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20/07/2010
Pellets novo conceito em
produtos fitoterápicos
Palestrantes:
Patrícia da Fonseca Leite
Lorena Cristina Paes
Programa de Treinamentos Unifar
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1
1. Histórico do desenvolvimento dos pellets
2. Porque formular medicamentos fitoterápicos na forma de
pellets
3. Etapas produtivas e equipamentos necessários para o
desenvolvimento dos pellets
4. Apresentação de exemplos de produtos em
desenvolvimento
5. Controle de qualidade de pellets
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2
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Pequenas unidades esféricas
obtidas pelo processo de
aglomeração de pós finos de
substância ativa e excipientes.
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• 1952 Smith Kline & French (SKF) lança o Spansule – ganho de
camada
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• 1964 SKF congelamento por pulverização de uma solução
líquida de lipídios e princípio ativo
• 1966 no Japão Extrusão e Esferonização
• 1970
primeiros
trabalhos
da
aplicação
em
produtos
farmacêuticos (Reynolds, 1970; Conine, Hadley, 1970)
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5
Por que Pellets??
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TECNOLÓGICAS
Ativos incompatíveis em uma mesma forma farmacêutica;
Ótimas propriedades de escoamento;
Maior estabilidade;
Estreita distribuição do tamanho de partículas;
Superfície suscetível ao recobrimento.
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TECNOLÓGICAS
Cápsulas
Sachês
Comprimidos
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TERAPÊUTICAS
Dispersão gastrointestinal de sistema multiparticulado
Grande dispersão no
trato gastrintestinal;
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TERAPÊUTICAS
Menor irritação gástrica local;
Melhor liberação e absorção;
Maior controle de liberação;
Diminuição da variabilidade da concentração plasmática entre
diferentes indivíduos.
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Estudos botânicos
Estudos agronômicos
Estudos fitoquímicos
Estudos de atividade biológica
Desenvolvimento de metodologia
analítica
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• Qualificação
de fornecedor
da MP
Etapa 2
• Otimização
do processo
extrativo
• Obtenção do
extrato
padronizado
Etapa 1
Etapa 4
• Obtenção dos
pellets
Etapa 3
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Pellets
Pellets
Extrato
Concentrado
Extrato seco
Extrato
líquido
Pellets
Pellets
Pellets
Pellets
Frações
Pellets
Pellets
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• Extrusão / Esferonização
• Ganho de Camada
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• Etapas
1.
Pesagem das matérias primas / principio ativo
2.
Adição da solução aglutinante
3.
Homogeneização
4.
Extrusão
5.
Esferonização
6.
Secagem
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Variáveis
- Extrato seco
Excipientes
- Planta pulverizada
• Homogeneização completa da
mistura
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Variáveis
Extrato
líquido
Composição
Extrato
concentrado
• Quantidade
Frações
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Solução
aglutinante
Água
Solventes
orgânicos
Escassez de
água
- Exerce efeito
lufrificante
- Uso
convencional
- Uso alternativo
- Formação de
- Dificuldade de
grande
extrusão
quantidade de pó
- Aglomeração do
- Falha na
produto de
extrusão e / ou
extrusão
esferonização
- Aglomeração
- Formação de
total do produto
durante a
bastonetes
esferonização
- De uma
maneira geral
aumenta a
porosidade dos
pellets
- Confere
plasticidade e
coesão à massa
- Viabiliza o
processo. Pode
influenciar na
porosidade,
dureza e tamanho
dos pellets
Excesso de
umidade
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Variáveis
• Tempo
• Velocidade
High Shear
Extrusor de rolo
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Peneira
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Adição da massa úmida no extrusor
Massa extrusada
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Extrusão
Seleção dos
parâmetros
Velocidade de
extrusão
Rede de
extrusão
- Influência na
massa extrusada e
nos pellets
- Velocidade
- Influência na
qualidade do
produto extrusado
- Diâmetro dos
furos da peneira –
tamanho dos
pellets
- Temperatura
- Rede de
extrusão
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- Pode elevar a
temperatura de
extrusão
Esferonizador
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Disco frisado
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Adição da massa
extrusada
Formação dos pellets
Retirada dos pellets
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Esferonização
Seleção dos
parâmetros
Velocidade
Tempo
Carga
- Não há estudos
sobre a
configuração da
placa de
esferonização
- Velocidade
- Velocidade de
rotação da placa
de esferonização:
influencia a
distribuição do
tamanho dos
pellets
- Influência a
distribuição de
tamanho dos
pellets (quanto
maior o tempo
maior a
esfericidade e o
escoamento dos
pellets e
melhoria da
morfologia
superficial
- Influência a
distribuição de
tamanho dos
pellets
- Tempo
- Carga
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ESQUEMA DO TEMPO DE ESFERONIZAÇÃO
massa extrusada
5s
15s
120 s
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Leito fluidizado
Estufa
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Variáveis
• Temperatura
• Vazão do ar
• Tempo
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• Etapas
1. Elaboração dos pellets inertes
2. Preparo da solução
3.
Aplicação da camada
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Variáveis
• Composição
• Granulometria
• Quantidade
Escala 1:100
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Variáveis
• Viscosidade
• Compatibilidade
Veículo/
Ativo
- Extrato líquido
- Fração
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Drageadeira
Leito fluidizado
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Variáveis
• Temperatura
• Vazão da solução de revestimento
• Vazão do ar
• Pressão de atomização
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• Finalidades
1.
Mascarar características organolépticas
2.
Barreira física
3.
Evitar contato de dois ativos incompatíveis
4.
Liberações Modificadas
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• Liberações Modificadas
1.
Prolongada
2.
Gatrorresistente
3.
Imediata
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• Físico
Físico--química
• Microbiológica
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Custo de implantação
Mão de obra qualificada
Objetivo: desenvolvimento de pellets de dois extratos vegetais
para serem empregados como promotores de crescimento
animal
Material empregado: extratos concentrados
Obtenção dos pellets: adição do extrato para umidecer a massa
– extrusão/ esferonização/ secagem
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Concentração
Extração
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Extrusão
Adição da solução
aglutinante
Secagem
Esferonização
Pellets
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Objetivo: desenvolvimento de pellets de dois extratos vegetais
para serem empregados no tratamento de diabetes tipo II
Material empregado: extratos concentrados
Obtenção dos pellets: adição do extrato para umidecer a massa
– extrusão/ esferonização/ secagem
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Concentração
Extração
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Extrato concentrado
Extrusão
Adição da solução
aglutinante
Secagem
Esferonização
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Contato
Patrícia da Fonseca Leite: [email protected]
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É o responsável pelas análises das propriedades químicas, físicas e
microbiológicas da matéria prima, intermediários e produtos acabados, afim de
garantir que esses estejam de acordo com especificações pré-estabelecidas. De
modo a assegurar a qualidade dos medicamentos, antes que estes cheguem ao
consumidor.
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ETAPAS
1. Objetivo;
2. Escolha do método;
3. Amostragem;
4. Pré-tratamento da amostra;
5. Medidas;
6. Tratamento dos dados;
7. Conclusão;
8. Ação.
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Objetivo
? Amostra
? Característica a ser avaliada
? Finalidade
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Escolha do Método
Farmacopéias – Brasileira, Americana, Européia ...
Artigos científicos
Adaptação de métodos farmacopeicos
ou descritos na literatura
Desenvolvimento analítico – Metodologia
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CQ de pellets fitoterápicos
Droga vegetal
Folhas, frutos, sementes ...
Extratos
Líquidos, tinturas, secos ...
Pellets
Liberação imediata, liberação prolongada, gastroresistentes ...
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Droga vegetal
Análise
Técnica analítica
Identificação botânica
Laudo botânico e deposição de
exsicata
Autenticidade
Caracterização organoléptica,
macro e microscópica
Teor de voláteis
Gravimetria (Perda por secagem)
Cinzas totais e insolúveis
Incineração
Materiais estranhos
Inspeção visual
Metais potencialmente tóxicos
Colorimetria , EAA ou EEA
Identificação do marcador ou ativo
CCD ou CLAE
Quantificação do marcador ou
ativo
CLAE ou CLAE-EM
Perfil fitoquímico
CCD ou CLAE
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Extratos líquidos
Análise
Técnica analítica
Teor de extrativos
Gravimetria - Resíduo seco, sólidos
solúveis
Densidade relativa
Gravimetria – picnômetro
pH
Voltametria - pHmetro
Viscosidade
Tempo de escoamento - Brookifield
Materiais estranhos
Inspeção visual
CCD ou CLAE
ativo
CLAE ou CLAE-EM
Perfil fitoquímico
CCD ou CLAE
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Extratos secos
Análise
Método
Densidade aparente
Gravimetria
Teor de voláteis
Molhabilidade
Fluxo e ângulo de repouso – Índice
de Hausner
Distribuição de tamanhos das
partículas
Dispersão de LASER ou EDL
CCD ou CLAE
ativo
CLAE ou CLAE-EM
Perfil fitoquímico
CCD ou CLAE
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Pellets
Análise
Método
Densidade aparente
Gravimetria
Teor de voláteis
Distribuição de tamanhos das partículas
Peneiração
Dissolução
Dissolutor com pás ou cestos
CCD ou CLAE
Quantificação do marcador ou ativo
CLAE ou CLAE-EM
Impurezas
CLAE
Perfil fitoquímico
CCD ou CLAE
Micro organismos
Contagem de colônias
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Tratamento nos dados
Cálculos
Resultados
Desvios
Limites de aceitação
Conclusão
Ação
Confiabilidade
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Validação ou co-validação dos métodos analíticos
Validação é o estudo que garante, por meio de procedimentos
experimentais, que o método atende às exigências das aplicações
analíticas
as quais
se
propõe,
assegurando
cientificamente
a
confiabilidade dos resultados.
ANVISA - Resolução RE 899 de 29/05/03.
Carta de “Orientações sobre Controle de qualidade de extratos vegetais e
fitoterápicos”
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Parâmetros analíticos avaliados
Especificidade;
Linearidade;
Intervalo;
Limite inferior de quantificação
Precisão;
Exatidão;
Robustez.
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Critérios de aceitação
RE 899 para métodos bioanalíticos
Robustez = pontos críticos do
procedimento.
Durante o desenvolvimento do
método.
Estabilidade das soluções;
Pré-tratamento da amostra
(tempo de extração);
Variações típicas da técnica.
Gera precauções no
procedimento.
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Limite Inferior de Quantificação
5 vezes o ruído da linha base;
5 vezes a resposta do interferente
(branco da amostra);
Menor concentração medida com
n= 5, 20% de precisão e de 80% a
120 % de exatidão.
Especificidade:
a
resposta
dos
interferentes
(matriz) no tr do marcador ≤ 20%
da resposta do LIQ;
Com padrão interno - a resposta
dos interferentes no tr do ativo e
do padrão interno ≤ 20% e ≤ 5%
da resposta na concentração da
amostra.
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Intervalo e Linearidade:
1,6
1,4
calibração do LIQ a 120% da maior
DPR ≤ 20% se a concentração ≈ LIQ;
1,2
Absorbância
concentração a ser analisada;
DPR ≤ 15 % para as concentrações
1,0
0,8
0,6
0,4
medianas;
Linear Regression
Y=A +B*X
Parameter
Value Error
-----------------------------------------------------------A
0,00241
0,00264
B
63,41463
0,17327
-----------------------------------------------------------R
SD
N
P
-----------------------------------------------------------0,99995
0,0053 15
<0.0001
-----------------------------------------------------------
0,2
0,0
0,000
Coeficiente de correlação linear
0,005
0,010
0,015
0,020
0,025
Concentração, mg/mL
≥ 0,98.
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Precisão
5
determinações
concentrações
em
diferentes
3
(alta,
média e baixa);
DPR ≤ 20%
se a concentração ≈
LIQ;
Onde:
DPR = desvio padrão relativo;
DP = desvio padrão;
CMD = concentração média
determinada.
DPR ≤ 15 % para as concentrações
medianas.
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Exatidão
5 determinações em 3 concentrações
diferentes (alta, média e baixa);
DPR ≤ 20% se a concentração ≈ LIQ;
DPR ≤ 15% para as concentrações
Onde:
CMD = concentração média
determinada.
CT = concentração teórica.
medianas.
Recuperação 3 concentrações
diferentes (eficiência da extração).
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Pontos críticos:
Heterogeneidade das amostra – procedimento de limpeza das amostras.
Instabilidade das soluções analíticas (luz, temperatura...);
Baixa frequência analítica - procedimentos trabalhosos;
Alto custo para isolamento e identificação dos marcadores;
Alto custo da automatização;
Baixa robustez quanto a variações inerentes ao desenvolvimento de
fitoterápicos;
Escassez de literatura específica.
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Endereço
Av. Prof. Lineu Prestes n° 2.242 – Prédio D – Térreo
Butantã – São Paulo – SP – CEP: 05508-000
Telefone: + 55 (11) 3039-8411 – Fax + 55 (11) 3039-8420
Contato
Lorena Cristine Paes: [email protected]
Visite nosso site
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www.unifar.org.br
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