Ilan Gottieb - ICES

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Ilan Gottieb - ICES

Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ
Faculdade de Medicina
Departamento de Cardiologia
Programa de Pós-Graduação
Nível: Mestrado
Determinação Fenotípica da Doença Aterosclerótica por Imagem:
Papel da Ressonância Magnética na Avaliação da Resposta a Terapêuticas Direcionadas
à Regressão de Placa e Potencial Papel desse Método no Futuro
Ilan Gottlieb
Orientador: Doutor Sérgio Salles Xavier
Papel da Ressonância Magnética na Avaliação da Resposta a Terapêuticas Direcionadas
à Regressão de Placa e Potencial Papel desse Método no Futuro
Ilan Gottlieb
Tese apresentada ao corpo docente do curso de pós-graduação em Cardiologia da Faculdade
de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários
à obtenção do grau de Mestre.
Banca Examinadora:
Professora Doutora Lea Mirian Barbosa
Professor Doutor Ronaldo de Souza Leão Lima
Doutor Flávio Cure Palheiro
Rio de Janeiro, 26 de setembro de 2008
Tese Mestrado Gottlieb FICHA CATALOGRÁFICA
Gottlieb, Ilan
Papel da Ressonância Magnética na Avaliação da Resposta a Terapêuticas
Direcionadas à Regressão de Placa e Potencial Papel desse Método no
Futuro / Ilan Gottlieb – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2008
xi, 75 f. : il. ; 31 cm
Orientadores: Sérgio Salles Xavier
Dissertação (mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina / Cardiologia,
2008
Referências bibliográficas: f. 12-15
1. Aterosclerose. 2. Imagem por Ressonância Magnetica. 3.
Regressão da aterosclerose. 4. Aterosclerose no idoso. 5. Estatinas. 6.
Cardiologia – Tese. I Xavier, Sérgio Salles. II. Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Faculdade de Medicina, Cardiologia. IV. Título.
Tese Mestrado Gottlieb Agradecimentos
Aos meus pais, certamente meu maior orgulho e inspiração
À Renata, meu amor
Aos meus queridos irmãos, distantes mas muito presentes
Ao Sérgio Salles, a pessoa mais importante na minha formação médica
Ao João Lima, pessoa fantástica que me introduziu o mundo
Ao meu avô Otto, que certamente ficaria orgulhoso nesse momento
meu muito obrigado.
Tese Mestrado Gottlieb SUMÁRIO
I. Introdução
1
II. Estimação Clínica do Risco Cardiovascular
7
III. Determinação Fenotípica da Doença Coronariana por Ressonância
9
Magnética
IV. Referências Bibliográficas
12
V. Estudo TEMRI publicado traduzido para o português
16
VI. Resumo do Estudo NIA PLAQUE – Estudo de Placa no Idoso
38
VII. Considerações Finais
43
VIII. Apêndice I: Abstracts do Estudo NIA apresentados em congressos
45
internacionais
IX. Apêndice II: Trabalho de Revisão Publicado “Atherosclerosis Monitoring
in the Elderly Using MRI”.
53
Tese Mestrado Gottlieb Introdução I. Introdução
Ia. Resumo do Trabalho e Objetivos
Com o advento da invenção dos antibióticos e o movimento migratório do campo para as
cidades, as doenças infecciosas rapidamente perderam a liderança como principal causa de
morbi-mortalidade para as doenças cardiovasculares no Brasil e no mundo industrializado.
Como será detalhado abaixo, as doenças cardiovasculares não apenas são extremamente
prevalentes, mas suas complicações muito debilitantes, como acidentes vasculares cerebrais e
insuficiência cardíaca, afligindo muitas vezes pessoas no auge de suas vidas. O
desenvolvimento na última década de poderosos métodos de imagem permitiu acurada
caracterização fenotípica não-invasiva da aterosclerose com alta resolução espacial e
contraste entre as diferentes substâncias que compõem a placa aterosclerótica. Cada vez
entende-se mais que o grau de obstrução ao fluxo sanguíneo não é o único, e talvez nem o
mais importante, componente que promove a instabilização da placa – evidenciando a
importância do desenvolvimento de métodos que visualizam a placa aterosclerótica em sua
integridade, em contraposição aos métodos luminográficos que criam exclusivamente uma
imagem de projeção do lumen arterial.
Neste contexto, um método de imagem se destaca dos demais: a Ressonância Magnética
(RM) é capaz de fornecer detalhada informação anatômica arterial com grande resolução
espacial e reprodutibilidade, discriminando os diferentes componentes da placa, e fornecendo o
grau de remodelamento negativo (estenose) e positivo (efeito Glagov – detalhado abaixo), sem
a utilização de radiação ionizante.
Três diferentes aplicações da RM em aterosclerose estão sendo investigadas pelo mundo
científico na atualidade: 1) Avaliação transversal do risco cardiovascular global do paciente
Tese Mestrado Gottlieb 1
Introdução através da melhor caracterização da morfologia da placa; 2) Monitorização da progressão da
placa como forma de titular a terapêutica clínica e 3) Como forma de entender a resposta da
placa a diferentes terapêuticas como exercício físico, estatinas e outros. Essa tese tem como
foco o terceiro ponto, mas sempre tendo em vista que expandindo o conhecimento de RM e
aterosclerose, os dois primeiros também se beneficiam.
Especificamente, dois estudos são o foco da presente tese: O primeiro, TEMRI
(TransEsophageal Magnetic Resonance Imaging), utiliza uma antena esofágica para melhor
visualização e monitorização da aorta descendente em combinação com as antenas de
superfície. É um estudo duplo-cego, randomizado, prospectivo que tem como objetivo principal
a determinação se altas doses de sinvastatina (80mg) promovem uma diminuição na taxa de
progressão (ou regressão) da aterosclerose aórtica, quando comparado com baixas doses
(20mg) de sinvastatina.
O segundo estudo, NIA Plaque Study, patrocinado pelo National Institutes of Aging dos EUA,
também é um estudo duplo-cego, randomizado e prospectivo que tem como objetivo
determinar se o aumento do HDL-c promovido pela niacina de liberação prolongada (Niaspan administrada em conjunto com estatinas) proporciona diminuição da taxa de progressão (ou
regressão) da placa aterosclerótica carotídea em pacientes idosos (≥65 anos) com
aterosclerose previamente estabelecida. Mudanças longitudinais não só no tamanho, mas na
composição da placa também são observados.
Como será detalhado abaixo, os resultados da linha de pesquisa da presente tese têm como
objetivo abrangente validar a RM como forma de monitorizar fenotipicamente a progressão do
processo aterosclerótico, com grandes potenciais implicações para o futuro.
Introdução Ib. Epidemiologia da DAC no Brasil e no Mundo
As doenças cardiovasculares representam a maior causa de morte no Brasil e no mundo. Só
em 2001, 262.000 pessoas morreram de causas cardiovasculares no Brasil, o que representa
32% de todas as causas, mais que o dobro de neoplasias, o segundo colocado.1 Segundo a
Organização mundial de saúde, em 2003 16.7 milhões de pessoas morreram de doenças
cardiovasculares no mundo, representando 29% de todas as causas.2 Nos EUA o quadro é
semelhante. Com um custo anual de US$ 142 bilhões,3 a doença arterial coronariana (DAC)
permanece como a causa mais importante de morte entre homens e mulheres (responsável por
1 em cada 5 mortes) e acidente vascular cerebral representa não apenas a terceira maior
causa de morte (atrás de DAC e neoplasias), mas é também a maior causa de incapacitação
grave a longo prazo naquele país.4 Além de muito prevalente, os acidentes vasculares
cerebrais são temidos mais que a morte pela população geral.5
Ic. Epidemiologia e Desafios ao Manejo da Atererosclerose em Idosos
Aproximadamente 75% das mortes devido a infarto do miocáridio ocorrem nos pacientes >65
anos,6 e a DAC é a causa principal da morte neste grupo de etário, seguido pelos acidentes
vasculares cerebrais (AVC).7 O risco de AVC é aproximadamente 13 vezes mais alto em um
homem de 80 anos em comparação a um outro de 50 anos;8 e uma mulher de 80 anos tem
aproximadamente 30 vezes mais chance de ter DAC do que uma outra de 50 anos.9
Progressos na diminuição da mortalidade dos eventos cardio e cerebrovasculares deslocou a
curva de mortalidade para idades cada vez mais avançadas, com um aumento de 60% na
mortalidade cardiovascular em pessoas ≥80 anos nos últimos 35 anos.10
Introdução Dado o acima, podemos concluir que aterosclerose é mais intensamente estudada nos idosos,
certo? Errado. Examinando 593 publicações de trabalhos controlados randomizados de
pacientes com síndromes coronarianas agudas, Lee e colaboradores observaram que de
25.294 pacientes randomizados em estudos com estatinas, 0% tinham mais de 75 anos.11 A
sub-representação de idosos em trabalhos randomizados foi mais uma vez demonstrada
recentemente em uma revisão sistemática dos critérios de elegibilidade dos trabalhos
controlados randomizados publicados em jornais médicos de grande impacto.12 Os autores
relatam que os idosos são freqüentemente excluídos dos trabalhos, especialmente os
patrocinados pela indústria, e concluem que tais exclusões podem ter grande impacto negativo
na generalização dos resultados.12
Como conseqüência, não causa surpresa que idosos recebam menos terapêuticas
recomendadas por diretrizes em comparação com pacientes mais novos com perfis de risco
similares.13 O recrutamento de idosos constitui um grande desafio em grandes estudos
randomizados, por suas comorbidades, múltiplas combinações de drogas, fatores emocionais e
dificuldades locomotoras e de visão, sendo eles mais difíceis de recrutar e consomem mais
recursos. O National Institutes of Health (NIH) dos EUA há muito já reconheceu esse problema,
e desde 1993 obriga que todos os estudos patrocinados por ele garantam que uma parcela
significativa da população do estudo seja consituida por minorias como os idosos.14
Para se obter conclusões válidas sobre o manejo da aterosclerose, estudos com desfechos
clínicos requerem um longo tempo de seguimento e inclusão de grande número de indivíduos.
Essa constatação tem se tornado ainda mais acentuada ultimamente, considerando que o
aumento da efetividade das terapêuticas cardiovasculares fez com que as diferenças de
desfecho entre o grupo recebendo o composto ativo e o placebo sejam cada vez menores,
forçando o aumento tanto do seguimento quanto da amostra para que se encontrem respostas
Introdução estatisticamente significativas. Dessa forma, de modo a superar esses desafios, desfechos
indiretos (surrogate markers) como imagem e marcadores sorológicos ganharam grande
atenção ultimamente. Caso uma modalidade de imagem robusta (com alta acurácia e baixa
variabilidade interobservador) preencha os critérios a seguir, seu uso como desfecho indireto
pode ser considerado:15 1) é altamente sensível e mais fácil de execução que desfechos
clínicos; 2) é fácil de ser avaliada e preferencialmente não invasiva; 3) uma relação causal
entre o desfecho de imagem e o evento clínico deve ser firmamente estabelecida; 4) pacientes
com e sem aterosclerose podem ser diferenciados pelo método de imagem:15
A utilização da RM para a avaliação da eficácia de terapêuticas para aterosclerose em
populações especiais como os idosos permite que o recrutamento de número muito menor de
pessoas seja necessário, potencialmente beneficiando os idosos. Um dos trabalhos tema desta
tese aborda exatamente este ponto, como será discutido com mais detalhes abaixo.
Id. Aterosclerose – Inexorável Progressão?
A formação da placa aterosclerótica coronariana começa na segunda ou terceira décadas de
vida e progride de forma não-linear durante anos em surtos de instabilização-cicatrização da
placa, os quais se adicionam à deposição contínua de colesterol.16 Até recentemente
acreditava-se que aterosclerose era uma doença progressiva e inexorável, sendo o tratamento
direcionado à diminuição da velocidade de progressão. Estudos recentes, no entanto,
demonstraram que altas doses de estatinas são capazes de acelerar o transporte reverso de
colesterol da placa e promover redução do volume das mesmas.17, 18 Essas são as primeiras
evidências que a DAC é em realidade reversível. No entanto, uma meta-análise
compreendendo os 4 maiores estudos19 (aproximadamente 27 mil pacientes) comparando altas
e baixas doses de estatinas em pacientes com DAC estabelecida mostrou que o grupo de
Introdução pacientes tratados com altas doses tiveram seu colesterol LDL reduzido para uma média de 75
mg/dl, similares aos encontrados em trials que demonstraram redução de placa. 18 Apesar
desses níveis tão baixos de LDL, a incidência de eventos cardiovasculares nesse grupo de
doentes foi de 29%; níveis altíssimos, especialmente considerando que compreendem apenas
o tempo de acompanhamento do estudo, e não o risco por toda a vida.
Estimação Clínica do Risco Cardiovascular II. Estimação Clínica do Risco Cardiovascular
IIa. Dificuldades na Estimação do Risco Cardiovascular
Além de ser extremamente prevalente e mórbida, aterosclerose é uma doença complexa e
multifatorial, com múltiplos componentes genéticos e ambientais ainda pouco definidos em
humanos. Um recente estudo genético populacional demonstrou que 396 diferentes
polimorfismos nucleotídicos estão associados à doença coronariana (DAC),20 sendo que a
penetrância e importância de cada um ainda está em investigação. Além disso, mais de 200
fatores de risco associados a DAC já foram publicados na literatura.21 Esses fatos demonstram
que construir métodos de estratificação clínica da DAC baseado em fatores de risco é muito
complicado, e certamente nunca haverá um algoritmo universal, dado a heterogeneidade da
raça humana e dos ambientes em que vive.
De fato, a avaliação clinica da DAC pela história, exame físico e pesquisa de fatores de risco é
barata, eficaz e deve ser feita rotineiramente; mas é claramente insuficiente. Em um estudo,
75% dos pacientes sendo internados pela primeira vez com síndrome coronariana aguda não
preenchiam critérios para o tratamento com estatinas no dia anterior à internação,22 enquanto
outros estudos demonstram que a simples medida de cálcio coronariano (escore de cálcio)
somado aos algoritmos clínicos de DAC aumenta em aproximadamente 10% o poder de
previsão de eventos comparado com os algoritmos clínicos apenas.23-25 Como os métodos de
previsão da existência de aterosclerose são claramente limitados, a constatação de sua
existência aliada à quantificação e avaliação de gravidade por métodos de imagem como a
ressonância magnética e tomografia computadorizada representam um caminho muito
promissor.
Estimação Clínica do Risco Cardiovascular IIb. Custo Eficácia
Além da habilidade em se identificar, caracterizar e monitorar aterosclerose por RM, é
premente a análise de custo-eficácia. Dado o custo elevado da RM (aproximadamente o
mesmo custo de um estudo de perfusão miocárdica por SPECT ou uma angio-TC de tórax), à
priori a monitoração de aterosclerose estaria reservado para pacientes de alto risco
cardiovascular, provavelmente naqueles em profilaxia secundária, uma vez que o cuidado
desses pacientes tem elevado custo para a sociedade, com repetidas internações e
considerável perda da capacidade funcional. Isso em consideração, é importante ressaltar que,
apesar de promissor, falta evidência científica suportando o uso dessa estratégia e tecnologia
(RM para monitoração de placa) na prática clínica até o momento.
Determinação Fenotípica da DAC por RM III. Determinação Fenotípica da DAC por Ressonância Magnética
RM é uma modalidade de imagem não-invasiva que não utiliza radiação ionizante. Os
princípios físicos de como a RM cria contraste entre diferentes tecidos e os localiza
espacialmente são muito complexos, mas podem ser resumidos fundamentalmente como
sendo uma resposta tecidual aos sinais eletromagnéticos de radiofrequência emitidos pelo
aparelho. Diferentes tipos de tecidos (principalmente com relação à concentração e meio
ambiente dos átomos de hidrogênio) respondem de forma diferente, sendo os sinais captados
pelo aparelho, interpretados e codificados dentro de uma escala de cinza, criando assim
contraste entre diferentes estruturas. Mais que um único exame, a RM utiliza diferentes
prescrições de seqüências que podem ser usadas isoladamente ou em determinadas ordens
durante o exame de um paciente, provendo imagens vasculares de alta resolução, com grande
reprodutibilidade e acurácia.26-31
A RM vascular já foi vastamente explorada e múltiplos trabalhos são encontrados na literatura.
Em um trabalho feito pelo nosso grupo, nós demonstramos com uma amostra de 27 pacientes
sendo tratados com sinvastatina que há uma diminuição de placas aórticas mensurável já após
6 meses de tratamento.29 Outro grupo que randomizou 51 pacientes assintomáticos para
baixas (20 mg/dia) e altas (80 mg/dia) doses de sinvastatina demonstrou que as áreas
vasculares carotídeas e aórticas medidas por RM diminuíram após 12 meses, e que o grau de
regressão se correlacionou com a diminuição do LDL-c, mas não com a dose da estatina.32
Ainda outro estudo demonstrou que a área vascular da aorta de 14 pacientes tratados com
fibratos tiveram uma taxa menor progressão quando comparadas com 8 pacientes controle.33
A procura pela placa vulnerável ganhou ímpeto quando ficou demonstrado que ruptura (e
menos freqüentemente fissura) da placa aterosclerótica é o desencadeador de síndromes
Determinação Fenotípica da DAC por RM coronarianas agudas, e ademais, que essas placas “instáveis” têm certas características
morfológicas e moleculares que as diferenciam das placas “estáveis”, como um grande pool
lipídico, uma fina capa fibrótica, alta concentração de macrófagos (alta atividade inflamatória),
neo-vascularização e hemorragia intra-placa, sendo todas essas características independentes
do grau de estenose luminal.34-36 Em meados da década de 80, Glagov foi o primeiro a
demonstrar o que hoje chamamos de “remodelamento positivo”, ou seja, a expansão da placa
para fora do lúmen,37 o que nos permitiu entender porque em um trabalho feito em 1962 e
publicado apenas 20 anos mais tarde, Blankenhorn afirmou que “há um consenso que a
angiografia subestima a carga aterosclerótica quando comparada com a patologia”.38 Em outro
trabalho, Falk et al.39 observou que algumas lesões culpadas por síndromes coronarianas
agudas eram completamente invisíveis à angiografia invasiva, provavelmente porque se
tratavam de placas que não entravam para dentro do lúmen arterial.
Esse padrão patológico é aparentemente generalizável para os sistemas arteriais de médio
calibre, como as carótidas e as femorais, que são mais facilmente estudadas pela RM, dado
seu maior tamanho e menos movimento.34 Em médias e grandes artérias, a RM é capaz de
discriminar os diferentes componentes da estrutura vascular, como pool lipídico, calcificações,
hemorragia intra-placa e componente fibrótico com ótima correlação com a patologia.27, 29, 31, 40,
41
No entanto, ainda não se sabe se informações sobre esses diferentes componentes da placa
adicionam poder de estratificação de risco clínico à simples medida do volume da placa, mas
certamente é uma hipótese promissora.
Sendo capaz de detectar pequenas mudanças no tamanho e composição das placas
ateroscleróticas, estudos que utilizam a RM como desfecho necessitam de amostragem e
seguimento muito menores e são menos complexos que estudos com desfechos clínicos, os
quais, por serem extremamente caros, são habitualmente financiados pela indústria, e por isso
Determinação Fenotípica da DAC por RM direcionados a terapêuticas vantajosas do ponto de vista financeiro (da indústria), que não
necessariamente passam por critérios de saúde pública. No entanto, uma importante ressalva
é apropriada nesse momento. Apesar do exposto acima, grandes estudos controlados
randomizados com desfechos clínicos são imprescindíveis para a confirmação dos benefícios
de qualquer terapêutica, e devem ainda ser perseguidos sempre que possível. A RM não
substitui, e provavelmente não substituirá a curto-médio prazo, estudos com desfechos
clínicos; mas é extremamente útil para o melhor entendimento do processo patológico, no
estudo de minorias e no estudo de estratégias terapêuticas com pouco interesse comercial,
como o óleo de peixe, exercício físico, niacina, entre muitos outros pouco contemplados na
literatura médica pelas razões supra-citadas.
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TEMRI IV. Estudo TEMRI Publicado no Journal of Cardiovascular Medicine 2008 Jul;9(7):700-706
Tradução para o Português
Regressão de Aterosclerose Aórtica Humana Após Altas e Baixas Doses de Sinvastatina
Determinada por Ressonância Magnética.
Ilan Gottlieba,f,1, Sachin Agarwala,1, Sandeep Gautamb, Milind Desaic, Henning Steend, William
P. Warrene, Sérgio Salles Xavierf and João A.C. Limaa
Da Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, USA e da Universidade Federal do Rio de
Janeiro, RJ, Brasil.
a: Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland; b: Tulane University School of
Medicine, New Orleans, Louisiana; c: Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA; d:
University of Heidelberg, Heidelberg, Baden-Württemberg, Germany; e: University of
Tennessee College of Medicine, Knoxville, Tennessee, USA and f: Federal University of Rio de
Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil
1: Both authors contributed equally as first authors for this paper.
Registro do Estudo no ClinicalTrials.gov: NCT00125060
TEMRI Sumário:
Objetivo: Comparar os efeitos da terapêutica com altas e baixas doses de estatinas na
morfologia de placas ateroscleróticas aórticas, medido por ressonância magnética
transesofageana (TEMRI).
Métodos: Trinta e um pacientes com aterosclerose moderada ou severa foram recrutados e
randomizados para terapêutica com 80 ou 20 mg/dia de simvastina. As medidas de volume e
área da parede e lúmen aórticos foram medidos por TEMRI na admissão e após 12 meses de
terapia.
Resultados: Diferenças significativas foram encontradas entre os grupos de alta vs. baixa dose
de estatina na redução do colesterol LDL (10 mg/dl, P=0.001), colesterol total (16.2 mg/dl,
P<0.001), área vascular (19.0mm2, P<0.001) e volume vascular (343.4mm3, P<0.001), assim
como um aumento na área do lúmen vascular (54.4mm2, P<0.001) e volume (1038mm3,
P<0.001). A diminuição do LDL foi significativamente associada com a redução da área e
volume vasculares nos dois grupos.
Conclusão: Terapia com altas doses de estatinas resultam numa maior redução do LDL e da
área e volume vasculares aórticos, assim como o aumento da área e do volume do lúmen
vascular quando comparado com baixas doses de estatinas em pacientes com aterosclerose
moderada ou severa.
Palavras-chave: aterosclerose, estatinas, resonância magnética, eventos cardiovasculares,
aorta
TEMRI Introdução:
Os efeitos benéficos das estatinas sobre aterosclerose e eventos cardiovasculares já está bem
documentado [1], mas o exato mecanismo que leva a esse benefício ainda não é
completamente compreendido. Os últimos guidelines [2] recomendam uma significativa
redução do LDL para menos de 100 mg/dl, independente da dose ou tipo de estatina. Uma
recente meta-análise [3], com os 4 maiores estudos randomizados comparando altas com
baixas doses de estatinas para pacientes em profilaxia secundária de doença coronariana
(PROVE IT-TIMI 22, A-to-Z, TNT e IDEAL) revelaram que altas doses de estatinas são
significativamente associadas com redução de 16% na chance de infartos ou morte, apesar do
grupo randomizado para baixas doses tenha atingido uma média de LDL próxima a 100 mg/dl.
Consequentemente, se se tornou muito relevante o estudo comparativo entre os efeitos
morfológicos na placas ateroslceróticas de diferentes doses de estatinas, em pacientes com
aterosclerose documentada.
Diminuindo o LDL, as estatinas demonstraram diminuir atividade inflamatória e reduzir o
tamanho do core lipídico[5], assim como o volume total das placas [6]. Clinicamente, a
regressão de placa ateroscleróticas pode começar em até 6 meses do início da terapêutica e já
foi documentado na aorta [6,7], carótida [7,8], femoral [8] e coronárias de pacientes com
doença subclínica [10] assim como naqueles com doença clinicamente manifesta [6,7].
Importantemente, a redução da placa está associada à redução de eventos clínicos [9,10-12].
O objetivo desse estudo foi comparar longitudinalmente os efeitos de altas vs. baixas doses de
estatinas no perfil lipídico e na placa aórtica utilizando-se TEMRI, e investigar a natureza e o
grau de associação entre mudanças no LDL e na placa.
Métodos:
TEMRI Desenho do Estudo
Este foi um estudo intervencionista, randomizado, duplo-cego e num único centro. Os
pacientes foram recrutados de Agosto 2000 a Abril 2002. O estudo foi aprovado pelo conselho
de ética da Universidade Johns Hopkins e todos os pacientes assinaram um termo de
consentimento informado. Para qualificar para randomização, os pacientes maiores de 18 anos
eram obrigados e ter aterosclerose documentada em pelo menos um leito vascular, definido
como: aterosclerose aórtica ao menos moderada (espessura de parede >3.9mm) observada
em ecocardiograma transesofágico, aterosclerose coronariana ao menos moderada (>50% de
estenose em pelo menos uma artéria ao cateterismo), estenose carotídea >50% ou doença
arterial periférica sintomática comprovada por ultrassonografia. Os pacientes poderiam estar
tomando estatinas na admissão, mas não numa dose maior que o equivalente a 80 mg/dia de
sinvastatina. Todos os pacientes eram encorajados a tomar aspirina (81-325 mg/dia). Os
critérios de exclusão foram presença de implentes metálicos ou claustrofobia, contraindicações
para sondagem nasogástrica, elevações dos níveis de creatinina ou enzimas hepáticas (> 2x o
valor normal) ou inabilidade de dar consentimento informado. A história do uso de estatina
prévia (tipo e dose) foi colhida. Os pacientes estavam tomando uma variedade de estatinas na
admissão, e um modelo baseado na potência farmacológica de cada dose de estatina foi criado
para uniformização (atorvastatina 10mg = 20mg sinvastatina = 40mg pravastatina = 80mg
fluvastatina) [13]. Ressonância magnética com antenas de superfície em combinação com uma
antena transesofágica (referido como TEMRI neste artigo) foi realizado na admissão e após 12
meses. A figura 1 ilustra o desenho do estudo, o fluxo de pacientes e as desistências. Os
pacientes foram randomizados para o equivalente a 20mg ou 80mg de sinvastatina por dia,
geralmente continuando a estatina já em uso.
TEMRI Figura 1: Gráfico demonstrando o fluxo dos pacientes pelo estudo. RM: Ressonância
magnética.
Protocolo de Aquisição das Imagens
A RM da aorta torácica foi feita em aparelho Sigma (General Electric) de 1,5T (40 mT/m)
utilizando uma antena padrão flexível e outra antena de superfície especial, com dois
TEMRI elementos (ambos com 13x16 polegadas) com tecnologia phase array. Utilizamos ainda uma
antena transesofageana (TEMRI) especialmente desenhada (Intercept Esophageal MR Coil,
Surgi-Vision) com diâmetro de 8F. Essa última foi posicionada no esôfago através de uma
sonda nasogástrica com 9 ou 10F por um médico experiente. Sequências fast spin echo e
inversion recovery sincronizadas com o ECG foram utilizadas para produzir imagens com
sangue preto da aorta torácica de forma longitudinal (visão em bengala). Um pulso de
supressão chemical shift foi aplicado para suprimir os sinais da gordura peri-vascular nas
sequências pesadas em prótons (PDW). A poção mais espessa da aorta foi identificada e 6
cortes contíguos de 4mm perpendiculares à artéria foram feitos por essa área (1 corte por
apnéia). Sequências PDW e com peso em T2 (T2W) foram aplicadas em cada corte. Todos os
participantes conseguiram realizar o exame com sucesso. Parâmetros adicionais são os
seguintes: 16-24 FOV, TR 2 intervalos RR, echo delay time 20ms (PDW) e 65 ms (T2W), matriz
256x120, echo train length 16 a 24, 1 NEX e resolução espacial de 0,63 a 1,41 mm2. A duração
total do exame foi de aproximadamente 40 minutos sendo 30 minutos o tempo de scan.
Análise das Imagens
As imagens de seguimento foram reproduzidas baseadas em pontos de referência anatomicos.
As imagens combinadas de todas as antenas foram utilizadas para análise com software Scion
4.02 (Scion Corporation) de forma cega. Devido à melhor supressão do sangue e melhor
relação sinal/ruído, as imagens em T2W foram as utilizadas para quantificação de placa. Uma
imagem usual obtida para quantificação é mostrada na figura 2. Os contornos do lúmen e limite
externo da aorta foram delimitados manualmente, sendo a área de placa calculada subtraindose a área vascular total pela área do lúmen de cada um dos 6 cortes, sendo a área média dos
cortes (tanto de placa quanto de lúmen) utilizada para análise. Os volumes da placa foram
calculados integrando-se a área de placa pelo 2,4 cm de aorta coberta (0,4 x 6) e utilizando a
TEMRI regra de Simpson modificada [(imagem 1 + imagem 5) + 4x(imagem 2+imagem 4) +2x(imagem
3)/3 + imagem 5 + imagem 6)/2]. Esse método foi empregado de modo a conferir maior peso
nas imagens centrais (com maior espessura de placa) em detrimento das áreas mais
periféricas com menos placa. Os volumes luminais foram calculados da mesma forma.
Figura 2: Figura representativa de uma imagem transversal da aorta descendente (seta larga)
pela técnica TEMRI. Nota-se a antena esofágica (seta fina) e a placa aórtica claramente
visualizada (seta larga). A área de placa média é calculada subtraindo-se a área luminal interna
da área vascular externa.
Estudos de Reprodutibilidade e Métodos Estatísticos
TEMRI Em 10 pacientes, uma segunda RM foi feita com 1 semana da primeira para análise de
reprodutibilidade das medidas. Esses estudos foram analisados de forma idêntica ao descrito
acima. A variabilidade nas medidas foi avaliada por coeficiente de variação (desvio padrão x
100/média) e índice de correlação intraclasse – R.
Os dados são expressos como média±DP. O teste Shapiro-Wilk foi realizado para confirmar
distribuição normal das medidas das placas. O teste t-student pareado foi utilizado para
comparar dados da RM com outros parâmetros entre 0 e 12 meses. Uma alta correlação entre
entre os valores de LDL basal e aos 12 meses foi encontrada, sendo uma abordagem
longitudinal dos dados feita. Regressão linear múltipla com modelo generalized estimating
equation (GEE) foi feita para avaliar a potencial associação entre mudanças no LDL e de placa.
Regressão logística múltipla foi usada para analisar a associação entre eventos e mudanças no
LDL e medidas de placa. Todos os parâmetros mostrados na tabela 1 foram considerados
confundidores. As relações entre os confundidores e o desfecho foram analisados por
regressão univariada e todos aqueles com com influência estatisticamente significativa foram
incluídos no modelo multivariado. Todos os valores de p são two-sided e valores <0,05 foram
considerados significativos.
Resultados
Todos os pacientes realizaram os exames TEMRI sem complicações. As características basais
para os dois grupos é mostrada na tabela 1.
TEMRI Tabela 1: Características demográficas
Variáveis Clínicas
Sinvastatina 80 mg
Sinvastatina 20 mg
(N=19)
(N=12)
Idade (DP) anos
71.3(8.3)
65.5(9.3)
Masculinos (%)
15 (78.9)
9 (75)
IMC (DP) kg/m2
27.8 (4.8)
28 (3)
Hipertensão (%)
14 (73.6)
8 (75)
4 (21)
1 (8.3)
Tabagismo (%)
3 (15.8)
3 (25)
História prévia de DAC (%)
8 (42.1)
6 (50)
História familiar de DAC precoce
12(63.2)
5 (41.67)
Infarto prévio (%)
6 (31.5)
3 (25)
AVC prévio(%)
5 (26.3)
6 (50)
Doença aórtica (%)
9 (47.36)
4 (33.3)
0
2 (17)
10 mg
3 (15.78)
4 (33.3)
20 mg
10(52.63)
5 (41.67)
40 mg
5 (26.3)
0
80 mg
1 (5.26)
1 (8.3)
13 (68.4)
8 (75)
Diabetes (%)
(%)
Dose de sinvastatina basal (%)
Zero
Aspirina (%)
IMC: índice de massa corpórea; DAC: doença arterial coronariana; AVC: acidente vascular
cerebral; DP: desvio padrão.
TEMRI O grupo de participantes randomizados para 80 mg/dia de sinvastatina tendiam a ser mais
idosos, como uma maior proporção de diabéticos, história familiar positiva de doença
coronariana precoce e doença aórtica documentada. Eles também estavam tomando uma dose
maior de estatinas antes da randomização. Por outro lado, o grupo de 20 mg/dia de
sinvastatina tinha uma proporção maior de fumantes, história prévia de acidente vascular
cerebral, doença coronariana e doença arterial periférica. Adicionalmente, apesar dos níveis
basais de lípides serem iguais entre os dois grupos, o grupo randomizado para altas doses
tinha um volume de placa maior.
Redução dos Lípides e Regressão de Placa – Como demonstrado na tabela 2, o grupo de 80
mg/dia apresentou redução em 12 meses de 24% (p=0,001) no LDL e 15% (p=0,004) no
colesterol total, embora o aumento observado no HDL (6,3%) e a redução dos triglicerídeos
(14,7%) não foram estatisticamente significativos em 12 meses. O volume e área de placa
diminuiram significativamente em 22% e 21% respectivamente, p<0,001 para ambos. Houve
ainda um pequeno mas significativo aumento da área (5,5%, p=0,015) e volume (5,5%,
p=0,019) luminais em 12 meses.
TEMRI Tabela 2: Mudanças nos valores dos lípides e placa na admissão e 12 meses.
Variável
Admissão (DP)
12 meses (DP)
P-valor
Grupo 80 mg/dia de sinvastatina
LDL-c (mg/dl)
118.2 (22.2)
89.9 (24)
0.001
Colesterol Total (mg/dl)
194.67 (27)
165.4 (28.2)
0.004
Area de Placa (mm2)
180.4 (13.3)
141 (15)
<0.001
Volume de Placa (mm3)
3655.4(266)
2892 (301)
<0.001
Área do Lumen (mm2)
585 (204)
617 (210)
0.015
Volume do Lumen (mm3)
11761 (4242)
12412 (4296)
0.019
Grupo 20 mg/day de sinvastatina
LDL-c (mg/dl)
120 (11.2)
101.8 (7.4)
<0.001
Colesterol Total (mg/dl)
206 (12.5)
193 (11)
0.02
Area de Placa (mm2)
142.4 (23.3)
122 (21.6)
0.04
Volume de Placa (mm3)
2870(465)
2450.5 (410)
0.03
Área do Lumen (mm2)
600.7 (103)
582 (85)
0.38
Volume do Lumen (mm3)
12090 (2103)
11784 (1713)
0.50
Entre os pacientes tomando sinvastatina 20 mg/dia, o LDL e o colesterol total foram reduzidos
em 15% e 6% (p=0.001 and 0.02 respectivamente), enquanto o HDL aumentou 7.6% e os
triglicerídeos reduziram 21.8% sem significância estatística. A área e o volume da placa
diminuiram 14.2% e 14.6% (p=0.04 e 0.03) respectivamente. Em contraste com o grupo de alta
dose, a área e volume de lúmen não sofreram alterações significativas.
TEMRI O grupo 80 mg/dia se diferenciou do grupo de 20 mg/dia em termos de redução mais
acentuada do LDL
(diferença média 10mg/dl, p=0.0017), colesterol total (diferença média 16.2 mg/dl, p<0.001),
área de placa (diferença média 19mm2, p<0.001) e volume de placa (diferença média
343.4mm3, p<0.001). Aumento significativo a favor do grupo de altas doses foi constatado na
área do lúmen (diferença média 54.4mm2, p=0.02) e volume luminal (diferença média 1038
mm3, p=0.045), traduzindo como melhor perfil lipídico e de redução de placa para os pacientes
tratados com altas doses.
Num modelo multivariado usando GEE (que leva em consideração os valores basais das
medidas de placa) e controlando para idade, IMC, história de hipertensão e diabetes, os
pacientes randomizados para 80 mg/dia de sinvastatina apresentaram maior redução na área
da placa (diferença média 36mm2, p=0.006) e volume da placa (diferença média 681mm3,
p=0.010). Similarmente, os aumentos observados na área do lúmen (diferença média 31.5mm 2,
p=0.007) e volume (diferença média 640.6mm3, p=0.009) foram significativamente maiores
para o grupo randomizado para altas doses.
Após ajuste para idade, sexo e dose basal de estatina, ambos grupos demonstraram
resultados muito similares em termos da correlação entre a magnitude da redução do LDL e
redução da área (2.5 mm2 e 2.8 mm2 para altas e baixas doses, respectivamente, p<0.05 para
ambos) e volume de placa (52.2 mm3 e 55 mm3 para altas e baixas doses, respectivamente,
p<0.05 para ambos). Relações entre a área e volume do lúmen e reduções de LDL não foram
significativos para os dois grupos.
Regressão de Placa e Eventos – Houve 5 eventos cardiovasculares no seguimento (3 [16%]
entre os pacientes tomamando 80 mg/dia e 2 [17%] entre os pacientes de 20 mg/dia). Os
TEMRI eventos foram os seguintes: 1 paciente apresentou ataque isquêmico transitório sendo
hospitalizado por 4 dias, 1 paciente teve agudização de doença arterial periférica necessitando
bypass íleo-femoral, 1 paciente desenvolveu doença arterial ilíaca sintomática necessitando de
hospitalização, 1 paciente foi submetido a cirurgia de revascularização miocárdica e 1 paciente
morreu de morte súbita após infarto agudo do miocárdio. Não foi observado reações adversas
à droga nos dois grupos.
Como a proporção de eventos foi similar nos dois grupos, nós investigamos de forma
especulativa a habilidade em prever a ocorrência de eventos clínicos no grupo combinado de
31 pacientes baseado no grau de redução do LDL, regressão de placa e remodelamento
vascular.
Como demonstrado na figura 3, pacientes livres de eventos apresentaram redução significativa
no volume e área de placa (diferença média 688.8mm3 and 39.4mm2 respectivamente, p<0.05
para ambos), enquanto pacientes com eventos clínicos apresentaram aumento não significativo
no volume e área de placa (263.9mm3 and 13.4mm2 respectivamente). Adicionalmente,
mudanças no LDL entre a admissão e o seguimento foi similar entre pacientes com e sem
eventos (p=0.084).
A redução de 1mm2 na área de placa foi associada de forma não significativa a redução de
3.5% (p=0.06) no risco de eventos, o que ficou em 6.2% (p=0.002) após controlar para os
efeitos da redução do LDL, idade, sexo e IMC. Analogamente, a redução de 1 mg/dl no LDL foi
associada à proteção de 3.4% (p=0.03) no risco de eventos, após controlar para redução de
placa, idade, sexo, IMC e grupo de randomização. A proteção para eventos proporcionada pela
combinação da redução de uma unidade de área de placa e uma unidade de LDL foi de 9.3%
TEMRI (p<0.001), sugerindo que o LDL e a redução de placa fornecem informações preditivas
complementares. Resultados similares foram encontrados analisando-se volume de placa.
Figura 3: Painel gráfico comparando a magnitude da área e volume de placa e da área e
volume luminal entre pacientes que apresentaram ou não eventos clínicos no seguimento (*
significa p-valor <0,05).
TEMRI Discussão
Aterosclerose é uma condição progressiva, que dura grande parte da vida de uma pessoas, e
sistêmica, afetando diferentes leitos vasculares. [13] Aterosclerose aórtica é parte desse
processo, e está relacionado aos mesmos fatores de risco da aterosclerose carotídea e
coronariana [15,16]. A presença e extensão de calcificação aórtica (como marcador de
aterosclerose aórtica) está relacionada a desfechos cardiovasculares e à presença de doença
arterial coronariana [15,16], e a regressão de placa aórtica induzida por estatinas está
associada a regressão de placa carotídea. [17] Há dados que sugerem que mudanças na carga
aterosclerótica estejam relacionados a mudanças no risco de eventos cardiovasculares, como
foi demonstrado observando-se que aumento da carga aterosclerótica aumenta o risco de
eventos cardiovasculares [18] e a regressão de placas carotídeas diminui o risco de eventos
cardiovasculares [19]. Dessa forma, não seria incoerente que aterosclerose coronariana seja
monitorizada por imagem de forma indireta pelas artérias de maior calibre (mais fácil
tecnicamente do que as pequenas coronárias), como a aorta e as coronárias. Esta abordagem
é atrativa por ser não invasiva, mais barata e mais factível em larga escala que as técnicas
invasivas necessárias para a monitorização coronariana. Ademais, leitos arteriais mais
calibrosos oferecem a vantagem de terem mais placa em termos absolutos, o que torna mais
fácil e acurada a medida de monitorização dessas placas.
O presente estudo foi duplo-cego, randomizado e controlado com 31 voluntários com
aterosclerose pelo menos moderada documentada por diferentes métodos de imagem. Os
pacientes nos dois braços eram similares à entrada no estudo, com excessão que indivíduos
randomizados para 80 mg/dia tinham mais placa no início e eram mais idosos. Ajuste na
análise para ambas variáveis e outros potenciais confundidores minimizaram ainda mais a
possibilidade dessas diferenças terem influenciado os resultados.
TEMRI Conforme esperado, o grupo randomizado para 80 mg/dia de sinvastatina apresentou em 12
meses maiores reduções do LDL e do colesterol total. Em ressonância com esses achados, o
grupo de altas doses apresentou maior redução de placa que o de baixas doses (21% vs.
14.6%, p<0.05), apesar do último também ter apresentado reduções significativas. Nós
demonstramos que para cada unidade de LDL reduzido, o volume de placa reduziu de forma
muito semalhante nos dois grupos (55.2 mm3, p=0.038 e 55 mm3, p=0.056 para os grupos de
alta e baixa dose, respectivamente). O fato da redução de placa ser atribuída à redução do LDL
e não à dose de estatina já foi demonstrado em outro trabalho semelhante ao nosso [6].
Nissen e cols. demonstraram a superioridade de altas doses de estatinas (atorvastatina 80
mg/dia) sobre baixas doses (pravastatina 40 mg/dia) na regressão de placas coronarianas,
medidas por ultrassom intravascular [11]. Apesar da direção dos achados serem muito
semelhantes entre o nosso trabalho e o REVERSAL, algumas diferenças merecem discussão.
Após 18 meses de terapêutica (vs. 12 meses no nosso), a diferença de LDL entre os grupos foi
de 30 mg/dl no REVERSAL e 10 mg/dl no TEMRI.
Apesar dessa maior diferença de LDL, o desfecho primário do REVERSAL demonstrou que
altas doses apenas param a progressão de aterosclerose (enquanto o grupo de baixas doses
apresentou progressão de 2%). Em contraste, nosso estudo demonstrou que altas e baixas
doses de estatinas diminuíram 20,9% e 14,6% respectivamente. Isso pode ser explicado pelo
fato de que aortas possuem mais placa que coronárias (em termos absolutos, devido ao
tamanho dos vasos), o que as tornaria mais suscetíveis aos efeitos benéficos das estatinas; e
também devido ao fato que em nosso estudo, apenas o ponto de maior espessura parietal na
aorta descende foi usado para acompanhamento, de forma que os efeitos das estatinas sobre
as placas fossem demonstrados mais claramente (uma vez que é impossível observar redução
de placa num segmento vascular saudável). Essa observação é corroborada pelo fato do
TEMRI desfecho secundário do REVERSAL demonstrar que na análise do segmento coronariano de
10mm com maior volume de placa pelo ultrassom (ao invés dos 30mm usados para o desfecho
primário), houve redução significativa do volume de placa em ambos os grupos (2,3%, em
baixas doses e 5,9%, em altas doses).
Demonstramos também que regressão de placa pode predizer de forma independente
proteção para eventos cardiovasculares. Uma regressão média de 30 mm2 na área e de 611
mm3 no volume da placa em todo o grupo levou à proteção de eventos cardiovasculares de
85% e 79% (p=0,001 e p=0,002) respectivamente. Mais importante, maior proteção foi
proporcionada pela documentação combinada de regressão de placa e de LDL no mesmo
paciente, em contraste à redução isolada de LDL. Muitos trabalhos já demonstraram de forma
uniforme que a redução de LDL oferece proteção substancial para eventos cardiovasculares,
tanto em prevenção primária [20] quanto em secundária [2], em pacientes agudos [21] ou
crônicos [22]. O benefício da redução do LDL aumenta quanto maior for o risco do paciente
[20], mas mesmo com redução máxima do LDL ainda existe um grande percentual de
pacientes que desenvolve eventos cardiovasculares (30% dos pacientes em altas doses de
estatinas e LDL final médio de 75 mg/dl tiveram eventos em 5 anos, como documentado numa
recente meta-análise com 15000 pacientes [20]). No nosso estudo, regressão de placa foi um
preditor independente de eventos cardiovasculares, mesmo após correção para mudanças no
LDL. Encontramos ainda que pacientes livres de eventos tiveram uma significativa diminuição
das medidas de placa, enquanto os pacientes que sofreram eventos apresentaram aumento
não significativo. Soma-se a isso o fato que as mudanças no LDL entre os grupos com e sem
eventos não foram diferentes. Dessa forma, a capacidade de demonstrar como pacientes
individuais respondem a intervenções terapêuticas em termos de regressão de placa pode vir a
ser clinicamente desejável, de forma a auxiliar na melhor escolha e titulação dessas
terapêuticas.
TEMRI No entanto, nosso estudo deve ser interpretado à luz de suas limitações. A técnica de TEMRI é
um procedimento semi-invasivo e portanto acarreta considerações de segurança, apesar de
nenhum dos pacientes terem apresentado complicações pela técnica. Deve também ser
ressaltado que na época da concepção desse estudo a tecnologia TEMRI era absolutamente
necessária para a acurada aquisição das imagens para esse estudo. Desenvolvimentos
tecnológicos recentes com antenas de superfície mais sensíveis provavelmente tornaram essa
metodologia semi-invasiva desnecessária. Caracterização de placa não foi um dos objetivos do
estudo e portanto não foi realizada. Finalmente, devido ao pequeno tamanho do nosso estudo,
a avaliação de desfechos clínicos foi apenas especulativa e deve ser interpretada apenas como
geradora de hipóteses, sendo necessário maiores estudos com seguimento mais longo antes
que conclusões definitivas possam ser tiradas.
Conclusões:
Sinvastatina em altas doses (80 mg/dia) reduz de forma mais pronunciada o LDL, colesterol
total, volume e área de placa aórticos que baixas doses (20 mg/dia). Adicionalmente, altas
doses levam a mudanças morfológicas na placa que ocasionam aumento do lúmen vascular, o
que não é observado com baixas doses. Esse estudo documenta uma relação direta e forte
entre a redução do LDL e regressão de placa. Concentrar futuros estudos em segmentos
vasculares mais doentes é interessante, uma vez que essa estratégia focada proporciona um
maior aproveitamento de cada indivíduo estudado, fazendo com que novas terapêuticas para a
aterosclerose possam ser testadas em menos indivíduos e com menos seguimento, e portanto
mais disponível. Futuros trabalhos devem ser feitos antes que a monitorização da placa
aterosclerótica por imagem possa ser utilizada na prática clínica.
TEMRI Reconhecimentos:
Nós agradecemos Elisabeth Brady, RN e Margene Kennedy, RN, CRNP pela ajuda inestimável
nesse estudo.
Nenhum conflito de interesses foi relatado pelos autores para esse estudo.
Financiamento: Esse trabalho foi financiado pela Donald W. Reynolds Johns Hopkins
Cardiovascular Centre e pelo National Institutes on Aging RO1-AG021570-01, NHLBI RO1HL66075-01 and NO1-HC-95162-01 (Johns Hopkins MESA Field Centre), NIH/NCRR grant
MO1 RR00052 (GCRC), e Merck Inc.
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Resumo NIA Plaque Study V. Resumo do Estudo NIA PLAQUE – Estudo de Placa no Idoso
Introdução e Objetivos
Tendo em consideração os dados epidemiológicos da DAC no idoso demonstrados acima, e
ainda o problema também previamente exposto da subrepresentação da população de idosos
em estudos clínicos, o Instituto Nacional do Envelhecimento Americano decidiu patrocinar esse
estudo, o qual tem inscrição no registro americano de clinical traials:
NCT00127218 (http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00127218?order=1)
O objetivo primário do presente estudo é investigar os benefícios da elevação do HDL
colesterol (HDL-c) plasmático acima daqueles esperados pelo tratamento recomendado pelos
atuais guidelines do National Colesterol Education Program (NCEP III) em pacientes idosos
com doença cardiovascular previamente estabelecida. Esse estudo clínico usa o estado-daarte tecnológico de RM sensível o suficiente para medir pequenas mudanças no tamanho das
placas ateroscleróticas carotídeas e aórticas, assim como alterações na composição das
mesmas. Além disso, esse estudo também proporcionará aumento do entendimento dos
efeitos que a elevação do HDL-c tem sobre marcadores inflamatórios, e seu potencial como
mediadores dos efeitos estruturais e de composição da placa observados por RM. Este estudo
também visa explorar o efeito que os diferentes subtipos de HDL-c têm sobre o processo
aterosclerótico.
Testaremos a hipótese que a terapêutica guiada pelo guidelines do NCEP combinada com
elevação adicional de 20% do HDL-c alcançada com o uso de niacina de liberação prolongada
reduzirá o tamanho das placas corotídeas e aórticas em pacientes com idade avançada e
doença cardiovascular estabelecida. Para testar essa hipótese, nós temos os seguintes
objetivos específicos: 1) Determinar os efeitos de estatinas vs. estatinas associadas à niacina
Resumo NIA Plaque Study no tamanho e composição de placa; 2) Determinar se alterações na concentração de
marcadores inflamatórios induzidos pela niacina acompanham as alterações observadas no
tomanho e composição das placas ateroscleróticas; e 3) Determinar os efeitos dessas
intervenções na incidência de eventos clínicos cardiovasculares. Os resultados desse estudo
serão diretamente aplicáveis ao desenvolvimento de estratégias para a estabilização da
aterosclerose nos idosos, os quais sofrem de forma importante as complicações severas da
doença cardiovascular avançada.
Levando em consideração que esse estudo é muito grande e demorado, apenas uma parte
dele será incorporada à essa tese de mestrado, mais especificamente uma sub-análise da
correlação das diferentes sub-espécies do HDL-c com mudanças estruturais das placas
carotídeas.
Metodologia
Resumidamente, este é um estudo randomizado, duplo-cego e controlado, num único centro.
De forma a testar se a niacina de ação prolongada (niacina daqui em diante) na dose alvo de
1.5 g por dia promove redução de placas carotídeas e aórticas em comparação com um grupo
placebo, 150 pacientes ≥65 anos de idade com aterosclerose previamente documentada serão
randomizados. Ambos grupos recebem as terapêuticas recomendadas pelo NCEP III, i.e.
estatinas com alvo de cholesterol LDL-c menor que 100 mg/dl e aspirina dose mínima 82
mg/dia, sendo que apenas um dos grupos é tratado com niacina e o outro com placebo.
Todos os pacientes são submetidos a exames de RM (descritos em mais detalhe abaixo) assim
que são randomizados (basal), 6, 12 e 18 meses após a randomização. Nessas mesmas
visitas, sangue é coletado de cada paciente e os seguintes testes realizados: Exames de rotina
para avaliar a segurança da terapêutica, marcadores inflamatórios (HS-CRP, HSIL-6, sICAM-1,
Resumo NIA Plaque Study sP-Selectin, sE-Selectin, TNF-alfa), análises de DNA, análise detalhada do colesterol e as
diversas divisões dentro de cada subespécie, como as subespécies de HDL, LDL, IDL, LpA,
TG e VLDL. Essas análises de colesterol são feitas por dois métodos diferentes. O primeiro é
chamado NMR (Nuclear Magnetic Resonance) e se baseia na habilidade que a RM tem em
distinguir as diferentes composições químicas de cada subespécie de colesterol; e o segundo
método é chamado de VAP (Vertical Auto-Profile) que diferencia as subespécies baseado em
seu tamanho e carga elétrica.
Protocolo dos exames de RM
Imagens das carótidas são obtidas antes e após injeção de 0,1 mmol/kg de contraste contendo
gadodiamido, um composto contendo gadolíneo similar ao Gd-DTPA. As imagens aórticas são
apenas obtidas após a injeção do contraste. O uso do contraste tem como finalidade acentuar
as diferenças de contraste estre os diferentes componentes da placa quando utiliza-se
sequências com peso em T1, uma vez que o contraste é mais absorvido pelos componentes
fibróticos (mais vascularizados por vasa vasorum) que lipídicos.
Para as carótidas, uma imagem transversal ao eixo arterial com espessura de 2 mm de ambas
carótidas comuns imediatamente inferior ao bulbo e 5 imagens sequenciais de ambas carótidas
internas, tendo a bifurcação como ponto de referência, com espessura de 2 mm sem espaço
entre as fatias (FOV 140 mm, matriz 512x512 resultando em in-plane resolution de 270x270
mm) são adquiridas utilizando sequências ECG-gated fast-spin echo double inversion recovery
com pulso para supressão de gordura para gerar imagens com sangue preto (ausência de
sinal) com peso em T1 e T2. As imagens são então transferidas para uma estação de trabalho
remota onde os contornos vasculares são feitos manualmente de forma cega com a ajuda de
um software especializado.
Resumo NIA Plaque Study Para as aortas, 6 imagens transversais ao eixo arterial com espessura de 4 mm na aorta
ascendente e torácica descendente sem espaço entre as fatias são adquiridas após a injeção
de contraste venoso, utilizando sequências ECG-gated fast-spin echo double inversion
recovery para gerar imagens com sangue preto (ausência de sinal) com peso em T1 e T2. As
imagens são então transferidas para uma estação de trabalho remota onde os contornos
vasculares são feitos manualmente de forma cega com a ajuda de um software especializado.
Resultados
Este estudo está em progresso, sendo que há poucos meses houve o término do recrutamento
e a última RM está programada para meados de 2009. Alguns resultados preliminares (sem
exposição dos grupos placebo e intervenção – ou desrandomização) já foram apresentados em
congressos americanos de cardiologia, e estão anexados a esse projeto de tese, como
apêndice apêndice
De forma resumida, os principais achados preliminares podem ser divididos em estudos
transversais (associações entre características de placa e de lípides) e longitudinais
(correlação entre tendências na morfologia de placa e mudança de lípides). Em estudos
transversais, nós demonstramos que níveis mais altos de HDL estão associados a menores
volumes de placa aterosclerótica (relação que se inverte se analisarmos o LDL), e que, em
concordância com outros pequenos estudos, altas concentrações da subespécie de HDL2
(maior, mais flutuante e presumidamente mais protetora) estão relacionados a menores
volumes de placa. A relação entre as subespécies HDL2/HDL3 está mais relacionada com
volume de placa que as medidas isoladas de qualquer uma das duas subespécies, o que nos
faz crer que esse é um processo dinâmico que involve o transporte reverso do colesterol.
Quanto maior a relação HDL2/HDL3, menor o volume de placa, indicando um balanço mais
favorável nas características físico-químicas dessas moléculas no que tange o processo
Resumo NIA Plaque Study aterosclerótico. Concordando esses resultados de análises transversais, nós relatamos
também que há um aumento mais expressivo do HDL2 que do HDL3 com o uso da Niacina, e
que esse aumento longitudinal do HDL2 está intimamente associado com redução do volume
da placa aterosclerótica, sendo que essa associação é aproximadamente 10 vezes mais forte
que mudanças no HDL3.
Considerações FInais VI. Considerações Finais
Aterosclerose é um grande, senão o maior, desafio da saúde pública nos países
industrializados. O progressivo envelhecimento da população aliado à piora na qualidade
alimentar, no sentarismo e na qualidade de vida desfavorável das grandes cidades sugere que
as doenças ateroscleróticas sejam também um grande desafio no futuro. Recentes avanços
tecnológicos proporcionaram grande incremento na capacidade da RM vascular em
caracterizar não invasivamente a morfologia da aterosclerose, de forma nunca antes vista. Isto
sem dúvida permite uma melhor compreensão da doença como um todo, além de abrir portas
para algumas novas estratégias terapêuticas.
Os objetivos principais dessa tese de Mestrado foram mostrar a grande energia potencial
contida nesse método, explorar correlações entre marcadores biológicos e mudanças na
progressão da aterosclerose e formular hipóteses para trabalhos futuros. Acredito que esse
trabalho tem três principais mensagens:
1. Aterosclerose é uma doença reversível, caso se use ferramentas suficientemente
poderosas para tal mensuração. O TEMRI mostrou com clareza que as estatinas
promovem essa redução de placa de forma bastante precoce, e que quanto mais alta a
dose, maior a regressão da placa. Talvez os efeitos “pleiotrópicos” das estatinas, teorizados
à partir das observações de que reduções na taxa de eventos apareciam antes de
regressão da placa, não sejam nada mais que ilusões decorrentes do fato que apenas não
conseguíamos ver pequenas reduções precocemente, o que atualmente claramente é
possível. Esse, entre outros, é um exemplo das informações que podemos extrair sobre a
fisiopatogenia da aterosclerose in-vivo.
2. RM é uma poderosa aliada na busca de maiores informações sobre aterosclerose em
subgrupos de pacientes pouco estudados nos grandes estudos clínicos, como os idosos, e
Considerações FInais de drogas pouco atratentes para a indústria farmacêutica, como a niacina. Visto que
regressão de placa está associada a diminuição na taxa de eventos cardiovasculares, a
regressão de placa medida pela RM constitui um excelente desfecho indireto de eventos,
com grande acurácia e reprodutibilidade, permitindo que estudos sejam executados com
reduzido número de participantes e com menor seguimento clínico, constituindo uma
alternativa aos estudos multi-milionários patrocinados pela indústria farmacêutica. Em
tempos de reduzida flexibilidade financeira dos instrumentos públicos de fomento à
pesquisa, isso ganha extrema relevância.
3. O último ponto é algo expeculativo, mas ainda assim cabível nesse momento. Sabemos
pelos grandes estudos que avaliaram desfechos clínicos que reduções de placa estão
intimamente relacionados com redução do número de eventos cardiovasculares. Sabemos
que isso faz sentido também pela fisiopatologia da aterosclerose: quanto menos placa,
menor a chance de uma delas instabilizar (conceito corroborado por tecnologias que
medem a carga aterosclerótica, como o escore de cálcio e o US de carótidas). Promissor é
portanto a hipótese da possibilidade de utilização de medidas de regressão de placa como
forma de titulação da terapêutica, como um objetivo terapêutico, em especial nos pacientes
em alto risco. Estudos futuros certamente deverão confirmar tal teoria antes de sua
aplicação prática.
Abstracts NIA VII Apêndice I – Trabalhos preliminaries do NIA Plaque Study
(apresentados em congressos internacionais)
Meeting:
Sessions 2006 (AHA)
Session
APS.01.6
Number:
Session Title:
Human and Animal Lipoprotein Metabolism
Presentation
1640
Number:
Presentation
High-Density Lipoprotein Particle Size and Density as Predictors of
Title:
Atherosclerotic Burden as Measured by Magnetic Resonance Imaging of
Internal Carotid Arteries in an Elderly Population with Known Atherosclerosis
Author Block:
Amy E Spooner, Sachin Agarwal, Margene Kennedy, David A Bluemke, Ilan
Gottlieb, Joao A Lima, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD
Disclosure
A.E. Spooner, None; S. Agarwal, None; M. Kennedy, None; D.A. Bluemke,
Block:
None; I. Gottlieb, None; J.A.C. Lima, None.
Abstract
Background: Serum concentration of high density lipoprotein (HDL-C) is
Body:
inversely related to cardiovascular risk. Attention is now focused on the effect
of the heterogeneity of HDL particles based on size and density, on
cardiovascular risk. The aim of this study was to investigate the association of
HDL subclass patterns with internal carotid artery atherosclerotic burden on
MRI in an elderly population with established atherosclerosis. Methods: The
internal carotid arteries (ICA) of 82 subjects ≥65 years of age with
Abstracts NIA atherosclerosis of at least moderate severity in ≥1 vascular bed were imaged
on a 1.5 T MR scanner at baseline for a prospective clinical trial investigating
the effects of lipid lowering therapy on carotid atherosclerosis. Five oblique
slices of the thickest region of each ICA in T1-weighted (post-gadodiamide)
images were obtained and vessel wall volume (cm3) was calculated. HDL
particle numbers (µmoL/L) and HDL size (nm) were measured using magnetic
resonance (NMR) spectroscopy (LipoScience, Inc., Raleigh N.C.) at baseline.
Results: Mean carotid wall volume at baseline was 0 .40±0.1 cm3. Mean total
HDL particles were 22.7± 9.3 µmol/L, while large HDL particles were 4.1±2.5
µmol/L, medium HDL particles were 0.65±1 µmol/L and small HDL particles
were 17.9±7.6 µmol/L. Mean HDL size was 8.8±0.37 nm, and HDL-C was
31.6± 13.7 mg/dL. Mean ratio of small HDL/total HDL particles (0.8±0.07) was
significantly (p<0.001) greater than ratio of large HDL/total HDL particles
(0.17±0.08). Carotid vessel wall volume had an inverse relationship with total
HDL particles (-0.0034, p=0.023), large HDL particles (-0.014, p=0.007), and
small HDL particles (- 0.004, p=0.037), and HDL-C (-.0023, p=0.007). There
was no relationship observed with medium HDL particles and HDL size. All
associations were adjusted for age (75±4 years), gender (63 men), smoking
(31 smokers), hypertension (70%), diabetes (17%) and family history of heart
disease (62%). Conclusion: In an elderly population with known
atherosclerosis and low mean HDL-C levels, ICA atherosclerotic burden as
measured by MRI at baseline has the strongest inverse correlation with large
HDL particles.
____________________________________________________________________________
__
Abstracts NIA Meeting:
Epidemiology and Prevention 2006 (AHA)
Session
Number:
Session Title:
Poster Session 2
Presentation
P203
Number:
Presentation
Elevated Levels of Cellular Adhesion Molecules Are Strongly Associated
Title:
with Greater Atherosclerosis in Thoracic Aorta of Elderly Patients
Author Block:
Sachin Agarwal, Amy E Spooner, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD; Milind
Y Desai, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; Neal Fedarko, David A
Bluemke, Joao A Lima, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD
Disclosure
S. Agarwal, None; A.E. Spooner, None; M.Y. Desai, None; N. Fedarko,
Block:
None; D.A. Bluemke, None; J.A.C. Lima, None.
Abstract
Objective: Given the availability of effective anti-inflammatory therapy, it is
Body:
crucial to identify the best inflammatory marker that correlates with the
severity of atherosclerosis in patients with severe disease. In this regard,
immuno-histochemical analysis of human atherosclerotic plaques has shown
strong expression of the cellular adhesion molecules (CAM) by endothelium
overlying plaques at virtually all disease stages. The purpose of present study
was to investigate the specific link between plasma concentrations of soluble
Abstracts NIA CAM’s with atherosclerotic burden in the thoracic aortic determined by transesophageal magnetic resonance imaging (TEMRI).
Methods: The thoracic aorta of 35 elderly individuals with moderate
atherosclerosis was imaged at 1.5 T MRI. The thickest plaque was identified
in the aortic arch or proximal descending aorta and, through this area, 6
contiguous images with 4 mm slice thickness were obtained. Aortic wall
volume (mm3) was calculated by subtracting the inner luminal area from the
outer aortic wall area. Soluble P and E selectins were measured by indirect
enzyme-linked immunosorbent assays.
Results: There were 25 men and mean age was 73±4 years. There were 27
hypertensives 8 diabetics and 24 former-smokers. Mean values for aortic wall
plaque volume were 5.98±0.92 mm3, E-selectin (51.2±22 ng/ml), P-selectin
levels (88.1±41.6 ng/ml) TNF-α (2.4±2.7 ng/ml) and body mass index (BMI)
was 28.5±4.7 kg/m2. Multivariate analysis after adjusting for gender, BMI,
baseline statin and smoking status showed that aortic wall volume was
positively related to elevated levels of E-selectin (0.015 cm3 ; p=0.04) , Pselectin (0.006 cm3, p=0.04) and TNF-α (0.1 cm3, p=0.01). No significant
associations were found for CRP, IL-6 and ICAM measures.
Conclusion: Strong association of circulating selectins with atherosclerotic
burden provides a basis for further evaluation of selectins as promising serum
markers for tracking inflammatory modulation of atherosclerosis in elderly
patients with advanced disease.
Abstracts NIA Meeting:
Sessions 2006 (AHA)
Session
APS.14.1
Number:
Session Title:
Lipid and Lipoprotein Metabolism: Clinical II
Presentation
672
Number:
Presentation
Association of High-Density Lipoprotein Subclass and Atherosclerotic
Title:
Remodeling as Measured by Magnetic Resonance Imaging of Internal
Carotid Arteries in an Elderly Population with Known Atherosclerosis
Author Block:
Sachin Agarwal, Amy E Spooner, Margene A Kennedy, David A Bluemke,
Ilan Gottlieb, Joao A Lima, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD
Disclosure
S. Agarwal, None; A.E. Spooner, None; M.A. Kennedy, None; D.A. Bluemke,
Block:
None; I. Gottlieb, None; J.A.C. Lima, None.
Abstract
Background: Large, buoyant high density lipoprotein, also known as HDL
Body:
subclass 2 (HDL2), and small, dense HDL, also known as HDL subclass 3
(HDL3) are thought to exert variable protective effects against atherosclerosis,
with the former thought to be more protective for future cardiovascular risk.
The aim of this study was to investigate the potential association of HDL
subclass serum concentrations with internal carotid artery atherosclerotic
burden defined by MRI in an elderly population with established
atherosclerosis. Methods: The internal carotid arteries (ICA) of 82 subjects
≥65 years of age with atherosclerosis of at least moderate severity in ≥1
Abstracts NIA vascular bed were imaged on a 1.5 T MR scanner at baseline and 6 months
for a prospective clinical trial investigating the effects of lipid lowering therapy
on carotid atherosclerosis. Five oblique slices of the thickest region of each
ICA in T1-weighted (post-gadodiamide) images were obtained and vessel wall
volume (cm3) was calculated. Total HDL-C as well as HDL2 and HDL3
subclasses were determined using Vertical Auto Profile-II technique
(Atherotech, Inc., Alabama). Results: There is a statistically significant
reduction in mean carotid wall volume (0.05±0.1 cm3, p=0.004), and a
significant increase in total HDL-C (3.53±9 mg/dl, p=0.0087) and HDL2 levels
(2.3±6.8 mg/dl, p=0.019) but not in HDL3 levels (0.98±5.9 mg/dl, p=0.25).
Multivariate analysis after adjusting for age (75±4 years), gender (63 men),
smoking (31 smokers), hypertension (70%), diabetes (17%) and family history
of heart disease (62%), reveals that reduction in carotid wall volume is
significantly related to increase in total HDL-C (0.0005 mg/dl, p=0.027) with a
stronger correlation with HDL2 (0.0011 mg/dl, p=0.04) compared to HDL3
(0.0007 mg/dl, p=0.041) levels. Conclusion: In an elderly population with
known atherosclerosis on lipid lowering therapy, reduction in internal carotid
wall volume is significantly and strongly associated with an increase in HDL2
subclass.
Meeting:
Sessions 2006
Session
AOP.07.1
Number:
Abstracts NIA Session Title:
Inflammation and Adhesion Molecules: Imaging in Mice and Man
Presentation
1731
Number:
Presentation
Among Inflammatory Markers, E-Selectin and P-Selectin Are The
Title:
Earliest To Index Atherosclerotic Plaque Regression During Lipid
Lowering Therapy
Author Block:
Amy E Spooner, Sachin Agarwal, Margene Kennedy, Neal Fedarko, David
Bluemke, Ilan Gottlieb, Joao A Lima, Johns Hopkins Hosp, Baltimore, MD
Disclosure
A.E. Spooner, None; S. Agarwal, None; M. Kennedy, None; N. Fedarko,
Block:
None; D. Bluemke, None; I. Gottlieb, None; J.A.C. Lima, None.
Abstract
Background: Elevated levels of cell surface adhesion molecules and other
Body:
markers of inflammation are associated with the presence of atherosclerosis.
In the present study, we have sought to determine whether reductions in
serum markers of inflammation parallel alterations of carotid artery plaque
architecture and size. Methods: The internal carotid arteries (ICAs) of 82
subjects ≥65 years of age (63 males) with atherosclerosis of at least
moderate severity in ≥ 1 vascular bed were imaged on a 1.5 T MR scanner at
baseline, 6, and 12 months for a prospective clinical trial investigating the
effects of lipid lowering therapy on carotid atherosclerosis. Five oblique slices
of the thickest region of each ICA in T1-weighted (post-gadodiamide) images
were obtained and vessel wall volume (cm3) was calculated. Levels of
inflammatory markers were measured at each MRI visit by indirect enzymelinked immunosorbent assays. Results: At 6 months: There was a
Abstracts NIA statistically significant reduction in mean carotid wall volume (0.05±0.1 mm 3,
p=0.004), E-selectin (6.7±13.5 ng/ml, p=0.0026) and P-selectin levels
(14.1±45.9 ng/ml, p=0.047). Multivariate analysis after adjusting for age,
gender, smoking, hypertension, diabetes, and family history of heart disease,
showed that reduction in carotid wall volume was significantly and positively
related to reduction in E-selectin (0.008 ng/ml , p<0.001) and P-selectin
(0.009 ng/ml, p<0.001) levels. No significant associations were found for
CRP, IL-6, ICAM-1 or TNF-α. At 12 months: There was a statistically
significant reduction in mean carotid wall volume (0.1±0.12 mm 3, p=0.0001),
E-selectin (10.53±19.5 ng/ml, p=0.007), P-selectin (17.96±40 ng/ml, p=0.047)
and ICAM-1 (21.7±49.5 ng/ml, p=0.021). Multivariate analysis showed that
reduction in carotid wall volume was significantly and positively related to
reduction in E-selectin (0.0083 ng/ml, p<0.001), P-selectin (0.0079 ng/ml,
p<0.001) and ICAM-1 (0.0073 ng/ml, p<0.001). No significant associations
were found for CRP, IL-6 or TNF-α. Conclusions: There is a statistically
significant association with reduction in carotid wall volume and reduction in
selectins as well as ICAM-1, but only reduction in E- and P-selectin parallel
plaque regression as early as 6 months.
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 VIII. Apêndice II: Trabalho de Revisão
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly Using MRI”
Publicado no American Journal of Geriatric Cardiology 2007 Nov-Dec;16(6):363-8
Atherosclerosis Monitoring in the Elderly Using MRI: Is the Extra Step Needed?
Authors: Ilan Gottlieb MDa; Sérgio Salles Xavier MD PhDb, João AC Lima MDa
a: Johns Hopkins University, Baltimore, USA
b: Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil
Corresponding author:
Ilan Gottlieb
Johns Hopkins Hospital
600 N. Wolfe St – Blalock 524
Baltimore, MD 21287
[email protected]
The authors have no conflicts of interest to disclose relevant to this work.
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Atherosclerosis in the elderly: The scope of the problem.
Approximately 75% of deaths due to myocardial infarction occur in patients aged ≥65 years,1
and coronary artery disease is the leading cause of death in this age group, followed by
cerebrovascular disease ranking third.2 The incidence of stroke is approximately 13 times higher
in a 80 year-old male as compared to a 50 year-old male;3 and a 80 year-old female has an
odds of having coronary disease approximately 30 times higher than a 50 year-old female.4
Furthermore, applying the Framingham Risk Score, a healthy 70-year old male without any
cardiovascular risk factors has a 13% event rate in 10 years, categorizing him at “intermediate
risk” based on age alone,4 and this is magnified by the fact that risk factors for CAD are
extremely prevalent in this age group. Progress in reducing the case fatality rate for coronary
heart disease and stroke has shifted mortality to increasingly advanced age, with the number of
cardiovascular events in those aged ≥80 years having increased by 60% since 1970.5
So atherosclerosis is more aggressively studied and treated in the elderly, right? Wrong.
Examining 593 published randomized controlled trials (RCT) of acute coronary syndromes, Lee
et al. reported that from 25,294 patients randomized in statin therapy trials, 0% were >75 years
old.6 Elderly underrepresentation in RCT was recently underscored once more in a systematic
sampling review of the eligibility criteria of RCT published in high-impact general medical
journals.7 The authors found that the elderly are frequently excluded from RCT, especially trials
sponsored by industry, and conclude that such exclusions may impair the generalizability of
RCT results.7
As a result, it may come as no surprise that the elderly receive less guideline recommended
treatment medications as compared to younger cohorts with similar risk profiles.8 The geriatric
population represents a significant challenge to the medical system, not only because of its
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 increasing numbers, but also because of complex health issues that often develop with
increasing age. Diseases in older patients can be more difficult to treat effectively for a variety of
reasons including presence of physiologic changes due to aging, risk of multiple comorbid
illnesses, significant heterogeneity in their health status, and inconsistent reporting of
symptoms. Recruitment in clinical trials is perhaps the most difficult part of the entire enterprise,
and recruiting elderly people is even more challenging, more expensive and more time
consuming. The NIH has long recognized this problem, and since 1993 has required that all
sponsored clinical trials ensure that women, the elderly, and other minorities be included in all
human subjects research.9
Due to their high prevalence of atherosclerosis and high risk for events, the cost-effectiveness
of CAD screening in asymptomatic elderly people older than 75 years of age is questionable,10
leading some experts to advocate applying high-risk treatment to those in this group, but clinical
evidence is clearly lacking, as observed above. The use of very high statin doses has shifted
the paradigm of atherosclerosis from an irreversible and progressive disease to a reversible
one.11 In a recent meta-analysis, Cannon et al. 12 examined the four largest randomized clinical
trials comparing high to standard dose statins in secondary prevention. In three of these trials,
the high dose statin group received atorvastatin 80 mg and in the fourth the high dose statin
was simvastatin 80 mg. The final LDL-c in the intensive arms combined was 75 mg/dl, as
compared to 101 mg/dl in the standard arms combined (reduction of 42% and 22%,
respectively). The authors report 16% reduction in the odds of cardiovascular events (which
may not be trivial, considering that the “control” arm received standard dose statins), but
alarming is the absolute number of patients in the aggressive treatment arm that had a
cardiovascular event: 28.8% of the patients, and this is during the trial follow-up, not lifetime
risk. Current anti-atherosclerotic therapy works, but clinical trials testing new drugs and/or new
treatment strategies are clearly needed.
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 In order to draw valid conclusions about how atherosclerosis progresses over decades, studies
with clinical endpoints will require long-term follow-up, participation of large populations, or both.
Thus, in order to overcome these challenges, surrogate markers such as imaging have gained
immense attention in the detection and longitudinal follow-up of atherosclerotic plaque. If the
following criteria are met by an imaging modality, their use as a surrogate for clinical endpoints
may be justified:13 1) it is highly sensitive and more readily available than the clinical endpoint;
2) it is easy to evaluate and preferably noninvasive; 3) a causal relationship between the
imaging modality and the clinical endpoint should be established; and 4) patients with and
without vascular disease exhibit differences in surrogate marker measurement.13
Does atherosclerosis monitoring help?
The literature is rich with data demonstrating that different imaging modalities can detect and
quantify atherosclerotic disease and provide good prognostic information linearly with disease
severity. Some are functional and depend on the impact atherosclerotic lesions have on blood
flow, such as nuclear,14 magnetic resonance (MRI) myocardial perfusion techniques15 and
stress echocardiography.16 While others provide direct visualization of the atherosclerotic
plaque, such as invasive coronary angiography,17 multidetector computed tomography18 and
carotid ultrasound.19 Even though these modalities can provide a continuum of disease severity
and risk, most clinical decisions regarding medical therapy towards atherosclerosis event
reduction currently in practice only take into consideration the binary logic of presence or
absence of atherosclerotic disease; i.e. patients with established stable atherosclerotic disease
(symptomatic or not) are considered for secondary prophylaxis, while the patients without it are
stratified based on risk factors. Such logic has been subject to a lot of discussion, especially
after recent evidence suggesting that in stable coronary artery disease patients, medical
therapy alone is as good as invasive percutaneous revascularization strategies plus medical
therapy – once more questioning the validity of guiding therapy based on the severity of the
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 atherosclerotic process.20 The idea that intensity of medical therapy should be titrated by
disease severity makes sense and is not new, however, no consensus can be found in the
literature. The cost of high impact clinical trials shift research away from commercially
unattractive drugs, such as niacin or fish oil, limiting the options on different and cheaper
therapies that could potentially help, a problem that is magnified in minorities such as the
elderly. Additionally, testing different drug combinations is also more difficult.
One step further in this logic would be not only to tune treatment based on the severity of
disease, but to monitor atherosclerotic disease and titrate medical therapy based on plaque
regression. There are more than 200 risk factors for CAD published on the literature.21 Several
are used for risk stratification alone (such as family history and calcium score), while others are
used as end-points in therapy (such as cholesterol levels). Being able to image and follow the
end-product of all these risk factors combined – the atherosclerotic lesion – has created a brand
new horizon of possibilities that could help us reduce the immense burden that cardiovascular
disease represent in the elderly.
As mentioned above, a causal relationship between the imaging modality and clinical endpoints
needs to be established. A recent meta-analysis of 11 studies conducted among a total of 3674
patients with coronary disease who were treated with 1 of 5 different drug classes (placebo,
statins, fibrates, combined niacin and LDL lowering drugs, and combined statins and resins),22
demonstrated that coronary plaque regression as measured by invasive angiography correlated
with clinical event reduction. It should be noted, however that no trial to date have demonstrated
this association with plaque reduction as seen by MRI.
How can MRI imaging help?
MRI is a non-invasive imaging modality that does not expose the patient to radiation or
iodinated contrast material. It is unrivaled in its ability to characterize soft-tissue structures and
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 its versatility represents a promising new diagnostic tool for cardiovascular diseases and is
redefining our understanding of the pathophysiologic process of atherosclerosis. Rather than a
single technique, MRI consists of several techniques that can be performed separately or in
various combinations during a patient examination. It provides high resolution images of
vascular structures, with good reproducibility and accuracy.23-28
Unlike large RCT, MRI can detect small changes in plaque size with much smaller sample sizes
and shorter follow up. In a study from our institution, we showed in 27 patients taking
simvastatin that aortic plaque reduction could be seen at 6 months of therapy, and that it is
significantly related to LDL cholesterol reduction.26 Another study that randomized 51
asymptomatic hypercholesterolemic patients to simvastatin 20 mg/day or 80 mg/day,29
demonstrated that aortic and carotid vessel wall areas measured by MRI decreased after 12
months of simvastatin therapy, and that plaque regression correlated with LDL-c reduction
rather than statin dose. Another study found that 12 months of fibrate therapy promoted a small
but significant reduction in aortic wall area in 14 patients taking bezafibrate as compared to 8
controls.30 In a study being done in our institution, elderly individuals with established
atherosclerosis are randomized to either ER niacin or placebo (on top of standard-of-care
medical therapy with statins and aspirin) and are followed with serial MRI scans of the carotids
and aorta. An example of a patient that showed some carotid plaque regression in 18 months is
shown in figure 1.
The quest for the vulnerable plaque has began the moment it was demonstrated from
pathological specimens of people who died from cardiovascular causes, that plaque rupture
(and less frequently fissure) was the underlying mechanism for the lethal thrombotic event, and
further, that plaque rupture seemed to be associated with certain plaque characteristics, such
as a large lipid necrotic core, a thin fibrous cap and intra-plaque neovascularization and
hemorrhage – and that stenosis severity was not the most important determinant
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 phenomenon.31-33 This pattern of plaque instabilization seems to be generalizable to other
vascular beds with larger vessels, like the carotid and ileo-femoral systems, 34 which are better
suited to MRI imaging due to its larger diameter and relative lack of motion. In medium and
large vessels, MRI can accurately differentiate plaque components such as the lipid core,
fibrous cap, intra-plaque hemorrhage, calcified nodules and fibrous tissue with a very good
correlation with pathology.24, 25, 35-37 Figure 2 shows an example of a complex plaque with its
different components. Whether measuring and monitoring these different plaque components
will provide more useful information above and beyond plaque volume is still to be defined.
There is much evidence to suggest that plaque inflammation also plays an important role in
plaque instabilization,31, 34 but we cannot measure inflammation with current morphology-driven
MRI techniques. MRI could take advantage of the fact that ruptured plaques from pathological
specimens have a much higher concentration of infiltrated macrophages.31 Recently, a micelle
with gadodiamide (an MRI contrast agent) that is able to selectively bind to the macrophage
scavenger receptor was developed.38 With macrophage migration, the micelle would be carried
with it and trapped inside the plaque, as shown in figure 3. Higher inflammatory activity leads to
more macrophage migration and to higher signal intensities in the MRI images. In a land
breaking trial, Amirbekian et al. injected the gadodiamide micelle into a mouse model of
atherosclerosis and was able to demonstrate that after 24 hours the aortas from the mice who
received the gadodiamide micelle had higher signal intensity than the aortas of the mice who
received gadodiamide alone.39
Coronary arteries are more challenging to any image modality due to their size and continuous
motion and with MRI they are no exception. Recently the development of free breathing
coronary MRI and techniques that allow for volumetric scans (instead of acquiring separate
slices, this technique allows for acquisition of a 3-D data sets),40 coronary MRI has become
practical. There are basically two ways to image the coronary arteries: the first is an
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 angiographic technique that uses blood as contrast, producing a luminography.41 This
technique, although very promising, is still in its developmental stage. Its low spatial resolution
makes the angiography results suboptimal as compared to CT or invasive coronary
angiograms, and is definitely not suited for atherosclerosis monitoring. The second technique is
similar to the ones used in larger vessels, and uses black blood sequences to image the
coronary arterial wall.42, 43 A low resolution coronary angiography is acquired first as a roadmap
for the black blood cross-sectional images. This technique is currently being studied at our
institution and is work in progress, but the preliminary results are encouraging; likely a 3T MRI
scanner will be necessary for a high enough resolution capable of detecting small changes in
coronary atherosclerosis that monitoring requires.
Reproducibility
Reproducibility is a key element in atherosclerosis monitoring by any imaging modality. In order
to observe small differences in plaque size, it’s mandatory that the exact same spot be imaged
serially with similar pulse sequences. MRI is an excellent technique for this purpose due to its
great anatomic definition and versatility as compared to ultrasound, it’s non-invasive as
opposed to intracoronary ultrasound and as opposed to computed tomography, and it does not
expose the patient to radiation and iodinated contrast, and important concern for serial
examinations. Fiduciary landmarks allow for precise reproducibility of MRI, and predetermined
parameters such as slice thickness and in-plane resolution should be repeated in time. We and
others have found that in order to maximize reproducibility, a stack of slices of any given area of
interest should be acquired and evaluation of vessel wall volumes from all the slices stacked up
together provide better reproducibility than single slice based vessel wall area analysis.25, 26, 44
MRI has also been shown to have good inter-observer and intra-observer variability, both for
vessel wall volumes as well as for differentiating plaque subcomponents.27, 45
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Limitations of plaque monitoring by MRI
Although an exciting field, there are several limitations to atherosclerosis monitoring by MRI that
should be noted. First, no trial thus far has tested the hypothesis that titrating medical therapy
based on plaque progression is effective. Furthermore, no trials using MRI have linked plaque
regression with MRI and reduction in clinical events. All the data that exists linking the two come
from invasive angiography trials that used QCA as a means of measuring atherosclerosis
progression, but as a projection luminogram, it has tremendous limitations for adequate plaque
burden quantification, as compared to intra-coronary ultrasound.46 MRI images the entire
arterial wall, and is probably a better method for measuring plaque size. Using surrogate endpoints (such as HDL) as predictors of clinical events is a slippery slope, and recently the
Illuminate trial has suggested researches to use caution.47 Another limitation is the cost
implicated in serially scanning patients with MRI. The potential savings in terms of
hospitalizations and sequelae resulting vascular thromboembolic such as stroke and myocardial
infarction could make atherosclerosis monitoring cost-effective, but this is yet to be defined.
Conclusions
Atherosclerotic disease represents an enormous burden in the elderly population, and they are
underrepresented in clinical trials and receive lower standard-of-care treatment as compared to
similar risk younger individuals. MRI is a powerful non-invasive imaging technique that can
target atherosclerotic lesions and help better understand the pathophysiologic process of this
disease in the elderly. Cholesterol targeted interventions have improved the outcomes of
atherosclerotic disease, but clearly more is needed. Whether medical therapy can be adjusted
based on atherosclerosis progression by MRI is still to be proven, but it certainly looks
promising.
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Tese Mestrado Gottlieb 62
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Figures
Figure 1: MRI T1W images post the injection of gadolinium of a right internal carotid artery at
baseline and 18 months after lipid lowering therapy. Plaque size has reduced at 18 months as
compared to baseline, lipid core (arrows, shown as the darker areas in the middle of the plaque)
has also reduced and the lumen size has apparently increased. ECA: External carotid artery.
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Figure 2: MRI T2W image of a complex left internal carotid. L: Lumen; LC: Lipid core; F:
Fibrous tissue; C: Calcified nodule; H: Intra-plaque hemorrhage.
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 Figure 3: Possible method of imaging specific components of atherosclerotic plaque by use of
immunomicelles containing gadolinium. The gadolinium-containing biotinylated micelle (B) is
linked by avidin (A) to the biotinylated antibody (C) to the MSR (D). The MSRs are found on
both monocytes (E) and macrophage-derived foam cells (H). This illustration depicts a
monocyte (E) extravasating between endothelial cells (F) and into the extracellular matrix (G).
The immunomicelle may not only target monocytes and endothelial cells in the lumen of vessels
but may also travel via the vasa vasorum to the lipid core (J) and target the extracellular matrix,
foam cells, and smooth muscle cells (I). From Lipinski et al. with permission.48
“Atherosclerosis Monitoring in the Elderly” – Am J Geriatr Cardiol. 2007 Nov‐Dec;16(6):363‐8 References
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