15h30 - Hcv Genotipo 3 - Infectologia Paulista

PAINEL DE DISCUSSÃO: PACIENTES DIFÍCEIS
DE TRATAR
Abordagem da Hepatite C: Genótipo 3
Maria Patelli J.Souza Lima
PUC-Campinas
Prevalência relativa de cada genótipo
¹Messina JP et al. HEPATOLOGY 2015;61:77-87
Genótipo-3
• Prevalência mundial estimada de 54,3 milhões de
infectados¹
• Associado a²:
– Progressão mais rápida para fibrose 30%> GT1
– Maiores riscos de esteatose
– Maior risco de carcinoma hepatocelular 80 % > GT 1
¹Messina JP et al. HEPATOLOGY 2015;61:77-87.
²Kanwal F. et al. Hepatology. 2014
Pacientes Historicamente “Difíceis para tratar” e
Populações Especiais
• Pacientes Cirróticos
– Compensados
– Descompensados
– Cirrose com HCC
•
•
•
•
Falha de tratamento (pegIFN/RBV ± DAA)
Genótipo-3
Infecção pelo HCV no pós transplante
Coinfectados HCV/HIV
Pacientes Historicamente “Difíceis para tratar” e
Populações Especiais
• Pacientes Cirróticos
– Compensados
– Descompensados
– Cirrose com HCC
•
•
•
•
Falha de tratamento (pegIFN/RBV ± DAA)
Genótipo-3
Infecção pelo HCV no pós transplante
Coinfectados HCV/HIV
Estudo vida real observacional-PROPHESYS
Peg-INF+RBV
Sem tratamento prévio: GT 2 n=1.025 GT 3 n=1.259
Sem Cirrose
80
Cirrose
70
72
70
61
60
63
RVS 24sem.%
RVS 24sem %
60
50
40
30
20
50
40
30
20
10
10
0
0
GT2
GT3
Marcellin P et al. Hepatology. 2012; 56: 2039-50
44
GT2
GT3
Tratamento G-3: SOF+RBV±Peg-INF
Lonestar-2
SOF+ Peg/INF/RBV por 12 sem.
Cirróticos e experimentados
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013.
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085 (Valence)
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract LB-4.
Sofosbuvir + PegIFN/RBV ou RBV em
GT 3 com falha prévia ao SOF
Esteban R, et al. EASL 2014. Abstract O8.
100
91
80
RVS12 (%)
• Pacientes
– Falha ao SOF + RBV dos
estudos FISSION, POSITRON,
FUSION
– Cirrose incluida
• Desenho
– Estudo aberto
• Regime
– Sofosbuvir + ribavirina por 24
sem.
– PegIFN/RBV + sofosbuvir por
12 sem.
63
60
40
20
n/N =
0
20/
22
24/
38
SOF + PegIFN/
RBV
SOF + RBV
Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3
Resultados Estudo BOSON
RVS 12 segundo Regime e Genotipo
SOF + RBV x 16 sem.
Pacientes com RVS 12
(%)
100
80
60
SOF + RBV x 24 sem.
P=0,023
P=0,0013
SOF + PEG + RBV x 12 sem.
100
94
93
93
87
85
84
72
71
40
20
141/
196
170/
199
Total
183/
197
13/
15
17/
17
15/
16
Genotipo 2
Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.
128/
181
153/
182
166/
181
Genotipo 3
Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3
Resultados Estudo BOSON
Genotipo 3: RVS12 segundo Regime e Cirrose
SOF + RBV x 16 sem.
SOF + RBV x 24 sem.
SOF + PEG + RBV x 12 sem.
Pacientes com RVS 12
(%)
100
95
80
88
87
80
79
60
51
40
20
99/124
109/126
117/123
29/57
44/56
51/58
0
Não cirrose
Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.
Cirrose
Naive ou experimentado
Sofosbuvir + Ribavirina +/- Peginterferon para HCV GT 2 ou 3
Resultados Estudo BOSON
Genotipo 3: RVS 12 segundo Regime e Tratamento Prévio
Pacientes com RVS12 (%)
SOF + RBV x 16 sem.
SOF + RBV x 24 sem.
100
88
80
SOF + PEG + RBV x 12 sem.
95
91
80
77
64
60
40
20
70/91
83/94
44
89/94
4
11
Sem Tratamento Prévio
Foster GR, et al. 50th EASL. 2015. Abstract L05.
58/90
0
70/88
8
Tratamento prévio
79/87
7
LDV/SOF + RBV no Paciente GT 3 Experimentado
100
100
89
80
RVS12 (%)
• Ledipasvir/sofosbuvir?
– Sem dados sobre falha ao
sofosbuvir
• Pacientes
– Naïve e experimentado
– Com e sem cirrose
• Desenho
– Estudo aberto
• Regime
– Ledipasvir/sofosbuvir + RBV
por 12 sem
73
60
40
20
n/N =
0
26/
26
25/
28
16/
22
Naive
Sem
Cirrose
Cirrose
Gane E, et al. EASL 2014. Abstract O6. Gane E, et al. AASLD 2014. Abstract LB-11.
ALLY-3: SOF + DCV durante 12 semanas em
pacientes GT 3
ALLY-3[1]
• Pacientes
– Naïve e experimentado
– Uso prévio de sofosbuvir e
alisporivir
– Cirrose: 21%
• Desenho
– FaseIII
– Aberto com 2 coortes
• Regime
– Daclatasvir + sofosbuvir 1X ao
dia, 12sem.
1. Nelson DR, et al. Hepatology. 2015;61:1127-1135
França:Estudo vida real sofosbuvir + daclatasvir ±
ribavirina por 12 ou 24 sem
100
• 601 pacientes:
90
– GT3 com ≥ F3 (N 196),
80
– Manifestação extrahepática,
70
– Recorrência da infecção após
transplante,
•
73% tratamento prévio
83
76
60
50
12 sem.
24 sem.
30
20
10
0
52/
22/ 59
29
Cirrose
Hezode C, et al. EASL 2015.
92
40
– Indicação de transplante renal.
• 76% eram cirróticos
88
11/
12 5/
6
Sem
cirrose
Interrupções do tratamento:
Eventos adversos n = 1; morte n = 2; decisão pt n = 1
AASLD/IDSA: Tratamento GT 3 em pacientes naive e
experimentados
Recomendado
População
Alternativa
DCV + SOF
SOF + PegINF/RBV
SOF + RBV
Naive, sem cirrose
12sem.
12 sem
24 sem.†
Falha P/R, sem cirrose
12 sem.
12 sem
Não recomendado
24 sem.†
12 sem
24 sem.†
Naive, cirrose
24 sem. ± RBV
Falha P/R com cirrose,
ou falha SOF/RBV
24 sem. + RBV
12 sem.
12 sem. +
RBV dose baixa
Até 48 sem.*
Cirrose descompensada
†
‡
Não recomendado
Não recomendado
 LDV/SOF ou OMV/PTV/RTV + DSV não recomendado para GT3
* RBV com base no peso 1000-1250 mg / dia. Atenção para ClCr e hemoglobina.
†Para pacientes inelegíveis para INF.
 ‡ Pacientes com GT3 e cirrose descompensada deve ser encaminhado para um médico com
experiência nessa condição.e nessa condição
EASL HCV Guidelines. Abril 2015.
Genótipo 3
Sem Cirrose
Cirrose Compensada
(Child-Pugh A)
SOF + PR
12 sem
12 sem.
SOF + RBV†
24 sem.
Não recomendado
SOF + DCV
12 sem.,
sem RBV
24 sem.
+ RBV
Regime
As recomendações são as mesmas para os pacientes monoinfectados e
coinfectados VHC/HIV.
†Menor
eficácia para o genótipo 3, particularmente em cirróticos e falhados ao
esquema PR.
PCDT para Hepatite C e Coinfecções
Genótipo 3
Regime terapêutico
Tempo
PR autorizado
Sofosbuvir + PR
12 semanas
PR contraindicado
Sofosbuvir + daclatasvir
12 semanas
ALLY-3
EASL recomenda DCV + SOF em GT3
Sem cirrose: DCV + SOF por 12 sem.
Cirrose Compensada:
DCV + SOF + RBV por 24 sem.
AASLD/IDSA recomenda:
Sem cirrose: DCV + SOF por 12 sem
Cirrose naive: DCV + SOF± RBV por 24 sem.
Cirrose experimentado:
DCV + SOF+RBV por 24 sem.
DAA
Grazoprevir +
elbasvir
Sofosbuvir +
Velpatasvir
Daclatasvir +
asunaprevir +
beclabuvir
Sofosbuvir +
daclatasvir
Sofosbuvir +
ribavirina
Sofosbuvir +
ledipasvir
Paritaprevir/
ritonavir +
dasabuvir +
ombitasvir
Simeprevir +
sofosbuvir
DAA GT 3
Grazoprevir +
elbasvir
Sofosbuvir +
Velpatasvir
Daclatasvir +
asunaprevir +
beclabuvir
Sofosbuvir +
daclatasvir
Sofosbuvir +
ribavirina
Sofosbuvir +
ledipasvir
Paritaprevir/
ritonavir +
dasabuvir +
ombitasvir
Simeprevir +
sofosbuvir
Astral-3:Avaliar a combinação de dose fixa do
Sofosbuvir (SOF) and Velpatasvir (VEL) (GS-5816)
• Pacientes
– 552 pacientes GT 3
– 30% Pacientes com cirrose
• Desenho
– Fase III
– Aberto
• Regime
– Sofosbuvir+Velpatasvir por
12 sem.
– Sofosbuvir + ribavirina por 24
sem.
Dados: Gilead Sciences, Inc.
RVS 12Sem.%
P<0,001
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
95
80
264/
277
SOF/VEL
12Sem.
221/
275
SOS/RBV 24
Sem.
Astral-4: cirrose Child B
•
Dados: Gilead Sciences, Inc.
12 Sem.
RVS 12Sem.%
• Pacientes
– 267 pacientes Gen 1-6
• Desenho
– Fase III
– Aberto
• Regime
– Sofosbuvir+Velpatasvir± RBV
por 12 sem.
– Sofosbuvir+Velpatasvir por 24
sem.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
83
24Sem.
86
Sofosbuvir+Velpatasvir + RBV por 12 sem.
RVS-12 Gen-1= 96%
RVS-12GT 3=85%
12Sem.
94
C-SWIFT: Curta duração de GZR/EBV + SOF em GT1 ou
GT3
Pacientes: naive, genótipo 1 (n = 102) ou genótipo 3 (n = 41)
Desenho: fase II, multicêntrico, aberto.
Regime: grazoprevir / elbasvir + sofosbuvir
GT1 não cirróticos: 4 X 6 sem.; cirróticos: 6 X 8 sem.
GT3 não cirróticos: 8 X 12 sem.; cirróticos: 12 sem.
Genótipo 1
94
87
100
Genótipo 3
80
93
100
91
não cirróticos
Cirróticos
RVS 12 (%)
80
60
33
40
20
n/N =
0
10/
30*
4 Sem.
26/
30
16/
20
17/
18
14/
15
6 Sem.
6 Sem.
8 Sem.
8 Sem.
14/
14
10/
11*
12 Sem. 12 Sem.
*Pacientes descontinuados devido a outras razões que não falha virológica
Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract O006.
SOF
DCV
Posologia
1cp dia (400mg)
Com alimentos
1cp dia (60mg)
Com ou sem alimentos
Metabolização
Hepática
Hepática
Excreção
Renal
Fecal
Interação
Medicamentosa
Reduzida
Com indutores ou
inibidores da CYP3A
Ajuste Renal ClCr>30
Não
Não
Cirrose descompensada Sim
Sim
Eventos adversos
+frequentes
Cefaleia, fadiga e náuseas
Cefaleia, fadiga e náuseas
• Interações Medicamentosas DAA
• www.hep-druginteractions.org