ativação, inativação e adaptação

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Fototransdução: ativação, inativação e adaptação
Maria Kiyoko Oyamada
Médica-assistente doutora da Clínica Oftalmológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Unitermos: Fototransdução
Numeração de páginas na revista impressa: 68 à 72
Pela discriminação de incrementos e decréscimos de estímulos luminosos, em ambientes com diferentes níveis de iluminação, o complexo sistema
visual humano permite, através da visão, a interação do sistema biológico com o mundo externo. Tendo-se nos fotorreceptores o início dos
principais eventos, a seguir descritos de forma sucinta.
Fototransdução é a transformação de energia luminosa em sinais elétricos biologicamente reconhecíveis, que se processa no segmento externo
dos cones e bastonetes. O evento inicial é constituído pela absorção de luz pelos pigmentos visuais e pelas alterações de conformações
moleculares resultantes. Os mecanismos pelos quais a transdução se processa nos fotorreceptores dos vertebrados são complexos e envolvem a
interação de vários sistemas fisiológicos dentro da célula. Pelo processo de adaptação, os receptores retinianos respondem, de forma graduada,
com aumento da amplitude de resposta proporcionalmente à intensidade do estímulo. Processo este responsável pelo ajuste na sensibilidade dos
fotorreceptores e do sistema visual, tornando possível a detecção de objetos no ambiente, mesmo com grandes alterações no nível de iluminação
de fundo.
Muito do que se conhece sobre como os sinais são gerados em cones e bastonetes e transmitidos ao longo da via visual foi possível com o
desenvolvimento de técnicas de captação de resposta com microeletrodos intracelulares, ao redor de 1970(36). Apesar da maioria dos
experimentos serem realizados em células retinianas de vertebrados inferiores(13), muito do que tem sido observado se aplica às células da retina
humana.
Na retina humana há cerca de 4.6 milhões de cones e 92 milhões de bastonetes(8). A membrana do segmento externo contém os fotopigmentos,
com características diferentes em cones e bastonetes, sendo mais abundantes e estáveis nestes últimos. Os bastonetes são sensíveis à luz, pois
contêm a rodopsina, que é capaz de absorver fótons de cerca de 500 nm. Os cones contêm a iodopsina e são determinados especificamente pelo
tipos de opsina presentes em sua membrana em: cones azul (450 nm), verde (530 nm) e laranja (565 nm)(4). Os pigmentos visuais são
compostos por uma apo-proteína denominada opsina ligada a uma molécula cromófora, o 11-cis-retinaldeído, derivada da vitamina A1(6).
No escuro, a rodopsina está ligada ao cromóforo 11-cis-retinal que regula sua atividade(37). A absorção de um fóton por este último produz sua
fotoisomerização para all-trans-retinal, alterando-se a conformação da primeira através de reações químicas e térmicas, iniciando-se o processo de
detecção visual(14,15,22,33). A forma ativa do fotopigmento que desencadeia a cascata da transdução é um intermediário denominado
metarodopsina II ou Rh*(11). Esta é inativada por processos de fosforilação por quinases específicas como a rodopsina quinase e provavelmente a
proteína quinase C(21,25). Este processo aumenta a afinidade da rodopsina pela proteína regulatória denominada arrestina, finalizando a resposta
à luz(27,42). O tempo deste processo determina o tempo de vida da Rh* e difere consideravelmente entre cones e bastonetes(35).
Após a inativação do Rh* , o fotopigmento deve ser regenerado para que um novo fóton possa ser absorvido, com a redução do all-trans-retinal
para all-trans-retinol e quebra de sua ligação com a arrestina. O processo de regeneração do pigmento, denominado ciclo visual, inicia-se no
seguimento externo do fotorreceptor, no qual o retinol é reduzido para all-trans-retinol pela deidrogenase all-trans-retinol(21,24). O cromóforo
então é transportado provavelmente por uma proteína carreadora para a camada de células epiteliais do epitélio pigmentar da retina, onde é
isomerizado para 11-cis-retinol e oxidado para forma 11-cis-retinal(7,33). Desta forma é retransportado para o fotorreceptor em que se
recombina, de forma não enzimática, com a opsina fosforilada para que a regeneração da rodopsina se complete.
A recuperação, no sistema visual humano, após degradação dos pigmentos com luz intensa se faz em duas fases, uma lenta, com duração entre
20 e 30 minutos(38), correspondente à regeneração dos pigmentos nos bastonetes e uma rápida, com duração menor que 10 minutos(39),
correspondente a cones.
Para se entender a forma como o fotorreceptor produz uma resposta à luz, é necessário conhecer o estado elétrico das células em repouso. Há
uma diferença de potencial ao longo da membrana dos fotorreceptores de tal forma que o seguimento externo da célula é mais negativo do que o
interno. O potencial de membrana resulta da permeabilidade seletiva da membrana aos íons e da diferença de concentração dos mesmos no
espaço intra e extracelular. A concentração de K+ no espaço intracelular é maior que no extracelular e o inverso ocorre com os íons de Na. Este
gradiente iônico é mantido ativamente pela bomba de Na+/K+, localizado no segmento interno do fotorreceptor, cuja energia é suprida por ATP.
Figura 1 - Representação esquemática do ciclo visual.
No escuro canais de nucleotídeos cíclicos sensíveis à luz, localizados na superfície da membrana do segmento externo do fotorreceptor,
estão abertos permitindo a entrada de cátions, principalmente de Na+ e a membrana do segmento interno tem canais que permitem a saída
seletiva de K+ 34. O Na+, que entra no seguimento externo retorna ao seguimento interno por via citoplasmática, determinando uma
circulação contínua de íons, denominada de "dark current" ou corrente escura, responsável pelo alto metabolismo oxidativo da retina.
Como a permeabilidade ao sódio é alta e os íons Na carregam cargas positivas, o fotorreceptor está relativamente despolarizado em
repouso no escuro.
A fotoisomerização dos pigmentos visuais resulta no fechamento dos canais iônicos do segmento externo, desencadeando a fototransdução.
Com a interrupção da circulação de cátions (dark current) a célula é transitoriamente hiperpolarizada. Aumento gradativo da intensidade do
estímulo provoca bloqueios crescentes na circulação de íons, até o bloqueio completo da "dark current", assim os fotorreceptores
respondem à estimulação luminosa não com potencial de ação, mas com hiperpolarização gradativa cuja magnitude é proporcional à
intensidade do estímulo.
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Como os pigmentos estão embebidos nas dobras de membranas discais, portanto separados da membrana plasmática, há necessidade do
envolvimento de um transmissor interno mediando o efeito da luz(46). Este mediador é o monofosfato de guanosina cíclica (cGMP),
presente nos segmentos externos dos fotorreceptores(16). No escuro mantém os canais de íons do segmento externo abertos, permitindo a
circulação de íons.
A fotoisomerização dos pigmentos visuais leva à hidrólise de cGMP através da ativação da fosfodiesterase pela transducina. Tanto a
transducina quanto a fosfodiesterase são compostos por múltiplas subunidades no seu estado inativo, que se dissociam em complexos
menores quando ativados. No estado inativo ambas são compostas pelas subunidades protéicas a, b e g, sendo que esta última fração,
quando presente, determina o estado de inativação da molécula(2). Após ativação, a Rh* liga-se ao complexo formado por transducina e
GDP (Tabg.GDP), promovendo a metabolização deste último para GTP. Esta reação bioquímica é seguida pela dissociação das
subunidades b e g e liberação de Rh*, resultando no complexo ativo Ta.GTP. O Rh* liberado vai reagir com novas moléculas Tabg.GDP,
produzindo uma considerável amplificação do sinal original(19).
A fosfodiesterase é ativada pela Ta.GTP, com a liberação das duas subunidades g. Novamente há uma ampliação dos sinais, uma vez que
cada molécula enzimática ativada pode catalizar a hidrólise de centenas de moléculas de cGMP por segundo(2,45), determinando o
fechamento de canais e o declínio da fotocorrente(40).
Figura 2 - Representação esquemática dos eventos envolvidos na fototransdução no escuro e da corrente escura intracelular.
Figura 3 - Representação esquemática dos eventos que ocorrem nos fotorreceptores após estimulação com um fóton de luz.
O retorno à condição de repouso (escuro) envolve a recuperação da concentração de cGMP pela sua síntese através da guanilciclase
presente no seguimento externo de cones e bastonetes(9,17,25). A Ta.GTP é convertida para Ta.GDP, que não apresenta afinidade pela
subunidade g da fosfodiesterase, retornado tanto a transducina quanto a fosfodiesterase para a forma inativa(45). A taxa de hidrólise de
GTP para GDP parece ter importância crítica na determinação do tempo da fotorresposta e parece ser a reação que determina o declínio da
fotocorrente para o nível de adaptado ao escuro.
A adaptação ao escuro é composta de duas fases, a primeira fotoquímica correspondente a uma fase lenta e proporcional à velocidade de
regeneração dos pigmentos visuais e uma mais rápida denominada neural(10).
Após quebra dos pigmentos visuais com luz intensa, no sistema visual humano a recuperação também se faz em duas fases, uma rápida
correspondendo à resposta de cones e outra lenta correpondendo à resposta de bastonetes. Os cones apresentam menor sensibilidade à luz
sendo necessário a absorção de cerca de 40x mais fótons para a obtenção de igual resposta a dos bastonetes, no bloqueio da "dark current".
O termo "adaptação à luz" é utilizado para denominar o processo tempo-dependente entre a dessensibilização dos fotorreceptores
provocada pela luz e a recuperação de sua responsividade. Aparenta ser um mecanismo de controle de ganho no qual o ganho varia com a
intensidade da luz ambiente, sendo necessário estimulações luminosas de intensidade crescentes para sua manutenção. Entretanto a relação
entre intensidade de estímulo e resposta não é linear para a maioria dos receptores sensoriais. A transdução sensorial é responsável pelo
ajuste na sensibilidade dos fotorreceptores e do sistema visual que permite a detecção de objetos no meio ambiente mesmo com grandes
variações no nível de iluminação, habilitando o sistema visual humano a detectar contrastes de cerca de 10 logs de unidades de intensidade.
A adaptação à luz ocorre nos cones e bastonetes por mecanismos de "feedback" negativos, que controlam a concentração de cGMP no
segmento externo dos fotorreceptores. Os canais de íons abertos pelo cGMP, no escuro, permitem a passagem não só de Na+ e K+, mas
também de Ca2+ (43), que constitui um mensageiro interno regulador da sensibilidade do mecanismo de transdução(20,36). A
concentração de Ca2+ intracelular é baixa comparativamente ao extracelular, tendendo o Ca2+ a se mover para dentro do segmento externo
no escuro(26,31). O nível de Ca2+ livre é mantido por mecanismo de troca Na+/Ca2+-K+, localizado na superfície de membrana do
segmento externo, assim como por sua ligação a outros elementos, de forma que sua concentração nos fotorreceptores é relativamente alta
no escuro e baixa no claro(44).
A atividade da fosfodiesterase aumenta no claro provocando diminuição da concentração de cGMP, que determina o fechamento dos
canais de íons e impede a entrada de Ca2+ no espaço intracelular. Sendo este um inibidor da ciclase, a queda de sua concentração no
espaço intracelular resulta no aumento de síntese de cGMP, compensando a hidrólise provocada pela fosfodiesterase(12). Como a luz de
fundo produz uma estimulação constante da fosfodiesterase, um incremento luminoso sobreposto à luz de fundo deve ser suficientemente
brilhante para que produza uma estimulação adicional da fosfodiesterase, que resulte na diminuição da concentração de cGMP e determine
o fechamento dos canais. Aumentando-se a luminosidade ambiente, a estimulação da fosfodiesterase pela luz de fundo também aumenta,
tornando necessário um estímulo luminoso de maior intensidade para que se produza o mesmo decréscimo fracional na cGMP.
Mecanismos bioquímicos regulatórios permitem que não ocorra saturação dos bastonetes e os mesmos continuem respondendo quando de
incrementos progressivos de estimulação luminosa. O aumento na taxa de ciclase possibilita que o fotorreceptor atinja o estado
estacionário, no qual tanto a fosfodiesterase quanto a ciclase estão aceleradas mantendo uma proporção de canais ligados ao cGMP ainda
abertos e responsivos. Portanto, o Ca2+ interno altera a atividade da fosfodiesterase, provavelmente de forma indireta regulando alguns
passos iniciais na cascata de transdução(23,26); controla a atividade da guanilciclase, enzima sintetizadora do cGMP, prevenindo a
saturação da resposta do fotorreceptor e aumentando o alcance de intensidades luminosas sob as quais os bastonetes possam operar.
Os bastonetes, especializados na detecção de estímulos de pequena intensidade, podem responder a um fóton de luz visível e atingir
respostas de amplitude máxima com flashes de luz de intensidade relativamente baixas.
Quando da estimulação de fotorreceptores adaptados ao escuro com luz intensa capaz de elicitar resposta de amplitude máxima, a
sensibilidade da transdução é rapidamente diminuída para que não ocorra saturação e os receptores possam responder a incrementos ou
reduções da iluminação mantendo-se a iluminação de fundo. A sensibilidade dos fotorreceptores é também diminuída pela exposição
prévia à luz que degrada uma fração significante dos pigmentos visuais. Estes podem estimular a cascata visual e produzir excitação
estacionária semelhante à provocada pela luz estacionária de fundo.
O mecanismo ativo de troca iônica é eletrogênica e pode ser registrada tanto em cones quanto em bastonetes. As alterações elétricas
geradas nos fotorreceptores pela estimulação luminosa podem ser medidas na córnea como onda negativa, constituindo a onda a do ERG
(18,32). Na ativação da cascata de trandução, a magnitude de ativação pelo Rh* é duas vezes menor para os cones em relação aos
bastonetes, e, portanto, ondas a de menor amplitude são obtidas na fase fotópica do eletrorretinograma.
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Figura 4 - Ondas a e b do eletrorretinograma escotópico.
Quando estimulados, os fotorreceptores operam em rede, com interconexões entre bastonete e bastonete, entre cone e cone e de forma mais
fraca entre cone e bastonete. O fluxo de energia elétrica resultante da estimulação luminosa se faz de forma multidirecional, envolvendo
vias centrípeta, centrífuga, lateral e recíproca. A transmissão dos sinais gerados nos fotorreceptores para os neurônios de 2a ordem se faz
através de alterações sinápticas químicas(28). Glutamato(1) e outros neurotransmissores alteram a condutância dos canais de íons, e por
mecanismos cálcio-dependentes e cálcio independentes provocam alterações no potencial de membrana das células pós-sinápticas(41).
Cada cone pode ativar simultaneamente dois tipos diferentes de células bipolares(29). Um que despolariza quando o centro de seu
respectivo campo é iluminado, denominado de célula ON-bipolar, e outro que hiperpolariza quando o centro de seu respectivo campo é
iluminado, denominado OFF-bipolar. Desta forma, na retina externa o estímulo é segregado em vias paralelas, a via ON, que responde ao
aumento do brilho, e a via OFF, que responde à diminuição do brilho(29) permitindo a percepção e acentuando a sensibilidade de
contraste.
A hiperpolarização dos fotorreceptores induzida pela estimulação luminosa reduz a liberação de neurotransmissores nas sinapses com
conseqüente despolarização ou hiperpolarização das células bipolares e horizontais. A despolarização das células bipolares produz um
aumento na concentração de K+ extracelular, na camada plexiforme externa, causando a despolarização das células de Müller e gerando a
onda b do ERG(18,32).
Bibliografia
1. Ayoub, G.S.; Copenhagen, D.R.: Application of a fluorometric method to measure glutamate release from single retinal
photoreceptors. J Neurosci Methods 37:7-14, 1991.
2. Baehr, W.; Devlin, M.J.; Applebury, M.L.: Isolation and characterization of cGMP phosphodiesterase from bovine rod outer
segments. J Biol Chem 254:11669-11677, 1979.
3. Bownds, D.; Dawes, J.; Miller, J. and Stahlman, M.: Phosphorylarion of frog photoreceptor membranes induced by light. Nature
New Biol 237:125-127, 1972.
4. Brown, P.K.; Wald, G.: Visual pigments in single rods and cones of the human retina: direct measurements reveal mechanisms of
human night and color vision. Science 144:45-51, 1964.
5. Buczylko, J.; Saari, J.C.; Crouch, R.K. and Palczewski, K.: Mechanisms of opsin activation. J Biol Chem 271:20621-20630, 1996.
6. Cohen, G.B.; Yang, T.; Robinson, P.R.: Mechanism of activation and inactivation of opsin: role of Glul13 and Lys269.
Biochemistry 31:12592-12601, 1992.
7. Crouch, R.K.; Chader, G.J.; Wiggert, B. and Pepperberg, D.R.: Retinoids and the visual process. Photochem Photobiol 64:613621, 1996.
8. Curcio, C.A.; Sloan, K.R.; Kalina, R.E.; Hendrickson, A.E.: Human photoreceptor topography. J Comp Neurol 292:497-523, 1990.
9. Dizhoor, A.M.; Ray, S.; Kumar, S. et al: Recoverin, a calcium-sensitive activator of retinal rod guanylate cyclase. Science
251:915-918, 1991.
10. Dowling, J.E.: Neural and photochemical mechanisms of visual adaptation in rat. J Gen Physiol 46:1287-1301, 1963.
11. Emeis, D.; Khun, H.; Reichert, J. and Hofmann, K.P.: Complex formation between metarhodopsin II and GTP-binding protein in
bovine photoreceptor membranes leads to a shift of the phothoproduct equilibrium. FEBS Lett 143:29-34, 1982.
12. Fain, G.L.; Mattheus, H.R.; Cornwall, M.C.; Koutalos, Y.: Adaptation in vertebrate photoreceptors. Physiol Rev 81(1):117-151,
2001.
13. Falk, G.: Retina Physiology. In: Principles and Practice of Clinical Eletrophysiology of Vision. Heckenlively, J.R.; Arden, G.B.
edMosby Year Book, St. Louis, 69-84, 1991.
14. Farahbakhsh, Z.T., Hideg K. and Hubbell, W.L.: Photoactivated conformational changes in rhodopsin: a time-resolved spin label
study. Science 262:1416-1419, 1993.
15. Farrens, D.L.; Altenbach, C.; Yang K.; Hubbell W.L. and Khorana, H.G.: Requirement of rigid-body motion of transmembrane
helices for light activation of rhodopsin. Science 274:768-770, 1996.
16. Fesenko, E.E.; Kolensilov, S.S.; Lyubarsky, A.L.: Induction by cyclic GMP of cationic conductance in plasma membrane or retinal
rod segment. Nature 313:310-313, 1985.
17. Fleischman, D.; Denisevich, M.: Guanylate cyclase of isolated bovine retina rod axonemes. Biochemistry 18:5060- 5066, 1979.
18. Friedburg, C.; Thomas, M.M.; Lamb, T.T.: Time course of the flash response of dark- and light-adapted human rod
photoreceptors derived from the electroretinogram. J Physiol 534(Pt1):217-242, 2001.
19. Fung, B.K.; Stryer, L.: Photolyzed rhodopsin catalyzes the exchange of GTP for bound GDP in retinal rod outer segments. Proc
Natl Acad Sci 77:2500-2504, 1980.
20. Gorczyca, W.A.: Role of calcium ions in vertebrate phototransduction. Pol J. Pharmacol, 51:167-172, 1999.
21. Haeseleer, F.; Huang, J.; Lebioda, L.; Saari, J.C. and Palczewski, K.: Molecular characterization of a novel short-chain
dehydrogenase-reductase that reduces all-trans-retinal. J. Biol Chem 273:21790-21799, 1998.
22. Hargrave, P.A.: Future directions for rhodopsin structure and function studies. Behav Brain Sci 18:403-414, 1995.
23. Kawamura, S. Rhodopsin phosphorylation as a mechanism of cyclic GMP phopsphodiesterase regulation by S-modulin. Nature
362:855-857, 1993.
24. Kennedy,M.J.; Lee, K.A.; Niemi, G.A. et al: Multiple phophorylation of rhodopsin and the in vivo chemistry underlying rod
photoreceptor dark adaptation. Neuron 31(1):87-101, 2001.
25. Koch, K.W.; Stryer, L.: Highly cooperative feedback control of retinal rod guanylate cyclase by calcium ions. Nature 334:64-66,
1988.
26. Koutalos, Y.; Nakatani K. and Yau, K.W.: The cGMP-phosphodiesterase and its contribution to sensitivity regulation in retinal
rods. J Gen Physiol 106:891-921, 1995.
27. Kühn, H.: Light-regulated binding of rhodopsin kinase and other proteins to cattle photoreceptor membranes. Biochemistry
17:4389-4395, 1978.
28. Marc, R.E.; Liu, W-L.S.; Kalloniatis, M. et al: Patterns of glutamate immunoreactivity in the golfish retina. J Neurosci 10:40064034, 1990.
29. Miller, R.F.; Dacheux, R.F.: synaptic organization and ionic basis of on and off channels in mudpuppy retina. I. Intracellular
analysis of chloride-sensitive electrogenic properties of receptors, horizontal cells, bipolar cells and amacrime cells. J Gen Physiol
67:639-659, 1976.
30. Miller, R.F.; Slaughter, M.M.: Excitotory amino acid receptors of the retina: Diversity of subtypes and conductance mechanisms.
Trend Neurosci 9:211-218, 1986.
31. Nakatani K. and Yau, K.W.: Calcium and magnesium fluxes across the plasma membrane of the toad rod outer-segment. J
Physiol 395:695-729, 1988.
32. Noell, W.K.: The origin of the eletroretinogram. Am J Ophthalmol 38:78-90, 1954.
33. Palczewski, K. and Saari, J.C.: Activation and inactivation steps in the visual transduction pathway. Curr Opin Neurobiol 7:500504, 1997.
34. Penn, R.D. and Hagins, W.A.: Signal transmission along retinal rods and the origin of the electroretinografic a-Wave. Nature
223:201-204, 1969.
35. Pepperberg, D.R.; Cornwall, M.C.; Kahkert, M. et al: Light-dependent delay in the falling phase of the retinal rod photoresponse.
Vis. Neurosci 8:9-18, 1992.
36. Philippov, P.P.: Phototransduction and calcium. Membr Cell Biol 13:195-206, 2000.
37. Rao, V.R.; Oprian, D.D.: Activating mutations of rhodopsin and other G protein-coupled receptors. Annu Rev Biophys Biomol
Struct 25:287-314, 1996.
38. Ripps, H.; Weale, R.A.: Rhodopsin regeneration in man. Nature 222:775-777, 1969.
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=2158
20/11/2015
Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina
Página 4 de 4
39. Rushton, W.A.H.; Henry, G.H.: Bleaching and regeneration of cone pigments in man. Vision Res 8:617-631, 1968.
40. Sagoo, M.S. and Lagnado, L.: G-protein deactivation is rate-limiting for shut-off of the phototransduction cascade. Nature
389:392-395, 1997.
41. Schwartz, E.A.: Synaptic transmission in amphibian retinae during conditions unfavorable for calcium entry into presynaptic
terminals. J Physiol 376:411-428, 1986.
42. Wilden, U.; Kühn, H.: Light-dependent phosphorylation of rhodopsin: number of phophorylation sites. Biochemistry 21:30143022 , 1982.
43. Yau, K.W. and Nakatani K.: Electrogenic Na-Ca Exchange in retinal rod outer segment. Nature 311:661-663, 1984.
44. Yau, K.W. and Nakatani K.: Light-induced reduction of cytoplasmic free calcium in retinal rod outer segment. Nature 313:579582, 1985.
45. Yee, R. and Liebman, P.A.: Light-activated phosphodiesterase of the rod outer segment. Kinetics and parameters of activation
and deactivation. J Biol Chem 253:8902-8909, 1978.
46. Yoshikami, S.; George, J.S.; Hagins, W.A.: Light-induced calcium fluxes from outer segment layer of vertebrate retinas. Nature
286:395-398, 1980.
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