I CURSO DE EXTENSÃO EM HIGIENE OCUPACIONAL Módulo 2: Toxicologia

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I CURSO DE EXTENSÃO EM HIGIENE OCUPACIONAL
Módulo 2: Toxicologia – 9 e 10/4/2010
Prof. Dr. José Salvador Lepera
1. Toxicologia e seu campo de estudo
2. Conceitos fundamentais
a. Agente tóxico e intoxicação
b. Efeito tóxico e interações. Toxicidade
3. Toxicocinética e Toxicodinâmica
a. Elementos de anatomia e fisiologia
i. das membranas
ii. das vias respiratória e dérmica. Importância na exposição
ocupacional
b. Eliminação de xenobióticos: biotransformação e excreção.
4. Avaliação Toxicológica
a. O conceito de exposição
b. Relação exposição x efeito e exposição x resposta.
c. Toxicidade a curto, médio e longo prazo. Ensaios de toxicidade
d. Ensaios especiais: teratogênese, carcinogênese, irritabilidade/corrosão
5. Avaliação de risco
a. Conceituação
b. Obtenção dos padrões para as exposições e seu uso.
c. Diferenças entre padrões para exposições ambiental e ocupacional
6. Limites de Exposição Ocupacional.
a. Proposição e categorias.
7. Indicadores Biológicos de Exposição
a. Tipos, exemplos e fundamentação dos LBE.
José Salvador Lepera
TOXICOLOGIA
(ETIMOLOGIA)
Do grego: TOXON = ARCO
PHARMAKON = DROGA
Toxikon Pharmakon = seta envenenada, ou veneno da seta
Romanos: Toxicum = Veneno
(latim: venenum e vírus)
“Ciência dos Venenos”, ou a “Ciência que
estuda os efeitos adversos dos xenobióticos”
TOXICOLOGIA
Evolução:
Fase Empírica
- evitar os venenos
- os usos na caça, na guerra e no assassinato
Fase Observacional
- listar os venenos
- identificar qualitativamente os efeitos
Fase da Experimentação e Estudo das Exposições
- Identificar e quantificar os riscos das exposições
E. Wynder: “O objetivo final da medicina é conseguir que
morramos jovens, porém o mais tarde possível“.
TOXICOLOGIA
Desenvolvimento:
–
–
–
–
Os “envenenadores”
O nascimento da química orgânica
As guerras mundiais
A industrialização
Alguns registros históricos sobre venenos e seus usos..
 O envenenamento praticado pelo Estado: Sócrates (399 a.C.)
 O envenenamento para o suicídio: o apelo do método!
 O envenenamento político: os romanos, os tiranos e Nero.
 O envenenamento de ordem social...
• séc. IV aC: “Conspiração das Matronas”
• Toffana (Acqua Toffana) - preparado cosmético com As
• Familia Borgias: Alexandre VI (papa) e os filhos Cesare e Lucrecia
• Catherine de Medicis, Marquesa de Brinvilliers, Catherine Dehayes
TOXICOLOGIA
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein
PARACELSUS, 1493-1541
Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund Trutzreden.
Ditte Defension – 24/8/1538)
“Toda substância é veneno, não há nenhuma que não o seja;
muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do remédio”.
Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do séc.XV
• Ellenbog: toxicidade da exposição Hg e ao Pb na ourivesaria
• Agrícola, 1556: De Re Metallica
• Paracelsus, 1537: On the miners sickness and other diseases of miners
• Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba
• Revolução industrial ...
• Percival Pott, 1755: o câncer de escroto dos limpadores de chaminé...
TOXICOLOGIA
Contribuição da Alquimia (originária da Arábia)
• transmutação
• elixir da vida
• Andreas Libayus descobriu o cloreto de estanho em 1604
• Mynsicht & Glauber produziram o Na2SO4 (sal maravilhoso).
Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do séc.XV
• Ellenbog: toxicidade da exposição Hg e ao Pb na ourivesaria
• Agrícola, 1556: De Re Metallica
• Paracelsus, 1567: On the miners sickness and other diseases of miners
• Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba
• Revolução industrial ...
• Percival Pott, 1755: o câncer de escroto dos limpadores de chaminé...
TOXICOLOGIA
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein
PARACELSUS, 1493-1541
Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund
Trutzreden. Ditte Defension – 24/8/1538)
“Toda substância é veneno, não há nenhuma que não o
seja; muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do
remédio”.
1- Experimentação é essencial para examinar
respostas aos agentes químicos
2- Deve-se distinguir propriedades tóxicas das
terapêuticas
3- Por vezes, mas nem sempre, não se pode
distinguir tais propriedades senão pela dose
4- pode-se determinar o grau de especificidade das
ações tóxicas e terapêuticas dos agentes
químicos
Riscos químicos:
as dimensões do problema
produtos químicos: mais de 11 milhões
Substâncias:
recenseadas (ChemIDplus - 3/2008): mais de 380.000
http://www.nlm.nih.gov/pubs/factsheets/toxnetfs.html
(~289.000 estruturas)
com conhecimento suficiente p/ regulamentação:
cerca de 700
conhecidas e regulamentadas de modo confiável:
cerca de 100
TOXICOLOGIA
 Objeto de estudo: a intoxicação
 Finalidade: prevenção, diagnóstico e tratamento
agente
tóxico
organismo
intoxicação
A manifestação do efeito adverso, decorrente da interação
agente tóxico x organismo
TOXICOLOGIA: Fundamentos
Intoxicação:
É a manifestação do efeito adverso, decorrente da interação
entre o agente tóxico e o organismo
Agente Tóxico ou Toxicante
É a substância “capaz” de romper o equilíbrio orgânico, ou seja,
de provocar alterações da homeostase do organismo, produzindo
o efeito adverso
Distinção importante: Toxina e Toxicante
Agente Tóxico: Classificações
Diversos critérios - alguns exemplos:
• por propriedades gerais:
inorgânicos, orgânicos fixos, voláteis...
• por órgão alvo:
hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos...
• por classe de uso:
solvente, aditivo de alimento, medicamento...
• pelo efeito:
carcinogênico, mutagênico, asfixiante...
• pelo grau de toxicidade:
de extremamente tóxico a relativamente atóxico.
Classificação física
• GAS: a substância que, nas CNTP, está no estado gasoso e
que podem mudar para sólido ou líquido por ação combinada do
aumento da pressão e diminuição da temperatura. Tamanho
molecular
• VAPOR: estado gasoso do que é líquido ou sólido nas CNTP e
que podem ser recondensados por aumento de pressão ou
diminuição da temperatura. Tamanho molecular
Classificação física
• POEIRAS: dispersão de partículas sólidas de 1-25 µm,
produzidas por processos físicos, capazes de manterem-se em
suspensão temporária no ar ou outros gases
• NEBLINA: termo genericamente aplicado a dispersões de
partículas líquidas, formadas por condensação de vapor ou por
dispersão de um líquido.
• FUMO: partícula sólida formada por condensação de material
gasoso, geralmente após volatilização de estado fundido
(formação geralmente acompanhada de reações).
Efeito Adverso
Efeito, no sentido de resultante da ação de um agente
químico, é a alteração bioquímica, funcional ou
estrutural resultante da reação do organismo à
exposição
Será adverso quando envolver prejuízo à capacidade
funcional, uma diminuição da capacidade de manter a
homeostase ou um aumento da susceptibilidade do
organismo a outras influências do ambiente
(Bernard & Lawverys, 1986)
TOXICIDADE: é capacidade que todas as substâncias possuem de
provocar efeito adverso em uma dada condição de exposição
DL50 para algumas substâncias (oral, rato macho)
AGENTE
Etanol
Cloreto de sódio
Sulfato frroso
Sulfato de morfina
Fenobarbital
Picrotoxina
Sulfato de stricnina
Nicotina
d-Tubocurarina
Tetrodotoxina
Dioxina (TCDD)
Toxina botulinica
Fonte
agente
exposição
DL50, mg/kg*
10,000
4,000
1,500
900
150
5
2
1
0.5
0.10
0.001
0.00001
organismo
efeito
Alguns fatores críticos na interação
agente químico X organismo
Fonte: IPCS-EHC 155 (http://www.inchem.org/pages/ehc.html)
Fatores que influenciam a Toxicidade!
Fonte
agente
- propriedades
água
- forma física
ar
- agente único
solo
- puro
alimento
- veiculado:
+ fatores
adsorvido,
• sociais
dissolvido,
• espaço físico
• URA, temperatura...
exposição
organismo
efeito
- via de introdução
- quantidade (conc.)
- duração do contato
- freqüência
- período
Conceito fundamental:
EXPOSIÇÃO
 QUANTIDADE DA SUBSTÂNCIA
INTENSIDADE
 DURAÇÃO DO CONTATO
A FREQÜÊNCIA
PERÍODO: Por quanto tempo?
Alguns fatores críticos na interação
agente químico X organismo
Fonte: IPCS-EHC 155 (http://www.inchem.org/pages/ehc.html)
Fatores que influenciam a Toxicidade!
Fonte
agente
- propriedades
água
- forma física
ar
- agente único
solo
- puro
alimento
- veiculado:
+ fatores
adsorvido,
• sociais
dissolvido,
• espaço físico
• URA, temperatura...
exposição
- via de introdução
- quantidade (conc.)
- duração do contato
- freqüência
- período
organismo
efeito
Imediato
- absorção
retardado
- distribuição
- deposição
- biotransformação
- excreção
A susceptibilidade:
- espécie e linhagem
- idade
- raça
- gênero e biotipo
- cronobiológicos
- estado geral
Fases da intoxicação
Fonte
agente
exposição
organismo
efeito
FASE DA EXPOSIÇÃO
Disponibilidade química
FASES TOXICOCINÉTICA e
TOXICODINÂMICA
- Biodisponibilidade
- Toxicidade
FASE CLÍNICA
Evidências detectáveis do
efeito nocivo
Fenômeno biológico da INTOXICAÇÃO
FASES
TOXICOCINÉTICA e
TOXICODINÂMICA
FASE DA
EXPOSIÇÃO
intoxicação
FASE CLÍNICA
ÁREAS DE APLICAÇÃO
• Toxicologia Aplicada aos Alimentos
Os alimentos como vetores de agentes químicos
potencialmente prejudiciais à saúde
• Toxicologia dos Medicamentos e Cosméticos
As reações adversas e os efeitos decorrentes do
uso inadequado ou da susceptibilidade individual
• Toxicologia Social:
O uso não médico de drogas e fármacos
ÁREAS DE APLICAÇÃO
• Toxicologia Ocupacional
A exposição aos agentes químicos em decorrência
do trabalho
• Toxicologia Ambiental
O impacto dos poluentes químicos sobre os seres
vivos, inclusive o homem
• A Toxicologia e:
• a clínica
• o aspecto forense
TOXICOCINÉTICA
Fases da intoxicação
Fonte
agente
exposição
organismo
efeito
FASE DA EXPOSIÇÃO
Disponibilidade química
FASES TOXICOCINÉTICA e
TOXICODINÂMICA
- Biodisponibilidade
- Toxicidade
FASE CLÍNICA
Evidências detectáveis do
efeito nocivo
TOXICOCINÉTICA
Vias de absorção, distribuição e excreção
ingestão
inalação
endovascular
intraperitonial
subcutâneo
Trato
digestório
intramuscular
pulmões
fígado
pele
porta
sangue e linfa
Fluido
extracelular
bile
rins
fezes
pulmões
bexiga
alvéolos
urina
Ar
exalado
Tecidos
secretores
gordura
órgãos
Tecidos ossos
moles
secreções
Absorção
Membranas: são constituídas por fosfolipídios, ácidos
graxos e proteínas
Fonte: Carolina Soares, http://3d-carol.blogspot.com
Absorção
Principais processos de transporte
Passivo
Absorção
Passivo
Difusão simples
Moléculas pequenas (com PM <600):
• hidrofílicas: passam pelos poros (4-70 nm, “filtração”)
• hidrofóbicas: difusão pela camada de lipídeos
Moléculas grandes (maioria dos toxicantes)
• lipossolubilidade (partição n-hexano/H20)
• ácidos e bases fracas: a forma não ionizada possui algum
grau de lipossolubilidade
Ativo
• contra gradiente de concentração ou eletroquímico
• saturável
• estruturalmente seletivo: inibição competitiva
• requer energia – inibição metabólica o bloqueia
K+
Na+
Na+
K+
Outros processos de transporte
Difusão facilitada
• utiliza transportador mas não contraria gradientes
eletroquímicos ou de concentração.
• Não consome energia
Processos adicionais: endocitose
Pinocitose
Fagocitose
partícula
Via cutânea
- Melanócitos
- células de Langerhans
estrato disjunto
córneo conjunto
estrato granuloso
estrato espinoso
estrato germinativo
Pele:
• 16% do peso corpóreo
• espessura: 0,15 a 1,5 mm
• manta ácida (pH = 4,2 - 5,6):
suor (água e sais)
sebo (ac. graxos, fosfolípides...)
Absorção depende: • Solubilidade do agente
• Área de pele em contato
• Duração do contato
Via respiratória
Diâmetros:
- Traquéia = 5 cm
- Bronquíolos = 30 m
Ácino pulmonar
veia
pulmonar
bronquíolo
artéria pulmonar
músculo
duto
alveolar alvéolos
Características do sistema
dutos alveolares:10 milhões
alvéolos:500 milhões
diâmetro alveolar: 100-300µm
2.000 km de capilares
área de troca: 100 m² (50 x pele)
Somando-se as espessuras de:
camada surfactante
+
epitélio alveolar
membranas basais
endotélio vascular
= totaliza-se 0,4 a 2,5 µm
poros
Volume minuto:
de 6 a 30 LPM
rede
capilar
Troca gasosa
Organização do trato respiratório
Absorção e eliminação pela via respiratória
- vapores
• Bases da teoria: final do sec. XIX )
– Descrição dos equilíbrios: Coeficientes de Partição
Ar
sangue
tecidos
• Tempo para estabelecer equilíbrios ar/sangue/tecidos
• débito cardíaco
• ventilação pulmonar
• difusão pela membrana alvéolo-capilar
• solubilidade no sangue e nos tecidos
• perfusão do tecido considerado
• Absorção pulmonar, em regra, depende também
• da ventilação pulmonar
• do índice de retenção da substância
Via respiratória: material particulado
Expressão do tamanho:
• volume, massa ou arraste aerodinâmico
• DAMM – diâmetro aerodinâmico da massa média
(incorpora densidade e arraste)
MECANISMOS DE DEPOSIÇÃO
1- Interceptação: dimensão linear e forma. Importante para fibras
2- Impactação: é inercial, ocorre nas narinas e grandes bifurcações
3- Sedimentação: é gravitacional, ocorre nas vias estreitas, velocidade baixa
4- Difusão: partículas < 1µm, adquirem movimento randômico
independe da forma e da densidade
5- Precipitação eletrostática: partículas carregadas podem induzir cargas
espelho
Perfil da deposição de partículas no trato respiratório
Fonte: Mohr, U. Inhalation Toxicology
Clearance alveolar de partículas:
• fixação no tecido parenquimal
• fagocitose
• insolúveis: t½ de dias a anos
Distribuição: transportadores
Meio externo
meio interno
sangue
e linfa
substância ligada
distribuição
da fração livre
tecidos
substância + ligante
Toda variação que afeta o equilíbrio, afeta a biodisponibilidade e, portanto, a
distribuição, biotransformação, excreção e a intensidade do efeito!
Sangue
• ligados nos eritrócitos: - ao heme (CO, HCN...)
- ao SH da globina (As,Sb...)
- à ALA-D (Pb)
• ligados no plasma: - às proteínas (mais comum)
- aos ácidos orgânicos (cátions)
• dissolvidos no plasma: gases, moléculas e íons
em equilíbrio com frações ligadas
Barreiras limitantes da distribuição
Hematoencefálica:
• justaposição particular das células endoteliais do capilar
• envoltório das células gliais (pelo menos duas células entre sangue/tecido)
• alto conteúdo lipídico
“Barreira” Placentária
Distribuição
Locais de Armazenamento
ARMAZENAMENTO PRESSUPÕE TROCA !!!
Tecido adiposo:
• os lipossolúveis e a baixa perfusão
Tecido ósseo:
• 72% mineral (Ca10(PO4)6(OH)2
• Estrutura: material inerte e células ativas
• Trocas: Ca por cátions e PO4 por ânions
• mecanismo de troca semelhante, porém com grande
variação cinética;
Exemplo: t/2 Ba = 35 dias e Ra = 60 anos
BIOTRANSFORMAÇÃO
O que é:
Alteração estrutural da substância promovida pelo organismo,
geralmente em etapas sucessivas, resultando molécula mais
polar
Implicações:
Toxicocinética:
A biotransformação é a principal responsável pela
eliminação de uma substância (duração da ação)
Toxicodinâmicas
Modificações na molécula modificam a ação:
• Inativação: mais freqüentemente
• Ativação ou modificação da intensidade

I CURSO DE EXTENSÃO EM HIGIENE OCUPACIONAL Módulo 2: Toxicologia

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