Mieloma múltiplo e o sistema imunológico

Transcrição

Thursday, November 12, 2015
Boas-vindas e apresentações
1
Mieloma múltiplo e o
sistema imunológico
Rafael Fonseca, MD
Professor Titular de Câncer Getz Family e Professor Titular de Medicina
Pesquisador Emérito da Mayo Clinic (Clínica Mayo)
Chefe do Departamento de Medicina
Scottsdale, AZ
Quinta-feira, 12 de novembro de 2015
2
1
Abertura
Rafael Fonseca, MD, tem filiações com: Amgen, Applied
Biosystems, Bayer, Binding Site, Bristol-Myers Squibb,
Celgene, Eli Lilly and Company, Millennium, Novartis, Onyx
(Assessoria); Cylene, Onyx (Pesquisa).
Quinta-feira, 12 de novembro de 2015
3
Mieloma múltiplo
• 24.050 novos casos em 2014
• 11.090 óbitos
• A incidência é duas vezes
maior em afro-americanos
• Idade mediana: 66 anos
• Com menos de 50
anos: 10%
• Com menos de 40
anos: 2%
Cancer Facts and Figures 2014. American Cancer Society
2
Células plasmáticas e imunidade
Anticorpos
Cadeias pesadas
Cadeias leves
Alfa
Gama
Mu
Delta
Épsilon
Kappa
Lambda
– IgA
– IgG
– IgM
– IgD
– IgE
Ig = imunoglobulina
3
Importância dos eventos de progressão
C implica elevação de cálcio; R implica insuficiência renal;
A implica anemia; B implica lesões ósseas
7
Metabolismo renal de LLC
4
Lesões ósseas líticas
Concentração de cadeias leves (mg/L)
Sensibilidade dos métodos para a detecção de CLL
10000
1000
e
total
EPS
100
10
ECZ
IEF
Valores normais no soro
EPU
1
0,1
EPS = eletroforese de proteínas séricas; ECZ = eletroforese capilar
de zona; IEF = imunoeletroforese; CLL = cadeias leves livres;
EPU = eletroforese de proteínas na urina
CLL
5
Progressão da doença
GMSI
MM latente
MM ativo
MM extramedular
Linhagem
celular
Células clonais
> 10%
Danos aos órgãos-alvo
Independência da MO
GMSI = gamopatia monoclonal de significância indeterminada;
MM = mieloma múltiplo; MO = medula óssea
É possível prever a evolução para MM em alguns pacientes com doença
“benigna”?
IMWG: Um risco de evolução em dois anos de cerca de 80% seria aceitável
IMWG = International Myeloma Working Group
(Grupo Internacional de Trabalho sobre Mieloma)
Rajkumar et al Lancet Oncology 2014
6
•
•
•
Plasmocitose extrema
Razão anormal de CLLS acima de 100
Mais de uma lesão focal em IRM
CLLS = cadeias leves livres no soro; IRM = imagens por
ressonância magnética
Rajkumar et al Lancet Oncology 2014
Prevalence of MGUS According to Age.
Prevalência de GMSI
50 anos 3,2%
75 anos 5,3%
85 anos 7,5%
Duas vezes mais
comum:
Afro-americanos
Familiares
Kyle RA et al. N Engl J Med 2006;354:1362-1369.
7
Princípios gerais
• Fundamental para diferenciar entre os tipos de mieloma IgM
e os não IgM
• GMSI de baixo risco (M ≤1,5 g/dL, IgG, e LLCS normal de 5%
ao longo de 20 anos
• Todos os demais, anualmente com marcadores de MM e
HC, PMC.
• Sinais de alerta
• Dor nos ossos
• Cansaço ou fraqueza generalizada
• Sintomas constitucionais “B”
• Sintomas neurológicos
• Sangramento
• Sintomas de amiloidose
• Análises clínicas com valores anormais
HC = hemograma completo; PMC = painel metabólico completo
Mieloma latente
3%
1%
10%
Kyle R. N Engl J Med 2007; 356:2582-90
8
Linhas terapêuticas para o mieloma
múltiplo
Front-line treatment
Indução
IMID:Tal-Len
Inibidor de proteassomas: Bor-Car
Esteroides: Dex-Pred
Agente alquilante: Ciclo-Mel
Antraciclina: Lip-Dox
Consolidação
TCT
Maintenance
Manutenção
Relapsed
Resgate
Observações
IMID:Tal-Len-Pom
IMID: Tal, Len
Inib. de proteassomas: Bor-Car
Inib. de proteassomas: Bor
Esteroides: Dex-Pred
Esteroides: Dex-Pred Agentes alquilantes: Mel-Ciclo-Benda
Experimental
aTransplante
para pacientes aptos.
IMID = imunomoduladores; Tal = talidomida; Len = lenalidomida; Bor = bortezomibe; Car = carfilzomibe; Dex = dexametasona; Pred =
prednisona; Ciclo = ciclofosfamida; Mel = melfalano; LipoDox = doxorrubicina lipossomal; Dox = doxorrubicina; TCT = transplante de
células-tronco; Pom = pomalidomida; Benda = bendamustina
NCCN, 2013.
Apto para TCT mSMART
mSMART = Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (Estratificação segundo Mayo de mielomas e terapias
adaptadas a riscos); Rd = Revlimid-dexametasona; CiBorD = ciclofosfamida-bortezomibe-dexametasona; VRd = Velcade-Revlimiddexametasona; RC = remissão completa; RPMB = resposta parcial muito boa; G-CSF = fator estimulante de colônias de granulócitos
9
Desfechos de longo prazo após TCT no MM
Martinez-Lopez et al Blood. 2011;118(3):529-534
RC versus RqC/RPMB/RP versus menos
Martinez-Lopez et al Blood. 2011;118(3):529-534
RqC = resposta quase completa; RP = resposta parcial; P = probabilidade; SSP = sobrevida sem progressão; SG = sobrevida
geral; n = número; DE = doença estável; DP = doença progressiva; TDA/ACT = terapias com doses altas/alotransplante de
células-tronco
10
Dexametasona
Dexametasona
Imunomoduladores
Talidomida
Lenalidomida
Pomalidomida
11
Pomalidomida no MM
12
Imunomoduladores e vacinas
Noonan et al Clin Cancer Res. 2012 Mar 1; 18(5): 1426–1434.
Mecanismos de ação: Inibição de
proteassomas
• O proteassoma é
necessário para
o turnover
proteico e para
manter a
homeostase
celular1,2
1. Chauhan D, et al. BMC Biochem. 2008; 9 Suppl 1:S1. 2. Crawford LJ, et
al. J Cell Commun Signal. 2011; 5(2):101-10.
13
Inibidores de proteassoma
Bortezomibe (reversível)
Carfilzomibe (irreversível)
ONX 0912
MLN9708 (reversível)
NPI-0052 (irreversível)
NPI
NPI

Bortezomibe

Pósglutamil
Pósglutamil
Tríptico

Tríptico






Quimotríptico

NPI

Quimotríptico


Bortezomibe e carfilzomibe
• Bortezomibe
• 25/3/2005 Receitado a pacientes com MM que
•
já tenham recebido pelo menos uma terapia
23/6/2008, aprovado para prescrição inicial
no combate à doença
• Carfilzomibe
• 20/7/2012 Receitado a pacientes com
mieloma múltiplo que já tenham recebido
pelo menos duas terapias
1. http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm312945.htm
14
Estudo clínico APEX
Richardson PG et al. N Engl J Med 2005;352:2487-2498.
Desfechos de transplantes
Reeder et al, Leukemia 2009, 23:1337-41
30
15
Carfilzomibe como monofármaco: População
de pacientes com tratamento prévio massivo
Parâmetro do valor de referência
(N=266)
Linhas terapêuticas anteriores, mediana (faixa)
• ≥4 linhas de terapia anteriores, %
5 (1–20)
82
Agentes anteriores, mediana (faixa)
13 (3–45)
Doença progressiva (DP) ao entrar no estudo, %
100
Refratário à última linha terapêutica, %
• DP na terapia
• DP no prazo de 60 dias
• ≤25% de resposta
95
74
14
6
Agentes anteriores, %
• Bortezomibe
• Imunomodulador
• Lenalidomida
• Talidomida
• Pomalidomida
99,6
100
94
75
3
Siegel D, et al. Blood. 2012;120:2817-25.
Carfilzomibe como monofármaco:
Taxas de resposta
Percentagem de pacientes
TTR: 1,9 mês (≥ RP) e 1,0 mês (≥ RM)
DR: 7,8 meses (≥ RP) e 8,3 meses (≥ RM)
35
TCD = 69%
30
TBC = 37%
25
TRG = 24%
26,8%
13,2%
15
10
0
31,5%
18,3%
20
5
N = 257 população
avaliável para a resposta
5,1%
0,4%
RC*
RPMB
RP
RM
DE
DP
(n=1)
(n=13)
(n=47)
(n=34)
(n=81)
(n=69)
Análises em subpopulações de maior risco demonstraram taxas de resposta semelhantes
(por exemplo, citogenética desfavorável, valor de referência de neuropatia periférica)
TTR = tempo para atingir a resposta; RM = resposta molecular; DR = duração da
resposta; TCD = taxa de controle da doença; TBC = taxa de benefício clínico;
TRG = taxa de resposta geral; RC = remissão completa; RPMB = resposta parcial
muito boa; RP = resposta parcial; DE = doença estável; DP = doença progressiva
*Determinado pelo comitê independente de revisão;
11 pacientes apresentaram resposta sem confirmação
Siegel D, et al. Blood. 2012;120:2817-25.
16
Inibidores de proteassoma – Zoster
Delineamento experimental do estudo ASPIRE
Ciclos de 28 dias
KRd
Randomização
N=792
Carfilzomibe 27 mg/m2 IV (10 min)
Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16 (20 mg/m2 nos dias 1, 2, somente
no ciclo 1)
Lenalidomida 25 mg Dias 1 a 21
Estratificação:
Dexametasona 40 mg Dias 1, 8, 15, 22
•β2 microglobulina
Depois do ciclo 12, foi administrada carfilzomibe nos dias 1, 2, 15, 16
•Bortezomibe
anterior
Depois do ciclo 18, foi interrompida a administração de carfilzomibe
•Lenalidomida
anterior
Rd
Lenalidomida 25 mg Dias 1 a 21
Dexametasona 40 mg Dias 1, 8, 15, 22
KRd = Kyprolis-Revlimid-dexametasona
34
17
Desfecho principal: Sobrevida sem progressão
População com intenção de tratar (N=792)
KRd
(N=396)
Proporção da população que
sobrevive sem progressão
1,0
Rd
(N=396)
Mediana da SSP, meses 26,3
17,6
RR (KRd/Rd) (IC 95%)
0,69 (0,57–0,83)
Valor P (unicaudal)
<0,0001
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Nº em risco:
KRd
Rd
KRd
Rd
0
6
12
18
24
30
36
Meses desde a randomização
396
396
332
287
279
206
222
151
179
117
112
72
24
18
42
48
1
1
RR = razão de risco; IC = intervalo de confiança
35
Desfechos secundários: Resposta
Percentagem de pacientes
P < 0,0001
P < 0,0001
RCr
14,1% vs 4,3%
P < 0,0001
69,9
87,1
66,7
40,4
31,8
9,3
 A mediana da duração da resposta foi de 28,6 meses no grupo com KRd e 21,2
meses no grupo com Rd
RCr = resposta completa restritiva
36
18
Eventos adversos (EA), interrupções de tratamento e óbitos
População de segurança (n=781)
KRd
Rd
(N=392)
(N=389)
Mediana da duração do tratamento, em semanas (faixa)
88,0
57,0
Qualquer EA, %
96,9
97,2
EA emergente do tratamento de grau ≥ 3
83,7
80,7
Interrupções do tratamento, %
69,9
77,9
Interrupção por causa da progressão da doença
39,8
50,1
Interrupção por causa de EA
15,3
17,7
EA grave, %
59,7
53,7
Óbitos no prazo de 30 dias a partir da última dose, %
7,7
8,5
Óbitos por causa da progressão da doença
0,5
1,3
Óbitos por causa de EA
6,9
6,9
Categoria
37
Outros EA de interesse
População de segurança (n=781)
KRd (n=392)
EA, %
Rd (n=389)
Todos os
graus
Grau ≥ 3
Todos os
graus
Grau ≥ 3
Dispneia
19,4
2,8
14,9
1,8
Neuropatia periférica*
17,1
2,6
17,0
3,1
Hipertensão
14,3
4,3
6,9
1,8
Insuficiência renal aguda*
8,4
3,3
7,2
3,1
Insuficiência cardíaca*
6,4
3,8
4,1
1,8
Trombose venosa profunda
6,6
1,8
3,9
1,0
Doença cardíaca isquêmica*
5,9
3,3
4,6
2,1
Embolia pulmonar
3,6
3,1
2,3
2,3
Segundo câncer primário*
2,8
2,3
3,3
2,8
38
*Termos agrupados.
19
KRd
• 53 pacientes (36 durante a Fase II)
• Depois de uma mediana de 12 ciclos 62% RC
• 42% RCr
• A qualidade de resposta melhora ao longo do tempo
• 36 pacientes que completam 8 ciclos ou mais
• pelo menos 78% RqC
• 61% RCr
Jakubowiak, AJ et al Blood 2012:120:1801
Resumo 538 e Resumo 3220
Carfilzomibe, lenalidomida, dexametasona (CRd)
2 ciclos
n/N (%)
8 ciclos
n/N (%)
*Melhor
resposta
n/N (%)
TRG (>RP)
42/43 (98)
32/33 (97)
42/43 (98)
>RPMB
22/43 (51)
30/33 (91)
38/43 (88)
7/43 (16)
24/33 (73)
29/43 (67)
RqC/RC/RCr
RC/RCr
3/43 (7)
14/33 (42)
22/43 (51)
RPMB
15/43 (35)
6/33 (18)
9/43 (21)
RP
20/43 (47)
2/33 (6)
4/43 (9)
DE
1/43 (2)
1/33 (3)
1/43 (2)
Todos os 27 pacientes com RqC/RCr* avaliados por citometria de
fluxo apresentaram resultados de DRM negativos
As taxas de resposta com base na FISH/citogenética não são
diferenciais
Korde et al, ASH 2013, Resumo #538
NIH = National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA); CRd-R = CRd
seguida de administração estendida de lenalidomida; RiC = resposta imunofenotípica
completa; DRM = doença residual mínima; FISH = hibridização in situ com fluorescência
100
98
87
80
Pacientes (%)
Respostas de
Estudo de fase I/II com CRd realizado pelo
MMRC CRd x 24 ciclos, depois
manutenção c/ len
72
64
55
60
51†
40
20
0
≥RP ≥RPMB ≥RqC ≥RC RCr
RiC
Mediana de 24 ciclos com CRd (variação: 2 a 24)
1,0
Probabilidade de sobrevida
Estudo de fase II com CRd-R realizado pelos
NIH CRd x 8 ciclos, depois 24 ciclos de
manutenção c/ len
40
SG (SG em 3 anos: 96%)*
0,8
SSP (SSP em 3 anos: 79%)
0,6
0,4
0,2
0,0
*30% de pacientes com citogenética de alto
risco, de acordo com o IMWG
15% pacientes com deleção do gene p53
N=53
Mediana do seguimento, 31 meses (variação: 16 a 43)
Meses
Jasielec et al, ASH 2013, Resumo #3220
20
Resposta
Mikhael et al, ASH 2013 Resumo 3179
Tratamento do mieloma múltiplo latente
Definição de o que acontece se o MML se tornar crítico?
Se essa doença for tratada, seria melhor tratá-la a fundo?
MML = mieloma múltiplo latente
N Eng J Med 369;5 nejm.438 org 1 de agosto de 2013
21
• Mieloma múltiplo latente de alto risco (ambos):
• Plasmocitose > 10%
• IgG ≥ 3 g, IgA ≥ 2 g ou BJ > 1 g/24 horas ou
• Um critério mais:
• 95% de plasmócitos com aberrações
fenotípicas
• Reduções em uma ou duas
imunoglobulinas não participantes > 25%
• Nove ciclos de 4 semanas com Len 25/Dex (1 a
4, 12 a 15)
• Manutenção 10 mg (dia 1 a 21) por 2 anos
• Dexametasona acrescentada (20 mg do dia
1 ao 4) na progressão assintomática
• 57 com lenalidomida e 62 observações
22
23
Daratumumabe
Um AcM humano direcionado à proteína CD38, com amplo espectro de
atividade letal
Os slides são cortesia do Dr. Torben
AmC = anticorpo monoclonal; CDC = citotoxicidade dependente de complemento; ADPRc = ADP-ribose
cíclico; NAD = nicotinamida adenina dinucleotídeo; MAC = complexo de ataque de membrana; ADCC =
citotoxicidade celular dependente de anticorpos; FCDA = fagocitose celular dependente de anticorpos
47
Lokhorst HM et al. N Engl J Med 2015;373:1207-1219.
24
Duplo mecanismo de ação ao ativar diretamente as
células NK e a citotoxicidade mediada por células
dependentes de anticorpos (ADCC)
Elotuzumabe
Elotuzumabe
O elotuzumabe reage sinergicamente com a lenalidomida
para incrementar a morte da célula mielomatosa
Lenalidomida
Induz lesão da célula mielomatosa e reduz o limiar para lise de
células do mieloma mediada por células NK pelo elotuzumabe
SLAMF7
ADCC
Célula
mielomatosa
Célula NK
CD16a
+
Elotuzumabe
Ativação direta
da célula NK
Lenalidomida1
Melhora o sistema imunológico adaptativo e inato, incluindo a
produção de IL-2 para aumentar a atividade lítica das células NK
Balasa et al (Cancer Imm and Immunotherapeutics), 2015.
NK = natural killer (exterminadora natural); IL = interleucina
50
25
TRG elotuzumabe 79% v. 66% (p < 0,001).
Lonial S et al. N Engl J Med 2015;373:621-631.
Garfall AL et al. N Engl J Med 2015;373:1040-1047.
26
Trabalho em equipe
ENFERMAGEM, FARMÁCIA, PESQUISA
UNIVERSIDADES
NIH/NCI
MMRF
IMF
INSTITUTOS
DE PESQUISA
INDÚSTRIA
BIOTECNOLOGIA
NCI = National Cancer Institute (Instituto Nacional do Câncer); MMRF = Multiple Myeloma Research Foundation (Fundação para
Pesquisas sobre Mieloma Múltiplo); IMF = International Myeloma Foundation (Fundação Internacional de mieloma)
27
Sessão de perguntas e respostas
Os slides do Dr. Fonseca estão disponíveis para download em
www.LLS.org/programs
55
A Sociedade de Leucemia e Linfoma (LLS, na sigla em inglês) oferece:
•
Bate-papos (chats) on-line ao vivo, como fórum amigável para compartilhar experiências
com os outros.
 SITE DA WEB: www.LLS.org/chat (em inglês)
•
O que perguntar: Para obter uma lista de sugestões de perguntas sobre certos assuntos,
descarregar e imprimir qualquer um dos seguintes guias.
•
Materiais educativos gratuitos: www.LLS.org/booklets (em inglês)
•
Programas educativos sobre mieloma anteriores: www.LLS.org/programs (em inglês)
•
Centro de Recursos Informativos: Fale pessoalmente com um especialista em
informação para receber ajuda durante o tratamento do câncer e com problemas
econômicos e sociais nesse período.
 SITE DA WEB: www.LLS.org/whattoask (em inglês)
 E-MAIL: [email protected]
TELEFONE GRATUITO: (800) 955-4572
56
28

Mieloma múltiplo e o sistema imunológico

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