco e monitorá-los,
visto que é difícil medir a quantidade de fármaco que é realmente captada pelo tecido-alvo. Em
alguns casos, a concentração plasmática de um fármaco pode representar uma medida relativamente
precária de sua verdadeira concentração tecidual. Entretanto, na maioria dos casos, o efeito do
fármaco no tecido-alvo correlaciona-se bem com a sua concentração plasmática (GOLAN et al.,
2009).
Cada fármaco é distribuído de uma maneira única no corpo. Para podermos falar da
distribuição dos fármacos através dos tecidos devemos compreender os compartimentos corporais.
A água corporal total representa cerca de 60% do peso corporal. O líquido intracelular (LIC) (40%)
compreende a soma do conteúdo de todas as células do corpo humano. O líquido extracelular (LEC)
compreende o líquido intersticial (16%), plasma sanguíneo (4%) e linfa (1%). Líquido transcelular
(2,5%) inclui os líquidos cefalorraquidiano, intra-ocular, peritonial, pleural, sinovial e as secreções
digestivas. No caso de mulheres gravida o feto pode ser considerado como um tipo especial de
compartimento extracelular.
Figura 08: Correlações entre absorção, distribuição, ligação, metabolismo e excreção de um
fármaco e sua concentração nos locais de ação.
A figura não mostra a possível distribuição e ligação dos metabólitos, com relação às suas ações potenciais nos
receptores. Fonte: BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012 pg 18.
Em termos práticos, os principais compartimentos são o plasma (4-5% do peso corporal),
líquido intersticial (16%), líquido intracelular (35-40%), líquido transcelular (2%) e tecido adiposo
(20%), sendo que os fármacos hidrossolúveis se encontram em grande parte no plasma e no líquido
25
intersticial e os lipossolúveis chegam a todos os compartimentos podendo acumular-se no tecido
adiposo. Nos compartimentos o fármaco pode estar na forma livre ou na forma ligada, além disso,
como os fármacos normalmente são eletrólitos fracos, elas podem estar associadas ou dissociadas
dependendo do valor de pH dentro do compartimento específico.
A difusão depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas de cada
fármaco. O débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual
determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuído aos tecidos.
Inicialmente, os órgãos mais irrigados, como o fígado, os rins, o cérebro, recebem a maior
quantidade do fármaco; a liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos
adiposos ocorre lentamente e esta segunda fase de distribuição pode demorar de alguns minutos a
várias horas, antes que a concentração do fármaco nos tecidos esteja em equilíbrio com o nível
sanguíneo. A segunda fase também envolve uma fração muito maior da massa corporal (p. ex.,
músculo) do que a fase inicial e, em geral, é responsável pela maior parte do fármaco distribuído ao
espaço extravascular. (Figura 09) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
Figura 09: Compartimentos para distribuição de fármacos.
. Fonte: LÜLLMANN et al., 2000, pg 29
26
A passagem (difusão) do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo
em vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares, com exceção do
cérebro e alguns outros órgãos (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
Basicamente podemos reconhecer três barreiras importantes para os fármacos: barreira
hematoencefálica (presença de capilares não fenestrados), barreira hematotesticular, barreira
placentária. Os fármacos que atravessam a placenta fazem-no basicamente por difusão simples,
assim os agentes lipossolúveis não-ionizados penetram facilmente no sangue fetal a partir da
circulação materna, sendo que fármacos com dissociação elevada e baixa lipossolubilidade
apresentam, baixa difusão. A transferência potencial dos fármacos através da placenta é importante
porque eles podem provocar anomalias congênitas, como o uso de anticonvulsivantes, cuja
incidência de malformações em recém-nascidos expostos é duas vezes maior, que nos não-expostos.
O fentanil, anestésico opióide, utilizado por via epidural em cesariana, na dose de 0,10 mg,
apresenta taxa de transferência placentária na ordem de 90%, o que indica cautela no uso de doses
repetidas em analgesia durante o trabalho de parto.
Muitos fármacos presentes no sangue da lactante são detectáveis em seu leite, assim a
distribuição dos fármacos no leite materno também é importante, não somente pela quantidade
eliminada, mas porque os fármacos excretados são possíveis causas de efeitos farmacológicos
indesejados no lactente. A concentração do fármaco no leite depende de muitos fatores, incluindo a
quantidade de fármaco no sangue materno, sua lipossolubilidade, grau de ionização e o volume
secreção ativa.
A alteração na integridade da barreira hematoencefálica, com a presença de inflamação, p.
ex. meningite, pode facilitar a penetração e influenciar as concentrações do fármaco no liquido
cefalorraquidiano, enquanto durar o processo.
A distribuição pode ser então definida como o processo pelo qual um fármaco deixa
reversivelmente a corrente sanguínea, passando para o interstício e/ou interior das células,
sendo depende do fluxo sanguíneo, da permeabilidade capilar, das características químicas
(polaridade/lipossolubilidade) e do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
(Figura 08).
27
O fármaco pode ser encontrado na forma livre ou ligadas em cada compartimento de líquido
corporal, porém apenas o fármaco livre é capaz de mover-se entre os compartimentos e exercer seus
efeitos farmacológicos, ser metabolizado e excretado. (WINTER, 2009).
Os compartimentos nos quais o fármaco se acumula são seus reservatórios potenciais.
Quando um fármaco no reservatório está em equilíbrio com sua concentração plasmática ele é
liberado à medida que a concentração plasmática cai, assim, a concentração plasmática do fármaco
no seu local de ação se mantem constante e os seus efeitos farmacológicos são prolongados.
Entre os reservatórios dos fármacos citam-se as proteínas plasmáticas, os reservatórios
celulares (musculatura e outras células), o tecido adiposo, os ossos e os componentes transcelulares
(licor cefalorraquidiano (LCR), humor aquoso, líquidos articulares).
Os dois tipos principais de proteínas plasmática são a albumina e a alfa-1-glicoproteína
ácida, outros exemplos de proteínas incluem as proteínas de membranas dos eritrócitos,
lipoproteínas circulantes, leucócitos, plaquetas e transportadores específicos como a globulina e
transferrina.
A ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas é reversível, pois não é seletivo, muitos
fármacos com características físicas semelhantes podem competir uns com os outros assim com
substâncias endógenas pelos locais de ligação. O sangue pode se tornar um reservatório se a taxa de
ligação fármaco-proteína for alta, já que as proteínas não atravessam o endotélio vascular, desta
forma, fármacos ligados a elas, não permeiam pela membrana endotelial, ficando retidos na corrente
sanguínea não chegando, portanto, ao líquido extravascular.
À medida que o fármaco livre é eliminado do organismo, outra quantidade de fármaco é
deslocada e será distribuído para substituir o fármaco livre eliminado. A fração total do fármaco no
plasma que está ligada às proteínas plasmáticas é determinada pela concentração do fármaco, por
sua afinidade pelos locais de ligação e pelo número de locais de ligação.
A albumina está na forma aniônica em pH plasmático dessa forma liga-se a fármacos de
natureza ácida, enquanto que fármacos básicos, ligam-se, preferivelmente, a alfa-1-glicopreteína
ácida., através de ligações iônicas (fracas), eletrostáticas, hidrofóbicas, pontes de hidrogênio e de
dipolo induzido (tabela 02).
28
Pode ocorrer competição entre fármacos ou outras substâncias, por este sítio de ligação,
sendo que, o composto de maior afinidade irá deslocar o composto de menor afinidade, com isso, a
fração livre do composto de menor afinidade poderá aumentar. Está característica relacionada ao
grau de afinidade é muito importante no momento em que se associa dois ou mais fármacos, no
entanto, para que o deslocamento tenha importância clínica é necessário observar os seguintes
fatores: A) Taxa de ligação; B) Ordem do processo cinético.
O fármaco que possui taxa de ligação a proteínas plasmáticas superior a 85% apresenta
significância clínica se for associado com um outro fármaco com maior afinidade, por exemplo:
tem-se dois fármacos (A e B), sendo que “A” com taxa de ligação de 20% e “B” com 97%, ao se
associar um outro fármaco (C), que possui taxa de ligação de 98%, caso ocorra uma utilização
concomitante de “A” e “C”, e devido a maior afinidade de “C” pelas proteínas ocorra um
deslocamento, teórico, de 1% da fração ligada de “A”, ou seja o fármaco “A” passou a ter 19%
ligado a proteínas e 81% livre; ao se fazer a mesma análise com o “B”, este passou a apresentar
96% ligado e 4% livre, percebe-se então que o incremento de 1% na fração livre é mais
significativo, quando a fração ligada for alta, desta forma, pequenos deslocamentos podem provocar
aumento significativo na fração farmacologicamente ativa, o que pode resultar em efeitos
indesejáveis ou mesmo tóxicos..
Tabela 02: Extensão da ligação a proteínas no plasma para fármacos selecionados
Fármaco
Varfarina
Diazepam
Furosemida
Dicloxacilina
Propranolol*
Fenitoína
Quinidina*
Lidocaína*
Digoxina
Gentamicina
Atenolol
% Ligada
99,5
99,0
96,0
94,0
93,0
89,0
71,0
51,0
25,0
3,0
~0
% Não-ligada
0,5
1,0
4,0
6,0
7,0
11,0
29,0
49,0
75,0
97,0
~100
Legenda: * =Ligação significante a glicoproteína e/o lipoproteinas α1-acida
Fonte: http://www.msdlatinamerica.com/profissionais_da_saude/manual_merck/secao_22/images/tabela298-1.jpg
A ordem do processo cinético também deve ser levada em conta no momento de se avaliar
possíveis deslocamentos de proteínas plasmáticas, principalmente se o metabolismo ou a excreção,
obedeçam uma cinética de ordem zero, o deslocamento possuirá uma alta significância clínica,
pois os processos de metabolismo e excreção apresentam velocidades constantes, e como a
29
concentração plasmática do fármaco deslocado aumentou, não ocorrerá maior metabolismo e
excreção, assim, esse excedente permanecerá no organismo podendo provocar aumento no efeito
farmacológico e até mesmo o surgimento de efeitos tóxicos.
A variabilidade individual nas proteínas plasmáticas também é passível de ocorrer,
contribuindo, assim, para a diferenças na resposta clínica, como por exemplo a dificuldade de ser
correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos a resposta clínica, pois a fração livre de
imipramina pode variar de 5,4 a 21% em pacientes deprimidos.
Fatores patológicos (distúrbios hepáticos, renais, cardíacos e tiroidianos) e fisiológicos
(idade, gravidez) podem modificar a quantidade de proteína total do organismo e
consequentemente, afetar a distribuição de fármacos.
Alguns fármacos se acumulam, produzindo concentrações maiores nas células porque elas
se ligam a proteínas, fosfolipídios ou ácidos nucléicos. Os medicamentos antimaláricos (p. ex.:
cloroquina) produzem concentrações dentro dos leucócitos e células hepáticas, milhares de vezes
maiores do que no plasma.
A velocidade de transporte varia conforme a constante de velocidade de distribuição (KD) e
sofre interferência de fatores fisiológicos assim como das propriedades físico-químicas do fármaco
como já comentado.
Para quantificar o processo de distribuição de um fármaco, calcula-se volume de
distribuição aparente (VD) pode ser definido como o volume em que se deve dissolver todo o
fármaco contido no corpo para que ele apresente a mesma concentração no plasma, ou ainda, o
volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo na mesma
concentração presente no plasma. É a relação entre a quantidade do fármaco no corpo e a
quantidade existente no plasma. Quanto maior o VD, maior a concentração da droga nos tecidos
extravasculares.
Assim, quando o VD é alto significa que a concentração do fármaco na corrente sanguínea é
baixa e o fármaco está diluído, em função da distribuição do fármaco para outros compartimentos,
sendo esse provavelmente muito lipossolúvel. Se por outro lado a substância demonstra VD baixo é
porque a quantidade no sangue permaneceu alta, o que caracteriza um fármaco hidrossolúvel. Da
mesma forma, fármacos que se ligam fortemente a proteínas plasmáticas permanecem
30
principalmente no compartimento plasmático apresentando um volume de distribuição pequeno, já
para fármacos que se acumulam fora do compartimento plasmático, no tecido adiposo ou em outro
tecido, o volume de distribuição pode ultrapassar o volume corporal total. (FERNANDES, 1994)
A determinação experimental do volume de distribuição é complicada, porque a quantidade
do fármaco presente no corpo, não permanece constante durante o período necessário para sua
distribuição entre os diversos compartimentos corporais, que contribuem para o volume de
distribuição global. Isso, devido ao metabolismo e à excreção. Ele tem, portanto, que ser calculado
indiretamente com base em uma série de medidas da concentração plasmática em função do tempo.
O volume real de distribuição leva em conta a capacidade do fármaco de se dissolver em
toda água corporal. A água corporal total representa cerca de 60% do peso do adulto normal.
Para efeitos práticos consideraremos o Volume aparente de Distribuição (VAD) ou
simplesmente Volume de Distribuição (VD), geralmente expresso em litros (L/kg), pode ser
calculado a partir da seguinte equação: (WINTER, 2009).
=
( / )
( / )
Onde:
Q: Quantidade (dose) intravenosa (i.v) em miligramas/quilograma
Cp ou Co: Concentração plasmática em miligramas/litro.
O volume aparente de distribuição, não corresponde a um espaço fisiológico, sendo esse
volume simplesmente uma constante de proporcionalidade, um conceito matemático, utilizado
para explicar as concentrações observadas dos medicamentos com base na quantidade de fármaco
presente no organismo e varia de 1 a 40 L/kg de peso (Tabela 03).
Assim, o VD total é a somatória dos VDs de distribuição central e periférico. Em associação
com a concentração alvo, o VD pode ser utilizado para calcular a dose de ataque e a quantidade do
fármaco no organismo em qualquer momento, e para estimar a viabilidade de se utilizar as técnicas
de hemoperfusão ou hemodiálise na remoção de fármacos do organismo (BOROUJERDI, 2002).
31
Tabela 03: Estimativas relacionadas ao volume de distribuição para adultos, sem anomalias
quanto ao peso ou estatura, e os locais de distribuição no organismo
Porcentagem em relação ao
VD (L)
Tecidos abrangidos
peso corporal (%)
Distribuição somente no
3-5
4,3
sistema circulatório
(Plasma)
Distribuição pelo fluido
10 - 20
15 – 27
extracelular
Distribuição pelo fluido
25 -30
35 - 42
intracelular
40 - 70
60
Todos os fluidos corporais
Acumulo em território
> 70
extravascular
Fonte: FUCHS; WANNMACHER, 2010 FUCS.
RESUMINDO, uma vez atingida a circulação sistémica, o fármaco é distribuído aos tecidos
e simultaneamente eliminado. Alguns fármacos ligam-se às proteínas plasmáticas (albumina, α-1glicoproteína ácida) e aos tecidos periféricos. Só o fármaco não ligado, ou seja, livre, está
disponível para ser distribuído aos tecidos, e interagir com o receptor para exercer efeito biológico e
eliminado, metabolizado e/ou excretado (WINTER, 1994). O parâmetro farmacocinético utilizado
para caracterizar a distribuição de um fármaco no organismo é o volume de distribuição (VD).
Este volume não corresponde necessariamente a um espaço fisiológico. O VD corresponde a um
volume hipotético que relaciona a concentração sérica do fármaco no organismo com a quantidade
administrada (CARDOSO, 2012).
FARMACOCINÉTICA: METABOLIZAÇÃO –
(BIOTRANSFORMAÇÃO)
A velocidade com que fármaco perde a sua ação, ou seja, é ELIMINADO, é função tanto
de sua velocidade de biotransformação (metabolização) quanto de sua velocidade de excreção
(renal, biliar, pulmonar).
Alguns autores diferenciam os termos metabolização e biotransformação, assim
METABOLIZAÇÃO é o processo que ocorre com substâncias de origem endógena e
BIOTRANSFORMAÇÃO é o processo que ocorre com substâncias de origem exógena.
Quantidades consideráveis de certos fármacos podem ser eliminadas de forma inalterada, sem sofrer
biotransformação (tabela 04).
32
Tabela 04: Exemplos de fármacos que são eliminados em grande parte de forma
inalterada na urina
Porcentagem de Eliminação (%)
100 – 75
75 - 50
Menor que 50
Fármacos
Amilorida, furosemida, clorotiazida, metotrexato, atenolol,
ampicilina e digoxina
Carbenicilina, benzilpenicilina, cimetidina, cefaloridina e
neostigmina
Ampicilina, propantelina e tubocurarina
Fonte: RANG et al., 1997
A biotransformação de fármacos é um dos principais mecanismos através dos quais é
ELIMINADO, interrompendo assim a ação de um fármaco, sendo que a velocidade de
metabolização um dos determinantes básicos da duração e intensidade da ação do fármaco. A
biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o
convertem em um produto diferente (metabólitos) do originalmente administrado, geralmente
inativos, podendo ser ativos, com atividade farmacológica ou toxica. Assim o Midazolam, depressor
do sistema nervoso central (SNC), quando metabolizado, perde o efeito, entretanto o Diazepam
quando biotransformado gera um metabólito ativo, assim o efeito continua sendo um fármaco de efeito
prolongado. O metabolito ativo poderá exercer uma ação diferente do fármaco, p. ex. a Codeína utilizada
como antitussígeno, à medida que é metabolizada apresenta um baixo efeito analgésico devido ao seu
metabólito, Morfina.
Um fármaco pode sofrer uma ou mais transformações até que se produza um metabolito
com possibilidade de excreção. A maioria dos fármacos possui caráter lipofílico e, em pH
fisiológico, permanecem não ionizados ou parcialmente ionizados. Devido a estas características, os
mesmos tenderiam a permanecer no organismo, já que seriam reabsorvidos nos rins, após a filtração
glomerular.
A biotransformação consiste em carregar eletricamente o fármaco, metabolitos polares,
resultando em uma reabsorção tubular renal reduzida, e consequentemente, em uma velocidade
maior da excreção da droga. Portanto, o metabolismo das drogas ocorre sempre no sentido de tornar os
agentes exógenos mais polares, favorecendo sua eliminação. Quanto mais lipossolúvel for um fármaco
maior a necessidade de ser metabolizado (figura 10).
As Enzimas responsáveis pela biotransformação de muitos fármacos estão localizadas no retículo
endoplasmático liso do fígado (fração microssômica). Tais enzimas também são encontradas em outros
órgãos, como rins, pulmões e epitélio gastrointestinal, embora em menor concentração. Os fármacos
absorvidos pelo intestino estão, portanto, sujeitos ao efeito de primeira passagem (figura 11).
33
As enzimas envolvidas na biotransformação de xenobióticos são distintas daquelas que participam
do metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios.
Os fármacos e outros xenobióticos sofrem quatro reações de biotransformação básicas: (1)
oxidação, (2) redução, (3) hidrólise e (4) conjugação. Devido ao tamanho e a relativa abundância de
enzimas, o fígado é nitidamente ó órgão dominante no metabolismo dos fármacos. Outros tecidos
incluindo o pulmão, o rim, a mucosa intestinal, a suprarrenal, a pele e a placenta também possuem níveis
significativos de atividade metabolizadora de fármaco.
Figura 10: Efeito da metabolização de fármacos na excreção.
Os fármacos lipofílicos são metabolizados formando metabólitos relativamente mais hidrossolúveis
que fármaco, e esses metabólitos, portanto são mais facilmente excretados. Fonte: WEINSHILBOUM,
2003.
Os leucócitos, flora intestinal, gônadas, baço, olho e cérebro também apresentam atividade
metabolizadora mensuráveis, porém bem baixas.
Independentemente do local onde ocorra a biotransformação, o fármaco sofre várias etapas de
metabolização.
34
Os processos de metabolização de fármacos quase sempre ocorrem em sequência e são
denominadas de reações de fase I e de fase II (figura 12).
Figura 11: Metabolismo de primeira passagem após administração oral de um fármaco (ex.:
filodipina) e interação, por exemplo, com sumo de toranja.
As enzimas Citocromo P450 (CYP), p. ex.: CYP3A4, presente em enterócitos no epitélio intestinal metabolizam,
por exemplo a felodipina, durante a sua absorção, e em média, apenas 30 por cento da dose administrada entra na
veia porta (linha cheia). Em seguida as enzimas CYP3A presente no fígado também a metabolizam (felodipina),
de modo a que apenas 15 por cento da dose é biodisponível e finalmente atinge a circulação sistémica e é capaz
de exercer os seus efeitos. O suco de toranja ao inibir seletivamente a CYP3A, no enterócito, aumenta a
biodisponibilidade oral da felodipina em um fator de três, indicada pelos asteriscos e linhas tracejadas. Fonte:
adaptado de WILKINSON, 2005
35
Figura 12: Via de metabolização de fármacos.
Fonte: NEAL, 2012
As reações de fase I, catabólicas, consistem em reações de oxidação, redução ou hidrólise, que
normalmente introduzem um grupo funcional na molécula o qual serve de suporte para uma posterior
conjugação, sendo frequentemente mais reativos e tóxicos que as moléculas originais.
No caso de administração de pró-fármacos, a fase I vai ser fundamental para originar a substância
farmacologicamente ativa.
O termo PRÓ-FÁRMACO descreve um composto que, em si
mesmo, apresenta pouca ou nenhuma atividade biológica, mas
quando metabolizado torna-se farmacologicamente ativa.
Nas reações de fase II, anabólicas, consistem em reações de conjugação com ácido glicurônico
(glicuronidação), sulfato (sulfatação) ou acetato (acetilação) produzindo metabólitos menos reativos e
consequentemente menos tóxicos. Porém, assim como nas reações de fase I, existem alguns produtos das
reações de fase II que continuam ativos, mesmo depois da conjugação, como exemplo o morfina-6-
36
glicuronideo, um metabólito ativo da morfina. Os principais grupamentos da reação de fase 2 são o
glicuronil, sulfato, metil e acetil (figura 12).
As reações de fase I e fase II normalmente ocorrem no fígado, como comentado acima, com
exceção de alguns fármacos que são metabolizadas no plasma como alguns bloqueadores
neuromusculares, nos pulmões como as prostaglandinas ou no intestino como o salbutamol.
Os processos das fases I e II são independentes, ou seja, o fármaco pode sofrer apenas reações de
fase I ou de fase II, ou as duas, sequencialmente.
Entre as enzimas que participam da metabolização de fármacos, destacam-se as mono-oxigenases
do complexo enzimático do citocromo P450 (CYP), as redutases, as esterases e as transferases (STRECK;
COSTA, 1999). O CYP é o principal responsável pela biotransformação de fármacos no organismo humano,
estando presente principalmente no retículo plasmático liso (fração microssômal) dos hepatócitos, sendo
encontrado em outros órgãos, como pulmões e rins. O CYP é uma proteína com um grupo prostético heme
(ou grupo ferro-porfirina) pertencente ao grupo das mono-oxigenases, que são enzimas que catalisam
reações nas quais um átomo de oxigênio da molécula de O2 é incorporado na molécula do substrato
orgânico (endógeno ou xenobiótico), o outro átomo é reduzido a H2O. As mono-oxigenases requerem dois
substratos que funcionam como redutores dos dois átomos de oxigênio do O2. O substrato principal (no
caso o fármaco) recebe um dos dois átomos de oxigênio e o co-substrato (no caso do CYP é a nicotinamida
adenina dinucleotídeo fosfato - NADPH) fornece átomos de hidrogênio para reduzir o segundo átomo de
oxigênio a água.
A velocidade de biotransformação depende da concentração de CYP, da proporção das isoformas,
da afinidade pelo substrato, da redução do complexo fármaco-CYP e da competição entre substratos
endógenos e exógenos. Estima-se que o CYP apresente de 20 a 200 isoformas. Quatro delas (CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) estão mais relacionadas com a biotransformação de fármacos sendo as mais
estudadas.
Diversos fármacos são metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina (Lípitor®), cimetidina
(Tagamet®), diazepam (Valium®), lovastatina (Mevacor®), omeprazol (Losec®), ritonavir (Norvir®),
sildenafila (Viagra®) e triazolam (Halcion®). Alguns fármacos são extensivamente metabolizados, como
exemplo a felodipina (figura 11) e a atorvastatina, dessa apenas 14% da dose inicialmente administrada por
via oral alcançam a circulação sistêmica na forma intata. Os fármacos interagem com as CYP de três formas
principais: (i) como substratos, sendo susceptíveis as reações de oxidação, hidroxilação, redução e hidrólise,
37
transformando-os em metabólitos mais facilmente excretados pelo organismo; (ii) como inibidores,
impedindo o metabolismo de substratos; ou (iii) como indutores, estimulando o metabolismo de
substratos. (SOARES, 2013)
A maioria das interações medicamentosas que ocorrem na biotransformação está relacionada com
a estimulação (indução) ou inibição do sistema CYP microssomal hepático.
Os fármacos a seguir inibem as CYP: eritromicina, ciprofloxacina, anticoncepcionais orais,
bloqueadores dos canais de cálcio (p. ex.: nifedipina), fluconazol e cimetidina. Eles diminuem a
biotransformação e a eliminação de outros fármacos podendo provocar toxicidade graves ou até morte.
Assim é necessário o ajuste da dosagem (diminuir a dose) dos seguintes fármacos teofilina, nifedipina,
propranolol, diltiazem e medicamentos coagulantes
Existem fármacos cujo metabolismo independente do sistema microssomal. O etanol, por exemplo,
é metabolizado pela desidrogenase alcoólica que é uma enzima solúvel no citoplasma do hepatócito, além
da 6-mercaptopurina um quimioterápico citotóxico que pode ser inativado pela enzima xantina oxidase, a
qual está também envolvida na síntese do ácido úrico. Além desses exemplos podemos citar as enzimas
que metabolizam as catecolaminas como a monoaminoxidade (MAO).
As reações que envolvem processos de redução são menos comuns, como exemplos citamos o caso
dos anticoagulantes cumarínicos como a varfarina e alguns corticosteroides.
A velocidade da biotransformação pode ser modificada fatores genéticos (polimorfismos),
fisiológicos (doença, estado clínico, idade, sexo) e ambientais (poluentes e substâncias químicas
industriais), assim como o uso concomitante de outros fármacos. Esses fatores podem levar a duas
consequências antagônicas: inibição ou indução na velocidade de biotransformação, de extrema
importância no estabelecimento das doses e regimes terapêuticos (posologia).
FARMACOCINÉTICA: EXCREÇÃO
O processo de eliminação inicia-se no momento da absorção do fármaco, que pode sofrer efluxo do
organismo de forma inalterada ou ser metabolizado pelas enzimas presentes no enterócito (figura 11).
A excreção não tem o mesmo significado do termo eliminação, pois, além da excreção, os
processos do metabolismo e redistribuição da droga nos tecidos também fazem parte da eliminação do
fármaco.
38
A remoção de um fármaco do organismo humano pode ocorrer através de várias vias: renal, biliar,
intestinal, pulmonar, além do suor, saliva, secreção nasal, e, leite em mães que amamentam. A via renal é a
mais importante, mas, alguns fármacos são excretados predominantemente através da bile e das fezes.
RESUMINDO no processo de ELIMINAÇÃO a maior parte do metabolismo é efetuado no
fígado, mas, outros locais, também podem contribuir, dando origem geralmente a metabolitos mais
polares e, portanto, mais fáceis de serem excretados através da bílis, fezes, ou pelo rim, pela urina.
Habitualmente esses metabolitos são inativos, mas também podem ser formas ativas e esse
fenómeno ser explorado com fins terapêuticos (pró-fármacos).
O metabolismo é catalisado
principalmente por um sistema enzimático conhecido por citocromo P-450 (CYP). O CYP é
responsável por diversas interações medicamentosas, uma vez que, alguns fármacos podem
competir para o mesmo sistema enzimático, e induzir ou inibir algumas enzimas, afetando assim o
seu próprio metabolismo ou o de outros fármacos (CARDOSO, 2012).
Os fármacos e/ou seus metabolitos excretados pela bílis são armazenados na vesícula biliar.
Quando esta é esvaziada para o intestino, parte do fármaco pode ser reabsorvido, completando o
processo conhecido como ciclo entero-hepático. Como a ingestão de alimentos é um estimulador do
esvaziamento da vesícula, podem ser observados picos de concentração secundários, de fármaco ou
metabolitos, após as refeições (CARDOSO, 2012).
O rim é o principal órgão responsável pela excreção de produtos endógenos e xenobióticos.
Parte deste processo é mediado por transportadores específicos, como a glicoproteína-P, cuja
atividade é potencialmente saturável (CARDOSO, 2012).
A creatinina é um composto endógeno excretado por filtração glomerular. A clearance
renal da creatinina é considerada um marcador da função renal. Assim, na insuficiência renal, a
clearance da creatinina é um parâmetro muito útil no ajuste posológico pois permite estabelecer um
paralelismo com a clearance de um fármaco eliminado por via renal (CARDOSO, 2012).
A eliminação do fármaco ocorre habitualmente por um processo de cinética linear. Neste
tipo de cinética, a constante de eliminação (Kel) é um parâmetro, tal como a clearance,
independente da concentração, que representa a fração de fármaco que é eliminada por unidade de
tempo em cada momento (CARDOSO, 2012).
39
O tempo de meia-vida (t ½), que corresponde ao tempo necessário para que a concentração
do fármaco se reduza a metade, é outro parâmetro importante, pois, determina o intervalo de
administração do fármaco e o tempo necessário para atingir o estado estacionário num regime de
doses múltiplas (CARDOSO, 2012).
No entanto, alguns fármacos têm cinética de eliminação não linear, uma vez que as enzimas
responsáveis pela metabolização (e transporte) ficam saturadas para a gama de concentrações da
margem terapêutica (CARDOSO, 2012).
Quando se atinge a capacidade (velocidade) máxima de metabolização (Vmáx), à medida que
a concentração do fármaco aumenta, a capacidade enzimática de metabolização mantém-se e, por
isso, há uma redução da clearance (CARDOSO, 2012).
O parâmetro KM (constante de Michaelis-Menten), representa a concentração a partir da qual
se observa saturação dos sistemas enzimáticos e é definido como a concentração de fármaco no
organismo correspondente a metade de Vmáx (CARDOSO, 2012).
Na cinética não linear, o VD não é afetado. No entanto, como a clearance, e
consequentemente o tempo de meia-vida, é dependente da concentração, a utilidade, quer da
clearance quer do tempo de meia-vida, são limitados limitada (CARDOSO, 2012).
Existe uma grande variabilidade relativamente à expressão qualitativa e quantitativa dos
sistemas enzimáticos, pelo que, fármacos deste tipo são difíceis de monitorizar. Além disso, um
fármaco com cinética linear, na faixa de concentrações terapêuticas, pode apresentar cinética não
linear em uma situação de intoxicação (CARDOSO, 2012).
Os parâmetros farmacocinéticos utilizados para caracterizar a eliminação são: clearance,
constante de eliminação, meia-vida, velocidade máxima de metabolização e constante de MichaelisMenten (CARDOSO, 2012).
Cinética de Primeira Ordem. As transformação metabólica da droga é catalisada por enzimas e
a maioria das reações obedece à cinética de Michaellis-Menten, na qual a velocidade do
metabolismo da droga é diretamente proporcional à concentração da droga livre. Isso significa que
uma fração constante da droga é metabolizada por unidade de tempo.
40
Cinética de Ordem Zero. Alguns poucos fármacos, tais como a aspirina, o etanol, e a fenitoína,
as doses são muito altas, de maneira que [C] é muito maior que Km. A enzima é saturada pela alta
concentração de fármaco livre, e a velocidade de metabolismo permanece constante com o tempo.
Esta cinética é denominada de ordem zero ou cinética não linear. Uma quantidade constante do
fármaco é metabolizada por unidade de tempo.
Resumindo: Na cinética de primeira ordem a porcentagem constante do farmaco é metabolizada
na unidade de tempo. Não sofre saturação. Na Cinética de ordem zero a quantidade constante da droga é
metabolizada na unidade de tempo. Sofre saturação.
FARMACOCINÉTICA: MODELOS COMPARTIMENTAIS
Para melhor compreensão ler artigo 1: Farmacocinética dos Anestésicos Venosos.
Uma vez que não há uniformidade entre os tecidos, no que concerne à perfusão e à
capacidade para captar fármacos, e que a eliminação também está condicionada a uma série de
variáveis, procurou-se criar modelos compartimentais para facilitar o estudo farmacocinético dos
fármacos. Esses modelos são idealizados como espaços teóricos, concebidos em função do fato de
que os fármacos se distribuem para os diversos tecidos em velocidades diferentes.
PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA APLICADOS À FARMACOTERAPIA
Os diferentes efeitos e reações dos fármacos entre os pacientes é um fato clínico conhecido e
um grave problema na medicina advindo de diversos fatores tais como doenças secundárias e meio
ambiente, sendo as variações genéticas a maior causa da variabilidade na resposta aos fármacos.
Estes fatores afetam a absorção, distribuição, metabolização e excreção dos fármacos podendo
levar, habitualmente, à ocorrência de reações adversas. Estas são responsáveis por milhões de
hospitalizações e milhares de mortes por ano apenas nos Estados Unidos. Para muitos fármacos os
polimorfismos nos genes que codificam enzimas transportadoras e metabolizadoras dos fármacos
determinam a sua eficácia e a segurança (BROCKMÖLLER; TZVETKOV, 2008).
Segundo esta variabilidade genética, as populações podem ser classificadas de acordo com o
seu perfil metabólico em quatro fenótipos (para melhor compreensão ler artigo2:
O ´METABOLIZADOR NORMAL OU EXTENSIVO, mais frequente (63 % da
população), para essas pessoas é que são determinadas e recomendadas as doses médias a serem
41
usadas de cada medicamento. Assim prescritas, essas doses farão o efeito esperado em seu
organismo (SOUZA, 2013).
O METABOLIZADO INTERMEDIÁRIO, 12 % da população, apresenta variações das
CYPs que metabolizam os fármacos mais lentamente que os normais. Nesses as doses médias do
fármaco poderão desempenhar seu efeito terapêutico, porém com o fármaco é eliminado mais
lentamente, o medicamento acumula no corpo e poderá causar efeitos colaterais. Assim o controle
das concentrações dos fármacos sangue (monitorização) evita os efeitos indesejáveis (SOUZA, 2013).
O METABOLIZADOR LENTO ou POBRE, 17 % da população, para essas pessoas as
doses habituais causam efeitos colaterais e principalmente efeitos tóxicos. São extremamente
sensíveis mesmo em doses baixas ou medias dos fármacos, nesses casos, a monitorização do
fármaco permite o ajuste para doses mais baixas, aproveitando ao máximo os efeitos terapêuticos e
evitando os efeitos tóxicos e colaterais, pois apresentam deficiência funcional da enzima (SOUZA,
2013).
O METABOLIZADOR ULTRARRAPIDO, 8% da população, para essas pessoas o fármaco
é inativado e eliminado tão rapidamente que em doses normais praticamente não tem como exercer
o seu efeito terapêutico completo. “Eles eram chamados de resistentes à terapia”. Assim com a
monitorização terapêutica de fármacos pode-se ajustar a dose, gradativamente, até atingir doses
responsivas, que exercem a ação, mesmo sendo essas toxicas para a população normal (SOUZA,
2013).
Nestes casos, orientados pela monitorização do medicamento no sangue, podemos aumentar
gradativamente a dose, atingindo ou mesmo ultrapassando a dose máxima recomendada para
metabolizadores normais. O ajuste da dose tem transformado muitos desses pacientes resistentes
em bons respondedores ao tratamento personalizado (SOUZA, 2013).
Esses perfis metabólicos além de influenciar a resposta aos fármacos influenciam também,
de forma oposta, a resposta aos pró-fármacos. Os pró-fármacos precisam ser metabolizados pelas
CYPs para, só então, se tornarem ativos, como muitos analgésicos opióides que devem ser ativados
pelo CYP2D6. No entanto, 2% a 10% da população são metabolizadores lentos que possuem um
alelo da enzima CYP2D6 não funcional, havendo assim, uma resistência aos efeitos analgésicos
destes medicamentos. No caso de metabolizadores rápidos os pró-fármacos são rapidamente
42
tornados ativos devido à elevada metabolização, podendo levar ao aumento da concentração
(FONSECA, 2014).
As variações no metabolismo do fármaco vão levar a uma alteração da clearance, no tempo
de meio-vida e na concentração máxima. Essas diferenças na farmacocinética devem levar à
consideração do ajustamento da dose. Estes ajustamentos da dose podem ser calculados de acordo
com os princípios da bioequivalência, da atividade dos metabolitos, e da janela terapêutica
(FONSECA, 2014).
Entretanto, nem todos os fármacos são adequados para a realização deste ajuste e otimização
da dose como os fármacos que possuem janela terapêutica grande não justificam o esforço e os
custos associados ao ajustamento da dose. Por outro lado, existem tratamentos onde a dosagem deve
ser cuidadosamente administrada e calculada de forma individualizada. Para dar um exemplo, o
tratamento de insuficiência cardíaca com β-Bloqueadores exige, mesmo em concentrações baixas,
um ajustamento da dose, uma vez que, as variações individuais levam a diferenças no metabolismo
do fármaco, podendo fazer com que a concentração ultrapasse a janela terapêutica, assim como a
utilização do anticoagulante varfarina, que apresenta baixo índice terapêutico e uma grande
variabilidade individual na resposta clínica, sendo considera um modelo bem adaptado à medicina
individualizada ou personalizada (FONSECA, 2014).
Variabilidade individual na resposta aos medicamentos
Fonte: http://www.wimerbottura.com.br/reducao-de-riscos-com-uso-de-medicamentos-finalmenteuma-boa-novidade-no-tratamento-de-manifestacoes-psiquiatricas/
A Farmacogenética estuda a relação da herança genética de um indivíduo (DNA) em sua
variabilidade individual de resposta a medicamentos.
A variabilidade genética pode desempenhar papel importante na absorção, distribuição,
metabolismo (degradação) e excreção de um medicamento (farmacocinética); e na relação entre a
sua concentração e seu efeito (farmacodinâmica).
O objetivo da Farmacogenética é aperfeiçoar o tratamento através da personalização terapêutica,
conforme as características genéticas de cada indivíduo. A análise farmacogenética vem para
contornar um antigo problema que todo médico conhece muito bem: a variabilidade individual na
resposta aos medicamentos. O objetivo principal é encurtar o tempo entre o início do tratamento e
43
o desfecho clínico desejado, evitando a sucessão de tentativas e erros com diferentes medicamentos,
em diferentes doses, que podem resultar não somente em falha terapêutica, mas também, e o que é
bem pior, em efeitos adversos indesejáveis e até mesmo graves em alguns casos, além de mais
sofrimento do paciente e de seus familiares. Outro aspecto importante é a economia de recursos que
hoje são desperdiçados em drogas que não são eficazes em determinados pacientes ou em
internações e procedimentos necessários para remediar as complicações que resultam do seu uso.As
possibilidades de aplicação da farmacogenética são amplas e incluem o desenvolvimento de testes
genéticos para a escolha de medicamentos e a revisão de esquemas posológicos, a identificação de
novos alvos terapêuticos e a otimização dos protocolos de farmacologia clínica. A aplicação clínica
da farmacogenética vem sendo descrita como “medicina personalizada”, pois busca identificar
genes que modulem respostas aos medicamentos, afete a farmacocinética e farmacodinâmica de
medicamentos e estejam associados a reações adversas a medicamentos. A farmacogenética baseiase nas informações genéticas de cada indivíduo.
Muita gente no mundo enfrenta (ou conhece alguém em) situação na qual medicamentos
antidepressivos, antipsicóticos, ou outras drogas que atuam no sistema nervoso central, não
promovem o resultado esperado para tratar distúrbios como depressão, transtorno de ansiedade
generalizada (TAG), síndrome do pânico, transtorno bipolar, esquizofrenia, entre outros. Há muitos
casos ainda em que o uso ou dosagens erradas dessas drogas pioram o quadro clínico das pessoas,
podendo levá-las a sofrimentos pessoais e familiares por longos períodos. Às vezes, erros como
esses podem levar, inclusive, ao suicídio.
“A variabilidade genética pode desempenhar um papel importante na farmacocinética, ou seja, na
absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um medicamento, assim como na sua
farmacodinâmica, na relação entre a sua concentração e seu efeito”, observa o médico psiquiatra e
diretor médico da GnTech Tests, Guido Boabaid May.
Os testes farmacogenéticos na área de Cérebro & Comportamento realizados pela empresa
americana AssureRx Health, que chegam ao Brasil pela GnTech Tests, envolvem os medicamentos
antidepressivos e antipsicóticos, os usados para TDAH (Déficit de Atenção) e os analgésicos
opióides – para tratamentos de quadros de DOR crônica ou aguda.
Antidepressivos e antipsicóticos – Apesar do grande avanço nesta área e do desenvolvimento de
novas classes de agentes antidepressivos, os profissionais envolvidos com o manejo desses
44
fármacos ainda se defrontam com algumas dificuldades. “Infelizmente, cerca de 30% a 40% dos
pacientes não respondem adequadamente ao tratamento inicial e pode-se levar cerca de seis
semanas para se caracterizar que um determinado medicamento não é efetivo para aquele caso”,
afirma o Dr Guido. Este teste analisa seis genes – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2,
SLC6A4 e HTR2A, sendo quatro farmacocinéticos da família do citocromo P450 e dois
farmacodinâmicos especificamente relacionados com o sistema da Serotonina. Esses genes estão
envolvidos com metabolização/ativação de enzimas que podem afetar a resposta de um paciente aos
principais antidepressivos e antipsicóticos em uso na atualidade.
TDAH – O Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) é uma perturbação
neurobiológica. Embora suas causas não estejam totalmente esclarecidas, estudos evidenciam que
os fatores genéticos desempenham um papel importante na doença, que se manifesta na infância e,
em mais da metade dos casos, costuma acompanhar o indivíduo na sua vida adulta. Os seus
principais sintomas são a desatenção, a impulsividade e a inquietude, esse último, normalmente, se
torna mais brando no caso dos adultos.
“Trata-se do transtorno mais comum em crianças e
adolescentes reconhecido pela OMS e ocorre em 3 a 5% das crianças nas regiões já pesquisadas
pela organização no mundo”, diz a ABDA – Associação Brasileira do Déficit de Atenção
(www.tdah.org.br). O Teste de TDAH oferecido pela GnTech Tests analisa os genes CYP2D6,
COMT e ADRA2A, envolvidos com metabolização/ativação de medicamentos utilizados no
tratamento do distúrbio. “Os psiquiatras clínicos que atuam na área da infância e adolescência
freqüentemente são procurados por pais de crianças e adolescentes com TDAH apresentando,
muitas vezes, quadros complexos que colocam o médico diante de dilemas clínicos e terapêuticos”,
diz o Dr Guido. “O diagnóstico, bem como o uso da medicação correta são fundamentais para
permitir a redução dos sintomas relacionados ao transtorno e dos sintomas associados às
comorbidades (ocorrência simultânea de dois ou mais problemas de saúde em um mesmo
indivíduo). Os testes farmacogenéticos são a melhor ferramenta que se têm até o momento para
isso”, completa o médico psiquiatra.
Analgésicos – De acordo com a Sociedade Brasileira para Estudos da Dor (www.dor.org.br), entre
30 e 40% da população mundial sofre de dor crônica, aquela que perdura por mais de três meses.
Um dado alarmante, indicando que cerca de 2,8 bilhões de pessoas no mundo têm as suas atividades
diárias afetadas e usam constantemente medicamentos para alívio desse distúrbio. “Muitos
pacientes inclusive necessitam de opióides potentes (grupo de substâncias naturais ou sintéticas
derivadas do ópio) para alívio da dor, seja aguda ou crônica. Contudo, há variantes genéticas
45
importantes que podem influenciar na metabolização e ação desses fármacos, tendo um grande
impacto na resposta terapêutica individual”, observa o médico diretor da GnTech Tests. Segundo
ele, a compreensão do metabolismo dos opióides analgésicos é cada vez mais importante para o
estudo das diferentes sensibilidades à terapia analgésica. E os avançados testes farmacogenéticos
são uma ferramenta essencial para que se possa identificar quais desses medicamentos são
indicados ou não nos tratamentos. Os genes analisados nos testes farmacogenéticos para
Analgésicos são o CYP2D6 e o OPRM1. As medicações opióides mais utilizadas para o efeito
analgésico são: buprenorfina (Temgesic®, Suboxone®), metadona (Mytedon®, Dolophine®),
fentanil (Duragesic®), hydrocodone (Vicodin®), morfina (Dimorf®, Avinza®), oxicodona
(Oxycontin®), codeína (Tylex®, Codaten®, Codeine Contin®), tramadol (Tramal®, Ultram®).
CALCULO DA DOSE E REGIME POSOLÓGICOS EM PEDIATRIA. Em pediatria,
as crianças são classificadas nos seguintes grupos etários: de 0 a um mês, recém-nascidos; de um
mês a um ano, lactentes; de um ano a dez anos, criança, de 11 a 17 anos, adolescente. Inicialmente
deve-se consultar a posologia pediátrica em fontes adequadas e bases de dados acreditadas e
publicadas por instituições científicas.
No processo de desenvolvimento dos fármacos, os estudos clínicos de fase III, que são
conduzidos para produzir dados sobre sua eficácia (indicação) e segurança (efeitos adversos)
geralmente não incluem crianças, principalmente por razões éticas, mas também por dificuldade de
obtenção de amostra homogênea e significativa, em virtude da estratificação das faixas etárias a e
dificuldade em conduzir um estudo por longo período, notadamente quando se envolve doenças
raras.
As crianças não devem ser tratadas como “adultos pequenos” porque a farmacocinética e a
farmacodinâmica de um fármaco podem ser diferentes em um paciente pediátrico. Os processos
farmacocinéticos de absorção, distribuição, metabolização e eliminação sofrem modificações
notórias durante a maturação biológica (PINTO; BARBOSA, 2008).
A categoria de crianças mais frequentemente susceptível são recém-nascidos; neste grupo, o
risco de toxicidade é mais elevado pela velocidade reduzida de eliminação do fármaco e diferença
na sensibilidade dos tecido-alvo. A suscetibilidade de pacientes pediátricos a reações adversas pode
sofrer alterações durante as diversas fases do seu desenvolvimento e crescimento, notadamente em
46
casos de tratamentos crônicos, podendo resultar em reações adversas não observadas na população
adulta, em virtude do processo de desenvolvimento do paciente (PINTO; BARBOSA, 2008).
Ainda pela falta de posologia adequada ou não estabelecida, as crianças são mais propensas
receber super ou subdose do fármaco, resultando no aumento da incidência de reações adversas do
ou falta de efeito terapêutico, respectivamente. Quando não existe dados provenientes de ensaios
clínicos, a dose a administrar é calculada com base em equações matemáticas que têm em conta a
idade e o peso corporal da criança, e, ainda, a dose usada no adulto. Alguns autores acham que é
mais rigoroso proceder ao cálculo das doses pediátricas com base na superfície corporal, embora
outros refiram que este método não apresenta vantagens relativamente ao cálculo baseado na idade
e no peso corporal. O estabelecimento de doses pediátricas, com base nas equações, deve constituir
o último recurso, já que nenhum método baseado na extrapolação é adequado para todos os grupos
etários. Para alguns autores, o cálculo das doses baseado no peso corporal constitui a opção mais
correta para recém-nascidos e para crianças pequenas, enquanto o que tem por base a superfície
corporal é mais adequado para crianças com mais idade (PINTO; BARBOSA, 2008).
Normalmente utiliza-se a superfície corporal quando o peso da criança é superior a 10 kg.
Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é utilizado. Desse modo, a dose do medicamento é
apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia. Assim, não devem ser utilizadas se o fabricante fornecer a
dose pediátrica.
Para se calcular a dose ideal em pediatria, podem-se utilizar as seguintes fórmulas (CARMO et
al., 2009):
a) De acordo com a Superfície Corporal
á
=
(
ç =
í
4) + 7
+ 90
ç
(1,73 )
b) De acordo com o peso corporal: Regra de Clark (< 30 kg)
47
70
=
(
)
c) De acordo com a idade:
Regra de Law (< 1 ano de idade) =>
Fórmula de Young =>
=
=
ç (
ç (
)
)
ç
Legenda: DA= Dose do adulto já estabelecida, DP= Dose pediátrica
Na tabela abaixo alguns exemplos de medicamentos utilizados em pediatria (tabela 05).
Tabela 05: Fármacos mais comumente empregados em Odontologia, seu nome comercial, nome
genérico, apresentação e dose pediátrica recomendada
Nome
comercial
Nome
genérico
Apresentação
Analgésico
Tylenol
Paracetamol
Suspensão Oral 32
mg.mL–1 (frasco plástico
contendo 60 mL)
Acompanha copo-medida
AINES
Nimesilam
Nimesulida
Gotas 50 mg.mL–1
(frasco contendo 15 mL)
Antibióticos
Amoxil
Amoxicilina
Cápsulas de 125 e 250 mg
Antifúngico
Micostatin
Nistatina
Ansiolítico
Dormonid
Midazolam
Suspensão Oral 100.000
UI.mL–1 (frasco de vidro
contendo 50 mL)
Acompanha conta-gotas
Ampolas de 3 mL/15 mg
e
5 mL/5 mg
Dose pediátrica recomendada
11 – 15 Kg= Dose: 5 mL
16 – 21 Kg= Dose: 7,5 mL
22 – 26 Kg= Dose: 10 mL
27 – 31 Kg= Dose: 12,5 mL
32 – 43 Kg= Dose: 15 mL
1 gota (2,5 mg.kg–1) a cada
12 horas
125 mg a cada 8 horas
Infecções mais graves = 250 mg
a cada 8 horas
a dose varia de 1 a 6 mL
(100.000 a 600.000 U.I. de
nistatina)
a cada 6 horas
0,3 a 0,5 mg.kg–1 de peso
Corporal 30 a 45 minutos antes do
procedimento odontológico
Fonte: Carmo et al. (2009)
A FARMACOCINETICA EM PACIENTES GERIATRICOS. A farmacoterapia para os
idosos (tabela 06) possui peculiaridades devido à diminuição da massa muscular e da água corpórea
com o envelhecimento, além do comprometimento do metabolismo hepático, da homeostasia, da
capacidade de filtração, e da excreção renal, que são importantes para estabelecer a farmacocinética
dos fármacos, já que os idosos apresentam três vezes maior probabilidade de apresentar reação
adversa a medicamentos que os jovens (PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
48
As concentrações séricas de vários fármacos tendem a aumentar em idosos, com risco
especial, para a administração de cimetidina e de ranitidina, que podem alcançar níveis tóxicos se
administradas nas doses usadas em adultos, e para a aminofilina e a teofilina, que requerem a
redução de 50% da sua dose devido ao risco de serem atingidas concentrações tóxicas. (PASSARELLI,
2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
Tabela 06: Otimização de algumas classes terapêuticas no idoso.
Classes
terapêuticas
Alterações no idoso

Hipnóticos e
Sedativos




Opióides






Antidepressivos

Antiarrítmicos
Consequências
Aumento de reações 
adversas
medicamentosas

como
confusão,
quedas e fraturas
Aumento do efeito
de ressaca
Diminuição
da
dose
administrada
Diminuição do período de
tratamento
Diminuição do fluxo 
hepático
Alterações do SNC
Função
renal
diminuída
Aumento da semivida
do fármaco
Aumento do risco 
de ocorrer delírio e 
confusão
Diminuição da dose
Aumento do tempo entre
cada toma
Aumento da massa 
gorda
Diminuição dos níveis
séricos de albumina
Diminuição
das 
funções
renais
e
hepáticas
Nos antidepressivos 
tricíclicos
ocorre
aumento
de
metabolitos ativos
Os
inibidores
seletivos
da
recaptação
de
Seretonina
apresentam maior
risco de ocorrência
de
hiponatrémia,
confusão e fadiga
Começar com metade da
dose habitual para adultos
e aumentar lentamente até
obter o efeito terapêutico
Ocorre
uma 
diminuição
da
clearance
e
consequente aumento
do tempo de semivida
Aumento do número 
de casos em que
ocorre toxicidade
Aumento
concentrações
plasmáticas
Diminuição
clearance
Aumento
sensibilidade
Aumento do
adiposo
das 
Otimização do Fármaco
da
da 
tecido
49


Antineoplásicos


Antiagregantes
Plaquetários e
Anticoagulantes


Anti-inflamatórios
não esteroides
(AINE’s)

do fármaco
Diminuição
da 
absorção, Volume de
distribuição e filtração
glomerular
O
idoso
está
frequentemente sujeito
a polifarmácia

A toma de 2, 4 e 7 
ou mais fármacos 
aumenta em 13%, 
38%
e
70%,
respetivamente,
a
ocorrência
de
reações adversas
Maior risco de
neurotoxicidade e
cardiotoxicidade
Monitorização constante
Em caso de insuficiência
renal:
o Reduzir a dose
sem modificar o
tempo entre cada
toma
o Aumentar
o
tempo entre cada
toma sem reduzir
a dose
o Reduzir a dose e
aumentar o tempo
entre cada toma
Idoso apresenta maior 
resistência a aspirina
Diminuição do volume
de
distribuição
provoca
maior
sensibilidade para a 
varfarina
Uso de varfarina em
simultâneo
com
antibióticos provoca
aumento de risco de
hemorragia
No caso da aspirina 
observa-se
uma
diminuição
do
potencial
terapêutico
No caso da varfarina
ocorre o aumento do
número de casos de
hemorragia
O idoso apresenta a 
nível gastrointestinal
menor mecanismo de
defesa
O
idoso
está
normalmente sujeito a 
polifarmácia.
Uso de AINE´s com 
Aspirina aumenta a
possibilidade
de 
toxicidade
gastro
intestinal
Aumento do número
de casos de úlcera
péptica
No caso da aspirina o
aumento da dose para
valores
superiores
a
150mg por dia não se
revela favorável. Nestes
casos
recorre-se
á
associação
de
doses
baixas de aspirina com
clopidogrel, ou então
substituição total
da
aspirina pelo clopidogrel
Prasugrel apresenta baixa
segurança e deve ser
considerado fármaco de
última escolha.
Uso de AINE´s deve ser o
mais limitado possível.
Uso de Inibidores da
bomba de protões.

Fonte: TEIXEIRA (2015)
A administração de qualquer medicamento no idoso requer a avaliação das características de
sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção, ou seja, sua farmacocinética. As alterações
farmacocinéticas observadas em idosos associam-se as mudanças em sua capacidade de absorção;
diminuição na depuração renal dos fármacos devido à redução do fluxo plasmático e da taxa de
filtração glomerular; na redução da atividade das enzimas microssomais hepáticas e do fluxo
plasmático hepático; nas alterações do volume de distribuição dos fármacos pela diminuição da
50
água corporal total e dos níveis de albuminemia, e aumento da gordura corporal. (PASSARELLI, 2005;
COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
Alterações na Absorção. No idoso ocorre uma diminuição da secreção ácida do estômago bem
como uma redução da absorção intestinal, pois o envelhecimento promove diminuição do: (1) número
e características das células da mucosa intestinal que promovem a absorção, com perda de partes
dos cílios, e redução da sua área total absortiva; (2) movimento gastrointestinal diminuido, em que
se observa aumento do tempo de esvaziamento gástrico e redução do trânsito intestinal; (3) volume
e teor de ácido clorídrico e da secreção gástrica, com elevação do pH gástrico; (4) diminuição do
fluxo sanguíneo do trato gastrointestinal. No entanto, estes fenômenos não alteram de forma
significativa a absorção de medicamentos, desde que a mucosa gástrica esteja intacta, e representam
o fator que menos influencia a farmacocinética dos fármacos administrados em idosos (PASSARELLI,
2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
Há, no entanto, patologias gastrointestinais que podem alterar a absorção, das quais a mais
frequente no idoso é a diverticulite, além de estenose pilórica, enterite regional, gastrectomia,
síndrome de má absorção e pancreatite, além da possibilidade de determinados medicamentos
afetarem a absorção de outros, conforme o clássico exemplo dos antiácidos que levam à diminuição da
absorção da digoxina, da tetraciclina e da cimetidina. Estudos farmacocinéticos que avaliam a absorção
dos fármacos em idosos apresentam resultados contraditórios, que podem ser explicados por
utilização de métodos diferentes para avaliar a absorção dos fármacos(PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009;
TEIXEIRA, 2015).
Alterações na Distribuição. No idoso ocorrem modificações na composição corporal que
influenciam diretamente na distribuição, como: (1) Aumento da porcentagem de gordura de 15 para
30%, quando se compara as idades de 25 e 75 anos, respectivamente, podendo chegar a 45% nas
mulheres. Essa variação aumenta o volume de distribuição dos medicamentos, contribuindo para o
aumento da meia-vida de fármacos lipossolúveis, como os benzodiazepínicos, lidocaína, tiopental;
(2) diminuição da porcentagem total de água em até 20%, e a consequente redução do volume de
distribuição dos medicamentos hidrossolúveis como, digoxina, aminoglicosídeos (gentamicina),
teofilina e cimetidina; (3) a queda da albumina em idosos saudáveis é insignificante, mas pode
chegar a diminuir de 15 a 20% nos desnutridos e portadores de múltiplas doenças crônicas
(PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
51
Alterações na Metabolização. No idoso o volume hepático e o fluxo sanguíneo encontramse diminuídos em 40 %, podendo sem maior no caso das mulheres, além de uma redução na
atividade das CYPs, entre 20 a 40 %, afetando o metabolismo oxidativo, na fase I. Assim, fármacos
que sofrem metabolismo oxidativo apresentariam diminuição do mesmo com o envelhecimento,
como exemplos diazepam, alprazolam, clordiazepóxido, quinidina, aminofilina e propranolol. A
meia-vida do diazepam, por exemplo, passa de 24h no indivíduo jovem para cerca de 90h no idoso.
Outro aspeto a ter em conta será a menor capacidade do fígado para ativar pró-fármacos (p. ex.:
enalapril e perindopril), desta forma em termos hepáticos torna-se necessária uma monitorização
constante do fármaco por forma a garantir que este se mantenha dentro da janela terapêutica
(PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
O envelhecimento não parece alterar as reações da fase II, que correspondem ao
metabolismo por conjugação.
Alterações na Excreção. No adulto, os rins pedem em média 1% da sua função a cada ano,
sofrendo alterações anátomo-funcionais com perda de aproximadamente 40 % do seu parênquima, o
que acarreta uma diminuição da capacidade total de filtração glomerular, assim um indivíduo com
70 anos pode apresentar uma diminuição de até 40 a 50 % da função renal, mesmo na ausência de
doenças. A redução na taxa de filtração glomerular, interfere no clearance de muitos fármacos
hidrossolúveis como antibióticos, diuréticos, digoxina, β-bloqueadores, lítio e anti-inflamatórios
não esteroidais. No idoso é então, geralmente, necessário o ajuste da dose e uma constante
monitorização para aqueles fármacos cuja clearance renal é o principal fator para a sua
concentração sérica. O valor isolado da depuração (clearance) da creatinina não é bom parâmetro
para o cálculo desse ajuste, justamente devido à diminuição da massa magra característica do
envelhecimento. (PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015). As fórmulas mais amplamente
utilizadas para estimar a depuração endógena de creatinina foram propostas por Cockroft e Gault
(a) e a fórmula derivada pelo estudo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (b)
representadas por:
(a) Cockroft e Gault
dacreatinina(mL/min) =
(140 − Idade)xPeso(Kg)[x0,85paramulheres]
72xcreatininasérica(mg/dL)
(b) MDRD
52
dacreatinina(
/
)
= 186,3xcreatininasérica − 1,154x(idadeemanos)[−0,203 0742
ℎ
1,212
−
ℎ ]
PRINCIPIOS DE MONITORAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA
A farmacocinética é o estudo do percurso, desde a administração (entrada, input) a sua
eliminação (saída, output), de um fármaco e seus metabolitos no organismo (CARDOSO, 2012).
Habitualmente esse estudo recorre à determinação da concentração do fármaco e/ou dos seus
metabolitos no sangue, por ser de fácil acesso e descrever o perfil da concentração ao longo do
tempo (t) que podem ser relacionadas, com o fármaco associado ao receptor (CARDOSO, 2012).
A análise farmacocinética é determinante no estabelecimento da posologia recomendada
durante o desenvolvimento de novos fármacos, e na prática clínica, fundamenta a individualização
posológica de fármacos com a elevada variabilidade interindividual e margem terapêutica estreita.
Na prática clínica, esta atividade é habitualmente designada de monitorização sérica,
monitorização terapêutica de fármacos (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) (CARDOSO, 2012).
(Tabela 06).
Tabela 06: Tempos de amostragem e margens terapêuticas de fármacos em TDM.
Legenda: Cmáx – concentração máxima; Cmin – concentração mínima; *Desde que se efetuem cálculos
farmacocinéticos; SS – Estado estacionário; Dcarga – Dose de carga. Nota: Os tempos de amostragem desde o início do
tratamento aplicam -se a doentes com função renal e/ou hepática normais. Fonte: Boletim do CIM ROF 95, 2010
53
.
O critério básico farmacocinético para a monitorização terapêutica de fármacos é devido a
elevada variabilidade inter e intraindividual na distribuição ou na eliminação do fármaco, resultando
em diferentes concentrações ou exposições ao mesmo. Não sendo possível inferir o efeito a partir da
dose do fármaco, esta poderá ser individualizada de acordo com as concentrações obtidas, aplicando
as equações usadas em farmacocinética. Alguns dos parâmetros farmacocinéticos mais usados,
como por exemplo a clearance e o tempo de meia-vida de eliminação, podem facilmente ser
calculados e interpretados por profissionais de saúde recorrendo à aplicação de metodologia
bayesiana.
A aplicação da TDM e dos conceitos PK/PD permite otimizar a eficácia dos fármacos
monitorizados, diminuir o tempo de resposta e reduzir os custos decorrentes da redução do tempo
de internamento, do menor consumo de recursos e da melhoria da qualidade de vida do doente.
Normalmente uma única administração (dose única) de fármaco não é suficiente para se
obter o efeito terapêutico desejado, principalmente com medicamentos clássicos. Assim, o fármaco
é administrado várias vezes, obedecendo a um determinado intervalo de tempo entre administrações
(doses múltiplas). Quando a velocidade de administração ou absorção iguala a velocidade de
eliminação é atingido o estado estacionário (SS - steady-state) (CARDOSO, 2012).
A disponibilidade do fármaco administrado, em um dado intervalo de administração,
substitui exatamente a quantidade de fármaco perdido ou eliminado no intervalo anterior. As
concentrações máximas (Cmáx) e mínimas (Cmin) tornam-se constantes de intervalo para intervalo, e
tendo uma dose e um intervalo de administração adequados, oscilam na margem terapêutica (Figura
13).
Se o fármaco seguir a cinética de eliminação linear, geralmente considera-se que o estado
estacionário é alcançado ao fim de cinco meias-vidas, 5 x t½, porem se não segue e a taxa de
administração for maior que a capacidade de eliminação, o estado estacionário não é alcançado
nunca e o fármaco se acumula indefinidamente (CARDOSO, 2012).
54
Figura 13: Perfil da concentração sanguínea em função do tempo de um fármaco
hipotético administrado em doses múltiplas por via oral .
CminSS- Concentração mínima em estado estacionário, CmáxSS- Concentração máxima em
estado estacionário, AUC0∞ =Área sob a curva em dose única, AUCtSS = Área sob a curva
em estado estacionário. Fonte: CARDOSO, 2012
.
55
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Anotações
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farmacocinética - pós-graduação

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