Síndrome de Cushing 12-07 - UED-HAM

Transcrição

Síndrome de Cushing
Patrícia Mesquita MR1, UED -HAM
Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador
SÍNDROME DE CUSHING
INTRODUÇÃO
• Diagnóstico e diagnóstico diferencial desafio para endocrinologia
• Tto só deve ser realizado quando correto diagnóstico estabelecido
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Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
DEFINIÇÃO
• Estado clínico que resulta da exposição prolongada e inapropriada
ao excesso de glicocorticóide (GC) livre circulante
• Diagnóstico difícil – nenhum sinal/sintoma patognomônico
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UpToDate 19.1
INTRODUÇÃO
• Incidência:
- Imprecisa na SC
- Subestimada na SC iatrogênica, no hipercotisolismo leve e na Sd
ACTH ectópico
- DC: 1,2 a 2,4/milhão/ano
• Incidência relacionada ao sexo:
- Homens tinham 3x maior incidência de Sd ACTH ectópico 30a
atrás, mas ↑ CA de pulmão em mulheres fumantes tem ↓ essa ≠
- Mulheres: 3-8x mais prováveis de ter DC que homens (razão ?)
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INTRODUÇÃO
• Incidência relacionada à idade:
• Sd ACTH ectópico:
- Paralela à incidência de carcinoma de pulmão (>50a)
- Tu carcinóide: idade mais precoce, mas raro em crianças
• DC:
- Pp mulheres de 25-45a
• Tu adrenal:
- Distribuição bimodal: pequenos picos na primeira década de vida e
com 40-50a
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ETIOLOGIA
• Uso de quantidades suprafisiológicas de GC exógenos
• Síndrome de Cushing endógena:
ACTH-dependente (80%):
- Doença de Cushing (adenomas pituitários) 70%
- Síndrome de ACTH ectópica 10%
- Fonte desconhecida de ACTH 5%
ACTH-independente (20%):
- Adenoma adrenal 10%
- Carcinoma adrenal 5%
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ETIOLOGIA
ACTH-independente causas raras:
- Hiperplasia micronodular pigmentosa primária (PPNAD)
- Hiperplasia macronodular adrenal (AIMAH)
- Sd de McCune-Albright
- Complexo de Carney
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PATOGÊNESE
• Doença de Cushing:
- Incerta
- ↓ expressão do inibidor ciclina-dependente p27
- ↑ expressão ciclina E e Ki-67 → ↑ atividade proliferativa
- Estrógeno (?)→ predomina em mulheres na idade reprodutiva e
em homens na fase pré-puberal
- Maioria tu corticotrófico <1cm → expressam gene pró-ópiomelanocortina (POMC) → peptídeo formado é clivado para ACTH
- Macroadenomas esse processo é deficiente → secretam POMC
não processada → “silenciosos”, só com efeito de massa tumoral
- Tumores relativamente resistentes aos efeitos dos GC, por
alteração na expressão do receptor de ACTH nos corticotróficos
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PATOGÊNESE
• Sd ACTH ectópica:
- CA pulmão peq cél: POMC é ativada por diferentes fatores de
transcrição (ex: E2F)
- Tumores carcinóides: fenótipo molecular semelhante ao dos
tumores corticotróficos hipofisários
• AIMAH:
- Expressão aberrante nas adrenais de receptores não presentes
normalmente ou ↑ expressão receptores presentes usualmente
- Secreção de cortisol mediada por receptores de membrana
funcionais para o GIP, vasopressina, catecolaminas, IL1, leptinas,
LH, serotonina e outros
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PATOGÊNESE
• PPNAD:
- Peq nódulos adrenais não visualizadas em imagem
- Pode ocorrer isolada ou como parte do complexo de Carney
- Pp em adolescentes ou adultos jovens
- Presentes mutações em linhagens germinativas da subunidade
reguladora R1A do PKA (PRKAR1A)
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PATOGÊNESE
• Sd McCune-Albright:
- Mutação ativadora pós zigótica do gene GNAS1
- Fenótipo diverso, podendo ocorrer nas primeiras semanas de vida
• Tu adrenais corticais:
-↑ prevalência de mutações de beta-catenina, pp nos adenomas e tb
no PRKAR1A raramente
- Carcinomas:
- Comum perda de alelos no locus 11p15, com ↑expressão de IGF-2
e ↓ p57/kip2, desequilíbrio que favorece o crescimento celular
- Mutação específica na linhagem celular do p53 associada com
índice ↑ de carcinoma adrenocortical no Brasil
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Podem ser discretas
• Apresentação de modo cíclico
• Sd Cushing X obesidade
sinais de perda protéica:
- pele fina
- fácil contusão
- fraqueza muscular
• Crianças: obesidade generalizada + ↓ VC
• Homens: + comuns → estrias violáceas,
atrofia muscular, osteoporose e litíase
renal(45%)
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MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS
• ↑ gordura central: pp face, pescoço, tronco e
abdome, extremidades usualmente poupadas
• Disfunção gonadal: comum em ambos os
sexos
• Qualidade de vida: prejuízo
• ↑ risco cardiovascular
• Hiper-homocisteinemia e ↓ folato
• Esteatose hepática: 20% dos pte
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MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS
• Sintomais mais sugestivos de
hipercortisolismo:
- Ferimento fácil
- Pletora facial
- Estrias purpúreas largas (>1cm)
- Fraqueza muscular proximal
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J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
• Sinais de excesso androgênico de adrenais:
- Pp mulheres com carcinoma adrenal, secreção de
grandes quantidades de precursores androgênicos
(tumores de secreção mista)
- Hirsutismo: normalmente leve e limitado ao rosto
- Cabelo: muitas vezes fino
- Pele oleosa e acne na face, pescoço e ombros
- Aumento da libido
- Virilização, incluindo calvice temporal, agravamento
da voz e hipertrofia do clitóris
- Homens podem desenvolver puberdade precoce
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• Fraqueza e atrofia muscular proximal:
- Comuns
- Induzidas pelo efeito catabólico dos GC em excesso na
musculatura esquelética
- Dificuldade para se levantar de uma posição de cócoras ou da
cadeira, sem assistência, incapaz de subir escadas
- Raros no pseudo-Cushing
• Hipocalemia: ↑ da atividade mineralocorticóide, pode ↑ a fraqueza
em pacientes com HC grave, pp Sd ACTH ectópico
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• Metabolismo ósseo:
-↓ DMO: tende a normalizar com o tto
- Osteoporose: comum na SC. Pela ↓ da absorção intestinal de
cálcio, ↓ da formação óssea, ↑ da reabsorção óssea e ↓ da
reabsorção renal de cálcio
- Fraturas patológicas → dor óssea grave
-↑ da reabsorção óssea → hipercalciúria e cálculos renais
• Irregularidade menstrual:
- ↑ do CS e ↓ das concentrações séricas de estradiol
- Supressão da secreção do GnRH pela hipercortisolemia
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• Intolerância à glicose:
- Comum
- Pp por estimulação da gliconeogênese pelo cortisol, RI periférica
pela obesidade, e supressão direta da liberação de insulina
- Hiperglicemia franca: 10-15% dos pte, pp com história familiar de
DM2
- Hiperglicemia mal controlada em um pte obeso pode ser um
indício da presença de SC
- Não se recomenda a triagem rotineira dos diabéticos para SC
- SC com hiperglicemia → tto igual ao de qualquer outro paciente
diabético
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• HAS:
- Uma das principais causas de morbidade e mortalidade na SC
- Patogênese é multifatorial e não totalmente compreendida
• Eventos tromboembólicos:
- ↑ do risco de TEV tem sido relatada na maioria dos estudos
- ↑, induzido por GC, dos fatores de coagulação, pp fator VIII e
complexo do fator de von Willebrand, e ↓ na atividade fibrinolítica
- Obesidade e a cirurgia tb parecem contribuir
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• Mortalidade:
• Associada com ↑ morbidade e mortalidade
Um estudo de base populacional da SC, a mortalidade foi maior
no primeiro ano após o diagnóstico, algumas das mortes antes do
início do tto
- No entanto, a taxa de mortalidade em pte curados da DC não ↑
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• Alterações neuropsicológicas e cognição:
- Sintomas de doença psiquiátrica ocorrem >1/2 dos pte com SC de
qualquer etiologia, presumivelmente pelo excesso de cortisol
- Alguns têm doenças psiquiátricas como sintoma de apresentação
• Os sintomas psicológicos mais comuns são:
- labilidade emocional
- depressão agitada
- irritabilidade
- ansiedade
- ataques de pânico
- paranóia leve
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• Alterações neuropsicológicas e cognição:
- Insônia: freqüentemente um sintoma precoce, parece ser causado
por altas concentrações séricas de cortisol durante o sono
- Depressão: em 2/3 dos pte, geralmente atípica
- Após correção do hipercortisolismo, a resolução dos sintomas
psiquiátricos é variável
- Aprendizagem, cognição e memória (pp memória a curto prazo)
são prejudicados pelo hipercortisolismo
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• Infecção e função imune:
- GC inibem a função imune, aumentando frequência de infecções
- O mecanismo é mal compreendido:
- queda na circulação de células CD4
- diminuição da atividade das células natural-killer
- GC inibem a síntese de quase todas as citocinas
- Inibição da liberação de citocinas → ↓ nas respostas inflamatórias
e febris → infecção bacteriana pode ser de difícil suspeita
- O aumento da susceptibilidade à infecção ocorre apesar do
aumento na contagem de neutrófilos circulantes induzida pelos GC
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• Achados oftalmológicos:
- Aumento da pressão intra-ocular raramente ocorre na SC
endógena, é mais comum com a administração de GC exógenos, pp
os tópicos
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• Hiperpigmentação induzida pelo ACTH
aumentado
- Mais freqüente na Sd ACTH ectópico,
menos freqüente na doença hipofisária
- Pode ser generalizada, mas é mais
visível em áreas expostas à luz (face,
pescoço e dorso das mãos) ou à trauma
leve crônico, fricção ou pressão (cotovelos,
joelhos, coluna, articulações, cintura,
diafragma e ombros)
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UpToDate 19.1
Sequence of pictures in a boy with Cushing's disease. Panel A: Age six
years, before apparent onset of Cushing's syndrome. Panel B: Age seven
years, still with little evidence of cushingoid appearance. Panel C: Age eight
years, with early facial rounding. Panel D: Age nine years, with "moon"
facies. Panel E: Age 11 years, with florid Cushing's disease. Reproduced with
permission from Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed, Foster, DW,
Wilson, JD (Eds), WB Saunders, Philadelphia, 1996.
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DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
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• História cuidadosa para excluir uso de GC exógeno:
- orais, injetáveis, tópico e inalatório, e acetato de megestrol, um
progestogênio com certa atividade intrínseca de GC
• Chave:
- Desenvolvimento simultâneo e aumento da severidade de vários
sintomas, mas não deve ser condição necessária para o diagnóstico, pp
se sintomas mais específicos presentes
- Pte com características atípicas, pela severidade, ex: HAS resistente,
osteoporose importante sem explicação de uma causa secundária,
depressão resistente à drogas
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UpToDate 19.1
European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13
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• SC factícia:
- Doença rara
- <1% dos pte com SC
- Ingestão escondida de um GC, pp pte próximos a profissionais de saúde
- Mesmo uma história cuidadosa pode falhar na detecção desse transtorno e
pode ser difícil excluir com testes laboratoriais
- Pistas para o diagnóstico: valores baixos de UFC
- Teste laboratorial mais importante: detecção de GC sintéticos na urina por
cromatografia líquida de alta pressão
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• Síndrome pseudo-Cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira):
- Para complicar ainda mais o diagnóstico: o hipercortisolismo poder ocorrer
em várias doenças que não a SC, ex:
Pacientes sob estresse físico, ex: uma infecção bacteriana grave
Pacientes com obesidade grave, pp visceral
Pacientes com estresse psicológico, pp transtorno depressivo maior e
graves sintomas melancólicos
Pacientes com alcoolismo crônico
- Dados sugerem que até 80% dos pacientes com transtorno depressivo
maior têm aumento da secreção de cortisol, mas usualmente mínima,
raramente desenvolvem SC clínica
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• Síndrome pseudo-Cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira):
- Alcoolismo crônico é uma causa ainda mais rara
- Alterações hormonais desaparecem rapidamente durante a abstinência
- Clinicamente, os pacientes raramente têm sinais cutâneos da SC
(friabilidade, o ferimento fácil) ou muscular (atrofia muscular proximal e
fraqueza)
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• Incidentalomas adrenal e SC subclínica:
- Hipercortisolismo leve, sem manifestações clínicas da SC, é a anomalia
hormonal mais freqüentemente encontrada nos incidentalomas adrenais
- Geralmente sem os estigmas habituais da SC franca, mas podem ter um ou
mais dos efeitos, como obesidade, HAS, IG ou DM , DLP, osteoporose
- O espectro de anormalidades bioquímicas pode variar:
Casos mais leves: UFC de 24h normal, CSa à meia-noite pouco ↑ e CS
incompletamente suprimido pós 1 mg de dexa e níveis plasmáticos do ACTH
parcialmente suprimidos
Casos mais graves: UFC, CSa à meia-noite, e CS pós 1 mg de dexa
elevados, e ACTH plasmático pode ser indetectável
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•HS: 0,2-2% pop adulta
• 1-10% pte DM ou com osteoporose
• Associado com algumas complicações crônicas (HAS,
obesidade/sobrepeso, DM, osteoporose)
• Cura do HS pode levar a melhora da HAS e DM
• Grande estudo prospectivo, randomizado é necessário
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J Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):1223–1236
• Testes primeira linha: altamente sensíveis, simples de realizar, pp
ambulatorialmente, e não é caro:
- UFC (≥2 testes)
- CSa (2 medidas)
- 1mg dexa
- baixa dose dexa (2mg/d por 48h)
• 2 testes anormais: diagnóstico de SC é confirmado
• Se resultados dos testes discordantes ou apenas ligeiramente anormal: pte
deve passar por avaliação adicional
• Se resultados dos testes normais: o pte não tem SC, a menos que seja
extremamente leve ou cíclico
• Avaliação adicional: se SC cíclica é suspeita (UFC ou CSa)
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• Para todos os testes:
- Imunoensaios baseado em anticorpos (RIA e ELISA) podem ser afetados
por reação cruzada com metabólitos do cortisol e GC sintéticos
- HPLC e espectrometria de massa não têm esse problema, usados
atualmente com mais freqüência
- Mas algumas drogas (carbamazepina e fenofibrato) tb podem interferir com
alguns destes métodos de cromatografia, causando valores falsamente ↑
- HPLC e LC-MS/MS: os limites superiores de normalidade são um pouco
menores que para os métodos com anticorpos
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Teste de supressão com baixa dose de dexametasona:
• SC: perda do feedback normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
• Pessoa normal: dexametasona, que não é mensurada nos ensaios
do cortisol, causa supressão do ACTH e do cortisol
1mg às 23h → medida do cortisol sérico às 8-9h
48h (0,5mg 6/6h por 2 dias) → primeira dose às12h, medida do
cortisol 2h após última dose (8h)
- Se cortisol < 1,8µg/dL(50nmol/L), após ambos os testes: exclui SC
(S: 95% e E: 70-80%)
- Avaliar risco de má absorção ou uso de fármacos q alteram
metabolismo da dexa
• Falso +: terapia estrogênica, gestante (↑ CBG), pte hospitalizados
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Cortisol plasmático da meia-noite (CS):
• Ritmo normal: ↑ ACTH 3-4h, pico 6-8h → ↓ decorrer do dia
• Cortisol reflete esse ritmo, maiores níveis entre 8-9h e ↓ à meianoite para <1,8µg/dL
• SC: ritmo alterado
• Concentrações de CS ou CSa de manhã não têm valor
diagnóstico, exceto se extremamente ↑
• À noite, o nadir normal do CS é preservado em pacientes obesos e
deprimidos, mas não naqueles com SC
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Cortisol plasmático da meia-noite (CS):
• Necessário: admissão por 48h para restabelecer ritmo circadiano
normal nas pessoas não afetadas e evitar falso +
• Não avisar da coleta, orientar pte dormir até no máximo 22:30h,
coletar com 5min do pte acordado
• Especificidade mt baixa qd dç aguda, por ritmo circadiano alterado:
CS da meia-noite ↑
• SC:
- >7,5µg/dL (207nmol/L), pte acordado
- >1,8µg/dL, pte dormindo
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Cortisol salivar noturno (CSa):
• Reflete cortisol livre circulante
• Não é afetado pela qtd de saliva circulante
• Fácil coleta, estável à temperatura ambiente por vários dias, pode
ser feito pelo próprio pte em casa
• S: 95% / E: 98%
• Pessoa normal:<4nmol/L(145ng/dL) entre 23 e 00:00h (ELISA ou
LC-MS/MS)
• Especialmente útil para pte com suspeita de SC cíclica, SC leve e
em crianças, pq pode coletar muitas amostras durante um período
prolongado de tempo e entrega das amostras de uma única vez
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UpToDate 19.1
Cortisol salivar noturno:
• Os critérios utilizados para interpretar os resultados do CSa
diferem entre os estudos, devido ao ensaio ou diferenças na coleta
• Influência de gênero, idade e condição médica coexistente na
concentração do CSa tarde da noite não está bem caracterizada
• A dosagem do CSa tarde da noite é um teste útil para o
diagnóstico de SC, mas ensaios apropriados devem ser utilizados
para sua interpretação
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• Medida do CSa é um método simples, reprodutível e confiável
para avaliar o eixo HHA
• S e E >90% no diag SC endógena
• Tb útil para monitorar pte em remissão/recorrência da DC pós
cirurgia hipofisária
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J Clin Endocrinol Metab, October 2009, 94(10):3647–3655
• Avaliação da acurácia do CSa, UFC, CS da meia-noite na SC
• UFC da meia-noite promove pouco informação para diag SC
• CSa e CS meia-noite têm correlação positiva e útil para diag SC
• CSa da meia-noite >0,4mcg/dL teve S 86% e E 100%
(eletroquimioiluminescência)
• CSa é um método primário de escolha no screening de pte com
suspeita de SC
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Endocrine Journal 2010, 57 (4), 331-337
• LC-MS/MS elimina reatividade cruzada dos imunoensaios usados
para medida do cortisol salivar
• Esse estudo demonstrou uma excelente S e E diagnóstica do CSa
com LC-MS/MS na avaliação do eixo HHA e superioridade sobre o CS
qd a CBG está alterada
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Clinical Endocrinology (2010) 72, 17–21
Cortisol livre urinário (UFC):
• Avaliação direta do cortisol livre circulante (biologicamente ativo)
• Excesso de cortisol circulante satura as proteínas ligadoras (CBG)
e é excretado na urina como cortisol livre
• Valor > LSN para o método: teste + com alta sensibilidade
• 1 só medida tem baixa S para hipercortisolemia intermitente
• E: prejudicada nas análises baseadas em anticorpos
(imunoensaios), pq podem ocorrer reações cruzadas. Melhor por
outras técnicas (cromatografia líquida de alta eficiência e
espectrometria de massa)
• Falso ↓: IR com TFG<30mL/min ou coleta incompleta
• Falso ↑: digoxina, carbamazepina, depressão grave, SOP
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Populações especiais:
• Grávidas: recomedado uso do UFC e contra teste com
dexametasona inicialmente
• Epilepsia: recomendação contra teste de dexa em pte recebendo
drogas antiepilepticas que aumentam sabidamente o clerance de
dexa e recomendado medida do cortisol não suprimido no sangue,
saliva ou urina
• Insuficiência renal: sugerido usar teste de dexa 1m overnight mais
do que UFC em pte com IR severa
• SC cíclica: sugerido medida do UFC ou CSa mais do que teste
com dexa
• Incidentaloma adrenal: sugerido teste dexa 1mg ou CS da meianoite, mais do que UFC na suspeita de SC leve
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• Algoritmo para teste de
pte com suspeita de SC
• Critérios diagnósticos
que sugerem SC:
-UFC > LSN para o
método (≥2testes)
-CS >1.8µg/dl (50 nmol/L)
pós 1mg dexa
-CSa da meia-noite >145
ng/dl (4nmol/L)
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA
• Confirmado a SC e hipercortisolismo → identificar a causa, saber
se é ACTH dependente ou não
ACTH Plasmático:
• Bom manuseio da amostra é essencial, pq ACTH é rapidamente
degradado
• Necessário centrifugação a frio imediatamente após coleta,
congelamento a -40°C
• Coleta: qq hora do dia, pela perda do ritmo circadiano
• Melhor desempenhado com radioimunoensaio em dois sítios
• Níveis de ACTH são menores na DC que na secreção ectópica de
ACTH, mas pode haver sobreposição de valores entre as etiologias
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ACTH Plasmático:
• ACTH <5pg/mL : SC origem adrenal → TC adrenais
• ACTH >20pg/mL: SC ACTH dependente → investigar a causa
• ACTH entre 5-20pg/mL → menos definitivo, mas usualmente indica
ACTH dependente → pode ser útil teste de estímulo com CRH
• Cuidado: DC pode ter níveis de ACTH <10pg/mL
• Recomenda-se 2-3 dosagens do ACTH, em pelo menos dois dias
separados, para ↓ erro, pois secreção de ACTH é episódica na SC
de qualquer causa
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ACTH Plasmático:
• Existe uma correlação positiva entre os valores plasmáticos basais
de ACTH e o tamanho do adenoma hipofisário na DC
• Em uma série de 18 macroadenomas e 183 microadenomas, as
concentrações séricas basais de ACTH foram 135,8 ± 32,5 ng/L
(29,9 ± 7,2 pmol/L) e 45,0 ± 4,3 ng/L (9,9 ± 0,95 pmol/L),
respectivamente
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SC ACTH independente:
• Adenoma, carcinoma e AIMAG: visíveis na TC
• IRM não usar como exame inicial, pq maior custo
• PET scan com fluorodesoxiglicose pode ser útil na identificação
de carcinoma adrenal
• Adenoma adrenal:
- <3cm, arredondado, margens regulares, homogênea na TC,
isossinal em T1 e T2 em relação ao fígado, 77% unilaterais e
únicos
- Menor valor de atenuação na TC (<10UH)
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Hiperplasia adrenal bilateral
• Carcinoma adrenal:
- >6cm, lobulado, margens irregulares, heterogêna na
TC, áreas de hemorragia, necrose e calcificação,
isossinal em T1 e hipersinal discreto em T2 na IRM,
invasão local ou sinal de metástases
- ↑ andrógenos adrenais
• AIMAG:
- Histologia: aumento marcante do tamanho glandular
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• PPNAD:
- Adrenais podem estar normais no ex de imagem
- Testes genéticos para mutações PRKAR1A
- Investigar características do complexo de Carney (lesões
pigmentadas mucocutâneas, mixomas cardíaco ou cutâneo,
fibroadenomas mamários, tumores testiculares, adenoma
hipofisário secretor de GH)
- Histologia adrenal: normal ou pouco hiperplásica, com
múltiplos nódulos pequenos e pigmentados
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UpToDate 19.1
• Síndrome de McCune-Albright:
- Tríade clássica: fibrodisplasia óssea, manchas café com leite,
puberdade precoce e múltiplas endocrinopatias (adenoma
hipofisário produtor de GH e hipertireoidismo)
- Manifestações clássicas do hipercortisolismo de origem
adrenal é rara, pp logo após o nascimento ou primeiros meses
de vida
- Histologia: glândulas adrenais hiperplasiadas ou com
formação nodular
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UpToDate 19.1
SC ACTH dependente:
• Determinar a fonte de secreção
• Diferenciar causas hipofisárias de não-hipofisárias,
• Muitas vezes difícil: tumores ectópicos podem ser <1cm e pode
ter alterações radiológicas que são não funcionantes
• Maioria desses pte têm um adenoma pituitário corticotrofo
(DC), em vez de secreção ectópica de ACTH, e a secreção de
CRH ectópico é mais rara ainda
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SC ACTH dependente:
• Não existe um teste com 100% de acurácia, logo vários testes são
necessários para melhor evidenciar o local de secreção do ACTH
• DC é encontrada em 9 de 10 mulheres com SC ACTH dependente
• Sd ACTH ectópico clássica: maior grau de hipersecreção de ACTH
e do UFC e hipocalemia é mais comum do que na DC
• Pacientes com SC ACTH-dependente devem ser submetidos a
testes não-invasivos
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UpToDate 19.1
Testes basais:
• Potássio plasmático:
- Sd ACTH ectópico cursa com níveis mais altos de C do que na DC
- Ação do cortisol como mineralocorticóide no rim →hipopotassemia,
mais frequente na Sd ACTH ectópico
- Mas 10% dos pte com DC têm hipopotassemia na apresentação
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Testes dinâmicos:
• Teste de supressão com dose alta de dexametasona:
- 2mg de 6/6h por 48h ou 8mg dose única, VO, das 23h à meianoite, com medida do CS pela manhã às 8h
- Relativa sensibilidade dos adenomas corticotróficos aos GC,
diferente da resistência dos tumores não hipofisários, com exceção
de alguns tumores carcinóides, geralmente carcinóides brônquicos
- Não tem vantagens adicional em relação ao teste com baixa dose
de dexa por 48h (que suprime >30% do cortisol sérico)
- Usado pp qd cateterismo de seios petrosos não disponível
- Supressão ≥50% do CS da manhã após a administração de
dexametasona: indica DC
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Testes dinâmicos:
• Teste de supressão com dose alta de dexametasona:
- Nenhum dos testes de alta dose de dexametasona categoriza
corretamente todos os pacientes com SC ACTH-dependente
- É prudente executar pelo menos mais um teste, além do teste de
supressão com dexametasona, mesmo em pacientes que
preencham critérios atuais para a supressão
- Outras abordagens omitem o teste de dexametasona em altas
doses para pacientes com SC ACTH-dependente
- Em vez disso, fazem a combinação de um teste de estimulação do
CRH com uma IRM da hipófise, e/ou amostragem seio petroso
venoso inferior
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
• Teste do hormônio liberador de corticotrofina (CRH):
- CRH recombinante humano ou ovino, 1µg/Kg EV, em bolus ou
100µg, dose única
- Estimula corticotrofinomas: ↑ ACTH (15 e 30min) e C (30 e 45min)
- Aumento incomum na Sd ACTH ectópico
-CRH ovino: S 93% pra DC com resposta do ACTH em 15 e 30min
- ↑ ACTH ≥35% em relação ao basal e ↑ cortisol ≥20% indica DC
- Uma resposta ao CRH deve diferenciar a DC de outras causas.
Mas, critérios de interpretação têm variado em diferentes centros
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
• Teste combinado de CRH + dexametasona:
- 48h de dexa 2mg/d + CRH 1mcg/Kg IV 2h pós última dose de dexa,
com medida do C pós 15min, para ↑ sensibilidade do teste de dexa
- sobreposição de respostas em pte com DC e Sd ACTH ectópico
- Desde 2006, vários estudos têm mostrado menor E deste teste para
diferenciar SC verdadeira de pseudo-Cushing, sugerindo não dar
melhor resultado que a avaliação repetida do outro teste de rastreio
• O ponto de corte atualmente aplicado ao teste Dex-CRH, com CRH
ovino, não pode ser automaticamente sobreposto para o CRHh
• CRHh estimula menos o ACTH e a secreção de C do que CRHo
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
• Teste de estímulo com desmopressina:
- Medição de ACTH plasmático imediatamente antes e 10, 20 e 30
min após a administração IV de 10 mg DDAVP
- DC terá ↑ no ACTH, diferente das outras causas de SC ou sem SC
- A diretriz da Endocrine Society restringe o teste desmopressina
apenas para pesquisas
- Mas, em várias publicações, pp da Itália, esse teste teve uma
melhor precisão diagnóstica do que o Dex-CRH, mesmo no HC leve
- Além da desmopressina ser mais barata do que o CRH, e
o procedimento do teste ser mais simples do que o do Dex-CRH
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UpToDate 19.1
Corticotropin-releasing hormone and desmopressin tests in the
differential diagnosis between Cushing's disease and PseudoCushing state: a comparative study.
Tirabassi G, Papa R, Faloia E, Boscaro M, Arnaldi G.
• Objetivo: comparar desempenho diagnóstico dos 2 teste e determinar
se realizar os 2 testes é melhor do que apenas 1
• O teste hCRH e o teste de DDAVP mostrou um desempenho idêntico e
excelente diagnóstico (S 96,6% e E100% para ambos os testes)
• Os testes hCRH e DDAVP mostraram quase perfeita concordância
diagnóstica (κ = 0,93, p <0,05)
• Conclusão: que os testes hCRH e DDAVP tem desempenho
diagnóstico semelhante e apresentam excelente concordância
- Uso de ambos os testes → ferramenta valiosa para casos de
hipercortisolismo difíceis de interpretar
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Clin Endocrinol (Oxf) 2011 May 7
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- Se SC ACTH dependente, sugerindo dç hipofisária, e IRM com
lesão ≥6mm: diag de DC
- Mas 40% dos pte com DC têm IRM de hipófise normal
- Nestes casos, método mais seguro para diferenciar causas
hipofisárias de não hipofisárias de secreção do ACTH é o gradiente
centro-periferia de ACTH
- O efluente hipofisário drena para os seios petrosos via seios
cavernosos e jugulares, um gradiente entre o ACTH plasmático deste
local e o da periferia indica uma fonte central de ACTH
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Testes dinâmicos:
- Pte com dç ectópica: os corticotrofos hipofisários normais
deveriam estar adequadamente suprimidos pelo cortisol sérico
circulante; logo, sem gradiente
- É essencial que o pte esteja com dç ativa (com hipercortisolismo),
para correta interpretação do teste
- Introdução de cateteres em ambos os seios petrosos inferiores, via
veia femoral ou jugular→ confirmação da posição dos cateteres
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
- ACTH: medido em plasma venoso petroso e periférico antes e
após 10 minutos da administração de CRH
- CRH é dado para superar a pulsatilidade da secreção de ACTH em
alguns pacientes com DC
- Ambos os seios petrosos inferiores podem ser cateterizados com
sucesso em até 90% dos pacientes, quando realizado por médicos
experientes
- Venografia do seio petroso cavernoso inferior deve ser realizada
ao final do procedimento para documentar a colocação do cateter
adequado e anatomia venosa normal
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
- ↑ acurácia diag: associação do teste de estímulo do CRH
- Gradiente ACTH basal/periférico >2:1 ou estimulado >3:1 → DC
- S 95% e E 93%
- Falso negativo: provavelmente resultado de cateterização pobre ou
drenagem venosa anômala ou assimétrica
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
- Falso +: raro na Sd ACTH ectópico ou tumor adrenal.
Presumivelmente por não supressão completa da secreção
hipofisária de ACTH
- Se CRH não disponível: opção desmopressina
- Em uma grande série retrospectiva de 56 pacientes com SC
ACTH-dependente, desmopressina sozinha demonstrou ampliar o
gradiente central de ACTH periférico e forneceu S e E semelhantes
às séries que usaram CRH
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
- Complicações graves:
- Incidência 0,2% qd radiologista experiente
- AVC
- Paralisia de nervos cranianos
- TVP e TEP
- Complicações menos graves:
- Hematoma inguinal ou jugular
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
- Alguns recomendam para todos os pte com SC ACTH-dependente
- Tem a melhor precisão diagnóstica geral, mas é mais caro e
menos disponível do que testes não-invasivos
- Uma ou mais respostas negativas aos testes não invasivos ainda
é estatisticamente mais provável de ter DC do que secreção
ectópica de ACTH, tornando ASPBI uma alternativa razoável
- Entretanto, a escolha de testes diagnósticos será influenciada pela
sua disponibilidade, custo e outras características como UFC e
concentrações plasmáticas de ACTH extremamente elevadas,
hipocalemia e rápido início de hipercortisolismo, os quais
favorecem a diagnóstico da secreção do ACTH ectópico
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UpToDate 19.1
Testes dinâmicos:
- Outros candidatos: pte com estudos de diagnóstico não invasivo
de DC e que foram submetidos a hipofisectomia subtotal ou total
sem melhora clínica
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UpToDate 19.1
• Padrão ouro no diagnóstico de tu hipofisário secretor na DC
• Testes não invasivos utilizados no diagnóstico da SC são
muitas vezes enganosos ou duvidosos
• Cateterismo de seio petroso é altamente preciso e seguro, qd
realizado em centros experientes
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Turkish Society of Radiology 2011
Radiologia: para localizar o tumor
• Pituitária:
- IRM mais sensível que TC na detecção de adenomas corticotrofos
- Corticotrofinomas que causam DC: 40% não são visíveis à IRM
- Maioria dos corticotrofinomas tem sinal hipointenso à RM que não
se intensificam geralmente após gadolíneo em T1
- IRM de alta resolução com gadolíneo da sela túrcica deve ser
obtida antes da amostragem de seio petroso para excluir um tumor
>6mm de tamanho, o que pode evitar a necessidade do cateterismo
- O procedimento também é indicado antes da exploração
transesfenoidal para documentar a anatomia da sela túrcica
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Radiologia: para localizar o tumor
• Pituitária:
- Imagem hipofisária não é necessária em pacientes nos quais
testes endócrinos sugerem secreção de ACTH ectópico
-10% da população normal tem incidentaloma hipofisário
- Na ausência de macroadenoma hipofisário uma RM anormal não é
evidência conclusiva de DC
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Radiologia:
Adenoma adrenal
• Adrenal:
-TC melhor método, mas não diferencia
adenomas de carcinomas
- Malignas: >6cm, lesões menores mas
com invasão vascular
- Tu funcionante secretor de cortisol
causará supressão do ACTH e atrofia da
adrenal contralateral
Carcinoma adrenal
- SC ACTH dependente: hiperplasia
bilateral das glândulas adrenais, tb pode
ser vista hiperplasia nodular sem atrofia da
glandula contralateral
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UpToDate 19.1
Radiologia:
• Imagem na secreção ectópica de ACTH:
-TC cortes finos de tórax e abdome e/ou RM de tórax: alta taxa de
detecção de Sd ACTH ectópico
- Se nenhuma lesão no pulmão→ imagem de abdome
- Alguns tumores podem ser detectados por cintilografia com 111-Inoctreotide ou um análogo de octreotide (pentetreotide), pq suas
células possuem receptores para a somatostatina
- Sensibilidade da cintilografia com octreotide varia de 30 a 53%, pq
os tumores podem ser muito pequenos ou ter expressão
inadequada de receptores de somatostatina
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Radiologia:
• Imagem na secreção ectópica de ACTH:
- TC com emissão de pósitrons com 18-fluorodesoxiglicose é pouco
benéfica, pq os tumores costumam ter baixa atividade metabólica
- Mesmo com investigação, a causa pode permanecer oculta em 515% e exigir acompanhamento continuado
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TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
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Protocolo do serviço
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• Metas:
- Reverter quadro clínico
- Normalizar bioquímica
-↓ morbidade
-↓ recorrência
• Tto de escolha: cirurgia transesfenoidal por cirurgião experiente
• Tto 2°linha: cirurgia mais radical; radioterapia; drogas;
adrenalectomia bilateral
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Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
• Cirurgia transesfenoidal:
-Microadenoma: tx remissão 65-90%
tx recorrência 10-20% em 10 anos
-Macroadenoma: tx remissão <65%
tx recorrência + precoce
-Se adenoma não visualizado→ hipofisectomia parcial/total, mas
com < indução de remissão
-Fatores prognósticos favoráveis: detecção do microadenoma na
RM; tu bem definido, sem invasão de seio cavernoso ou basal;
histologia tu secretor de ACTH; cortisol sérico ↓ no pós-op → IA
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• Cirurgia transesfenoidal:
-Complicações: DI, fístula liquórica, vascular (oclusão/sangramento),
hipopituitarismo
-Hipofisectomia complica mais que ressecção tumoral
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• Radioterapia:
- Dç persistente ou recidivante
- RTx externa fracionada convencional (RTx f) ou
radiocirurgia esterotáxica (SR)
- 50-60% controla hipercortisolismo em 3-5a
- seguimento a longo prazo para detectar recidiva,
mesmo após resposta inicial
- SR: tumores peq e bem delimitados, após 96m
eficácia antisecretória ↓; ↓ risco EA; risco de
recorrência tardia >
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• Radioterapia (dois tipos):
- Efeito benéfico de início lento
- Risco de hipopituitarismo
- Risco de dano cerebral, óptico e de nervo craniano
- Risco de tumor secundário
________________________________________________________________________________________________________________________
• Adrenalectomia bilateral:
- Tto definitivo com controle imediato do hipercortisolismo
- Tto endoscópico: ↓ morbidade
- Riscos: hipoadrenalismo; necessidade de tto com GC e
mineralocorticóide continuamente; Sd Nelson (Hiperpigmentação
cutânea + Níveis elevados de ACTH + Aumento do Tu pre-existente)
- Acompanhar regularmente com IRM e ACTH
- Indicações: ↑C persistente após droga ou intolerância a estas ou
alternativa ao tto com drogas qd uso da RTx ou mulheres que
querem engravidar
________________________________________________________________________________________________________________________
• DROGAS:
- Antes da cirurgia para ↓ risco anestésico, controlando efeitos
metabólicos do ↑C
- Qd cirurgia falhou
- Aguarda efeito da RTx
- Tto paliativo qd dç metastática (carcinoma adrenal secretor de C)
________________________________________________________________________________________________________________________
• AGENTES ADRENALÍTICOS:
• Cetoconazol
-Inibe produção de cortisol e esteróide sexual por ação na
11betahidroxilase e na C17-20liase respectivamente
- Rápida reversão de HAS, hipocalemia, DM
- Tx de remissão de 70% (25-93%)
- início 400mg (2x/d) → ↑ 1200mg (4x/d)
- EA: ↑ reversível de transaminases, injúria hepática severa
(1:15000), rash pele, alt GI, IA, ginecomastia, ↓ libido em homem
________________________________________________________________________________________________________________________
• Metirapona
-Inibe 11betahidroxilase→ ↓ produção de cortisol → estimula
secreção de ACTH → andrógenos adrenais e precursores da
aldosterona com ↓ atividade mineralocorticóide
- 750mg a 6000mg/d
- Controle do C em curto prazo de 75% X 83% a longo prazo
- EA: hirsutismo, acne, tontura, alt GI, hipoadrenalismo, hipocalemia,
edema, HAS
________________________________________________________________________________________________________________________
• Aminoglutetimida
- Inibe produção de cortisol, estrógeno e aldosterona
- 250mg de 2-3x/d
- Menos eficiente na DC
- Mais usada em conjunto com metirapona para ↓ dose e toxicidade
da droga
- EA: prurido auto-limitado, náusea, sonolência, tontura, visão turva,
hipotireoidismo, colestase, supressão de MO
________________________________________________________________________________________________________________________
• Mitotano
- Inibe 11alfahidroxilase, 18hidroxilase, 3alfahidroxilase,
hidroxiesteróide desidrogenase
- 250-500mg/d → 4-12g/d (>4g/d: destruição e necrose celular)
- Uso primário para carcinoma adrenal
- Estudo: remissão de 83% em 8m
- Início de ação lento, mas efeito pode persistir mesmo após retirada
- EA: IA, GI, risco Sd Nelson, ataxia, vertigem, confusão, alt
linguagem, ↑ enz hepáticas, ↑ colesterol, ↑ ac úrico, ginecomastia
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• Etomidato
- Inibidor potente da 11alfahidroxilase, inibe tb 17alfahidroxilase
-Controle com sucesso do hipercortisolismo em pte severamente
doentes, mesmo crianças
- dose: 1,3-2,5g/h → ↓ C para níveis indetectáveis
________________________________________________________________________________________________________________________
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Análogos de Somatostatina
-Pasireotide: ligante universal com ↑ afinidade pelo sst1, sst2, sst3
e, pp sst5
- 2 estudos com análogos SS em adenomas corticotrófos:
pasireotide superior ao octreotide na inibição da secreção de ACTH
- Octreotide e Lanreotide: sem efetividade na DC, na maioria dos
estudos clínicos
________________________________________________________________________________________________________________________
• Análgos de Somatostatina
- Pasireotide: estudo multicêntrico, aberto, fase II
- Pasireotide 600mcg 2x/d SC por 15d
- dose ajustada para pte intolerantes: 150mcg 2x/d
- UFC ↓ em 76% dos 29 pte, normalizou em 17% em 15d de tto
- Média de redução do UFC em relação ao basal foi de 44,5%
- Redução no CS e ACTH plasmático tb foi observado com tto
- EA: GI (54%), pp diarreia(44%), nausea(23%) e dor
abdominal(18%), Hiperglicemia 14pte (36%), ↓GH e IGF-I
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab, January 2009, 94(1):115–122
- Pasireotide for the treatment of Cushing's disease.
Arnaldi G, Boscaro M
Pasireotide (SOM230)
- Dados preliminares sugerem que Pasireotide é promissor no tto
médico da DC.
- Sua eficácia é confirmada por grandes estudos e pode ser útil
não apenas na DC severa, mas tb em pte com hipercotisolismo
leve, onde sua eficácia pode ser mais evidente.
________________________________________________________________________________________________________________________
Expert Opin Investig Drugs 2010 Jul;19(7):889-98
• Estudo prospectivo multicêntrico , aberto, tto inicial com pasireotide e
sequencialmente cabergolina e baixa dose cetoconazol
• 17 pte com DC (média idade: 45,7a); duração 80d
• Objetivo primário: normalização UFC
• Tto inicial pasireotide SC 100mcg 3x ao dia
• Dia 15: dose 250mcg 3 x ao dia, se o UFC alterado
• Dia 28: cabergolina dose inicial: 0,5mg/dia → 1,5mg/dia, se o UFC alterado
• Dia 60: cetoconazol 200mg 3 x ao dia, se o UFC alterado
________________________________________________________________________________________________________________________
N Engl J Med May 13, 2010
• Pasireotide monoterapia: normalização sustentada do UFC em 5 dos 17
(29%)
• Adição de cabergolina: normalização adicional em 4 dos 17 (24%)
• Adição cetoconazol: normalização UFC 88%
• Em pacientes com hipercortisolismo severo e discreto, ↓ do UFC de até
67% em relação ao basal foram observados
• Melhora no peso, CA, PAS e PAD
________________________________________________________________________________________________________________________
N Engl J Med May 13, 2010
• Agonistas dopaminérgicos
- Pivonello em 2004 mostrou que a maioria (80%) dos adenomas
corticotrofos humanos expressam receptores D2
- Pivonello: 20pte com DC tratados com cabergolina 1-3mg/sem
por 3m:
- ↓ UFC em 60% dos pte e normalizou em 40%
- Vários outros estudos: pelo menos em alguns pte, a cabergolina
pode controlar a hipersecreção excessiva de cortisol
________________________________________________________________________________________________________________________
• Agonistas dopaminérgicos
- Pivonello: cabergolina em uso crônico na DC
- 24m de tto (cabergolina, 1-7mg/sem) induziu ou manteve o
controle da secreção de cortisol em 40%
- induziu ↓ do tumor em 20% dos 20pte com DC, melhorando
HAS e IG na maioria dos pte, independente da normalização da
secreção do cortisol
- EA severo com cabergolina não foi encontrado
- EA: hipotensão, astenia, tontura, náusea, sem alteração
valvar cardíaca significante
________________________________________________________________________________________________________________________
• Combinação DA e Análogo SS
- Tratamento associado ou droga quimérica (pasireotide+cabergolina
– BIM-23A760) parece ser razoável pela expressão de receptores de
somatostanina e dopamina nos adenomas corticotrofos
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• Agonistas PPAR gama
- Embora os tumores corticotrofos humanos expressem PPAR-gama,
estudos clínicos mostram resultados desapontadores
• Ácido retinóico
- Precisa de estudos clínicos para testar eficácia em pte com DC
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• Antagonistas dos receptores de glicocorticóides (Mifepristone)
- DC severa, pp qd tratada com radioterapia após insucesso cirúrgico
- Parece ser efetiva, embora ↑ em cerca de 2x a secreção de cortisol
- Tb bloqueia a ação de GC exógenos, dificultando a avaliação e tto da
deficiência de GC induzida
- Dose: 400-2000mg/d
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________________________________________________________________________________________________________________________
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Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6
CRITÉRIO DE CURA
• Cortisol sérico: mais utilizado
• Persistência de níveis pós-operatórios de CS<2mcg/dL nas primeiras 48h:
É altamente preditivo de remissão a longo prazo e baixa taxa de recorrência
________________________________________________________________________________________________________________________
Cushing disease: use of perioperative serum cortisol measurements in early determination of success
following pituitary surgery Neurosurg Focus 2007
• Mortalidade na DC é 2x da população geral
• DC em remissão não parece ↑ mortalidade
• Seguimento mais prolongado desses pte tratados é necessário,
antes de afirmar q mortalidade é igual a da pop geral após remissão,
principalmente pq o risco CV pode persistir
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab, March 2011, 96(3):632–642
SC suspeita
CS/CSa/1mg dexa
2 alterados=
SC confirmada
ACTH plasmático
<5pg/mL
ACTH
independente
5-20pg/mL
>20pg/mL
?
ACTH
dependente
________________________________________________________________________________________________________________________
ACTH
independente
ACTH
5-20pd/mL
ACTH
dependente
TC abdome
Teste DDAVP
DC ou ACTH ectópico
Adenoma /
Carcinoma /
AIMAG
Normal
ACTH<35%/
C<20%
ACTH≥35%/
C≥20%
Tu >6mm
PPNAD
Adrenalectomia
G >2 basal /
>3 estimulo
DC
DC
ASPBI
Sem G
ACTH
ectópico
IRM hipófise
Sem Tu ou
Tu<6mm
DC / ACTH
ectópico
TC tórax/
abdome
________________________________________________________________________________________________________________________

Síndrome de Cushing 12-07 - UED-HAM

Transcrição

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