Volume 8 - Centro de Genomas

Transcrição

ISSN 1984-0780
Volume 8 - Número 1 - 2013
Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 8 - Número 1. 2013
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul
Celso Spada – Universidade Federal de Santa Catarina
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Celso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
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Esper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USP
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Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
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Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
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Simone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
SUMÁRIO
EDITORIAL........................................................................................................................................................................................................... 7
AVALIAÇÃO DA PROGRESSÃO DA IMUNODEPRESSÃO EM PACIENTES COM HIV/AIDS EM RELAÇÃO À PRESENÇA
DE MICOPLASMAS DO TRATO UROGENITAL.................................................................................................................................................. 8
Janaína Sampaio, Camila Fernandes Ceola, Lais Del Prá Neto Machado, Caio Mauricio Mendes de Cordova
DIDANOSINA: UMA ATUALIZAÇÃO................................................................................................................................................................ 13
Giovana L. Baggio-Zappia, Celso Spada
COEXISTÊNCIA DE LINFOMA PLASMABLÁSTICO E SARCOMA DE KAPOSI EM PACIENTE INFECTADO PELO VÍRUS DA
IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA.......................................................................................................................................................................................17
Ana Luiza de Castro Conde Toscano, Nadielle Queiroz da Silva
CARCINOMA CERVICAL ASSOCIADO À HPV DE BAIXO RISCO: RELATO DE CASO............................................................................... 20
José Eduardo Levi
Resumos de Dissertações e Teses.......................................................................................................................................................... 22
DESTAQUES: CROI 2013.................................................................................................................................................................................. 23
AGENDA............................................................................................................................................................................................................ 26
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necessariamente a opinião desta publicação.
EDITORIAL
A cura da infecção pelo HIV ainda em pauta: cura funcional
em um recém-nascido infectado pelo HIV
Um dos grandes destaques da última Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Persaud D, et al. CROI 2013. Abstract
48LB) foi à descrição da possível cura de uma criança infectada pelo HIV. Trata-se de uma criança nascida de mãe infectada por este
vírus, mas que previamente não conhecia sua própria condição sorológica. A criança nasceu de parto vaginal espontâneo em uma
idade gestacional estimada como sendo de 35 semanas. A infecção materna foi detectada durante o trabalho de parto e posteriormente
confirmada. A infecção na criança foi confirmada usando PCR para DNA e carga viral para RNA do HIV-1 (19 812 cópias/mL de plasma)
em duas amostras distintas coletadas 30 e 31 horas após o nascimento. Neste momento, com 30 horas de vida, a criança iniciou o
tratamento antirretroviral com AZT/3TC e nevirapina. Após o sétimo dia de tratamento, a nevirapina foi substituída por lopinavir/ritonavir.
A carga viral durante o tratamento apresentou uma queda bifásica típica, ou seja, um decaimento inicial rápido seguido de um decaimento mais lento. Este tipo de comportamento da carga viral no início de tratamento é muito sugestivo de que a infecção era legítima
e não uma contaminação laboratorial da amostra da criança. Com menos de 30 dias de tratamento, a carga viral na criança estava
indetectável, mantendo-se indetectável no exame com pouco menos de 80 dias de vida. Em torno do 16o mês de tratamento, houve
suspeita de queda de adesão ao tratamento pelo comportamento hematimétrico dos exames de segurança e perdeu-se o seguimento
da criança após consulta aos 18 meses de vida.
A mãe retorna ao acompanhamento com a criança sem tratamento desde os 18 meses de vida no momento em que esta completava
24 meses de vida. Novas amostras de sangue foram então coletadas aos 24 e 26 meses de vida. Nestas coletas, o western blot da
criança estava negativo e pesquisa de resposta especifica aos antígenos do HIV nas células CD4 e CD8 da criança estavam ausentes,
sugerindo que o componente antigênico viral não estivesse mais presente. A carga viral foi indetectável nestas amostras usando-se testes
ultrassensíveis com limite de detecção de 1 cópia/mL de plasma. A pesquisa de DNA viral foi negativa no mês 24 de vida e positiva no
mês 26 revelando quatro copias de DNA do HIV/milhão de PBMC. Em tempo, a negativação do western blot entre recém-nascidos tratados muito precocemente pode realmente ocorrer, sendo que isto não signifique erradicação da infecção. A carga viral presente já no
momento do nascimento poderia representar uma infecção ocorrida intraútero ou mesmo periparto em um momento muito próximo do
nascimento, já que esta carga viral não era muito elevada como comumente se observa em crianças com transmissão vertical do HIV-1.
Para melhor elucidar este caso é necessário saber se o PCR positivo para DNA do vírus reflete um estado de infecção legítima ou
alternativamente seja decorrente da assim chamada “contaminação laboratorial” por produtos de PCR. Não é infrequente testes muito
sensíveis de PCR sofrerem contaminações por produtos de PCR presentes no meio ambiente laboratorial, propiciando resultado falso
positivo. Para a elucidação, basta à caracterização do vírus encontrado nesta amostra por sequenciamento genômico e análises filogenéticas subsequentes comparando a relação do vírus da criança com o vírus da mãe. Se o vírus nesta amostra de sangue encontrado no
mês 26 de vida não for relacionado ao vírus materno, trata-se de contaminação laboratorial. Com exemplo, foram descritos no passado
casos de aparecimento transitório de vírus em amostraw s de crianças nascidas de mães infectadas pelo HIV, sugerindo que algumas
crianças poderiam de fato eliminar espontaneamente a infecção pelo HIV.1,2 Isto tudo sem tratamento antirretroviral. Posteriormente
quando foram feitas as análises filogenéticas ficou comprovado que os vírus presentes nestas amostras eram diferentes dos vírus
maternos e, portanto estas crianças nunca estiveram de fato infectadas.3 Mais recentemente, amostras do paciente que se curou após
transplante de medula4 também apresentaram resultados de PCR positivos, desafiando a hipótese de cura esterilizante da infecção
pelo HIV neste caso.5 Ficou aqui novamente comprovado que se tratava de contaminação laboratorial (Michael P. Busch, informação
pessoal). Em outras palavras, se no caso desta criança o PCR positivo se tratar de contaminação laboratorial, poderemos estar frente a
um caso de cura esterilizante e não somente de cura funcional, como ocorre entre os pacientes denominados controladores de elite.
Entretanto, se o perfil viral da amostra desta criança for relacionado filogeneticamente ao vírus presente atualmente na mãe, em
minha opinião pode-se concluir que esta criança está ainda infectada, e em algum momento este vírus sairá da “latência” e se
manifestará plenamente aumentando seus índices de replicação. De qualquer forma, na presença da possibilidade real de cura, o que
pessoalmente acho que ocorreu neste caso, a mensagem sólida a ser divulgada é somente uma: vale a pena o tratamento precoce
das crianças infectadas e mesmo dos pacientes com infecção aguda.
Ricardo Sobhie Diaz
Referências
1. Bryson YJ, Pang S, Wei LS, Dickover R, Diagne A, Chen IS. Clearance of HIV infection in
a perinatally infected infant. N Engl J Med. 1995 Mar 30;332(13):833-8.
2. Roques PA, Gras G, Parnet-Mathieu F, Mabondzo AM, Dollfus C, Narwa R, Marcé D, Tranchot-Diallo J, Hervé F, Lasfargues G, et al. Clearance of HIV infection in 12 perinatally infected children: clinical, virological and immunological data. AIDS. 1995 Dec;9(12):F19-26.
3. Frenkel LM, Mullins JI, Learn GH, Manns-Arcuino L, Herring BL, Kalish ML, Steketee RW,
Thea DM, Nichols JE, Liu SL, Harmache A, He X, Muthui D, Madan A, Hood L, Haase AT,
Zupancic M, Staskus K, Wolinsky S, Krogstad P, Zhao J, Chen I, Koup R, Ho D, Korber B,
Apple RJ, Coombs RW, Pahwa S, Roberts NJ Jr. Genetic evaluation of suspected cases
of transient HIV-1 infection of infants. Science. 1998 May 15;280(5366):1073-7.
4. Allers K, Hütter G, Hofmann J, Loddenkemper C, Rieger K, Thiel E, Schneider T. Evidence
for the cure of HIV infection by CCR5Δ32/Δ32 stem cell transplantation. Blood. 2011 Mar
10;117(10):2791-9. doi: 10.1182/blood-2010-09-309591.
5. Yukl SA, Chun T, Strain MC, Siliciano J, Eisele E, Buckheit R, Ho YC, Wong JK, Busch MP, Hütter G, Richman DD, Siliciano RF, Deeks SG. Challenges inherent in detecting HIV persistence
during potentially curative interventions. International Workshop on HIV & Hepatitis Virus Drug
Resistance and Curative Strategies, Sitges, Spain, June 5-9, 2012.
7
Artigo de Original
Avaliação da progressão da imunodepressão
em pacientes com HIV/AIDS em relação à
presença de micoplasmas do trato urogenital
Assessment of immunosuppression progress in patients with HIV/AIDS
in the presence of urogenital tract mycoplasmas
Janaína Sampaio1, Camila Fernandes Ceola1, Lais Del Prá Neto Machado1, Caio Mauricio Mendes de Cordova1
1. Universidade de Blumenau, Departamento de Ciências Farmacêuticas.
Correspondência: Caio M. M. de Cordova, Universidade de Blumenau, Departamento de Ciências Farmacêuticas,
Rua São Paulo 2171, Campus III, CEP 89030-000, Blumenau, SC. Brasil. [email protected]
RESUMO
Há duas décadas os micoplasmas (molicutes) foram aventados como possíveis cofatores do HIV no desenvolvimento da AIDS, o
que nunca foi devidamente comprovado, ao contrário do que ocorreu com Mycobacterium tuberculosis. O objetivo deste trabalho
foi avaliar a progressão da imunodepressão em pacientes com HIV/AIDS com resultado positivo ou negativo para molicutes do
trato urogenital. Foram realizadas culturas de molicutes e análise de prontuários de 80 pacientes infectados pelo HIV atendidos
pelo sistema público de saúde. Foram levantados dados de níveis de células CD4, CD8, relação CD4/CD8, carga viral e possíveis
infecções oportunistas/co-infecções no período de janeiro de 2008 a junho de 2011. Trinta pacientes (37,5%) apresentaram cultura
positiva para molicutes. Não foi observada diferença significativa nos resultados de células CD4, CD8 e relação células CD4/CD8
entre os pacientes com e sem molicutes. Não houve diferença entre presença/ausência de infecção oportunista em nenhum dos
grupos estudados. Porém, foi observada uma maior carga viral (P=0,007) nos pacientes com mollicutes, o que provavelmente se
deve às suas propriedades de induzir a replicação do HIV. Aparentemente o período estudado (3,5 anos) ainda não foi suficiente
para avaliar adequadamente a relação da infecção por mollicutes e uma eventual piora na progressão da imunodepressão.
Descritores: HIV, AIDS, micoplasmas, Mycoplasma sp., Ureaplasma sp., molicutes.
Abstract
Two decades ago the mycoplasmas (mollicutes) were suggested as potential co-factors of HIV in the development of AIDS,
but this relationship has never been clearly demonstrated, on the contrary to what happened with Mycobacterium tuberculosis.
The aim of this study was to evaluate the progression of immunosuppression in patients with HIV/AIDS who tested positive/
negative for urogenital mycoplasmas. We performed mollicute cultivation and analysis of medical records of 80 HIV-infected
patients attending the public health system. We collected data about CD4 and CD8 cells count, CD4/CD8 relation, viral load and
possible opportunistic infections from January 2008 to June 2011. Thirty patients (37.5%) had positive culture for mollicutes.
There was no significant difference for results of CD4, CD8 and CD4/CD8 cells between patients with and without mollicutes. There was no difference between the presence/absence of opportunistic infections in either studied group. However,
we observed a higher viral load (P=0.007) in patients with mollicutes, what is probably due to its properties of inducing HIV
replication. Apparently the length of the study (3.5 years) was not enough yet to properly evaluate the relationship between
mollicute infection and an eventual worst outcome of the immunosuppression.
Keywords: HIV, AIDS, mycoplasmas, Mycoplasma sp., Ureaplasma sp., mollicutes.
INTRODUÇÃO
A incidência de doenças sexualmente transmissíveis (DSTs)
apresentou um declínio na década de 1980 e no início da década de 1990, refletindo as mudanças no comportamento sexual em resposta a epidemia da infecção pelo HIV. Mas estas
modificações não foram mantidas, e a partir de meados da
década de 1990 observou-se a reincidência das patologias de
transmissão sexual. Gravidez, nascimento a termo e fertilidade são também afetados pela presença de DSTs, tornando-se fundamental a investigação de microrganismos como
Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Cândida sp,
8
Trichomonas vaginalis, e os micoplasmas, ou molicutes1.
Os micoplasmas e ureaplasmas fazem parte da classe Mollicutes. Suas características mais peculiares são a ausência de
parede celular e o genoma reduzido. Constituem um grande
grupo de microrganismos responsáveis por uma série de doenças nos animais, nas plantas e no homem, notadamente
doenças sexualmente transmissíveis2.
Por muitos anos, as espécies de molicutes reconhecidas como
patógenos humanos do trato geniturinário (TGU) estavam restritas a Mycoplasma hominis e Ureaplasma urealyticum, e M. pneumoniae no trato respiratório. A partir da década de 1980 foi isolada
Tendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 8 - 12)
uma nova espécie de micoplasma do trato urogenital de homens
com uretrite não gonocócica, Mycoplasma genitalium. M. genitalium está fortemente associado à uretrite não gonocócica aguda,
o que hoje já é bastante reconhecido3.
No final da década de 1980, M. fermentans, uma espécie isolada
do trato urogenital no início dos anos 50, mas considerado infrequente neste sítio, foi isolado de lesões de Sarcoma de Kaposi
de um paciente com AIDS, classificado como cepa incognitus
de M. fermentans. Outros casos de coinfecção foram relatados a
partir de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e
de amostras de urina, o que demonstrou M. fermentans como o
primeiro micoplasma invasivo no homem4.
Análises in vitro sugerem que M. fermentans e outros micoplasmas podem induzir a replicação do HIV. A evidência clínica da
coinfecção aliado às observações dos pesquisadores criou-se a
hipótese de que esses microrganismos podem ter um papel no
desenvolvimento da AIDS5. M. fermentans foi detectado também
em pacientes com doenças respiratórias severas, algumas vezes
fatais, especialmente em indivíduos imunodeprimidos, nos quais
pode ainda ser responsável por doenças mais invasivas, como
nefropatias e doenças respiratórias6. M. penetrans é a espécie de
micoplasma mais recentemente identificada infectando o homem,
tendo sido também isolada da urina de pacientes com AIDS. Sua
alta soroprevalência nestes pacientes em comparação a indivíduos
HIV-negativos7, juntamente com suas propriedades in vitro de potente ativadores do sistema imune e de estimuladores da expressão
de genes do HIV LTR-dependentes, sugerem M. penetrans como
eventual cofator do HIV no desenvolvimento da AIDS8. Há alguns
anos, Grau et al puderam sugerir uma associação entre infecção
ativa por M. penetrans e a progressão da AIDS, avaliando a progressão da imunossupressão com base na prevalência de anticorpos
anti-M. penetrans9.
Entretanto, a relação da infecção por molicutes e uma eventual
piora na progressão da AIDS nunca pode ser devidamente comprovada. Colaboram com estas dificuldades o reduzido número
de pesquisadores devotados à micoplasmologia clínica humana
ao redor do mundo e o baixo apelo dos molicutes do trato urogenital junto às agências de fomento, devido a baixa letalidade
de suas infecções. Além disso, estudos tem demonstrado que a
pesquisa das espécies emergentes de molicutes (M. genitalium,
M. fermentans e M.penetrans) somente apresenta resultados positivos com a utilização de métodos moleculares, como a Reação em Cadeia da Polimerase.10 A investigação da infecção por
espécies emergentes de micoplasmas e sua eventual relação
com a progressão da AIDS em indivíduos infectados pelo HIV
de nossa população pode ter grandes impactos na qualidade de
vida destes indivíduos. A compreensão desta relação parasita/
hospedeiro pode contribuir para o melhor entendimento destas
infecções, e na redução de sua morbidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar a progressão da imunodeficiência em pacientes
com HIV/AIDS que tiveram resultado positivo para micoplasmas
do trato urogenital, em relação aos pacientes infectados pelo vírus
que apresentaram resultado negativo na pesquisa de molicutes.
MATERIAL E MÉTODOS
Pacientes
Foram avaliados os resultados de 80 pacientes infectados pelo
HIV atendidos pelo sistema público de saúde do município - Ambulatório Municipal DST/AIDS de Blumenau/SC. Os dados foram
categorizados em dois grupos: indivíduos com resultado negativo
na pesquisa de molicutes do trato urogenital (Myco-), e indivíduos
com resultado positivo na pesquisa de molicutes (Myco+). O
presente trabalho foi financiado pela FAPESC (Edital 08/2006), e
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos
da Universidade de Blumenau sob o protocolo n.155/06.
Amostras
Foram obtidas amostras de primeiro jato urinário de homens
(n=38) e mulheres (n=42) atendidos no Ambulatório Municipal
DST/AIDS mediante Termo de Consentimento Livre Esclarecido
– TCLE. As amostras foram mantidas sob refrigeração (4ºC)
e encaminhadas ao laboratório para cultura em no máximo
48 horas7.
CULTURA DE MICOPLAMAS
As amostras obtidas foram cultivadas de acordo com metodologia padronizada em meio líquido de uréia (U10), meio líquido
de arginina (MLA) e meio SP4, com incubação em condições
de 2-3% de CO2 por no mínimo 48 horas a 37º C. As culturas
que não apresentaram crescimento após sete dias de cultivo
(30 dias para o meio SP4), foram consideradas negativas. A
identificação destes microrganismos foi baseada na utilização
de substratos específicos utilizados no seu metabolismo. O
crescimento de Ureaplasma sp. observou-se pela alcalinização
do meio U10 pela quebra da uréia em amônia no metabolismo
energético do microrganismo, mudando a cor do indicador
vermelho de fenol do alaranjado original para avermelhado;
o crescimento de M.hominis observou-se da mesma forma
pela deaminação da arginina gerando amônia no metabolismo
energético do microrganismo, e o crescimento de M. fermentans, M. penetrans ou M. genitalium no meio SP4 observou-se
pela acidificação do meio pela utilização da glicose no seu
metabolismo energético7.
IDENTIFICAÇÃO DE MOLICUTES POR PCR
As culturas que apresentaram crescimento do meio SP-4 foram
submetidas a extração de DNA e amplificação por PCR com
oligonucleotídeos específicos para M. penetrans, M. fermentans
e M. genitalium para identificação, como previamente descrito11.
ANÁLISE DE PRONTUÁRIOS
Foram avaliados nos prontuários dos pacientes no período de
janeiro de 2008 a junho de 2011 o número de células CD4 e
CD8, relação células CD4/CD8, carga viral do HIV e presença ou
ausência de infecções oportunistas/co-infecções, possibilitando
uma análise em longo prazo da eventual oscilação do sistema
imune destes pacientes. Os referidos exames foram realizados
no Laboratório Central de Saúde Pública – LACEN em Florianópolis, SC, pelas metodologias padronizadas no Programa DST/
AIDS em âmbito nacional.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Para as análises de significância estatística, foi utilizado o Teste t
de Student unicaudal homocedástico com o auxílio do programa
Microsoft Excel™ (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA).
Foram avaliados os resultados de CD4, CD8, relação CD4/CD8
e carga viral entre os grupos de pacientes infectados por molicutes (Myco+) e não infectados (Myco-) em cada semestre e
também de maneira global ao longo de todo o estudo, de modo
a identificar eventuais diferenças nos níveis destes parâmetros
entre os dois grupos.
9
RESULTADOS
Na população estudada, 30 pacientes apresentaram resultado positivo na pesquisa de molicutes (37,5%) e 50 pacientes
(62,5%) apresentaram resultado negativo. Não houve diferença de positividade entre homens e mulheres.
Dentre as amostras de urina que apresentaram crescimento,
21 apresentaram positividade para Ureaplasma sp. no meio
líquido de ureia (U10), 23 apresentaram positividade em meio
líquido de Arginina indicando o crescimento de Mycoplasma
hominis, e sete apresentaram crescimento em meio SP4.
Nestas sete amostras foi identificada por PCR a presença de
M. penetrans. Os pacientes que apresentaram positividade
nas culturas para molicutes foram subdivididos em grupos
de acordo com o meio de cultura no qual apresentaram crescimento (Tabela 1).
Tabela 1. Média e desvio padrão (entre parêntesis) dos resultados de células CD4
e CD8, relação células CD4/CD8 e carga viral obtidos semestralmente (2008-1 a
2011-1) nos grupos estudados em relação ao molicute identificado.
CD4
(cels/mm3)
Grupo 2008-1 2008-2 2009-1 2009-2
2010-2
2011-1
n=50
Myco(-) 560 (302) 606 (393) 647 (465) 653 (419) 713 (425) 888 (480)
828 (446)
n=30
Myco(+) 561 (279) 554 (303) 621 (347) 662 (348) 719 (396) 844 (433)
762 (399)
n=23 Mh/Uu(+) 574 (203) 556 (261) 584 (225) 707 (336) 706 (410) 893 (354)
817 (404)
n=7
SP4(+) 513 (518) 547 (481) 739 (625) 502 (375) 826 (354) 718 (627)
565 (347)
n=50
Myco(-) 1175 (685)1237 (569)
1096
(366)
1388
(658)
1414 (701) 1435 (450) 1389 (671)
n=30
Myco(+) 1231 (641)1156 (362)
1097
(552)
1264
(577)
1102 (486) 1412 (566) 1467 (907)
n=23 Mh/Uu(+) 1284 (642)1115 (364)
1003
(440)
1296
(587)
1102 (486) 1509 (608) 1609 (947)
n=7
SP4(+) 991 (822) 1489(*)
1566
(1042)
1084
(594)
n=50
Myco(-) 0,66 (0,57)0,60 (0,37)
0,59
(0,37)
0,63
(0,41)
0,66 (0,33) 0,66 (0,30) 0,75 (0,46)
n=30
Myco(+) 0,52 (0,28)0,56 (0,28)
0,67
(0,29)
0,58
(0,28)
0,65 (0,31) 0,77 (0,49) 0,63 (0,37)
n=23 Mh/Uu(+) 0,54 (0,24)0,53 (0,29)
0,68
(0,30)
0,61
(0,29)
0,74 (0,36) 0,78 (0,37) 0,67 (0,38)
n=7
SP4(+) 0,41 (0,54) 0,81 (*)
0,60
(0,29)
0,44
(0,17)
0,09 (*) 0,73 (0,64) 0,44 (0,29)
n=50
Myco(-)
14124
(36811)
2959
(8269)
21410
(85550)
9101
(34813)
14395
(43698)
1988
11216 (59929)
(7485)
n=30
Myco(+)
3007
(5240)
39382
(87077)
23787
36671
(52662) (104692)
12894
(37163)
32649
10965 (33023)
(66581)
n=23 Mh/Uu(+)
3784
(5677)
42002
(94690)
11473
(31984)
16584
(45970)
5000
(10628)
28897
12096 (36845)
(73738)
94 (151)
29555
(59072)
63192 121036
(86502) (216613)
52361
(90247)
42403
6893 (14202)
(48620)
CD8
(cels/mm3)
2010-1
(**)
Não houve diferença (P>0,05) nos resultados de células CD4
entre os diferentes grupos, como mostra a (Figura 1).
Porém observou-se um aumento das células CD4 ao decorrer
do tempo para todos os pacientes. No segundo semestre
de 2010 a contagem de células CD4 atingiu a maior média,
800 células/mm³ tanto em pacientes positivos quanto em
pacientes negativos para molicutes.
A média de células CD8 entre os dois grupos estudados também não apresentou diferença (P>0,05) entre os dois grupos,
mas analisando a contagem de células CD8 do primeiro semestre de 2008 com o primeiro semestre de 2011 houve um
aumento dessas células nos dois grupos estudados (Figura 2).
Não houve diferença entre a relação de células CD4/CD8 entre os dois grupos, mas houve um pequeno aumento desta
relação durante o período do estudo. No primeiro semestre de
2008 a média da relação células CD4/CD8 no grupo de pacientes positivos para molicutes era de 0,52 enquanto no primeiro
semestre de 2011 foi de 0,63 para o mesmo grupo (figura 3).
Considerando o tempo do estudo (3,5 anos), os pacientes com
molicutes tiveram resultados de carga viral mais alta (P=0,007)
do que os pacientes sem molicutes, notadamente nos semestres 2008-2 (P=0,017) e 2012-2 (P=0,004). Foram observados
picos de carga viral durante o estudo, e segundo semestre de
2008 apresentou a maior contagem de carga viral com uma
média de quase 40.000 cópias/mL; o segundo semestre de
2009 uma média de 35.000 cópias/ mL e segundo semestre
de 2010 uma média de 30.000 cópias/ mL (figura 4).
Não houve diferença entre presença/ausência de doenças
oportunistas/co-infecções em nenhum dos grupos estudados, conforme demonstra a (figura 5).
1153 (414) 854 (297)
CD4/CD8
Figura 1. Relação dos resultados de células CD4 (células/mm³) entre pacientes
com presença (Myco+) ou ausência (Myco-) de molicutes, do primeiro semestre
de 2008 ao primeiro semestre de 2011.
Carga Viral
(copias/mL)
n=7
SP4(+)
(*) semestre onde menos de 2 pacientes tiveram resultados disponíveis.
(**) semestre onde nenhum paciente teve resultado disponível.
Mh/Uu (+) - Positividade para M. hominis ou Ureaplasma urealyticum
SP4 (+) - Meio de cultura SP4 acidificado indicando positividade para M. penetrans confirmado por PCR.
10
Figura 2. Relação dos resultados de células CD8 (células/mm³) entre pacientes
com presença (Myco+) ou ausência (Myco-) de molicutes, do primeiro semestre
de 2008 ao primeiro semestre de 2011.
Entre os pacientes positivos para molicutes, 17 pacientes
(56,7%) obtiveram algum tipo de infecção oportunista
e 13 pacientes (43,3%) não apresentaram nenhum tipo
de doença oportunista/co-infecção no período estudado. No grupo de pacientes com resultado negativo para
molicutes, 23 (46%) apresentaram infecção oportunista e
27 (54%) ausência de infecção oportunista. As doenças
oportunistas/co-infecções relatadas foram herpes (71%),
Lactobacillus sp. (8%), Gardnerella vaginalis e neurotoxoplasmose (5%), pneumocistose, citomegalovírus, toxoplasmose e hepatite C (3%).
DISCUSSÃO
Figura 3. Resultados da relação de células CD4/CD8 entre pacientes com presença (Myco+) ou ausência (Myco-) de molicutes, do primeiro semestre de 2008
ao primeiro semestre de 2011.
Figura 4. Relação dos resultados de carga viral (cópias/mL) entre pacientes com
presença (Myco+) ou ausência (Myco-) de molicutes, do primeiro semestre de
2008 ao primeiro semestre de 2011.
Figura 5. Relação da presença ou ausência de doenças oportunistas entre pacientes com micoplasma, sem micoplasma, pacientes positivos para Mycoplasma
hominis e Ureaplasma urealyticum e meio de cultura SP4 positivo. O meio de
cultura SP4 positivo é devido a presença de Mycoplasma penetrans.
Durante o período do estudo foi nítido o aumento dos níveis
de células CD4, bem como da relação de células CD4/CD8 em todos os pacientes, o que possivelmente está relacionado com a melhora clínica dos indivíduos infectados pelo
HIV, refletindo o sucesso do tratamento e acompanhamento dos mesmos no serviço público de saúde.
Pacientes com HIV infectados por molicutes apresentaram
níveis mais altos de carga viral. Como já foi demonstrado, molicutes aumentam a replicação do vírus, in vitro 5.
Entretanto, aparentemente não ocorre uma maior degradação do sistema imune nos pacientes infectados com
essas espécies de molicutes. A maior carga viral do HIV
nos pacientes infectados com molicutes provavelmente se
deve às propriedades, já demonstradas ao menos para M.
penetrans e M. fermentas, de induzir a replicação viral8.
Independente da espécie de mollicute presente, sua infecção pode estar contribuindo com a replicação do HIV. Com
relação aos picos de carga viral observados, é possível
que essa observação se deva a erros analíticos, ou mais
provavelmente, variabilidade pré-analítica no processo.
Apesar de ser conhecida a incidência de flutuações na
carga viral dos pacientes infectados pelo HIV, sem causa muito bem estabelecida, os chamados blips12, com a
melhora da padronização dos testes laboratoriais, houve
uma diminuição da proporção dos erros analíticos das
dosagens, porém, os erros pré-analíticos se pronunciaram13. Nesse sentido, variabilidade pré-analítica significativa pode ser observada na determinação da carga viral do
HIV caso certas condições críticas não sejam estritamente
observadas, como demora de mais de 2 horas para centrifugação dos tubos e separação do plasma14, variabilidade
no tempo de análise das amostras15, e até a presença de
células e ácidos nucleicos associados ao HIV no plasma
pela centrifugação dos tubos antes do transporte até o
laboratório16. A possibilidade destas variáveis pré-analíticas
estarem interferindo com os resultados do presente estudo, tanto negativa quanto positivamente, infelizmente não
pode ser descartada.
Pacientes com molicutes não apresentaram incidência
maior de doenças oportunistas do que em pacientes sem
micoplasmas. Portanto, estes dados não corroboram com
uma eventual hipótese de que os micoplasmas sejam apenas meros oportunistas na infecção pelo HIV.
A cronicidade da infecção pelo HIV e a atual longevidade
dos pacientes devido ao grande avanço da terapêutica
evidenciam a necessidade de um acompanhamento mais
prolongado destes indivíduos, investigando de maneira
11
mais aprofundada a relação da infecção por micoplasmas
na progressão da AIDS.
CONCLUSÕES
Ao longo dos três anos e meio deste estudo, foi possível
demonstrar que pacientes com HIV co-infectados com molicutes no trato urogenital apresentam carga viral mais alta do
que pacientes sem molicutes. Estudos adicionais, avaliando
um período de tempo maior, podem fornecer informações
mais precisas sobre a possibilidade de uma degradação mais
rápida do sistema imune destes indivíduos eventualmente
relacionada à infecção por molicutes.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem a Universidade Regional de Blumenau, ao órgão financiador FAPESC e ao Ambulatório Municipal DST/AIDS de Blumenau/SC por permitirem a realização
deste estudo.
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Artigo de Atualização
Didanosina: Uma Atualização
DIDANOSINE: An Update
Giovana L. Baggio-Zappia1, Celso Spada2
1-Universidade Federal de São Paulo; 2-Universidade Federal de Santa Catarina
Correspondência: [email protected]
Resumo
O papel da didanosina no tratamento da infecção pelo HIV é indiscutível. A didanosina já foi testada em modelos de
monoterapia, terapia dupla e tripla, com resultados satisfatórios. Na sua formulação convencional, a didanosina é administrada
juntamente com antiácidos e, embora eficaz, causa uma série de efeitos gastrointestinais indesejados. Este artigo revisita
esse antirretroviral e apresenta dados de estudos avaliando a didanosina com revestimento entérico, que apresenta algumas
vantagens em relação à formulação convencional.
Descritores: Didanosina, Revestimento Entérico, HIV.
Abstract
The role of didanosina in HIV infection is well known. Didanosine was already tested in monotherapy, in double or triple therapy, showing satisfactory results. When used in its conventional formulation, didanosine is administered with antacids, which
causes undesirable gastrointestinal effects. This article revisits this antiretroviral and presents data from studies that evaluated
enteric coated didanosine that presents some advantages in relation to the conventional formulation.
Keywords: Didanosine, Enteric-Coated Capsules, HIV.
A Didanosina “de 1985”
A didanosina (ddI) é um nucleosídeo análogo da desoxiadenosina que se comporta como um inibidor da replicação
dos vírus HIV-1 e HIV-2, incluindo as cepas resistentes à zidovudina (AZT). Historicamente, a didanosina era conhecida
por inibir a atividade da DNA polimerase de E. coli. Em 1985,
Michya e colaboradores, descobriram que a didanosina era
capaz de inibir a replicação do HIV, sendo que a toxicidade
desse fármaco, quando comparada à toxicidade da zidovudina, era relativamente baixa1.
Intracelularmente, a didanosina é convertida pela enzima
5-nucleotidase em dd-IMP (dideoxytinosina 5 monofosfato)
que por fim é metabolizada em sua forma ativa dd-ATP (2´,
3´ dideoxyadenosina 5´ trifosfato), funcionando como um
competidor do substrato dATP da enzima transcriptase
reversa viral e por esse motivo caracterizada como um
inibidor competitivo1-3.
A ddI é indicada no tratamento de pacientes adultos com
infecção avançada pelo HIV, que receberam terapia prévia
com zidovudina. Esta indicação baseia-se em resultados de
estudos comparativos em pacientes adultos que receberam
pelo menos dois meses de tratamento prévio com zidovudina. A didanosina também pode ser utilizada em tratamentos
iniciais para os pacientes intolerantes à zidovudina, abacavir
ou tenofovir. No ACTG A51994 os autores compararam os
efeitos neurológicos e neuropsicológicos de três regimes
antirretrovirais a) lamivudina+zidovudina+efavirenz, N = 289;
b) atazanavir+emtricitabina+didanosina-EC, N = 293 e c)
emtricitabina+-tenofovir+disoproxil fumarato+efavirenz, N =
278, em coortes de pacientes do Brasil, África do Sul, Índia,
Malawi, Peru, Tailândia e Zimbabue. O estudo não observou
diferenças entre os esquemas testados, porém, demonstrou
que houve melhora significativa nas funções cognitivas ao
longo do tratamento. Estes dados demonstram que os 3 regimes foram adequados para o tratamento dessas disfunções
e que a terapia com didanosina pode ser empregada como
tratamento inicial, considerando que o uso inferior ou igual
a 7 dias de tratamento prévio no momento da admissão no
protocolo foi um dos critérios de elegibilidade para inclusão
dos pacientes no estudo.
O papel da didanosina no tratamento da infecção pelo HIV é
indiscutível. Embora os Guidelines atuais não recomendem a
monoterapia para o tratamento da infecção pelo HIV, estudos
demonstraram que a ddI é capaz de inibir a replicação viral
de forma eficiente, quando em monoterapia5. Atualmente, ddI
é utilizada em conjunto com outros fármacos para compor
o esqueleto análogo nucleosídeo da HAART. A atividade da
ddI é adicional ou sinérgica à de outras drogas antirretrovirais, propriedade que aumenta o potencial de supressão e
resposta terapêutica em regimes combinados6.
A segurança e eficácia da ddI utilizada em combinação com
outros agentes tem sido demonstrada em adultos e crianças com infecção inicial ou avançada pelo HIV, sendo esta
eficácia geralmente sustentada no longo prazo, com efeitos
consistentes sobre a carga viral. A ddI apresenta perfil farmacocinético favorável, toxicidade aceitável e baixa propensão
para interações medicamentosas7,8.
A eficácia dos fármacos antirretrovirais é limitada e variável,
devido à toxicidade dessa classe de medicamentos, bem
como pela propensão ao desenvolvimento de resistência
13
viral. O tratamento de pacientes HIV tem como necessidade
não somente a eficácia clínica e a pouca susceptibilidade à
mutações, mas também a tolerabilidade no longo prazo8.
Em um estudo de seguimento de cinco anos, Nguyen e colaboradores9 avaliou uma coorte de 72 pacientes em estágio
avançado de infecção pelo HIV e concluíram que a ddI foi
eficaz e bem tolerada por mais de quatro anos.
Isolados do HIV-1 com sensibilidade reduzida à didanosina
foram selecionados a partir de culturas celulares e obtidos
de pacientes tratados com didanosina, sendo que as análises dos isolados de pacientes tratados com ddI apresentaram mutações no gene da transcriptase reversa resultando
nas substituições dos aminoácidos K65R, L74V e M184V; a
mutação L74V foi mais frequente em isolados clínicos10. De
acordo com Moreno e cols11, a didanosina pode selecionar
para mutações de resistência, tornando-se ineficaz; L74V e
K65R permanecem como as principais mutações relacionadas à didanosina.
Isolados de HIV-1 de pacientes recebendo terapia combinada
por mais de dois anos com zidovudina e didanosina apresentaram resistência cruzada para didanosina, lamivudina,
estavudina, zalcitabina e zidovudina em culturas celulares.
Estes isolados apresentaram as mutações A62V, V71I, F77L,
F116Y e Q141M no gene da transcriptase reversa, sendo
que dados de estudos clínicos revelaram que a presença
de mutações de análogos de timidina M41L, D67N, L210W,
T215Y, K219Q podem diminuir a resposta à didanosina10.
Quando comparada com os demais análogos de nucleosídeos, a didanosina apresenta melhor barreira genética, como
pode ser demonstrado por dados dos estudos START I e II12.
Neste estudo, os indivíduos foram divididos em dois grupos
que receberam, aleatoriamente, um regime contendo lamivudina e outro contendo didanosina. A mutação M184V foi
encontrada em 50% dos pacientes que receberam o regime
contendo lamivudina, enquanto os pacientes que receberam
a didanosina no regime não apresentaram essa assinatura.
Apesar de ser análogo de uma das bases purínicas, a ddI não
suprime a proliferação de células da medula óssea, que é o
maior efeito adverso dos demais inibidores da transcriptase
reversa. O principal efeito colateral do tratamento com ddI é
a pancreatite, enquanto a insuficiência hepática é uma contingência que ocorre em menor grau, assim como a despigmentação de retina em pacientes pediátricos13,14 e mais raramente, em indivíduos adultos15,16. A neuropatia periférica também
foi verificada em pacientes tratados com ddI. Manifestações
graves de toxicidade mitocondrial, incluindo acidose lática e
distribuição anormal de gordura são complicações raras e
ocorrem mais frequentemente quando a didanosina é usada
em combinação com a estavudina. A didanosina é capaz de
atravessar a barreira hematoencefálica; estudos relatam que
a ddI pode ser um fator contribuinte na demência relacionada
à AIDS17,18, porém, estudos mais recentes demonstraram que
as ddI não atinge concentrações terapêuticas nesse compartimento, o que indica que não contribui para esse efeito. É
importante o alerta para a ocorrência de acidose lática fatal
quando a didanosina é administrada com estavudina em
mulheres grávidas10. Pancreatite fatal pode ocorrer durante
o tratamento com ddI, sendo a frequência dose-dependente
14
e a incidência de 1 a 7% entre os pacientes tratados com a
dose recomendada8,10.
Na sua forma convencional a ddI é administrada em comprimidos tamponados com o objetivo de evitar a sua desacetilação, e consequente desativação, quando exposta
ao pH ácido do estômago. Para contornar esse problema,
a administração da ddI com antiácidos, como o hidróxido
de magnésio e o carbonato de cálcio, para aumentar o pH
gástrico, está associada a efeitos colaterais como constipação, diarreia e dores abdominais, enquanto o uso contínuo
está ligado à ocorrência de problemas renais, sendo contra
indicado para pacientes com histórico de doença renal18.
Além desses efeitos colaterais, o uso de altas doses de antiácidos está associado à diminuição da biodisponibilidade
de determinados fármacos como cetoconazol e à formação
de precipitados insolúveis quando da administração com
tetraciclinas e quinolonas. Os efeitos inibitórios da ddI sobre fármacos cuja absorção depende do nível de acidez do
estômago podem ser minimizados ou mesmo neutralizados
pela administração desses medicamentos com um intervalo
de pelo menos 2 horas antes da ddI19,20.
Gastroproteção para formulações de
ddI: a nova didanosina
Durante a década de 90, procurando diminuir os efeitos colaterais provocados pela forma farmacêutica convencional
da ddI21, a indústria farmacêutica iniciou os estudos de
gastroproteção em grânulos de ddI e o encapsulamento
do fármaco em lipossomas. A farmacêutica Bristol-Myers
Squibb, já em 2001, foi a pioneira na produção de ddI em
cápsulas gastrorresitentes, lançando no mercado o medicamento Videx EC, aprovado em outubro de 2000, pelo FDA
nos Estados Unidos.
Não é novidade que a adesão do paciente ao tratamento é
um dos fatores diretamente relacionados à efetividade do tratamento antirretroviral. Quanto mais complexo e quanto maiores as mudanças que a tomada dos medicamentos provocar
na rotina do paciente, menores serão as chances de adesão
ao tratamento no médio a longo prazo. Nesse sentido, a ddI
EC oferece a possibilidade de uso da didanosina em dose
única diária, associada a outros antirretrovirais com essa
mesma característica, facilitando a adesão ao tratamento.
Diversos estudos mostram os benefícios farmacocinéticos
que levaram a comodidade de administração uma vez ao dia,
e a ausência de efeitos colaterais indesejáveis, decorrentes
dos antiácidos1,10,11,22,23.
Estudos avaliando a administração da ddI uma vez ao dia
demonstraram que a dosagem diária, ao invés do esquema
de dosagem, pode ser uma determinante mais importante da
resposta terapêutica24. Gathe e colaboradores25, em estudo
multicêntrico, avaliaram a segurança da formulação de didanosina com revestimento entérico (400 mg/dia) no esquema
com estavudina (40 mg/duas vezes ao dia) e nelfinavir (750
mg/3 vezes ao dia) comparativamente ao regime com zidovudina (300 mg)/lamivudina (150 mg)/nelfinavir (750 mg)
em uma coorte de 352 pacientes HIV soropositivos. Neste
estudo, os autores concluíram que os dois tratamentos apresentaram resultados similares.
A formulação gastrorresistente permitiu que fossem eliminaTendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 13 - 6)
dos os efeitos colaterais decorrentes da administração concomitante dos antiácidos, utilizados para impedir a degradação do fármaco no ambiente ácido do estômago, e trouxe benefícios quanto à comodidade e adesão ao tratamento, uma
vez que a ddI nessa formulação pode ser administrada uma
vez ao dia. O estudo de Kunches e colaboradores26 trouxe
dados acerca da avaliação da tolerabilidade da ddI cápsulas
gastro-resistentes em uma coorte de 42 pacientes infectados
pelo HIV que previamente faziam uso da formulação convencional da ddI e que apresentavam sintomas como náuseas,
distensão abdominal, diarreia, gases, cólicas, de severidade
moderada à grave. O estudo de seis semanas demonstrou
que a mudança do tratamento, substituindo a formulação
convencional pela formulação de cápsulas gastro-resistentes
foi capaz de reduzir significativamente (P<0,001) os sintomas
gastrointestinais causados pela formulação convencional
após quatro semanas.
Interações medicamentosas entre ddI e vários outros antirretrovirais com fármacos antibacterianos, antifúngicos tem sido
reportadas20 e são bem menos significativas com a formulação gastrorresistente, uma vez que esta não necessita do
emprego concomitante de antiácidos tamponantes utilizados
na formulação do comprimido10. Em um estudo avaliando a
farmacocinética da didanosina na dose de 400 mg com tenofovir 300 mg, não houve mudanças na modulação dos níveis
de tonofovir, no entando a Cmax (concentração máxima no
plasma) e a AUC (área sobre a curva/Area Under the Curve)
da didanosina apresentaram aumento27, sugerindo que deve
haver ajuste de dose quando estes dois medicamentos são
administrados conjuntamente.
O perfil farmacológico da ddl é caracterizado pela boa
biodisponibilidade e prolongada meia vida intracelular, o
que suporta a administração uma vez ao dia24, sendo observado em estudos in vitro que a meia vida intracelular
do fármaco ativo (dd-ATP) administrado uma vez ao dia é
maior que 25 horas28.
Damle e cols. demonstraram a bioequivalência da formulação
convencional e da formulação com revestimento entérico da
ddI. As duas apresentações foram avaliadas em dois estudos
comparativos, em indivíduos saudáveis e em uma coorte
de indivíduos infectados pelo HIV, estes com contagens de
células T CD4 > 200 cels/mm3. A dose de ddI de 400 mg
foi utilizada no estudo, sendo que amostras de sangue foram
coletadas ao longo de 12 horas.
Badaro e cols. avaliaram o regime com nelfinavir/estavudina/
didanosina formulação gastrorresistente e o regime com nelfinavir/zidovudina/lamivudina em uma coorte de 511 indivíduos
infectados pelo HIV e virgens de tratamento em um estudo
aberto. Após 48 semanas, os autores observaram que os dois
regimes apresentaram semelhante atividade antirretroviral.
Os resultados da análise de eficácia primária demonstraram
que a mesma proporção de pacientes que faziam uso do
regime contendo ddl com formulação gastrorresistente e do
regime de referência tiveram supressão da carga viral abaixo
de 400 cópias/mL, sendo essa proporção de 56% e 53%, respectivamente. Os resultados dos dois grupos de tratamento
também foram semelhantes com relação à supressão viral
abaixo de 50 cópias/mL, com uma supressão média do RNA
viral de -2,59 e 2,61 log10 cópias/mL quando observados os
valores de baseline23.
Maggiolo e cols.30 avaliaram o uso da ddI formulação gasTendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 13 - 6)
trorresistente associada à lamivudina e efavirenz em uma
coorte de 75 pacientes HIV soropositivos virgens de tratamento e verificaram diminuição da replicação viral de > 3.4
log cópias/mL, sendo que 70% dos pacientes atingiram níveis indetectáveis (abaixo de 50 cópias/mL) e aumento da
contagem de células T CD4, após 48 semanas. O estudo
ACTG demonstrou diminuição significativa da progressão
da infecção no grupo recebendo zidovudina em combinação
com didanosina, quando comparada à monoterapia com
zidovudina, tanto em pacientes virgens de tratamento quanto
em pacientes experimentados31.
A biodisponibilidade de alguns medicamentos é afetada pela
administração concomitante com alimentos; este é o caso da
ddI de formulação gastrorresistente. Damle e cols.32 avaliaram
a biodisponibilidade da ddI administrada na dosagem de
400 mg concomitante à administração de uma refeição rica
em gordura, uma refeição leve, iogurte e um preparado de
maçãs. Além dessa avaliação, a ddI foi administrada didanosina foi administrada antes ou após 1, 1 hora e 30
minutos, 2 e 3 horas antes da refeição leve. A refeição rica
em gordura, a refeição leve, o iogurte e o preparado de
maçãs diminuíram a Cmax em 46%, 22%, 30% e 24%, respectivamente, enquanto diminuíram a AUC em 19%, 27%,
20% e 18%, respectivamente. Os resultados, no entanto,
não apresentaram significância estatística, à exceção da
refeição rica em gordura. A meia vida da didanosina foi de
1 hora e 30 minutos a 2 horas; os autores concluíram que
a biodisponibilidade da ddI gastrorresistente foi de aproximadamente 20% a 25%, o que pode ser contornado pela
administração da ddI com o estômago vazio.
Considerações Finais
O principal objetivo da terapia antirretroviral é a diminuição
da replicação viral a níveis indetectáveis pelo maior período
de tempo possível, o que está diretamente relacionado a
fatores como a eficácia do esquema utilizado e à adesão do
paciente ao tratamento antirretroviral. Os dados de estudos
que demonstram a eficácia e aumento da sobrevivida de
pacientes infectados com HIV tratados com regimes contendo ddI continuam a dar suporte ao papel importante ddI no
tratamento antirretroviral.
Do ponto de vista do paciente, um esquema antirretroviral
que modifique ao mínimo ou se adapte às suas rotinas diárias
é desejável e facilita a adesão ao tratamento. Considerando
que a adesão ao tratamento é diretamente relacionada à
comodidade proporcionada por medicamentos de administração única e à um roll diminuído de efeitos colaterais, os
fármacos antirretrovirais eficazes e que apresentem o mínimo
de efeitos indesejáveis são necessários.
Nesse sentido, a formulação farmacêutica gastrorresistente
da ddI, que pode ser administrada sem o uso concomitante
de antiácidos significa o aperfeiçoamento dessa classe de
medicamentos, que pode melhorar a adesão ao tratamento
e diminuição das preocupações acerca das interações medicamentosas.
A pesquisa por novas formulações farmacêuticas se faz
necessária, especialmente para os medicamentos antirretrovirais, devido à toxicidade inerente dessa classe de
medicamentos.
15
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Relato de caso
Coexistência de Linfoma
Plasmablástico e Sarcoma de Kaposi
em paciente infectados pelo Vírus da
Imunodeficiência Humana
Coexistence of Plasmablastic Lymphoma and
Kaposi’s sarcoma in patients infected with Human
Immunodeficiency Virus
Ana Luiza de Castro Conde Toscano1,2, Nadielle Queiroz da Silva1
1. Hospital-Dia Centro de Referência e Treinamento DST/AIDS – São Paulo-SP. Hospital-Dia Instituto de Infectologia Emílio
Ribas – São Paulo-SP.
2. Hospital-Dia e Ambulatório de Hepatites Virais - Centro de Referência e Treinamento DST/AIDS – São Paulo-SP.
RESUMO
Pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) têm elevado risco de câncer. Baixos níveis de contagem de
células CD4, bem como uso irregular de terapia antirretroviral são fatores que podem interferir na incidência de neoplasias
em portadores de HIV. Relata-se um caso de paciente com sarcoma de Kaposi em tratamento quimioterápico com desenvolvimento subsequente de linfoma plasmablástico (um subtipo de Linfoma Não Hodgkin) após queda dos níveis de contagem
de células CD4 por uso irregular de terapia antirretroviral.
Descritores: HIV, Câncer, Imunossupressão, Vírus Oncogênicos.
ABSTRACT
People infected with human immunodeficiency virus (HIV) have high risk of cancer. Low levels of CD4 count cells and irregular
use of antiretroviral therapy are factors that can affect the incidence of malignancies in people living with HIV. We report a case
of a patient with Kaposi’s sarcoma on chemotherapy with subsequent development of plasmablastic lymphoma (a subtype
of Non Hodgkin Lymphoma) after decrease of CD4 cells count levels by irregular use of antiretroviral therapy.
Keywords: HIV, Cancer, Immunosuppression, Oncogenic Viruses.
INTRODUÇÃO
Pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana
(HIV) têm elevado risco de câncer. Este risco deve-se principalmente às doenças malignas consideradas como definidoras de AIDS (NDA)1,2: Sarcoma de Kaposi (SK), Linfoma
não-Hodgkin em suas formas sistêmica (LNH) e em Sistema
Nervoso Central (LSNC) e, desde 1993, Câncer Cervical Invasivo (CCI)3 .
Imunossupressão e coinfecção com vírus oncogênicos são
fatores que podem interferir na incidência de neoplasias em
portadores de HIV4-6. Os agentes aqui considerados, denominado o vírus Epstein-Barr (EBV) e sarcoma de Kaposi
herpesvirus (KSHV-herpesvirus ou HHV8), são membros da
subfamília gama herpesvirus e estão envolvidos na fisiopatogenia do sarcoma de Kaposi e do LNH7-9.
Apresentamos a seguir o relato de caso de um paciente com
sarcoma de Kaposi em tratamento quimioterápico com desenvolvimento subsequente de linfoma plasmablástico (um
subtipo de LNH) após queda na contagem dos níveis de CD4
por uso irregular de terapia antirretroviral (TARV).
CASO CLÍNICO
Paciente do sexo masculino, 54 anos, natural de Nova Guataporanga - SP e procedente de São Paulo-SP, HIV(+) sabidamente desde 1999, HSH (homem que faz sexo com homem),
encaminhado ao Hospital-Dia pelo serviço ambulatorial do
município onde fazia acompanhamento para investigação de
lesões cutâneas vegetantes há três meses. Foi levantada a hipótese diagnóstica de sarcoma de Kaposi e realizada biópsia de
pele confirmatória em 12/07/2012. Doenças prévias: pneumonia de repetição e Herpes Zoster. Referia também ter diabetes
mellitus tipo II. Ao exame físico de admissão, apresentava
17
mais de 25 lesões cutâneas elevadas, vegetantes, não infiltradas e não ulceradas em tronco, membros superiores,
membros inferiores e em pálpebra inferior direita (Figura 1).
serviço (última dose de QT em 05/02/13). Em 26/03/2013 o
paciente foi a óbito, cujas causas foram: arritmia cardíaca,
leucopenia febril, síndrome da imunodeficiência adquirida e
sarcoma de Kaposi. O resultado da biópsia de região retromolar evidenciou Linfoma Plasmablástico. CD4 (05/03/2013)
57 células e Carga Viral 2942 cp/ml.
DISCUSSÃO
Os mecanismos pelos quais as pessoas com HIV têm risco aumentado de desenvolverem neoplasias ainda não são
completamente esclarecidos. Destacamos a seguir os principais fatores que podem interferir com incidência e mortalidade por NDAs:
Imunossupressão
Figura 1. Sarcoma de Kaposi.
Não apresentava sintomas gastrointestinais, nem pulmonares. Índice de Karnofsky = 90, CD4 (05/01/12) = 237 células,
Carga Viral (CV) = < 50 cp/ml, em uso regular de TARV
com lamivudina, estavudina e efavirenz. Como rotina de
serviço, apesar do paciente não apresentar sintomas que
sugerissem doença visceral, foram solicitados exames complementares de estadiamento sendo: Broncoscopia sem
lesões sugestivas de SK, Endoscopia Digestiva Alta (EDA)
com lesão isolada séssil em corpo distal gástrico sugestiva
de SK e Colonoscopia sem evidências de sarcoma. Iniciada
quimioterapia sistêmica (QT) com doxorrubicina lipossomal
e mantida TARV. Após a 6ª dose, o paciente apresentou
remissão quase completa de lesão em mucosa ocular e
regressão parcial das lesões cutâneas. Após a 8ª dose, foi
solicitada EDA de controle que ainda evidenciou lesões sugestivas de SK. Mantida QT sistêmica. Em 01/03/13, o paciente compareceu para coleta de hemograma pré QT (pré-10ª
dose) referindo “dor de dente”. Ao exame físico, apresentava
edema facial à direita e massa tumoral em mucosa jugal à
direita de aproximadamente 5cm de diâmetro (Figura 2),
Comparado a indivíduos portadores de HIV com contagem
de células CD4 maior que 500 céls/mm3, a rate ratio (RR)
varia de 1,9 (pacientes com CD4 entre 350 e 500 céls/mm3)
a 25,2 (pacientes com CD4 abaixo de 50 céls/mm3) para
desenvolvimento de SK. No caso de LNH, a RR varia de
1,3 (pacientes com CD4 entre 350 e 500 céls/mm3) a 14,8
(pacientes com CD4 abaixo de 50 céls/mm3) em indivíduos
sem uso de terapia antirretroviral (TARV)4.
No Estado de São Paulo, níveis de CD4 inferiores a 200 células no momento do diagnóstico de AIDS por NDA são encontrados em 64,1% dos indivíduos com SK10.
A incidência de LNH sistêmico aumenta com a piora da imunossupressão em pacientes com AIDS11.
Uso de terapia antirretroviral de alta potência (HAART)
Um grande ensaio clínico randomizado demonstrou maior
incidência de neoplasias definidoras de AIDS em pacientes
que interromperam TARV e risco similar de neoplasias não definidoras entre os braços do estudo que interromperam TARV
e os que mantiveram terapia de forma ininterrupta5.
Um estudo suíço demonstrou que o uso de TARV pode reduzir
o risco de desenvolvimento de SK e LNH, mas não o desenvolvimento de outros tipos de câncer (não-definidores de AIDS)12.
O uso da HAART aumentou a sobrevida de pacientes com SK,
mas não daqueles com LNH13-15 e a severidade da imunossupressão é preditiva de óbito em NDAs16,17.
Infecção por vírus oncogênicos
Figura 2. Linfoma Plasmablástico.
que não apresentava anteriormente. Referia uso irregular de
antirretroviral no momento. Foi encaminhado à saúde bucal
para biópsia em 04/03/13. Em 16/03/13, a irmã do paciente
ligou informando que o paciente estava internado em outro
18
Alguns estudos demonstram que elevada viremia do HHV-8
está associada com o risco de desenvolvimento e progressão do SK, assim como elevados níveis de anticorpos contra
os antígenos de latência e líticos do vírus18-21.
O vírus EBV foi implicado no desenvolvimento de uma ampla variedade de distúrbios proliferativos de células B em
portadores de HIV. É o fator etiológico relacionado com o
linfoma plasmablástico (LP) em aproximadamente 76% dos
casos. O HHV8 também é encontrado em indivíduos com LP
em uma frequência de 17 a 38%, sendo o papel etiológico
deste vírus questionável6,22.
Aspectos Clínicos: O acometimento cutâneo das lesões de
SK é o mais comum. Varia desde lesões mínimas, como
um achado incidental ao exame físico, até apresentações
graves com grande morbimortalidade23. O envolvimento
de estruturas anexiais oculares acontece em 20% e a lesão
de conjuntiva é relativamente freqüente e benigna. As manifestações orgânicas podem se dividir em mucocutâneas e
viscerais, sendo esta última a mais comumente ameaçadora
da vida24,25.
O LP é um subtipo raro de Linfoma de Grandes Células B
que tem uma predileção local para a cavidade oral, em particular a gengiva e mucosa do palato, semelhante ao sarcoma
de Kaposi26-29. A incidência de LP é baixa, correspondendo a
2,6% de todos os LHN associados ao HIV30. Embora ambas
as patologias sejam causadas por gama herpesvirus, poucos
casos são descritos de associação LP e SK22,31,32.
CONCLUSÕES
O sarcoma de Kaposi e o LNH são neoplasias definidoras de
AIDS, com sua fisiopatogenia associada à presença de vírus
oncogênicos e imunossupressão.
Consequentemente, a baixa adesão à terapia antirretroviral
pode propiciar o desenvolvimento dessas neoplasias e, apesar da assistência terapêutica e diagnóstica adequadas, óbito
por complicações relacionadas à imunodeficiência.
Agradecimentos
Sidnei Rana Pimentel – médico infectologista do Centro de
Referência e Treinamento DST/AIDS – São Paulo-SP.
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19
Relato de caso
CARCINOMA CERVICAL ASSOCIADO À HPV
DE BAIXO RISCO. Relato de caso
CERVICAL CANCER ASSOCIATED WITH LOW-RISK HPV. case report
José Eduardo Levi
Laboratório de Virologia do Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São Paulo.
Resumo
A infecção por HPVs associados às mucosa humana é geralmente assintomática. Essa infecção é extremamente comum
em pacientes infectadas pelo HIV, apresentando elevada prevalência de lesões pré-malignas, uma das doenças definidoras de AIDS.
Este relato de caso descreve um raro caso de câncer cervical metastático associado unicamente ao HPV-11, que pertence
ao grupo dos HPVs de baixo risco oncogênico em uma paciente HIV soropositiva de 38 anos de idade.
Descritores: Câncer cervical, HIV, Papilomavírus humano.
Abstract
The infection caused by HPVs associated to the human mucosae is generally asymptomatic. This is an extremely common
infection among the HIV infected patients; in these individuals showing high prevalence of premalignant lesions, one of the
AIDS-defining illnesses.
These Case Study reports a rare event of metastatic cervical cancer associated exclusively to the HPV-11, that belongs to the
low oncogenic risk group in an HIV positive female of 38 years old.
Keywords: Cervical cancer, HIV, human papilomavirus.
INTRODUÇÃO
A infecção por HPVs (Papilomavírus Humano) associados
as mucosa humana é geralmente totalmente assintomática.
Quando existente, o quadro clínico mais comum são as verrugas genitais ou condilomas, mas também lesões pré-neoplásicas de todo trato anogenital, as chamadas neoplasias
intraepiteliais, denominadas NIC quando afetando a cérvix,
NIA quando encontradas na mucosa anal, NIP na peniana,
NIV na vagina e NIVu na vulva. Evidências moleculares sugerem que o HPV está implicado etiologicamente em 100%
dos casos de câncer cervical1 e em uma parcela considerável
dos casos de câncer afetando a vagina, vulva, ânus, pênis,
além de carcinomas da mucosa oral, orofaríngea e laríngea2,3.
Cerca de 40 tipos de HPV infectam a região anogenital e
podem ser classificados em HPVs de baixo risco oncogênico
(HPVs-6, 11, 40, 42, 43, 44, 55) e de alto risco oncogênico
(HPVs-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59)4.
No entanto, alguns grupos de pesquisa observaram a presença de tipos de HPVs de baixo risco oncogênico em lesões de alto grau5,6 mas sempre em conjunto a HPVs de
alto risco oncogênico. Nestes casos é extremamente difícil
atribuir causalidade a um determinado genótipo de HPV porque os métodos moleculares utilizados para genotipagem de
HPV não preservam a arquitetura tecidual, impedindo-se de
20
determinar quais os tipos de HPV encontrados nas células
tumorais e quais podem estar presentes apenas no tecido
normal ou inflamatório ao redor da lesão. Raríssimos casos
de câncer cervical em que o único tipo de HPV isolado era
o de baixo risco oncogênico já foram descritos7. A infecção
por HPV é extremamente comum em pacientes infectadas
pelo HIV, apresentando uma alta prevalência de lesões pré-malignas8, as neoplasias intraepitelias cervicais e uma maior
incidência do carcinoma cervical9, uma das doenças definidoras de Aids10.
Previsões antagônicas tem sido feitas em relação ao perfil epidemiológico futuro destas lesões perante o aumento de sobrevida
da mulher infectada pelo HIV, decorrente da terapia antiretroviral de alta potência (HAART). Uma vez que as neoplasias em
geral, e especificamente o câncer cervical, são doenças de
desenvolvimento lento, seria lógico admitir-se que a sobrevida
derivada do tratamento antiretroviral potente (HAART) levaria
a um aumento na incidência desta neoplasia nessa população,
o que não ocorreu de forma significativa11. Por outro lado, a
reconstituição imune permitida pela supressão da carga viral
por longo tempo, pode levar ao controle da infecção pelo HPV
e consequente redução do risco para o câncer cervical.
Descrevemos nesta comunicação um raro caso12 de câncer
cervical metastático associado unicamente ao HPV-11, que
pertence ao grupo dos HPVs de baixo risco oncogênico.
RELATO DE CASO
Uma paciente de 38 anos, soropositiva para HIV foi atendida no ambulatório de ginecologia oncológica do Instituto
do Câncer do estado de São Paulo (ICESP) com queixa de
dor abdominal e sangramento vaginal. O exame especular
revelou uma lesão exofítica que foi biopsiada. Material da
biópsia foi encaminhado para a análise histopatológica e para
investigação do HPV no laboratório de Virologia do instituto
de medicina Tropical da Universidade de São paulo.
O exame anatomopatológico indicou um carcinoma espinocelular. A genotipagem de HPV foi realizada por um método
de PCR da região viral E1 seguido de hibridização em microarranjo, capaz de detectar e genotipar 27 tipos de HPV
(Papillocheck, Greiner Bio-One, Alemanha). Este teste indicou
a presença de DNA de HPV-11. A ressonância magnética
da região pélvica demonstrou uma grande massa tumoral
invadindo o paramétrio direito e o fórnix vaginal posterior.
A paciente foi submetida à radioterapia. Após 2 meses de
seguimento a paciente reclamou de linfonodos aumentados
na região do pescoço, que foram biopsiados. Foi verificada
a presença de metástases nestes linfonodos. Quimioterapia
paliativa com cisplatina foi iniciada. Após quatro meses a
paciente desenvolveu um quadro de obstrução aguda da
bexiga causada pela progressão local da neoplasia, e faleceu. Obteve-se DNA dos linfonodos em parafina e o mesmo
foi submetido a um teste de genotipagem de HPV mais adequado a material parafinado (INNO-LiPA HPV Genotyping
v2, Innogenetics, Bélgica), que também indicou a presença
de HPV-11.
Por se tratar de achado extremamente raro, procedemos ao
sequenciamento do gene E6, um dos dois oncogenes virais,
deste isolado de HPV-11, na expectativa de eventualmente
identificar mutações que poderiam ter levado a um aumento
da capacidade transformante, equivalendo aos HPVs de alto
risco oncogênico. No entanto, o sequenciamento do gene
E6 do isolado mostrou alta similaridade com seqüências de
referência de HPV-11 e nenhuma mutação que pudesse ser
associada a este ganho de função foi encontrada.
DISCUSSÃO
A detecção do DNA do HPV-11 tanto no tumor primário quanto na metástase em linfonodo cervical é indicativo de papel
etiológico deste HPV no desenvolvimento da neoplasia primária e na doença disseminada. Sabe-se que a manifestação
clínica de uma doença infecciosa é o resultado da interação
entre o agente e o sistema imune do hospedeiro. Certamente
esta manifestação atípica pode resultar não apenas de isolado do HPV-11 com atividade biológica anômala, mas também
de características do hospedeiro, dentre estas a mais óbvia
é o estado imunológico, pois estas manifestações atípicas
são de fato mais frequentes em pacientes imunossuprimidos.
Possivelmente a conexão entre imunodeficiência e comportamento das lesões induzidas por HPVs se dê através de
mecanismos de regulação intra e intercelular da atividade
dos oncogenes virais. A deficiência em tipos celulares como
os macrófagos e outras células apresentadoras de antígeno
na mucosa infectada, e a baixa produção de citocinas anti-proliferação como TNF-α e TGF-β13 poderia permitir a transformação celular por oncoproteínas virais de fraca atividade
transformante como E6 e E7 dos HPVs 6 e 1114.
No entanto, nas lesões cervicais de alto grau de pacientes
HIV+, detectam-se com maior frequência os mesmos genótipos de HPVs de alto risco oncogênico associados a estas
lesões na população HIV negativa15.
O estudo aprofundado de séries de casos atípicos como
este aqui descrito, mas também da situação inversa, HPVs
de alto risco causando lesões condilomatosas, através do
sequenciamento de genomas virais completos, poderá trazer
novas informações dos mecanismos moleculares da patogenia por HPV.
REFERÊNCIAS
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21
Resumos de Dissertações e Teses
Segurança, tolerabilidade e
carga viral periparto de grávidas infectadas pelo HIV, tratadas com Lopinavir/Ritonavir
comprimidos em dose aumentada comparada à dose habitual
na gestação.
Aluna: Simone Martins Bonafé
Orientador: Prof. Dr. Adauto Castelo Filho
Co-orientador: Prof. Dr. Jorge Figueiredo Senise
Instituição: Universidade Federal de São Paulo
Introdução: Estudos de farmacocinética indicam redução da concentração de
lopinavir durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação. Consequentemente, dose aumentada lopinavir/ritonavir (LPV/R) pode ser necessária nesse
período da gestação, para reduzir o risco
de CV detectável no periparto e possível transmissão materno-fetal. Objetivos:
Avaliar a tolerância e segurança do uso
da dose aumentada de LPV/R (600/150
mg 12/12h) em relação a dose habitual
(400/100 mg 12/12h). Métodos: Gestantes
com infecção confirmada pelo HIV, com
idade gestacional entre 14 e 33 semanas,
sem alterações laboratoriais maiores que
grau I de creatinina, ALT, glicemia e triglicérides foram randomizadas para receber dose habitual ou dose aumentada.
Mensalmente, foram avaliados sintomas
gastrointestinais e alterações laboratoriais nas gestantes incluídas, além de prematuridade, baixo peso ao nascer e CV
22
indetectável no periparto. Resultados: 61
pacientes foram randomizadas, sendo 32
para o grupo de dose habitual e 29 para
dose aumentada. Entre as pacientes que
iniciaram LPV/R na gestação, 36,9% apresentaram diarreia com dose aumentada
e 25% com dose habitual. Nas gestantes
que já usavam LPV/R no momento da
randomização e receberam dose aumentada 30% apresentaram diarreia. Náusea
no primeiro mês, apesar de leve, foi duas
vezes mais frequente nas pacientes que
utilizaram dose aumentada (40,2%) em
relação a dose habitual (20,8%). Não foi
observado maior ocorrência de hepatotoxicidade, alterações glicídicas e lipídicas
no grupo de dose aumentada em relação ao grupo de dose habitual. O uso de
dose aumentada não apresentou maior
taxa de prematuridade, bem como de baixo peso ao nascer em relação ao grupo
de dose habitual. Gestantes com CV>50
cópias/ml no momento da randomização
tiveram percentual de CV<50 cópias/
ml no periparto significantemente maior
quando alocadas para dose aumentada
(p=0,01). Conclusões: Gestantes que
iniciaram LPV/R na gestação apresentaram tolerância e alterações laboratoriais
semelhantes entre os dois grupos. Gestantes com CV detectáveis que recebem
LPV/R parecem se beneficiar com dose
aumentada durante o segundo e terceiro
trimestre da gestação. Este benefício não
foi observado em gestantes com CV<50
cópias/ml.
Tendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 22)
Destaques
CROI 2013 - 20th Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections
3 a 6 de março 2013, Atlanta, Georgia, EUA
Ricardo Sobhie Diaz
Cura funcional em um recém-nascido infectado pelo HIV (Persaud D, et al. CROI
2013. Abstract 48LB).
Veja editorial
Tratamento precoce de pacientes com
infecção aguda pelo HIV (Ananworanich J,
et al. CROI 2013. Abstract 47).
O estudo RV254/SEARCH 010 recrutou 75
pessoas com infecção aguda pelo HIV-1 para
início imediato de tratamento antirretroviral.
O tamanho do reservatório viral foi determinado nestes pacientes antes do inicio de tratamento através da quantificação de DNA do
HIV integrado nas células circulantes e em
biopsias de colon sigmoide. Interessantemente, a quantidade de vírus nestes reservatórios era ainda muito baixa nestes pacientes
com infecção muito inicial. Após um ano de
tratamento, foi confirmado que o reservatório viral nestes pacientes mantinha-se baixo,
apresentando pequena quantidade de células
infectadas. Este dado confirma que uma forma eficaz de se mitigar o número de células
infectadas e latentes é o tratamento precoce.
Em uma época em que se planeja a cura esterilizante da infecção pelo HIV, este grupo
de pacientes poderá ser o que se beneficiará
mais imediatamente destas estratégias.
Resgate usando inibidores da integrase
dolutegravir versus raltegravir (Pozniak A, et al. CROI 2013. Abstract 179LB).
O estudo SAILING recrutou pacientes virgens
de tratamento com inibidores da protease,
porem falhando ao tratamento antirretroviral. Neste estudo de fase três duplo cego e
controlado por placebo, 354 pacientes foram
alocados para receber dolutegravir enquanto
361 receberam raltegravir. Os resultados da
semana 24 demonstraram 79% de pacientes com carga viral indetectável no braço do
dolutegravir em comparação com 70% no
braço do raltegravir (p=0,003). Além disso,
menores índices de resistência aos inibidores de integrase foram detectados no braço
do dolutegravir, onde dois pacientes apresentaram a emergência da mutação R263K
em comparação a nove pacientes com resistência ao raltegravir, apresentando mutações
nos códons 143, 148 e/ou 155 no gene da
integrase.
Resgate antirretroviral após a primeira falha sem uso de análogos aos
nucleosídeos (Humphries A, et al. CROI
2013. Abstract 180LB).
Pacientes apresentando falha a esquema contendo dois análogos e um não análogo aos
nucleosídeos (n=541) foram randomizados
para receberem lopinavir/ritonavir com raltegravir (n=270) ou lopinavir/ritonavir e dois ou
três análogos uma ou duas vezes ao dia. Após
48 semanas, 82,6% dos pacientes no braço
do raltegravir mantinham carga viral inferior a
23
200 cópias/mL em comparação a 80,8% das
pessoas usando análogos aos nucleosídeos
(p=0,59).
Momento do início de tratamento antirretroviral em pacientes com neurocriptococose. (Boulware D, et al. CROI
2013. Abstract 144)
O estudo COAT foi desenhado para definir o
melhor momento para inicio de tratamento
antirretroviral em pacientes com neurocriptococose. Os pacientes com indicação de
uso de antifúngicos (n=177) foram randomizados para receberem tratamento antirretroviral precoce nas primeiras 48 horas e
ainda internados (n=88) ou iniciarem o tratamento antirretroviral 4 semanas depois do
inicio dos antifúngicos, já em regime ambulatorial (n=89). Após 12 meses, a sobrevida
era de 70% entre os pacientes que iniciaram
tardiamente comparados a 55% entre os pacientes que iniciaram precocemente, fazendo com que o estudo fosse interrompido. A
mortalidade esteve associada de uma forma
geral a pacientes com estado mental alterado (Glasgow<15, p=0,05) e pacientes com
celularidade baixa no liquor (<5 cels/mm3,
p=0,01). Especificamente esteve associada
à presença de síndrome da reconstituição
imune, confirmada pela redução da secreção de interferon gama nestes pacientes. O
risco de síndrome da reconstituição imune
foi duas vezes maior entre os pacientes que
iniciaram precocemente o tratamento antirretroviral (p=0,014).
Tipo de tratamento antirretroviral e
desordens neurocognitivas associadas ao HIV. (Ellis R, et al. CROI 2013. Abstract 20).
O uso de antirretrovirais com melhor penetração no sistema nervoso central melhora
o desempenho cognitivo entre pacientes
com desordens neurocognitivas associadas
ao HIV que estão iniciando ou alterando o
tratamento antirretroviral? Para responder
esta pergunta, 326 pacientes foram triados,
24
sendo que 59 pacientes com desordens
neurocognitivas associadas ao HIV foram
randomizados para receberem tratamento
com antirretrovirais com boa penetração no
SNC (n=29) em comparação a pacientes
recebendo esquema sem boa penetração
(n=30). Após 16 semanas de tratamento não
houve diferenças significativas na melhora
no teste denominado índice de déficit global
entre os dois grupos (p=0,76). Além disso,
54% versus 82% dos pacientes usando medicamentos com boa penetração versus má
penetração apresentaram carga viral plasmática indetectável respectivamente na semana
16 (p=0,065), sendo que 68% versus 87%
apresentavam carga viral indetectável no
liquor nestes dois grupos respectivamente
(p=0,17) Os autores concluem que não existem benefícios na escolha de antirretrovirais
com boa penetração no SNC entre pacientes
com desordens neurocognitivas associadas
ao HIV.
Tendências na resistência transmitida
aos antirretrovirais (Buchacz K, et al.
CROI 2013. Abstract 615. 2. Kim D, et al.
CROI 2013).
A coorte HOPS mostra que existe um aumento na testagem de pessoas virgens de
tratamento com genotipagem ao longo de
tempo. Estes números eram de 20,8% entre 1999-2002 aumentando para 62% entre
2009-2011, refletindo uma tendência importante que deveria ser acompanhada por nós
no Brasil. Não existe, entretanto uma aumento na prevalência de resistência transmitida
nos EUA ao longo do tempo, se considerarmos o período de 1999 a 2011. Existe sim
aumento nas prevalências entre os pacientes
negros e hispânicos. A prevalência atual de
resistência transmitida nos EUA pode ser
considerada elevada, onde 17,5% dos pacientes vão apresentar alguma mutação de
resistência relevante. Especificamente, estas
prevalências são de 10,8% aos ITRN, 6,6%
aos ITRNN e 1,8% aos IP.
TENDÊNCIAS EM HIV/AIDS
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A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disciplina
de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP. O intuito
dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados por especialistas da área que expressem o conhecimento e a experiência desses pesquisadores. Os artigos são todos escritos por líderes de opinião nesse campo
do conhecimento com o intuito de conhecer como caminha a ciência na área,
principalmente no que possa refletir a prática do dia-a-dia do clínico. Muitas
das estratégias e opiniões aqui apresentadas são inovadoras e modernas.
Portanto, os conceitos apresentados podem estar à frente de consensos e
da prática corriqueira atual. Dessa forma, pretende-se manter a missão deste periódico, que é a de disseminar a informação de alta qualidade e com
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se dedicam ao desenvolvimento desses temas. A aprovação dos artigos
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Referências Bibliográficas
As referências devem ser numeradas de forma consecutiva, de acordo com
a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se
númerais arábicos sobrescritos e sem parênteses ou colchetes. As referências
devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:
Revistas Científicas
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Dissertações e Teses
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[dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.
Tabelas e Ilustrações
a) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo,
sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao final
do corpo do texto, após as referências bibliográficas;
b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de algarismos
arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela” seguido do
número, dois pontos, espaço e seu título;
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seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.
Conflito de Interesses
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(ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de Medicina
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25
Agenda
HIV Drug Therapy in the Americas
Data: 13 a 15 de Junho de 2013
Local: São Paulo, SP, Brasil.
Saiba mais sobre o evento: http://www.hivamericas.org/
XVII Conferência IAS sobre Patogênese, Tratamento e Prevenção do HIV
Data: 30 de Junho a 3 de Julho de 2013
Local: Centro de Convenções Lumpur, em Kuala Lumpur (capital da Malásia)
A XVII Conferência IAS (Sociedade Internacional de Aids) sobre Patogênese, Tratamento e Prevenção
do HIV, realizada a cada dois anos, reúne cerca de 5 mil delegações de todo o mundo. Cientistas,
profissionais da saúde, especialistas em saúde pública e representantes da sociedade civil debatem
os últimos avanços em pesquisas sobre HIV e discutem novas percepções sobre a vulnerabilidade ao
HIV, tratamento e progressão da doença, além da prevenção e ações de intervenção em todo o mundo.
Saiba mais sobre o evento: http://www.ias2013.org
VI Encontro Nacional de Adolescentes e Jovens Vivendo com HIV/Aids – ENJAHVA
Data: 10 a 13 de Julho de 2013
Local: Brasília, DF, Brasil.
Saiba mais sobre o evento: http://www.aids.gov.br/evento/2013/53119
Congresso Mundial de DST e Aids em Viena 2013
Local: Centro de Convenções Hofburg (Viena - Áustria)
O evento ocorre durante o XX Encontro Da Sociedade Internacional de Pesquisas em DST e o XIV
Congresso da União Internacional contra as DST, em Viena (Áustria), pesquisadores e especialistas
em HIV e DST vão debater os principais estudos e práticas de combate e tratamento desses agravos.
Saiba mais sobre o evento: http://www.stivienna2013.com/
3º Congresso Brasileiro sobre HIV-AIDS e Vírus Relacionados
Local: Salvador, BA, Brasil.
Saiba mais sobre o evento: http://www.aidsinbahia.com.br/
IX Congresso da Sociedade Brasileira de DST e V Congresso Brasileiro de AIDS
Data: 18 a 21 de Agosto de 2013
Local: Salvador, BA, Brasil.
Saiba mais sobre o evento: http://www.aids.gov.br/evento/2013/52965
26
Tendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 26)
1320821-05/2013 - 05/2013

Volume 8 - Centro de Genomas

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