Últimos avanços no tratamento de neoplasias em cães e

Firocoxibe - Últimos avanços no tratamento de neoplasias em cães e gatos
Marta León Artozqui
Doutora em Medicina Veterinária
Gerente Técnica - Animais de Companhia
Merial Espanha
OS AINES (ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS) SÃO FÁRMACOS DE PRIMEIRA ELEIÇÃO NO
TRATAMENTO DE INFLAMAÇÕES CRÔNICAS OU AGUDAS. RECENTEMENTE, NOVAS PESQUISAS EM MEDICINA
HUMANA E DEPOIS EM MEDICINA VETERINÁRIA TÊM REVELADO DADOS INTRIGANTES SOBRE OS EFEITOS
DOS AINES NO TRATAMENTO DE DIFERENTES TIPOS DE CÂNCER. ESTE ARTIGO CONCENTRA-SE
PRINCIPALMENTE EM DESCREVER OS AVANÇOS DO USO DO FIROCOXIBE (PREVICOX - MERIAL) NO CAMPO
DA ONCOLOGIA VETERINÁRIA.
Primeiramente, será abordado um breve resumo sobre o mecanismo de ação do firocoxibe, assim como, uma revisão do
efeito dos AINEs sobre as neoplasias.
MECANISMO DE AÇÃO DO FIROCOXIBE
O caráter antiinflamatório, analgésico e antipirético dos AINEs se baseia no efeito inibidor da atividade da enzima
cicloxigenase 2 (COX-2), principal enzima envolvida na síntese das PGs (prostaglandinas), moléculas importantes no
processo inflamatório. No entanto, todos os AINEs, em maior ou menor intensidade, bloqueiam também a ação de outra
enzima, a cicloxigenase 1 (COX-1), causando inibição da síntese de moléculas que desempenham funções importantes
para o organismo, tais como, proteção da mucosa gástrica, controle da função renal e regulação da agregação
plaquetária. Dessa maneira, esse fato é responsável pelo aparecimento de efeitos colaterais, principalmente no trato
gastrintestinal. Por todas essas razões, novas pesquisas se concentram em descobrir moléculas cada vez mais seletivas
sobre a COX-2 a fim de reduzir o risco do aparecimento de efeitos colaterais, e ao mesmo tempo, garantir a máxima
eficácia. Por último, na década de 90, na Medicina Humana e depois na Medicina Veterinária, se descobriu uma nova
família de AINEs, os COXIBES, como o Previcox (Merial). Este inovador antiinflamatório apresenta a particularidade de
ser altamente seletivo sobre a enzima COX-2, preservando a atividade da COX-1, assim, permitindo a síntese das
moléculas protetoras tão importantes para a homeostase orgânica.
RELAÇÃO AINES E ONCOLOGIA
A relação entre os AINEs e a oncologia se evidencia na Medicina Humana a partir de estudos epidemiológicos em tumores
gastrintestinais. Vários estudos estabeleceram uma correlação entre a administração de AINEs e uma menor incidência
de câncer de cólon. Na verdade, o colecoxibe, um COXIBE utilizado em Medicina Humana, está atualmente registrado nos
Estados Unidos para tratamento de pólipos coloretais em pacientes com polipose adenomatosa familiar.
O mecanismo exato pelo o qual alguns AINEs possuem atividade antitumoral ainda não está bem esclarecido. No
entanto, o fundamento mais coerente do efeito que este grupo de fármacos pode exercer sobre os tumores se baseia na
demonstração de que a COX-2, e as PGs resultantes, têm maior expressão em certos tecidos pré-malignos, contribuindo
para a carcinogênese.
Existem vários mecanismos sugeridos que explicam o papel da COX-2 nos processos tumorais. Aparentemente, o mais
aceito é a relação entre a COX-2 e a angiogênese tumoral. No momento, estão sendo descritos outros mecanismos
importantes como a inibição da apoptose celular, incremento da invasão, motilidade e metástase das células tumorais,
aumento da inflamação crônica, imunossupressão e transformação dos tecidos pré-carcinogênicos em carcinogênicos.
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Na Medicina Veterinária estão sendo conduzidos vários estudos nos quais se demonstrou a expressão de COX-2 e/ou
PGE2 por diversos tipos de tumores (Quadro 1). Devido à diversidade histológica dos tumores mamários, há grande
variação na expressão da COX-2 na dependência do tipo de tumor. Estudos realizados indicam que 24% dos adenomas e
56% dos carcinomas mamários expressam COX-2.
Assim, os tumores menos diferenciados expressam COX-2 mais intensamente do que os tumores mais diferenciados
como, os adenocarcinomas. Desta maneira, um estudo realizado recentemente demonstrou a alta expressão de COX-2
nos tumores mamários malignos, representados pelos carcinosarcomas, carcinomas de células escamosas e os
carcinomas tubulopapilares (carcinomas de células escamosas e carcinomas de células de transição).
Quadro 1: Porcentagem de tumores que expressam COX-2
(CCE: carcinoma de células escamosas, CCT: carcinoma de células de transição).
Tipo de tumor
Intensidade da expressão de COX-2
Expressam COX-2
CCE orais
65-100%
CCE cutâneos
100%
Melanomas orais
60%
Carcinomas prostáticos
56-75%
CCT urinários
58-100%
Tumores mamários
Dependente do tipo histológico
Carcinomas coloretais
65%
Carcinomas nasais
73-87%
Carcinomas de células renais
67%
Osteosarcoma
23-79%
Não expressam COX-2
2
Linfomas
0%
Sarcomas histiocíticos
0%
Hemangiosarcomas
0%
Mastocitomas
0%
OS RESULTADOS OBTIDOS EM DIFERENTES ESTUDOS DEMONSTRAM A TOLERÂNCIA DOS ANIMAIS
TRATADOS POR LONGOS PERÍODOS AO FIROCOXIBE, INCLUSIVE EM ASSOCIAÇÃO COM QUIMIOTERÁPICOS.
Os poucos estudos realizados com a espécie felina demonstraram expressão da COX-2 em 37% dos carcinomas de
células de transição e em 9% dos carcinomas de células escamosas orais.
Os efeitos de alguns AINEs, principalmente o piroxicam, foram avalidados no tratamento de diversos tumores de cães,
como tratamento isolado ou em associação com quimioterápicos como a cisplatina e a doxorrubicina. Os resultados
quanto ao efeito sobre o tumor foram variados, e em alguns casos, os efeitos tóxicos gastrintestinais e renais foram
significativos.
AVANÇOS DO FIROCOXIBE EM ONCOLOGIA
Os COXIBES desenvolvidos pata uso na Medicina Veterinária estão sendo estudados quanto ao seu efeito no tratamento
das neoplasias. Em primeiro lugar, tendo em conta a alta seletividade destas moléculas sobre a COX-2, acredita-se que
devam apresentar um efeito antitumoral mais potente que os AINEs tradicionais, apresentando ainda um índice de
segurança, em relação ao desencadeamento de efeitos colaterais, muito maior.
Atualmente, a Merial está desenvolvendo vários estudos em conjunto com veterinários especialistas em oncologia com o
objetivo de avaliar o efeito do firocoxibe nos diferentes tipos de tumores dos cães. Abaixo dois desses estudos serão
descritos.
Note que os dados a seguir se baseiam em resultados preliminares, sendo necessária a realização de estudos
complementares que permitam obter resultados mais conclusivos.
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Figura 1. Cadela com carcinoma de glândula mamária.
EFICÁCIA DO FIROCOXIBE EM CARCINOMAS DE CÉLULAS DE TRANSIÇÃO DE BEXIGA
Este primeiro estudo foi realizado nos Estados Unidos com o objetivo de avaliar a eficácia do firocoxibe no tratamento de
tumores de células de transição de bexiga. Foram avaliados os critérios: (1) evolução da enfermidade e (2) tempo médio
de sobrevivência. Participaram 32 cães distribuídos em três grupos:
Grupo tratado somente com o firocoxibe (5mg/Kg/VO/ 1 vez ao dia).
Grupo tratado somente com cisplatina a cada 21 dias (60 mg/m2, via IV).
Grupo tratado diariamente com firocoxibe e a cada 21 dias com cisplatina.
OS RECENTES AVANÇOS ALCANÇADOS NO CAMPO DA ONCOLOGIA COM O FIROCOXIBE NOS ABREM PORTAS
PARA UMA NOVA ERA DE INVESTIGAÇÃO DO TRATAMENTO DO CÂNCER NA MEDICINA VETERINÁRIA.
A evolução da doença e o estado de saúde dos animais foram avaliados por meio de parâmetros como o nível de global
de atividade, apetite e sintomas gerais. Os testes laboratoriais realizados incluíram a determinação da concentração
sérica de uréia e creatinina (função renal) e hemograma.
No Quadro 2 podemos observar o número de animais incluídos em cada grupo e a progressão da doença durante o
estudo.
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Quadro 2: Número de animais em cada grupo de tratamento e evolução da enfermidade
Grupo
Número
inicial
Número de
trocas
Razão para a troca de
grupo
Permanência no grupo
original
Firocoxibe
11
3 (27%)
Progresso da enfermidade
8
Cisplatina
11
9 (82%)
Toxicidade e progresso da
enfermidade
2
Firococibe+cisplatina
10
-
-
10
No caso de intolerância à cisplatina, ou ao firocoxibe, ou o agravamento da enfermidade, foram feitas várias alterações
na terapia e, por isso, os animais puderam trocar de grupos. Pôde-se observar que no grupo de animais tratados
unicamente com o firocoxibe, somente 3 animais de 11 apresentaram uma evolução negativa da enfermidade, sendo
trocados de grupo.
De forma similar, dentre os animais tratados somente com a cisplatina, 9 de 11 apresentaram piora do tumor ou efeitos
colaterais. O grupo de animais tratados com a terapia mista (firocoxibe e cisplatina) apresentaram uma melhor evolução
clínica, com menor progressão da enfermidade.
Na Figura 2 pode-se observar o tempo de sobrevivência médio dos animais em cada um dos grupos tratados. Os
resultados preliminares do estudo mostraram que os cães tratados com ambas as moléculas sobreviveram por mais
tempo. Os grupos que receberam terapia única, firocoxibe ou cisplatina, apresentaram o mesmo tempo médio de
sobrevivência.
Do primeiro estudo se deduziu que o firocoxibe melhora a qualidade de vida dos pacientes com carcinoma de células de
transição de bexiga quando administrado sozinho ou em combinação com o quimioterápico. Além disso, a combinação
firocoxibe+cisplatina aumentou significativamente o tempo de sobrevivência dos animais com uma boa qualidade de
vida.
RESULTADOS PRELIMINARES DO USO DO FIROCOXIBE EM 60 CÃES COM DIFERENTES TIPOS DE NEOPLASIAS
Parte do segundo estudo descrito a seguir foi apresentado em 2007 no Congress of European College of Veterinary
Internal Medicine (ECVIM) em Budapeste. O estudo completo foi apresentado na Southern European Veterinary
Conference (SEVC) em Barcelona, 2007. Trata-se de um estudo clínico descritivo e multicêntrico, cujo objetivo foi avaliar
a eficácia clínica e a tolerância ao firocoxibe em um grupo de cães com neoplasias que freqüentemente expressam
grande quantidade de COX-2. Foram incluídos um total de 60 cães com diferentes tipos de tumores (Quadro 3).
Todos os animais foram submetidos a exames laboratoriais (determinação da concentração sérica de uréia e creatinina e
hemograma), diagnósticos por imagem (Rx e ultra-som) e citologias, no inicio e durante o estudo. Todos os animais
foram tratados com firocoxibe na dose de 5 m/Kg a cada 24 horas; e 23 destes animais também receberam tratamento
quimioterápico na dependência do tipo de tumor e com base na análise clínica do paciente.
Os resultados demonstraram que todos os cães apresentaram boa tolerância à administração do firocoxibe a longo prazo.
Foram observados dois episódios gastrintestinais leves associados ao tratamento com os quimioterápicos.
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Os parâmetros sangüíneos avaliados durante o estudo não tiveram alterações significativas.
Três animais desenvolveram insuficiência renal. Destes, dois apresentaram lesões renais não atribuídas à administração
do firocoxibe e no outro cão não se descobriu a causa.
Os resultados em termos de progressão da enfermidade e tempo de sobrevivência, segundo o tipo de neoplasia, são
demonstrados no Quadro 3. Nos carcinomas de células de transição das vias urinárias e carcinomas de células
escamosas, os resultados quanto ao tempo de sobrevivência e evolução da enfermidade são semelhantes ou ligeiramente
superiores aos estudos publicados com o piroxicam quando este é administrado sozinho ou em conjunto com
quimioterápicos. Destaque deve ser feito aos resultados obtidos com os melanomas orais. Diversos estudos
demonstraram um período de sobrevivência médio, pós-cirurgias radicais, de 150 a 318 dias, com taxas de sobrevivência
de 35% após um ano. Em cães sem tratamento, o tempo de sobrevivência médio foi de 65. Deve-se lembrar que em dois
animais deste estudo tratados unicamente com firocoxibe o tempo de sobrevivência foi muito superior à média descrita.
Estes estudos demonstram a excelente tolerância ao firocoxibe durante longos períodos de tratamento, inclusive quando
o tratamento for combinado com quimioterapia. Deste modo, podemos comparar a eficácia do Previcox com a do
piroxicam, especialmente no tratamento dos tumores de bexiga.
Além disso, têm-se observado repostas positivas anedóticas em casos particulares.
Em conclusão, podemos dizer que os avanços alcançados no campo da oncologia veterinária com o firocoxibe - mesmo
que ainda iniciais - representam uma nova era na investigação do tratamento do câncer na Medicina Veterinária. Estudos
prospectivos mais controlados, a inclusão de casos controle e a determinação da expressão da COX-2 por diferentes
neoplasias e os níveis plasmáticos de PGs nestes animais acometidos, são aspectos a serem avaliados em estudos
futuros.
Figura 2. Tempo médio de sobrevivência dos animais com carcinoma de células de transição de bexiga de acordo com
diferentes tratamentos empregados.
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RESULTADOS PRELIMINARES DO USO DO FIROCOXIBE EM 60 CÃES COM DIFERENTES TIPOS DE NEOPLASIAS
Parte do segundo estudo descrito a seguir foi apresentado em 2007 no Congress of European College of Veterinary
Internal Medicine (ECVIM) em Budapeste. O estudo completo foi apresentado na Southern European Veterinary
Conference (SEVC) em Barcelona, 2007. Trata-se de um estudo clínico descritivo e multicêntrico, cujo objetivo foi avaliar
a eficácia clínica e a tolerância a
o firocoxibe em um grupo de cães com neoplasias que freqüentemente expressam grande quantidade de COX-2. Foram
incluídos um total de 60 cães com diferentes tipos de tumores (Quadro 3). Todos os animais foram submetidos a exames
laboratoriais (determinação da concentração sérica de uréia e creatinina e hemograma), diagnósticos por imagem (Rx e
ultra-som) e citologias, no inicio e durante o estudo. Todos os animais foram tratados com firocoxibe na dose de 5 m/Kg
a cada 24 horas; e 23 destes animais também receberam tratamento quimioterápico na dependência do tipo de tumor e
com base na análise clínica do paciente.
Os resultados demonstraram que todos os cães apresentaram boa tolerância à administração do firocoxibe a longo prazo.
Foram observados dois episódios gastrintestinais leves associados ao tratamento com os quimioterápicos.
Os parâmetros sangüíneos avaliados durante o estudo não tiveram alterações significativas.
Três animais desenvolveram insuficiência renal. Destes, dois apresentaram lesões renais não atribuídas à administração
do firocoxibe e no outro cão não se descobriu a causa.
Os resultados em termos de progressão da enfermidade e tempo de sobrevivência, segundo o tipo de neoplasia, são
demonstrados no Quadro 3. Nos carcinomas de células de transição das vias urinárias e carcinomas de células
escamosas, os resultados quanto ao tempo de sobrevivência e evolução da enfermidade são semelhantes ou ligeiramente
superiores aos estudos publicados com o piroxicam quando este é administrado sozinho ou em conjunto com
quimioterápicos. Destaque deve ser feito aos resultados obtidos com os melanomas orais. Diversos estudos
demonstraram um período de sobrevivência médio, pós-cirurgias radicais, de 150 a 318 dias, com taxas de sobrevivência
de 35% após um ano. Em cães sem tratamento, o tempo de sobrevivência médio foi de 65. Deve-se lembrar que em dois
animais deste estudo tratados unicamente com firocoxibe o tempo de sobrevivência foi muito superior à média descrita.
Estes estudos demonstram a excelente tolerância ao firocoxibe durante longos períodos de tratamento, inclusive quando
o tratamento for combinado com quimioterapia. Deste modo, podemos comparar a eficácia do Previcox com a do
piroxicam, especialmente no tratamento dos tumores de bexiga.
Além disso, têm-se observado repostas positivas anedóticas em casos particulares.
Em conclusão, podemos dizer que os avanços alcançados no campo da oncologia veterinária com o firocoxibe - mesmo
que ainda iniciais - representam uma nova era na investigação do tratamento do câncer na Medicina Veterinária. Estudos
prospectivos mais controlados, a inclusão de casos controle e a determinação da expressão da COX-2 por diferentes
neoplasias e os níveis plasmáticos de PGs nestes animais acometidos, são aspectos a serem avaliados em estudos
futuros.
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Quadro 2: Número de animais em cada grupo de tratamento e evolução da enfermidade
Tipos de Neoplasias
CCT do trato urinário
e carcinoma
prostático
CCE e oral
Melanomas orais
Número
de cães
9
Tratamentos instituídos
6 animais: firocoxibe
3 animais: firocoxibe+quimioterapia
- Doença estável ou RP em 8
animais
- 7 animais: doença estável durante
um período médio de 6 meses e
tempo médio de sobrevivência de
12 meses
- 1 animal: doença estável e RP
(ainda em tratamento)
- 1 animal: carcinoma prostático
(doença progressiva)
6 animais: cirurgia+firocoxibe
1 animal:
cirurgia+firocoxibe+quimioterapia
- 3 animais: doença metastática
com tempo médio de sobrevivência
de 10 meses
- 4 animais: ainda em tratamento
8
1 animal: firocoxibe
- Doença estável durante um
período médio de 4 meses
3 animais:
cirurgia+firocoxibe+quimioterapia
2 animais: cirurgia+firocoxibe
- Doença estável durante um
período médio de 6 meses
7
2 animais: firocoxibe
27 animais: cirurgia+firocoxibe
(10: + quimioterapia)
Neoplasias mamárias
29
2 animais: firocoxibe
Osteosarcomas
6
Evolução da enfermidade e
tempo médio de sobrevivência
5 animais:
amputação+quimioterapia+firocoxibe
- 1 animal: doença estável durante
um período médio de 4 meses
- 1 animal: doença muito grave
apresentando tempo médio de
sobrevivência de 15 meses
- Tempo médio de sobrevivência
variável, de acordo com o tipo de
tumor (3-24 meses)
Doença progressiva
Tempo médio de sobrevivência:
240-369 dias
8
Adenocarcinoma
intestinal
1
1 animal: firocoxibe
Tempo médio de sobrevivência: 90
dias
Cirurgia+firocoxibe
Doença estável durante 8 meses
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
LLORET A.; ACEÑA M. C.; PLANELLAS M., PASTOR J.; DEL CASTILLO N.; CARTAGENA J. C. et al. Resultados preliminares
con el uso de firocoxibe en 60 neoplasias caninas. Southern European Veterinary Conference (SEVC). 42 Congreso
Nacional AVEPA. Barcelona, 2007.
LLORET A.; ACEÑA M. C.; PLANELLAS M.; PASTOR J.; DEL CASTILLO N.; CARTAGENA J. C. Use of a veterinary Coxib,
firocoxibe, in canine cancer patients: preliminary results. European College of Veterinary Internal Medicine
(ECVIM). Budapest, 2007.
HANSON P. D. The firocoxibe's future. European Symposium on Canine Osteoarthritis. Paris, 2006.
HAYES A. Cancer, cyclo-oxygenase and nonsteroidal anti-inflammatory drugs - can we combine all three? Veterinary
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LEE J. Y.; TANABE S.; SHIMOHIRA H.; KOBAYASHI Y.; OOMACHI T.; AZUMA S. et al. Expression of cyclooxygenase-2, Pglycoprotein and multidrug resistance-associated protein in canine transitional cell carcinoma. Research in veterinary
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LEÓN-ARTOZQUI M., MORCATE A. Progresos en el tratamiento del dolor con Previcox (firocoxibe): historia y datos
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of comparative pathology, v.136, p.177-185, 2007.
Previcox® é marca registrada da Merial Saúde Animal Ltda.
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