TG - NEDO

COMO ESTUDAR UMA DISLIPIDEMIA
Sónia do Vale, J. Martin Martins
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, H. Santa Maria
Instituto de Biopatologia Química, Fac. Medicina de Lisboa / Instituto de Medicina Molecular
NEDO - 1º Curso Pós-Graduado “Obesidade, Diabetes e Cª”, 2007
 A DISLIPIDEMIA ocorre em mais de 50% da população…
 A dislipidemia mais frequente é de longe a HIPERCOLESTEROLEMIA…
1. LÍPIDOS E LIPOPROTEINAS
H
CH3
H
C
CH2
CH2
CH2
C
CH3
CH3
CH3
HO
Colesterol
CH3
CH2
O
C
CH2
O
CH
O
C
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 CH3
CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 CH2
CH2
CH2
O
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 CH3
CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 CH2
CH2
H
CH2
O
C
O
CH2 CH2 C
CH2
CH2 CH2
CH2
CH2
H
C
CH2 CH2
CH2
CH2
CH2
Triacilglicerol (TG)
CH2
CH3
CH2
TRIGLICERIDOS
COLESTEROL
Lípidos complexos
Lípidos simples
Material Energético
Componente das Membranas
Exógeno
Dieta
Endógeno
Hepático
100 g
300 mg
Quilomicrons, VLDL
LDL, HDL
< 150 mg/dL
< 160 mg/dL
< 1.7 mmol/L
< 5.2 mmol/L
LPL
apoB100
Músculo, Tecido Adiposo
PANCREATITE
Fibratos
Tecidos periféricos
ATEROSCLEROSE
Estatinas
Músculo
TG
100 g / dia
Tecido Adiposo
LPL
Enterocito
AG
INTESTINO
TG
QM
Quilomicrons
> 75 nm; < 0.94
P 2%; TG 85%; C 7%
B48,CI,CII,CIII,E
QMr
apoE-R
Fígado
Tecido adiposo
HC
LPL
Músculo
L
VLDL
TG
LDL
Fígado
apoB100-R
HDL
Tecidos
Periféricos
VLDL
LDL
HDL
30-50 nm; 0.94-1.006
≈ 20 nm; 1.006-1.063
< 20 nm; > 1.063
P 10%; TG 60% C 10%
P 25%; TG 10% C 40%
P 50%; TG 2% C 15%
B100, CI,CII,CIII, E
B100
AI,AII,AIII,CI,CII,CIII, E
 TRIGLICÉRIDOS - Origem exógena (QM) ou endógena (VLDL)
 COLESTEROL ~ 1/3 origem exógena (QM), 2/3 Origem endógena (LDL)
HL
Fígado
SR-B1
apoA-I
LPL
PLTP
CETP
LDL
VLDL
LCAT
LCAT
LCAT
Pre-β HDL
HDL3
HDL2
ABC1
Tecidos Periféricos
ABC1 – ATP-Binding Cassette Transporter 1; LCAT – Lecitina Cholesterol Acyl Transferase; CETP – Cholesterol ester
Trasnfer Protein; PLTP – Phospholipid Transfer Protein; LPL – Lipoprotein Lipase; SR-BI – Scavenger Receptor Class
B Type 1; HL – Hepatic Lipase
SR-B1
ApoC
VLDL
ApoA-I
ApoA-I
HDL
HDL
LCAT
ApoC
LDL
ABCA1
Tecidos
Periféricos
TRANSPORTE REVERSO
TRANSPORTE DIRECTO
Fígado
EFEITOS DAS HDL
 Transporte reverso do colesterol
 Excreção fecal do colesterol
 Anti-oxidante (Paraxonase)
 Correcção da Disfunção Endotelial
 Efeitos anti-inflamatórios (VCAM,ICAM, FCM)
 Efeitos anti-coagulantes (anti-plaquetário)
Regressão da placa aterosclerótica – infusão da apoA-1 milano
65% do colesterol circula nas LDL
25% do colesterol circula nas HDL
LDL-colesterol → tecidos → HDL-colesterol
COMPOSIÇÃO RELATIVA DAS LIPOPROTEINAS
Composição (%peso)
Lipoproteína
Apo-lipoproteinas
Densidade
(g/mL)
Prot.
Fosfolípidos
Colest.
livre
Esteres de
Colest.
TG
QM
AI,AII,AIV,
CI-III,B48,E
<1,006
2
9
1
3
85
VLDL
B100,CI-III,E
0,95-1,006
10
18
7
12
50
LDL
B100
1,006-1,063
23
20
8
37
10
HDL
AI-III, CI-III,E
1,063-1,210
55
24
2
15
4
INTER-RELAÇÃO ENTRE OS LÍPIDOS
8%
CT
TG
20%
12%
cHDL
LIPOPROTEÍNA Lp(a)
LDL-like com apoB100 mas com 1 molécula de apo(a)
Interfere com a remoção das LDL (bloqueio do receptor)
Transporte preferencial de lipidos oxidados?
Homologia com o plasminogénio – interferência com a fibrinólise?
Activação directa dos monócitos?
2. AVALIAÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL
DISLIPIDEMIAS
Diagnostico
42%
58%
Tratamento
25%
Objectivos
45%
75%
55%
Xantomas palmares
Xantomas Tuberosos
Xantelasmas pálpebrais
Soro leitoso
Soro turvo
Xantomas eruptivos
Lipemia Retinalis
HISTÓRIA CLÍNICA
HIPERCOLESTEROLÉMIA
HIPERTRIGLICERIDEMIA
DOENÇA ATEROSCLERÓTICA
 D. cerebrovascular
AVC, AIT, Demência
 D. cardiovascular
CI, EAM, Disritmias
 D. Vascular Periférica
 PANCREATITE AGUDA
 Esteatose Hepática
 D. CARDIOVASCULAR
 Xantomas
Palmares, tuberosos, tendinosos
 Xantelasmas
 Lipemia retinalis
 Xantomas eruptivos
 (Pseudo-hiponatremia)
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Colesterol total
Trigliceridos
cHDL
cLDL = CT - (TG/5) - cHDL
Av. directa se TG ↑↑
CT / cHDL
apo B100
apo E
apo A-I
Lp(a)
apo B/ apo A-I
TG pp
 Correlação directa entre cLDL e LDLpd (r~0,48)
Krauss RM, Siri PW. Endocrinol Metab Clin N Am 2004; 33: 405-15
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Glicemia e insulina
Função hepática
Função renal
Electroforese Proteínas
Função tiroideia
ACTH, cortisol
Estrogénios
NÍVEIS RECOMENDADOS
CT < 160 mg/dL
cLDL < 100 mg/dL
cHDL > 40 mg/dL (♂)
cHDL > 50 mg/dL (♀)
TG < 150 mg/dL
P95 COLESTEROL e TRIGLICÉRIDOS
CT
Idade
TG
H
M
H
M
19
200
200
150
130
29
240
230
250
170
39
270
250
320
190
49
280
270
330
230
59
280
290
290
260
69
270
300
270
240
>70
270
290
260
240
PREVALÊNCIA DOS COMPONENTES DA S. METABÓLICA
Sexo
M
F
Idade
20-34
35-64
>65
20-34
35-64
>65
OBS
14
36
46
24
50
62
HGJ
3
12
26
1
7
17
HTG
25
46
42
11
28
42
HDLc
31
40
37
39
38
35
HTA
17
41
71
4
25
70
ATEROSCLEROSE
 Íntima das artérias elásticas de grande calibre
 Aorta abdominal – 1ª decada de vida
 Artérias ilíacas e femurais – 2ª década de vida
 Artérias coronárias – 3ª decada de vida
 Artérias carótidas e vetebrais – 4ª década de vida
 Lesões segmentares em pontos de birfucação
 Estenose do vaso – Ruptura da placa
 Rastreio geral das dislipidemias a partir dos 20-30 anos
AVALIAÇÃO GLOBAL DO RISCO CARDIOVASCULAR
COMPONENTES DO SISTEMA DE FARMINGHAM
 SEXO
 IDADE
 TABAGISMO
 NÍVEIS TENSIONAIS
 COLESTEROL
 HDL
 GLICEMIA EM JEJUM
AVALIAÇÃO GLOBAL DO RISCO CARDIOVASCULAR
Sistema de Farmingham
EQUIVALENTES DE DOENÇA CORONÁRIA
Risco Absoluto em 10 anos > 20%
 Doença Coronária
 Doença Cerebrovascular
 Doença Vascular Periférica
 Diabetes Mellitus
RECOMENDAÇÕES PERANTE RISCO CV ELEVADO
ADA
NCEP- ATP III
Rec. Canadianas
cLDL < 100mg/dL
cHDL > 40mg/dL
TG < 150mg/dL
cLDL<100 (70) mg/dL
Col não-HDL < 130 mg/dL
cLDL < 100 mg/dL
CT / cHDL < 4,0
apo B / apoA-I < 0,7
ADA - American Diabetes Association; NCEP-ATPIII - National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III; Rec. canadianas – recomendações canadianas.
ATEROSCLEROSE
 Agente agressor – lipoproteínas
 Doença imunológica / inflamatória
 ECG
 Prova de Esforço
 Cintigrafia de Perfusão
 Ecodoppler cervical (I+M)
 VOP
3. CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIAS
DISLIPIDEMIA
↑
Hipercolesterolemia
CT, LDL
Hipertrigliceridemia
TG
(HDLc)
Dislipidemia Mista
CT, LDL, TG
(HDLc)
Redução Isolada das HDLc
LDLc = CT – (TG/5) - HDLc
↓
HDLc
DISLIPOPROTEINEMIA – Classificação de Fredrikson
I
QM
TG
1/10 (L)
IIa
LDL
CT
> 2/1
IIb
VLDL, LDL
CT,TG
≈ 2/1
III
VLDL, IDL
TG,CT
1/1 (T)
IV
VLDL
TG
~1/2 (T)
V
QM, VLDL
TG
1/10 (T+L)
LDLc = CT – [(TG/5)+cHDL]; VLDL = TG / 5
FORMAS PRIMÁRIAS


HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Defeito do receptor das LDL; IIa; 0,2% AD,
CT 275-500 (het), CT>500 (hom)
DEFICIÊNCIA FAMILIAR DE APO B100
Defeito de remoção das LDL (apo B100); IIa; AD;
CT 275-500 (het), CT>500 (hom)

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA
Factores genéticos e ambientais; Poligénica; IIa;
CT 250-350
FORMAS PRIMÁRIAS



HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR
↑ síntese hepática de TG; IV ou V; 1%; AD; TG 200-750
DEFICIÊNCIA FAMILIAR DE LIPPROTEÍNA LIPASE
↓ LPL; I ou V; AR; TG>750
DEFICIÊNCIA FAMILIAR DE APO CII
↓ apo CII; I ou V; rara; AR; TG>750
FORMAS PRIMÁRIAS



HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA
↑ síntese de apo B e VLDL; IIa, IIb ou IV; 0,5%; AD
DISBETALIPOPROTEINEMIA
Defeito de remoção dos QMr (apo E); III; 1/10 000; AR
HIPOALFALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR
Mutações da apo AI; 1%; AD; HDLc<30-35; TG-N
FORMAS SECUNDÁRIAS
HIPERTRIGLICERIDEMIA
HIPERCOLESTEROLEMIA
Obesidade
Diabetes Mellitus
Síndroma de Cushing
Insuficiência renal
Alcoolismo
Hiperestrogenismo
Diuréticos
β-bloqueantes
Doenças hepáticas
D. biliares obstrutivas
Porfírias hepáticas
Síndroma nefrótico
Mieloma Múltiplo
Anorexia nervosa
Hipotiroidismo
CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIAS


FORMAS PRIMÁRIAS
FORMAS SECUNDÁRIAS



Aumento da produção de Trigliceridos
Defeito da remoção de Trigliceridos
Defeito da remoção do Colesterol
AUMENTO DA INGESTA OU PRODUÇÃO DE TG







HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR
Obesidade
DM2
Síndrome de Cushing
Insuficiência renal
Alcoolismo
Hiperestrogenismo
Aumento dos QM (I)
Aumento das VLDL (IV)
Aumento das VLDL e QM (V)
DEFEITO DA REMOÇÃO DOS TG






DEFICIÊNCIA DA LPL/CII
DEFICIÊNCIA DA APO E
DM1
Hiperestrogenismo
Diuréticos
β-bloqueantes
Aumento das VLDL e QM (V)
Aumento dos QMr (III)
DEFEITO DA REMOÇÃO DO CT










DEFICIÊNCIA DA LCAT/CEPT
DEFICIÊNCIA DA APO B100
HIPERLIPIDEMIA MISTA FAMILIAR
Doenças Hepáticas
Doenças Biliares Obstrutivas
Porfirias Hepáticas
Síndrome Nefrótico
Mieloma Múltiplo
Anorexia Nervosa
Hipotiroidismo
Aumento das VLDL e LDL (II)
Aumento dos QMr (III)
Aumento das VLDL e QM (IV,V)
INSULINORRESISTÊNCIA
↑ Lipólise
↓ Utilização de AG
(β-oxidação)
↑ insulinorresistência
Tec. Adiposo
Fígado e Músculo
… agregação de factores de risco e de componentes da síndroma
metabólica nos mesmos indivíduos …
TECIDO ADIPOSO
 INSULINORRESISTÊNCIA
↓ uptake de AG
Síntese de TG
 Resistência à leptina
 CATECOLAMINAS
 ↑ Adiporresistina
 CORTISOL
 ↓ Adiponectina
Lipólise
 ↑ FNT-α
Libertação de AG
 ↑ IL-6
Pró-inflamação
 POLIMORFISMOS PPAR-γ
↓ diferenciação
de pré-adipócitos
Insulinorresistência
DIETA
↑ ÁC. GORDOS LIVRES
↑ SÍNTESE HEPÁTICA DE VLDL
↑ TG
↑ LIPÓLISE ADIPÓCITO
INSULINORRESISTÊNCIA
↓ actividade LPL
INSULINORRESISTÊNCIA
↑ apo C III
↓ remoção mediada
pela apo E
↑ QM, VLDL
SÍNDROMA METABÓLICA
VLDL
HDL
TG
CETP
tg
EC
HDL
TG
ec
AGL
↓síntese HDL
HDL
LH
LPL
TG→AGL
TG
EC
apo A-I
HDL
 ↓ síntese
 ↓ concentração
 ↓ dimensões
 ↓ apo A-I
SÍNDROMA METABÓLICA
J Clin Invest 2000; 106: 453-8.
 ↑ AGL
 ↑ TG
 ↑ LDLpd
 ↑ apo B
S. METABÓLICA
PERFIL LIPÍDICO ATEROGÉNICO
 ↓ cHDL
 ↓ cHDL2
 ↓ apo A-I
 ↑ Lipemia pp
 ↑ QM pp
 ↑ VLDL
LDL total em níveis idênticos aos da restante população (mas ↑LDLpd)
DISLIPIDEMIA, S. METABÓLICA E ATEROGÉNESE
 Oxidação e inflamação
VCAM, ICAM, E-selectina, IL-6, TNF-α, NO, PGI2
 Trombose e coagulação
F VII, F VIII/Vw, Fibrinogénio, Trombomudulina, PAt, PAI-1
 Vasoconstrição
Endotelinas, Angiotensina II, PGH2, TXA2
4. OS NOSSOS DOENTES
PERFIL LIPÍDICO
300
250
mg/dL
200
150
100
50
0
Col
TG
HDLc
Obesidade
Col
TG
HDLc
D.Mellitus tipo 2
Col
TG
HDLc
Pat. Tiroideia
S. do Vale, J. M. Martins. Endocrinol Metab Nut., 2003; 12: 149-164.
OBESIDADE
36
40
32
30
20
13
8
10
4
0
↑ Col
Mista
4
5
↑Tg
↓HDLc
J. Martin Martins et al., Int J Obesity 1998; 22; 2: 164-170
DISLIPIDEMIAS DE ACORDO COM AS CLASSES DE LÍPIDOS
80
N=650
70
1,2,3,4 – p<0,01
HiperTg
HiperCol
60
Dislip Mista
Total
1,2
50
%
2
40
1
3
30
20
4
3,4
10
0
Obesidade
D. Tiroide
Diabetes Mellitus
S. do Vale, J. M. Martins. Endocrinol Metab Nut., 2003; 12: 149-164.
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Ob
DM2
s/dislipoproteinemia
DT
Ob
I,IV,V
DM2
III
DT
IIb
IIa
Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia
S. do Vale, J. M. Martins. Endocrinol Metab Nut., 2003; 12: 149-164.
FACTORES SIGNIFICATIVOS PARA OS NÍVEIS DE LÍPIDOS
OBESIDADE
Idade
COLESTEROL
TRIGLICERIDOS
r=+0,464
r=+0,452
Razão A/C
r=+0,372
TAD
r=+0,352
Glicemia pp
r=+0,336
Insulina jj
HDLc
r=-0,223
Androstenediona
r=-0,166
r=+0,192
r=0,638 (r2=41%)
r=0,283 (r2=8%)
IMC
r=+0,166
r=-0,236*
Razão A/C
r=+0,231*
HbA1c média
r=+0,316
TOTAL
r=+0,464 (r2=22%)
DIABETES MELLITUS
Peptido C
TOTAL
r=-0,312
-
r=0,548 (r2=30%)
r=+0,350
r=+0,255
r=0,323 (r2=10%)
DOENÇAS DA TIROIDEIA
Idade
IMC
TSH
TOTAL
r=+0,274
r=+0,151
r=0,379 (r2=14%)
r=0,329 (r2=11%)
-
S. do Vale, J. M. Martins. Endocrinol Metab Nut., 2003; 12: 149-164.
400
TG (mg/dL)
300
200
100
0
1,0
1,3
1,5
1,8
2,0
2,3
2,5
AC
r=0.269, p<0.05
S. do Vale, J. M. Martins. Endocrinol Metab Nut., 2003; 12: 149-164.
400
TG (mg/dL)
300
200
100
0
4
6
8
10
12
14
16
HbA1c (%)
r=0.397, p<0.0005
S. do Vale, J. M. Martins. Endocrinol Metab Nut., 2003; 12: 149-164.
 Na DIABETES MELLITUS a HIPERCOLESTEROLEMIA é o tipo de
dislipidemia mais frequente, tal como na população em geral e não se
correlaciona quantitativamente com o controlo metabólico.
 No entanto a HIPERTRIGLICERIDEMIA é francamente mais frequente
do que na população em geral e está claramente associada à obesidade
e ao controlo metabólico.
 A maior parte das HIPERCOLESTEROLEMIAS são primárias, FAMILIARES
ou dependendo de polimorfismos genéticos, com menor capacidade de
remoção das LDL (apoB100).
 A DISLIPIDEMIA ocorre em mais de 50% da população…
 A dislipidemia mais frequente é de longe a HIPERCOLESTEROLEMIA…
Hospital de Santa Maria
Faculdade de Medicina de Lisboa