mestrado tatiana moreira naves de rezende - Pós

Transcrição

Universidade de São Paulo
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento
TATIANA MOREIRA NAVES DE REZENDE
Estudo Duplo-Cego dos Efeitos do Nitroprussiato de Sódio, um doador de óxido nítrico,
sobre os Sintomas Psicogênicos Induzidos por Doses Subanestésicas de (S-) Ketamina
em Indivíduos Saudáveis.
RIBEIRÃO PRETO
2012
TATIANA MOREIRA NAVES DE REZENDE
Estudo Duplo-Cego dos Efeitos do Nitroprussiato de Sódio, um doador de óxido nítrico,
sobre os Sintomas Psicogênicos Induzidos por Doses Subanestésicas de (S-) Ketamina
em Indivíduos Saudáveis.
Dissertação apresentada ao Programa de PósGraduação em Saúde Mental do Departamento
de
Neurociências
e
Ciências
do
Comportamento da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
para obtenção do título de Mestre em Saúde
Mental
Área de concentração: Saúde Mental.
Orientador: Prof. Dr. Jaime E. C. Hallak
RIBEIRÃO PRETO
2012
Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio
convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte.
Ficha catalográfica
Rezende, Tatiana Moreira Naves de.
Estudo Duplo-Cego dos Efeitos do Nitroprussiato de Sódio, um
doador de óxido nítrico, sobre os Sintomas Psicogênicos Induzidos por Doses
Subanestésicas de (S-)Ketamina em Indivíduos Saudáveis/ Tatiana Moreira
Naves de Rezende; orientador Prof. Dr. Jaime E. C. Hallak – Ribeirão Preto,
2012.
104f.
Dissertação de Mestrado apresentada à faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, 2012.
Área de concentração: Saúde Mental
Orientador: Prof. Dr. Jaime Eduardo Cecílio Hallak
1. Esquizofrenia. 2. Óxido Nítrico 3. Nitroprussiato de Sódio 4. Ketamina.
Dedico esse trabalho ás pessoas que mais amo nessa vida:
Ao meu Pai, José Carlos, que mesmo não estando aqui
presente, sempre foi meu alicerce.
A minha mãe, Evangelina, pelo grande amor e dedicação
durante toda a minha vida.
Ao
meu
grande
Amor,
Rodrigo,
pelo
companheirismo e paciência nas horas difíceis.
carinho,
AGRADECIMENTOS
Ao meu amigo, padrinho e orientador, Prof. Jaime, por ser uma pessoa tão especial na minha
vida. Obrigada por idealizar esse trabalho e com seu jeito todo próprio de ser, me orientou de
forma eficiente e dedicada.
Ao professor, João Abrão, pela colaboração e ensinamentos.
Aos meus amigos João Paulo Maia, Emerson, João Paulo Machado, Cristiano, Marcos e
Lígia não só pela ajuda na construção desse trabalho, mas por estarem ao meu lado sempre.
Aos outros queridos amigos, pela presença em minha vida e principalmente pelo apoio.
A técnica de laboratório Sandra pela companhia nos domingos de manhã.
A secretária, Selma, pela colaboração em vários momentos.
Aos meus voluntários que confiaram no meu projeto.
A toda equipe da Enfermaria A, pelo apoio e ajuda.
RESUMO
Introdução: Apesar de inúmeros estudos, a etiologia e fisiopatologia da esquizofrenia
permanecem desconhecidas. Diversos trabalhos têm apontado para um possível papel do NO
(óxido nítrico) na esquizofrenia. NO é um gás de química única que influencia a liberação de
neurotransmissores, o aprendizado, a memória e o neurodesenvolvimento. Estudos recentes
que investigaram o papel do NO em pacientes com esquizofrenia, sugerem um possível
prejuízo na neurotransmissão mediada pelo NO neste transtorno. No presente trabalho, nós
examinamos os efeitos agudos da administração do nitroprussiato de sódio, um doador de NO,
nos sintomas psicogênicos induzidos por doses subanestésicas de (s)-ketamina em indivíduos
saudáveis, bem como investigamos o efeito dose-resposta da administração do nitroprussiato
de sódio nestes voluntários. Materias e Métodos: 38 voluntários saudáveis, de ambos os
sexos, entre 18 e 45 anos, foram divididos em três grupos de 16, 11 e 11 sujeitos
respectivamente, de acordo com a dose de nitroprussiato a ser administrada (0,15; 0,25 e 0,5
mcg/kg/min). Na primeira sessão os voluntários receberam ketamina e tiveram uma chance
em duas em receber nitroprussiato de sódio e ou placebo. Já na segunda sessão o voluntário
recebeu a substância não utilizada na primeira e ketamina. Iniciou-se com aplicação dos testes
cognitivos (FAS, N-back e Stroop), CADSS, BPRS e tarefas computadorizadas de
reconhecimento emocional seguidos da infusão endovenosa de placebo ou nitroprussiato de
sódio, durante 75 minutos. Logo após início da infusão de placebo ou nitroprussiato de sódio
foi aplicada a BPRS. Após 10 minutos de início da infusão contínua de placebo ou
nitroprussiato de sódio deu início a administração em bolus, durante um minuto, de (s)ketamina (0,26mg/kg). Cinco minutos após o bolus, foi administrada a dose de manutenção de
(s)-ketamina endovenosa de 0,25mg/kg/h, durante 50 minutos. Logo após a infusão em bolus
da ketamina foram aplicadas as escalas BPRS e CADSS e após 15 minutos de início da
infusão contínua da mesma droga foram aplicadas todas as escalas e testes propostos. E para
finalizar o experimento foram aplicadas a CADSS e BPRS. Resultados: A ketamina, foi
bastante eficiente e segura nos propósitos de promover alterações do estado psicopatológico e
interferir no desempenho das tarefas cognitivas dos voluntários, bem como o nitroprussiato de
sódio foi eficaz e seguro em proteger o indivíduo dos efeitos psicogênicos induzidos pela
ketamina. As alterações psicopatológicas induzidas pela ketamina e avaliadas pela escala
BPRS foram significativamente menores durante a administração do nitroprussiato quando
comparadas com placebo. Os escores da subescala objetiva da CADSS foram
significantemente diminuídos nas sessões com nitroprussiato de sódio se comparado com as
sessões placebo. Nos testes cognitivos não foram observadas diferenças significativas nos
escores das duas sessões. Os testes que retratam a cognição social (tarefas computadorizadas
para pareamento de expressão emocional e de identidade facial) foram significativos no
sentido de evidenciar o efeito protetor do nitroprussiato de sódio. Conclusão: A hipótese de
que o nitroprussiato de sódio poderia ter efeito protetor nos sintomas psicogênicos induzidos
por doses subanestésicas de ketamina em indivíduos saudáveis, foi corroborada. Já a segunda
hipótese da existência de uma dose-resposta da administração do nitroprussiato de sódio
nestes voluntários não foi atingida. Neste sentido, drogas atuando no sistema “NMDA-NOGMPc” talvez representem uma nova alternativa para o tratamento de pacientes com
esquizofrenia. Todavia, vale lembrar que os achados descritos no presente estudo, apesar de
animadores, ainda são preliminares, e necessitam ser reproduzidos em ensaios posteriores.
Palavras chave: 1. Esquizofrenia; 2. Óxido Nítrico; 3. Nitroprussiato de Sódio; 4. Ketamina.
ABSTRACT
Introduction: Despite several studies, the etiology and physiopathology of schizophrenia
remain unknown. Investigations point to a possible implication of nitric oxide (NO) in
schizophrenia. NO is a gas that mediates the release of neurotransmitters, learning, memory
and neurodevelopmental processes. Recent evidence suggests that NO-mediated
neurotransmission is abnormal in schizophrenia. We examined the effects of the acute
administration of sodium nitroprusside, an NO donor, on psychogenic symptoms induced by
subanesthetic doses of (s)-ketamine in healthy volunteers, as well as dose-response effects.
Material and Method: Thirty-eight healthy participants of both genders aged 18-45 were
assigned to three groups (n=16, n=11, n=11) that received different doses of sodium
nitroprusside (0.15, 0.25 and 0.5 mcg/kg/min). In the first experimental session, participants
received ketamine and either sodium nitroprusside or placebo. In the second session,
volunteers were administered the substance that was not used in the first session and
ketamine. Experimental sessions started with the application of cognitive tests (FAS, N-back
and Stroop), CADSS, BPRS, and a computerized facial emotion and identity recognition task
followed by i.v. infusion of placebo or sodium nitroprusside for 75 minutes. The BPRS was
completed immediately after the beginning of the infusion. After 10 minutes of infusion,
participants were injected for 1 minute with a bolus of 0.26 mg/kg of (s)-ketamine. The
maintenance dose of (s)-ketamine was started 5 minutes after the bolus infusion, with 0.25
mg/kg/h for 50 minutes. The BPRS and the CADSS were completed immediately after the
bolus infusion and all the scales and tests were applied 15 minutes after the beginning of the
continuous infusion. The BPRS and the CADSS were completed once again after the end of
the infusion. Results: Ketamine proved quite effective and safe in inducing
psychopathological alterations and interfering with the cognitive performance of participants,
and sodium nitroprusside was also effective and safe in counteracting ketamine-induced
psychogenic effects. The psychopathological alterations induced by ketamine were
significantly lesser when sodium nitroprusside was administered compared to placebo, as
assessed with the BPRS. Also, scores in the objective subscale of the CADSS were
significantly lower in the sessions with sodium nitroprusside compared to sessions using
placebo. No significant differences were found in the cognitive performance of participants
receiving sodium nitroprusside or placebo. Sodium nitroprusside had significant protective
effects against the ketamine-induced deterioration in the facial emotion and identity task.
Conclusion: Our findings corroborate the hypothesis that sodium nitroprusside could have
protective properties to counteract psychogenic symptoms induced by subanesthetic doses of
ketamine in healthy volunteers, although no significant dose-response effects were reported.
Our findings suggest that drugs acting in the NMDA-NO-cGMP pathway represent a novel
alternative for the treatment of schizophrenia. It should be noted that, although encouraging,
the findings presented are preliminary and must be replicated in future investigations.
Keywords: 1. Schizophrenia; 2. Nitric oxide; 3. Sodium nitroprusside; 4. Ketamine
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Versão em cartão do Stroop Color Word Test, conforme utilizado por LIDDLE e
MORRIS (1991). A prancha I apresenta 100 palavras escritas em preto, que devem ser
lidas. A prancha II apresenta 100 palavras escritas em cores diferentes da que designam (a
tarefa consiste em nomear as cores e não ler as palavras)........................................................ 33
Figura 2. Comparação (Pareamento) de Emoções.................................................................... 36
Figura 3. Comparação (Pareamento) de Identidade ................................................................. 38
Figura 4. Comparação (Pareamento) de Formas ...................................................................... 39
Figura 5. Comparação (Pareamento) de Cores......................................................................... 40
Figura 6. Parâmetros Fiológicos Durante as duas Sessões Experimentais............................... 47
Figura 7. Escores da BPRS Total nas Diferentes Fases de Avaliação ..................................... 48
Figura 8. Escores das Subescalas da BPRS na Fase Pós Bolus de Ketamina .......................... 49
Figura 9. Escores da CADSS Subjetiva nas Diferentes Fases de Avaliação............................ 49
Figura 10. Escores da CADSS Objetiva nas Diferentes Fases de Avaliação ........................... 50
Figura 11. Número de Erros na Tarefa de Pareamento de Emoções........................................ 53
Figura 12. Tempo Médio em Milissegundos (ms) na Tarefa de Pareamento de Emoções ...... 54
Figura 13. Número de erros na Tarefa de Pareamento de Emoções......................................... 54
Figura 14. Tempo Médio em Milessegundos (ms) na Tarefa de Pareamento de Identidades.. 55
Figura 15. Número de Erros na tarefa Controle de Pareamento de Formas e Cores................ 56
Figura 16. Tempo Médio em Millissegundos (ms) nas Tarefas Controle de Pareamento de
Formas e Cores ......................................................................................................................... 56
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Características Clínico – Demográficas dos Voluntários ......................................... 46
Tabela 2. Stroop Color Word Test ........................................................................................... 51
Tabela 3. N-Back...................................................................................................................... 52
Tabela 4. Comparação entre algumas propriedades psicogênicas do PCP, das Anfetaminas
e da Esquizofrenia .................................................................................................................... 59
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 10
1.1 Desafios na Esquizofenia ............................................................................................... 10
1.2 Modelos fisiopatológicos................................................................................................ 10
1.3 Ketamina......................................................................................................................... 15
1.4 Sistema “NMDA-NO-GMPc”........................................................................................ 21
1.5 Nitroprussiato de Sódio .................................................................................................. 24
2. OBJETIVOS .......................................................................................................................29
3. MATERIAIS E MÉTODO ................................................................................................30
3.1 Sujeitos ........................................................................................................................... 30
3.1.1 Seleção da amostra .................................................................................................. 30
3.1.2 Grupos ..................................................................................................................... 31
3.2 Instrumentos de avaliação .............................................................................................. 31
3.3 Drogas............................................................................................................................. 40
3.4 Procedimento .................................................................................................................. 41
3.5 Análise dos resultados .................................................................................................... 44
4. RESULTADOS ...................................................................................................................46
5. DISCUSSÃO .......................................................................................................................57
6. CONCLUSÃO.....................................................................................................................72
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................................73
APÊNDICES ...........................................................................................................................91
APÊNDICE I - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO:................ 91
APÊNDICE II - CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ................................................................... 96
Introdução | 10
1. INTRODUÇÃO
1.1 Desafios na Esquizofenia
Apesar dos inúmeros estudos enfocando a esquizofrenia, sua etiologia e fisiopatologia
permanecem desconhecidas. Para a maioria das evidências positivas descritas na literatura,
são encontrados também estudos correspondentes com resultados negativos, tornando estes
achados inconsistentes até o presente momento. Mesmo contando atualmente com critérios
diagnósticos bem estabelecidos e com condutas terapêuticas padronizadas, ainda existem
muitas questões necessitando ser respondidas, para que finalmente possamos, com
propriedade, passar a chamar de doença este ainda considerado transtorno.
Se tivermos em mente a esquizofrenia como sendo uma síndrome progressiva
resultante de um defeito na maturação cerebral, é plausível de se supor que sua alteração
básica ocorra durante a infância e a adolescência. Desta maneira, pesquisas buscando
desvendar sua etiologia e fisiopatologia deveriam enfocar a procura por disfunções em
sistemas responsáveis pelo controle do neurodesenvolvimento cerebral.
1.2 Modelos fisiopatológicos
Acreditou-se durante muito tempo que a esquizofrenia era produto de uma função
dopaminérgica cronicamente aumentada (Meltzer e Stahl, 1976; Seeman et al., 1976;
Carlsson, 1978; Reynolds, 1983). Entretanto, são pobres as evidências na literatura atual de
uma hiperatividade do sistema dopaminérgico em esquizofrênicos (Owen e Simpson, 1995).
A eficácia da terapia com medicações neurolépticas que agem antagonizando os receptores de
dopamina é um dos alicerces para a hipótese de que a esquizofrenia envolva disfunções nos
Introdução | 11
sistemas dopaminérgicos cerebrais (Johnstone et al., 1978; Carlsson, 1978; Reynolds, 1989).
Porém, esta eficácia tem sido apenas parcial, não abrangendo todos os sintomas encontrados.
Enquanto que em estudos post-mortem de pacientes esquizofrênicos têm se relatado uma
elevação nos receptores D2 dopaminérgicos estriatais (Owen et al., 1978; Mackay et al.,
1982), estudos usando PET com marcadores para D2 têm falhado em replicar estes achados
em pacientes não-medicados (Farde et al., 1990), sugerindo que este aumento no número de
receptores possa ocorrer em resposta ao tratamento medicamentoso com antagonistas
dopaminérgicos.
Outro alicerce para a hipótese dopaminérgica é o da psicose induzida por anfetamina,
uma droga que age em nível de SNC estimulando o aumento da liberação de dopamina
(Sulzer et al., 1990, 1995; Liang et al., 1982; Kahlig et al., 2005). Contudo, a síndrome
desencadeada pela anfetamina, se restringe a manifestações de apenas alguns sintomas
positivos do transtorno, não sendo produzidos nem as alterações da forma do pensamento e
nem os sintomas negativos que também lhe são característicos (Bell, 1965; Kramer et al.,
1967; Snyder., 1973; Lipska et al., 1993). Um estudo utilizando Single Photon Emission
Computed Tomography (SPECT) mostrou que, em resposta à administração de anfetamina,
existe um aumento na liberação de dopamina nos gânglios da base de pacientes
esquizofrênicos sem tratamento, em relação ao grupo controle (Laruelle et al., 1996). Este
achado sugere que o sistema dopaminérgico de pacientes esquizofrênicos está
hiperresponsivo. A liberação de dopamina foi mais intensa nos pacientes que estavam na fase
de exacerbação dos sintomas, indicando que este fenômeno está diretamente implicado na
ocorrência de sintomas psicóticos (Abi-Darghan et al., 1998).
A falta de evidências contundentes de uma hiperatividade dopaminérgica na
esquizofrenia, aliada a eficácia limitada das drogas antipsicóticas disponíveis no momento,
bem como aos seus diversos efeitos colaterais tais como sintomas extrapiramidais /
Introdução | 12
cardiotoxicidade (nos antipsicóticos de primeira geração) e dislipidemias / diabetes (nos
antipsicóticos de segunda geração), tem estimulado o estudo de outros sistemas
neurotransmissores em busca de uma melhor explicação para este transtorno.
Em adição a dopamina, outros neurotransmissores passaram a ser investigados como
tendo um papel na patogênese da esquizofrenia, como a serotonina, a epinefrina, a
norepinefrina, os canabinóides endógenos e, atualmente, um dos principais focos de estudo, o
glutamato.
Embora diversas linhas de pesquisa estejam investindo no papel do glutamato, até o
momento ainda não existe nenhum antipsicótico que atue primariamente sobre esse sistema
em uso na prática clínica, embora um agonista do recepetor glutamatérgico metabotrópico
esteja em estudo, atualmente em fase II, com resultados promissores (Deakin et al., 1989;
Hirsch et al., 1997; Olney e Farber, 1995; Tamminga, 1999,1998; Dursun et al., 1999;
Carlsson et al., 1999; Dursun e Deakin, 2001; Patil et al., 2007).
De maneira geral pode se afirmar que existem duas hipóteses opostas, mas não
totalmente contraditórias, de como o glutamato estaria envolvido na esquizofrenia: (i)
hipótese da hipofunção glutamatérgica e (ii) hipótese da hiperfunção glutamatérgica (Dursun
e Deakin, 2001).
A hipofunção glutamatérgica foi primeiramente proposta por Kim et al. (1980) que
relataram que esquizofrênicos apresentavam baixos níveis de glutamato no líquido cérebroespinhal e foi reforçada pela descoberta de que antagonistas NMDA como a ketamina podiam
induzir efeitos psicotomiméticos em humanos (Steinpreis et al., 1996; Thornberg e Saklad,
1996; Jentsch e Roth, 1999).
Dados provenientes de estudos post-mortem com pacientes esquizofrênicos também
indicaram anormalidades dos receptores glutamatérgicos no córtex e nos lobos temporais,
reforçando a sugestão de que a esquizofrenia poderia resultar de um decréscimo da liberação
Introdução | 13
de glutamato nessas áreas (Sherman et al., 1991; Ishimaru et al., 1994; Humphries et al.,
1996; Tamminga, 1998). Esses achados prontamente induziram ao teste de substâncias que
pudessem restaurar esse proposto déficit de glutamato em pacientes com esquizofrenia.
Entretanto, o uso de glicina demonstrou apenas limitada eficácia (Waziri, 1998; Javitt et al.,
1994; Heresco-Levy et al., 1996; Leiderman et al., 1996; Potkin et al., 1999), milacemida não
mostrou eficácia alguma (Rosse et al., 1991) e a cicloserina e a glicina bloquearam os efeitos
terapêuticos da clozapina em alguns pacientes (Goff et al., 1996; Potkin et al., 1999).
A hipótese de hiperfunção glutamatérgica foi primeira proposta por Deakin et al.
(1989) baseada em evidências neuroquímicas de uma superabundância de sinapses
glutamatérgicas no córtex frontal de esquizofrênicos (Deakin et al., 1989; Deakin e Simpson,
1997; Simpson et al., 1998). Em um teste explícito dessa hipótese de hiperfunção
glutamatérgica, Dursun et al. (1999) testaram à adição de um inibidor da liberação de
glutamato, a lamotrigina, à clozapina no tratamento de esquizofrênicos refratários e
observaram um efeito de melhora dramática em todo o espectro sintomatológico e
psicopatológico em seis pacientes. Recentemente, Saba et al. reproduziram esse achado com
três outros pacientes (Saba et al., 2002) e Tiihonen et al. (2003) confirmaram esses dados em
um ensaio duplo-cego.
Embora as evidências conectando transmissão glutamatérgica e esquizofrenia sejam na
sua maioria indiretas e grande atenção seja dirigida à possibilidade de hipofunção
glutamatérgica (Tsai e Coyle, 2002), revisão acurada da literatura internacional suporta a idéia
de que a esquizofrenia seja um distúrbio de complexas redes neurais no qual as anormalidades
dos receptores glutamatérgicos possuem papel fundamental, possivelmente alternando áreas
ou funções cerebrais em que se encontre um estado hipoglutamatérgico com outras em que
esse estado seja hiperglutamatérgico.
Introdução | 14
Um dos modelos contemporâneos mais consagrados para mimetizar, em humanos, os
achados encontrados na esquizofrenia tem sido o da psicose induzida por fenciclidina, uma
droga antagonista de receptores glutamatérgicos N-Metil-D-Aspartato (NMDA), já que ele
contempla tanto os sintomas positivos quanto os negativos encontrados no transtorno (Luby et
al., 1959; Siegel, 1978; Toru et al., 1994; Steinpreis, 1996; Thornberg & Saklad., 1996;
Jentsch et al., 1997).
Apesar de ser complicado transpor resultados provenientes de modelos animais para
síndromes psicóticas em humanos, a hiperlocomoção em roedores tem sido aceita como um
preditor do efeito potencial de uma droga desencadear quadros psicóticos em humanos
(Greenburg e Segal, 1985; Carlsson et al., 1993; Steinpreis et al., 1994; Krystal et al., 1995;
Goldman-Rakic, 1996). Em ratos, a administração de fenciclidina desencadeia um quadro
caracterizado por ataxia, hiperlocomoção e comportamentos estereotipados que é considerado
como sendo a expressão de uma síndrome psicótica esquizofrenia-like nestes roedores (Yang
et al., 1991; Javitt e Zukin, 1991; Toru et al., 1994; Sams-Dodd, 1996; Steinpreis, 1996;
Bujas-Bobanovic et al., 2000).
O principal mecanismo de ação destas drogas é o antagonismo de receptores
glutamatérgicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Os antagonistas NMDA também
provocaram exacerbação de sintomas psicóticos em pacientes esquizofrênicos, sendo os
sintomas semelhantes àqueles manifestados em episódios psicóticos agudos anteriores
(Malhotra et al., 1997). Os efeitos psicotomiméticos dos antagonistas NMDA são mínimos ou
mesmo ausentes em crianças, tornando-se aparentes a partir do final da adolescência e início
da vida adulta (White et al., 1982), o que coincide com a época em que geralmente se
manifestam os primeiros sintomas da esquizofrenia. Esta ação psicotomimética dependeria
então de uma maturação do SNC.
Introdução | 15
Atualmente, tem sido proposto, como o melhor modelo experimental para reproduzir
estados psicóticos em indivíduos sadios, o uso de doses subanestésicas de ketamina, que
desencadeiam sintomas positivos, negativos e cognitivos semelhantes àqueles característicos
da esquizofrenia (Vollenweider et al.,1997; Krystal et al., 1998; Duncan, 1999; Vollenweider
et al., 2000).
1.3 Ketamina
Os estudos iniciais com a ketamina já apontavam que além do efeito anestésico
dissociativo, essa droga poderia induzir estados psicológicos e comportamentais comparáveis
à esquizofrenia (Krystal et al., 1994). Um estudo usando PET evidenciou padrão de
hiperfrontalidade metabólica, aumento do metabolismo no córtex frontomedial e cingulado
anterior, o que se correlaciona com a formação dos sintomas psicóticos (Vollenweider et al.,
1997).
O cloridrato de ketamina (Cl3H16CINO) faz parte do grupo das arilciclohexilaminas,
que inclui o cloridrato de fenciclidina (phenciclydine em inglês, também conhecido como
PCP ou “angel dust” – pó de anjo).
A ketamina é um derivado do PCP, e foi introduzida na década de 60, como um
anestésico geral dissociativo de ação rápida. A ketamina foi descoberta por Calvin Stevens
em 1962 e inicialmente batizada de CI581. Em 1966 foi patenteada pela indústria
farmacêutica Parke-Davis para uso anestésico em humanos e animais. Nessa época já eram
reconhecidos seus efeitos psicotogênicos. No entanto, como esses efeitos eram menos
intensos que os do PCP, bem como produzia um rápido período de recuperação e era um
potente analgésico, a ketamina foi considerada uma droga muito boa para uso em campo de
batalha, sendo particularmente bastante utilizada na guerra do Vietnã.
Introdução | 16
Seu uso na prática clínica tem diminuído, embora ainda seja indicada, particularmente
em situações de emergência, em que são necessárias a manutenção da estabilidade da função
respiratória e pressão arterial. A ketamina exerce efeito anestésico sem provocar depressão
respiratória significativa e, ao contrário de outros anestésicos, não causa queda nos níveis da
pressão arterial, mas sim, tem tendência a elevá-los transitoriamente.
O principal local de ação da ketamina, e também do PCP, é a subclasse de receptores
glutamatérgicos NMDA, onde se encontra o sítio de ligação do PCP e da ketamina (Anis et
al., 1983), embora essas drogas não se liguem seletivamente a esses receptores (Yamakura et
al., 1993; Bresink et al., 1995).
O mecanismo de ação da ketamina é exercido, fundamentalmente, através de um
antagonismo não-competitivo dos receptores glutamatérgicos NMDA. No entanto, a ketamina
é 10 a 50 vezes menos potente que o PCP em sua afinidade pelo receptor NMDA, embora
possua grande similaridade de efeitos em paradigmas pré-clínicos (Hampton et al., 1982;
Javitt e Zukin, 1991). Apesar da maior afinidade pelo receptor NMDA, a ketamina também se
liga a outros receptores embora com menor potência (Krystal et al., 1994).
A ketamina em sua forma racêmica é composta por partes iguais de seus enantiômeros
(S)- e (R)-ketamina. Vollenweider et al. (1997) descrevem que a potência relativa, entre a (S)ketamina e a forma racêmica, em induzir sintomas psicóticos comparáveis em voluntários
sadios, é cerca de 1: 0,6. A (S)-ketamina tem uma afinidade cerca de 4 vezes maior pelo sítio
de ligação da fenciclidina no receptor NMDA em relação a seu enantiômero, a (R)-ketamina
(Oye et al., 1992; Zeilhofer et al., 1992), o que provavelmente determina sua maior
capacidade de produzir sintomas psicóticos. Vollenweider et al. (1997) comparando a (S)ketamina com a (R)-ketamina, observaram que em doses equimolares de 15mg em bolus
seguido de infusão contínua de 0,74mg/kg por 1 hora, a (S)-ketamina produziu sintomas
psicóticos significativos enquanto a (R)-ketamina não produziu nenhum sintoma psicótico. A
Introdução | 17
sintomatologia reproduzida pela ketamina é dose-dependente, sendo que é necessária uma
dose total, da sua forma racêmica, superior a 0,5mg/kg para a reprodução de sintomas
psicóticos consistentes (Lahti et al.,2001).
Tanto a ketamina quanto o PCP alteram a percepção sensorial, podendo causar
alucinações verdadeiras, embora a ocorrência de ilusões seja mais freqüente. Produzem
pensamentos e fala bizarros e empobrecidos, prejudicam a atenção e a memória (disfunções
na evocação e reconhecimento). Interferem com os processos de pensamento em indivíduos
normais, podem levar à agitação, catatonia e prostração. A ketamina tem uma ação poderosa,
mas curta, durando em torno de uma hora.
A ketamina produz um estado dissociativo no usuário, com os efeitos variando desde o
tédio até quadros francamente paranóides. Geralmente o usuário sente seu efeito
alucinogênico e experimenta sensações de percepção empobrecida. É relativamente comum a
sensação de estar fora do próprio corpo e também a sensação de estar próximo da morte ou
mesmo morto. Bastante comuns também são os efeitos similares aos do PCP, como estar
abobalhado, “chapado”, alto (“high”), perda de coordenação motora, sensação de
invulnerabilidade, diminuição da dor, rigidez muscular, paralisia muscular temporária,
euforia, agressividade e comportamento violento, bloqueio de fala ou fala empastada,
sensação de poder exagerado e olhar fixo no infinito.
A dissociação é o sintoma central da ketamina e pode se manifestar das mais variadas
formas. Um exemplo seria o voluntário perceber subjetivamente as coisas à sua volta de uma
perspectiva diferente da qual está habituado, ficando alheio às suas percepções habituais, e
preocupações cotidianas, até o extremo de sensações de viagens extracorpóreas bem como
sensações de quase morte (“near-death experience”) ou de estar morto (Jansen, 2000).
Como é característica dos estados dissociativos, estas experiências físicas e somáticas
não são acompanhadas pelo estado emocional esperado, sendo que geralmente o usuário
Introdução | 18
apresenta-se indiferente, desconectado ou feliz, eufórico e, ao retornar ao basal, mesmo
quando a experiência foi negativa, o indivíduo sente que a mesma valeu a pena.
Provavelmente por isso a ketamina venha sendo defendida e utilizada por grupos que buscam
sensações psicodélicas como uma maneira de aprofundar seu autoconhecimento.
A ketamina, particularmente em doses mais altas, produz distorções visuais e
alucinações vívidas. Os usuários relatam que essas alucinações vêm de dentro da própria
mente e assumem a forma de seqüências similares aos sonhos. Alucinações são mais
freqüentes em locais onde a luminosidade é baixa. Não é incomum o relato de usuários que
dizem ter visto ou contatado os mortos ou entidades extraterrestres. Alucinações auditivas
também podem ocorrer. No entanto, uma análise mais aprofundada permite dizer que a maior
parte dos quadros reportados como sendo alucinações, são na realidade ilusões. Usualmente
as alucinações ocorrem com doses mais altas.
A ketamina é um agente anestésico extremamente seguro, especialmente nas baixas
doses, que serão utilizadas neste procedimento. Trata-se de anestésico utilizado
freqüentemente em crianças e em situações de emergência, justamente porque é muito seguro
e não causa problemas cardiorespiratórios.
Em seu metabolismo, a ketamina é N-demetilada pelas enzimas do citocromo P450,
sendo transformada no fígado em norketamina. Em humanos e animais, norketamina é
considerada o principal metabólito da ketamina. A isoforma CYP3A4 é a principal enzima
responsável pela N-demetilação da ketamina nos microssomos hepáticos humanos em
norketamina em concentrações terapêuticas. Estudos também sugerem que CYP2C9 e
CYP2B6 possuem uma participação menor na N-demetilação da ketamina in vivo ( Hijazi e
Boulieu, 2002).
O mecanismo pelo qual os bloqueadores do canal NMDA induzem sintomas
semelhantes à esquizofrenia pode ser devido a hipofunção do receptor NMDA. Contudo,
Introdução | 19
bloqueadores de canal também estimulam liberação de glutamato, que pode estar envolvida na
indução de psicose. Moghaddam et al. (1997) sugeriram que a psicose poderia ser uma
conseqüência da super estimulação de subtipos de receptores glutamatérgicos não-NMDA que
explicaria a liberação de glutamato. Desta maneira, receptores antagonistas não-NMDA
inibem a hiper-locomoção e neurotoxicidade induzida por antagonistas NMDA (Farber et al.,
2002; Olney e Farber, 1995; Hauber e Andersen, 1993); e agonistas mGLU (subtipos II/III),
que inibem a liberação de glutamato revertem os efeitos locomotor e cognitivo da fenciclidina
(PCP) sem afetar o aumento da liberação de dopamina (Moghaddam e Adams, 1998). Como
já citado, em humanos, a lamotrigina, que também inibe a liberação de glutamato, atenua os
efeitos neuropsiquiátricos da ketamina em voluntários sadios (Anand et al., 2000).
Outro estudo recente (Deakin et al., 2008) investigou os efeitos da administração da
lamotrigina em voluntários saudáveis que receberam ketamina, verificando redução
substancial nos sintomas subjetivos relatados pelos sujeitos. Além disso, em outro estudo de
nosso grupo, o uso de um derivado canabinóide (o canabidiol), que apresenta propriedades
anti-glutamtérgicas, também foi eficaz em diminuir os efeitos psicotomiméticos induzidos
pela ketamina (Bosi et al., 2003). Consideradas conjuntamente, estas evidências sugerem que
os efeitos dos antagonistas NMDA são provavelmente devidos a um secundário aumento na
liberação glutamatérgica, que aumentaria a atividade do receptor não-NMDA.
Estes achados estão na mesma linha da hipótese de hiperfunção glutamatérgica
proposta por Deakin et al. (1989) com base na evidência neuroquímica de sinapses
glutamatérgicas superabundantes no córtex frontal (Deakin e Simpson, 1997). Foi também
incorporada na hipótese original de hipofunção de receptor NMDA de Olney e Farber (1995),
que sugere que a excessiva estimulação dos neurônios cerebrocorticais é o mecanismo mais
próximo pelo qual o estado de hipofunção do receptor NMDA pode causar tanto
conseqüências neurotóxicas quanto psicotóxicas.
Introdução | 20
O glutamato atua em muitos diferentes tipos dos receptores funcionantes dentro da
complexa rede neuronal, o bloqueio de um tipo de receptor (NMDA) em um ponto no circuito
pode resultar em hipofunção glutamatérgica neste receptor, e isto pode levar a hiperfunção
glutamatérgica em outro tipo de receptor glutamatérgico (AMPA e Kainato) em outro ponto
do circuito (Olney et al., 1999). Substâncias semelhantes ao PCP podem induzir hipofunção
de receptores NMDA localizados em interneurônios inibitórios GABA que, por sua vez,
inibem caminhos excitatórios maiores, tanto glutamatérgicos quanto colinérgicos (Yonezawa
et al., 1998). Estes caminhos projetados de neurônios do tálamo e gânglios basais,
respectivamente, para neurônios piramidais primários no córtex cerebral, induzem uma
excessiva estimulação dos neurônios cerebrocorticais (Olney et al., 1999).
A forma de interação entre o sistema dopaminérgico e glutamatérgico ainda é objeto
de estudo, e alguns modelos foram formulados para explicar esta interação. Estudos
evidenciaram que os receptores glutamatérgicos NMDA podem contribuir para indução de
sintomas psicóticos, via modulação do sistema dopaminérgico. Através de estudos de
neuroimagem funcional, utilizando PET, foi evidenciado aumento de dopamina no estriado
induzida por ketamina (Vollenweider et al., 2000).
Um estudo utilizando PET e um marcador do receptor dopaminérgico D2, o
11
C-
raclopride, demonstrou que a administração de ketamina provocou um aumento da liberação
de dopamina no estriado, determinando maior ocupação de receptores D2 nesta região (Smith
et al., 1998). Dentre os modelos para explicar esta interação destaca-se a modulação exercida
por aferências glutamatérgicas corticais sobre os neurônios dopaminérgicos. Esta modulação
aconteceria de dois modos diferentes: via direta, agindo como um “acelerador”, e indireta, via
interneurônios gabaérgicos, agindo como um “freio”. A disfunção glutamatérgica pode causar
um aumento ou redução na função dopaminérgica, o que dependerá de qual mecanismo será
predominante: “acelerador” ou “freio”.
Introdução | 21
Na busca por uma melhor compreensão da fisiopatologia da esquizofrenia têm sido
estudados outros neurotransmissores que possivelmente estão envolvidos. Ultimamente várias
evidências científicas estão apontando para um possível papel do óxido nítrico na
esquizofrenia.
1.4 Sistema “NMDA-NO-GMPc”
O óxido nítrico é um gás que funciona mediando a comunicação celular de diversas
maneiras no sistema nervoso (Garthwaite, 1991, Bhagat e Vallance, 1996; Prast e Philippu,
1992; Bredt e Snyder, 1992; Schuman e Madison, 1994; Segovia e Mora, 1998). A enzima
que sintetiza o NO no SNC, a óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), depende de cálcio para
seu funcionamento e está acoplada ao receptor glutamatérgico NMDA. A ativação dos
receptores NMDA pelo glutamato resulta em influxo de cálcio na célula, que se liga a
calmodulina e estimula a enzima nNOS a produzir óxido nítrico pela conversão de L-arginina
em L-citrulina. O NO, por sua vez, ativa a enzima guanilato ciclase solúvel que aumenta a
produção de GMP cíclico (GMPc). Esta via “NMDA-NO-GMPc” tem demonstrado modular
a liberação de neurotransmissores relacionados com a esquizofrenia tais como dopamina e
glutamato (Lonart et al.,1992;Black et al.,1994).
Além da nNOS (isoforma constitutiva presente nos neurônios), são conhecidas mais
duas isoformas da enzima responsável pela produção de NO no organismo, a óxido nítrico
sintase (NOS): uma outra forma constitutiva que está presente no endotélio (eNOS) e uma
forma dita indutível que é expressa nos macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, músculo liso
vascular e células endoteliais em resposta a estímulos patológicos (iNOS) (Bredt e
Snyder.,1992; Dawson e Snyder.,1994).
Introdução | 22
No SNC o óxido nítrico tem demonstrado influir na liberação de neurotransmissores
(Lonart et al., 1992; Black et al., 1994), no aprendizado e memória (Holscher, 1997) e no
neurodesenvolvimento (Gally et al., 1990; Hess et al., 1993; Ogilvie et al., 1995; Wu et al.,
1996; Bravo et al., 1997; Hindley et al., 1997).
Resultados de alguns estudos também têm sugerido um efeito neuroprotetor do NO
(Wink et al., 1993, 1998; Rauhala et al., 1996, 1998). Por exemplo, Fernández-Tomé et al.,
demonstraram que o DETA-NONOate, um doador de NO, inibia a morte neuronal induzida
pelo peróxido de hidrogênio em ratos com uma semana de vida (Fernández-Tomé et al.,
1999). Existem também relatos do nitroprussiato de sódio, outro doador de NO, poder
estimular o crescimento neuronal in vitro (Hindley et al., 1997).
Deste modo, é possível que o NO influencie tanto a maturação neuronal quanto a
sinaptogênese durante o desenvolvimento neuronal. Um distúrbio na sua liberação poderia
interferir nestes processos, estando de acordo com a hipótese neuroevolutiva da esquizofrenia
(Ogilvie et al., 1995; Wu et al., 1996).
Numa revisão recente dos estudos que investigavam o papel do NO em pacientes com
esquizofrenia, foi encontrado inicialmente resultados aparentemente contraditórios. Alguns
trabalhos apontavam para um aumento na neurotransmissão mediada pelo NO enquanto que
outros indicavam uma diminuição. Todavia chegou-se a conclusão que os estudos
apresentando menos fatores confundidores e que possuíam um melhor delineamento,
apontavam para um prejuízo na neurotransmissão mediada pelo NO na esquizofrenia
(Oliveira et al., 2008).
Foi demonstrado que a administração de inibidores da NOS durante o
neurodesenvolvimento cerebral, resultou em um aumento na sensibilidade dos animais
expostos quando adultos a fenciclidina (Noda et al., 1995, 1996; Bujas-Bubanovic et al.,
1998b, 2000b; Black et al.,1999). Já é bem documentado o efeito antagonista que esta droga
Introdução | 23
exerce nos receptores glutamatérgicos NMDA; sabe-se também que o principal estímulo para
desencadear a produção de óxido nítrico no sistema nervoso é a ativação dos receptores
NMDA pelo glutamato (Garthwaite, 1991; Dawson e Snyder, 1994) e que estudos recentes
atestam a capacidade que a fenciclidina possui de inibir a atividade da enzima óxido nítrico
sintetase (Osawa & Davila, 1993; Chetty et al., 1995; Noda et al., 1996). Portanto, fica claro
que este fármaco, dentre outras coisas, induz a uma diminuição nos níveis de óxido nítrico no
sistema nervoso.
Em um estudo publicado em 2000, Bujas-Bobanovic et al., demonstraram que o
nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico anteriormente supracitado, abolia por
completo a já comentada síndrome comportamental evidenciada em ratos tratados com
fenciclidina. Em sintonia com este achado, foi reportado que outro doador de óxido nítrico, o
S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), revertia totalmente os efeitos comportamentais em
ratos tratados com MK-801, uma substância com efeitos antagonistas semelhantes ao da
fenciclidina em receptores NMDA (Yamada et al., 1996), e que o molsidomine (substância
também doadora de óxido nítrico) foi capaz de atenuar, em roedores, as estereotipias e a
ataxia induzidas pela administração do já citado MK-801(Pitsikas et al., 2006).
Além disso, Bernstein et al. (1998) relataram uma redução na expressão da NOS em
neurônios dos núcleos paraventriculares hipotalâmicos de pacientes esquizofrênicos. Também
foi encontrada uma diminuição de células neuronais contendo NOS nas camadas superficiais
dos córtices frontal e temporal (Akbarian et al., 1993a,b) e em áreas hipocampais (Freedman
et al., 2000), resultante de distorções na migração neuronal em pacientes esquizofrênicos.
Srivastava et al., (2001) evidenciaram um decréscimo na síntese de NO em células sangüíneas
polimorfonucleares de esquizofrêncos. Xing et al., (2002), por sua vez, reportaram uma
diminuição na atividade da NOS neuronal em estudos de córtex pré-frontal de
esquizofrênicos.
Introdução | 24
Todos estes dados nos levam a questionar se haveria um déficit de óxido nítrico na
esquizofrenia. E, indo um pouco mais além, em havendo este déficit, teriam os doadores de
óxido nítrico, como por exemplo, o nitroprussiato de sódio, um efeito benéfico em pacientes
com este transtorno?
1.5 Nitroprussiato de Sódio
O nitroprussiato de sódio é um nitrovasodilatador descoberto em 1850 que teve seus
efeitos hipotensores em seres humanos descritos pela primeira vez em 1929. Vem sendo
utilizado para tratamento em curto prazo da hipertensão grave desde 1950. Sofre degradação
espontânea no organismo, em condições fisiológicas normais, pelas células musculares lisas,
em seu metabólito ativo, o óxido nítrico. O óxido nítrico ativa a guanilato ciclase levando à
produção de GMP cíclico que em seguida desencadeia a ação de sua cascata de proteínas
quinases. O nitroprussiato de sódio é uma molécula instável que sofre decomposição em
condições fortemente alcalinas e quando exposto à luz. A solução intravenosa deve ser
preparada no momento de sua aplicação a partir de um pó, e o frasco deve ser protegido da luz
com papel laminado. Seu início de ação ocorre em 30 segundos; o efeito hipotensivo máximo
ocorre em 2 minutos, e quando sua infusão é interrompida, o efeito desaparece em 3 minutos,
de modo que este fármaco, para ser efetivo, necessita ser administrado em infusão intravenosa
contínua, com cuidadosa monitorização para evitar a ocorrência de hipotensão excessiva.
No metabolismo do nitroprussiato de sódio, observa-se que uma molécula dessa droga
é metabolizada pela combinação com hemoglobina para produzir uma molécula de
cianometahemoglobina e 4 íons cianido. A metahemoglobina, obtida da hemoglobina, pode
agregar cianido e transformar em cianometahemoglobina. Tiosulfato reage com cianido para
produzir tiocianato. Tiocianato é eliminado pela urina. O cianido que não é removido liga-se
Introdução | 25
ao citocromo e o íon cianido é normalmente encontrado no sangue e este é derivado de
substratos da dieta e do tabaco do cigarro. Cianido liga-se avidamente, mas reversivelmente,
no íon férrico e sua maior parte é armazenado em eritrócitos de metahemoglobina e
mitocrôndia de citocromos. Quando o íon cianido é infundido ou origina-se na corrente
sanguínea, ficará ligado na metahemoglobina até que a metahemoglobina do eritrócito fique
saturada (The Internet Drug Index, 2008).
Quando o íon férrico dos citocromos é ligado no cianido, os citocromos não estarão
aptos a realizarem o metabolismo oxidativo. Nesta situação as células podem ser capazes de
providenciar suas necessidades energéticas através do metabolismo anaeróbico, aumentando a
concentração de ácido lático do corpo. Outras células não são capazes de utilizar esse
caminho alternativo de obtenção de energia e podem morrer por hipóxia (The Internet Drug
Index, 2008).
Níveis de cianido armazenados em eritrócitos são, normalmente, menos que 1 µmol/l.
Esses níveis podem estar duplicados em fumantes (The Internet Drug Index, 2008).
Em estado normal, muitas pessoas têm menos de 1% de suas hemoglobinas na forma
de metahemoglobina. O metabolismo do nitroprussiato pode levar a formação de
metahemoglobina de duas maneiras: por meio da dissociação da cianometahemoglobina
formada pela reação normal do nitroprussiato de sódio com hemoglobina e pela oxidação
direta da hemoglobina por meio do grupo nitroso liberado. Quantidades relativamente grandes
de nitroprussiato de sódio são necessárias para produção de metahemoglobina (The Internet
Drug Index, 2008).
Em níveis fisiológicos de metahemoglobina, a capacidade de ligação de cianido nas
células vermelhas é menos que 5 mg/l. A toxicidade dos citocromos é, somente, vista em
níveis levemente aumentados e a morte acontece em níveis de 8-80mg/l. De uma outra forma,
pacientes com uma massa de células vermelhas normais ( 35ml/kg) e níveis normais de
Introdução | 26
metahemoglobina podem servir de solução tampão para aproximadamente 17µg/kg de
cianido, correspondendo menos que 500µg/kg de nitroprussiato de sódio infundido (The
Internet Drug Index, 2008).
Algum cianido é eliminado do corpo pela expiração de cianido de hidrogênio, mas a
maioria é convertida enzimaticamente em tiocianato pela enzima tiosulfato-cianido sulfúrico
transferase mitocondrial (rodanase). Esta enzima é normalmente presente em grande
quantidade, mas a sua ação é limitada pela disponibilidade de substâncias doadoras de
enxofre; especialmente o tiosulfato, cistina e cisteína (The Internet Drug Index, 2008).
O tiossulfato é um constituinte normal do soro sanguíneo, produzido da cisteína pela
ação da 3-mercaptopiruvato. Níveis fisiológicos de tiosulfato são 11mg/l, mas podem chegar
ao dobro desse valor em crianças e adultos desnutridos. Tiosulfato infundido é eliminado
primariamente pelos rins e tem meia vida de aproximadamente 20 minutos (The Internet Drug
Index, 2008).
Quando o tiosulfato é fornecido em um mecanismo fisiológico normal, a conversão de
íon cianido para tiocianato geralmente acontece numa taxa de 1µg/kg/min. A eliminação do
íon cianido corresponde ao metabolismo, em estado estável, da infusão do nitroprussiato de
sódio em uma taxa um pouco maior de 2µg/kg/min. O íon cianido começa a ser acumulado
quando infusões de nitroprussiato de sódio excedem essa taxa (The Internet Drug Index,
2008).
Tiocianato é também um constituinte fisiológico normal do soro sanguíneo, com
níveis normalmente numa faixa de 3-15mg/l. A eliminação é primariamente renal com uma
meia vida de três dias. Em falência renal, a meia vida pode dobrar ou triplicar (The Internet
Drug Index, 2008).
Isso significa que o uso contínuo de nitroprussiato de sódio pode resultar em
toxicidade pelo tiocianato (fraqueza, náusea e inibição da função tireóidea). O tiocianato é
Introdução | 27
depurado lentamente na corrente sangüínea, o que dificulta o uso do nitroprussiato para
tratamentos em longo prazo (geralmente é usado até um período máximo de 72 horas) (The
Internet Drug Index, 2008).
Revisão acurada da literatura médica internacional não identificou nenhum relato de
interação medicamentosa do nitroprussiato de sódio com a ketamina, confirmando o esperado,
uma vez que ambas as drogas possuem mecanismos de ação e vias de metabolização muito
diferentes.
Como já havia sido dito, o nitroprussiato de sódio pode estimular o crescimento
neuronal in vitro (Hindley et al., 1997) e reverter por completo a síndrome desencadeada em
ratos após a administração de fenciclidina (Bujas-Bobanovic et al., 2000a). É improvável que
isto ocorra devido ao seu efeito vasodilatador. Além de ser um doador de óxido nítrico e
conseqüentemente agir por intermédio do segundo mensageiro GMP cíclico influenciando
cascatas de proteínas quinases, fatores de transcrição, transcrição de mRNAs e outros
processos de produção gênica (Hemish et al., 2003; Abbott and Nahm., 2004; Akyol et al.,
2004), esta droga, parece também agir diretamente em receptores glutamatérgicos NMDA
(Fujimori & Pan-Hou, 1991; Hoyt et al., 1992), bem como impedir a atuação de inibidores da
NOS em pesquisas com animais (Lin et al., 1995; Liu et al., 1997; Ingram et al., 1998a,b).
Entretanto, o mecanismo exato pelo qual o nitroprussiato de sódio produz estes efeitos ainda
não foi totalmente esclarecido.
Existe atualmente um crescente consenso na comunidade científica de que a causa
maior da esquizofrenia esteja relacionada com eventos acontecendo durante o
neurodesenvolvimento cerebral, resultando na migração e no estabelecimento de vias
neuronais disfuncionais. Nossa hipótese é de que um distúrbio na formação dos circuitos
neuronais relacionados com o óxido nítrico seja responsável por uma escassez deste em
determinadas regiões cerebrais (principalmente corticais) de pacientes com esquizofrenia,
Introdução | 28
levando paulatinamente ao aparecimento de alterações patogênicas e, como conseqüência, ao
seu cortejo sintomatológico característico. Sendo assim, seria importante investigar se a
administração de um doador de óxido nítrico seria eficaz em atenuar sintomas semelhantes
aos da esquizofrenia. Uma vez que a administração de ketamina em voluntários humanos
sadios é considerada o melhor modelo laboratorial de esquizofrenia (Krystal et al, 2005),
nossa proposta seria a de investigar se a administração de um doador de óxido nítrico
impediria o aparecimento de sintomas induzidos pela ketamina, como demonstrado em
animais, e de investigar qual a dosagem mais eficaz para se obter este resultado.
Objetivos | 29
2. OBJETIVOS
Objetivo primário: avaliar os efeitos agudos da administração do nitroprussiato de
sódio nos sintomas psicogênicos induzidos por doses subanestésicas de (s) - ketamina em
indivíduos saudáveis.
Objetivo secundário: investigar efeito dose-resposta da administração do nitroprussiato
de sódio nestes voluntários.
Materiais e Método | 30
3. MATERIAIS E MÉTODO
3.1 Sujeitos
Foram recrutados, por anúncio em área pública, 38 voluntários saudáveis de ambos os
sexos, com idade entre 18 e 45 anos.
3.1.1 Seleção da amostra
Os voluntários foram convidados, a participar do experimento. Na ocasião estes foram
informados e esclarecidos quanto às características e implicações do mesmo e assinaram o
consentimento livre e esclarecido (conforme Resolução nº 196/96 sobre Pesquisa Envolvendo
Seres Humanos do Ministério da Saúde), apresentado em formulário padrão do HCRP.
Foram obedecidos os seguintes critérios:
Critérios de inclusão
•
Indivíduo saudável
•
Ambos os sexos
•
Idade entre 18 e 45 anos.
•
Escolaridade mínima de fundamental completo
Critérios de exclusão
•
Presença de doença clínica.
•
Presença de transtorno psiquiátrico.
•
História de hipersensibilidade a ketamina e ao nitroprussiato de sódio.
•
Diagnóstico de abuso ou dependência de substâncias segundo os critérios do
DSM-IV TR.
•
História de consulta clínica por dificuldades emocionais.
•
Transtorno psiquiátrico em parentes de primeiro grau.
•
Estresse psicossocial clinicamente significativo, definido com 3 ou mais pontos
na ESEP.
•
Teste de gravidez positivo
3.1.2 Grupos
Os voluntários selecionados foram divididos randomicamente em três grupos de 16, 11
e 11 sujeitos respectivamente, de acordo com a dose de nitroprussiato a ser administrada (vide
abaixo). Os 38 voluntários selecionados foram divididos nesses três grupos conforme
proposto (vide abaixo).
Os sujeitos foram orientados a manterem-se abstinentes de substâncias psicoativas por
pelo menos quatro semanas antes do experimento.
Os voluntários foram submetidos às seguintes avaliações: entrevista clínica para
avaliar antecedentes pessoais e familiares, de transtornos psiquiátricos ou físicos, exame físico
e aplicação de entrevista diagnóstica estruturada para população de não-pacientes (SCID-NP –
Spitzer et al., 1990), traduzida e adaptada para o português (Del Ben et al., 1996).
3.2 Instrumentos de avaliação
•
Entrevista Clínica Estruturada para o DSM – IV:
Foi utilizada para triagem e confirmação diagnóstica a Entrevista Clínica Estruturada
para o DSM - IV, versão não paciente (Structured Clinical Interview for DSM - IV, Spitzer et
al., 1990), traduzida e adaptada para o português (Del Ben et al., 1996).
•
Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale – BPRS):
Foi utilizada a Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (Brief Psychiatric Rating Scale
- BPRS, Overall e Gorham, 1962) modificada por Bech (1986), traduzida e adaptada para o
português (Zuardi et al., 1994).
Essa versão é composta por 18 itens da escala original desenvolvida por Overall e
Gorham (1962). Cada item é pontuado por um entrevistador treinado no uso da mesma, com
escore variando entre 0 (mínimo - ausente) e 4 (máximo – presente o tempo todo ou durante a
maior parte do tempo).
Análise fatorial conduzida por Crippa et al. (2002) demonstrou que essa escala é
composta de 4 subescalas, as quais foram consideradas na avaliação dos efeitos psicológicos
produzidos pela ketamina. Essas cinco subescalas são constituídas conforme descrito abaixo:
a – Ansiedade-Depressão:
Inclui quatro itens da BPRS: auto-depreciação e sentimentos de culpa, ansiedade
psíquica, afeto depressivo e preocupação somática.
b – Retraimento emocional:
Inclui os itens retardo psicomotor, afeto embotado, retraimento emocional,
desorientação, confusão e falta de cooperação.
c – Distúrbio de pensamento:
É composta por 5 itens –
desconfiança, conteúdo incomum do pensamento,
alucinações, desorganização conceitual e hostilidade.
d – Ativação:
Inclui os itens distúrbios motores específicos, ansiedade, agitação psicomotora e autoestima exagerada.
•
Stroop Color Word Test (SCWT - STROOP, 1935) (Figura 1)
O SCWT é um teste desenvolvido com o intuito de avaliar a atenção seletiva, sendo
reconhecidamente rebaixado o desempenho de pacientes portadores de esquizofrenia neste
teste. Foram utilizados dois cartões ao invés dos três inicialmente propostos por Stroop,
seguindo procedimento usado por Liddle e Morris (1991). Foram utilizados o primeiro cartão
(denominado prancha I, no presente estudo), com 100 palavras que designam cinco cores,
impressas na cor preta e o segundo cartão com 100 palavras que designam as mesmas cores,
impressas em cores incongruentes com a designação (denominado prancha II, no presente
estudo).
A tarefa consistiu em ler a prancha I e designar as cores da prancha II. Foi aferido o
tempo, em segundos, gasto para as tarefas e o número de erros cometidos, de acordo com o
método proposto por Seabra (1987).
Prancha I
Prancha II
Figura 1 : Versão em cartão do Stroop Color Word Test, conforme utilizado por LIDDLE e MORRIS
(1991). A prancha I apresenta 100 palavras escritas em preto, que devem ser lidas. A prancha II
apresenta 100 palavras escritas em cores diferentes da que designam (a tarefa consiste em nomear as
cores e não ler as palavras).
•
N-Back
A N-back é uma tarefa que avalia a memória operacional. Tem a duração média de 6
minutos. Consiste de séries de números apresentados ao examinando onde ele é requisitado, a
intervalos variáveis, a relatar o número visto “n” posições atrás na seqüência.
Uma versão do teste impressa em cartões plastificados foi usada neste estudo, com dois
blocos distintos apresentados de forma intercalada. O primeiro e o terceiro com cinco perguntas
cada sobre o último número visto (“0-back”, tarefa controle), e o segundo e quarto blocos com
cinco perguntas cada sobre o número apresentado duas cartas antes da última (“2-back”).
Foi computado o número de erros realizados durante a apresentação dos estímulos.
•
FAS
Teste de Fluência Verbal (FAS) – O FAS é um teste amplamente utilizado na literatura
para aferição da fluência verbal, função esta que é sabidamente prejudicada em portadores de
esquizofrenia. A tarefa consiste de um período de três minutos (1 minuto para cada letra – F,
A e S) para que o voluntário produza o maior número de palavras começando com as
referidas letras. Não foram considerados para a avaliação nomes de marcas de produtos,
nomes próprios ou variações a partir de uma mesma raiz (e.g. faca, faquinha e facão).
•
Escala de avaliação de estados dissociativos administrada pelo clínico – CADSS
(“Clinician Administered Dissociative State Scale”):
Inicialmente desenvolvida por Bremner et al. em 1998 a fim de mensurar sintomas
dissociativos, pode ser aplicada em qualquer situação clínica, mas mais frequentemente é
utilizada em pesquisas.
Esta escala foi desenvolvida utilizando-se material de revisão de literatura
internacional a respeito da investigação de sintomatologia dissociativa e pode ser utilizada
para investigar sintomas dissociativos em pacientes com esquizofrenia, embora não se espere
que esses sintomas permaneçam constantes ao longo do tempo nesses pacientes.
O escore total da CADSS é composto pelo escores de suas duas sub-escalas maiores:
CADSS Subjetiva e CADSS Objetiva.
Ela é composta de 27 itens, sendo os primeiro 19 itens respondidos pelo próprio
voluntário (CADSS subjetiva) e os 8 seguintes são avaliados por um observador que mensura
as alterações de comportamento visíveis (CADSS objetiva).
A sub-escala subjetiva pode ser dividida em outras três sub-escalas:
Despersonalização, composta pelos itens 3 até 7 da CADSS.
Desrealização: itens 1, 2, 8 até 13, 16 até 19;
Amnésia: itens 14 e 15.
•
Tarefas Computadorizadas para Pareamento de Expressão Emocional e de
Identidade Facial
Essas tarefas foram elaboradas por Tamara Russel e Mary Phillips (Institute of
Psychiatry – Londres – 2002) e têm o objetivo de buscar um maior conhecimento no campo
da expressão facial das emoções.
•
Comparação (pareamento) de emoções
Para compor esta tarefa foram utilizados os estímulos padronizados por Ekman e
Friesen (1978). Esses estímulos são fotografias de faces de indivíduos (atores profissionais)
representando diferentes tons emocionais. Essas figuras apresentam típicas representações de
5 emoções básicas: raiva, nojo, medo, alegria e tristeza. Estímulos (faces) neutras também
foram incluídas. Esses estímulos foram então manipulados para produzir diferentes
intensidades de cada uma das emoções, por exemplo, 25% medo, 50% medo e 75% medo
(lembrando que a representação de uma expressão emocional típica é de 100%).
Adicionalmente, esses estímulos foram “mascarados” retirando-se elementos que pudessem
causar distração, como os cabelos. Isso foi realizado seguindo os achados de Diamond e
Carey (1977) que reportaram que alguns indivíduos podem ser distraídos por esses elementos,
particularmente quando avaliando faces não familiares. Esses estímulos são apresentados em
uma tela de computador com o programa desenvolvido.
Na tarefa de comparar emoções os voluntários são instruídos a comparar a emoção da
expressão facial do denominado “alvo” e dizer qual das duas opções oferecidas (uma das
quais é uma face neutra e a outra pode estar expressando 25%, 50%, 75% ou 100% da mesma
expressão) apresenta a mesma emoção. O “alvo” sempre está expressando 100% de alguma
das emoções (figura 2).
Para fazer a escolha o voluntário deve apertar um botão em um teclado especialmente
preparado com dois botões correspondentes às faces apresentadas para comparação. A fim de fazer
com que o voluntário focalize inicialmente a face alvo, esta vem emoldurada em azul brilhante.
Face
Emotiva
Objetivo
Face
Neutra
Figura 2: Pareamento de emoções
Após o voluntário haver respondido, o programa de computador automaticamente
apresenta o próximo estímulo. Se o sujeito não faz uma escolha entre 5 e 7 segundos, o
programa automaticamente apresentará o próximo estímulo. Isso foi assim delineado a fim de
mimetizar ao máximo possível situações da vida real, onde as expressões faciais podem ser
sutis e fugazes.
Um total de 80 estímulos com faces emotivas são apresentados (5 emoções em 4
diferentes intensidades para 4 identidades faciais de Ekman, sendo 2 homens e 2 mulheres) e
20 estímulos com faces neutras. O tempo aproximado para a realização desta tarefa é de
aproximadamente 7 minutos. Antes da realização da tarefa propriamente dita é realizado um
treinamento apresentando 6 estímulos a fim de familiarizar o voluntário com o desenho
experimental e com a aparelhagem. As variáveis consideradas para avaliar o desempenho
nesta tarefa são o tempo de reação e o número de erros realizados para cada tarefa.
•
Comparação (pareamento) de identidades
A segunda tarefa foi delineada seguindo exatamente a mesma estrutura que a anterior,
no entanto ao invés de comparar as emoções o voluntário deve buscar as identidades das faces
apresentadas. Nessa tarefa, o “alvo” é a “pessoa A” e as duas possibilidades serão a “pessoa
A” e a “pessoa B”, cada uma apresentando diferentes graus de expressões emocionais (figura
3). Essa tarefa também dura cerca de 7 minutos e as variáveis consideradas para avaliar o
desempenho são o tempo de reação e o número de erros.
Identidade
correta
Identidade
alvo
Distrator
Figura 3: Pareamento de identidades
Essas tarefas foram desenvolvidas especificamente para avaliar se os indivíduos sob o
efeito da ketamina apresentam diferenças na capacidade de reconhecer expressões faciais de
emoções a qual é diferente da capacidade de julgar identidade facial. Adicionalmente, com o
uso de diferentes intensidades emocionais podemos investigar se a ketamina atrapalha o
reconhecimento de expressões mais sutis (baixa intensidade de expressão). Além disso, é
possível avaliar se a ketamina preferencialmente prejudica o reconhecimento de emoções
específicas. A inclusão de um número igual de fotografias de indivíduos do sexo masculino e
feminino permite a exploração do gênero sobre essas habilidades.
•
Tarefas controle:
Duas tarefas controle extremamente básicas foram delineadas para avaliar o
desempenho basal dos voluntários. Da mesma maneira que as tarefas de comparação facial e
de emoções, os estímulos são apresentados na tela do computador, sendo o estímulo alvo na
parte superior da tela e os estímulos para comparar na parte de baixo da tela. A resposta deve
ser feita utilizando-se o mesmo teclado especialmente preparado para essas tarefas.
A primeira tarefa controle busca a comparação de formas geométricas. O voluntário deve
comparar as figuras geométricas não levando em consideração a cor das mesmas (figura 4).
Forma
correta
Forma
alvo
Distrator
Figura 4: Pareamento de Formas
A segunda tarefa consiste de comparar as cores das mesmas formas geométricas
utilizadas na tarefa controle anterior, porém ignorando as formas.
O uso desses estímulos mais simples permite avaliar se o voluntário apresenta
habilidades de processamento visuo-espacial em um nível mais baixo que o requerido para o
reconhecimento de emoções e identidades faciais (figura 5).
Com o intuito de manter a duração das sessões experimentais as menos longas
possíveis, essas tarefas foram construídas com apenas 20 estímulos cada uma, sendo o tempo
aproximado de finalização de cada uma dessas tarefas de aproximadamente 2 minutos.
Cor
Cor
correta
alvo
Distrator
Figura 5: Pareamento de Cores
Tanto para as tarefas experimentais quanto para as tarefas controle duas ordens de
apresentação dos estímulos durante a tarefa e duas ordens de apresentação das quatro tarefas
durante as sessões experimentais foram criadas em uma tentativa de controlar um efeito de
ordem e um possível aprendizado na realização das mesmas.
3.3 Drogas
•
Nitroprussiato de sódio
Nipride® (Biolab Sanus): pó liofilizado para infusão endovenosa. Caixa com cinco
frascos-ampola contedo: 50mg de nitroprussiato de sódio dihidratado em cada frasco, além de
mais cinco ampolas de diluente com 2 ml cada.
O nitroprussiato de sódio foi utilizado em infusão endovenosa contínua controlada, em
dose variável de 0,15; 0,25 ou 0,5 mcg/kg/min durante 75 minutos, com o voluntário sendo
rigorosamente monitorado. Essa dose poderia ser diminuída ou até mesmo a infusão poderia
ser interrompida caso ocorressem alterações significativas da pressão arterial (PA) ou de
outros parâmetros hemodinâmicos do voluntário.
É importante ressaltar que as doses necessárias para se obter uma resposta
clinicamente adequada para o controle da PA normalmente devem ser tituladas e são
variáveis, dependendo da idade do paciente e da intensidade de efeito desejado. A maioria dos
pacientes hipertensos responde a uma infusão entre 0,5 a 1,5 mcg/kg/min (Oates Já, 1996).
•
Placebo
O Placebo utilizado foi o Soro Fisiológico a 0,9%.
•
(s)-ketamina
A S-ketamina (Ketalar ®) foi diluída logo antes dos testes em NaCl 0,9%, sendo então
administrada em bolus de 0,26mg/kg em um minuto, e em seguida dose de manutenção de
0,25mg/kg/h nos próximos 50 minutos, em bomba de infusão, em veia periférica. A dose
utilizada neste experimento foi determinada baseando-se nos dados descritos na literatura, já
citada anteriormente.
3.4 Procedimento
Os sujeitos compareceram em três ocasiões distintas ao Laboratório de
Psicofarmacologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto. Na primeira ocasião foi
realizada a entrevista de triagem e, no mês subseqüente, foram realizadas as duas sessões
experimentais. Foi respeitado um intervalo mínimo de uma semana entre as sessões
experimentais. Os voluntários foram orientados a dormir pelo menos seis horas, na noite
anterior às sessões experimentais, e a ingerir um desjejum padronizado, composto de um copo
de leite com café e um pão com manteiga, pela manhã até no máximo as 07h00min,
permanecendo em jejum absoluto até o final da sessão experimental. As sessões
experimentais tiveram início em torno das 09h30min, com administração de nitroprussiato de
sódio (ou placebo), seguida pela administração de ketamina e teve fim em torno das
11h00min.
Cada sessão consistiu de procedimentos idênticos e, com a finalidade de manter o
indivíduo cego quanto à droga que recebeu. Foi-lhes dito que eles receberam ketamina nas
duas sessões e tiveram uma chance em duas em receber nitroprussiato de sódio em cada
visita, o que lhes dava a entender que poderiam receber ketamina e nitroprussiato de sódio ou
ketamina e placebo. Já na segunda sessão o voluntário recebeu a substância não utilizada na
primeira (nitroprussiato de sódio se a substância usada anteriormente foi o placebo ou placebo
se a droga utilizada previamente foi o nitroprussiato de sódio) e também recebeu ketamina. Já
em relação às dosagens de nitroprussiato de sódio, dependeu de qual grupo o voluntário
pertenceu (0,15; 0,25 e 0,5 mcg/kg/min, denominados Grupos NPS-0125, NPS-0250 e NPS0500). Cada indivíduo, no entanto, recebeu duas vezes ketamina, uma vez placebo e uma vez
nitroprussiato de sódio.
Esse procedimento foi tomado em uma tentativa de manter as sessões as mais
parecidas umas com a outra possível, visto que foi praticamente impossível o indivíduo
diferenciar a administração de nitroprussiato de sódio IV da administração de placebo.
Ao chegar ao Laboratório da Psicofarmacologia foi feito coleta de urina para o teste de
gravidez nos voluntários do sexo feminino, e aplicada a primeira bateria das escalas de
avaliação. Logo em seguida, foram realizadas punções de veias periféricas em fossa cubital
dos dois membros superiores, instaladas as bombas de infusão e monitorização cardiorespiratória (cardioscópio, oxímetro de pulso e esfignomanômetro automático).
Os 38 voluntários selecionados inicialmente foram agrupados em 3 diferentes grupos
(Grupos NPS-0125, NPS-0250 e NPS-0500). Cada grupo recebeu uma dose distinta de
nitroprussiato de sódio, 0,15; 0,25 e 0,5 mcg/kg/min respectivamente, sendo que todos os
voluntários receberam a mesma dosagem de ketamina.
Após a verificação dos sinais vitais, foi realizada a infusão endovenosa de placebo ou
nitroprussiato de sódio, através de uma bomba de infusão contínua, durante 75minutos. Logo
após início da infusão de placebo ou nitroprussiato de sódio foi aplicada a BPRS.
Após 10 minutos de início da infusão contínua de placebo ou nitroprussiato de sódio
deu início, em outro membro superior e de maneira concomitante, a administração em bolus,
durante um minuto, de S-ketamina (0,26mg/kg). Foi então aguardado um período de 5
minutos para ocorrer a distribuição da ketamina e, em seguida, através de bomba de infusão,
foi administrada a dose de manutenção de S-ketamina endovenosa de 0,25mg/kg/h, durante
50 minutos. Neste período foi verificada a pressão arterial, a cada cinco minutos, e
monitorizados continuamente a freqüência cardíaca e a saturação de oxigênio arterial.
Logo após a infusão em bolus da ketamina foram aplicadas as escalas BPRS e CADSS
e após 15 minutos de início da infusão contínua da mesma droga foram aplicadas todas as
escalas e testes propostos. E para finalizar o experimento foram aplicadas a CADSS e BPRS.
As doses administradas poderiam ser tituladas, de acordo com o estado hemodinâmico
de cada voluntário. Para sua administração foi utilizada bomba de infusão e o medicamento
foi preparado e administrado por profissional médico experiente no seu uso.
O placebo foi administrado da mesma forma que o nitroprussiato, também sendo
recoberto com papel alumínio, para manter o estudo cego ao psiquiatra avaliador (TR –
pesquisadora responsável).
Após cerca de 60 minutos do término da infusão do nitroprussiato de sódio, se o
voluntário estivesse sem sintomas ou efeitos desagradáveis ele era dispensado e
providenciado transporte para sua casa. O voluntário recebeu um número de telefone celular
para contato em caso de algum efeito desagradável tardio. Foram também orientados a não
dirigir veículos automotores, não ingerir bebidas alcoólicas nem drogas ou medicamentos (a
não ser com a autorização expressa do pesquisador).
Após 24 horas do final da sessão o pesquisador entrou em contato com os voluntários
para assegurar que eles não estavam apresentando algum efeito tardio da medicação
administrada.
Durante o período do estudo, os voluntários foram cuidados pelos médicos da pesquisa
e pela equipe técnica da enfermaria, que estavam disponíveis 24 horas por dia, todos os dias
da semana, se necessário fosse.
Os voluntários, a equipe técnica e os investigadores que realizaram as avaliações
clínicas e neuropsicológicas não estavam avisados sobre que droga o voluntário avaliado
estaria em uso. Em caso do surgimento de efeitos colaterais, um dos autores do estudo não
envolvido com as avaliações tomaria conhecimento de todos os detalhes do problema para
poder tomar a melhor decisão. Em caso do surgimento de efeitos colaterais, o experimento
poderia ser suspenso. A segurança e o bem estar do voluntário foram prioridades em todos os
momentos
3.5 Análise dos resultados
Os resultados obtidos foram comparados através de análise de variância de medidas
repetidas considerando as drogas utilizadas (nitroprussiato de sódio e placebo), as fases de
avaliação dos voluntários e os grupos de tratamento (NPS-0125, NPS-0250 e NPS-0500). Os
testes estatísticos foram realizados com o software SPSS 17.0.
As características demográficas foram analisadas utilizando-se análise de variância
para as variáveis contínuas (idade e peso) e o teste do qui-quadrado (X2) para as variáveis
nominais sexo e escolaridade.
As medidas fisiológicas (pressão arterial máxima e mínima e frequência cardíaca)
foram analisadas considerando quatro das medidas realizadas para cada item (basal, após 5
minutos da infusão de NPS ou PLB, após 5 minutos do bolus de ketamina e ao final do
experimento) através de uma análise de variância de medidas repetidas considerando os
mesmos grupos acima e tendo a fase como cofator. Quando era observado um efeito de droga
ou interação droga – fase, era realizado um teste t-pareado a cada ponto de avaliação (tal
procedimento de análise foi utilizado, sempre que se realizou a análise de variância de
medidas repetidas).
As avaliações psicopatológicas com a BPRS e com a CADSS foram analisadas
considerando-se os escores totais e os escores das subescalas. Aqui também foram
consideradas todas as medidas realizadas em ambas as sessões, sendo conduzidas análises de
variância seguidas de medidas repetidas, seguidas do teste t-pareado quando necessário.
Os desempenhos nos testes cognitivos (Stroop, n-back e FAS), nas tarefas controle
(pareamento de cores e formas geométricas) e nas tarefas de pareamento de emoções e de
identidades foram analisados considerando tempo e número de erros durante as sessões
placebo e nitroprussiato de sódio e foram comparados utilizando uma análise de variância de
medidas repetidas, com os mesmos fatores (fase, droga e dose do NPS) das outras análises,
seguido do teste t-pareado quando indicado.
Resultados | 46
4. RESULTADOS
Foram avaliados 38 voluntários, distribuídos pelos grupos acima descritos. Esses 38
voluntários foram distribuídos randômica e aleatoriamente em dezesseis indivíduos no grupo
NPS-0125, e onze em cada um dos outros dois grupos (NPS-0250 e NPS-0500). Um dos
voluntários do grupo NPS-0125 teve seus dados desconsiderados por ter sido ocorrido um
problema durante a sua primeira sessão, quando foi administrada uma quantidade em bolus do
NPS por um erro da enfermagem ao puncionar a veia do voluntário, o que poderia
comprometer os resultados da sua avaliação. Dois outros voluntários não retornaram para sua
segunda sessão, alegando dificuldades de agendamento.
Os grupos não apresentaram diferenças quanto à idade, sexo e peso (Tabela 1). Em
relação à escolaridade todos apresentavam nível terciário, com exceção de dois indivíduos nos
grupos 0125 e 0250 e um no grupo 0500, que possuíam segundo grau completo (X2 = 0,41; gl
= 2; p = 0,82).
Tabela 1: Características clínico-demográficas dos voluntários
Grupo
Grupo
Estatística
NPS-0125
NPS-0250
NPS-0500
F
gl
p
Idade (média ± EPM)
28,75 (1,22)
27,91 (1,71)
30,27 (1,36)
0,63
2
0,54
Peso (média ± EPM)
67,87 (3,25)
78,73 (5,74)
74,45 (4,75)
1,59
2
0,22
X2
gl
p
0,23
2
0,89
Sexo (M/F)
10/6
7/4
6/5
Em relação à tolerabilidade, efeitos colaterais e efeitos sobre os parâmetros
fisiológicos durante as sessões, os mesmo foram bastante benéficos. Todos os voluntários
Resultados | 47
toleraram ambas as sessões experimentais que participaram. O efeito colateral que foi
queixado por alguns voluntários foi a náusea, particularmente ao final do experimento, o que
já era esperado, por ser um efeito relativamente freqüente após a administração de ketamina.
Não houve intercorrência clínica significativa em nenhuma das sessões, não havendo
necessidade de se interromper o experimento com nenhuma das voluntárias, sendo que todos
foram eficientes em compreender e realizar as tarefas propostas.
Quanto aos efeitos fisiológicos (pressão arterial sistólica – PAS, pressão arterial
diastólica – PAD e freqüência cardíaca – FC), a análise de variância de medidas repetidas
evidenciou um efeito de fase para PAS (F3,96 = 121,18; p < 0,01), PAD (F3,96 = 157,23; p <
0,01) e FC (F3,96 = 34,99; p < 0,01). Foi evidenciado também efeito de droga para PAS (F1,32
= 4,14; p = 0,05) e PAD (F1,32 = 4,65; p = 0,04) com a sessão em que foi administrado NPS
apresentando menores valores que a sessão PLB após o bolus de ketamina (figura 6), mas não
para FC (F1,32 = 0,02; p = 0,96). Entretanto não foi observada interação fase e droga em
nenhuma das medidas fisiológicas. Não se evidenciou efeito da dose do nitroprussiato
administrado em nenhum dos parâmetros fisiológicos.
Pressão Arterial Diastólica
*
160
155
150
145
140
135
130
125
120
115
110
Freqüência Cardíaca
*
100
120
100
90
PLB
80
NPS
80
PLB
NPS
bpm
NPS
mmHg
mmHg
Pressão Arterial Sistólica
60
PLB
40
70
20
60
Basal
Pós
Pós Bolus
NPS/PLB
Fase
Final
0
Basal
Pós
Pós Bolus
NPS/PLB
Fase
Final
Basal
Pós
Pós Bolus
Final
NPS/PLB
Fase
Figura 6: Parâmetros fisiológicos durante as duas sessões experimentais. NPS = nitroprussiato de
sódio, PLB = placebo, * = p <0,05.
Resultados | 48
Psicopatologia
A análise dos escores totais da BPRS evidenciou um efeito de fase (F4,128 = 273,24; p <
0,01), droga (F1,32 = 6,38; p = 0,02) e interação fase e droga (F4,128 = 4,33 ; p < 0,01), com o
grupo que tomou nitroprussiato apresentando escores menores na fase após a administração
do bolus de ketamina (t = 2,27; gl = 34; p = 0,03) e na fase final (t = 2,48; gl = 34; p = 0,02)
do que o grupo placebo (figura 7). Novamente não se evidenciou efeito da dose de
administração do nitroprussiato (F2,32 = 1,90; p = 0,17).
BPRS Total
*
20
Escore
15
NPS
10
PLB
*
5
0
Basal
Pós NPS/PLB
Pós Bolus
Pós Infusão
Final
Fase
Figura 7: Escores da BPRS total nas diferentes fases de avaliação. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB
= placebo, Pós Bolus = avaliação após a administração do bolus de ketamina, Pós Infusão = medida
após 40 minutos de infusão de ketamina, Final = medida após fase de recuperação do voluntário, * = p
<0,05.
Em todas as subescalas da BPRS, na fase pós bolus, os escores do grupo NPS foram
menores que os do grupo placebo, atingindo diferença estatística para as subescalas
ansiedade-depressão (t = 2,02; gl = 34; p = 0,05), distúrbio do pensamento (t = 2,46; gl = 34;
p = 0,02) e ativação (t = 2,02; gl = 34; p = 0,05) e quase atingindo para a subescala
retraimento emocional (t = 1,96; gl = 34; p = 0,06) – figura 8.
Resultados | 49
Subescalas BPRS - PÓS BOLUS
8
7
*
*
*
Escore
6
5
NPS
4
PLB
3
2
1
0
ANS-DEP
RET-PSM
PENSAM
ATIVAÇ
Escalas
Figura 8: Escores das subescalas da BPRS na fase pós bolus de ketamina. NPS = nitroprussiato de
sódio, PLB = placebo, ANS-DEP = subescala ansiedade-depressão, RET-PSM = subescala
retraimento emocional, PENSAM = subescala distúrbios do pensamento, ATIVAÇ = subescala
distúrbio do pensamento, * = p <0,05.
A CADSS teve analisada suas duas sub-escalas principais (a subjetiva e a objetiva).
Por uma questão de característica da escala, a mesma foi aplicada apenas em 3 fases (basal,
após a administração do bolus de ketamina e após a recuperação do voluntário – final).
Para a CADSS Subjetiva a análise de variância de medidas repetidas evidenciou apenas um
efeito de fase (F2,64 = 268,60; p < 0,01), mas não de droga (F1,32 = 2,69; p = 0,11), interação fase e
droga (F2,64 = 1,76; p = 0,18) e nem de dose do nitroprussiato (F1,32 = 0,23; p = 0,79) – figura 9.
CADSS Subjetiva
35
30
Escore
25
20
NPS
15
PLB
10
5
0
Basal
Pós Bolus
Final
Fase
Figura 9: Escores da CADSS Subjetiva nas diferentes fases de avaliação. NPS = nitroprussiato de
sódio, PLB = placebo, Pós Bolus = avaliação após a administração do bolus de ketamina, Final =
medida após fase de recuperação do voluntário.
Resultados | 50
Já a análise da CADSS objetiva evidenciou um efeito de fase (F2,64 = 253,59; p <
0,01), de droga (F1,32 = 10,69; p < 0,01) com o grupo que tomou nitroprussiato apresentando
escores menores que o grupo placebo e interação fase e droga (F2,64 = 9,85; p < 0,01) com o
grupo que tomou nitroprussiato apresentando menores elevações de escore na fase pós bolus
em relação à fase basal que o grupo placebo – figura 10. Novamente não foi evidenciado um
efeito da dose do nitroprussiato (F2,32 = 0,27; p = 0,76).
Escore
CADSS Objetiva
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
*
NPS
PLB
Basal
Pós Bolus
Final
Fase
Figura 10: Escores da CADSS Objetiva nas diferentes fases de avaliação. NPS = nitroprussiato de
sódio, PLB = placebo, Pós Bolus = avaliação após a administração do bolus de ketamina, Final =
medida após fase de recuperação do voluntário, * p < 0,05.
Testes Cognitivos
A análise do Stroop Color Word Test evidenciou apenas efeito de fase em relação ao
tempo para execução da tarefa (F1,32 = 3,78; p = 0,05) e ao número de erros (F1,32 = 26,84; p <
0,01) tanto para a prancha 1, quanto para a prancha 2 ((F1,32 = 17,93; p < 0,01 – tempo e F1,32
= 17,42; p < 0,01 – número de erros). Não foi observado, entretanto, nenhum efeito de droga,
dose ou interação desses fatores entre si.
A tabela 2 apresenta as médias dos escores e do tempo de realização do Stroop Color
Word Test, bem como seus respectivos erros-padrão da média.
Resultados | 51
Tabela 2: Stroop Color Word Test
Teste
Tempo (segundos)
Stroop Prancha 1
Grupo
Fase
Droga
NPS-0125
Basal
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
57,14
52,92
58,07
56,92
53,90
52,30
53,70
55,80
51,63
51,36
50,45
62,36
2,03
2,05
2,75
4,29
2,40
2,42
3,25
5,08
2,29
2,31
3,10
4,84
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
107,14
105,92
108,28
113,71
91,90
95,80
108,90
109,60
87,45
94,45
97,54
107,90
4,69
4,57
5,68
8,10
5,55
5,41
6,72
9,58
5,29
5,16
6,41
9,14
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
0,28
0,78
8,00
8,42
0,28
0,78
8,00
8,42
0,60
0,10
11,10
8,00
0,14
0,33
2,98
2,63
0,14
0,33
2,98
2,63
0,16
0,39
3,53
3,11
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
2,07
3,00
12,64
8,28
4,60
3,60
14,30
17,30
1,00
1,27
8,63
13,00
1,75
0,99
3,91
4,21
2,07
1,17
4,62
4,99
1,97
1,11
4,41
4,76
Final
NPS-0250
Basal
Final
NPS-0500
Basal
Final
Stroop Prancha 2
NPS-0125
Basal
Final
NPS-0250
Basal
Final
NPS-0500
Basal
Final
Número de Erros
Stroop Prancha 1
NPS-0125
Basal
Final
NPS-0250
Basal
Final
NPS-0500
Basal
Final
Stroop Prancha 2
NPS-0125
Basal
Final
NPS-0250
Basal
Final
NPS-0500
Basal
Final
NPS = nitroprussiato, PLB = Placebo
Média
Erro Padrão
Resultados | 52
A tabela 3 apresenta as médias dos escores da N-Back, bem como seus respectivos
erros-padrão da média.
A análise do desempenho na N-Back também evidenciou apenas efeito de fase (F1,32 =
31,51; p < 0,01), sem ter sido identificado efeito de droga (F1,32 = 0,46; p = 0,50), dose (F2,32 =
0,210; p = 0,90) ou interação desses fatores entre si (F2,32 = 0,70; p = 0,51).
Tabela 3: N-Back
Grupo
NPS-0125
Fase
Basal
Final
NPS-0250
Basal
Final
NPS-0500
Basal
Final
Droga
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
NPS
PLB
Média
5,14
5,35
3,42
3,57
5,50
6,10
3,30
2,80
5,70
5,80
4,60
2,70
Erro Padrão
0,54
0,74
0,78
0,60
0,64
0,87
0,93
0,71
0,64
0,87
0,93
0,71
Já a análise do FAS (teste de fluência verbal) não apontou para a letra F um efeito de
fase (F1,32 = 0,88; p = 0,36), droga (F1,32 = 0,12; p = 0,73), dose (F2,32 = 0,25; p = 0,78) ou
interação entre eles (F1,32 = 0,03; p = 0,86).
O mesmo foi observado para a letra A, com ausência de efeito de fase (F1,32 = 1,51; p
= 0,23), droga (F1,32 = 2,67; p = 0,11), dose (F2,32 = 0,15; p = 0,86) ou interação entre eles
(F1,32 = 2,20; p = 0,15).
Para a letra S foi identificado um efeito de fase (F1,32 = 6,37; p = 0,02) e de droga
(F1,32 = 10,60; p < 0,01) com melhor desempenho para o grupo que tomou nitroprussiato, mas
não de dose (F2,32 = 0,06; p = 0,95) e nem interação (F1,32 = 1,16; p = 0,29).
Resultados | 53
Pareamento de Emoções, Identidade e Tarefas Controle
A análise do reconhecimento de emoções encontrou um efeito de fase (F1,32 = 29,78; p
< 0,01), de droga (F1,32 = 4,92; p = 0,03) e interação fase-droga (F1,32 = 5,78; p = 0,02), mas
não efeito da dose (F2,32 = 0,92; p = 0,41) em relação ao número de erros, com um menor
número de erros para o grupo NPS (t = 3,32; gl = 32, p < 0,01 – figura 11).
Pareamento de Emoções - Erros
*
Número de Erros
30
25
20
NPS
15
PLB
10
5
0
Basal
Final
Fase
Figura 11: Número de erros na tarefa de pareamento de emoções. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB
= placebo, Final = medida final, * p < 0,05.
Em relação ao tempo para pareamento das emoções, identificou-se apenas um efeito
de fase (F1,32 = 4,94; p = 0,03), mas não de droga (F1,32 = 0,01; p = 0,99), nem interação fase –
droga (F1,32 = 0,96; p = 0,33) ou efeito de dose (F2,32 = 1,83; p = 0,19 – figura 12).
Resultados | 54
Pareamento de Emoções - Tempo
2800
2700
2600
ms
2500
NPS
2400
PLB
2300
2200
2100
2000
Basal
Final
Fase
Figura 12: Tempo médio em milissegundos (ms) na tarefa de pareamento de emoções. NPS =
nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final.
Quanto ao número de erros na tarefa de pareamento de identidades, não foi encontrado
um efeito de fase (F1,32 = 2,40; p = 0,13), nem da dose (F2,32 = 0,95; p = 0,40), mas sim de
droga (F1,32 = 4,71; p = 0,04) e interação fase-droga (F1,32 = 4,18; p = 0,05), com um menor
número de erros para o grupo NPS (t = 2,36; gl = 32, p = 0,03 – figura 13).
Pareamento de Identidades - Erros
*
16
Número de erros
14
12
10
NPS
8
PLB
6
4
2
0
Basal
Final
Fase
Figura 13: Número de erros na tarefa de pareamento de emoções. NPS = nitroprussiato de sódio, PLB
= placebo, Final = medida final, * p < 0,05.
Resultados | 55
A análise do tempo médio para pareamento das identidades não identificou nenhuma
diferença significativa entre os grupos (fase – F1,32 = 0,41; p = 0,52; droga – F1,32 = 0,04; p =
0,84; nem interação fase – droga – F1,32 = 0,01; p = 0,91; efeito de dose – F2,32 = 1,65; p =
0,22 – figura 14)
Pareamento de Identidade - Tempo
1900
ms
1800
NPS
1700
PLB
1600
1500
Basal
Final
Fase
Figura 14: Tempo médio em milissegundos (ms) na tarefa de pareamento de identidades. NPS =
nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final.
As tarefas controles apresentaram diferenças apenas no número de erros do
pareamento de cores, que apresentou um efeito de fase (F1,32 = 5,29; p = 0,03), de droga (F1,32
= 6,56; p = 0,01), interação fase – droga (F1,32 = 4,79; p = 0,04), com os valores do grupo NPS
menores que os do PLB (t = 2,53; gl =34; p 0,02 – Figura 15), mas não de dose (F2,32 = 0,11; p
= 0,89).
Resultados | 56
Tarefas Controle - Erros
Número de erros
5
4
*
3
NPS
PLB
2
1
0
Basal
Final
Basal
Formas
Final
Cores
Fase das tarefas
Figura 15: Número de erros nas tarefas controle de pareamento de formas e cores. NPS =
nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final, * p < 0,05
No pareamento de cores ainda ocorreu um efeito de fase no tempo de pareamento
(F1,32 = 11,80; p < 0,01), mas não de droga, dose ou interação entre os mesmos (figura 16). No
pareamento de formas não houve diferenças nem quanto ao tempo, nem quanto ao número de
erros – figuras 15 e 16).
ms
Tarefas Controle - Tempo
1000
950
900
850
800
750
700
650
600
NPS
PLB
Basal
Final
Basal
Formas
Final
Cores
Fase das tarefas
Figura 16: Tempo médio em milissegundos (ms) nas tarefas controle de pareamento de formas e cores.
NPS = nitroprussiato de sódio, PLB = placebo, Final = medida final.
Discussão | 57
5. DISCUSSÃO
Nesse estudo, o primeiro a utilizar conjuntamente o nitroprussiato de sódio e a
ketamina em humanos saudáveis, pode-se observar que a ketamina, foi bastante eficiente e
segura nos propósitos de promover alterações do estado psicopatológico e interferir no
desempenho das tarefas cognitivas dos voluntários, bem como o nitroprussiato de sódio foi
eficaz e seguro em proteger o indivíduo dos efeitos psicogênicos induzidos pela ketamina.
Este foi o primeiro trabalho, que identificou uma melhora clínica significativa, em
sintomas psicogênicos de voluntários saudáveis sob o efeito da ketamina após a administração
de nitroprussiato de sódio, quando comparado com o placebo. Essa melhora foi observada
tanto na diminuição dos sintomas quanto no tempo de recuperação, confirmando assim a
hipótese de que uma substância doadora de óxido nítrico pudesse ter efeitos diretos na via
“NMDA-NO-GMPc”.
Vários estudos, em animais, têm reportado que o NPS pode prevenir os efeitos centrais
dos inibidores da NOS (Lin et al., 1995; Liu et al., 1997; Ingram et al., 1998a,b),
demonstrando que ele tem efeitos farmacológicos na via “NMDA-NO-GMPc”.
Assim, embora preliminares, os resultados do presente estudo parecem bastante
promissores, haja vista que até o momento vem reproduzindo os achados de outro estudo de
nosso grupo de pesquisa onde foi testado o nitroprussiato para o controle de sintomas
psicóticos secundários a esquizofrenia. Nesse estudo a melhora foi global e, além de ter sido
estatisticamente significativa já nas primeiras 4 horas de administração da droga, se manteve
até o final das 4 semanas de experimento ( Oliveira, 2010).
Anteriormente, somente dois estudos haviam procurado investigar o efeito de drogas
que agissem diretamente na via “NMDA-NO-GMPc” em pacientes com esquizofrenia, e
ambos não haviam encontrado resultados animadores.
Discussão | 58
No primeiro deles, em 1997, Deutsch et al. adicionaram o azul de metileno (uma droga
que impede a ativação da enzima guanilato ciclase solúvel pelo NO) ao tratamento
antipsicótico padrão de oito pacientes com esquizofrenia, que tinham uma duração média de
18.3 anos (+-6.2) de doença. Não foi utilizado grupo placebo. Eles encontraram uma melhora
discreta da CGI (Clinical Global Impression), sem melhoras significantes na BPRS (Brief
Psychiatric Rating Scale) ou na SANS (Schedule for the Assessment of Negative Symptoms)
(Deutsch et al., 1997).
Posteriormente, em 2009, Goff et al. trataram 15 pacientes com esquizofrenia, em uso
de dose estável de antipsicótico, com dose única de sildenafil que é um inibidor da enzima
fosfodiesterase 5 (PDE5). Esta enzima metaboliza o GMPc em 5’GMP e, conseqüentemente,
sua inibição aumenta os níveis de GMPc, estimulando a parte final da via “NMDA-NOGMPc”. Os pacientes foram randomizados em três grupos: placebo, sildenafil 50mg/dia e
sildenafil 100mg/dia, sendo avaliados com a BPRS, o Hopkins verbal learning test (HVLT) e
o logical memory test (LMT), antes e após a administração das drogas experimentais. Não
houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos em relação ao desempenho nas
escalas utilizadas (Goff et al., 2009).
Em relação ao nosso experimento, é importante destacar que o uso da ketamina foi
proposto como uma maneira de mimetizar um estado psicopatológico similar ao da
esquizofrenia, o que nos permitiria extrapolar nossos resultados para este transtorno.
Como já dito anteriormente, uma das principais evidências que suportam que uma
disfunção do receptor NMDA tenha um papel primordial na gênese da esquizofrenia vem da
observação que antagonistas não competitivos do receptor NMDA, como a fenciclidina (PCP)
e a ketamina, possuem a capacidade de induzir sintomas similares aos da esquizofrenia.
Embora outras drogas, mais notadamente a anfetamina, um agonista dopaminérgico, sejam
Discussão | 59
capazes de produzir psicose em seres humanos, o modelo de antagonismo NMDA (modelo
PCP ou ketamina) tem sido considerado mais eficiente por muitas razões (tabela 4).
Tabela 4: Comparação entre algumas propriedades psicotogênicas do PCP, das anfetaminas e da
esquizofrenia
Apresentação comportamental
Produz psicose em humanos
Exacerba psicose em esquizofênicos remitidos
Produz sintomas positivos
Produz sintomas negativos
Produz sintomas cognitivos
Mimetiza o amplo espectro das desordens esquizofrênicas
Produz alucinações auditivas
Efeito psicotomimético dissipa rapidamente após
abstinência da droga
Possui propriedades anestésicas
Privação alimentar aumenta a auto administração da droga
Adaptado de Steinpreis, 1996 e Krystal et al., 2005
Anfetamina
+
+
+ (altas
doses)
+/ +
PCP
++
++
++
Esquizofrenia
+++
+++
+++
++
++
+
+
-
+++
+++
+++
+++
NA
++
+++
-
NA
Além do mais, chama a atenção o fato dos efeitos psicotomiméticos dos antagonistas
NMDA serem idade específico e correlacionados com a susceptibilidade para o surgimento da
esquizofrenia na adolescência tardia. Por exemplo, a susceptibilidade de crianças para
desenvolver sintomas psicológicos induzidos por ketamina é mínima ou mesmo inexistente,
atingindo seu potencial máximo na idade adulta jovem, bastante parecida com o observado na
emergência dos sintomas psicóticos na esquizofrenia. Em ratos, os efeitos neurotóxicos dos
antagonistas NMDA (MK801 e PCP) também são idade dependents possuindo seu início
próximo à puberdade e tornando-se máximo em adultos jovens (Farber et al., 1995).
A impressionante similaridade entre a psicose induzida por antagonistas NMDA e os
sintomas da esquizofrenia levou à busca de um mecanismo comum na gênese desses sintomas
(Steinpreis, 1996). Dentre esses mecanismos comuns, uma possibilidade que deve ser
considerada é a de que a ativação dos receptores NMDA é uma das grandes fontes de
Discussão | 60
produção de NO no SNC, o que nos leva à direta inferência de que estados que cursem com
uma diminuição da transmissão NMDA devem cursar consequentemente com um estado de
diminuição nitrérgica (Bujas-Bobanovic et al., 2000).
Pressão arterial e freqüência cardíaca
Durante a sessão placebo, como era esperada, a pressão arterial sofreu um aumento
imediatamente após a infusão do bolus venoso da ketamina, retornando a níveis próximos ao
normal logo ao final da sessão, indicando um aumento transitório e que não atingiu níveis
preocupantes em nenhum dos voluntários. Isso reforça os aspectos de segurança
cardiovascular da administração da ketamina. O mesmo padrão de efeito sobre a freqüência
cardíaca foi observado.
Durante a sessão com nitroprussiato de sódio foram observados menores valores de
PAS e PAD após o bolus de ketamina e uma recuperação mais rápida clinicamente observada
do aumento transitório dos níveis pressóricos quando comparado com a sessão placebo. Isso
também era esperado, uma vez que o NPS é clinicamente utilizado como agente hipotensor
em episódios de hipertensão arterial grave.
Cabe ressaltar que não foram observadas alterações dos parâmetros fisiológicos nas
três diferentes doses de nitroprussiato de sódio. Uma possibilidade para explicar esta ausência
de diferenças entre as doses do NPS é que as doses utilizadas foram todas subclínicas do
ponto de vista de efeito hipotensor. Outra possibilidade para explicar este fenômeno é o fato
de ter sido descrito que o efeito hipotensor do NPS em indivíduos normotensos é muito
discreto (Dirnberger et al., 1998; Chowdhary et al.,2000)
Aqui vale ressaltar a boa tolerabilidade da administração do NPS, não provocando
nenhum efeito colateral significativo percebido pelos voluntários que participaram das sessões
experimentais.
Discussão | 61
Psicopatologia
Foi observado um efeito significativo da administração do nitroprussiato para o
controle de sintomas psicogênicos induzidos pela ketamina, efeito este bastante claro,
identificado por duas escalas diferentes (BPRS e CADSS), que medem dimensões
psicopatológicas diferentes.
As alterações psicopatológicas induzidas pela ketamina e avaliadas pela escala BPRS
foram significativamente menores durante a administração do nitroprussiato quando
comparadas com placebo. Essa diferença foi observada tanto na fase pós bolus, indicando
uma menor indução de sintomas psicopatológicos na fase aguda, quanto na fase final,
indicando uma melhor recuperação dos voluntários quando em uso do nitroprussiato de sódio.
Uma análise interessante do atual estudo é que quando observamos os escores das
diferentes subescalas da BPRS, a superioridade do nitroprussiato de sódio em reduzir de
forma significativa os sintomas induzidos pela ketamina também se apresenta nas quatro
diferentes subescalas, tornando todos esses escores diminuídos em relação ao placebo
(subescala ansiedade-depressão, subescala retraimento emocional, subescala distúrbios do
pensamento e subescala ativação). Isso nos mostra mais uma vez uma eficácia generalizada
do nitroprussiato no controle desses sintomas induzidos pela ketamina em indivíduos
saudáveis.
De maneira geral, o uso da BPRS permitiu tanto detectar os sintomas provocados pela
ketamina e, embora não fossem estritamente similares aos da esquizofrenia, pode-se dizer que
além de um estado dissociativo, a ketamina induz a um estado psicótico que pode ser
quantificado pela BPRS, quanto deixar claro a capacidade do nitroprussiato de sódio em
reduzir esses sintomas.
Apesar do atual trabalho não ter como objetivo principal descrever a capacidade da
ketamina em promover alterações do estado psicopatológico e também interferir no
Discussão | 62
desempenho das tarefas cognitivas dos voluntários saudáveis, até porque isso já é bem
descrito na literatura científica, podemos observar com clareza sua eficácia.
Abel et al. (2000, 2003) relataram um aumento significativo nos escores totais da
BPRS em ambos os estudos. Estes achados refletiram os encontrados no presente estudo,
indicando a capacidade da ketamina em alterar o estado psicológico em voluntários sadios. Os
resultados para a subescala BPRS, todos aumentados após a infusão de ketamina, foram
encontrados também no estudo de 2003.
Tanto no estudo de Abel et al. (2003) quanto de Newcomer et al. (1999), a ketamina
causou um significativo aumento na subescala de distúrbio de pensamento, refletindo os
resultados do presente estudo. Neste estudo, voluntários também relataram dificuldade em se
concentrar num pensamento por vez, o que pode ser categorizado como déficit de atenção.
Numa outra esfera de avaliação a CADSS também confirmou os achados já vistos
anteriormente. Os escores da subescala objetiva foram significantemente diminuídos nas
sessões com nitroprussiato de sódio se comparado com as sessões placebo. Um fato notório é
que apesar dos escores da subescala objetiva estarem diminuídos, os voluntários não
reconhecem e não identificam essa melhora, o que reflete nos escores subjetivos semelhantes
nas duas sessões. Apesar dos voluntários não conseguirem identificar em qual das sessões eles
receberam nitroprussiato de sódio, é significativamente perceptível essa melhora clínica na
sessão contendo nitroprussiato de sódio.
Uma das possibilidades dos voluntários não reconhecerem essa melhora clínica,
quando sob o efeito do nitroprussiato de sódio, pode ser que a característica e a intensidade
dos sintomas emocionais provocados pela ketamina serem muito diferentes do que os
voluntários já tivessem experimentado anteriormente, o que poderia ter comprometido sua
capacidade de auto-avaliação.
Discussão | 63
Outra possibilidade seria o estado dissociativo que a ketamina provoca. Desde que a
ketamina é usada como um modelo para a esquizofrenia, os efeitos causados que são
categorizados como amnésia podem representar na verdade déficits na atenção, que são vistos
na esquizofrenia. O escore para a subescala amnésia é aumentada pela ketamina,
possivelmente representando diminuição da atenção, concentração e também aumento da
distratibilidade.
Estudos prévios em voluntários sadios administrando doses subanestésicas de
ketamina mostraram uma variedade de sintomas positivos e negativos semelhantes à
esquizofrenia, assim como sintomas de alteração da percepção corporal, desrealização,
despersonalização e distorção das percepções sensoriais (Olney e Farber, 1995; Olney et al.,
1999; Olney et al., 2002). O que pode ter interferido de forma significativa na avaliação
pessoal e particular de cada voluntário em relação a sua própria condição clínica.
Em relação às avaliações cognitivas, foram utilizados: o Stroop color word test
(SCWT) – que investiga atenção seletiva (Stroop, 1935); o N-back – que investiga memória
operacional (Gevins & Cutillo, 1993); e o FAS – que é um teste de fluência verbal, uma
função executiva do pensamento (COWAT – Controlled Oral Word Association Test – de
Benton & Hamsher, 1976).
No teste Stroop não foi evidenciado nenhuma alteração de escores, mas observou-se
um padrão de leitura discretamente mais rápido nas sessões com nitroprussiato de sódio em
relação às sessões placebo, mas não foi atingida uma significância estatística que justifique
uma melhora na avaliação cognitiva.
Tanto no teste N-back quanto no teste FAS não foram observado diferenças
significativas nos escores das duas sessões.
No teste N-back foi observado um fenômeno interessante e que fala muito a favor do
efeito de aprendizado que é o fato de todos os voluntários apresentaram uma melhora no
Discussão | 64
desempenho da tarefa na segunda avaliação em ambas as sessões independente de ter usado
nitroprussiato de sódio ou placebo.
No teste FAS, apesar de não ter havido diferenças significativas nos escores da sessão
com nitroprussiato de sódio em relação à sessão placebo nas duas letras iniciais (F e A), foi
observado uma diferença estatística nos escores para a letra S. Observamos um melhor
desempenho para o grupo que fez uso de nitroprussiato comparado com o grupo placebo.
Já é sabido, através de vários estudos, que a ketamina é responsável por provocar
alterações cognitivas em voluntários saudáveis, o que levaria a uma piora dos testes
cognitivos. Tal fenômeno foi confirmado no presente experimento, com exceção da tarefa Nback, onde foi observada uma melhora no desempenho dos voluntários na segunda avaliação
em ambas as sessões experimentais, indicando uma ausência de efeito das medicações
utilizadas (NPS ou placebo) durante a administração da ketamina. Uma das hipóteses a ser
pensada é o curto tempo entre as aplicações da tarefa realizada o que pode ter favorecido o
aprendizado dos voluntários e conseqüentemente um melhor desempenho na mesma. Cabe
ressaltar que a N-back utilizada apresentava a mesma ordem de estímulos.
Apesar dos testes cognitivos não evidenciarem um melhor desempenho cognitivo no
grupo dos voluntários que fizeram uso de nitroprussiato de sódio, os testes que retratam a
cognição social (tarefas computadorizadas para pareamento de expressão emocional e de
identidade facial) foram significativos no sentido de evidenciar essa melhora.
Os voluntários que fizeram uso do placebo apresentaram muito mais erros do que os
que fizeram uso do nitroprussiato de sódio, mostrando o efeito atenuador deste sob os efeitos
da ketamina. O interessante é que esses testes não se repetem de uma sessão para outra como
nos testes cognitivos. Cada sessão existe uma seqüência inédita e aleatória dos mesmos
estímulos o que dificulta o aprendizado do voluntário.
Discussão | 65
Outro ponto a ser considerado em relação às tarefas para pareamento de expressão
emocional e de identidade facial é que essa diferença nos escores de uma sessão para outra
não se deve ao tempo de execução das tarefas. Não existe uma diferença significativa no
tempo para realização das tarefas nos dois grupos, tornando claro o efeito direto do
nitroprussiato de sódio na melhora no desempenho desses voluntários.
De acordo com Baudouin et al. (2002) em elegante estudo, atualmente boa parte dos
pesquisadores acredita que o processo de reconhecimento de emoção facial e reconhecimento
facial são independentes e paralelos (Bruce e Young, 1986; Nachson, 1995; Young e Bruce,
1991). Esta afirmação resulta de diferentes fontes como, por exemplo, estudos
neuropsicológicos que mostram uma dissociação entre
reconhecimento facial e
processamento de emoção facial (Young, 1992; Young e Bruce, 1991) e estudos fisiológicos
em primatas e neuroimagem funcional em humanos que tem indicado que diferentes partes do
cérebro processam estes dois tipos de informação (Hasselmo et al., 1989; Sergent et al.,
1994).
Vários estudos psicológicos tem mostrado que o reconhecimento ou comparação de
emoção facial não é influenciado por familiaridade facial
e, que o reconhecimento ou
comparação da identidade facial não é influenciada por emoção facial (Bruce, 1982; Young et
al., 1986). Apesar dos dados a favor desta hipótese de independência, Badouin et al. (2002)
aponta que achados mais recentes sugerem que existe interação entre reconhecimento facial e
processamento da emoção.
Young et al. (1996) reportam o caso de uma paciente com amigdalectomia parcial
bilateral que tinha dificuldades em reconhecer emoções faciais. Ela não tinha prejuízo nas
tarefas de identidade, exceto quando precisava reconhecer a mesma pessoa com duas
expressões emocionais distintas, uma situação que resultava ela perceber o estímulo como
duas pessoas diferentes. Então, o déficit da paciente no processamento da emoção facial
Discussão | 66
levava a um déficit na comparação de identidade facial. Vários estudos também têm mostrado
que déficits em reconhecimento facial e reconhecimento emocional são relacionados em
muitos pacientes, tais como pacientes com lesões em seus hemisférios cerebrais direito
(Weddell, 1989), pacientes lobectomizados à direita e à esquerda (Braun et al., 1994) e
pacientes esquizofrênicos (Salem et al., 1996).
Em relação ao efeito da ketamina sobre a atenção seletiva, Orange et al. (2000)
reportaram um estudo em que utilizaram combinações de negatividade (MMN – mismatch
negativity) e processamento de negatividade (PN – processing negativity) e um teste
especialmente desenhado como paradigma de atenção seletiva para avaliar o efeito de dose
subanestésica (0,3 mg/kg) de ketamina sobre esse específico campo da atenção, sendo que
esses testes são repetidamente relatados com prejudicados na esquizofrenia. Na tarefa
desenvolvida, dois tipos de estímulos eram apresentados igualmente em número de estímulos
aos ouvidos direito e esquerdo, com tom padrão (80% dos estímulos) e tons desviantes (20%
dos estímulos), sendo o voluntário orientado a apertar um botão que indicasse quando e em
que lado ele havia escutado o tom desviante. Eles observaram que a ketamina não alterou o
desempenho no teste de atenção seletiva, nem no MMN, porém prejudicou o desempenho no
PN. Esses autores concluem então, que a ketamina reproduz alguns dos déficits atencionais
mas não todos vistos na esquizofrenia.
Os resultados de Orange et al. (2000), não contradizem os de Baudouin et al.(2002)
efetivamente, visto que o processamento facial e emocional utilizam diferentes e mais
complexos estímulos que tons únicos. Nesse sentido as pesquisas utilizando ketamina tem
muito a acrescentar na compreensão desses paradigmas, visto que, aparentemente, os
resultados obtidos com os voluntários do presente estudo durante efeito da ketamina foram
semelhantes aos reportados por Baouduin et al. (2002) e Whittaker et al. (2001) referentes aos
pacientes esquizofrênicos.
Discussão | 67
Já em relação às tarefas controles (pareamento de forma e cores), por serem tarefas de
baixa complexidade, não era esperada uma alteração dos escores entre os grupos, fato também
evidenciado em outros estudos com ketamina. Tais tarefas foram delineadas principalmente
para identificar o desempenho basal dos voluntários nesse tipo de tarefa e observar se a
ketamina em doses subanestésicas já produziria um prejuízo nesse processamento visuoespacial mais básico, o que, se ocorresse, poderia fazer com que os resultados observados com
as tarefas mais complexas tivessem um outro significado.
Apesar disso, observamos no atual estudo que houve uma diferença significativa nos
escores entre os grupos no pareamento de cores. Os voluntários que receberam nitroprussiato
apresentaram um melhor desempenho quando comparado com os voluntários que receberam
placebo.
Em relação ao mecanismo pelo qual a adição de NPS propicia melhora clínica, nos
voluntários sob efeito da ketamina, uma primeira possibilidade que merece ser discutida tem a
ver com o mecanismo vasomotor do NPS. O nitroprussiato de sódio poderia ser apontado
como possível responsável, talvez propiciando uma melhor perfusão sangüínea cerebral ou
outro efeito cardiovascular, secundário a uma vasodilatação gerada pelo NO. Essa
possibilidade fica bastante minimizada, uma vez que os resultados observados não mostram
diferenças significativas entre os dois grupos quanto aos parâmetros fisiológicos (PAS, PAD,
FC).
Outra possilbilidade mais viável para explicar porque o NPS melhora os sintomas dos
voluntários sob efeito da ketamina seria sua capacidade de ativar a via “NMDA-NO-GMPc”.
Partindo da hipótese de que os sintomas desenvolvidos pela ketamina sejam devidos, ao
menos em parte, ao antagonismo não-competitivo dos receptores glutamatérgicos NMDA e
conseqüentemente a uma disfunção na neurotransmissão mediada pelo NO, o NPS, por ser
Discussão | 68
uma droga doadora de NO, provavelmente corrigiria essa disfunção, exercendo, assim, seus
efeitos terapêuticos.
Em consonância com esta idéia, três trabalhos (Ebstein et al., 1976; Zimmer et al.,
1980; Gattaz et al., 1983) demonstraram aumento nos níveis liqüóricos de GMPc em
pacientes com esquizofrenia após tratamento com medicamentos antipsicóticos. Estes dados
sugerem que medicações antipsicóticas podem aumentar os níveis de GMPc no líquor de
pacientes com esquizofrenia e questionamos se isso pode estar relacionado com uma possível
estimulação, por parte destas drogas, do sistema de neurotransmissão mediado pelo NO. De
maneira complementar, estudos com modelos animais empregando a ketamina como método
de induzir comportamentos esquizofrenia símile têm reportado que os antipsicóticos podem
atenuar os mesmos, porém de maneira diferenciada, com a clozapina possuindo efeitos mais
amplos que os convencionais, inclusive atenuando o aumento da liberação de glutamato
secundária ao bloqueio NMDA (Duncan et al., 1998; Adams et al., 2001; Duncan et al.,
2003.)
Em um estudo buscando aprofundar a compreensão sobre os efeitos dos antipsicóticos
no metabolismo do NO, Lee e Kim (2008) relataram menores níveis de nitrito plasmático,
antes e após tratamento antipsicótico com risperidona, em pacientes com esquizofrenia
virgens de tratamento ou livre do uso de antipsicóticos por ao menos quatro semanas quando
comparados com controles saudáveis. Os autores também reportaram mudanças significativas
nos níveis plasmáticos de nitrito no grupo de pacientes entre o início e o final do tratamento, e
observaram que nos respondedores, os níveis plasmáticos de nitrito aumentaram
significativamente após o tratamento. Todavia, não houve mudanças significantes nos não
respondedores. Os autores sugerem que a melhora dos sintomas psiquiátricos pode ter sido
devida a uma normalização parcial, após o tratamento, de uma deficiência de NO nestes
pacientes (Lee e Kim 2008).
Discussão | 69
Infelizmente, o presente estudo não mensurou os níveis plasmáticos dos metabólitos
do NO (nitritos e nitratos), o que dificulta esta discussão. Entretanto, cabe ressaltar que,
tomando como base os achados de estudos farmacológicos, ainda não existe um consenso
sobre o real papel do óxido nítrico no mecanismo de melhora dos sintomas desencadeados
pela ketamina, nem que seus metabólitos plasmáticos reflitam diretamente seus níveis
centrais.
Em relação à esquizofrenia, os diversos estudos existentes abordando este tema
apresentam resultados aparentemente contraditórios. Parte deles sugere uma possível
hiperfunção da neurotransmissão mediada pelo NO e, outra parte, defende uma possível
hipofunção deste neurotransmissor (Bernstein et al., 2005).
Entretanto, uma análise mais acurada destes trabalhos, sugere que os estudos com
melhor delineamento experimental e com menos fatores confundidores sinalizam para um
possível déficit na neurotransmissão mediada pelo NO em pacientes com esquizofrenia (Wink
et al., 1993; Das et al., 1995; Das et al., 1996; Richards et al., 1996; Herken et al., 2001;
Srivastava et al., 2001; Akyol et al., 2002; Zoroglu et al., 2002; Suzuki et al., 2003; Yanik et
al., 2003; Li et al., 2006; Yilmaz et al., 2006; Lee e Kim, 2008)
Um estudo que merece destaque é o de Ramirez et al. (2004) que encontraram níveis
liqüóricos de nitrato e nitrito diminuídos em pacientes com esquizofrenia, pois, além de ser o
único estudo que utilizou líqüor para dosagem dos metabólitos do NO, ele também trabalhou
com pacientes em seu primeiro surto psicótico. Portanto, os autores tiveram o cuidado de
evitar o surgimento de dúvidas freqüentes tais como se os níveis plásmaticos de NO são
realmente equivalentes aos seus níveis no SNC, e se alterações fisiopatológicas que
normalmente acontecem ao longo da evolução da doença, poderiam influir nos resultados.
Outros três trabalhos relataram níveis diminuídos de GMPc no líqüor de pacientes com
esquizofrenia (Ebstein et al., 1976; Smith et al., 1976; Gattaz et al., 1983). Como já descrito
Discussão | 70
anteriomente, o mecanismo de ação do NO envolve aumentos nas concentrações do segundo
mensageiro GMP cíclico através da ativação
da enzima guanilato ciclase solúvel
(Ignarro, 1990; Ignarro e Murad, 1995; Mcdonald e Murad, 1996; Russwurm e Koesling,
2004). Por conseguinte, níveis de GMPc diminuídos podem ser decorrentes de níveis de NO
diminuídos nestes pacientes.
Assim, dos estudos que avaliaram os níveis de metabólitos de NO, o único que os
mensuraram diretamente no SNC através de sua mensuração no líqüor, encontrou níveis
diminuídos em pacientes com esquizofrenia (Ramirez et al., 2004); aqueles estudos que
trabalharam com pacientes em seu primeiro surto psicótico, consequentemente com menor
influência de fatores confundidores, encontraram evidências que sugerem um déficit de NO
na esquizofrenia (Das et al., 1995; Das et al., 1996; Ramirez et al., 2004) e os trabalhos que
utilizaram pacientes virgens de tratamento, também reportaram resultados que apontam para
um prejuízo na neurotransmissão mediada pelo NO na esquizofrenia (Das et al., 1995; Das et
al., 1996; Lee et al., 2008).
Como ocorre com diversas outras linhas de investigação em esquizofrenia,
particularmente na busca de correlatos fisiopatológicos, a emergência de muitos resultados
aparentemente conflitantes é relativamente comum também no estudo do papel do NO. Dessa
maneira, é fundamental que se possam valorizar trabalhos que tenham o cuidado de excluir
possíveis fatores confundidores como os anteriormente ressaltados e, quando isto é feito,
parece que as evidências que apontam para um déficit na neurotransmissão mediada pelo
óxido nítrico na esquizofrenia.
Cabe ressaltar ainda que o uso da ketamina como modelo de investigação de quadros
psicóticos em humanos mais uma vez comprovou ser de grande valia, permitindo a eclosão de
diversos sintomas em várias das dimensões psicopatológicas que costumam ser acometidas na
Discussão | 71
esquizofrenia e foi sensível o suficiente para ser modulado pelos efeitos farmacológicos do
Um dado que nos chamou a atenção foi à ausência de um efeito dose-resposta do
nitroprussiato de sódio. Uma das possibilidades seria o número pequeno de voluntários em
cada grupo, não permitindo uma diferença estatística entre as doses. Outra possibilidade seria
o fato das doses serem muito próximas (0,15; 0,25 ou 0,5 mcg/kg/min) e todas abaixo ou no
limiar mínimo de efeito terapêutico, o que não permitiria uma diferença nos efeitos protetores
do nitroprussiato de sódio.
Vale salientar que a escolha das posologias do nitroprussiato de sódio neste estudo foi
feita com o intuito de alcançar doses efetivas, porém, que também não ocasionasse riscos
clínicos para os participantes (como já comentado anteriormente, a dose terapêutica inicial de
NPS para pacientes com hipertensão é de 0,5-1,5 mcg/kg/min; e pacientes sem história de
hipertensão, necessitam de doses ainda maiores para apresentarem hipotensão).
Conclusão | 72
6. CONCLUSÃO
Em conclusão, a hipótese de que o nitroprussiato de sódio, uma droga doadora de
óxido nítrico, poderia ter efeito protetor nos sintomas psicogênicos induzidos por doses
subanestésicas de ketamina em indivíduos saudáveis, foi corroborada.
Já a segunda hipótese da existência de uma dose-resposta da administração do
nitroprussiato de sódio nestes voluntários não foi atingida.
Apesar de não ter sido um objetivo principal, foi observado mais uma vez o quanto a
ketamina, quando administrada em voluntários saudáveis tem a capacidade de reproduzir
sintomas muito semelhantes aos encontrados na esquizofrenia.
Vale ressaltar que este é o primeiro estudo que reportou uma melhora estatisticamente
significativa em um grupo de voluntários saudáveis em uso de ketamina tratados com uma
droga doadora de óxido nítrico. Esta melhora se mostrou expressiva tanto quando mensurada
pela BPRS, pela CADS e pelos testes que retratam cognição social (tarefas computadorizadas
para pareamento de expressão emocional e de identidade facial).
Neste sentido, drogas atuando no sistema “NMDA-NO-GMPc” talvez representem
uma nova alternativa para o tratamento de pacientes com esquizofrenia. Todavia, vale lembrar
que os achados descritos no presente estudo, apesar de animadores, ainda são preliminares, e
necessitam ser reproduzidos em ensaios posteriores.
Referências Bibliográficas | 73
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Apêndices | 91
APÊNDICES
APÊNDICE I - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO:
Nome do Projeto de Pesquisa: Estudo Duplo-Cego dos Efeitos do Nitroprussiato de Sódio,
um doador de óxido nítrico, sobre os Sintomas Psicogênicos Induzidos por Doses
Subanestésicas de (S-) Ketamina em Indivíduos Saudáveis.
Pesquisador Responsável: Tatiana Moreira Naves de Rezende
CRM - 122329.
End – Av Bandeirantes, 3900-Ribeirão Preto-SP-Brasil- CEP 14049-900
Fone – (16) 36022430
Descrever abaixo as informações dadas aos voluntários sobre:
01 - A justificativa e objetivo da pesquisa;
02 - os procedimentos que serão utilizados e seu propósito, bem como a identificação dos
procedimentos que são experimentais;
03 - os desconfortos e riscos esperados;
04 - os benefícios que se pode obter:
Você está sendo convidado a participar de um estudo de pesquisa. Antes que você
decida é importante que você entenda o porquê esta pesquisa está sendo feita e o que significa
participar dela. Por favor, leia atentamente as informações a seguir e discuta as mesmas com
outras pessoas que você considere importantes e que possam lhe ajudar a decidir, se assim o
desejar. Caso você tenha alguma dúvida durante a leitura, não se acanhe em perguntar para
que eu possa esclarecê-lo. Leve o tempo que for necessário para tomar sua decisão se irá
participar ou não deste estudo.
O objetivo deste estudo é o de verificar se a administração de nitroprussiato de sódio,
que é uma medicação que age sobre uma substância encontrada no corpo chamada de óxido
nítrico, que vem sendo utilizado para tratamento da pressão arterial grave (“pressão alta”)
desde 1950, consegue impedir sintomas causados por outra substância, chamada de ketamina.
A ketamina é um agente anestésico extremamente seguro, especialmente nas baixas doses,
Apêndices | 92
que serão usadas nesta pesquisa. Trata-se de anestésico utilizado frequentemente em crianças
e em situações de emergência, justamente porque é muito seguro e não causa problemas no
coração e na respiração.
Estamos fazendo isto para tentar entender melhor uma doença psiquiátrica chamada de
esquizofrenia, por acreditar que a ketamina provoque uma situação totalmente passageira e
rápida, parecida com esta doença.
Entretanto, assim como qualquer medicação, o nitroprussiato de sódio e a ketamina
podem causar efeitos colaterais indesejados.
Os efeitos colaterais mais comuns do nitroprussiato são: pressão baixa, náuseas,
vômitos, tonturas, dores de cabeça, dores na barriga, desassossego, suores excessivos,
“batedeira”, contrações musculares e desconforto no peito. Outros efeitos colaterais menos
freqüentes que têm sido relatados são vermelhidão na pele, rubor facial, risco de sangramento,
diminuição do oxigênio dos tecidos, aumento ou diminuição da velocidade dos batimentos do
coração, paralisia intestinal, desequilíbrio e aumento da pressão cerebral. De maneira geral,
esses efeitos também são raros e costumam desaparecer assim que a medicação deixa de ser
administrada.
A ketamina pode fazer a pessoar ter a impressão de estar vendo coisas que não existem
(chamadas de alucinações) e também pode fazer a pessoa ver uma coisa e achar que é outra
(por exemplo, ver uma cadeira e achar que é um urso). Além disso, pode fazer a pessoa ter
pensamentos estranhos (pode achar que está morto, que tem poderes especiais, sentir que os
outros estão falando de si, sentir que está deixando o corpo ou vendo as coisas de fora do seu
corpo, achar que os braços ou as pernas estão maiores ou menores do que realmente são),
ficar desatenta e com dificuldade de lembrar das coisas que estão acontecendo enquanto a está
tomando.
Bastante comuns também são os efeitos como estar abobalhado, “chapado”, alto, perda
de coordenação motora, sensação de invulnerabilidade, diminuição da dor, rigidez muscular,
não conseguir se mexer, alegria exagerada, não conseguir falar, falar mole (fala empastada),
sensação de ser poderoso demais, olhar fixo no infinito. O efeito da ketamina é forte, mas
dura pouco tempo, durando em torno de uma hora.
Se aceitar participar desta pesquisa, você terá que vir ao Hospital três vezes (no
Laboratório de Psicofarmacologia do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto). Na primeira
vez será realizada uma entrevista de triagem e, no mês seguinte, serão realizadas as duas
sessões experimentais. Entre as duas sessões experimentais terá que ter um intervalo de uma
semana pelo menos.
Apêndices | 93
Você terá que dormir pelo menos seis horas, na noite anterior às sessões
experimentais, e poderá tomar um café da manhã com um copo de leite com café e um pão
com manteiga, até no máximo as 07h00min, permanecendo em jejum absoluto até o final da
sessão experimental. As sessões experimentais começarão por volta das 09h30min, com
administração de nitroprussiato de sódio (ou placebo - que nada mais é que soro fisiológico)
e ketamina e terão fim em torno das 11h00min.
Cada vez que você vier para tomar os remédios, as sessões serão iguaizinhas, para
você não saber que remédio está tomando (nitroprussiato ou placebo), porque a ketamina você
vai tomar nas duas vezes que vier para tomar remédios. Isso significa que uma das vezes que
você vier, você vai tomar nitroprussiato junto com a ketamina e na outra você vai tomar
placebo junto com a ketamina – ou vice-versa.
As doses da ketamina e do placebo são sempre iguais, mas as do nitroprussiato podem
ser diferentes para diferentes voluntários (nós fazemos um sorteio para saber que dose você
terá que tomar). Isso é importante para conhecermos bem os efeitos do nitroprussiato sobre a
ketamina. O que pode acontecer é que se você tomar as doses mais altas do nitroprussiato,
você tem uma chance maior de ter algum dos efeitos colaterais descritos acima. Mas é
importante você saber que estas três doses que estamos usando (0,15; 0,25 ou 0,5
mcg/kg/min) são bem menores que as usadas normalmente.
Nós vamos escolher 45 voluntários que serão divididos em três diferentes grupos com
15 pessoas cada um (Grupos A, B e C). Cada grupo receberá uma dose diferente de
Essa divisão em 3 grupos é importante para que se possa comparar o efeito entre as
medicações e saber qual é a dose melhor. Voluntários dos três grupos serão comparados entre
si.
Seus sinais vitais serão rigorosamente acompanhados por aparelhagem adequada
constituída de um monitor cardíaco e você será submetido a duas punções venosas, sendo uma
em cada membro superior (“ter duas veias pegas”) para manutenção de duas vias para
administração dos medicamentos.
A punção venosa faz parte da rotina de trabalho dos médicos e enfermeiros,
caracterizando-a como um procedimento cotidiano, sendo bastante seguro. Sua complicação
mais freqüente é, em primeiro lugar, a dor da picada da agulha, que algumas pessoas acham
um pouco desconfortável, mas que é pequena. Outros problemas que a punção pode causar
são edema (que é um inchaço causado por acúmulo do soro na região próxima a colocação do
cateter) e flebite (que é uma inflamação causada por pequeno traumatismo na veia que foi
Apêndices | 94
puncionada), que podem ser algo dolorosos. Complicações infecciosas que se manifestam
com calafrios, tremores, febres, mal-estar e dores de cabeça são mais raras.
As substâncias em estudo serão administradas através das veias pegas em infusão
contínua, durante 75 minutos, por profissional médico integrante da equipe de pesquisa, com
uma vasta experiência neste tipo de procedimento.
Seus sintomas serão avaliados imediatamente antes e a cada 10 minutos que se seguir
ao início da administração das substâncias durante um período total de 75 minutos.
Após cerca de 60 minutos de interrupção da infusão das substâncias se estiver sem
sintomas ou efeitos desagradáveis, será dispensado e providenciado transporte para sua casa.
Receberá um número de telefone celular para contato em caso de algum efeito desagradável
tardio. Será também orientado a não dirigir veículos automotores, não ingerir bebidas
alcoólicas nem drogas ou medicamentos (a não ser com a autorização expressa do
pesquisador).
Após 24 horas do final da sessão o pesquisador contatará-o para assegurar que você
não estará apresentando algum efeito tardio da medicação administrada.
Para minimizar a chance de quaisquer problemas, será perguntado a respeito de sua
história médica antes de você iniciar no estudo. O pesquisador e a instituição assumem
efetivamente a responsabilidade de dar assistência integral às complicações e danos
decorrentes dos riscos previstos. Assim, os participantes da pesquisa que vierem a sofrer
qualquer tipo de dano previsto ou não no termo de consentimento e resultante de sua
participação, além do direito à assistência integral, têm direito à indenização.
Se você for diretamente prejudicado pela pesquisa, lhe é garantido o acesso ao
tratamento para qualquer situação provocada pela medicação pesquisada.
Durante o período do estudo, você será cuidado pelos médicos da pesquisa e pele
equipe técnica da enfermaria onde está sendo realizado o experimento, que estarão
disponíveis 24 horas por dia, todos os dias da semana, se necessário for.
Você terá a liberdade de recusar a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer
fase da pesquisa, sem penalização alguma e sem prejuízo ao seu cuidado.
Asseguramos total sigilo dos dados confidenciais envolvidos na pesquisa, garantindo
dessa forma sua privacidade.
A informação que este estudo irá gerar poderá ajudar no desenvolvimento de
tratamentos mais efetivos para portadores de doença psicótica no futuro.
Agradecemos desde já a atenção.
Eu _____________________________________________________________
Apêndices | 95
R.G.________________________, abaixo assinado, tendo recebido as informações acima, e
ciente dos meus direitos abaixo relacionados, concordo em participar.
1- A garantia de receber a resposta a qualquer pergunta ou esclarecimento a
qualquer dúvida acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros assuntos
relacionados com a pesquisa e o trabalho a que serei submetido;
2- A liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de
participar no estudo sem que isso traga prejuízo à continuidade do meu cuidado e
tratamento;
3- A segurança de que não serei identificado e que será mantido o caráter
confidencial da informação relacionada com a minha privacidade;
4- O compromisso de me proporcionar informação atualizada contida durante o
estudo, ainda que esta possa afetar minha vontade de continuar participando;
5- A disponibilidade de tratamento médico e a indenização que legalmente teria
direito, por parte da Instituição à Saúde, em caso de danos que justifiquem,
diretamente causadas pela pesquisa e;
6- Que se existirem gastos adicionais estes serão absorvidos pelo orçamento da
pesquisa.
Tenho ciência do exposto acima e desejo participar da pesquisa recomendada pelo
médico que subscreve este documento.
Ribeirão Preto,_________,_______ _,________
dia
______________________________
Assinatura do voluntário
______________________________
Assinatura do pesquisador
mês
ano
Apêndices | 96
APÊNDICE II - CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
A aprovação ética foi obtida do comitê ético de pesquisa local.
O estudo em questão foi realizado de acordo com a “Declaração de Helsinque” (1974),
revisada em Tóquio (1975), Veneza (1983), Hong Kong (1989), África do Sul (1996) e
Escócia (2000) e com a resolução CNS 196/196.
O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi elaborado em duas vias, ficando
uma com o voluntário e a outra arquivada pelo pesquisador.
As substâncias em estudo foram administradas por profissionais médico-cardiologista
e médico-anestesista integrantes da equipe de pesquisa, com uma vasta experiência neste tipo
de procedimento (Professor Dr. Paulo Évora e Professor Dr. João Abrão).
Os estudos iniciais com a ketamina já apontavam que além do efeito anestésico
dissociativo, essa droga poderia induzir estados psicológicos e comportamentais comparáveis
à esquizofrenia (Krystal et al., 1994). Um estudo usando PET evidenciou padrão de
hiperfrontalidade metabólica, aumento do metabolismo no córtex frontomedial e cingulado
anterior, o que se correlaciona com a formação dos sintomas psicóticos (Vollenweider et al.,
1997).
O cloridrato de ketamina (Cl3H16CINO) faz parte do grupo das arilciclohexilaminas,
que inclui o cloridrato de fenciclidina (phenciclydine em inglês, também conhecido como
PCP ou “angel dust” – pó de anjo).
A ketamina é um derivado do PCP, e foi introduzida na década de 60, como um
anestésico geral dissociativo de ação rápida. A ketamina foi descoberta por Calvin Stevens
em 1962 e inicialmente batizada de CI581. Em 1966 foi patenteada pela indústria
farmacêutica Parke-Davis para uso anestésico em humanos e animais. Nessa época já eram
reconhecidos seus efeitos psicotogênicos. No entanto, como esses efeitos eram menos
Apêndices | 97
intensos que os do PCP, bem como produzia um rápido período de recuperação e era um
potente analgésico, a ketamina foi considerada uma droga muito boa para uso em campo de
batalha, sendo particularmente bastante utilizada na guerra do Vietnã.
Seu uso na prática clínica tem diminuído, embora ainda seja indicada, particularmente
em situações de emergência, onde é necessária a manutenção da estabilidade da função
respiratória e pressão arterial, visto que exerce efeito anestésico sem provocar depressão
respiratória significativa e, ao contrário de outros anestésicos, não causa queda nos níveis da
pressão arterial, mas sim, tem tendência a elevá-los transitoriamente.
O principal local de ação da ketamina, e também do PCP, é a subclasse de receptores
glutamatérgicos NMDA, onde se encontra o sítio de ligação do PCP e da ketamina (Anis et
al., 1983), embora essas drogas não se liguem seletivamente a esses receptores (Yamakura et
al., 1993; Bresink et al., 1995).
O mecanismo de ação da ketamina é exercido, fundamentalmente, através de um
antagonismo não-competitivo dos receptores glutamatérgicos NMDA. No entanto, a ketamina
é 10 a 50 vezes menos potente que o PCP em sua afinidade pelo receptor NMDA, embora
possua grande similaridade em paradigmas pré-clínicos (Hampton et al., 1982; Javitt e Zukin,
1991). Apesar da maior afinidade pelo receptor NMDA, a ketamina também se liga a outros
receptores embora com menor potência (Krystal et al., 1994).
A ketamina em sua forma racêmica é composta por partes iguais de seus enantiômeros
(S)- e (R)-ketamina. Vollenweider et al. (1997) descreve que a potência relativa, entre a (S)ketamina e a forma racêmica, em induzir sintomas psicóticos comparáveis em voluntários
sadios, é cerca de 1: 0,6. A (S)-ketamina tem uma afinidade cerca de 4 vezes maior pelo sítio
de ligação da fenciclidina no receptor NMDA em relação a seu enantiômero, a (R)-ketamina
(Oye et al., 1992; Zeilhofer et al., 1992), o que provavelmente determina sua maior
capacidade de produzir sintomas psicóticos. Vollenweider et al. (1997) comparando a (S)-
Apêndices | 98
ketamina com a (R)-ketamina, observou que em doses equimolares de 15mg em bolus
seguido de infusão contínua de 0,74mg/kg por 1 hora, a (S)-ketamina produziu sintomas
psicóticos significativos enquanto a (R)-ketamina não produziu nenhum sintoma psicótico. A
sintomatologia reproduzida pela ketamina é dose-dependente, sendo que é necessária uma
dose total, da sua forma racêmica, superior a 0,5mg/kg para a reprodução de sintomas
psicóticos consistentes (Lahti et al.,2001).
Tanto a ketamina quanto o PCP alteram a percepção sensorial, podendo causar
alucinações verdadeiras, embora a ocorrência de ilusões seja mais freqüente. Produzem
pensamentos e fala bizarros e empobrecidos, prejudicam a atenção e a memória (disfunções
na evocação e reconhecimento). Interferem com os processos de pensamento em indivíduos
normais, podem levar à agitação, catatonia e prostração. A ketamina tem uma ação poderosa,
mas curta, durando em torno de uma hora.
A ketamina produz um estado dissociativo no usuário, com os efeitos variando desde o
tédio até quadros francamente paranóides. Geralmente o usuário sente seu efeito
alucinogênico e experimenta sensações de percepção empobrecida. É relativamente comum a
sensação de estar fora do próprio corpo e também a sensação de estar próximo da morte ou
mesmo morto. Bastante comuns também são os efeitos similares aos do PCP, como estar
abobalhado, “chapado”, alto (“high”), perda de coordenação motora, sensação de
invulnerabilidade, diminuição da dor, rigidez muscular, paralisia muscular temporária,
euforia, agressividade e comportamento violento, bloqueio de fala ou fala empastada,
sensação de poder exagerado, olhar fixo no infinito.
A dissociação é o sintoma central da ketamina e pode se manifestar das mais variadas
formas como, por exemplo, o voluntário perceber subjetivamente as coisas à sua volta de uma
perspectiva diferente da qual está habituado. O indivíduo fica alheio às suas percepções
habituais, e preocupações cotidianas, até o extremo de sensações de viagens extracorpóreas
Apêndices | 99
bem como sensações de quase morte (“near-death experience”) ou de estar morto (Jansen,
2000).
Como é característico dos estados dissociativos, estas experiências físicas e somáticas
não são acompanhadas pelo estado emocional esperado, sendo que geralmente o usuário
apresenta-se indiferente, desconectado ou feliz, eufórico e, ao retornar ao basal, mesmo
quando a experiência foi negativa, o indivíduo sente que a mesma valeu a pena.
Provavelmente por isso a ketamina venha sendo defendida e utilizada por grupos que buscam
sensações psicodélicas como uma maneira de aprofundar seu autoconhecimento.
A ketamina, particularmente em doses mais altas, produz distorções visuais e
alucinações vívidas. Os usuários relatam que essas alucinações vêm de dentro da própria
mente e assumem a forma de seqüências similares aos sonhos. Alucinações são mais
freqüentes em locais onde a luminosidade é baixa. Não é incomum o relato de usuários que
dizem ter visto ou contatado os mortos ou entidades extraterrestres. Alucinações auditivas
também podem ocorrer. No entanto, uma análise mais aprofundada permite dizer que a maior
parte dos quadros reportados como sendo alucinações, são na realidade ilusões. Usualmente
as alucinações ocorrem com doses mais altas.
A ketamina é um agente anestésico extremamente seguro, especialmente nas baixas
doses, que foram utilizadas neste procedimento. Trata-se de anestésico utilizado
frequentemente em crianças e em situações de emergência, justamente porque é muito seguro
e não causa problemas cardiorespiratórios.
O nitroprussiato de sódio é um vasodilatador misto, com efeitos sobre os territórios
arterial e venoso. É metabolizado pelas células musculares lisas em seu metabólito ativo, o
óxido nítrico. O óxido nítrico ativa a guanilato ciclase levando à formação de GMP cíclico e à
vasodilatação (Murad,1986). É metabolizado também no fígado em tiocianato através de
reação catalisada pela rodonase. O tiocianato pode ser, de forma lenta e incompleta, oxidado a
Apêndices | 100
cianeto nos eritrócitos, pela ação da tiocianatoxidase. É eliminado exclusivamente pelos rins,
em média, após três a quatro dias.
O fluxo sangüíneo renal e a taxa de filtração glomerular são mantidos e a secreção de
renina é aumentada. Portanto, este medicamento promove: diminuição da resistência
periférica total, diminuição da PA, um discreto aumento na FC, diminuição da resistência
vascular pulmonar e uma redução global na demanda miocárdica de oxigênio.
Não apresenta efeito direto sobre as fibras musculares cardíacas, sendo seu incremento
no DC devido à sua ação vasodilatadora. Pela sua ação nas vênulas, seu efeito hipotensivo é
maior quando o paciente está em posição ortostática.
Nos indivíduos com função ventricular esquerda normal, o pooling venoso afeta mais
o débito cardíaco que a redução na pós-carga; portanto o débito cardíaco tende a cair.
O nitroprussiato de sódio é uma molécula instável, que sofre decomposição em
condições alcalinas e quando exposto à luz. Sua ação ocorre trinta segundos após a infusão ser
iniciada, sendo seu efeito máximo alcançado em dois minutos e, quando interrompido, seus
efeitos são revertidos em média dentro de três minutos, à medida que a substância vai sendo
metabolizada.
Indicado primordialmente para o tratamento das emergências hipertensivas pode ser
utilizado também em situações que se deseje uma redução em curto prazo da pré-carga e/ou
da pós-carga cardíacas. Deste modo, o nitroprussiato tem sido utilizado, por exemplo, para
reduzir a pressão sangüínea durante dissecção aguda de aorta, no tratamento das hipertensões
pós-operatórias, para aumentar o débito cardíaco na ICC e para reduzir a demanda miocárdica
de oxigênio após infarto agudo do miocárdio. Além disso, é a droga mais utilizada para
induzir hipotensão controlada durante anestesia, a fim de reduzir o sangramento nos
procedimentos cirúrgicos. Tem um papel coadjuvante no tratamento dos estados de choque
circulatório, com pressões de enchimento ventricular e resistência periférica aumentadas, bem
Apêndices | 101
como na redução do trabalho cardíaco durante disfunção cardíaca reversível pós-cirurgia de
bypass cardiopulmonar.
Infusões mais rápidas são necessárias para a produção de hipotensão controlada nos
pacientes normotensos sob anestesia cirúrgica. Os pacientes em uso de outros medicamentos
anti-hipertensivos, em geral, exigem menos nitroprussiato para reduzir a pressão sangüínea. A
duração da terapêutica não deve exceder três dias. Dispõe-se, para utilização, de frascos com
50 mg da droga, normalmente diluídas em 2 a 3 ml de soro glicosado a 5% e adicionadas a
250 a 1000 ml de soro glicosado a 5%, resultando em uma concentração final entre 50 a 200
mcg/ml. Como existe uma hipersensibilidade da substância à luz, apenas soluções recémpreparadas (de no máximo seis horas) devem ser utilizadas, e o frasco, assim como o equipo,
devem ser envoltos com material opaco.
Os efeitos colaterais mais comuns do nitroprussiato surgem quando ocorre
vasodilatação excessiva, resultando em hipotensão e suas conseqüências. Reduções repentinas
na pressão arterial podem causar náuseas, vômitos , síncope, cefaléia, dores abdominais,
inquietação, sudorese, palpitações, espasmos musculares e desconforto retroesternal.
Este efeito hipotensor normalmente desaparece em 10 min após a descontinuação do
fármaco, podendo os pacientes ser colocados na posição de Trendelenburg durante este
período para aumentar o retorno venoso. Na maioria dos casos, a monitorização rigorosa da
pressão sangüínea e a utilização de uma bomba de infusão contínua de velocidade variável,
evitam a ocorrência de uma resposta hemodinamicamente excessiva.
Outros efeitos colaterais que têm sido relatados são rash cutâneo, rubor facial,
diminuição da agregação plaquetária, metemoglobinemia, bradicarcia, taquicardia, íleo
paralítico, ataxia e aumento da pressão intracraniana.
O nitroprussiato pode piorar a hipoxemia arterial nos pacientes com doença pulmonar
obstrutiva crônica, pois ele interfere com a vasoconstricção pulmonar hipóxica, promovendo
Apêndices | 102
um desequilíbrio ventilação/ perfusão. Hipertensão de rebote pode ocorrer após interrupção
abrupta de infusões de curta duração (Packer et al., 1979); este processo é causado pelas
concentrações plasmáticas persistentemente elevas de renina.
Com uma freqüência menor, seus efeitos adversos resultam da formação de cianeto ou
tiocianato. As intoxicações pelo cianeto e tiocianato podem ocorrer quando se usam doses
superiores a 5 mcg/kg/min, geralmente por um período maior que 72 horas. Parece que a
toxicidade desses metabólitos é proporcional à velocidade de infusão e não à quantidade total
de nitroprussiato de sódio administrada. Se velocidades de infusão de até 10 mcg/kg/min não
surtirem o efeito desejado após 10 minutos, estas devem ser diminuídas pelo risco de
toxicidade.
A intoxicação pelo cianeto, felizmente rara, acontece quando as taxas de infusão de
nitroprussiato excedem a capacidade de metabolização da rodonase hepática ou a função
renal. O excesso de cianeto liga-se aos citocromos mitocondriais, levando ao bloqueio da
respiração celular aeróbica, resultando em acidose lática grave e morte celular. As
concentrações de cianeto podem ser mensuradas, porém não é feita de rotina, já que sua
toxicidade progride mais rapidamente do que o tempo necessário para isto. Sinais precoces de
uma possível intoxicação são acidose metabólica, aumento no lactato sangüíneo ou na razão
lactato/piruvato. Outros sintomas incluem coma, midríase, abolição de reflexos, dispnéia,
respiração superficial, pulso filiforme e abafamento dos batimentos cardíacos.
Um fator relevante no metabolismo do cianeto parece ser a biodisponibilidade de
substratos contendo enxofre (principalmente tiossulfato). A administração simultânea de
tiossulfato de sódio pode evitar o acúmulo de cianeto nos pacientes que estão recebendo doses
mais elevadas que as habituais de nitroprussiato, não influenciando a eficácia deste último
(Schulz, 1984).
Apêndices | 103
O risco de intoxicação pelo tiocianato aumenta quando o nitroprussiato de sódio é
infundido por mais de 24 a 48 horas, sobretudo se a função renal estiver comprometida.
Constituem-se sinais de intoxicação pelo tiocianato: taquicardia, náuseas, diarréia, cefaléia,
fraqueza, espasmos musculares, confusão mental, psicose e convulsões. Esses efeitos são
minimizados logo que a infusão da droga é interrompida ou sua velocidade de eliminação
aumentada. A droga deve ser utilizada com prudência em pacientes com hepatopatias e
nefropatias, e os níveis plasmáticos de tiocianato devem ser monitorizados. Toxicidade ocorre
quando seus níveis plasmáticos encontram-se entre 50-100 mcg/ml. Raramente concentrações
excessivas de tiocianato podem causar hipotiroidismo devido à inibição da captação de iodo
pela glândula tireóide. A meia-vida do tiocianato é de uma semana e o tratamento da
intoxicação consiste na administração de hidroxicobalamina e hemodiálise.
Pelo que já foi visto, é relativamente contra-indicado em nefropatias, em hepatopatias,
no hipotiroidismo, em pacientes com HIC. É também relativamente contra-indicado em
pacientes com hiponatremia, pois ele aumenta a excreção de sódio e em pacientes com
deficiência de vitamina B12, pois ele altera seu metabolismo e distribuição. Em pacientes com
doença cerebrovascular ou doença coronariana deve ser usado com cautela, pois estes são
menos tolerantes aos seus efeitos hipotensores. Pacientes com atrofia hereditária do nervo
óptico (Doença de Laber) ou ambliopia tóxica apresentam maior risco de toxicidade pelo
cianeto já que são deficientes em rodonase. Deve ser usado com cautela em pacientes com
patologias pulmonares, anemia ou hipovolemia. É classificado como uma droga de risco C
para uso em gestantes. Ele e seus metabólitos são excretados no leite materno.
Diversos estudos usando nitroprussiato de sódio em voluntários sadios já foram
realizados, sem apresentarem intercorrências significativas, atestando um bom perfil de
segurança para esta droga quando adequadamente administrada (Schmetterer et al., 1996,
Dirnberger et al., 1998, Chowdhary et al., 2000, Sarabi & Lind, 2001).
Apêndices | 104
Como já dito acima, revisão acurada da literatura médica internacional não identificou
nenhum relato de interação medicamentosa do nitroprussiato de sódio com a ketamina,
confirmando o esperado, uma vez que ambas as drogas possuem mecanismos de ação e vias
de metabolização muito diferentes.

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