ISSN 1984-0780 - Disciplina de Infectologia

Transcrição

ISSN 1984-0780
Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 5 - Número 4 - 2010
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul
Celso Spada – Universidade Federal de Santa Catarina
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Celso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Érico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do Ceará
Esper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USP
Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Giovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná
Jeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.
Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.
Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro
Marcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SP
Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Paulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina
Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde
Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo
Shirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SP
Simone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Índice
ESCOLHA DOS MEDICAMENTOS NO ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DE RESGATE................................................................................... 5
Tânia Regina Constant Vergara
SARCOMA DE KAPOSI RELACIONADO À AIDS: CONCEITOS ATUAIS........................................................................................................ 11
Ana Luiza de Castro Conde Toscano
TRIM 5α: UM FATOR GENÉTICO DO HOSPEDEIRO ASSOCIADO COM SUSCEPTIBILIDADE À INFECÇÃO PELO HIV............................ 17
Joice Bueno, Wagner Alkmim e Mário Janini
DA MORTE IMINENTE AO TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES - COMO EVOLUÍMOS?........................................................................... 22
DESTAQUES...................................................................................................................................................................................................... 25
Resumos de Dissertações e Teses.......................................................................................................................................................... 28
Atha Comunicação & Editora
Planejamento Editorial, Diagramação e Produção Gráfica
Rua Machado Bittencourt, 190 - Cep: 04044-000 - São Paulo - SP - Tel: 55-11-5087-9502 - Fax: 55-11-5579-5308
E-mail: [email protected]
EDITORIAL
Neste interessante fascículo do Tendências em HIV/aids, encontramos artigo da Dra. Vergara sobre
a escolha dos medicamentos no esquema antirretroviral de resgate, analisando todas as variáveis
clinicamente relevantes. A ênfase mais óbvia é na obtenção da supressão da viremia e sabemos que em
casos de resistência extensa, comodidade posológica e a baixa toxicidade podem não fazer parte da
realidade do tratamento de resgaste. Mas a pergunta natural que pode ser feita agora é: Em um futuro
próximo, quais serão os pacientes que necessitarão de tratamento antirretroviral de resgate?
Atualmente, espera-se que ao se iniciar um tratamento antirretroviral, este seja eficiente, em termos de
supressão virológica, por um longo período de tempo. Os tratamentos em todo o mundo têm sido iniciados
pela associação de dois análogos aos nucleosídeos associados a um inibidor não análogo aos nucleosídeos.
A opção do terceiro medicamento recai sobre o efavirenz, que será cada vez mais custo efetivo no mundo,
visto que o mesmo, em breve, se tornará medicamento genérico nos países desenvolvidos. A nevirapina
ganha novamente fôlego a partir de resultados demonstrando sua eficácia comparável a do atazanavir com
ritonavir, como demonstrado no estudo ARTEN, e pela possibilidade segura de uso em dose única diária.
Suponhamos, entretanto, que ocorra falha com resistência no tratamento inicial contendo dois análogos
e um não análogo aos nucleosídeos. O mais óbvio é que não se possa mais utilizar os não análogos de
primeira geração e se passe a usar um esquema com inibidor de protease associado ao ritonavir ou,
em futuro relativamente breve, um inibidor de protease com outro medicamento que cumpra o papel do
ritonavir. Novamente, aqui se espera que a eficácia virológica seja permanente.
Neste último caso, ocorrendo falha virológica, muito provavelmente não haverá resistência na protease.
Assim, o resgate poderá conter qualquer outro inibidor da protease com ritonavir ou até o mesmo o mesmo
inibidor da protease que estava sendo usado. Ou seja, para a obtenção da supressão da viremia nestes
casos não seriam necessariamente usados os novos medicamentos ou medicamentos de outras classes.
Será então que o papel dos novos medicamentos ficaria simplesmente restrito, na maior parte dos casos,
aos pacientes muito antigos, com resistência mais extensa e principalmente com resistência ampla na
região da protease viral? Aqui entrariam outras questões no quebra cabeças do tratamento antirretroviral:
a intolerância e os efeitos adversos. Dessa forma, é importante mantermos em perspectiva que o real
impacto do uso prolongado dos antirretrovirais no corpo humano ainda é desconhecido. Estamos falando
aqui, talvez, de várias décadas para que estas questões sejam eficientemente respondidas.
A opinião de quem escreve este editorial é de que novos medicamentos terão, no futuro, um papel
importante não só no resgate, mas na substituição de medicamentos usados por pacientes que tenham
efeitos colaterais. Novos medicamentos deverão ser empregados também como opções de tratamento
inicial. Inibidores de integrase como o raltegravir e antagonistas do CCR5 como o maraviroque já foram
aprovados para tratamento inicial pelo FDA e pelo Mercado da Comunidade Européia. Não análogos
como a etravirina e rilpivirina tem sido testados como terceiro medicamento para tratamento inicial, bem
como outros inibidores da integrase como elvitegravir e GSK572 (veja tudo isto na seção destaques na
Cobertura da XVIII International AIDS feita pelo Dr Barbosa). Pode ocorrer também, em minha opinião,
que futuras diretrizes utilizem os novos medicamentos em substituição aos análogos aos nucleosídeos
em casos de efeitos adversos ao invés dos análogos em tratamentos iniciais. Ninguém mais discute
hoje em dia que apesar de consideravelmente bem tolerados, esta classe (análogos aos nucleosídeos)
contem os medicamentos mais tóxicos.
Ricardo Sobhie Diaz
4
Artigo de Atualização
Escolha dos medicamentos no esquema
antirretroviral de resgate
Choice of medications in the rescue antiretroviral regimen
Disciplina Infectologia, Departamento de Medicina, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo
Endereço para Correspondência: Rua Conde de Bonfim 369 sala 506 CEP 20530-080. Tijuca RJ / RJ.
Resumo
A composição de um esquema de drogas ARV eficaz e durável é um desafio diário. A abordagem do paciente em falha
virológica deve primeiramente englobar a definição de falha virológica, os testes de resistência, a comodidade posológica
visando melhor adesão e o conhecimento das drogas em si: Inibidores da transcriptase reversa, inibidores da protease,
antagonistas de CCR5, inibidores de fusão e da integrase. A meta de tratamento para esses pacientes e carga viral abaixo
de 50 copias/ml e todas as combinações podem ser usadas, desde que de forma apropriada.
Descritores: HIV, Terapia ARV, Falha virológica, Combinação de drogas.
Abstract
The efficient and sustained ARV drugs combination is a daily challenge. The approach of the virologic failing patient should
first involve the definition of virological failure, the resistence tests, posology to achieve better adherence and the knowledge
of the drugs themselves. Classes of drugs such as reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, CCR5 antagonists,
fusion and integrase inhibitors are available. The treatment goal for these patients is viral load below 50 copies/ml and any
drug combinations can be used if is appropriate fot the patient
Keywords: HIV, ARV Terapy, Virological failure, Drugs combination.
Dilema do dia a dia de todos os médicos envolvidos no
tratamento de pacientes HIV/AIDS, a composição de um
esquema antirretroviral eficaz e durável nos obriga a avaliar
inúmeras variáveis, não só no que diz respeito às drogas
a serem utilizadas, mas, principalmente, à viabilidade de o
paciente seguir a prescrição.
Devemos pensar com cuidado na abordagem inicial de um
paciente em falha virológica.
Primeiro passo - definição de falha
virológica
Definimos falha virológica como a não-obtenção ou nãomanutenção de carga viral confirmada abaixo de 400 cópias/ mL após 24 semanas ou abaixo de 50 cópias/ mL
após 48 semanas de tratamento ou, ainda, para indivíduos
que atingiram supressão viral completa, por rebote confirmado de carga viral acima de 400 cópias/mL1. A manutenção de um esquema na presença de falha virológica diminui, progressivamente, as opções terapêuticas
futuras, com redução de eficácia e durabilidade. Os estudos
EuroSIDA evidenciaram que manter um esquema falhado
leva a uma média de aparecimento de 2 novas mutações de
resistência e perda de 1,25 drogas antirretrovirais a cada 6
meses2 o que vai comprometer muito as opções terapêuticas posteriores3, mas devemos lembrar que estes estudos
foram da era pré IP potencializado por RTV.
Antes de estabelecermos o diagnóstico de falha virológica
é necessário afastarmos adesão ineficiente e outras razões que possam estar prejudicando o desempenho dos
Tendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 4 - 05-10)
medicamentos utilizados. Se tudo indica que o esquema
terapêutico falhou, precisamos detectar qual o perfil de
resistência do vírus.
Segundo passo - teste de resistência
Hoje temos disponíveis, tanto na Rede Nacional de Genotipagem (RENAGENO), quanto na rede de laboratórios
privados, os testes de resistência genotípica. Uma vez caracterizada falha virológica, a primeira atitude a ser tomada
é a realização da genotipagem.
A interpretação do resultado deve levar em conta, não só
o perfil mutacional quanto a história de uso de antirretrovirais. Em um cenário onde seja impossível a obtenção do
resultado do teste antes da troca da medicação, torna-se
ainda mais importante a avaliação criteriosa dos esquemas
antirretrovirais já utilizados e os motivos pelos quais foram
mudados, se por falha ou por efeito adverso.
É preciso lembrar que alguns efeitos adversos não representam contra-indicação absoluta para a reutilização
do medicamento em uma situação onde outras opções
estejam indisponíveis, enquanto outros efeitos adversos
proíbem que usemos novamente a droga, como é o caso
dos pacientes que tiveram reação de hipersensibilidade ao
abacavir ou hipersensibilidade grave a nevirapina. Lembremos também das resistências cruzadas entre drogas da
mesma classe.
Uma vez que tenhamos o resultado da genotipagem vamos
analisar qual a melhor droga para aquele paciente. Comecemos por pensar na adesão.
5
Nenhum tratamento é bom se o paciente não usa adequadamente a medicação. Deste modo, dentre as possibilidades existentes, devemos priorizar as que melhor se
adéquem àquele indivíduo. Sendo um tratamento contínuo,
o menor número de doses diárias, a independência do
jejum ou da alimentação, o menor número de interações
medicamentosas, a facilidade de transporte e conservação,
por exemplo, podem fazer toda a diferença na adesão ao
tratamento. Devemos ter tempo para abordarmos com o
paciente, com clareza, todo o espectro de possibilidades
de sucesso e insucesso.
Vamos estudar possibilidades tendo em mente que o objetivo atual de todo tratamento antirretroviral, mesmo em
pacientes com história de múltiplas falhas, é atingir carga
viral inferior a 50 cópias/mL4,5.
Comodidade posológica
Hoje, praticamente, todos os antirretrovirais podem ser administrados em 1 a 2 doses diárias4,5. Dentre os inibidores
de transcriptase, a didanosina (DDI), a lamivudina (3TC), a
emtricitabina (Emtriva) o efavirenz (EFV) e o tenofovir (TDF)
e a combinação tenofovir/ emtricitabina e a combinação
tenofovir/emtricitabina/efavirenz podem ser administrados
em dose única diária. No Brasil não temos disponíveis
através de distribuição pelo Programa Nacional de AIDS,
até o momento, nem a emtricitabina pura nem sua forma
combinada ao TDF e EFV.
O abacavir (ABC) ou a combinação ABC com 3TC e zidovudina (combinação não disponível no Programa Nacional
DST/AIDS), a estavudina (d4T), a etravirina (ETR), a nevirapina (NVP) e a zidovudina (ZDV) pura ou combinada a 3TC
devem ser administrados duas vezes ao dia. Há estudos
recentes mostrando que é seguro o uso da NVP 1 vez ao
dia em pacientes naive6.
Na classe dos inibidores da protease (IP), doses únicas
diárias de atazanavir (ATV), darunavir (DRV), fosamprenavir
(FPV), lopinavir (LPV) podem ser utilizadas, com a ressalva
de que o DRV, o FPV e o LPV/r devem ser utilizados em
duas doses diárias naqueles pacientes que não sejam virgens de IP. O uso de IP potencializado com ritonavir (RTV; r)
deve ser obedecido, exceto em raros casos nos quais não
seja possível, já que esquemas de IP/r mostraram-se mais
eficazes e duráveis pelo menor risco de desenvolvimento
de resistência.
A enfuvirtida (ENF), o maraviroque (MVC) e raltegravir
(RAL), inibidor de fusão, antagonista de CCR5 e inibidor
de integrase, respectivamente, são todos administrados
duas vezes ao dia. Os prós e os contras de cada droga
na hora de compor um esquema de
resgate.
Qualquer esquema terapêutico com, pelo menos, duas drogas plenamente ativas pode ser utilizado, dependendo da
capacidade de aceitação do paciente e dos medicamentos
ativos. Precisamos escolher o que melhor se adéqua ao
paciente. Para a composição de um novo esquema antirretroviral é necessário que este contenha pelo menos duas,
mas, idealmente, três drogas plenamente ativas4,7-12
6
Inibidores da Transcriptase Reversa
nucleosídeos e nucleotídeos
ITRN
Amplamente utilizado como droga única ou em esquemas
com duplas de análogos, apesar de ser uma droga que
requer várias mutações para que atinja altos níveis de resistência, a ZDV pode estar seriamente comprometida nos
esquemas de resgate devido ao acúmulo de mutações
associadas aos análogos da timidina (TAM)13-15 que emergiram durante as falhas terapêuticas prévias. A presença
de TAM pode conferir resistência ao d4T e parcialmente ao
ABC, DDI e TDF.
Também extensivamente usado em esquemas duplos estão
a didanosina e a lamivudina. A didanosina, no momento
atual, pode ser substituída, na maioria das vezes, por drogas menos tóxicas e mais ativas.
A mutação M184V, principal mutação de resistência ao 3TC
e que confere resistência parcial ao ABC e ao DDI, por outro
lado reduz a capacidade replicativa do HIV em relação ao
vírus sem esta mutação16-18 e é capaz de hipersusceptibilizar e agir sinergicamente com a ZDV e o TDF. Para que
o efeito benéfico da M184V permaneça nos esquemas de
resgate é importante lembrar que é necessário manter a
lamivudina como parte do esquema ARV.
Por sua elevada toxicidade mitocondrial a estavudina está
com seu espaço cada vez mais restrito, especialmente porque novas drogas com potência igual ou superior estão
disponíveis19-21 .
O tenofovir tem sido utilizado, não só em esquemas iniciais, mas como parte de esquemas de resgate já que,
mesmo na presença de mutações de resistência pode ter
seu efeito resgatado total ou parcialmente na presença
da M184V. Alguns estudos evidenciam que o desenvolvimento de insuficiência renal é mais frequente com o uso
do TDF do que com outros ARV e outros nos quais não
foram encontradas diferenças entre o TDF e outros ITRN2226
. Estudos recentes apontam para a tendência de maior
risco de desenvolvimento de insuficiência renal com uso
prolongado de TDF26-28. O estudo EuroSIDA encontrou um
aumento de 16% do risco relativo de desenvolver doença
renal crînica, por cada ano de uso do TDF29.
ITRNN
O efavirenz é uma droga de administração única diária,
bem tolerado pela maioria e se mostra muitíssimo eficaz
no tratamento antirretroviral30-32. Tem a possibilidade de
levar ao aparecimento de sintomas relacionados ao sistema
nervoso central que podem chegar a ser impeditivos do seu
uso. Um exemplo desta situação ocorre com indivíduos
que necessitem de muita atenção no trabalho para evitar
acidentes. Seu uso está, até o momento, contra-indicado
durante a gestação o que nos obriga a prescrever com
bastante cautela em mulheres em idade fértil. Alimentos
gordurosos podem elevar a área sob a curva (AUC) do
EFV e aumentar os efeitos adversos. Pode se usado em
pacientes com insuficiência renal na dose padrão.
A potência da nevirapina é semelhante a do EFV em pacientes naive33. Não necessita de ingestão de alimentos e
apresenta perfil lipídico favorável. É o único ITRNN recoTendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 4 - 05-10)
mendado para grávidas. Devido ao elevado risco de hepatotoxicidade, seu uso deve ser evitado em mulheres com
CD4 basal acima de 250 células/mm³ , em homens com
CD4 >400/mm³ e em pacientes com hepatopatias4,34-36.
Reação e hipersensibilidade grave pode ocorrer em mais
de 15% dos pacientes37,38. Esta droga mostrou-se segura
como estratégia de simplificação de esquema em pacientes
já com experiência com IP39-41.
É extremamente importante que, ao examinar um teste de
resistência do qual estejam ausentes mutações de resistência aos ITRNN, como o EFV e a NVP, seja levado em consideração se o indivíduo está em uso de uma destas drogas,
se alguma delas foi usada no passado e se, neste caso,
há história ou possibilidade de falha em uso desta medicação. A resistência cruzada entre esta classe de drogas é
elevada 42-44 e, por isso, mesmo na ausência de mutações
específicas na genotipagem, se há história de falha possível
a qualquer uma das duas ou a delavirdina, elas devem ficar
de fora da composição do novo esquema.
Devemos lembrar que a manutenção de um IRTNN falhado
pode comprometer o resgate com a etravirina, já disponível
no mercado e que tem uma maior barreira genética que
seus companheiros de classe. Ela é capaz de agir sobre
HIV que tenha a mutação K103N, mas sua atividade varia
de acordo com o número de mutações45.
A presença da mutação Y181C, selecionada pela NVP e o
maior número de mutações de resistência são as maiores
causas de resposta diminuída a ETR. A presença de TAM,
M184V, 69D/N e 74I/V conferem hipersusceptibilidade a
ETR45. As análises post-hoc dos estudos DUET demonstraram que em pacientes em falha terapêutica, com mutações
de resistência na protease, a inclusão da etravirina a um
esquema com DRV/r reduz a incidência de rebote virológico
e limita o desenvolvimento de resistência aos inibidores da
protease, particularmente ao darunavir.46
Inibidores da Protease
Em pacientes sem história prévia de uso de IP, qualquer IP/r
poderá ser utilizado. Pacientes em primeira falha terapêutica em uso de TARV contendo IP potencializado por RTV,
em geral, não apresentam mutações de resistência a IP e a
falha provavelmente está associada à adesão inadequada,
interações medicamentosas ou não uso do RTV.
O atazanavir, recomendado sempre em associação com
RTV, em especial em esquemas de resgate, apresenta a
vantagem de poder ser administrado 1 vez ao dia. Exceto
pelas dificuldades de alguns pacientes em manter o RTV
em geladeira (o que é necessário devido à nossa formulação em cápsulas), em geral é um esquema muito bem
aceito. O paciente só terá que tomar os medicamentos
uma vez ao dia, desde que os outros ARV também sejam
de tomada única. Necessita ser ingerido com alimentos. A
icterícia decorrente da alteração na conjugação da bilirrubina é, em geral, leve ou moderada, mas pode causar um
desconforto ao paciente. Trata-se de um IP, que mesmo
quando associado à RTV tem um efeito muito pequeno
sobre a resistência insulínica e os lipídios. Os inibidores de
bomba são contra-indicados e, diante da impossibilidade
da suspensão deles o ATV deve ser substituído. O ATV tem
sido relacionado ao desenvolvimento de insuficiência renal
em um alguns pacientes47,48. O estudo EuroSIDA, cuja base
de dados contém as informações de saúde de aproximandamente 17.000 pessoas em 35 países, encontrou um aumento de 21% do risco relativo de desenvolver insuficiência
renal para cada ano de uso do ATV, independente do uso
associado de TDF.29
Precisamos ficar atentos em caso de falha terapêutica em
pacientes que já usaram IP já que o ATV tem uma barreira
genética inferior aos demais IP hoje utilizados. Pacientes
que no passado falharam com IP não associado à RTV e
que foram resgatados com ITRNN costumam ter um número razoável de mutações na protease, algumas das quais
podem desaparecer após anos sem pressão da droga.
Conforme demonstrado nos estudos Klean e Alert a eficácia do fosampreanavir/r é semelhante a do LPV/r e ATV/r.
O FPVé uma boa opção no que diz respeito ao perfil lipídico e resistência insulínica, quando potencializado com
100 mg de RTV. Neste caso, pode ser administrado em
dose única diária de 1400 mg (2 comprimidos)32, conforme já publicado em consensos internacionais4,49. Se for
administrado uma vez ao dia, em esquema que contenha
EFV, a dose de RTV precisa ser aumentada para 300 mg. Para pacientes com história de falha virológica prévia a
IP, esta opção posológica não está indicada, devendo
ser obedecida a dose de 700 mg FPV + 100 mg RTV a
cada 12 horas. Não há necessidade de ajuste de dose em
pacientes com insuficiência renal, cada vez mais comum
quanto maior a idade dos pacientes.O estudo observacional independente de Calza at al50, com 82 pacientes em
uso de FPV/r ou LPV/r, demonstrou incidência significativamente menos de diarréia e de hipertrigliceridemia no
grupo em uso de FPV/r.
O lopinavir/r tem como maior vantagem ser o IP/r com o
maior tempo de observação. Sua eficácia na supressão
virológica está, portanto, muito bem documentada51. Ser
co-formulado com RTV representa, para muitos uma vantagem, já que dispensa o uso da geladeira. Seu uso 1 vez ao
dia também é permitido para pacientes sem história prévia
de falha. Para TARV subsequente deve ser usado a cada
12 horas. Tem alta barreira genética o que favorece seu uso
em esquemas de resgate. Uma de suas de desvantagens
é a alteração lipídica e a resistência insulínica.
Dos IP disponíveis, a maior barreira genética é a do darunavir. O grau de resistência ao DRV pode ser avaliado através
de um sistema de escore que leva em conta o número de
mutações principais52. É uma droga de potencia elevada
e tem excelente atividade contra HIV resistentes a outros
IP7,53-58. Tem boa tolerabilidade, tem menos efeitos sobre
os lipídios46. Em esquemas de resgate a dose é de 600mg
a cada 12 horas, cada dose associada a 100mg de RTV,
com alimentos.
O tipranavir, medicamento não distribuído pelo Programa Nacional de DST/AIDS é ativo contra muitas cepas
resistentes a outros IP, mas sua eficácia é reduzida se
a resistência é extensa58,59. Deve ser utilizado em duas
doses diárias, com alimento. Possui inúmeras interações
medicamentosas. Não pode ser utilizado em combinação
com a ETR. Necessita ser potencializado com 400mg de
RTV/dia o que aumenta os efeitos adversos, como hepatotoxicidade, distúrbios lipídicos e sangramento no sistema
nervoso central.
7
Antagonista de CCR5
O melhor momento para se pensar no uso de antagonista
de CCR5 em esquemas de resgate é, por uma questão
lógica, nas primeiras falhas virológicas já que, quanto
mais antiga é a infecção, maior a probabilidade que o
vírus R5 altere se tropismo para X4. Sabe-se que quanto maior o número de falhas terapêuticas, mais alta a
frequência de vírus X460. O único antagonista de CCR5
aprovado é o maraviroque.
Esta classe de drogas interfere com o CCR5, um dos coreceptores utilizados pelo HIV para penetrar na célula. O
teste de tropismo determina que receptor está sendo utilizado, naquele momento para a entrada do HIV na célula, ou
seja, se o vírus está se ligando a célula CD4 do hospedeiro
através do co-receptor CCR5 ou do CXCR4.
Chama-se de vírus R5 trópico àquele que usa apenas o coreceptor CCR5. O teste de tropismo standard é fenotípico e
o que esta disponível é o Trofile (Monogram Biosciences).
Para a realização deste teste é necessário que a carga viral
seja ≥ 1000 cp/mL. O exame é de custo elevado e a atual
versão é mais sensível que a primeira61.
Um teste gentípico de acurácia comparável ao teste fenotípico foi desenvolvido pelos pesquisadores da University of British Columbia62. O teste examinou a alça V3 da proteina
do envelope viral para determinar o tropismo, o que foi
feito em uma genotipagem standard. O estudo comparou
os resultados do Trofile com o teste genotípico quanto a
capacidade de predizer resposta (nas semanas 8 e 24) nos
1216 pacientes que participaram dos estudos MOTIVATE
1 e 2 e do A40010269,10,62,63 que avaliaram a resposta ao
maraviroque em pacientes já com experiências prévias de
tratamento. O estudo demonstrou alto grau de concordância entre o Trofile e o teste genotípico da alça V3, sendo o
segundo muito mais rápido e barato. Estudo genotípico foi
validado no Brasil e já está disponível.64
Uma vez determinado se o vírus R5 trópico, o MVC, cuja
eficácia e segurança foram demonstradas nos estudos,
pode ser utilizado10. Deve ser administrado a cada 12 horas,
com ou sem alimento.
Inibidor de integrase
O único inibidor de integrase disponível até o momento é o
raltegravir. Este medicamento mostrou-se eficaz como parte
dos esquemas iniciais de tratamento e de resgate8,65,66.
Trata-se de uma droga de alta potência, que deve ser administrada 2 vezes ao dia, sem restrição dietética e não induz
nem inibe o citocromo P450. No estudo Switchmrk67 os
pacientes que substituiram o LPV/r por RAL tiveram maior
taxa de falha na semana 24, talvez porque muitos pacientes
haviam falhado com nucleosídeos e as mutações arquivadas teriam deixado o RAL em desvantagem em relação
ao IP/r. Um novo estudo randomizado com 222 pessoas
selecionadas com CV <50 por mais de 24 semanas de
tratamento com TARV contendo IP e dividiram em dois
grupos, um recebendo 800 mg de RAL uma vez ao dia
e o outro cm 400 mg 2 vezes. Trinta e três por cento dos
voluntários tinham registro de resistência a nucleosídeo.
Falha virológica ocorreu em 6% dos participantes e em
apenas um não havia história de resistência a nucleosídeo.
Neste pequeno estudo, trocar IP por RAL não teve impacto
negativo, desde que não houvesse registro de mutações
de resistência a nucleosídeos. Os estudos Switchmrk67 também demonstraram que a substituição do LPV/r pelo RAL
promoveu importante redução nos lipídios.
Inibidor de fusão
A enfuvirtida (ENF) é o primeiro inibidor de entrada aprovado para uso no tratamento da AIDS que pode ser uma
importante opção terapêutica para pacientes em falha virológica que não tenham ou não possam se utilizar das
drogas de administração oral. Embora de barreira genética
muito baixa, a ENF é uma droga de potência elevada que
se mostrou muito eficaz em todos os estudos de pacientes
em falha virológica do qual foi um dos componentes do
esquema de tratamento7,12,65,69-70. Possui a desvantagem
de só estar disponível em formulação injetável por via SC
a cada 12 horas, sendo comuns as reações nos locais de
injeção. Pode ser aplicada em pacientes com insuficiência
renal e hepática. Apesar dos incovenientes relacionados a
via de administração, a ENF não deve ser esquecida em
situações onde poderá ser uma das poucas opções de
drogas ativas para compor um esquema ARV eficaz.
Concluindo
Para o correto manejo do paciente em falha terapêutica, devemos estar atentos para problemas com a adesão, história
de tratamento antirretroviral, falhas prévias, eventos adversos, intolerância, interações medicamentosas, co-morbidades e por fim evitarmos, a menos que impossível, iniciar
novo tratamento sem o resultado do teste de resistência
feito em vigência do tratamento em falha. A meta atual é de
supressão virológica abaixo de 50 cópias/mL para todos os
pacientes. Podemos usar qualquer combinação de drogas,
desde que de forma apropriada.
Referências
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www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Acessado em
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Artigo de Atualização
SARCOMA DE KAPOSI RELACIONADO À AIDS:
CONCEITOS ATUAIS
AIDS associated Kaposi sarcoma: an update
Ana Luiza de Castro Conde Toscano1,2
1 - Instituto de Infectologia Emílio Ribas
2 - CRT/DST-AIDS São Paulo
Endereço para Correspondência: Centro de Referência e Treinamento DST/AIDS. Av. Santa Cruz, no. 81.
Hospital-Dia. 2°. andar. CEP 04121-000
RESUMO
Embora descrito desde 1872, o Sarcoma de Kaposi (SK) atingiu importância clínica mundial como doença oportunista já nos
primeiros relatos da epidemia de AIDS. Ainda hoje, o SK permanece como a neoplasia mais freqüente em indivíduos com
infecção pelo HIV e é uma doença definidora de AIDS. O uso da Terapia Antirretroviral Altamente Efetiva (HAART) levou a
uma redução importante na incidência do sarcoma de Kaposi. Apesar disso, pacientes que respondem a terapia antirretroviral
continuam a ser diagnosticados com SK, sendo a baixa contagem de células CD4 considerada fator fortemente associado
à incidência de SK. O objetivo do tratamento é diminuir a morbidade, mortalidade, a progressão da doença sistêmica e
melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Para todos é recomendado iniciar ou manter HAART. Apesar das atividades atiangiogênicas descritas para os Inibidores de Protease, não há diferenças em tempo de resposta e risco de desenvolvimento
da doença entre pacientes utilizando ITRNN ou IP. As antraciclinas lipossomais substituíram a quimioterapia convencional por
sua eficácia semelhante com menor toxicidade. Este artigo visa uma atualização a respeito de fatores etiológicos, prognósticos
e terapêuticos do SK relacionado à AIDS, além de descrever o impacto do HAART no desenvolvimento dessa neoplasia.
Descritores: AIDS, Sarcoma de kaposi, HAART.
ABSTRACT
Although described since 1872, Kaposi’s sarcoma (KS) reached clinical importance worldwide as an opportunistic disease
since the first reports of epidemic AIDS. Nowadays, KS remains the most common cancer in individuals with HIV infection
and it is an AIDS defining illness. The use of highly effective antiretroviral therapy (HAART) has led to a significant reduction
in the incidence of Kaposi’s sarcoma. Nevertheless, patients responding to antiretroviral therapy continue to be diagnosed
with KS, with low CD4 cell count considered significant factor associated with the incidence of KS. The goal of treatment
is to decrease morbidity, mortality, progression of systemic disease and improve quality of life of patients. For all patients
is recommended to initiate or maintain HAART. Despite the anti-angiogenic activities described for the protease inhibitors,
there are no difference in response time and risk of developing the disease among patients using NNRTI or PI. Liposomal
anthracyclines have replaced conventional chemotherapy for their similar efficacy with less toxicity. This article seeks an
update regarding etiologic factors, prognosis and treatment of AIDS-related KS, and to describe the impact of HAART on the
development of this neoplasia.
Keywords: AIDS, Kaposi´s sarcoma, HAART
Introdução
O sarcoma de Kaposi é definido como uma neoplasia de
células endoteliais de capilares e células conectivas perivasculares (mesenquimais) de origem multicêntrica. Embora
descrito desde 1872, em sua forma clássica1, o Sarcoma
de Kaposi (SK) atingiu importância clínica mundial como
doença oportunista já nos primeiros relatos da epidemia
de AIDS em 19812. Quase três décadas depois, apesar dos
avanços no diagnóstico e terapia dos portadores de HIV/
AIDS, o sarcoma de Kaposi permanece como a neoplasia
mais freqüente em indivíduos com infecção pelo HIV3 e é
uma doença definidora de AIDS.
Este artigo visa uma atualização a respeito de fatores etiológicos, prognósticos e terapêuticos do Sarcoma de Kaposi
epidêmico (relacionado à AIDS), bem como o impacto da
terapia Antirretroviral Altamente Efetiva no desenvolvimento
dessa neoplasia.
Aspectos epidemiológicos
Em 1994 foi identificado fragmentos de DNA de um novo
herpes vírus em uma lesão de pele de um paciente com
AIDS e SK denominado Herpes vírus Humano Tipo 8 (HHV-8)
ou Herpes Vírus relacionado a Sarcoma de Kaposi (SKHV),
posteriormente, foi identificado em biópsias de lesões de SK
11
procedentes de pacientes com SK em suas quatro variantes clínicas: Clássica, Endêmica ou Africana, Relacionada a
transplantes ou Iatrogênica e Epidêmica ou Relacionada à
AIDS4. A via principal de transmissão do HHV8 acredita-se
que seja a sexual. Alguns autores acreditam que existem
outras vias de disseminação como horizontal, vertical e parenteral. Embora identificado um agente etiológico, existem
vários fatores que contribuem à expressão da doença e que
ainda não estão completamente esclarecidos, como o papel
das citocinas, hormônios e fatores geográficos5.
Epidemiologicamente, a distribuição geográfica do SK, varia de acordo com o gênero, contato sexual, raça, idade,
país de origem e nos pacientes HIV positivos segundo a
forma de infecção. Pacientes com AIDS apresentam risco
20.000 vezes maior que de apresentar a doença os outros
pacientes imunossuprimidos6. Predomina em homens jovens
homossexuais ou bissexuais (95% dos casos), 20 vezes mais
frequente que nos pacientes com AIDS não homosexuais
em similares graus de imunosupressão. A baixa prevalência
entre mulheres é similar à encontrada em pacientes HIV+
hemofílicos (1%), ou UDEV heterossexuais (3%)7. Mulheres
infectadas pelo HIV, parceiras de homens bissexuais com SK,
apresentam risco aumentado de desenvolverem SK, quando
comparadas com outros grupos de mulheres HIV +8.
Fatores de risco para o desenvolvimento
do SK
O herpes vírus humano 8 (HHV-8) é encontrado em todas as
formas de Sarcoma de Kaposi e sua presença é necessária,
mas não suficiente para o desenvolvimento do SK9, 10.
A infecção pelo HIV é um dos mais importantes preditores
do risco de SK em indivíduos infectados pelo HHV-8. A proteína Tat do HIV (um produto do gene de transativação) age
como um co-fator no desenvolvimento do SK, estimulando
a angiogênese11. Camundongos transgênicos, possuindo o
gene tat desenvolveram lesões angiogênicas semelhantes
às do SK12. A proteína tat liga-se às proténas expressas nas
células fusiformes do SK, estimulando a proliferação dessas
células e induzindo a produção de citocinas inflamatórias
que, consequentemente, estimulam a angiogênese13.
Alguns estudos demonstram que elevada viremia do HHV-8
está associada com o risco de desenvolvimento e progressão
do SK14,15, assim como elevados níveis de anticorpos contra
os antígenos de latência e líticos do vírus16. No Brasil, os
títulos de HHV-8 tiveram correlação com níveis de imunossupressão, mas nenhuma correlação foi encontrada entre
títulos de anticorpos contra HHV-8 e estágio do SK17. Outro
estudo brasileiro encontrou correlação da detecção de altas
taxas do DNA do HHV-8 com a presença de lesões viscerais
de SK, sugerindo a viremia como marcador prognóstico de
tumor em pacientes com AIDS e SK18.
Impacto do HAART
O uso da Terapia Antirretroviral Altamente Efetiva (HAART)
levou a uma redução importante na incidência do sarcoma
de Kaposi19, 20, 21.
O uso da HAART prolonga a sobrevida global de pacientes
com SK e está associado a uma redução de 80% do risco
de morte22, O SK responde à terapia antirretroviral (TARV)
12
em 50% dos pacientes23,24 e HAART está associado com
prolongada tempo para falha do tratamento em pacientes
tratados com terapia sistêmica específica25.
Há várias explicações possíveis para essas constatações:
a inibição da replicação do HIV e da produção e liberação
da proteína Tat do HIV-1, um fator de progressão do SK, a
melhoria das respostas imunes contra humanos herpesvirus
8 (HHV8), e os efeitos antiangiogênicos diretos de alguns
inibidores da protease26, 27.
Um estudo envolvendo 57.350 pacientes HIV positivos realizado nos EUA demonstrou uma queda significativa na incidência a partir de 199628. O mesmo foi observado em outro
estudo avaliando a incidência de SK nos EUA de 1973 a 1998
6
. Em uma análise combinada de indivíduos HIV positivos da
América do Norte, Europa e Austrália, foi obeservada uma
queda de incidência de aproximadamente três vezes nos
períodos de 1992 a 1996 e 1997 a 19993.
A incidência de SK como doença definidora de AIDS também
regrediu de 25,6 casos por 1000 pessoas-ano no início dos
anos noventa para 7,5 pessoas-ano entre 1996 e 1997 em
uma coorte multicêntrica envolvendo 1813 homens infectados pelo HIV-129.
No Estado de São Paulo, a importância do sarcoma de
Kaposi como doença definidora de AIDS caiu de 4,6% dos
casos notificados de AIDS no período de 1990-1995 para
1,6% no período de 2001-2005. Ainda assim, o sarcoma de
Kaposi predomina como a neoplasia mais incidente nos
indivíduos com HIV30. Vale ressaltar que os casos de SK
diagnosticados no Brasil, após o indivíduo ter sido notificado
com AIDS, não são registrados sistematicamente, havendo,
portanto, um número maior de casos de SK do que consta
nos registros oficiais.
A queda de incidência de SK, entretanto, não pode ser unicamente atribuída à queda na incidência de infecção pelo
HHV-8, desde que foram demonstradas taxas de prevalência
de HHV-8 constantes em homens homossexuais em São
Francisco, desde o início da epidemia do HIV31.
Em um estudo conduzido na França de óbitos relacionados
a doenças malignas entre indivíduos infectados pelo HIV, o
SK foi responsável por apenas 2% dos óbitos e não houve
alteração na proporção de óbitos atribuídos ao SK entre as
análises realizadas em 2000 e 200532. Um estudo clínico randomizado demonstrou que indivíduos que interromperam o
uso da terapia antirretroviral apresentaram maior risco de desenvolverem doenças malignas relacionadas à AIDS, incluindo o SK, do que os indivíduos que utilizam HAART de forma
initerrupta (1,9 versus 0,3 para SK, respectivamente)33.
Apesar disso, pacientes que respondem a terapia antirretroviral continuam a ser diagnosticados com SK, sendo a
baixa contagem de células CD4 considerada fator fortemente associado com a incidência de SK34, 35, 36, 37. Um estudo
realizado no Estado de São Paulo demonstrou que 64,1%
dos indivíduos notificados de AIDS tendo SK como doença
definidora apresentava contagem de células CD4 < 200
células/mm3 36.
Apresentação clínica SK-AIDS
O acometimento cutâneo das lesões de SK é o mais comum.
Geralmente, apresenta-se multifocal e simétrico. As lesões
podem surgir rapidamente em poucos dias, inicialmente como
máculas, pápulas e nódulos. Variam desde lesões mínimas,
como um achado incidental ao exame físico, até apresentações
graves com grande morbimortalidade. Antes da era HAART,
a apresentação oral correspondia a 30% das manifestações
de SK no paciente com AIDS38. O envolvimento de estruturas
anexiais ocular acontece em 20% e a lesão de conjuntiva era
relativamente freqüente e benigna. As lesões podem sumir
espontaneamente, mesmo que apareçam outras em áreas
próximas. As manifestações orgânicas podem se dividir em
mucocutâneas e viscerais, sendo esta última a mais comumente ameaçadora da vida. O Trato Gastrointestinal (TGI)
está envolvido em aproximadamente 40% dos pacientes com
diagnóstico inicial de SK e 80% nas autópsias. Pode haver
acometimento na ausência de lesões cutâneas. A endoscopia
é um bom exame para diagnóstico e são visualizados nódulos
hemorrágicos isolados ou confluentes em qualquer porção do
TGI. A biópsia pode ser negativa, pois as lesões tendem a ser
submucosas39. No Trato Respiratório, os pacientes afetados
poderão apresentar taquipnéia, febre, tosse, hemoptise ou
dor torácica. O SK promove ambos os padrões radiológicos
nodulares e intersticiais. O acometimento parenquimatoso clinicamente se manifesta por dispnéia, hipoxemia, tosse seca,
hemoptise, febre e ocasionalmente insuficiência respiratória.
Lesões endobrônquicas de cor violáceas podem ser vistas em
mucosas das vias respiratórias baixas ou altas. Essas lesões
são geralmente assintomáticas, mas pode surgir tosse intratável, roncos, hemoptise, obstrução de vias aéreas superiores
e atelectasias. Geralmente, a biópsia não é necessária devido à apresentação típica das lesões. Derrames pleurais são
observados em 2/3 dos pacientes com SK parenquimatoso e
ocasionalmente como um achado isolado40.
O SK-AIDS causa significativa morbidade com disfunção orgânica como obstrução linfática ou falência pulmonar rapidamente progressiva. Outros órgãos como faringe, coração, medula
óssea, trato urogenital e rins são menos acometidos. Apresentação em cérebro e lesão intraocular é extremamente raro,
provavelmente pela falta de drenagem linfática local41, 42.
Fatores prognósticos
O sistema mais amplamente utilizado para estabelecer critérios de prognóstico, tratamento e resposta terapêutica foi
desenvolvido pelo AIDS Clinical Trials Group (ACTG)43 que
divide os pacientes em grupo de risco favorável e desfavorável e leva em consideração os seguintes critérios: extensão do tumor (T), severidade da imunossupressão (I), outras
doenças associadas à infecção pelo HIV-1 (S). Os pacientes
são classificados em melhor risco (O) ou pior risco e a sobrevivência é significantemente mais curta em pacientes com
pobre risco para cada variável TIS, como se segue:
Tumor (T)
Melhor Risco: Confinado à pele, gânglios e/ou pequenas
lesões orais.
Pior Risco: SK visceral, lesões orais extensas e lesões cutâneas associadas a edema e/ou ulcerações.
Sistema Imune (I)
Melhor Risco: CD4 > ou = 200 céls/mm3.
Pior Risco: CD4 < ou = 200 céls/mm3.
Doenças Sistêmicas (S)
Melhor Risco:
Sem história de Infecção Oportunista.
Índice de Karnofsky > 70.
Sem sintomas constitucionais.
Pior Risco:
Com história de Infecções Oportunistas ou outras patologias
associadas ao HIV (ex: linfoma).
Índice de Karnofsky < 70.
Com perda de peso > 10% e/ou temperatura > 37,8°C por
mais de duas semanas.
Em 1993, estes fatores foram revistos e os níveis de CD4 não
pareceram estar relacionados a fatores prognósticos44.
Tratamento
Para pacientes com AIDS e Sarcoma de Kaposi, o advento
do HAART aumentou a sobrevida de forma geral e reduziu
a mortalidade em cerca de 80%, além de prolongar a sobrevida em pacientes com SK pulmonar que também fazem
uso de quimioterapia. O objetivo do tratamento é diminuir a
morbidade, mortalidade, a progressão da doença sistêmica
e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Para todos é
recomendado iniciar ou manter terapia HAART. Vários estudos apontam a que a interação entre os mecanismos imunológicos desencadeados pelos vírus HIV e HHV8 como a
indução da expressão de genes, produção de citocinas e a
potencialização da patogenicidade de ambos.
Terapia antirretroviral
O uso de inibidor de protease (IP) no esquema HAART foi descrito em vários estudos como efetivo para a remissão de lesões
de SK em pacientes com AIDS. Os IPs bloqueiam a enzima
necessária para a produção de partículas virais 45. Também provocam remissão completa e parcial das lesões de sarcoma46.
Um estudo com administração sistêmica de indinavir ou saquinavir em cobaias bloqueou o desenvolvimento e induziu
regressão de lesões angioproliferativas SK-like, demosntrando potente ação anti-angiogênica e antitumoral47.
Entretanto, um estudo clínico recente, objetivando avaliar
a resposta do SK às terapias antirretroviral e específica,
evidenciou que o uso recente de HAART foi o único fator
associado com resolução e ambos HAART e quimioterapia
foram independentemente associados com melhora clínica,
sugerindo que a introdução de ambos possa induzir a uma
resposta inicial ao SK, embora somente o HAART estivesse
associado com completa remissão da doença. Este mesmo
estudo demonstrou não haver diferença em tempo de resposta entre pacientes utilizando Inibidor da Transcriptase
Reversa Não-Nuncleosídeo (ITRNN) ou IP, ou IP-Ritonavir48.
Este fato também já havia sido relatado anteriormente49. Da
mesma forma, foi demonstrado que o uso de HAART com
IP ou ITRNN é igualmente efetivo como fator protetor ao desenvolvimento de SK50.
Terapia Local
O tratamento local para o SK que podem reduzir ou mesmo erradicar as lesões, porém as recaídas são freqüentes.
É particularmente útil nos casos de lesões sintomáticas ou
esteticamente estigmatizantes. Não previne o aparecimento
de lesões em áreas não tratadas. Os principais são:
13
Crioterapia: O uso tópico de nitrogênio líquido para lesões
cutâneas tem mostrado bons resultados, evidenciando 85%
de resposta parcial ou completa em 11 semanas de tratamento, independente da contagem de células CD4. Os efeitos
colaterais são dor e queimaduras51.
Quimioterapia intralesional e tópica: Em lesões cutâneas, a
terapia intralesional com vincristina ou vimblastina gera 74%
de resposta clínica parcial ou completa. Hiperpigmentação
é o principal efeito adverso à droga52.
Radioterapia: Antes da epidemia da AIDS, a radioterapia foi
a primeira forma de terapia local para Sarcoma de Kaposi
não-AIDS. Pacientes com AIDS, com poucas lesões em área
limitada, podem ser tratados com radiação, sendo relatado
alívio sintomático e redução tumoral53. Entretanto, a maioria
dos pacientes com baixo risco, obtém resposta com uso de
HAART, sendo discutível a necessidade de terapia específica
para SK nesses casos.
Terapia Sistêmica
Para os pacientes com doença disseminada, progressiva
ou sintomática, a terapia sistêmica está indicada com quimioterapia citotóxica. Existem basicamente sete tipos de
agentes quimioterápicos que podem ser usados isolados
ou em combinação: vimblastina, vincristina, bleomicina,
doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal e daunorrubicina
lipossomal e paclitaxel.
A combinação de doxorubicina, bleomicina e vimblastina podem alcançar taxas de resposta entre parcial e completa em
até 88% dos pacientes54, porém, atualmente, esta combinação
foi amplamente substituída por novas drogas menos tóxicas.
Ensaios clínicos randomizados multicêntricos, mostraram eficácia igual ou maior à quimioterapia convencional (ABV), em
relação à taxa de resposta, porém foram observados menos
efeitos colaterais com o uso de antraciclinas lipossomais55, 56.
Doxorrubicina lipossomal: É eficaz mesmo nos pacientes que
tiveram progressão dos tumores recebendo doxorrubicina
convencional. Em ensaio controlado, 258 pacientes foram
randomizados usando doxorrubicina lipossomal e esquema
ABV. A taxa de resposta foi maior no grupo com doxorrubicina
lipossomal (46% versus 25% ; p< 0.001) e foi associada a
menor toxicidade56.
Daunorrubicina lipossomal (DL): Em estudo controlado e randomizado, 227 pacientes usaram a daunorrubicina lipossomal e a combinação ABV, mostrando maior eficácia no grupo
que usou DL (28% versus 25%). Os efeitos colaterais foram
menores no grupo que usou a daunorrubicina lipossomal57.
Paclitaxel: é uma droga que apresenta propriedades antiangiogênicas58. Apesar de sua maior toxicidade se comparado as antraciclinas, esta droga tem demonstrado boa
eficácia como tratamento de segunda linha para o SK.
Apresenta metabolização no citocromo P450, com interação
com alguns antirretrovirais.
Agentes biológicos e Terapias experimentais
Interferon alfa: As taxas de resposta se correlacionam com
os níveis de CD4 e com uso de antivirais59.
Inibidores da angiogênese, como o inibidor do crescimento
vascular endotelial e talidomida e retinóides, como a tretinoina
e ácido retinóico têm atividade contra o sarcoma de Kaposi60,61.
Porém, os relatos de resposta a esses agentes são isolados e
ainda não há estudos controlados recentes publicados.
14
Uso de antivirais
Estudos in vitro demonstrando sensibilidade do HHV-8 aos
antivirais são discordantes. Um estudo demonstrou que o
HHV-8 é sensível a antivirais como o Cidofovir, Ganciclovir e
fracamente sensível ao Aciclovir. Entretanto, não agem na forma latente do vírus, que, no caso do SK, é a forma tumorogênica62. Outro, porém, não encontrou sensibilidade ao aciclovir,
mas demonstrou atividade ao Ganciclovir, ao Foscarnet e ao
Cidofovir, também na fase replicativa63.
Em um estudo clínico com pacientes com AIDS e retinite
por citomegalovírus, pacientes que receberam ganciclovir
oral ou intavenoso tiveram risco reduzido de desenvolverem SK64.
Entretanto, as drogas estudadas até o momento têm importantes efeitos sistêmicos, com administração intravenosa, tornando impraticável seu uso profilático em longo prazo.
Um estudo clínico multicêntrico está sendo realizado atualmente visando determinar o efeito da daunorubicina lipossomal na expressão de gene viral do Herpes Vírus associado
ao Sarcoma de Kaposi em tumores. Isto testará a hipótese
de que a daunorubicina lipossomal reativa o HHV-8 no tumor
de uma fase latente para uma fase lítica. Este estudo está
sendo realizado no Brasil (Instituto de Infectologia Emílio Ribas e CRT/DST AIDS São Paulo) com recursos internacionais
e ainda está em fase de inclusão de pacientes65.
Critérios de resposta
Os critérios de resposta ao tratamento das lesões de SK se
definem como completa, parcial, mínima, estável ou progressiva, de acordo com as definições a seguir:
Resposta Completa
Regressão de todas as lesões: passam de nodulares para
planas.
Biópsia de lesão pigmentar sem evidência de SK.
Ausência de edema secundário ao SK.
Endoscopias digestivas ou broncoscopia normais, com paciente assintomático.
Resposta Parcial
Regressão de mais de 50% do número ou tamanho das lesões.
Ausência de lesões novas de SK cutâneo-mucoso ou visceral.
Melhora de edema ou efusões associados ao SK.
Melhora padrões radiológicos, endoscópicos e clínicos do
envolvimento visceral.
Resposta Mínima
Regressão menor que 50% e maior que 25% do número ou
tamanho das lesões.
Ausência de lesões novas de SK cutâneo-mucoso ou visceral.
Padrão radiológico ou endoscópico inalterado.
Edema ou efusões inalterados.
Doença Progressiva
Aumento maior ou igual a 25% no número ou tamanho das
lesões pré-existentes.
Mudança no aspecto das lesões de macular para nodular em
25% ou mais das lesões.
Aparecimento de novas lesões.
Surgimento ou piora de edema ou exudações associados ao SK.
Qualquer resposta que não preencha os critérios descritos
acima definirá Doença Estável.
Sarcoma de Kaposi como Síndrome da
Reconstituição Imune
O início do HAART tem sido associado à progressão do SK
dentro de três a seis semanas após o início da terapia antirretroviral. Geralmente, a interrupção do HAART não se faz
necessária e a regressão tumoral é observada após uso de
quimioterapia sistêmica66, 67.
Considerações finais
Apesar dos avanços na terapia antirretroviral, o sarcoma de
Kaposi permanece como a neoplasia mais freqüente em pacientes infectados pelo HIV. Independentemente dos níveis de
CD4, o SK é uma doença definidora de AIDS. Até o momento,
não há agentes específicos anti-HHV8 e nem todos os pacientes têm acesso à terapia quimioterápica com antraciclinas
lipossomais. Desta forma, a detecção precoce e o controle da
infecção pelo HIV permanecem como a estratégia principal de
prevenção e controle do desenvolvimento desta neoplasia.
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Artigo de revisão
Trim 5α: Um fator genético do
hospedeiro associado com
susceptibilidade à infecção pelo HIV
Trim 5 alpha: Host genetic factor associated with
susceptibility to HIV infection
Joice Bueno1, Wagner Alkmim1,2, Mário Janini1,2
1 - Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia, Escola Paulista de Medicina/Universidade Federal de São Paulo.
2 - Departamento de Medicina, Disciplina de Infectologia, Escola Paulista de Medicina/Universidade Federal de São Paulo.
Correspondência: Wagner Alkmim, Laboratório de Retrovirologia, Universidade Federal de São Paulo Rua Pedro de Toledo,
781, 16º andar, Vila Clementino 04039032 – São Paulo – SP (Brasil) – E-mail: [email protected]
Resumo
Os retrovírus e elementos retro-transponíveis invadem o genoma dos seus hospedeiros há milhões de anos, consequentemente,
os organismos hospedeiros foram obrigados a evoluir e desenvolver formas de proteção contra a infecção por patógenos que
podem causar uma variedade de doenças. Nos últimos anos, tornou-se evidente que há um sistema de atividades antivirais mediadas por proteínas celulares referidas como fatores de restrição. Estas proteínas podem bloquear a infecção por vírus sensíveis,
após a introdução destes na célula hospedeira. Tais proteínas são espécie-específicas, de maneira que cada uma pode restringir
um subconjunto de vírus com requintada sensibilidade. Com o fracasso dos últimos ensaios vacinais anti-HIV há um interesse
crescente por este tipo de imunidade, bem como em saber se esses inibidores podem ser aproveitados para restringir a infecção
pelo HIV-1 em humanos. Nesta revisão são abordados os principais conceitos e os avanços recentes, considerando os mediadores intracelulares do sistema imune inato associado com a susceptibilidade à infecção pelo HIV, com ênfase na proteína TRIM5α.
Palavras-chave: HIV; Interação patógeno hospedeiro; Imunidade inata; Trim 5α.
Abstract
Retroviruses and reverse-transcribing transposable elements have been invading their host’s genomes for millions of years, consequently, host organisms have been obliged to evolve ways to protect themselves from infection by pathogens that can cause a variety
of diseases. Over the past few years it has become apparent that there is a system of antiviral activities mediated by intracellular
proteins referred to as restriction factors. These proteins can robustly block infection of sensitive viruses after theyr entry into the host
cell. These proteins are species specific in that each species can restrict a subset of viruses with exquisite sensitivity. With the failure
of recent HIV vaccine trials there is an increased interest in this type of immunity and the question of whether such inhibitors can be
harnessed to restrict HIV-1 infection in humans. This review presents the main concepts and the recent developments, considering
the intracellular innate immune mediators associated with susceptibility to HIV infection, with emphasis on protein TRIM5α.
Keywords: HIV; Host-Pathogen interactions; Innate immunity; Trim 5alpha.
Introdução
Diferenças entre os indivíduos expostos ao HIV-1 têm
sido observadas desde o início da pandemia. A susceptibilidade à infecção pelo HIV-1 e a história natural da
doença são altamente variáveis, devido à complexa interação
entre o vírus, o seu hospedeiro humano e o ambiente. Nos últimos 20 anos, as pesquisas em genética dos hospedeiros do HIV
desvendaram uma série de variantes gênicas que modulam a
resposta à exposição retroviral. Isso parcialmente explica porque
algumas pessoas não são infectadas, mesmo quando expostas
repetidamente ao HIV-1, ou por que um subgrupo de pacientes
infectados é capaz de manter um nível normal de imunidade
após anos de infecção1-3.
Grande parte das descobertas até agora resultaram de estudos
de genes candidatos, em que as variantes alélicas foram analisadas em genes conhecidos ou suspeitos de desempenhar
um papel na imunopatogênese da infecção pelo HIV-1. Como
consequência, os marcadores genéticos relevantes que foram
identificados até agora são relacionados aos genes que podem
ser amplamente classificados em uma dessas duas categorias:
1) genes do hospedeiro que estão implicados no ciclo de vida
17
do HIV-1, desde a entrada na célula alvo até as diferentes etapas
intracelulares que são necessárias para a replicação e propagação viral; 2) genes relacionados ao sistema imunológico, que
codificam fatores para a resposta imune inata e adaptativa, bem
como para as proteínas envolvidas na regulação imune e nos
mecanismos de defesa anti-retrovirais específicos1-4.
Além das proteínas do hospedeiro que são necessárias para o
HIV-1 se replicar de forma eficiente, o genoma humano codifica
moléculas que têm uma função anti-retroviral intrínseca: mais
notavelmente, TRIM5α e APOBEC3G têm se mostrado potentes
inibidores da replicação viral.
A TRIM5α restringe o HIV-1 após a sua entrada na célula, numa
fase do ciclo viral conhecida como pré-integração, reconhecendo a entrada do capsídeo e a promoção da sua desmontagem
prematura. Este processo de inibição é espécie-específico. Na
verdade, a capacidade da TRIM5α humana inibir a replicação
do HIV-1 ainda é limitada, enquanto a sua proteína ortóloga de
símios restringe o vírus humano de forma muito eficiente. Experimentos in vitro mostraram que vários polimorfismos do gene
TRIM5α humano correlacionam-se diretamente com as diferenças encontradas na atividade anti-retroviral, embora alguns dados in vivo sugiram apenas modesta influência sobre a AIDS5-8.
A Família TRIM
Assim como as APOBECs, as proteínas da família TRIM passaram a ser reconhecidas como importantes moléculas envolvidas
na resposta imune inata antiviral. A família TRIM (Tripartite Motif)
é uma expansão da família de proteínas RING (Really Interesting New Gene), também conhecidas como proteínas RBCC por
conter um motivo RBCC, que compreende um domínio RING,
uma ou duas regiões B-Box e um motivo Coiled-Coil (CC). Este
motivo RBCC é geralmente seguido por um ou dois domínios
C-terminais que são específicos para cada TRIM9.
O motivo RBCC, localizado na extremidade N-terminal, é bem
conservado entre as proteínas TRIM, enquanto que o domínio
C-terminal pode variar. O domínio C-terminal determina a classificação das 72 proteínas TRIM humanas em 11 subfamílias,
enquanto um grupo (incluindo TRIM14 e TRIM20) permanece
sem classificação, devido à falta de um domínio RING10-11. Entre
outros, a subfamília C-IV engloba vários membros com atividade
anti-viral11. Esta subfamília é caracterizada por um domínio SPRY
em combinação com um domínio PRY para formar um domínio
chamado B30.2 localizado no C-terminal imediatamente após
o motivo RBCC (Figura 01).
Tripartite Motif
C-IV
RING
B1
B2
Coiled-coil
B30.2/SPRY
Figura 1. Representação dos domínios presentes na classe C-IV das proteínas
da família TRIM/RBCC. As proteínas TRIM compartilham os motivos RING, BBox1, B-Box2 e Coil-Coiled enquanto que o C-terminal é variável. A subfamília
C-IV, que inclui a TRIM5 é caracterizada pela presença de apenas um B-Box 2.
Fonte: Kajaste-Rudnitski et al., 2010.
18
Quanto à estrutura, as proteínas TRIM formam complexos moleculares que se localizam em compartimentos subcelulares específicos presentes no citoplasma ou no núcleo 9. Por exemplo, a
TRIM19 ou Proteína da Leucemia Promielocítica (PML) existe em
estruturas subnucleares conhecidas como “corpos nucleares”,
enquanto que a TRIM5 está normalmente localizada em distintos
agregados citoplasmáticos denominados “corpos citoplasmáticos”. Estes corpos são móveis, estruturas altamente dinâmicas
que se movem rapidamente devido à troca de proteínas entre o
núcleo e o citoplasma12. A formação de corpos citoplasmáticos,
no entanto, não é um requisito para restrição retroviral13-14.
O primeiro motivo RBCC/TRIM foi identificado no Fator Nuclear
7 de Xenopus (XNF7)15. A família TRIM cresceu lentamente,
e atualmente, são conhecidos mais 70 genes codificadores
de proteínas TRIM em humanos, além de homólogos identificados em muitas espécies, desde primatas até peixes. Estas
proteínas estão envolvidas em vários processos celulares,
incluindo proliferação, desenvolvimento e diferenciação celular, oncogênese e apoptose10, no entanto, somente alguns
membros da família foram bem caracterizados9,11.
Diante da informação de que os IFNs são críticos mediadores
da resposta imune inata à infecção viral, a observação de que
os genes que codificam as proteínas TRIM são transcripcionalmente regulados pelo IFNs do tipo I sugere um papel para as
proteínas TRIM na imunidade inata. A TRIM1 e a TRIM22 interferem na replicação do vírus da leucemia murina N-trópico (NMLV) e do HIV-1, respectivamente. A TRIM19, inibe a replicação
de uma variedade de vírus RNA e DNA, incluindo o vírus herpes
simples tipo 1 (HSV-1) e o HIV-110. A TRIM5α inibe a replicação
dos lentivírus, incluindo o HIV-110-11.
A TRIM5α
Em 2004, num rastreamento realizado na biblioteca de cDNA
do macaco Rhesus, Stremlau e colaboradores identificaram a
proteína TRIM5α como um componente de corpos citoplasmáticos que confere resistência a infecção pelo HIV-116.
Esta proteína é capaz de restringir a infecção por retrovírus
por meio da ligação à proteína do capsídeo viral, mediada
pelo seu domínio C-terminal B30.2, causando desmontagem
prematura do capsídeo de forma espécie-específica 17-19. Além
disso, estudos têm mostrado que a TRIM5α pode interferir em
eventos tardios do ciclo de vida viral que afetam a liberação das partículas, promovendo a degradação de proteínas
Gag nascentes20. No entanto, essa interpretação tem sido
debatida, uma vez que exige elevados níveis de expressão
da TRIM5α21 para que tal fenômeno ocorra.
De fato, o mecanismo exato de restrição mediada por TRIM5α
ainda não está totalmente elucidado, embora o papel do domínio B30.2 em restringir retrovírus tornou-se evidente em experimentos iniciais que mostraram que as proteínas TRIM5α humana
e TRIM5α de macaco Rhesus interagem diretamente com a proteína do capsídeo do MLV e HIV-1, respectivamente22-23.
Stremlau e colaboradores17 realizaram um estudo para detectar proteínas específicas do capsídeo viral e observaram que
a expressão de TRIM5α humana nas células alvo causou uma
diminuição na quantidade de partículas do capsídeo de N-MLV
e um aumento concomitante da proteína citosólica do capsídeo
de N-MLV, ao passo que a expressão de TRIM5α de rhesus diminuiu as partículas do capsídeo do HIV-1. O aumento simultâneo
da proteína do capsídeo do HIV-1 na fração citosólica não foi
detectada, possivelmente porque o aumento foi mínimo. Isso
apóia a hipótese de que TRIM5α causa desencapsulamento e/ou
desmontagem prematura do capsídeo viral, o que é prejudicial
para a transcrição reversa23.
Embora o mecanismo de restrição seja ainda desconhecido,
a transcrição reversa do RNA viral é inibida. A estabilidade dos
fatores TRIM5α diminui quando essa proteína entra em contato
com um núcleo retroviral sensível a restrição24.
A TRIM5α de macaco Rhesus bloqueia a infecção pelo HIV-1
logo após a entrada do vírus na célula alvo. Embora a TRIM5α
humana iniba fracamente a infecção por HIV-1, esta proteína
possui grande poder de restrição contra a infecção por N-MLV.
Algumas espécies de macacos do Velho Mundo e do Novo
Mundo codificam TRIMCyp em vez de TRIM5α. A TRIMCyp
é uma fusão de TRIM5 com a ciclofilina A e restringe alguns
retrovírus, incluindo o HIV-122-23.
A TRIM5α é composta de um domínio RING, um B-Box2 e um
domínio Coiled-Coil, típicos das proteínas TRIM e um domínio
B30.2 carboxi-terminal (SPRY). O gene trim5 humano está localizado no cromossomo 11p15, onde também estão TRIM6,
TRIM34 e TRIM22. Estudos mostraram que variações no splicing do transcrito primário levam a expressão das isoformas
de TRIM5, denominadas de α, γ e δ. A isoforma α carrega o
domínio B30.2, essencial para a atividade antiviral. O gene
trim5α possui uma extensão de 15369 nucleotídeos e a proteína resultante apresenta 8 éxons e 493 resíduos aminoácidos.
Nesta, o domínio RING está localizado entre os aminoácidos
15 e 59, B-BOX entre os aminoácidos 97 e 129, SPRY compreende os resíduos 298 a 493 e o motivo CC os resíduos 132 a
233 (Figura 2)25. O domínio RING não é absolutamente necessário, mas contribui para a potência da restrição retroviral, uma
vez que desempenha um papel importante na degradação
rápida de TRIM5α26. Este domínio é um tipo especializado de
zinc-finger (Znf), de 40 a 60 resíduos, que liga dois átomos de
zinco, provavelmente envolvidos em mediações de interações
proteínas-proteína, além de possuir atividade E3 ubiquitina
ligase que promove a adição de ubiquitina à proteínas que serão alvo de degradação proteossômica27-28. Esta observação
levou à hipótese de que a destruição do capsídeo do HIV-1
pode ser mediada por ubiquitina, embora os estudos independentes mostraram que a degradação proteossomal não é
necessária para a restrição viral mediada por TRIM5α29.
TRIM5-α
15
59 97 129
132
TRIM5-γ
298 328 330 332
233
298
347
RING
298
TRIM5-δ
493
326
B-box 2
Coiled-coil
B30.2/SPRY
C-terminal
Figura 2. Representação esquemática do splincing da proteína TRIM5, resultando
nas isoformas α, γ e δ. Fonte: Kajaste-Rudnitski et al., 2010.
O B-BOX é também um tipo de domínio Znf e, geralmente, se
apresenta em combinação com outros motivos, mediando
interação proteína-proteína. Além disso, está relacionado à
localização de proteína, controle de crescimento, diferenciação celular e regulação transcricional30. Nas proteínas
TRIM são encontrados dois motivos com 40 resíduos cada,
B-BOX1 e B-BOX2, que diferem na seqüência consenso e
no afastamento dos resíduos 7-8 de ligação ao zinco. Muitas
proteínas contêm os dois tipos, sugerindo um nível de cooperação entre estes dois domínios31-32; quando isto ocorre,
B-BOX1 precede B-BOX2, enquanto sozinho é encontrado
somente o B-BOX2 33. Estudos realizados com a TRIM5α de
macaco Rhesus demonstraram que a deleção do domínio
RING pode diminuir, mas não eliminar a atividade antiviral
desta proteína, enquanto a deleção do domínio B-BOX2, elimina completamente a atividade de restrição ao HIV-134-35.
O motivo Coiled-Coil (CC) é uma proteína-domínio que forma
um feixe de duas ou três α-hélices. Domínios CC curtos estão
envolvidos em interação de proteínas, enquanto que domínios
CC longos são encontrados compondo proteínas estruturais3132
. Estes motivos podem se unir a outra estrutura CC mediando
interações homo e hetero-oligoméricas. Na família TRIM, a
região CC promove a multimerização de cada polipeptídeo,
um processo necessário para ligação eficiente ao capsídeo
viral, sendo que sua deleção impede a auto-associação destas
proteínas9. Assim, análises estruturais mostram que os CC de
proteínas TRIM são propensos a formarem dímeros e trímeros.
Em relação a TRIM5α, sugere-se que a trimerização permite
sua interação com o capsídeo retroviral, o qual exibe pseudosimetria trimérica 36. A deleção do domínio CC de TRIM5α
de macaco rhesus interrompe a interação da proteína com o
complexo capsídeo-nucleocapsídeo do HIV-123.
O domínio B30.2 (SPRY), que media o reconhecimento do
capsídeo, determina a especificidade viral de restrição37. Este
domínio é necessário para ligação ao capsídeo viral e restrição, como observado em um estudo de deleção deste domínio e como ocorre naturalmente nas isoformas de TRIM5 de
rhesus onde o mesmo é ausente, impedindo a restrição ao
HIV-123. Além disso, a substituição de segmentos da região
variável do domínio B30.2 da TRIM5α humana, que não se
restringe o HIV-1, com seções análogas de TRIM5α rhesus,
demonstrou atividade de restrição contra o HIV-117.
Experimentos adicionais de mutagênese mostraram que uma
alteração em um único aminoácido de TRIM5α humana (R332P),
combinado a um resíduo semelhante na região variável de B30.2
de TRIM5α rhesus, confere atividade antiviral contra HIV-138, 17, 19.
Outro estudo sugeriu que uma região variável do domínio B30.2
está sob seleção positiva18. Curiosamente, esta região variável
está dentro do domínio PRY (aminoácidos 298-355) do domínio
B30.2, uma adição relativamente recente ao domínio SPRY que
só encontrada nos vertebrados18. Estas observações suportam a
noção de que uma pressão seletiva positiva durante a evolução
levou a um bloqueio espécie-específica das infecções retrovirais
e que o domínio B30.2 da TRIM5α é um determinante de tropismo retroviral espécie-específico25.
TRIMCyp
A importância da TRIM5α na infecção retroviral é realçada por um evento de retrotransposição que ocorreu em
macacos-coruja (Aotus trivirgatus), levando à geração
de um ortólogo do TRIM5α que bloqueia a infecção por HIV-1
nesta espécie. O evento de retrotransposição excluiu o domínio B30.2 da TRIM5α e a substituiu pela seqüência de co-
19
dificação de Ciclofilina A (CypA), um alvo bem conhecido de
drogas imunossupressoras, tais como a Ciclosporina A (CsA),
levando a uma proteína de fusão denominada TRIMCyp39.
Em macacos rhesus, TRIMCyp foi descoberto como fator de
restrição para a infecção pelo HIV-240.
CypA é uma peptidilprolil isomerase que foi anteriormente demonstrada por interagir com a proteína do capsídeo do HIV-1,
mas não do HIV-241. O rompimento da interação entre CypA e
o capsídeo do HIV-1 por inibidores competitivos, como a CsA,
por mutações na proteína do capsídeo viral (G89V ou P90A), ou
pela supressão da expressão de CypA demonstraram que a infecção pelo HIV-1 em células humanas é altamente dependente
da interação entre o capsídeo viral e CypA41-43.
Nos primatas não-humanos, CypA não se liga ao capsídeo,
porém quando CypA é fundida a TRIM5, restringe o HIV-1 da
mesma forma que faz o B30.2 faz para TRIM5α. Assim, as funções de CypA se apresentam de forma oposta em células de
primatas não-humanos em relação às células humanas, promovendo a restrição ao invés de replicação44.
Polimorfismos na TRIM5α associados
com atividades de restrição ao HIV-1
A proteína TRIM5α humana possui importante diversidade
em sua seqüência gênica, dado comprovado a partir de estudos que relacionam o potencial papel destas variantes na
modulação da susceptibilidade ao HIV45-46.
Sawyer e colaboradores46 analisaram a diversidade genética
do TRIM5α humana e identificaram vários polimorfismos de
único nucleotídeo (Single Nucleotide Polymorphisms - SNPs)
não-sinônimos, mas somente um destes (H43Y) estava relacionado à aspectos funcionais. A mutação H43Y na verdade
é um tipo de substituição nucleotídica e é encontrada no domínio RING, podendo afetar negativamente a atividade E3
ubiquitina ligase. Embora a TRIM5α humana possua baixa
restrição ao HIV, o H43Y pode reduzir esta restrição a um
nível ainda menor46. Neste estudo, foram geradas sequências
DNA genômico (4879 pb) de 37 indígenas, geograficamente
diversos. Vinte SNPs foram identificados incluindo o H43Y e
o R136Q. A freqüência do R136Q foi de 18%, enquanto que
para o H43Y foi de 19%. Chan e colaboradores relatam esses
dados em um estudo posterior e correlacionam essa diferença
de freqüências à possibilidade desta mutação estar associada a outro alelo, com papel importante na susceptibilidade e
progressão da infecção pelo HIV-147.
No estudo de Goldschmidt e colaboradores, uma coorte
de 979 indivíduos caucasianos infectados pelo HIV-1 e sem
tratamento antiretroviral foi analisada. Destes, 47 tiveram
amostras seqüenciadas para identificação dos polimorfismos H43Y, V112F e R136Q. Goldschmidt e colaboradores
relataram que estas mutações possuem um efeito modesto
ou ausente e que estas variantes ocorrem em sítios conservados ao longo da evolução5.
Speelmon e colaboradores estudaram uma população de 236
indivíduos americanos descendentes de europeus, predominantemente homens que fazem sexo com homens, dos quais
96 eram soronegativos expostos a alto risco e 140 estavam
infectados pelo HIV-1. O grupo investigou a hipótese de que
a variação genética na codificação da seqüência da TRIM5α
humana ou de sua suposta região regulatória estava associada
com as alterações clínicas como a aquisição da infecção por
20
HIV-1, o aumento da carga viral e diminuição do número de
células CD4+ após infecção45. Neste estudo foram identificados
48 SNPs, sendo que 8 eram não-sinônimos, incluindo os polimorfismos H43Y e R136Q, que estão relacionados ao poder de
restrição antiretroviral da TRIM5α humana. Destes somente um
SNP estava localizado no domínio SPRY (H419Y), um no domínio RING (H43Y), quatro no B-BOX2 (G110E, V112F, R119W e
R119Q) e dois no CC (R136Q e V140L)45.
Em um estudo realizado por van Manen e colaboradores, numa
população de 327 caucasianos homossexuais, foi demonstrando que o polimorfismo H43Y está relacionado com a acelerada
progressão da infecção pelo HIV em homozigotos 43Y. Ademais,
houve uma associação do polimorfismo R136Q a um pequeno
aumento da atividade anti-HIV-1 da TRIM5α humana, observada
em indivíduos soronegativos com alto risco de adquirir a infecção,
porém somente após o surgimento das variantes X4 do HIV-1 e
quando a carga viral foi de 104,5 cópias por mL de plasma8.
Este efeito protetor do R136Q foi também demonstrado por
Javanbakht et al (2006) após estudo com uma população
de 3604 indivíduos, 2171 americanos descendentes de europeus e 1433 americanos descendentes de africanos. Para a
identificação dos polimorfismos, os pesquisadores utilizaram
amostras de 94 descendentes europeus e 94 descendentes
americanos. Os afro-americanos apresentaram uma maior
freqüência do alelo 136Q em indivíduos não infectados expostos a alto risco e indivíduos soronegativos, sugerindo um
efeito protetor, enquanto que em descendentes europeus a
maior freqüência do alelo 136Q estava entre os infectados,
dado confirmado pelo estudo de Speelmon e colaboradores
45
. Javanbakht et al 34 associam esta diferença da atividade
de restrição, quando observado o mesmo polimorfismo, ao
tempo de exposição dos indivíduos ao vírus e, principalmente,
à diferenças genéticas6.
No estudo de Price e colaboradores46 foi investigado o papel
dos polimorfismos de TRIM5α na resistência e susceptibilidade ao HIV-1 em profissionais do sexo de Pumwani, Nairobi.
Para tanto, um fragmento do éxon 2 do gene trim5 foi amplificado e seqüenciado a partir de amostras de mulheres HIV-1
soronegativas com PCR negativo, repetidamente expostas
ao risco de infecção pelo HIV-1 e de mulheres HIV-1 soropositivas. Foram encontrando os polimorfismos R136Q e H43Y,
numa freqüência de 10,8% e 4,84% respectivamente. Neste
estudo não foi encontrada associação entre os polimorfismos
e progressão da doença, após basearem-se em parâmetros
laboratoriais. No entanto, concluíram que o polimorfismo
R136Q conferia um efeito protetor às mulheres de Pumwani
após verificarem que em mulheres HIV-1 soronegativas (porém expostas a risco) a freqüência deste polimorfismo foi
de 34,1%, enquanto que em mulheres HIV-1 soropositivas a
freqüência encontrada foi de 14,7%48.
Diante destas informações sugere-se que um maior ou menor poder de restrição contra o HIV poderia estar associado
a estas variações na seqüência de nucleotídeos da proteína
TRIM5α humana.
Considerações Finais
O curso clínico da infecção pelo HIV-1 é altamente variável entre
os indivíduos e variações genéticas no hospedeiro são responsáveis por uma parte considerável destas diferenças. O estudo
dos polimorfismos nos fatores de restrição do sistema inato que
apresentam atividade de antiviral sobre a susceptibilidade à infecção pelo HIV-1 e a progressão para a doença podem fornecer
insights para o desenvolvimento de estratégias vacinais efetivas
e novas modalidades de tratamento.
A TRIM5α é um importante fator de restrição do sistema imune inato e, claramente, apresenta forte bloqueio espécieespecífico da transmissão zoonótica de vírus sensíveis, como
o HIV e o MLV. A família TRIM possui 72 genes dos quais
apenas alguns foram estudados em detalhe. A descoberta
da atividade de restrição da TRIM5α à replicação do HIV-1
em células de macacos tem contribuído para uma melhor
identificação de fatores de restrição descritos há 50 anos.
Várias questões, contudo, ainda não estão completamente
elucidadas, como por exemplo, qual o mecanismo exato de
bloqueio da infectividade exercido pela TRIM5α.
A identificação de padrões celulares e virais direcionará o desenvolvimento de novas drogas para mimetizar e/ou aumentar
os efeitos desses fatores de restrição. Outra questão ainda em
aberto diz respeito aos níveis de expressão e inducibilidade
dos membros da família TRIM em indivíduos infectados pelo
HIV-1 durante a progressão para a doença e em resposta às
drogas anti-retrovirais.
É possível usar intervenções que estimulam o sistema imune inato
como adjuvantes para melhorar protocolos vacinais clássicos por
meio do sinergismo com respostas adaptativas. Acreditamos que
o estudo de fatores de restrição e de elementos da imunidade
inata como a TRIM5α eventualmente nos auxiliará no desenvolvimento de técnicas para a manipulação acurada de novos antivirais e, portanto, poderemos amplamente melhorar a efetividade
da resposta terapêutica nos indivíduos infectados pelo HIV.
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21
Relato de caso
Da morte iminente ao tratamento das
complicações - como evoluímos?
How have we evolved from imminent death to
treatment complications?
Disciplina de Infectologia, Departamento de Medicina, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo.
Endereço para Correspondência: Rua Conde de Bonfim 369 sala 506 CEP 20530-080. Tijuca RJ / RJ
Resumo
Este é o relato do caso de um paciente infectado pelo HIV no início da epidemia de AIDS, que esteve gravemente enfermo
por longo período e que recebeu tratamento antirretroviral sequencial, conforme a disponibilidade de cada ocasião. Após
vários anos de falha virológica e imunológica conseguiu beneficiar-se de um esquema de tratamento com novas drogas
ativas. Hoje, com viremia indetectável e em recuperação imunológica o foco é o enfrentamento dos efeitos adversos relacionados ao tratamento.
Palavras-chave: HIV, AIDS, tratamento, complicações de tratamento.
Abstract
This is a case report from a HIV infected patient that got infected on the beginning of HIV/AIDS epidemic. The patient used to
be severely ill for a long period of time and have taken sequential antiretroviral therapy, in accordance with local guidelines
and its availability in Brazil. After years of virologic and immunologic failure, the patient took benefit from a newly regimen
with active drugs. Nowadays, with undetectable viral load and under immunologic recovery, his new focus is his battle against
treatment related adverse events.
Keywords: HIV, AIDS, treatment, treatment complications.
Paciente masculino, pardo, 30 anos, natural do Rio de Janeiro, casado, hemofílico A grave.
Primeiro anti HIV + em abril de 1996, anti HCV + em 1996,
PCR HCV indetectável em 2007. História de herpes zoster em
abril 1994, pneumonia por MAC (Mycobacterium avium complex) com diagnóstico confirmado em cultura de escarro em
1995, candidíase oral de repetição e prurigo. Iniciou tratamento antirretroviral em 1996 e foi tratado de forma sequencial,
de acordo com a disponibilidade da época. Em abril de 2001
fez a primeira genotipagem. O resultado revelou tratar-se de
HIV-1 subtipo B, com o seguinte perfil mutacional:
Mutações na protease:- L10I, K20R, L24I, M36I, M 46I , I
54V, V82A
Interpretação:
resistência parcial: APV, SQV
Resistências totais: IDV, NFV, RTV
Mutações na transcriptase reversa: -K70R, T215F, K219Q,
K101E, Y181C, G190A
Interpretação:
Resistência parcial ABC
Resistência total: ddI, d4T, ddC, AZT, EFV, NVP
De acordo com o resultado e as drogas disponíveis na ocasião, AZT + 3TC + EFV + LPV/r , obteve melhora imunológica,
mas nunca atingiu supressão virológica. Em 2002 abandonou
o tratamento e apresentou recidiva da pneumonia por MAC.
O tratamento antirretroviral e o tratamento para MAC foram
22
reiniciados e o paciente apresentou involução do quadro pulmonar e melhora imunológica. Durante os anos que se seguiram, sua contagem de células T CD4 variou de 5 a 50 células/
mm3 e a carga viral sempre permaneceu detectável, acima
de 50.000 cópias/ml. Em 06/2004 foi incluído em um estudo
com tipranavir, mas um grave quadro de pancreatite aguda há
menos de 5 meses após o início do tratamento retirou-o do
estudo. Os esquemas antirretrovirais que utilizou de julho de
1995 a abril de 2005 estão dispostos na tabela abaixo.
Tabela 1- Esquemas antirretrovirais utilizados de Julho 1995 a abril 2005
Período
Esquema ARV
07/1995 a 06/1996
AZT
07/1996 a 09/1996
AZT + 3TC
09/1996 a 03/1998
AZT + 3TC + IDV
04/1998 a 10/1998
D4T + 3TC + IDV
11/1998 a 02/1999
AZT + DDI + SQV+RTV + hidroxuréia
03/1999 a 09/2000
NVP + d4T + DDI + NFV + hidroxiuréia
10/2000 a 04/2001
D4T + 3TC + EFV + LPV/r
05/2001 a 02/2002
AZT + 3TC + EFV + LPV/r
04/2002 a 03/2003
ABC + TDF + SQV/r
04/2003 a 10/2003
AZT + 3TC + TDF + SQV/r
11/2003 a 05/2004
DDI + TDF + 3TC + LPV/r
06/2004 a 11/2004
DDI + TDF + 3TC + TPV/r
12/2004 a 04/2005
TDF + 3TC + LPV/r
Intercorrências
Alergia ABC
Pancreatite aguda
Em janeiro de 2005 nova genotipagem foi realizada. O paciente apresentava inúmeras mutações, tanto na protease
quanto na transcriptase, conforme descritas a seguir :
IP - L 10 I, K 20 R, I 25 V, E 35 D, M 36 T/I, M 46 I, I 54 V, Q 58E, I 62 V,
L 63 T, V 82 T, I 84 V.
TR - D 67 N, T 69 N, K 70 R, L74 I, K 101 E, V 179 I, M 184 V, G
190 A, T 215 F
Interpretação:
AZT
AZT+3T
ABC
DDI
3TC
D4T
TDF
TDF+3T
EFV
NVP
R
I
R
R
R
R
S
S
R
R
SQV
SQV/R
IDV
IDV/R
APV
APV/R
NFV
RTV
ATV
ATV/R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
O regime de resgate proposto incluiu AZT + 3TC + TDF
+ APV/R + T20 e, enquanto aguardava a disponibilização
da enfuvirtida, utilizou AZT + 3TC + TDF + APV + RTV,
alterado para AZT + 3TC + TDF + SQV + RTV devido
à piora da insuficiência renal, apesar dos ajustes de doses. Finalmente, em julho de 2005 foi acrescentado o T20.
Manteve-se em uso de AZT + 3TC + TDF + SQV + RTV
+ T20 sem nenhuma melhora imunológica ou virológica,
porém o paciente sentia-se melhor. Em maio de 2006 fez
outra genotipagem que, mais uma vez evidenciou o elevado perfil de resistência viral.
IP: L10I, I15V, K20R, L24I, E35D, M36I, M46I, I54V, Q58E,
I62V, L63T, V82T, I84V.
ITRN M41L, D67N, T69N, K70R, K101E, V79I, M184V,
G190A, T215F, K219Q
Interpretação:
AZT
AZT+3T
ABC
DDI
3TC
D4T
TDF
TDF+3T
EFV
NVP
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
SQV SQV/R IDV IDV/R APV APV/R NFV RTV ATV ATV/R TPV TPV/R TMC114
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
S
S
S
Fenotipagem virtual (Virco®) foi realizada evidenciando,
na TR, resistência completa a ABC e emtricitabina, resposta reduzida ao AZT, DDI e TDF, resposta mínima a 3TC e
susceptibilidade a d4T (fold change 2,9 / CUT-off 2,1. Resistência completa a NVP, DLV, EFV. Para os IP, resistência
ao RTV, FPV, ATV e TPV, resposta mínima a IDV, IDV/r, NFV,
SQV, APV, APV/r, LPV/r.
Em 16/08/06 iniciou Biovir + TDF + DRV/r + Etravirina +
T20. Dois meses depois de iniciado o tratamento já estava
com a CV abaixo de 400 cópias/ml e CD4 acima de 100
células/mm3. Em 2009 o T20 foi substituído por RAL, sem
nenhum prejuízo ao tratamento. Evoluiu com recuperação
imunológica progressiva e está agora com CD4 de 521/
mm3 (21%), CD8 de 986/mm3 e carga viral do HIV indetectável abaixo de 50 cópias/ml
Comentários:
Este caso ilustra o avanço da terapia antirretroviral nos
últimos 20 anos. Trata-se de um paciente hemofílico, contaminado pelo HIV através do uso de fator VIII da coagulação,
na época em que, primeiro, não era conhecida a causa da
AIDS e não estavam estabelecidas as vias de transmissão
e, segundo, não havia testes disponíveis para detectar a
presença do vírus no sangue e, por fim, já conhecido o
vírus, não se sabia como inativá-lo nos concentrados de
fatores da coagulação. Foi uma época muito difícil. Grande
número de hemofílicos e outras vítimas da AIDS morriam
sem que conseguíssemos atuar e conter o aparecimento
dos eventos oportunistas. Em 1995, iniciou o tratamento
com apenas 3 linfócitos CD4 e já com doença definidora
e pneumonia por MAC. Inúmeras combinações de drogas
foram feitas e recicladas sem que houvesse mais que uma
pequena e rápida melhora clínica. É um dos inúmeros casos
de tratamento sequencial que hoje sabemos ser ineficaz e
levar à redução das possibilidades terapêuticas futuras.
Em março de 2002, abandonou o tratamento e retornou 2
meses depois gravemente enfermo, com pneumonia intersticial difusa, com escarro induzido negativo para P. jirovesi e
BAAR, mas com cultura positiva para MAC. Reintroduzidos
ARV, agora ABC/TDF/SQV/r. Desenvolveu reação alérgica
ao ABC, que hoje sabe-se relacionada ao HLAB*5701. Desde 2002 apresentava algum comprometimento da função
renal, portanto, anterior ao uso do TDF. Nunca conseguimos definir se este acometimento relacionava-se ao próprio
HIV ou à medicação. Hemofílico e gravemente imunodeficiente, concluimos que submetê-lo a biópsia renal não seria
o mais adequado. É importante ressaltar, entretanto, que o
fato de ser hemofílico não é contra-indicação absoluta para
procedimentos invasivos, desde que o paciente receba
quantidade adequada de fator de coagulação para manter
sua coagulação normal até a cicatrização.
Em 2004, teve a oportunidade de receber um inibidor de
protease não peptídico, o tipravanir, como voluntário de
pesquisa. O TPV foi combinado com DDI, TDF e 3TC escolhidos por teste de resistência. Tivemos aí a primeira
séria complicação de tratamento. Descrita, em especial
com o uso do DDI, uma grave pancreatite aguda acometeu o paciente, acompanhada de piora da função renal.
Toda a sua medicação teve que ser interrompida até que
o quadro pancreático regredisse e ele teve que se retirar
do estudo do qual estava participando. Não tínhamos mais
como obter TPV. Em Janeiro de 2005, nova genotipagem
evidenciou elevado perfil de resistência aos inibidores da
protease, sensibilidade ao tenofovir e parcial a combinação AZT/3TC. Depois de anos com apenas inibidores de
transcriptase e de protease disponíveis, surgiu uma nova
classe de ARV, um inibidor de fusão, a enfuvirtida. Já sabíamos que a situação ideal para o início de uma nova classe
de drogas seria, pelo menos, duas classes plenamente
ativas. Tínhamos o TDF e o T20. Outra questão surgiu na
época: Poderia um hemofílico usar injeção, mesmo que
subcutânea, duas vezes ao dia? Não seria um alto risco de
complicações hemorrágicas? Possibilidade aventada precisávamos arriscar, mas, por ser a aplicação subcutânea e
com agulha fina, o risco não parecia maior que o benefício
potencial. O resgate proposto foi composto pela combinação AZT/3TC/TDF/APV-r/T20. Havia dificuldades para a
obtenção da enfuvirtida que só foi disponibilizada em maio
de 2005 o que, possivelmente, favoreceu o aparecimento
de mais mutações de resistência. Até a chegada do T20
ficou com as outras drogas do esquema. Nos meses que
se seguiram, a resposta laboratorial e clínica foi discordante. A carga viral continuava subindo, o CD4 diminuido,
mas o paciente sentia-se melhor, mais bem disposto e até
reduziu a incidência e a duração da candidíase oral que o
acompanhava. Novamente houve piora da função renal.
23
Decidimos pela substituição do APV/r por SQV/r já que, por
falta de drogas ativas, não consideramos adequado retirar
as outras drogas, já ajustadas para a insuficiência renal A
decisão de iniciar um esquema ARV com uma nova classe
de drogas representou, no caso, a oportunidade de poder
se beneficiar dos ARV que surgiram à seguir. Em junho
de 2005 continuava com CD4 igual a 8 céls/mm³- 1,2% e
carga viral do HIV de 62500cópias.ml (4,8 log). Permaneceu
desta forma até que em Junho 2006 foi recrutado para outro
protocolo de estudo com TMC 125 e TMC 114. Apesar da
grave imunodeficiência que o acompanhou por mais de
10 anos, recuperou-se de forma espetacular e está em supressão virológica desde 2006. Atualmente o paciente está
com CV indetectável, abaixo de 47 cópias/ml, CD4 de 512
células/mm3 (21,7%) e CD8 de 986 células/mm3 (41,8%).
Nesse momento, nos preocupamos com a dislipidemia,
o sobrepeso, a osteopenia e o acompanhamento renal.
Digno de nota é o fato de que mantém a alteração renal
estável desde 2002, com exceção dos períodos nos quais
adoeceu e que foram descritos anteriormente. Nosso caso
ilustra a tremenda evolução no tratamento antirretroviral, a
necessidade de não perdermos o melhor momento para
iniciarmos o resgate e de estarmos atentos para as novas
complicações que temos que enfrentar, não só devido a
efeitos colaterais das drogas, mas pelo envelhecimento
dos pacientes.
Referências recomendadas
1. Cahn P, Haubrich R, Leider J, Pialoux G, Schechter M, Walmsley S et al.. Pooled
24-Week Results of DUET-1 and -2: TMC125 (Etravirine; ETR) vs Placebo in 1203
Treatment-Experienced HIV-1-Infected Patients. 47th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, IL. September 17-20, 2007.
Abstract H-717.
2. Clotet B, Bellos N, Molina JM, Cooper D, Goffard J C, Lazzarin A et al, 2007. Efficacy
and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with
HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two
randomised trials. Lancet 369: 1169-1178.
3. Katlama C, Esposito R, Gatell J M, Goffard J C, Grinsztejn B, Pozniak A et al, 2007.
Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients: 24week results of POWER 1. AIDS 21: 395-402.
4. Kirk O, Mocroft A, Reiss P, De Wit S, Sedlacek D, Beniowski M et al (for the
EuroSIDA Study Group). Chronic kidney disease and exposure to ART in a
large cohort with long-term follow-up: the EuroSIDA study. 17th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections. February 16-19, 2010. San Francisco.
Abstract 107LB.
24
5. Lalezari JP, Henry K, O’ Hearn M, Montaner JSG, Piliero PJ, Trottier B et al. Enfuvirtide,
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(on behalf of the TORO 1 Study Group) N.Eng J Med 348(22): 2175-2185.
6. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, Reynes J, Arastéh K, Nelson M et al (on behalf of
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7. Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, Johnson M, Kaltlama C, Moll A et al (on behalf of the
DUET-2 study group), 2007. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatmentexperienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised,
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8. Madruga J V, Cahn P, Grinsztejn B, Haubrich R, Lalezari J, Mills A et al. (on behalf
of the DUET-1 study group), 2007. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in
treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a
randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 370(9581): 29-38.
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Disease in HIV Infection: A Practical Review and Recommendations for HIV Care
Providers. Clinical Infectious Diseases 51(8):000–000.
Destaques
Cobertura da XVIII International AIDS
Conference – Viena 2010
Por Alexandre Naime Barbosa
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP
ESTUDOS DE PREVENÇÃO
A. Gel de Tenofovir
Um dos estudos de maior repercussão apresentados em
Viena foi o CAPRISA 004, que avaliou a efetividade e segurança do gel vaginal de tenofovir (ITRN) a 1%, na prevenção
da transmissão do HIV para a mulher1. O trial, conduzido de
forma duplo-cega e randomizada, comparou o gel de tenofovir (n=445) com gel placebo (n=444) em mulheres não
infectadas pelo HIV, com vida sexual ativa, de 18 a 40 anos,
na zona urbana e rural de KwaZulu-Natal, África do Sul. As
recomendações incluíam uma aplicação 12 horas antes do
ato sexual, uma segunda dose tão logo quanto possível até
12 horas após o coito, e não mais que duas doses do gel,
dentro de um período de 24 horas, sendo avaliada também
a adesão a essas medidas. No geral, após 30 meses, o gel
de tenofovir reduziu em 39% a aquisição do HIV, sendo que
essa taxa chegou a 54% em mulheres com alta adesão. Não
foi observado impacto relacionado a efeitos adversos, bem
como não houve mudanças na CV ou surgimento de mutações de resistência ao tenofovir nas mulheres que soroconverteram1. Um sub-estudo (n=434) do CAPRISA 004 avaliou
a proteção do gel de tenofovir na aquisição do HVS-2, e
mostrou redução de transmissão de 51%, em comparação
ao placebo(1).
B. Vacina Quadri-Valente para HPV (qHPV)
O uso da vacina qHPV (sorotipos 6/11/16/18), em comparação a placebo, após 30 meses da aplicação, esteve associada a redução de 90% na incidência de verrugas genitais
e lesões extra-genitais em homens de 16 a 26 anos, sem
evidência clínica no passado ou no presente de infecção por
HPV2. Da mesma forma, a vacina qHPV também teve sucesso
em diminuir 78% dos casos de neoplasia intra-epitelial anal e
câncer anal em homens que fazem sexo com homens2. Não
foi observado impacto relacionado a efeitos adversos.
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
A. Novas Recomendações Terapêuticas (IASEUA) 2010
Introdução
Durante a XVIII IAC 2010, o painel de especialistas da IASEUA, realizou uma sessão especial, em forma de discussão
de casos clínicos, com a finalidade de apresentar as novas
Diretrizes de Terapia Antirretroviral da IAS-EUA, publicadas
um dia antes no JAMA3. Melanie Thompson e Pedro Cahn,
autores principais do consenso, foram os moderadores esse
debate, que ainda contou com a participação de outros responsáveis pelo documento.
Melanie, presidente do painel, também comentou as mudanças em uma coletiva de imprensa. “A TARV bem sucedida está associada à diminuição dramática na ocorrência de
condições definidoras de AIDS, e a mortalidade associada.
A expansão das opções de tratamento e a evolução dos conhecimentos exigem revisão das orientações para o início e
manutenção a longo prazo da TARV em adultos com infecção
pelo HIV”, declarou Melanie.
Quando Começar
Os dois primeiros casos clínicos abordaram a questão de
início de terapia. “A importância de doenças não definidores
de aids, como uma das principais causas atuais de morbimortalidade em pacientes com replicação do HIV, sugere
que o início precoce da TARV pode melhorar a qualidade e a
expectativa de vida de pessoas vivendo com HIV”, discutiram
os autores. Eles acrescentaram que o comprometimento do
paciente em iniciar tratamento é um elemento chave para decidir o momento da introdução. A contagem de CD4 deixa de
ser a principal variável na tomada de decisão, visto que não
há uma faixa de CD4 em que a TARV seja contra-indicada.
A TARV é recomendada, independentemente da contagem
da contagem de CD4, em pacientes sintomáticos (também na
fase aguda), gestantes, carga viral acima de 100.000 cópias/
ml, coinfecção pelo VHB e/ou VHC (doença ativa), nefropatia
pelo HIV, declínio acentuado da contagem de CD4 (> 100/μL
por ano), alto risco para doenças cardiovasculares, e situações em que há alto risco de transmissão do HIV, como em
casais sorodiscordantes.
Em indivíduos assintomáticos, o início da terapia é recomendado para todos aqueles com contagem de CD4 inferiores a
500 células/m3, sendo que acima dessa faixa, a TARV deve
ser considerada se o paciente não for um controlador de
elite (CV HIV < 50 cópias/ml, na ausência de TARV). Uma
vez iniciada, a TARV deve ser mantida, exceto no contexto
de ensaios clínicos.
Esquemas Iniciais
Nos dois casos seguintes, a discussão recaiu sobre a
escolha terapêutica inicial. Segundo os autores, os componentes dos esquemas iniciais e subsequentes devem ser
individualizados, especialmente no contexto de mais de
uma condição de comorbidade. Combinações de dose fixa
são recomendadas sempre que possível, por conveniência
25
Iniciar TARV
Aids Sintomática
Considerar TARV
Resgate
CD4 ≥ 500 cels/mm , mas rápido declínio (> 100 céls/ano)
3
nefropatia associada ao HIV,
Racional: Idealmente 3 ARVS ativos (pelo menos 2 são
necessários)
Falha Inicial
(Esquema inicial: 2 ITRNs + IP ou Preferencial: 2 ITRNs Ativos + IP/r (DRV, se houver
IP/r ou ITRNN)
resistência na protease)
Alternativo: Uso de ETV, RAL ou MRQ + IP/r ou ITRNs
hepatite C, hepatite B,
Multifalhado
Assintomáticos: CD4 ≤ 500 céls CV-HIV > 100,000 cópias/ml,
alto risco CV,
Racional: 3 ARVS ativos
fase aguda sintomáticos,
Prefencial: Uso de novas classes
gestantes,
Evitar duplo IP
idade > 60 anos,
Evitar 3TC isolado
alto risco de transmissão (casais sorodiscordantes)
do paciente. A associação tenofovir/emtricitabina é a dupla
de ITRN recomendada, ficando como opção alternativa a
combinação abacavir/lamivudina. A opção de terceira droga
contempla o efavirenz (ITRNN) ou o atazanavir/ritonavir (IP)
ou o darunavir/ritonavir (IP) ou o raltegravir (II), ficando como
alternativa o uso de lopinavir/ritonavir, ou fosamprenavir/ritonavir ou maraviroque. A associação de três ou quatro ITRNs
não é recomendada.
Esquema Inicial
ITRNN + 2 ITRNs
EFV
IP + 2 ITRNs
ATV/r
DRV/r
II + 2 ITRNs
RAL
Alternativos (IP ou IE) + 2
ITRNs
LOP/r; FPV/r, MRQ
TDF/FTC
+
ABC/3TC
Monitoração
A carga viral do HIV deve ser monitorizada frequentemente
quando o tratamento é iniciado, ou quando alterado por
falha virológica, até atingir CV indetectável. Após conseguir
CV indetectável por um ano, e contagens de CD4 estáveis
acima de 350 células/mm3, o paciente com adesão confiável
pode ser monitorizado de seis em seis meses. A genotipagem é indicada não só em casos de falha terapêutica,
mas também para pacientes virgens de TARV. O objetivo
da terapia, mesmo em pacientes multi-falhados, deve ser
CV indetectável.
Esquemas de Resgate
O último caso apresentado abordou estratégias de resgate
terapêutico. A falha virológica deve ser prontamente identificada e tratada o mais precocemente possível. Na situação
de resistência às três classes (ITRN, ITRNN e IP), os esquemas de resgate devem conter três drogas ativas, incluindo
agentes de novas classes. Não é recomendado o uso de
dois IPs concomitantemente, ou mesmo da lamivudina (ou
emtricitabina) como ITRN isolado para diminuir o fitness viral,
por falta de evidências que suportem essas estratégias. Da
mesma forma, não se deve indicar AZT em concomitância
com TDF, com o intuito de prevenir a emergência da mutação
K65R. As interrupções do tratamento devem ser evitadas,
exceto no contexto de ensaios clínicos.
26
B. Novos Antirretrovirais e Novas Estratégias
Terapêuticas
Introdução
Apesar de algumas sessões estarem reservadas para a apresentação de novos antirretrovirais e novas estratégias, foram
poucas as novidades que se candidatam como promissoras.
O mercado de novas drogas para HIV está sofrendo considerável redução, há pouco tempo dois estudos de novas
moléculas (apricitabina e bevirimat) em fase adiantada de
pesquisa foram descontinuados, o que pode ser extremante
preocupante para pacientes que exibam falha aos esquemas
de resgate de “última linha”, com resistência ampla e concomitante aos ITRNs, ITRNNs, IPs, IF, II e IE4.
S-GSK1349572
Foram apresentados resultados de dois estudos fase II-b,
SPRING-1 e VIKING-1, de um novo inibidor de integrase (SGSK1349572), que estão em andamento.
O estudo SPRING-1 (multicêntrico, parcialmente cego, randomizado, n= 205) analisou o uso de diferentes doses em
pacientes virgens de TARV, em combinação com tenofovir/
emtricitabina ou abacavir/lamivudina, em comparação com
efavirenz, após 16 semanas5. Houve boa tolerabilidade e
potente atividade antiviral, superior ao efavirenz, em todas
as doses estudadas5.
Já o estudo VIKING (internacional, multicêntrico, braço único,
n= 27) avaliou a nova droga em pacientes com resistência
ao raltegravir (três vias: Y143, Q148, N155), juntamente com
base otimizada, após 11 dias4. A maioria dos pacientes (78%)
teve sucesso virológico (CV < 400 c/ml, ou redução > 0,7
log), sendo que aqueles com a via Q148, e suas mutações
secundárias apresentaram menor resposta (33%)6.
Em conclusão, a S-GSK1349572 teve bom desempenho nos
estudos de fase II b, tanto para pacientes virgens de TARV,
quanto naqueles com falha ao raltegravir (com exceção daqueles com via mutacional Q148). Estudos de fase III são
necessários para avaliar a eficácia e segurança dessa nova
molécula em coortes de tamanho amostral e tempo de observação adequados.
Rilpivirina
Os estudos ECHO (TMC278-C209) e THRIVE (TMC278-C215)
(randomizados, duplo cegos, multicêntricos de fase III), que
analisam o uso da rilpivirina (ITRNN) + 2 ITRN em pacientes
virgens de TARV, em comparação com o efavirenz + 2 ITRN,
foram apresentados após 48 semanas7. Apesar dos resultaTendências em HIV • AIDS (Volume 5 - Número 4 - 25-27)
dos mostrarem não inferioridade da rilvipirina em comparação
ao efavirenz, a falha virológica foi mais frequente com a nova
droga, além dessa falha selecionar mutações cruzadas com
a etravirina em 90% dos casos (E138K, M184I)7. O perfil de
tolerabilidade foi melhor no braço da rilpivirina, principalmente em relação aos efeitos neurológicos, psiquiátricos, rash
cutâneo e aumento de lípides7. O papel dessa nova droga
ainda deve ser discutido no atual cenário de terapia inicial, e
estudos mais longos são necessários a fim de verificar a não
inferioridade em comparação ao efavirenz.
Outras Estratégias
Estudo PROGRESS: Lopinavir/ritonavir + raltegravir vs lopinavir/ritonavir + tenofovir/emtricitabina mostrou não inferioridade após 48 semanas8.
Estudo ODIS: Raltegravir em substituição de IPs em esquemas com supressão virológica esteve associado a baixo risco
de falha após 24 semanas, em pacientes sem resistência
prévia à ITRNs9.
Estudo VERxVE: Dose diária de nevirapina liberação prolongada + tenofovir/emtricitabina foi não inferior à nevirapina
duas vezes ao dia + tenofovir/emtricitabina em pacientes
virgens de tratamento após 48 semanas10.
Estudo A4001078: Maraviroque em dose única diária +
atazanavir/ritonavir teve eficácia similar a atazanavir/ritonavir + 2 ITRNs em pacientes virgens de tratamento após
24 semanas11.
Estudo SPARTAN: Atazanavir duas vezes ao dia + raltegravir
teve eficácia virológica similar à dose única diária atazanavir/
ritonavir + tenofovir/emtricitabina em pacientes virgens de
tratamento após 24 semanas, mas o estudo foi descontinuado por apresentar maior toxicidade no primeiro braço12.
C. Coinfecção HIV/Tuberculose
Estudo CAMELIA
Os resultados do estudo CAMELIA mostraram que no indivíduo coinfectado HIV/Tb, virgem de terapia para ambos,
o início precoce da TARV (duas semanas pós-início da Tbterapia) esteve associado à redução de 52% na mortalidade,
em comparação com início tardio (oito semanas pós-início
da Tb-terapia), em situações de CD4 ≤ 200 céls/mm3. Paralelamente, o grupo de início precoce teve significativamente
mais episódios de Síndrome da Reconstituição Imune Inflamatória (IRIS). A taxa de supressão virológica (CV < 50) foi
semelhante (95%) durante o estudo (50 semanas)13.
Referências
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South African women: results of the CAPRISA 004 trial. Program and abstracts of
the XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010; Vienna, Austria. Abstract
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2. Jessen H, Giuliano A, Palefsky F, et al. Quadrivalent HPV vaccine efficacy against HPV
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4. Sax PE. Another HIV Drug Development Program Bows Out. HIV and ID Observations. June 16th, 2010. [Citado em 03/Ago/2010]. Disponível em http://blogs.jwatch.
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5. Arribas J, Lazzarin A, Raffi F, et al. Once-daily S/GSK1349572 as part of combination therapy in antiretroviral naïve adults: rapid and potent antiviral responses in the
interim 16-week analysis from SPRING-1 (ING112276). Program and abstracts of
the XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010; Vienna, Austria. Abstract
THLBB205.
6. Eron J, Durant J, Poizot-Martin I, et al. Activity of a next generation integrase inhibitor (INI), S/GSK1349572, in subjects with HIV exhibiting raltegravir resistance: initial
results of VIKING study (ING112961). Program and abstracts of the XVIII International
AIDS Conference; July 18-23, 2010; Vienna, Austria. Abstract MOAB0105.
7. Cohen C, Molina J-M, Cahn P, et al. Pooled week 48 efficacy and safety results
from ECHO and THRIVE, two double-blind, randomised, phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naïve, HIV-1-infected patients. Program
and abstracts of the XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010; Vienna,
Austria. Abstract THLBB206.
8. Reynes J, Lawal A, Pulido F, et al. Lopinavir/ritonavir combined with raltegravir
demonstrated similar antiviral efficacy and safety as lopinavir/ritonavir combined with
tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in treatment-naïve HIV-1 infected subjects.
Program and abstracts of the XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010;
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9. Vispo E, Barreiro P, Maida I, et al. Simplification from protease inhibitors to once or
twice daily raltegravir: the ODIS trial. Program and abstracts of the XVIII International
AIDS Conference; July 18-23, 2010; Vienna, Austria. Abstract MOAB0102.
10. Gathe J, Bogner J, Santiago S, et al. Comparison of 48 week efficacy and safety of
400 mg QD nevirapine extended release formulation (Viramune XR) versus 200 mg
BID nevirapine immediate release formulation (Viramune IR) in combination with
Truvada in antiretroviral (ARV) naïve HIV-1 infected patients (VERxVE). Program
and abstracts of the XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010; Vienna,
Austria. Abstract THLBB202.
11. Mills A, Mildvan D, Podzamczer D, et al. Safety and immunovirological activity
of once daily maraviroc (MVC) in combination with ritonavir-boosted atazanavir
(ATV/r) compared to emtricitabine 200mg/tenofovir 300mg QD (TDF/FTC) + ATV/r in
treatment-naïve patients infected with CCR5-tropic HIV-1 (Study A4001078): A week
24 planned interim analysis. Program and abstracts of the XVIII International AIDS
Conference; July 18-23, 2010; Vienna, Austria. Abstract THLBB203.
12. Kozal MJ, Lupo S, DeJesus E, et al. The SPARTAN study: a pilot study to assess the
safety and efficacy of an investigational NRTI- and RTV-sparing regimen of atazanavir
(ATV) experimental dose of 300mg BID plus raltegravir (RAL) 400mg BID (ATV+RAL)
in treatment-naïve HIV-infected subjects. Program and abstracts of the XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010; Vienna, Austria. Abstract THLBB204.
13. Blanc FX, Sok T, Laureillard D, et al. Significant enhancement in survival with early (2
weeks) vs. late (8 weeks) initiation of highly active antiretroviral treatment (HAART) in
severely immunosuppressed HIV-infected adults with newly diagnosed tuberculosis.
Program and abstracts of the XVIII International AIDS Conference; July 18-23, 2010;
Vienna, Austria. Abstract THLBB106.
27
Resumos de Dissertações e Teses
Úlceras esofágicas em portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana: etiologia e análise comparativa entre métodos
diagnósticos
Aluno: Mariângela Ottoboni Brunaldi
Orientador: Sérgio Zucoloto
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo
As infecções virais são as maiores responsáveis pelas úlceras esofágicas no portador do HIV, sendo o Citomegalovírus
(CMV) o agente mais observado, seguido pelo Herpes Vírus
Simples (HSV). A abordagem clínica adequada e a utilização
de métodos diagnósticos precisos são de grande relevância
para o estabelecimento etiológico. Os objetivos deste trabalho
foram: avaliar a prevalência de úlceras esofágicas em portadores do HIV; pesquisar os agentes etiológicos associados;
verificar a acurácia dos métodos diagnósticos comparando
as impressões obtidas pela endoscopia digestiva alta (EDA),
histologia utilizando o método de Hematoxilina-Eosina (H&E)
e Imuno-histoquímica (IH) para pesquisa de CMV e HSV; avaliar o impacto da coloração para fungos (Gomori metenamina
prata- GMS) e bacilos álcool-ácidos resistentes [BAAR- ZiehlNeelsen (ZN)] e a relevância numérica da amostragem tecidual na avaliação etiológica. Trata-se de um estudo descritivo,
retrospectivo, do tipo transversal, baseado em levantamento
de dados demográficos, clínico-laboratoriais, endoscópicos
obtidos por revisão de prontuários e análise histológica às
cegas de biópsias endoscópicas (H&E, IH, GMS e ZN) de
úlceras esofágicas em 41 portadores do HIV, no período de
agosto de 2002 a setembro de 2006. A IH foi considerada
método padrão. No período avaliado, 399 portadores do HIV
submeteram-se à EDA, detectando-se úlcera esofágica em 41
pacientes (23 homens, 25 a 56 anos) com uma prevalência de
10,27%. A mediana da contagem de CD4 foi 49 céls/mm3 e
da carga viral 58869,5 cópias/ml. A EDA revelou 29/41úlceras
esofágicas suspeitas de infecção pelo CMV; 7/41 pelo HSV;
2/41 relacionada ao refluxo gastroesofágico (DRGE); 1/41
por monilíase; 1/41 por paracoccidioidomicose (PCM) e 1/41
inespecífica. O H&E detectou: 25/41 úlceras com aspectos
inflamatórios inespecíficos (61%); 6/41 associadas à monilíase (16%); 4/41 por infecção pelo CMV (10%); 2/41 HSV (5%);
1/41CMV e HSV (2%); 1/41 por PCM (2%); 1/41 devido a Histoplasmose (2%) e 1/41 infiltração neoplásica por Linfoma não
Hodgkin (2%). A IH para CMV e HSV confirmou os achados do
H&E e detectou mais um caso. A EDA revelou sensibilidade
alta (100%) para a detecção da úlcera esofágica, especificidade baixa para a caracterização etiológica viral (15%) quando
comparada ao H&E e a IH. O H&E mostrou-se um método
adequado para avaliação etiológica com sensibilidade de
87% e especificidade de 100% quando comparada a IH. A
pesquisa de BAAR pelo ZN foi negativa nas 34 amostras realizadas. O GMS confirmou a presença de fungos detectados
ao H&E e foi fundamental na caracterização morfológica do
Histoplasma capsulatum e do Paraccocidioides brasiliensis.
O número de amostras não influenciou na avaliação etiológica
final. Os nossos achados recomendam o H&E como método
adequado na avaliação etiológica de úlceras esofágicas no
portador do HIV e indicam a IH para pesquisa viral somente
nos casos suspeitos, porém, não típicos ao H&E.
28
Caracterização das atividades para melhoria da adesão à
TARV em serviços de saúde do SUS no Estado de São Paulo
Aluno: Joselita Maria de Magalhães Caraciolo
Orientador: Maria Inês Baptistella Nemes
Instituição: Faculdade de Medicina, Universidade de São
Paulo
O emprego da terapia antirretroviral (TARV) proporcionou
dramático impacto na mortalidade por aids e aumento na sobrevida. Entretanto, esse panorama depende da manutenção
de altas taxas de adesão ao tratamento medicamentoso. A
relevância da adesão tem sido reconhecida pelo Programa
Nacional de DST e Aids desde o final dos anos 1990. Em que
pese o destaque que o plano propositivo do Programa tem
dado para a questão, ainda não dispõe de estudo atualizado
sobre o número e tipo das atividades que estão em curso nos
serviços. Este estudo teve por objetivo descrever as atividades de adesão em curso nos serviços de HIV/aids do Estado
de São Paulo. Foi enviado um questionário semi-estruturado
para todos os 179 ambulatórios de HIV/aids do Estado, com
perguntas sobre o tipo de serviço, pessoas sob TARV, formas e frequências de avaliação de adesão, atividades desenvolvidas (individuais, coletivas e para grupos específicos) e
parcerias com organizações não governamentais. Para testar
associação entre variáveis categóricas utilizou-se o teste Quiquadrado de Pearson ou os testes exato de Fisher ou teste
da razão de verossimilhanças, no nível de significância de
p<0,05. A análise de agrupamento foi utilizada para investigar cada uma das associações de cada resposta com as
variáveis: tamanho do município, tipo e tamanho das clínicas.
136 dos ambulatório (76%) responderam à pesquisa. Quase
todos (96,3%) relataram incentivar a adesão na prática clínica, predominantemente nas consultas de médicos (94,1%)
e enfermeiros (67,6%). A maioria (78,7%) relatou avaliar a
adesão através de registros da farmácia. Grupos (38,2%) e
palestras (28,7%) foram as atividades de grupo mais conduzidas. A análise de agrupamento identificou três grupos de
ambulatórios, dois deles muito distintos. Grupo 1 (27 ambulatórios) foi composto predominantemente por unidades de
saúde básica, com menos de 100 pacientes, apresentaram a
menor freqüência de avaliação da adesão e menos atividades
individuais e em grupo. Grupo 2 (51 ambulatórios) foi constituído principalmente por ambulatórios especializados em
HIV/aids, com mais de 500 pacientes, com maior freqüência
de avaliação da adesão, maior participação de psicólogos,
assistentes sociais e farmacêuticos e mais atividades individuais e em grupo. Grupo 3 (56 ambulatórios) foi composto
em sua maioria por ambulatórios de especialidades e de
médio porte, com a maioria das atividades semelhantes ao
Grupo 2, exceto pela ausência de atividades para grupos
específicos e menos envolvimento multidisciplinar. Dado o
amplo reconhecimento da importância da adesão por parte
das clínicas, ainda há poucas atividades específicas de adesão no Estado. As clínicas maiores e mais especializadas
tendem a oferecer mais atividades individuais e em grupo,
utilizando abordagens multidisciplinares. Maior atenção deve
ser dada para a descentralização do atendimento às pessoas
vivendo com HIV para assegurar cuidados de qualidade mais
homogêneos em toda a rede ambulatorial.
Padronização da extração de DNA em papel filtro para a
aplicação em amostras suspeitas de infecção perinatal pelo
HIV-1
Aluno: Tatiane Pedroso Kitamura
Orientador: Sandra Cecília Botelho Costa
Instituição: Universidade de Campinas
A Aids é causada pelo Vírus da Imunodeficiência Humana
Tipo 1 (HIV-1). A infecção por este vírus tem diminuído significativamente entre a população pediátrica nos últimos anos,
devido à atenção especial do Governo Brasileiro a pacientes
infectados pelo HIV-1, entre eles as gestantes. A transmissão
perinatal do HIV-1 pode ocorrer durante a gestação, na hora
do parto ou após o parto, através do aleitamento materno. O
diagnóstico da infecção pelo HIV-1 em adultos e em crianças
com idade superior a 18 meses é usualmente estabelecido
por ensaios sorológicos que identificam anticorpos específicos contra o HIV-1. Entretanto, o recém - nato adquire os
anticorpos maternos da classe IgG, durante a gestação, o
que pode levar a um diagnóstico falso-positivo nessa criança.
O Ministério da Saúde no Brasil recomenda que o diagnóstico
em crianças com idade inferior a 18 meses, seja feito através de técnicas de biologia molecular, pois estes detectam
partículas virais e não os anticorpos contra o HIV-1. Um teste
bastante eficiente é a reação em cadeia da polimerase (PCR),
por ser um método de diagnóstico precoce, rápido, sensível,
e que pode ter sua sensibilidade e especificidade elevada
ainda mais com a realização de uma segunda reação de amplificação (“Nested-PCR”). A PCR detecta fragmentos - alvo
do genoma viral, porém, para que as realizações das amplificações sejam satisfatórias, é necessária uma quantidade de
sangue considerada de grande volume para recém - natos.
Com base na necessidade de um diagnóstico precoce do
HIV-1 e de uma melhor qualidade da amostra em pequenos
volumes sangüíneos, este projeto teve como objetivo principal, a padronização da técnica de extração do DNA através
de amostras sangüíneas colhidas em papel filtro, com utilização do kit FTA Cards (Life Technologies). Para confirmação
da eficácia do método proposto foi realizada a técnica da
“Nested-PCR”, já previamente padronizada no laboratório
onde foi desenvolvida a pesquisa, a partir de sangue periférico colhido com EDTA. Para a realização da PCR e “NestedPCR” foram utilizados quatro pares de “primers” externos
(PCR) e internos (“Nested-PCR”) para genes que flanqueiam
regiões conservadas do HIV-1 (gene gag, gene pol e duas
regiões do gene env). Foram analisados 71 pacientes, sendo:
43 crianças com suspeita de infecção perinatal pelo HIV-1,
11 crianças e 14 adultos soropositivos (para controle positivo da reação) e 03 crianças negativas para infecção pelo
HIV-1 (controle negativo da reação). Os resultados obtidos
mostraram concordância entre os dois métodos de extração estudados, confirmando dados da literatura, onde há a
afirmação de que a extração de DNA colhido em papel filtro
é uma técnica que pode ser aplicada com sucesso para a
realização da “Nested-PCR” em diagnóstico de crianças com
suspeita de infecção perinatal pelo HIV-1.
Caracterização fenotípica e funcional de linfócitos T de memória de indivíduos infectados pelo HIV reativos a epítopos T
CD4+ derivados de sequências do consenso B do HIV-1
Aluno: Adriana Coutinho Borgo
Orientador: Simone Gonçalves da Fonseca
Instituição: Faculdade de Medicina, Universidade de São
Paulo
A persistência de células T de memória funcionais é importante para garantir uma imunidade protetora na infecção pelo
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). As células T de
memória têm sido subdivididas em memória central (TCM),
memória efetora (TEM) e memória efetora altamente diferenciada (TEMRA) com base na expressão de moléculas
de superfície como CCR7 e CD45RA, e na capacidade de
produzir citocinas e proliferar. Recentemente, identificamos
18 peptídeos derivados de seqüências do consenso B do
HIV-1, ligadores de múltiplas moléculas HLA-DR e amplamente reconhecidos por linfócitos T de sangue periférico de
pacientes infectados pelo HIV. Diante disso e considerando
a importância das células T de memória na manutenção da
resposta imune específica, nosso objetivo foi caracterizar
fenotípica e funcionalmente as subpopulações de células T
de memória de indivíduos infectados pelo HIV envolvidas no
reconhecimento in vitro desses epitopos. Foram incluídos
14 indivíduos controles sadios e 61 pacientes HIV+ com
contagem de linfócitos T CD4+ maior que 250 células/mm3.
Os pacientes HIV+ foram divididos em seis diferentes grupos
clínicos de acordo com o estágio da infecção, carga viral
(CV) plasmática e uso de terapia anti-retroviral (ART): não
progressores por longo tempo (LTNP), avirêmicos em uso de
ART (AV-ART), virêmicos em uso de ART (VI-ART), virêmicos
sem uso de ART (VI sem ART), virêmicos recéminfectados
sem uso de ART (VI-RI) e controladores. Células mononucleares do sangue periférico dos indivíduos do estudo foram
estimuladas com o conjunto de peptídeos do HIV-1 e com
um conjunto de peptídeos do Citomegalovírus (CMV). A freqüência de células de memória produtoras de IFN- e IL-2 e a
proliferação celular antígeno-específica foram detectadas por
citometria de fluxo de multiparâmetros. Nossos resultados
mostraram que o conjunto de peptídeos do HIV-1 foi capaz
de ativar subpopulações funcionais de memória TCM, TEM
e TEMRA secretoras de IFN- e IL-2 em 100% dos pacientes
HIV+ dos diferentes grupos clínicos. O conjunto de peptídeos do HIV-1 também induziu proliferação das subpopulações de linfócitos T de memória. As freqüências de TEMRA
CD4+IFN-+, TEMRA CD4+IFN-+ total, TCM CD8+IFN-+,
TCM CD8+IFN-+ total, TEM CD8+IFN-+, TEM CD8+IFN-+
total e TEMRA CD8+IFN-+ correlacionaram-se negativamente com a carga viral do HIV em pacientes virêmicos. Esses
dados sugerem que essas subpopulações de memória funcionais são importantes no controle da viremia. Comparando
as respostas HIV e CMVespecíficas observamos freqüências
mais elevadas de células T de memória produtoras de IL-2,
IFN-/IL-2 e IFN- em respostas ao pool de peptídeos do HIV.
Esses dados sugerem que esse conjunto de peptídeos derivados de seqüências do HIV-1 ativa respostas polifuncionais de subpopulações de linfócitos T de memória. Nossos
resultados mostraram que o conjunto de peptídeos do HIV-1
foi capaz de estimular diferentes subpopulações distintas de
linfócitos T de memória produtores de IFN-, IFN-,/IL-2 e IL-2
de indivíduos em diferentes estágios da infecção pelo HIV
e sugerem o envolvimento de subpopulações de memória
funcionais no controle da viremia. Estes achados fortalecem
a possibilidade de uso desses peptídeos em uma formulação
vacinal bem-sucedida em humanos.
29
TENDÊNCIAS EM HIV/AIDS
INSTRUÇÕES AOS AUTORES
A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disciplina
de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP. O intuito
dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados por especialistas da área que expressem o conhecimento e a experiência desses pesquisadores. Os artigos são todos escritos por líderes de opinião nesse campo
do conhecimento com o intuito de conhecer como caminha a ciência na área,
principalmente no que possa refletir a prática do dia-a-dia do clínico. Muitas
das estratégias e opiniões aqui apresentadas são inovadoras e modernas.
Portanto, os conceitos apresentados podem estar à frente de consensos e
da prática corriqueira atual. Dessa forma, pretende-se manter a missão deste periódico, que é a de disseminar a informação de alta qualidade e com
potencial inovador. O seleto corpo editorial da revista é também responsável
pela escolha dos temas de interesse e pela indicação de especialistas que
se dedicam ao desenvolvimento desses temas. A aprovação dos artigos
está sujeita à avaliação por uma comissão de revisores que recebem o texto
de forma anônima e decidem por sua publicação, sugerem modificações,
requisitam esclarecimentos aos autores e efetuam recomendações ao Editor
Chefe que por fim as encaminha aos autores.
Categorias:
O próprio autor deve indicar se o seu texto pertence à categoria:
a) artigo de revisão
b) artigo de atualização
c) relato de caso
A Tendências em HIV/AIDS também publica resumos de teses sobre HIV/
AIDS defendidas no trimestre anterior. Os resumos devem ser enviados para o
mesmo endereço eletrônico e estão sujeitos à avaliação pelo Corpo Editorial.
Os resumos podem ser submetidos no formato em que foram publicados
na referida Dissertação ou Tese. Em uma seção denominada “Destaques”, a
Tendências em HIV/AIDS, por meio de especialistas convidados, apresenta
os temas de maior relevância abordados em congressos da área ou mesmo
temas escolhidos pelo Corpo Editorial da Revista. Dessa forma, artigos que
não pertençam às categorias a, b e c, acima citadas, não devem ser encaminhados à Tendências em HIV/AIDS sem que tenham sido solicitados formalmente pelo Corpo Editorial, por meio de convite oficial enviado via e-mail
Artigos de revisão e atualização:
Devem ser apresentados de forma didática e conter: resumo, palavras chave, abstract, Keywords, texto e referências bibliográficas. Tabelas e figuras
também podem ser apresentadas, se necessário. Caso as figuras não sejam
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não originais desacompanhadas de permissão de reprodução serão automaticamente excluídas do artigo, sem consulta prévia ao autor. O mesmo
critério de originalidade se aplica às tabelas e quadros.
Relatos de Caso:
Deverão conter: resumo, palavras-chave, abstract, Keywords, introdução,
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Destaques: Nessa seção são aceitos apenas os trabalhos escritos por autores
convidados pelo Corpo Editorial da Tendências em HIV/AIDS.
Normas para preparação dos artigos
Os artigos devem ser redigidos em língua portuguesa. É obrigatória a apresentação de um resumo em português e um em inglês. Os artigos devem ser
digitados no MS Word, formato txt e encaminhados por e-mail, no endereço
eletrônico: [email protected]
Em caso de aceite, o autor será comunicado e o artigo será publicado mediante apresentação de carta de autorização de publicação assinada pelos
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com as “instruções aos autores”.
O protocolo estabelece que:
a) Os conceitos emitidos nos artigos são de total responsabilidade dos
autores;
b) Os artigos devem ser inéditos, ou seja, não devem ter sido publicados
anteriormente, nem devem ter sido disponibilizados na Internet, com exceção
das teses, dissertações e dos trabalhos apresentados em congressos;
c) Caso sugestões ou mudanças sejam sugeridas aos autores como condição
para publicação na Tendências em HIV/AIDS, os autores devem responder se
aceitam ou não essas sugestões dentro de um prazo de 48 horas. Os casos
omissos serão resolvidos pela Diretoria da Tendências em HIV/AIDS. Os artigos enviados passarão a ser propriedade da Tendências em HIV/AIDS.
d) Uma vez aceito para publicação, o artigo torna-se propriedade Tendências
em HIV/AIDS e somente a revista poderá autorizar a reprodução dos artigos
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e) A publicação do artigo, quando aceita, obedecerá à programação editorial.
Página de rosto
A página de rosto deve conter:
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b) Categoria a que pertence o trabalho;
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d) nome endereço, telefone e e-mail do autor responsável para correspondência.
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d) 3 a 6 keywords, baseadas no MeSH - Medical Subject Headings sss(http://
www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi). Caso não sejam encontrados descritores apropriados para cobrirem o assunto do trabalho, poderão ser indicados termos ou expressões de uso conhecido.
Referências Bibliográficas
As referências devem ser numeradas de forma consecutiva, de acordo com a
ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se
númerais arábicos sobrescritos e sem parênteses ou colchetes. As referências
devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:
Revistas Científicas
Linnen J, Wages J, Jr., Zhang-Keck ZY, Fry KE, Krawczynski KZ, Alter H, et al.
Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusiontransmissible agent. Science 1996;271(5248):505-8.
Livros
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills. 2nd ed. Albany(NY):
Delmar Publisher; 1996.
Capítulos de Livro
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM,
editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed.
New York: Raven Press; 1995. P. 465-78.
Anais de Congressos
Kimura J, Shibasaki H. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology;
1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.
Dissertações e Teses
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization
[dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.
Tabelas e Ilustrações
a) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo,
sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao final
do corpo do texto, após as referências bibliográficas;
b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de algarismos
arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela” seguido do
número, dois pontos, espaço e seu título;
c) as ilustrações deverão ser numeradas seqüencialmente por meio de
algarismos arábicos e identificadas na parte inferior pelo termo “Figura”
seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.
Conflito de Interesses
Conforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários Médicos
(ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de Medicina
nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer e declarar
conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal, político, etc.)
envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado para publicação.
Reprodução
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Atha Comunicação e Editora
A/C: Fernanda Colmatti/ Arthur T. Assis
Rua: Machado Bittencourt,190, cj.410 - Vila Mariana - São Paulo - Capital CEP 04044-000 - [email protected]
C
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CMY
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2
Referências Bibliográficas: 1 - HARDY, WD. et al. Efficacy and safety of maraviroc in treatment-experienced patients infected with R5 HIV-1: 96-week
combined analysis of MOTIVATE 1 and 2 studies. In: INTERNATIONAL CONGRESS ON DRUG THERAPY IN HIV INFECTION, 9, 2008, Glasgow. Congress sessions:
Hot topics and late breakers 2. Disponível em: <http://www.hiv9.com/webcasts/MDI/index.htm>. Acesso em: 21 out. 2010. 2 - Celsentri ® (maraviroque).
Bula do produto.
CEL A 02 DEZ/10
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Jacarepaguá - Rio de Janeiro/ RJ - CEP 22783-110
CNPJ:33.247.743/0001-10
Distribuído por:
Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da
bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de
Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).
Celsentri* (maraviroque) é uma molécula antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a
entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. Indicações: em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para pacientes adultos,
experientes no tratamento, e infectados somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado. Contra-indicações: pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula. Advertências e precauções: Celsentri* deve ser administrado como parte do regime antirretroviral combinado
e deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é, CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não detectado) conforme
determinado por um método de detecção validado e sensível. Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1.
Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo. Ajustes apropriados na dose de Celsentri* devem
ser considerados quando este é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4. Verifique as bulas dos outros medicamentos
antirretrovirais utilizados em combinação. Os pacientes devem ser informados que as terapias antirretrovirais, incluindo Celsentri*, não demonstraram
prevenir o risco de transmissão do HIV para os outros através de contato sexual ou contaminação sanguínea. Eles devem continuar a usar as precauções
apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que Celsentri* não é uma cura para infecção por HIV-1. Utilizar com cautela em pacientes com risco
aumentado de eventos cardiovasculares e em pacientes com histórico de hipotensão postural ou concomitantemente a medicamentos conhecidos por
reduzir a pressão sanguínea. Em pacientes infectados com HIV com imunodeficiência grave no momento da instituição da terapia antirretroviral altamente
ativa (HAART) pode aparecer reação inflamatória contra patógenos oportunistas residuais ou latentes e causar condições clínicas graves ou agravamento
dos sintomas. Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário. Pacientes com disfunção hepática
pré-existente, inclusive hepatite crônica ativa, podem apresentar aumento na frequência de anormalidades da função hepática durante o tratamento
antirretroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. A segurança e eficácia de maraviroque não foram especificamente
estudadas em pacientes com insuficiência renal, portanto maraviroque deve ser usado com cautela nesta população e/ou que também estejam utilizando
inibidores potentes do CYP3A4. Uso durante a Gravidez: nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Celsentri*
deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto. Celsentri* é um medicamento classificado na
categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Uso durante a Lactação:
não se sabe se maraviroque é secretado no leite humano. As mães devem ser instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Celsentri* devido ao
potencial de transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do lactente. Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar
Máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Celsentri* pode causar tontura. Os pacientes devem
ser instruídos que caso eles apresentem tontura, eles devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas. Vide bula
completa do produto com outras “Advertências e Precauções”. Interações medicamentosas: maraviroque é um substrato do citocromo CYP3A4 e da Gp-P. O
ajuste de dose de Celsentri* é recomendado quando ele é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores do CYP3A4. A administração
concomitante de maraviroque e Erva de São João (Hypericum perforatum) não é recomendada. Estudos demonstraram que o maraviroque não inibe ou induz
as enzimas P450 importantes em concentrações clinicamente relevantes. Em alta exposição ao maraviroque uma inibição potencial do CYP2D6 não pode ser
excluída. O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque quando Celsentri* é administrado sem inibidores do
CYP3A4. O maraviroque pode inibir a glicoproteína-P no intestino e portanto, pode afetar a biodisponibilidade de certos medicamentos. Vide tabela com
interações medicamentosas e doses recomendadas com outros medicamentos na bula completa do produto. Reações adversas: as frequências das reações
adversas comuns (≥ 1/100 a < 1/10), assim como as taxas de interrupções em decorrência de qualquer reação adversa foram maiores nos pacientes recebendo
Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO comparado com àqueles recebendo TBO isoladamente. Comum: insônia, neuropatia periférica, tontura, parestesia,
disgeusia, sonolência; tosse, dor abdominal, distensão abdominal, constipação; dispepsia, rash, alopecia; espasmo muscular, dor nas costas, dor nas extremidades; noctúria; astenia; fadiga, aumento da alanina aminotransferase, da aspartato aminotransferase, da gama-glutamiltransferase, creatinina fosfoquinase, triglicérides e diminuição do peso. Vide demais reações adversas na bula completa do produto. Posologia: o tratamento com Celsentri* deve ser iniciado
por um médico com experiência na condução da infecção por HIV. A dose padrão recomendada de Celsentri* é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas,
dependendo das interações com os antirretrovirais e outros medicamentos administrados concomitantemente. Celsentri* pode ser administrado com ou
sem alimentos. Vide demais situações posológicas na bula completa do produto. Superdose: a maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A
reação adversa dose limitante foi hipotensão postural que foi observada com a dose de 600 mg. Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição supina, cuidadosa avaliação
dos sinais vitais do paciente, pressão sanguínea e ECG. Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida através da emese
ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Apresentações:
comprimidos revestidos de 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 60 unidades. USO ADULTO. USO ORAL. USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA COM
RETENÇÃO DA RECEITA. ATENÇÃO – O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO. A persistirem os sintomas, o
médico deverá ser consultado. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (ces08). Documentação científica e informações adicionais
estão à disposição da classe médica mediante solicitação. Laboratórios Pfizer Ltda., Rua Alexandre Dumas, 1860 – Chácara Santo Antônio, São Paulo, SP – CEP
04717-904. Tel.: 0800-16-7575. www.pfizer.com.br. Celsentri*. MS – 1.0216.0217.
EFICÁCIA SUSTENTADA
EM 96 SEMANAS, PARA
PACIENTES HIV+ EXPERIMENTADOS ¹
100
90 -
Pacientes (%)
80 70 60 -
Braço de randomização semana 0
MVC 2x/dia + TBO (N=426)
MVC 1x/dia + TBO (N=414)
ĸ
Opção de troca
para MVC 2x/dia aberto
Placebo + TBO (N=209)
50 -
45,1%
46,5%
40 -
43,7%
43,5%
41,3%
38,9%
16,7%
7,2%
30 20 10 -
-
-
-
-
-
8 12 16 20 24
-
0
-
-
0
23,0%
32
40
48
56 60 64
72
80 84 88
96
Tempo (semanas)
Adaptado a partir da referência 1
87% dos pacientes no braço, duas vezes ao dia, que estavam com supressão completa
na Semana 48 continuaram suprimidos na Semana 96.1
Eventos adversos de categoria C, malignidades e alterações de enzimas hepáticas
tiveram frequências semelhantes nos grupos maraviroque e placebo.1
1473287 LT LO CEL REVISTA TENDENCIAS EM HIV V5 N4 - CELSENTRI
Resposta virológica com carga viral
<50 cópias/mL, com diferença estatisticamente
significante, quando comparada ao grupo placebo¹

ISSN 1984-0780 - Disciplina de Infectologia

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