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TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE
PÓSITRONS (PET/CT)
Aplicações Clínicas
Carlos A. Buchpiguel
Racional para Imagem Oncológica
•
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Detecção de lesão
Caracterização da natureza da lesão
Avaliação da extensão local do comprometimento
Avaliação do estadiamento sistêmico
Monitoramento da resposta terapêutica
Planejamento terapêutico (radioterapia e
quimioterapia)
PET
PRINCÍPIOS
MEDIDA DE PROCESSOS BIOQUÍMICOS
•
•
•
•
Compostos que mimetizam substratos endógenos
Quantificação de distribuição de marcadores
Rápida e simultânea aquisição volumétrica
Captação reflete atividade metabólica ou
atividade proliferativa celular
• Aquisição de corpo inteiro (15 minutos)
• Resolução espacial (5 mm)
PET
RADIOFÁRMACOS MAIS COMUNS
•
2-deoxy-2(F18)-fluoro-D-glucose (FDG) : glicose
•
•
5-(F18)Fluoro-DOPA : metabolismo de aminoácido
(F18)Fluoromethylthyrosine: metabolismo de
aminoácido
(F18)Fluorothymidine:atividade proliferativa celular
(F18)fluoroacyclovir: fosforilação da timidina quinase
(C11)Acetate: metabolismo oxidativo do ácido graxo
(N13)Ammonia: perfusão tecidual
(O15)Water: perfusão tecidual
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•
FDG
Mecanismo de Captação Celular
sangue
célula
k1
FDG
via glicolítica
k2
FDG
FDG-6P
k3
k4
Glut 1-5
Hexokinase
PET-FDG
• Aspectos relativos à sensibilidade:
– Detecção limitada à avidez do tumor ao substrato
endógeno empregado
– Expressão de GLUT
– Atividade enzimática (G-6-Fosfatase)
– Limite de resolução espacial (5 mm)
– Pacientes diabéticos
– Taxa de divisão celular e grau de diferenciação
tumoral
PET-FDG
• Aspectos relativos à especificidade
– Células inflamatórias ativadas captam glicose
– Tumores benignos podem eventualmente
consumir glicose
– Processos específicos granulomatosos podem
captar glicose
Indicações
•
•
•
•
•
•
•
•
Esôfago
Pâncreas
Cólon e reto
Fígado
Mama
Melanoma
Pulmão
Linfoma
Esôfago
• Aspectos positivos:
–Tumores extremamente ávidos por glicose
–Quase totalidade expressa HK-II e Glut-1
–Impacto direto na sensibilidade
• Aspectos negativos:
–Elevada avidez na lesão primária limita estadiamento
nodal regional
–Poucos dados na literatura com relação ao impacto
clínico mensurável
Hepatogastroenterology 2005; 52(62): 486-490
Esôfago
• Diagnóstico
• Estadiamento
–Pré-tratamento
–Pós-tratamento neoadjuvante
• Detecção de recidiva
• Monitorização terapêutica
• Planejamento radioterápico
Esôfago
• Predição de ressecção com intenção de cura:
– Ressecção suspensa em 78 dos 203 pacientes (38%)
– PET/CT – única modalidade independente (p<0.001)
J Gastrointest Surg 2005; 9(1): 54-61
Esôfago
Esôfago
Esôfago
• Predição de resposta à terapia neoadjuvante
–Acurácia
CT
USE
PET
54%
86%
85%
USE não exeqüível em 6%
USE não avalia comprometimento sistêmico
J Gastrointest Surg 2005; 9(1): 54-61
Esôfago
J Clin Oncol 2001; 19: 3058-3065
Pâncreas
• PET/CT mais sensível e específico que CT
• Permite detectar focos metastáticos à distância
• Possibilita monitorar esquemas quimioterápicos
• Limitado em tumores muito pequenos (< 6-7 mm)
• Limitado em pacientes diabéticos
• Escassos trabalhos com relação custo/eficácia
Pâncreas
J Nucl Med 1999; 40: 1706-1715
Pâncreas
• Impacto na avaliação de possibilidade de
ressecção
– 59 pacientes com carcinoma pancreático
– PET/CT alterou conduta em 16% dos pacientes
Ann Surg 2005; 242(2): 235-43
Pâncreas
Pâncreas
Carcinoma de Cólon e Reto
•
•
•
•
•
Estadiamento pré-cirúrgico
Monitorização de tratamento neoadjuvante
Detecção de recidivas locais e/ou sistêmicas
Avaliação da resposta ao tratamento
Planejamento radioterápico
* American Cancer Society
Carcinoma de Cólon e Reto
• 38 pacientes com estadiamento pré-operatório
• FDG-PET foi comparado com CT e US
FDG-PET modificou o tratamento em 8%
FDG-PET modificou a extensão da cirurgia em 13%
J Nucl Med. 2003 Nov;44(11):1784-8
Detecção da Lesão Primária
Impacto da Imagem Híbrida
Carcinoma de Cólon e Reto
• 70% dos pacientes possuem tumores ressecáveis
com perspectivas curativas, entretanto, 1/3 dos
casos poderão recorrer nos primeiros 2 anos após
cirurgia.
• 25% dos pacientes apresentarão pelo menos um
sítio de recorrência.
• 14.000 pacientes/ano irão apresentar metástase
hepática.
• 20% destes pacientes irão a óbito exclusivamente
pela presença do envolvimento exclusivo do
fígado.
Curr Probl Surg 1981; 18:158-202
Recidiva de Câncer de Cólon e Reto
• FDG-PET
– Sensibilidade de 90%
– Especificidade de 70%
Strauss, Radiology 1989; 170: 329-332
– Limitado em adenocarcinoma mucinoso (baixa
celularidade?)
– Sensibilidade cai de 92% para 58%
Whiteford, Dis Colon Rectum 2000; 43: 759-767
Recidiva de Câncer de Cólon e Reto
• Adulto, sexo masculino (41a) com carcinoma de
cólon operado há 15 meses .
• Níveis de CEA subiram para 6.5 e se mantiveram
por três meses.
• Exames de CT seqüenciais sem anormalidades
• Solicitado PET-CT
Recidiva de Câncer de Cólon e Reto
Recidiva de Câncer de Cólon e Reto
Recidiva de Câncer de Cólon e Reto
Recidiva Local
Recidiva de Câncer de Cólon e Reto
• Meta-análise de 11 trabalhos clínicos
• 577 pacientes
• FDG-PET:
–Sensibilidade = 97%
–Especificidade = 76%
Huebner, J Nucl Med 2000; 41: 1177-1189
Controle Terapêutico
Aspectos Controversos
PRÉ-QUIMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA
PÓS-QUIMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA (precoce)
Metástases Hepáticas
• PET mostrou sensibilidade de 95% e
especificidade de 100%.
• Em comparação com ultra-som intra-operatório, PET
foi capaz de detectar 38/48 das lesões intrahepáticas (80%)
Clin Nucl Med. 2002 Aug;27(8):550-5
Metástases Hepáticas
• AJR Am J Roentgenol. 2002 Feb;178(2):353-8
VPP
CT/MR
PET
IUS
83%
93%
87%
Metástases Hepáticas
Metástases Hepáticas
Metástases Hepáticas
Impacto Clínico
Impacto Clínico do PET-CT
• Meta-análise da literatura
• 349 pacientes
–PET mudou estadiamento em 29% (102 pacientes)
Huebner, J Nucl Med 2000; 41: 1177-1189
• Revisão da literatura
• 915 pacientes
–PET modificou conduta em 32% dos pacientes
Gambhir, J Nucl Med 2001 [Suppl]; 42: 9s-12s
Carcinoma de Mama
Racional
• Tumor não cutâneo mais freqüente em mulheres
• Segunda causa de morte relacionada à câncer
em mulheres*
• 40.000/ano morrem de câncer de mama nos
EUA*
– Maioria dos óbitos decorrente de doença metastática
• Câncer de mama requer tratamento local e pode
requerer tratamento sistêmico, mesmo em alguns
estágios precoces**
*Greeslee, CA Cancer J Clin 2000; 50: 7-33
**Hortobagyi, Cancer 2000; 88:3073-3079
Racional
• Grande percentual dos tumores de mama
respondem a tratamento quimioterápico
• Quando drogas de primeira linha falham em
produzir reposta, existem outras alternativas de
segunda linha.
• Tratamentos citostáticos, como hormonioterapia,
podem ser de difícil monitoração com métodos
de baseiam-se em critérios morfológicos.
Wakeling, Cancer Clin Res 2001; 7: 4350-55
Husband, Eur Radiol 1996; 6: 775-885
Avanços Técnicos
Breast PET/CT
R.D. Badawi
Department of Radiology
Biomedical Engineering
Breast PET/CT
Department of Radiology
Biomedical Engineering
Validation
Breast
PET/CT
A
C
D
E
B
F
Specimen
DCE-MRI
C
A
E
D
D
B
C
A
F
(A) Periareola (excised from histology sample)
(B) Implant capsule
(C) DCIS + intra-lymphatic
E
F
(D) DCIS
(E) DCIS
(F) Normal benign
Department of Radiology
Biomedical Engineering
B
Histology
Breast PET/CT
Ramsey
Badawi, Ph.D.
(P.I.)
Simon
Cherry,
Ph.D.
Jinyi Qi,
Ph.D.
Steve
Martine
z, M.D.
John
Boone,
Ph.D.
Rosalie
Hagge,
M.D.
David
Shelton,
M.D.
Helen
Chew,
M.D.
Yongfen
g Yang,
Ph.D.
Spencer
Bowen
George
Burkett
Abhijit
Chaudhi,
Ph.D.
Yiba
oWu,
Ph.D.
Lin
Fu
Nathan
Packard
Bill Moses,
Ph.D.
(LBNL)
Sandy
Borowsky,
M.D.
Karen
Lindfors,
M.D.
Estadiamento Nodal Axilar
Estadiamento Nodal Axilar
Autor
n
Sensibilidade
Especificidade
Adler,1997
Utech, 1996
Avril, 1996
Tumor T1
> T1
Grecco, 2001
Whall, 2004
Lovrics, 2004
52
122
95%
100%
66%
75%
18
23
167
308
90
33%
94%
94%
61%
40%
100%
100%
86%
80%
97%
Estadiamento Nodal Axilar
Eubank, Semin Nucl Med 2005; 35: 84-99
Estadiamento Nodal Axilar
• Limitado pelo tipo
histológico
• Não prediz envolvimento
nodal microscópico
• Limitado na quantificação
do envolvimento nodal
• Resultados inferiores à
técnica de biópsia de
linfonodo sentinela
Estadiamento Nodal Axilar
• Pacientes com T avançado
• Pacientes axila palpável equívoca
– Triagem para LNS
– Estadiamento sistêmico e mamária interna ?
– Impacto prognóstico
T avançado
Axila equívoca
FDG-PET
positivo
negativo
Esvaziamento
axilar
LNS
Estadiamento Nodal Axilar
CT
PET
PET-CT
Estadiamento Nodal Axilar
Detecção de Recorrência
Loco-regional e à Distância
• FDG-PET complementar à métodos de imagem
convencionais
• Indicado quando há incongruência entre sinais
clínicos/bioquímicos de doença em atividade e
achados de imagem convencional
– Recorrência loco-regional
– Sistêmica
Recorrência Linfonodal
• Envolvimento linfonodal
– CT menos específico (menos sensível?)
– FDG-PET mais sensível e específico
Sensibilidade Especificidade
CT
FDG-PET
50%
85%
83%
90%
Eubank, J Clin Oncol 2001; 19: 3516-3523
Recorrência Local
CT
PET
PET + CT
Recorrência Linfonodal
Recidiva Sistêmica
• FDG-PET mais sensível comparado com Imagem
Convencional
• Indicações:
– Incongruência de achados entre parâmetros
clínicos/bioquímicos e imagem convencional
– Achados de imagem convencional inconclusivos
Sensibilidade Especificidade
PET
80-97%
75-94%
Kim, World J Surg 2001; 25: 829-834
Siggelkow, Anticancer Res 2003; 23:1859-1867
Kamel, J Cancer Res Clin Oncol 2003; 129: 143-157
Liu, Jpn J Clin Oncol 2002; 32: 244-247
Gallowitsch, Invest Radiol 2003; 38: 250-256
Recidiva Sistêmica
• Meta-análise sistemática
– Artigos publicados entre 1995-2004
– 18 estudos, 808 pacientes, 1013 lesões
Sensibilidade
FDG-PET
92.7%
Especificidade
81.6%
“ pooled” sensibilidade= 90% (95% IC: 86.8% – 93.2%)
“ pooled” falso positivo= 11% (95% IC: 7.8 – 14.6)
Isasi, Breast Cancer Res Treat 2005; 90: 105-112
Recidiva Sistêmica
CT
PET
PET + CT
Impacto Clínico
• 50 pacientes com suspeita de recidiva*
• Estudo prospectivo
– Mudança de estádio:
– Mudança de conduta:
36%
58%
• Estudo retrospectivo (n =125 pacientes)**
– Mudança de estádio:
– Mudança de plano terapêutico:
67%
32%
*Yap, J Nucl Med 2001; 42: 1334-1337
**Eubank, Am J Roentgenol 2004; 83: 479-486
Monitoramento Terapêutico
PRE-QT
PÓS 10 CICLO
Monitoramento Terapêutico
• Quantificação de alvo terapêutico
–Receptor de estrógeno (tamoxife; letrozole)
–HER2 (trastuzumab [Herceptin])
–Angiogênese
• EGFR (gefitinib [Iresa])
• Fatores de angiogênese (bevacizumab [Avastin])
• Identificação de fatores de resistência
– HER2 (hormonioterapia)
– P-gp (doxorrubicina, taxane, etc...) (C11-verapamil)
– Hipóxia (F18-flúoroimidazole)
• Avaliação precoce de tratamento
Monitoramento Terapêutico
FDG-PET
pré-tx
FMISO
pré-tx
FDG-PET
pós-tx
Monitoramento Terapêutico
Melanoma
Racional
• Tratamento cirúrgico eficaz para doença
localizada
• Tratamento sistêmico pouco efetivo para doença
avançada loco-regionalmente ou sistêmicamente
– Cirurgia profilática radical
– Quimioterapia intra-arterial com membro isolado
– Quimioterapia sistêmica
Essner, Surg Clin North Am 2003; 83: 109-156
Racional
• Estadiamento deve ser acurado:
– Selecionar pacientes que irão se beneficiar de
tratamentos mais agressivos
– Evitar cirurgias mutiladoras em pacientes que
apresentam doença sistêmica
– Indicar seletivamente pacientes para tratamentos
experimentais
PET
Avaliação Primária Nodal Regional
• FDG-PET não detecta lesões < 7-8 mm
• Possibilidade de resultados falso-positivos
Friedman, Semin Nucl Med 2004; 34: 242-253
PET
Recorrência Local, Satélite e In-Transit
• Não há dados prospectivos ou mesmo
retrospectivos em recorrência local ou metástase
em trânsito
• Muito poucos trabalhos mostram valor da PET na
detecção de recorrência satélite
• Possibilidade de resultados falso-positivos limita
a aplicação do método
Stas, Melanoma Res 2002; 12: 479-490
Ackland, J Am Acad Dermatol 2000; 42: 606-611
FDG-PET
CT
PET
PET + CT
FDG-PET vs RM
FDG-PET
Metástases à Distância
Friedman, Semin Nucl Med 2004; 34: 242-253
Recorrência Sistêmica
Recorrência Sistêmica
Medula óssea (trabécula óssea à dir.) com infiltração de
melanoma formando “ninhos”
LINFOMA
Estadiamento
• Sensibilidade 85-95% ; Especificidade 90-95%
• Mudança de estagio em até 44% e mudança de
conduta em até 62% dos pacientes.
–
–
–
–
–
–
–
Eur J Cancer 2000, 36: 200-206
Ann Oncol 2000, 11: 147-150
Nucl Med Commun 1998, 1055-1063
J Nucl Med 2001, 42: 1S-93S
J Nucl Med 2002, 43: 1018-1027
Blood 2003, 102: 53-59
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003, 30 Suppl 1: S82-8
Estadiamento Inicial
Estadiamento Inicial
Impacto Estadiamento
Tipo Histológico
• Elstrom R, Blood 2003, 101: 3875-6
• 172 pacientes com linfoma (WHO)
–
–
–
–
–
Diffuse largeB-cell
Hodgkin
Mantle cell
Folicular
Células T
100%
98%
100%
98%
40%
Estadiamento
Imagem Convencional vs FDG-PET
• 45 pacientes com LH e LNH
• PET modificou corretamente o estadiamento em
16% dos pacientes.
• PET modificou conduta em 6/45 (13%).
• PET subestimou o estadiamento em 7%.
• Acurácia global:
Métodos convencionais: 84%
PET:
91%
Delbeke D, Mol Imaging Biol 2002, 4: 105-114
Controle Terapêutico
• Um exame de PET positivo indica com alta
probabilidade doença em atividade pós Qt.
• Uma exame de PET positivo nos primeiros 3
meses após radioterapia pode não
necessariamente indica atividade tumoral.
• Um exame de PET negativo após Qt não
necessariamente afasta doença microscópica
(20% de recidiva*)
• Um exame de PET negativo 3 meses após Qt+Rt
praticamente afirma ausência de doença em
atividade
Lavely WC, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003, 57: 307-315
Impacto Prognóstico
Sobrevida livre de doença
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PET +
PET -
Pre-Qt
6 meses
12 meses 24 meses
Becherer A, Q J Nucl Med 2003, 47: 14-21
Pulmão
EFICÁCIA
• Diagnostic efficacy of PET-FDG imaging in solitary
pulmonary nodules. Chest 1993; 104: 997-1002
Sensibilidade:
Especificidade:
VPP:
VPN:
95%
80%
90%
89%
EFICÁCIA
Avaliação de NPS pelo FDG-PET
estudos prospectivos com mais de 35 casos
Autor
Casos
Preval
Sens
Esp
Bury*
50
66%
100%
88%
Duhaylongsod**
47
65%
100%
81%
Gupta***
61
73%
93%
87%
Lowe****
89
67%
91%
89%
Pitman*****
36
58%
90%
93%
*Eur Respir J
***J Nucl Med
*****Br J Radiol
1996
1996
2002
**Ann Thorac Surg
****J Clin Oncol
1995
1998
TUMOR PULMONAR
Impacto Terapêutico no
Estadiamento Inicial
• Herder GJ, Thorax 2003, 58(1): 47-51
• 164 pacientes com carcinoma não pequenas
células
– PET promoveu modificação positiva do
planejamento terapêutico em 50%.
– Cirurgia foi suspensa em 35% dos pacientes (M1)
Impacto Terapêutico Inicial e Tardio
pós Quimioterapia e Radioterapia
• Kamel EM, J Nucl Med 2003; 44(12): 1911-7
• 42 pacientes (24 inicial e 20 após Rt/Qt)
– 12/42 (29%) FDG-PET mudou condução clínica do
paciente.
– 08/42 (19%) modificou planejamento radioterápico
pois foram detectados outros focos tumorais
desconhecidos.
– 03/42 (7,1%) radioterapia adjuvante foi cancelada.
– 01/42 (2,4%) cirurgia foi indicada.
– 05/42 (12%) FDG-PET excluiu tumor em lesões
indeterminadas detectadas pela tomografia
(“downstage”).
Impacto Prognóstico
• Estadiamento pós-PET mostrou forte
associação com sobrevida (p=0,004)
• Estadiamento pré-PET não mostrou
associação com sobrevida (p=0,19)
• Pobre concordância entre PET e CT na
avaliação da resposta terapêutica
(Kappa = 0,35)
Cancer 2001; 92(4): 886-95
Detecção de Tumor Residual
• 56 pacientes estadio IIIa-N2 tratados com
– Quimioterapia (40 pacientes)
– Quimio + Radioterapia (11 pacientes)
– Radioterapia (5 pacientes)
• VPP para doença residual na lesão primária: 98%
• Doença linfonodal
–
–
–
–
Sensibilidade=
Especificidade=
VPP=
VPN=
77%
57%
63%
27%
Ann Thorac Surg 2002; 73: 259-266
Perspectivas Futuras
• Novos agentes
moleculares:
• 18F-fluorothymidine
(marcador de proliferação
celular)
• Annexin V (marcador de
apoptose)
• 18F-fluoromisonidazole
(marcador de hipóxia
regional)
• Probes nucleares
(transcriptase reversa)
Hematol Oncol Clin North Am 2004; 18(1): 269-88