oncologia clínica

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oncologia clínica

ONCOLOGIA CLÍNICA
ANO 2 • NÚMERO 5 • MAI - AGO de 2005
REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA
DE ONCOLOGIA CLÍNICA
ISSN 1806-6054
Editor Chefe
José Luiz Miranda Guimarães
Conselho Executivo
Artur Katz (SP)
Carlos Gil Ferreira (RJ)
José Luiz Miranda Guimarães (RS)
Corpo Editorial
Adriana Alves de Souza Sheliga (RJ)
Artur Katz (SP)
André Murad (MG)
Caio Rocha Lima (EUA)
Carlos Gil Ferreira (RJ)
Carlos Henrique Barrios (RS)
Gilson Delgado (SP)
Jéferson José da Fonseca Vinholes (RS)
José Luiz Miranda Guimarães (RS)
Nise Yamaguchi (SP)
Yana Augusta Sarkis Novis (SP)
Sérgio Simon (SP)
Diagramação / Editoração / Capa
Rachel Gomes Magalhães
Communicatio Design
Fotolitos / Impressão
Gráfica e Editora O Lutador
Conteúdo/ Contents
EDITORIAL
...........................................................................................................
07
REVISÃO / Review
Carcinóides Gástricos - Biologia e Tratamento /
Gastric Carcinoids - Biology and Treatment
Maurício Collares Araújo
Manoel Luiz Neto
Rodrigo N. Pinheiro
Ana Medeiros Farias da Mata
...........................................................................................................
09
Disfunção Gonadal Secundária a Tratamento Oncológico /
Gonadal Disfunction Due to Oncology Treatment
Marcelo Carraro Nascimento
...........................................................................................................
15
ARTIGOS ORIGINAIS / Original Reports
Disfunções no Sistema Imune Induzidas pelo Estresse e
Depressão: Implicações no Desenvolvimento e Progressão
do Câncer. / Stress and Depression-induced Immune Dysfunction:
Implications for the Development and Progression of Cancer.
Edna Maria Vissoci Reiche
Sandra Odebrecht Vargas Nunes
Helena Kaminami Morimoto
...........................................................................................................
19
A Mulher Mastectomizada / The Woman and the Mastectomy
Roque Andrade
...........................................................................................................
29
Perfil Nutricional das Pacientes com Câncer de Mama
em Quimioterapia / Nutritional Profile of Patients
with Breast Cancer on Chemotherapy
Patrícia Villas-Bôas de Andrade
...........................................................................................................
31
RELATO DE CASO / Case Report
Lesão Amigdaliana: Uma Manifestação de Mieloma Múltiplo
/ Tonsil Lesion: a Multiple Myeloma Manifestation
Marcelo Eduardo Capra Zanella
Alessandra Bastian Francesconi
Fabiano Hanh de Souza
Gustavo Pereira Zerwes
Leonardo Polli
Maurício Bittencourt Rosa
Renato Cramer Peixoto Júnior
Rui Fernando Weschenfelder
...........................................................................................................
33
ONCOLOGIA BASEADA EM PROVAS / Oncology Evidence-Based
Doença de Hodgkin / Hodgkin's Disease
Carlos Eugênio Santiago Escovar
...........................................................................................................
35
RESIDÊNCIA MÉDICA / Medical Residence
Fórum de Residencia Médica em Oncologia Clínica - INCA /
Meeting of Clinical Oncology Residence: INCA
...........................................................................................................
CARTAS AO EDITOR
...........................................................................................................
AGENDA 2005 / Agenda
...........................................................................................................
FICHA DE AFILIAÇÃO / Application Form
...........................................................................................................
NORMAS PARA PUBLICAÇÃO / Publishing Instructions
...........................................................................................................
I
III
IV
V
VI
EDITORIAL
A Comissão Executiva da Revista da Sociedade
componentes celulares e moleculares dos sistemas
Brasileira de Oncologia Clínica vem trabalhando para
neuroimunoendrócrino estão comprometidos no estresse
oferecer aos oncologistas um periódico à altura das
crônico e na depressão.
exigências de uma especialidade que está consolidada no
Roque Andrade faz um verdadeiro tributo à mulher
Brasil. A troca de informações, de experiências e a
mastectomizada, revelando uma sensibilidade ímpar e
constante avalanche de informações científicas, torna
sobretudo dando vazão a sua verve literária. Patrícia de
obrigatório uma publicação que dê espaço e oportunidade
Andrade relata o perfil nutricional e as queixas mais
para os novos e agregue a experiência dos mais renomados
frequentes de 152 pacientes com câncer de mama em
especialistas. Os resultados desta política são bastante
quimioterapia, sendo que 43,5% foram classificadas como
animadores, consolidando uma estratégia de maior
obesas. As queixas mais comuns foram ganho de peso e
visibilidade da especialidade implementada por Roberto de
constipação intestinal, direcionando para a necessidade de
Almeida Gil, presidente da SBOC, quando do início de sua
orientação nutricional, em razão de que estes sintomas
gestão. Alinhados a esta filosofia de ação e objetivando
podem estar relacionados aos maus hábitos alimentares.
aprimorar cada vez mais as nossas ações, iniciamos o
O grupo do Hospital Santa Rita de Porto Alegre contribui
processo de solicitação de indexação deste periódico, que
com o relato de um paciente de 49 anos portador de
atestará a qualidade e maturidade da produção científica
Mieloma Múltiplo, que apresenta progressão de doença em
nacional. O momento é de expectativa e sabemos do rigor
região amigdaliana, situação esta de raridade inconteste.
a que estará sendo submetida a revista.
Na seção de Oncologia Baseada em Provas, a Doença de
Neste número, temos a oportunidade de aprofundar
Hodgkin é o assunto debatido por Eugênio Escovar com
nossos conhecimentos sobre os Tumores Carcinóides de
conhecimento de causa. De maneira elegante e sustentado
Estômago. Araújo e sua equipe fazem uma revisão
por uma ampla e sólida revisão bibliográfica, o autor procura
completa, abordando aspectos de biologia molecular,
determinar os níveis de evidência e graus de recomendação
patologia, classificação e considerações sobre o tratamento
no que tange a política de tratamento desta doença.
preconizado. Marcelo Carraro examina detalhadamente a
Obviamente que seu objetivo foi alcançado com êxito e sucesso.
disfunção gonadal secundária a tratamentos radioterápico
Esta edição também traz os resultados do Fórum sobre a
e quimioterápico, com ênfase em fatores de risco e
Residência Médica de Oncologia Clínica que foi realizado no
abordando estratégias de prevenção. A Profa. Edna Reiche
Instituto Nacional do Câncer no Rio de Janeiro, patrocinado
e colaboradores, da Universidade Estadual de Londrina nos
pelo Ministério da Saúde.
remete a reflexões de extrema importância no que concerne
ao Estresse e Depressão como possíveis indutores de
distúrbios no sistema imune do indivíduo contribuindo
Cremos que o leitor tem diante de si uma edição que
reúne temas de grande importância e sobretudo ecléticos.
Boa leitura a todos!
para o desenvolvimento e progressão de certos tipos de
câncer. Reiche revisa estudos experimentais em modelos
animais, estudos em humanos e demonstra que vários
Editor Chefe
EDITORIAL | 7
REVISÃO / Review
Carcinóides Gástricos
- biologia e tratamento
Gastric Carcinoids
- biology and treatment
Maurício Collares Araújo*
Manoel Luiz Neto**
Rodrigo N. Pinheiro***
Ana Medeiros Farias da Mata****
Resumo
Os carcinóides gástricos são lesões raras porém têm sido foco de extensa revisão científica. A incidência desta doença tem
aumentado, permanecendo ainda com prognóstico bastante reservado a despeito dos avanços na terapêutica e no entendimento da
biologia molecular de tais tumores. Assim esta revisão apresenta a biologia molecular, as modalidades terapêuticas e o curso clínico
de tais tumores, enfocando o papel da hipergastrinemia e da hiperplasia das células enterocromafins. A medida que o conhecimento
da biologia molecular avança, cresce a expectativa de desenvolvimento de terapias multimodais individualizadas para o
comportamento tumoral específico.
Palavras-chave
Carcinóides gástricos, Tumores carcinóides, Hipergastrinemia.
Abstract
Gastric carcinoid tumors are rare lesions but have been the focus of much scientific review. The incidence of such disease has
increased, without a corresponding increase in survival. In this paper is reviewed the molecular biology, the therapeutic approaches
and the clinical behavior of these tumors, emphasizing the role of hypergastrinemia on enterochromafin-like cell proliferation. As
the knowledge about the molecular biology is increasing, rises the hope for the developing of multimodal therapies individualized
for the specific tumoral beahavior.
Key Words
Gastric carcinoids, Carcinoid tumors, Hypergastrinemia.
INTRODUÇÃO
INCIDÊNCIA
Os tumores carcinóides foram descritos inicialmente por
Lubarsch, há mais de 100 anos (1), sendo que o termo carcinóide
foi proposto por Oberndorfer (2), e o primeiro carcinóide
gástrico descrito em 1923 por Askanazy (3).
Os tumores carcinóides neuroendócrinos constituem 2% de
todos os tumores malignos do trato gastro-intestinal [TGI] (4),
sendo que 0,8% de todas as malignidades gástricas são
carcinóides (7).
Inicialmente descritos como lesões raras e de relatos anedóticos,
principalmente como curiosidades relativamente benignas (4),
vem hoje ganhando notoriedade pelo aumento na incidência e
melhor conhecimento de sua biologia molecular, bem como do
papel da gastrina na estimulação das células enterocromafins
[ECL] (5,6).
Trabalhos mais recentes têm sugerido aumento na incidência
deste tipo de tumor (8), sendo o aumento estimado a partir de
1950 até os dias atuais de 0,3% para 1,77% com relação a
todas as malignidades (8). Dados de uma outra grande revisão,
dão conta de um aumento tanto no número de carcinóides
gástricos tanto em níveis absolutos quanto relativos (9). A
razão para este aumento ainda é desconhecida.
* Oncologista Clínico e Dir. Técnico do Inst. de Oncologia Kaplan de Brasília
** Cirurgião Geral e Intensivista do Hospital Daher de Brasília.
*** Cirurgião Oncológico do Instituto de Oncologia Kaplan de Brasília.
**** Residente de Clínica Médica do Hospital de Sobradinho
Cerca de 64% dos carcinóides gástricos identificados são
encontrados em mulheres, o pico de incidência ocorre entre 4550 anos de idade variando com o subtipo do tumor (10).
Rev. Bras. Oncologia Clínica 2005 . Vol. 1 . N.º 5 (Mai/Ago) 9-14
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Atribuem o aumento da incidência ao maior número de
endoscopias altas realizadas, porém ainda se cogita a
influência do uso de inibidor de bomba de prótons como
estimulador da hipergastrinemia (11).
BIOLOGIA
As células endócrinas correspondem a cerca de 1 a 2 % de
todas as células da mucosa gástrica normal, e as técnicas de
imuno-histoquímica mostram a existência de oito tipos
diferentes: EC, ECL, G, D, D1, A, P e X (12). Todas essas foram
agrupadas sob a denominação de células enterocromafins
[ECL] pelo fato de captarem e reduzirem a prata caracterizando
sua natureza argirófila, sendo por fim, agrupadas em
neoplasias do sistema endócrino difuso ou APUD (amino
precursor uptake descarboxilase) (13).
No estômago, os tumores diferenciados são principalmente de
células enterocromafins, com uma pequena minoria sendo de
outros tipos celulares (14). A proliferação das células ECL do
fundo gástrico dão origem aos tumores carcinóides gástricos,
sendo que este tipo celular corresponde a 35% de toda a massa
de células endócrinas do estômago e encontradas na mucosa
oxíntica. A histamina é o principal produto de secreção das ECL.
FISIOPATOLOGIA
Apesar de ainda não muito bem estabelecida, a genética parece
ter um fator de importância por ser condição nosológica mais
associada ao sexo feminino e por possuir forte associação com
a neoplasia endócrina múltipla tipo I (NEM - I).
Pode ser observada, embora sem correlação com malignidade, a
perda da heterogozicidade no lócus 11q13 do gene (NEM - I) sendo
encontrada com certa freqüência em alguns carcinóides (15).
Acredita-se que a secreção de gastrina pelas células G antrais
levam a liberação de histamina pelas células ECL, as quais
levam, por sua vez as, células parietais a liberarem ácido
clorídrico (16). A gastrina possui tanto efeito secretório quanto
trófico nas células ECL (17), portanto a hipertrofia e hiperplasia
destas células se dará pelo estímulo da gastrina. Logo, existe
grande preocupação que condições levem a hipergastrinemia
crônica como na gastrite crônica atrófica ou tratamento
crônico com inibidores de bomba de prótons, possam levar a
hiperplasia e desenvolvimento de tumores carcinóides (18,19).
Contra regulando a ação da gastrina nas células ECL se
encontra a somatostatina (20).
Parece então haver uma sinergia entre fatores genéticos como
sugerido pela maior incidência em mulheres e naqueles com
heterogozicidade do lócus 1lq 13 do gene MEN 1, e nos quais
a expressão do oncogene BCL-2 aparece (21).
CLASSIFICAÇÃO
ARAÚJO ET AL
Os tumores do tipo I se correlacionam com gastrite crônica
atrófica do tipo A (22), sendo esta caracterizada por uma
inflamação crônica da mucosa oxíntica que resulta em atrofia
glandular e acloridria. (23). Este subtipo é mais comum em
mulheres e aparece geralmente no quinto decênio de vida (24).
A proporção de homens para mulheres afetados fica em torno
de 2:1 a 3:1 (25). Os tumores do tipo I são os mais freqüentes
carcinóides gástricos (83%), em geral multicêntricos e menores
que 1 cm, sendo as metástases tanto locais quanto a distância
raras, conferindo aspecto pouco agressivo (26). Exceção feita a
tumores maiores que 1 cm que podem cursar com invasão
vascular e invasão linfática pouco mais freqüentes (27).
Os tumores do tipo II ocorrem em pacientes com
hipergastrinemia devido a síndrome de Zollinger-Ellison [SZE]
em combinação com a neoplasia endócrina múltipla tipo I.
Sendo menos comuns que as lesões do tipo I, correspondendo
a 8% de todos os carcinóides gástricos, ocorrendo igualmente
entre homens e mulheres, tendo a idade média de diagnóstico
em torno de 45 a 50 anos. Possuem maior agressividade que
as lesões do tipo I com metástases em 7 a 12% dos pacientes
(28, 29). A maioria dos tumores carcinóides gástricos associados
à SZE acorrem nos pacientes portadores da NEM-1, o que
sugere uma possível associação genética para o aparecimento
tumoral (30).
Os tumores do tipo III (composição celular mista) não estão
associados à hipergastrinemia. Usualmente se apresentando como
neoplasias solitárias, grandes, que invadem profundamente a
parede gástrica, com freqüentes metástases no período do
diagnóstico (31, 32). No momento do diagnóstico em geral têm
mais de 2 cm, sendo mais freqüentes no sexo masculino (80%),
tendo como idade média uma variante chamada de atípica que
está associada à rápida progressão local e morte precoce. (29).
(Tabela 2)
Tabela 2
Percentual de
Tipo I
Tipo II
Tipo III
tumores carcinóides
70-80%
5-10%
15-20%
63
50
55
Multicêntrico
Multicêntrico
Solitário e
< 2cm
< 2cm
> 2cm
3:1
1:1
1:3
Gastrina
Aumentada
Aumentada
Normal
Potencial
< 5%
7-12%
>50%
gástricos
Idade média
diagnóstico
Número
Gênero
Metastático
Os carcinóides gástricos são classificados de acordo com a
existência ou não de associação com a hipergastrinemia e com
a ocorrência em mucosa gástrica normal ou não. Sendo
proposta a seguinte classificação (Tabela 1):
Tabela 1
Tipo I - Carcinóides associados com gastrite crônica atrófica tipo A
Tipo II - Carcinóides associados à Síndrome de Zollinger - Ellison
DIAGNÓSTICO
A apresentação clínica dos carcinóides gástricos é
extremamente variável e pode ser indistinguível daquela
apresentada pela úlcera péptica, pólipos gástricos ou
adenocarcinoma.
Tipo III - Carcinóides argirófilos esporádicos
Os sintomas mais comuns são: dor abdominal, sangramento
C A R C I N Ó I D E S G Á S T R I C O S - B I O LO G I A E T R ATA M E N T O
gastrointestinal, "flushing", diarréia, vômitos ou quaisquer
uns dos componentes da Síndrome Carcinóide.
| 11
Os níveis de cromogranina A estão elevados em pacientes com
carcinóides gástricos e os níveis deste peptídeo podem ser
usados como marcador bioquímico para diagnóstico e
monitorização subseqüentes (24) existindo maior correlação
de níveis elevados com o subtipo III. A concentração da
cromogranina A se correlaciona com o tamanho do tumor e é
um preditor isolado do prognóstico (36).
Quando é feito o diagnóstico, ocasionalmente ocorre em pacientes
submetidos à endoscopia encontrados incidentalmente (23).
Para o diagnóstico é necessário endoscopia digestiva alta com
biópsias múltiplas, já que em geral são multicêntricos (34).
A tomografia computadorizada raramente detecta as lesões
precoces, mas pode ser útil para o diagnóstico de acometimento
linfonodal, das metástases hepáticas ou à distância. A
cintilografia para receptores de somatostatina com octreotíde
marcado [ I 123-octreotide] pode ser útil para determinar a
localização e extensão dos tumores e de suas lesões metastáticas
quando estas possuem receptores de somatostatina (37).
O nível sérico de gastrina se encontra elevado nos pacientes
com tumores tipo I e II; tanto o teste de secretina como a
mensuração dos níveis de secreção ácida gástrica podem
sugerir, se elevados, um gastrinoma em associação com uma
lesão tipo II.
A triagem genética para heterogozicidade do gene MEN 1 pode
triar aqueles pacientes com casos hereditários e com risco de
tumor neuroendócrino hereditário.
O exame histopatológico com coloração por hematoxilinaeosina permite uma avaliação geral da morfologia. Para uma
avaliação mais detalhada dos estágios de proliferação das
células ECL, o método de escolha é a imuno-histoquímica com
cromogranina A.
À endoscopia, as lesões do tipo I e II se apresentam, em geral,
como lesões múltiplas de localização fúndica, pequenas,
polipóides, com coloração amarelada e ocasionalmente com
superfície ulcerada, tendo o diagnóstico dificultado pela
freqüente localização submucosa. Sendo necessário neste
último caso o ultra-som endoscópico com biópsia transmucosa,
confirmando a suspeita por estudo anatomopatológico (35).
Veja o fluxograma 1 com a estratégia diagnóstica para os tumores
carcinóides gástricos:
Endoscopia digestiva alta
Gastrite crônica atrófica
Úlcera gástrica
com
Endoscopia negativa
Permanência da suspeita clínica
OU
com
Sinais e sintomas:
- Anemia perniciosa
- Síndrome Carcinóide
Sinais e sintomas:
- Síndrome carcinóide
- Doença consumptiva
Solicitar:
- Teste de secretina
- Gastrina sérica
Carcinoide tipo I?
Carcinóide tipo II?
Carcinóide tipo III
Positivo
Biópsia
Tumor de mais de 2 cm com biópsia
de fundo gástrico normal
Ultra-som
endoscópico
Biópsia positiva para
Biópsia
Negativo
Imuno-histoquímica
Negativo
Avaliar metastases com:
- Ecografia abdominal
- Tomografia
- Octreoscan
Considere
outros
diagnósticos
Fluxograma
12 |
TRATAMENTO CIRÚRGICO
DO CARCINÓIDE GÁSTRICO
A cirurgia se impõe como método de escolha e opção curativa
do armamentário terapêutico para carcinóide gástrico, seu
manejo adequado é amplamente dependente do subtipo e do
tamanho da lesão (38).
As lesões do tipo I, que cursam com hipergastrinemia, podem
ser, inicialmente, abordadas por ressecção endoscópica desde
que menores que 1 cm, em número inferior a 5 (3 a 5 lesões)
e que não invadam a camada submucosa do órgão ao USG
endoscópico (38,39,40,41,42).
O acompanhamento endoscópico deve ser realizado semestralmente
(de preferência) ou, como defendido por alguns, 01 (uma) vez ao
ano. Em caso de recorrência, a ressecção cirúrgica está indicada
podendo esta corresponder à gastrectomia parcial ou até à
gastrectomia total, dependendo da extensão e localização da
doença no órgão (38). A antrectomia promove normogastrinemia,
removendo o estímulo para células enterocromafins-like (ECL).
Alguns autores demonstraram regressão tumoral com a
abolição deste mecanismo de estímulo (38,43,44,45).
Ressecções locais atípicas, com ou sem antrectomia associada,
também são aceitáveis para lesões menos extensas, reservandose a gastrectomia subtotal ou total para tumores de maior
tamanho (38).
As lesões do tipo II (associadas a NEM I) são tratadas de forma
semelhante às lesões do tipo I (38). Tumores menores que 1 cm
podem ser tratados por ressecção endoscópica e acompanhamento
seriado com endoscopias diagnósticas (38). Pela associação
desse tipo com gastrinomas (causa da hipergastrinemia), a
antrectomia perde sua função na abordagem cirúrgica. Relatos
comprovam que uma conduta cirúrgica agressiva (incluindo a
ressecção dos gastrinomas), sem doença macroscópica
residual, resulta em controle da gastrinemia e resolução da
hiperplasia de ECL (38,46). Assim, como nas lesões do tipo I,
a ressecção agressiva das massas com o objetivo de remoção
completa da doença (ressecção R0), constitui o princípio maior
do seu tratamento. As técnicas cirúrgicas podem variar de
ressecção local à gastrectomia total (38).
As lesões do tipo III são as mais agressivas, cerca de 64% dos
pacientes apresentam lesão localmente avançada e 82%
apresentam metástases locais ou à distância (38,47). Seu
tratamento se assemelha ao do adenocarcinoma gástrico,
envolvendo gastrectomia subtotal ou total com linfadenectomia
na doença não metastática ou citorredução na doença
metastática ressecável. Pacientes submetidos à ressecção
radical apresentam 75% de sobrevida em 5 anos, comparada a
1,3 meses de média nas cirurgias paliativas (38,47).
TRATAMENTO DA DOENÇA AVANÇADA
No paciente portador de metástase hepática, a ressecção
cirúrgica deve ser realizada, pois pode reduzir os sintomas e
aumentar a sobrevida; em pacientes selecionados, a embolização
da artéria hepática com ou sem quimioembolização pode ser
benéfica (48).
O uso de análogos da somatostatina, α-interferon, e várias
combinações de quimioterápicos têm sido tentados. Os
análogos da somatostatina são efetivos e bem tolerados,
especialmente úteis nos portadores da síndrome carcinóide,
que ocorre com doença metastática para o fígado, contudo
estas drogas não alteram a sobrevida. Os agentes
quimioterápicos como a estreptozocina, 5-fluorouacil,
ciclofosfamida, etoposide e cisplatina, vêm sendo usados
isolados ou em combinação sem melhora na sobrevida.
ARAÚJO ET AL
A embolização simples e a quimioembolização mostram
respostas parciais em 67% dos pacientes, resposta completa < 9%
e doença estável em 11% (49) e a maioria apresenta melhora
nos sintomas, porém sem nenhuma melhora na sobrevida.
Em 5 anos, o paciente com doença avançada, tem sobrevida
média menor que 50% . O uso de terapia alvo com nucleotídeos
usando I ¹²³- MIGB ou In ¹¹¹ ou 90-y-octreotide vem sendo
aguardada para tentar melhorar o prognóstico nestes
pacientes (50).
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ARAÚJO ET AL
REVISÃO / Review
Disfunção Gonadal Secundária
a Tratamento Oncológico
Gonadal Disfunction Due
to Oncology Treatment
Marcelo Carraro Nascimento*
Resumo
Considerando que os tratamentos oncológicos apresentam efeitos adversos nos mais diversos tecidos, não há como relegar a
segundo plano um possível efeito deletério nas gônadas. Tanto a terapia por irradiações, quanto a terapia sistêmica que envolve
drogas citotóxicas, quando utilizadas em pacientes na idade reprodutiva, detêm um risco a ser lembrado. Este trabalho discutirá
os fatores de risco e possíveis estratégias de prevenção do dano gonadal, de forma objetiva e concisa.
Palavras-chave
disfunção gonadal, infertilidade, toxicidade gonadal.
Abstract
Considering that the oncology treatments present adverse effects in most diverse tissues, it does not have as minimize a possible
deleterious effect of the gonadal. As much the therapy for irradiations, and the sistêmic therapy that involves cytotoxic drugs,
when used in patients in the reproductive age, withholds a risk to be remembered. This work will argue factors of risk and
possible strategies of prevention of the gonadal damage, of objective and concise form.
Key Words
Gonadal disfunction, infertility, gonadal toxicity.
INTRODUÇÃO
O avanço no tratamento quimioterápico e radioterápico tem
prolongado radicalmente a sobrevida de pacientes jovens
portadores de doenças malignas. Entretanto, estes tratamentos
estão associados com significativa morbidade e efeitos adversos
a longo prazo. Dentre eles, toxicidade gonadal é um importante
e comum efeito adverso associado tanto à radioterapia quanto
à quimioterapia. Levando em consideração que muitos dos
pacientes tratados são jovens e têm ainda uma vida reprodutiva
pela frente, menopausa precoce e esterilização podem
potencialmente causar um impacto negativo importante em
suas vidas alterando sua auto-estima dramaticamente.
Em média, aproximadamente um terço das pacientes póspuberais expostas a quimioterapia ou radioterapia desenvolvem
falência ovariana (1). Em homens, a terapia anticancer causa
uma redução na concentração do sêmen em quase todos os
pacientes, podendo variar desde oligoospermia até azoospermia.
* Cirurgião Oncológico
Associate Lecturer, School of Medicine, University of Queensland
Queensland Centre for Gynaecological Cancer,
Royal Brisbane & Women's Hospital, Brisbane, Australia
Entretanto, a extensão desse defeito varia imensamente na
dependência da terapia escolhida. O risco é mais significativo
em pacientes expostos a radioterapia pélvica, com ate 32% de
diminuição na taxa de fertilidade, e em pacientes pos
quimioterapia com agentes alquilantes, onde a taxa de infertilidade
chega a atingir 22%. O risco de falência ovariana precoce é em
media nove vezes maior em pacientes submetidos a combinação
de radioterapia pélvica e quimioterapia com alquilantes (1).
É importante entender e considerar os riscos e fatores que
afetam a capacidade reprodutiva antes da administração da
terapêutica antineoplásica. A preservação da fertilidade deve
ser um objetivo secundário durante a formulação do plano de
tratamento.
Até recentemente sobreviver era o único objetivo. Atualmente,
pacientes e médicos estão cada vez mais discutindo a
preservação da fertilidade. É fundamental a discussão sobre os
riscos de infertilidade associados ao tratamento e as possíveis
estratégias de prevenção que podem ser tomadas objetivando
a redução do dano gonadal associado com a terapia do câncer.
Discutiremos de maneira objetiva os fatores de risco e
possíveis estratégias de prevenção do dano gonadal associados
ao tratamento quimioterápico e radioterápico.
| 15
16 |
INFERTILIDADE INDUZIDA
PELA RADIOTERAPIA
Radioterapia isolada ou combinada a quimioterapia é usada
no tratamento de uma série de neoplasias, e tem o potencial
de causar esterilidade permanente. Seus efeitos na função
gonadal ocorrem em todas as idades. O grau e persistência do
dano gonadal é variável e depende da dose utilizada, da idade
e sexo do paciente e do campo de irradiação. Por exemplo, a
dose de tolerância do tecido ovariano de uma menina é maior
do que a de uma mulher adulta, ao passo que a função
gonadal endócrina em garotos é mais sensível ao dano
radioterápico quando comparados aos pacientes adultos.
Homens: Exposição dos órgãos reprodutores masculinos à
radiação ionizante pode potencialmente ocasionar dano
irreversível ao DNA durante sua replicação resultando em
inibição da divisão celular. Assim como em outras células de
rápida divisão celular, o epitélio germinativo é muito
susceptível a injúria ocasionada pela radioterapia. O dano epitelial
é variável e dose dependente. A recuperação completa da
espermatogênese ocorre mais comumente até os 2 primeiros
anos após o término da radioterapia e passa a ser improvável
após o terceiro ano que se segue ao tratamento.
Curvas dose/toxicidade de irradiação ionizante mostram
diferentes danos testiculares. Em média, oligoospermia
temporária ocorre com uma dose de 0.1-0.3Gy ao passo que
azoospermia irreversível acontece com uma dose de exposição
de 2GY(2).
Doses tão baixas quanto 0.1-1.2Gy causam dano às
espermatogonias em divisão, modificam a morfologia celular e
ocasionam oligoospermia. (3).
Além de comprometer a espermatogênese, em maior ou menor
grau, o tratamento radioterápico pode ocasionar disfunção das
células de Leydig e consequente atrofia testicular (4).
Entretanto, frequentemente, a despeito de uma espermatogênese
já prejudicada, há uma relativa preservação da função das
células de Leydig. A atrofia testicular resulta em grande parte
da perda do volume tubular secundário ao dano do epitélio
germinal, mas há preservação do número e função das células
de Leydig (5).
Fatores que contribuem para o desenvolvimento de efeitos
adversos pós- radioterapia incluem o campo de irradiação e as
doses administradas. Sempre que possível, proteção testicular
é mandatoria. Além disso, a função testicular e a idade dos
pacientes antes do inicio do tratamento são importantes fatores
prognósticos. Quando combinada à quimioterapia, a radioterapia
oferece aos pacientes um pior prognóstico.
Embora raros, existem alguns casos de recuperação de
azoospermia mesmo após longo prazo, após tratamento com
radioterapia ou quimioterapia. O limite para esta recuperação
é variável e pode ser tão longo quanto 15 anos.
Mulheres: Os folículos ovarianos são extremamente vulneráveis
a agentes que causam dano ao DNA, como por exemplo a
radiação ionizante e a quimioterapia. Diferentemente da
quimioterapia, o tratamento radioterápico e particularmente
tóxico aos oócitos. Particularmente em mulheres jovens, pode
causar amenorréia transitória com resolução entre 6 e 18
meses. Algumas vezes o dano tem um caráter temporário, mas
frequentemente ele é permanente(6). Radioterapia utilizada
para o tratamento do câncer abdomino-pélvico, como por
exemplo, câncer do reto e do colo uterino, expõe os ovários a
significantes doses de irradiação que potencialmente podem
levar a esterilização. Efeito semelhante ocorre em mulheres
diagnosticadas com Doenca de Hodgkin que necessitam
tratamento das cadeias pélvicas linfonodais ou quando irradiação
NASCIMENTO
corporal total é necessária como parte do regime de tratamento
que antecede ao transplante de medula óssea. Campos protetores
para as gonadas devem ser utilizados sempre que possível.
Outra opção e o uso de campos restritos de radioterapia que visam
minimizar o dano, mas em certos casos não há alternativa
para evitar o efeito radioterápico direcionado às gonadas. Uma
dose estimada entre 5Gy-10Gy é o suficiente para ocasionar
perda de pelo menos 50% dos folículos ovarianos. De acordo
com diferentes autores, doses ovarianas variáveis entre 3.2 to
20Gy podem induzir menopausa completa(7,8).
A tolerância dos ovários ao dano radioterápico diminui com o
avançar da idade. Assim, uma dose de 4Gy pode ocasionar
infertilidade em 30% das mulheres com menos de 40 anos e até
100% das pacientes com mais de 40 anos de idade. Entretanto,
devemos considerar as variações individuais na resposta à
radioterapia (9).
Os riscos de menopausa precoce e infertilidade aumenta com o
aumento das doses de radioterapia abdomino-pélvica, e com a
quantidade de agentes quimioterápicos utilizados.
Radioterapia pode também ocasionar infertilidade mesmo em
pacientes que mantêm fluxo menstrual normal devido ao dano
endometrial. A espessura endometrial torna-se reduzida e não
responsiva ao estrogênio. A significância clinica das diferenças
na espessura endometrial permanece controversa, porem taxas
reduzidas de gestação na presença de uma espessura endometrial
reduzida têm sido publicadas (10).
INFERTILIDADE INDUZIDA
PELA QUIMIOTERAPIA
Homens: Drogas utilizadas em quimioterapia interferem na
espermatogênese e na função endócrina/exócrina do sistema
reprodutor masculino. De uma maneira geral, a função
gonadal e influenciada pelo tipo, dose e numero de ciclos de
quimioterapia utilizados. Além disso, a contagem de
espermatozóides pré-quimioterapia e a idade do paciente (que
reflete o estágio da maturação sexual do testículo) são
importantes fatores prognósticos da função testicular após o
término do tratamento sistêmico.
Os agentes quimioterápicos manifestam seu efeito citotóxico
ocasionando dano no processo celular obrigatório de síntese
de DNA e interrompendo a metabolização do folato em células
neoplásicas de rápida divisão. Quando comparado a outros
tecidos, o testículo é altamente susceptivel aos efeitos tóxicos
da quimioterapia. Os achados histopatológicos na gonada
masculina podem variar, e vão desde alterações leves até a
fibrose testicular completa com eliminação das células
germinativas e de Leydig. Em adultos, o dano gonadal ocasionado
pela quimioterapia é claro. Por outro lado, o impacto dos agentes
quimioterápicos no testículo de crianças e menos conhecido.
Dano no epitélio germinativo pode ser encontrado 16 anos ou
mais após o tratamento quimioterápico e radioterápico. O
dano pode ser especificamente direcionado a espermatogênese
e consequentemente os pacientes podem apresentar caracteres
sexuais secundários normais com níveis de testosterona
também normais (11). A disfunção gonadal secundária a
quimioterapia é agente específica e depende da dose
cumulativa. O uso de adriamicina, methotrexate, vincristina,
tioguanina e mercaptopurina é assossiado com uma recuperação
da função gonadal considerada boa. Os esquemas BEP
(bleomicina, etoposide e cisplatina) e ABVD (adriamicina,
bleomicina, vinblastina e dacarbazida) estao associados com
uma recuperação moderada. Por outro lado, ciclofosfamida,
clorambucil, procarbazina e cisplatina ocasionam dano mais
grave, e por conseguinte estão associados com uma pobre
recuperação gonadal.
D I S F U N Ç Ã O G O N A D A L S E C U N D Á R I A A T R ATA M E N T O O N C O L Ó G I C O
Com o advento da injeção intracitoplasmática de espermatozóides,
é possível oferecer aos pacientes portadores de oligoospermia
grave que suas parceiras possam conceber. Entretanto, tais
pacientes devem ser aconselhados sobre a possibilidade de
transmissão de cromossomos anormais a sua prole, risco este ainda
não extensivamente elucidado e estudos ainda contraditórios.
Mulheres: O objetivo principal do tratamento quimioterápico é
o de alcançar um efeito terapêutico citotóxico máximo nas
células malignas com a mínima toxicidade aos tecidos normais.
Diferentemente do dano reversível na medula óssea e no trato
gastrointestinal, o número de células germinativas no ovário é
fixo. Consequentemente, a perda de oócitos devido à quimioterapia
é um processo irreversivel e resulta em um risco elevado de
falência ovariana precoce (6).
Falência ovariana induzida pela quimioterapia não é
necessariamente relacionada a um dano direto do oócito. Os
agentes quimioterápicos têm um impacto maior no numero de
folículos primordiais e na maturação folicular do que nos
oócitos propriamente ditos. A perda de folículos ovarianos leva
a fibrose do estroma e consequente perda dos oócitos. Devido
ao fato de que o número de folículos primordiais diminui com
o avanço da idade, este processo torna-se mais pronunciado em
pacientes com mais idade quando expostas à quimioterapia.
A idade das pacientes durante o período de tratamento e o
regime quimioterápico especificamente utilizado influenciam o
risco de falência ovariana e infertilidade.
Embora muitas pacientes jovens retomem os ciclos menstruais
normais após o término da quimioterapia, isto necessariamente
não significa que o dano ovariano não ocorreu. Uma
percentagem significativa de pacientes jovens que mantêm um
padrão menstrual regular pós-quimioterapia apresentam alto
risco de desenvolver menopausa precoce ate vários anos após
o término do tratamento (12). A diminuição da função ovariana
depende em grande parte dos agentes quimioterápicos
utilizados. Os agentes alquilantes estão entre as drogas que
oferecem os maiores riscos de falência ovariana.
Lower et al. (13) determinaram a prevalência de anormalidades
do padrão menstrual em pacientes com câncer de mama
precoce submetidas a quimioterapia adjuvante contendo
methotrexate ou antraciclina. Ciclofosfamida foi utilizada em
ambos os grupos. Amenorréia foi encontrada em 31% das
pacientes que receberam methotrexate e em 33% das mulheres
que receberam um agente antraciclinico. Um ano após o
tratamento esta proporção de pacientes em amenorréia elevouse para 45% no grupo que recebeu methotrexate e 46% no
grupo que usou antraciclinas. Este aumento global da taxa de
pacientes com amenorréia no primeiro ano após o tratamento
salienta a necessidade de um longo período de seguimento
nestes estudos.
ESTRATEGIAS PREVENTIVAS
Após um diagnóstico de neoplasia, o nível de ansiedade do
paciente e enorme e todos os esforços são concentrados no
rápido início do tratamento em busca de melhores resultados.
Haja visto que muitas neoplasias são tratadas atualmente com
intenção de cura, é função do oncologista considerar as
necessidades do paciente uma vez que a neoplasia seja tratada.
Por conseguinte, médicos envolvidos no tratamento de pacientes
jovens portadores de neoplasias necessitam estar cientes das
estratégias preventivas para a restauração/manutenção da
fertilidade. Estas medidas preventivas necessitam ser iniciadas
antes do início da terapia radioterápica e/ou quimioterápica.
As estratégias preventivas da fertilidade mais comumente
utilizadas serão suscintamente descritas a seguir.
Rev. Bras. Oncologia Clínica 2005 . Vol. 1 . N.º 5 (Mai/Ago) 15-18|
17
Estratégias Preventivas nos Homens
Criopreservação de esperma: a estratégia mais simples para
a preservação da fertilidade masculina é a obtenção de uma
amostra de sêmen para crioarmazenagem antes do início do
tratamento. Entretanto, esta abordagem é acompanhada de
uma série de limitações. Primeiro, os parâmetros do sêmen
pré-tratamento apresentam anormalidades em um significativo
numero de pacientes. Segundo, o processo de congelamento e
recuperação do sêmen pode danificar ainda mais a função dos
espermatozóides diminuindo sua motilidade (14). Terceiro, a
criopreservação obviamente não é uma opção para pacientes
que ainda são pré-puberais.
Devido ao enorme avanço no campo da infertilidade masculina
(FIV: Fertilização In Vitro) e técnicas de micromanipulação,
todos os pacientes deveriam ser aconselhados sobre a
possibilidade de criopreservação de esperma, inclusive os
portadores de graves anormalidades do sêmen. Antes da
introdução da injeção intracitoplasmática de espermatozóides,
amostras com concentração espermática < 2 milhões/ml e/ou
<40% de espermatozóides móveis eram consideradas
inapropriadas para criopreservação e costumavam mostrar
resultados pobres mesmo com FIV. Atualmente, o número
mínimo de espermatozóides necessário para uma fertilização
com sucesso tem diminuído dramaticamente. Para tal, técnicas
mais requintadas de armazenamento e recuperação dos
espermatozóides têm sido desenvolvidas.
Manipulacao hormonal: uma série de estudos em animais
tem sugerido que a espermatogênese em pacientes recebendo
quimioterapia pode ser protegida pela administração de um
agonista ou antagonista do GnRH. O mesmo efeito protetor da
fertilidade foi demonstrado em ratos com o uso de testosterona.
Até o momento os resultados em humanos têm sido
desapontadores. Estudos controlados são necessários para
determinar a utilidade clinica da manipulação hormonal na
preservação da espermatogênese.
Estrategias Preventivas nas Mulheres
Transposicao ovariana (ooforopexia): transposição e plicatura
dos ovários fora do campo de radioterapia pode preservar a
função gonadal e deveria ser considerada em mulheres de
idade reprodutiva com neoplasias pélvicas ou antes do tratamento
das cadeias pélvicas linfonodais.
Os resultados da ooforopexia dependem da dose de irradiação
que atinge os ovários e da idade das pacientes. Em câncer do
colo uterino, a taxa de preservação da função ovariana póstransposição e irradiação pélvica varia de 17% a 71% (15).
A ooforopexia pode ser feita através de laparotomia durante o
tratamento cirúrgico da neoplasia (ex. câncer do colo uterino) ou
através de laparoscopia antes do início do tratamento radioterápico
(ex. Doenca de Hodgkin). A transposição ovariana laparoscópica
é realizada pela liberação ovariana de suas conexões uterinas
e plicatura lateral e superior após a criação de um pedículo
longo pela dissecção do ligamento infundíbulo-pélvico.
A transposição ovariana é altamente efetiva, mas os riscos do
procedimento cirúrgico não devem ser minimizados. As
principais complicações incluem lesão das artérias ovarianas,
isquemia tubária e uma alta taxa de formação de cistos ovarianos.
FIV é frequentemente necessária para a restauração da fertilidade
nessas pacientes.
Supressão ovariana: baseado no fato de que células em
divisão são mais suscetíveis aos efeitos citotóxicos da
quimioterapia, tem sido hipotetizado que a inibição do eixo
hipófise-ovário ocasionada pelos anticoncepcionais ou
18 |
agonistas/antagonistas do GnRH tornariam o epitélio
germinativo menos susceptivel ao dano celular. Em animais,
agonistas do GnRH têm a capacidade de reduzir o risco do
dano ovariano induzido pela quimioterapia. Entretanto, o
beneficio de tal terapia em humanos ainda é limitado. Alguns
estudos mostram um efeito protetor ovariano dos agonistas do
GnRH quando administrados antes da quimioterapia enquanto
outros não confirmam este efeito.
Criopreservação de oócitos/embriões: ainda mostrando
resultados inaceitáveis, o congelamento de oócitos com posterior
fertilização "in vitro" pelo esperma do parceiro e reimplante
uterino tem sido ativamente investigado.
Por outro lado, a criopreservação de embriões tem obtido melhores
índices de sucesso. A desvantagem deste método e a necessidade
da identificação de um parceiro e disponibilidade de tempo
antes do inicio do tratamento antineoplásico.
Criopreservação de tecido ovariano: ainda em processo
experimental, a criopreservação do tecido ovariano seguida de
auto-transplante é um método novo e promissor. O tecido gonadal
pode ser obtido sem a necessidade de estimulação ovariana e
consequentemente não retarda o inicio da quimioterapia.
CONCLUSÕES
Existem estratégias preventivas de sucesso para a prevenção
da fertilidade que devem ser utilizadas sempre que possível. O
risco de infertilidade pós-radioterapia depende do campo
utilizado e é dose dependente. A taxa de azoospermia pósquimioterapia é dependente da droga utilizada e é dose cumulativa.
Recuperação da espermatogênese normalmente ocorre dentro
de 2 a 5 anos após o término da terapia anticancer. Como o
risco de infertilidade não é previsível, todos os homens adultos
devem ser orientados sobre a possibilidade de criopreservação
de esperma. Uma dose de 4Gy é capaz de causar infertilidade
em 30% das mulheres com menos de 40 anos de idade e em
100% das mulheres com mais de 40 anos. O maior risco de
infertilidade pós-quimioterapia ocorre com agentes alquilantes
e cisplatina (50-70%). Mulheres em amenorréia pósradioterapia e quimioterapia devem ser alertadas quanto ao
uso de anticoncepcionais, devido a ocorrência de gravidez
espontânea. Ooforopexia pode preservar a função ovariana e
deve ser considerada em mulheres de idade reprodutiva com
neoplasias pélvicas, ou antes do tratamento radioterápico de
cadeias pélvicas linfonodais. Criopreservação de tecido
ovariano é um método promissor para a conservação da
fertilidade em pacientes jovens com câncer.
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Sandra Odebrecht Vargas Nunes**
Helena Kaminami Morimoto*
Resumo
A ativação persistente do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em resposta ao estresse crônico e à depressão prejudica a resposta
imunológica e contribui para o desenvolvimento e progressão de certos tipos de câncer. Este trabalho apresenta uma revisão de
estudos experimentais em modelos animais, estudos em humanos e evidências clínicas de que vários componentes celulares e
moleculares dos sistemas neuroimunoendrócrino estão comprometidos no estresse crônico e na depressão e discute as implicações
clínicas da imunomodulação do estresse psicológico associado com o desenvolvimento e progressão do câncer. O estresse e a depressão
foram associados com uma diminuição da atividade das células T citotóxicas e natural killers, afetando os processos de imunovigilância
contra tumores e de controle do desenvolvimento e acúmulo de mutações somáticas e instabilidade genômica. Intervenções
psiquiátricas e psicofarmacoterapêuticas que aumentam a capacidade de enfrentamento e que reduzem o distresse afetivo mostraram
serem benéficas para a sobrevida de pacientes com câncer. Um melhor entendimento das comunicações bidirecionais entre os
sistemas neuroimunoendócrino poderá contribuir para a utilização de novas estratégias clínicas e terapêuticas em oncologia.
Palavras-chave
Estresse, depressão, psiconeuroimunologia, vigilância imunológica, câncer.
Abstract
The persistent activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the chronic stress response and in depression impairs the
immune response that contributes to the development and progression of some types of cancer. This overview presents results from
experimental animal models, human studies, and clinical evidences that various cellular and molecular immunological parameters
are compromised in chronic stress and depression and discusses the clinical implications of psychological stress-associated immune
modulation in cancer initiation and progression. Both stressors and depression were associated with the decreased cytotoxic T cell
and natural killer cell activities affecting the processes of the immune surveillance of tumours, and the events that modulate the
development and the accumulation of somatic mutations and genomic instability. Psychiatric and psychopharmacotherapy
interventions that enhance effective coping and reduce affective distress showed beneficial effects on survival in cancer patients.
A better understanding of the bidirectional communication between the neuroendocrine and immune systems could contribute
to novel clinical and treatment strategies on oncology.
Key Words
Stress, depression, psychoneuroimmunolgy, immune surveillance, cancer.
* Docente de Imunologia Clínica, Departamento de Patologia, Análises
Clínicas e Toxicológicas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade
Estadual de Londrina, Londrina, Paraná, Brasil.
** Docente de Psiquiatria, Departamento de Clínica Médica, Centro de Ciências
da Saúde, Universidade Estadual de Londrina, Londrina, Paraná, Brasil.
A idéia de que estados psicológicos podem afetar o desenvolvimento
de doenças é muito antigo. Desde 200 D.C., o grego Galeno afirmava
que mulheres melancólicas eram mais susceptíveis a problemas
de mama do que mulheres otimistas. O primeiro estudo, realizado
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por Walter Canonn, em 1911, demonstrou uma elevação de
catecolaminas circulantes durante o estresse, tendo como fonte, a
medula da adrenal. Em 1936, Hans Selye definiu estresse
fisiologicamente como um estado no qual os sistemas
simpatoadrenomedular (SAM) e o eixo límbico-hipotálamohipófise-adrenal (HPA) estão co-ativados (1).
Em uma perspectiva histórica, os estudos sobre o efeito do estresse
no sistema imune surgiram em duas sucessivas ondas, uma pequena
nos anos 1950 e uma mais significativa, nos anos 1980 (2).
Nas últimas décadas, os avanços nas metodologias empregadas
para a avaliação do estado biológico, psicológico, endócrino e
imunológico possibilitaram o delineamento de estudos experimentais
em modelos animais e estudos em humanos, o que possibilitou
uma melhor elucidação da existência de uma comunicação
bidirecional entre os sistemas neurológico, endócrino e imune.
O entendimento das interações entre o eixo HPA e as reações
inflamatórias mediadas pelo sistema imune tem expandido,
enormemente, e muitos estudos demonstraram que o estresse
psicológico pode comprometer vários aspectos da resposta imune
(3). A comunicação entre o sistema nervoso central (SNC), sistema
endócrino e o sistema imune ocorre pela ação de mensageiros
químicos, mediadores solúveis secretados pelas células nervosas,
células de órgãos endócrinos ou células imunes, e os estressores
psicológicos podem perturbar esta rede de comunicação.
As evidências para a interação entre os sistemas SNC, endócrino e
imune derivaram das observações de que alguns neurotransmissores
como a noradrenalina, serotonina, dopamina e acetilcolina;
neuropeptídeos como as encefalinas, substância P, peptídeo
intestinal vasoativo (VIP), fator liberador de corticotrofina (CRF)
e neuropeptídeo Y; neurohormônios como Hormônio do
REICHE ET AL
Crescimento (hGH) e prolactina (PRL) e os hormônios da adrenal
como corticosteórides e adrenalina alteram as funções imunes
in vivo e in vitro, e os receptores para estas moléculas estão
presentes nos linfócitos e macrófagos. As citocinas como a
interleucina (IL)-1, Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α),
Interferon-α (IFN-α), Interferon-γ (IFN-γ) secretados pelas
células ativadas do sistema imune podem, por sua vez, alterar a
função do eixo HPA (4-6). A interação do sistema nervoso com o
sistema imune é, também, mediada pela IL-1, uma vez que é
produzida, localmente, pelas células da glia, os astrócitos, e
apresenta funções semelhantes aos neurotransmissores. Órgãos
linfóides primários e secundários são inervados pelo sistema
nervoso simpático (SNS) e cada estimulação ou interrupção
destas conexões influencia a resposta imune; os receptores nos
linfócitos são capazes de receberem sinais emitidos pela
atividade neurológica ou endócrina e, inversamente, o cérebro é
capaz de detectar sinais liberados pelas células ativadas do
sistema imune (Figura 1). Estudos experimentais e clínicos
indicam que o comportamento, incluindo a emoção, é capaz de
influenciar a resposta imune, e que estados imunológicos
causam conseqüências para o comportamento. As interações
entre as emoções e as funções imunes podem ser a base para o
aumento da susceptibilidade a doenças infecciosas ou tumores
malignos. Por sua vez, doenças que ativam o sistema imune,
como trauma, sepse e doenças auto-imunes, podem implicar em
manifestações psicopatológicas (6).
Durante situações de estresse, ocorre liberação de mediadores
solúveis como neuropeptídeos, neurotransmissores, citocinas e
hormônios pelo sistema nervoso central, de hormônios pelo
sistema endócrino e de citocinas pelo sistema imunológico, que
exercem um papel inibitório e/ou estimulatório nestes sistemas.
Figura 1 . Comunicação bidirecional entre os sistemas neurológico, endócrino e imune. Durante situações de estresse, ocorre liberação
de mediadores solúveis como neuropeptídeos, neurotransmissores, citocinas e hormônios pelo sistema nervoso central, de hormônios pelo
sistema endócrino e de citocinas pelo sistema imunológico, que exercem um papel inibitório e/ou estimulatório nestes sistemas.
DISFUNÇÕES NO SISTEMA IMUNE INDUZIDAS PELO ESTRESSE E DEPRESSÃO
O objetivo deste artigo é apresentar uma revisão de estudos
experimentais realizados em modelos animais, estudos em
humanos e evidências clínicas de que vários componentes
celulares e moleculares dos sistemas neuroimunoendrócrino
estão comprometidos no estresse crônico e na depressão e
discutir as implicações clínicas da imunomodulação do estresse
psicológico associado ao desenvolvimento e progressão do câncer.
RESPOSTA FISIOLÓGICA AO ESTRESSE
As experiências estressantes incluem estressores físicos como
as infecções (patógenos ou toxinas) e lesão tecidual e estressores
psicológicos como os principais eventos da vida (luto, separação
conjugal, isolamento social, desemprego), trauma, abuso
sexual, fatores relacionados ao ambiente familiar, ao trabalho
ou a vizinhança. A habilidade de se adaptar ao estresse
repetitivo é individual (7).
As principais vias ativadas pelo estresse são o eixo HPA e o SNS
(6,8-10). Sinais sensoriais são processados no núcleo
paraventricular (PVN) do hipotálamo e no centro noradrenérgico
Locus Coeruleus (LC). Em resposta, o hipotálamo secreta CRF e
arginina vasopressina, que ativam o eixo PHA, levando a
liberação, pela hipófise, de peptídeos produzidos pela clivagem
do propiomelanocortina (POMC), como o hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) e as endorfinas. O ACTH induz a
liberação de glicocorticóides pelo córtex da adrenal. A ativação
do SNS pelo CRF é mediada pela inervação direta do LC, que
leva a uma liberação de noradrenalina por todo o cérebro e
tecidos periféricos. A ativação do SNS também estimula a
liberação de CRF pelo PVN. Portanto, o sistema de resposta ao
estresse parece funcionar como uma alça de feed-back positivo,
onde a ativação de um componente do sistema estimula o outro.
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inicial, a IL-12 é uma importante indutora da resposta imune
celular, estimulando a diferenciação de linfócitos Th0 em células
Th1. Glicocorticóides, adrenalina, noradrenalina e histamina
inibem a produção de IL-12 pelas células apresentadoras de
antígenos como os macrófagos, monócitos e células dendríticas.
No entanto, estes mediadores do estresse não afetam a produção
de IL-10. Uma vez que a IL-12 e o TNF-α promovem a resposta
imune mediada por células e que a IL-10 suprime tanto a produção
de IL-12 como a atividade das células Th1 e estimula as células
Th2, os mediadores neuroendócrinos liberados durante o
estresse podem causar uma supressão seletiva da resposta de
células Th1. A alteração do balanço da resposta imune Th1/Th2
compromete a resposta imune celular contra vários agentes
infecciosos e alguns tumores que, normalmente, são mediados
pela resposta Th1 (Figura 2).
A estrutura e função hipocampal também têm sido relacionadas
com a neurobiologia de distúrbios psiquiátricos e resposta imune,
uma vez que o hipocampo desempenha importante papel na
regulação da resposta ao estresse em humanos, entretanto, é
altamente sensível aos efeitos neurotóxicos de episódios
repetitivos de estresse. Inúmeros estudos de neuroimagem têm
demonstrado a presença de atrofia hipocampal e alterações no
volume do hipocampo em pacientes com distúrbios psiquiátricos,
como o estresse pós-traumático e depressão, sugerindo uma
disfunção na região posterior do hipocampo, um processo que
reflete o desequilíbrio na atividade dos sistemas adaptativos
como o eixo HPA (18-19).
Experimentos de estresse sugerem que a concentração
plasmática de adrenalina é inversamente relacionada com as
funções específicas de linfócitos e monócitos. As
catecolaminas
e
os
opióides
são
considerados
imunossupressores. Além disto, muitos estudos têm sugerido
que os corticoesteróides, que são encontrados em altas
concentrações séricas no estresse, apresentam importantes
efeitos imunossupressivos nas funções dos linfócitos e
macrófagos, como a alteração do padrão do tráfego celular,
diminuição da produção de várias citocinas e mediadores da
inflamação. Embora o estresse agudo cause aumento da
secreção de hGH e PRL, o estresse crônico está associado com
a inibição da secreção destes hormônios, um efeito secundário
à estimulação da secreção de somastotatina pelo CRF e com
inibição da expressão de mRNA para a síntese da PRL (8-12).
As citocinas são mediadores solúveis liberados por várias células
como macrófagos e linfócitos na periferia e por astrócitos no cérebro,
que funcionam como uma rede complexa e atuam de maneira
sinergia ou antagônica. A produção de citocinas é dividida em
duas categorias dependendo do perfil funcional das células
secretoras T helper: (a) linfócitos T helper tipo 1 (Th1), que
produzem as citocinas IFN-γ, TNF-α e IL-2, principalmente, atuam
como mediadoras da resposta imune celular pela ativação de
linfócitos T citotóxicos, células natural killers (NK), macrófagos
e dos próprios linfócitos Th1; (b) linfócitos T helper tipo 2 (Th2),
que produzem as citocinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, principalmente,
atuam como estimuladoras da resposta imune humoral mediada
por anticorpos. Durante a resposta imune, há um equilíbrio na
ativação das células Th1 e Th2, onde a IL-4 e a IL-10 liberadas
pelas células Th2 exercem um efeito anti-inflamatório com a
supressão da ativação das células Th1 e estimulação das células
Th2 (13). Além disto, a presença de IL-10 produzida pelas células
Th2 suprime a síntese de IL-12 pelos monócitos, macrófagos e
linfócitos B, processo pelo qual ocorre a inibição da produção de
IFN-γ derivado das células Th1. Têm sido relatadas alterações
no balanço das respostas Th1 e Th2 mediadas pelo estresse (910,14-17). Entre as citocinas produzidas pela resposta imune
Figura 2 . Efeitos sistêmicos de hormônios e neurotransmissores
liberados durante o estresse psicológico (emoções negativas,
depressão) e estresse físico (infecções, trauma e autoimunidade) no sistema imunológico. Estes mediadores solúveis
inibem ou diminuem a ação estimulatória de alguns componentes
do sistema imune inespecífico e da resposta imune celular e
estimulam ou diminuem a ação inibitória de determinados
componentes da resposta inflamatória e da resposta imune
humoral. SNS: sistema nervoso simpático; LC: locus ceruleus;
CRF: fator liberador de corticotrofina; AVP: arginina-vasopressina;
ACTH: hormônio adrenocorticotrófico; PRL: prolactina; hGH:
hormônio do crescimento; TNF-α: Fator de Necrose Tumoral-α;
IFN-γ: Interferon-γ; IL-1: interleucina-1; IL-2: interleucina-2; IL-4:
interleucina-4; IL-5: interleucina-5; IL-6: interleucina-6; IL-10:
interleucina-10; IL-12: interleucina-12; NK: células natural killer;
Th1: linfócitos T helper 1; Th2: linfócitos T helper 2; DNA: ácido
desoxiribonucleico.
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Condições que contribuem para a alteração no balanço entre o
TNF-α, IFN-γ produzidos pelas células Th1 e a IL-10 produzida
pelas células Th2, podem, também, exercem um papel na
indução, na expressão e na progressão de algumas doenças
auto-imunes, doenças cardiovasculares, osteoporose, artrite
reumatóide, diabetes tipo 2, alergias e o crescimento de certos
tumores. Estas condições incluem estresse agudo ou crônico,
exercícios físicos severos e/ou exaustivos, procedimentos
cirúrgicos, lesões traumáticas, queimaduras, isquemia ou
hipóxia severas, gestação ou período pós-parto (10,14-17).
PAPEL DO ESTRESSE E DA DEPRESSÃO
NA RESPOSTA IMUNE ANTI-TUMORAL
Inúmeros estudos experimentais realizados em modelos animais
e em humanos têm sugerido que o estresse causa maior
susceptibilidade a doenças e compromete a função do sistema
imune (20-21). Inicialmente, os estudos focavam a avaliação
da resposta imune inespecífica como a função das células NK,
a proliferação de linfócitos periféricos com mitógenos e a produção
de citocinas. Com o avanço das metodologias utilizadas nos
ensaios imunológicos, avaliou-se o efeito do estresse em
processos celulares como o dano do DNA celular, a produção de
células anormais e a alteração das defesas do organismo como
as enzimas que destroem substâncias químicas carcinogênicas,
os processos de reparo do dano do DNA celular e a apoptose.
Mais recentemente, explorou-se a resposta imune contra
antígenos tumorais específicos como as células epiteliais da
mama, de pâncreas, cólon, pulmão, próstata, tumores ovarianos
e melanoma.
Estudos em modelos animais
Uma grande variedade de estressores tem sido utilizada no
estudo da resposta imune. Um exemplo clássico é que células
esplênicas isoladas de camundongos expostos diariamente ao
estresse sonoro apresentaram uma redução na capacidade de
resposta a mitógenos (22). Ratos que receberam choques
elétricos inescapáveis apresentaram aparecimento de tumor
mais precocemente, um aumento do volume do tumor, uma
diminuição da sobrevida e uma menor rejeição do tumor,
comparados com aqueles que tiveram a oportunidade de
escapar do choque (23) e uma menor resposta linfoproliferativa
a lectinas (24). Estresse rotacional foi associado com uma
diminuição na concentração de O6-metiltransferase, uma
importante enzima de reparo de DNA em resposta ao dano
provocado por carcinógenos em linfócitos esplênicos de ratos.
Verificou-se, também, um aumento do dano citogenético e da
instabilidade genômica, importantes marcadores pré-clinicos
para o câncer (25).
Dois paradigmas de estresse, a natação forçada e a cirurgia
abdominal, foram utilizados em estudos animais e demonstraram
uma indução da supressão da atividade das células NK
suficiente para causar um aumento no desenvolvimento de
tumor em ratos F344, um aumento da mortalidade e
desenvolvimento de metástases de tumores sensíveis às
células NK (26).
Ratos estressados no período pré-natal apresentaram um
comprometimento da resposta imune. Vários estudos
demonstraram que o estresse materno ocasionado pela luz
acarreta uma diminuição da atividade das células NK nos
filhotes após o nascimento (27). O choque elétrico como
estresse maternal em camundongos BALB/c promove uma
diminuição da atividade de fagocitose dos macrófagos, um
aumento do crescimento tanto da forma sólida como da
ascítica do tumor de Ehrlich, um aumento do volume do tumor
e do número de células tumorais (28). Camundongos submetidos
ao estresse físico e psicológico apresentaram aumento da
concentração sérica de corticosterona, diminuição da atividade
REICHE ET AL
fagocítica de macrófagos e aumento do crescimento da forma
ascítica do tumor de Ehrlich (29).
A ausência de interação social é outro modelo de estresse
utilizado em modelos animais. Camundongos BALB/c
submetidos ao isolamento social apresentaram aumento da
produção in vitro de TNF-α, que poderia estar envolvido no
aumento da invasão tumoral e formação de metástases, em
parte, pelo aumento da expressão de enzimas proteolíticas e
angiogênicas como a matrix metaloproteinase (MMP)-2 e
MMP-9 (30). Outro estudo realizado também com camundongos
BALB/c submetidos ao estresse social demonstrou uma
diminuição do período de tempo requerido para a formação de
metástases e aumento da mortalidade após a injeção de
células de carcinoma de cólon 26-L5, o que sugere que a
ativação do eixo HPA estimularia a angiogênense e a
supressão da imunidade mediada por células (31).
Camundongos submetidos ao estresse pela proximidade com
urina de raposa, fonte do odor de seu natural predador, e
expostos a doses carcinogênicas de luz ultravioleta (UV),
apresentaram uma significativa aceleração no desenvolvimento
de neoplasias cutâneas (após oito semanas) comparados com
animais do grupo controle não submetidos ao mesmo estressor
(após 21 semanas). Estes resultados sugerem que o estresse
tem um papel na carcinogênese cutânea (32).
Entretanto, outros estudos realizados com diferentes estressores
crônicos e linhagens de animais têm demonstrado resultados
discordantes, como uma diminuição das citocinas IL-2 e IFNγ, secretadas pelas células Th1 e de IL-10, secretada pelas
células Th2 e a não alteração da atividade das células NK ou
do número de linfócitos T citotóxicos, sugerindo que o
aumento das metástases do tumor não estaria associado com
as alterações na resposta imune inespecífica e específica. Os
resultados contraditórios refletem a complexidade da interação
entre o comportamento, o cérebro, o sistema imune e os estressores.
Fatores genéticos do animal, a natureza, a intensidade e a
duração do estressor seriam alguns dos fatores que determinam
a magnitude e a direção das alterações no desenvolvimento
das doenças (33).
Estudos em humanos
Os efeitos dos estressores biológicos nos vários componentes
da função imune e a associação com o câncer têm sido
demonstrados em vários estudos longitudinais e prospectivos,
(21, 34). Em nível celular, os pacientes estressados e
depressivos apresentaram leucocitose, neutrofilia, redução da
contagem absoluta das células NK e contagem relativa dos
linfócitos T, aumento da relação de LT CD4+ e LT CD8+, redução
da resposta linfoproliferativa a mitógenos e da atividade
fagocítica dos neutrófilos e moderada diminuição das funções
das células NK, LT e monócitos (35-38). Em nível molecular,
verificou-se elevação dos níveis séricos de cortisol basal, dos
componentes do complemento C3 e C4, das proteínas de fase
aguda, dos anticorpos específicos contra Herpes Vírus Simples
tipo 1 e Epstein Barr Vírus (EBV) e uma mudança no balanço
da resposta imune mediada pelos linfócitos Th1 e Th2 (10, 3539). Outro componente da resposta imune que pode ser
alterado pelo estresse psicológico é a produção de citocinas.
Elevações dos níveis séricos das interleucinas IL-1 e IL-6, dos
receptores solúveis de IL-2 e de IL-6 foram relatadas em
pacientes com depressão, sugerindo que as concentrações das
citocinas pró-inflamatórias se correlacionam com a severidade
da doença e com a atividade do eixo HPA (10, 40-42). Entretanto,
a mensuração de concentrações plasmáticas de citocinas não é
muito viável e os valores são geralmente indetectáveis ou
apresentam grande variabilidade, sendo de difícil interpretação.
A secreção in vitro de citocinas poderia fornecer resultados
mais úteis para a avaliação quantitativa e qualitativa destes
mediadores solúveis (42).
O luto conjugal tem sido um modelo de estresse psicológico
muito utilizado para a avaliação da possível associação do
estresse com um aumento da morbidade e mortalidade. O primeiro
estudo (43) demonstrou que a resposta linfoproliferativa de
linfócitos T a baixas doses de fitohemaglutinina estava
reduzida após a morte do cônjuge. Outro estudo demonstrou
uma significativa redução na resposta proliferativa de células
T estimulada por mitógenos em 15 cônjuges de mulheres com
câncer de mama avançado nos dois primeiros meses após a
morte do cônjuge, comparada com os níveis de resposta antes
da ocorrência do luto (44). Entretanto, nestes dois estudos, o
indivíduo em luto não recebeu, sistematicamente, um
diagnóstico psiquiátrico padronizado ou avaliação do humor,
causando uma dificuldade de se determinar se as alterações
imunológicas observadas foram causadas pelo estresse do luto
ou por outras desordens psiquiátricas não diagnosticadas,
como a depressão maior (34). Em outro estudo, os cônjuges em
luto apresentaram uma redução da atividade das células NK e
um aumento dos níveis plasmáticos de cortisol em comparação
com indivíduos do grupo controle. Redução na atividade das
células NK também foi observada em mulheres durante o
período que precedeu o luto (45).
O risco de doenças associado com separação ou divórcio parece
ser maior do que quando associado com o luto, segundo alguns
estudos (46). Mulheres separadas ou divorciadas apresentaram
uma alteração qualitativa e quantitativa significativa da
resposta imune, como uma pior resposta linfoproliferativa a
mitógenos, diminuição do número de células NK e LT helper e
aumento do título de anticorpos contra antígenos do capsídeo
viral do EBV (47). O menor número de células NK observado
em mulheres separadas ou divorciadas e em pacientes com
depressão persistente pode levar à conseqüências moleculares
que comprometem a velocidade e a qualidade dos processos de
reparo do DNA, o que poderia mediar um aumento do risco de
câncer nestes indivíduos (48). Outro estudo demonstrou que
eventos negativos originados de discussões conjugais entre os
casais comprometeriam a reposta imune, como uma acentuada
redução da atividade das células NK, avaliada 24 horas após o
evento estressante (49). Embora o numero de amostras
avaliadas na maioria dos estudos revisados sobre o efeito do
luto conjugal, da separação e divórcio na resposta imune foi
muito pequeno, os resultados obtidos reforçam o efeito de
eventos estressantes intensos na competência imunológica e
na saúde de indivíduos saudáveis.
O efeito do estresse crônico vivenciado por indivíduos
cuidadores de pacientes com doença de Alzheimer tem sido,
também, muito investigado. Estudos com este modelo de
estresse crônico demonstraram um aumento das concentrações
plasmáticas do neuropeptídeo Y e este aumento apresentava
uma correlação negativa com a atividade das células NK entre
os cuidadores (50).
Um estudo demonstrou que eventos estressantes negativos e
pessimismo apresentaram associação com uma diminuição da
atividade citotóxica das células NK e da porcentagem dos
linfócitos T CD8+ em mulheres negras co-infectadas pelos vírus
da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) e o papilomavirus
humano (HPV). Uma atitude de pessimismo pode estar
associada com alteração da resposta imune e, possivelmente,
um pior controle da infecção pelo HPV e um aumento do risco
de futura progressão de displasia cervical para um câncer
cervical invasivo em mulheres com estas co-infecções (51).
O estresse acadêmico entre estudantes universitários tem sido
um modelo de estresse avaliado em vários estudos e os
resultados demonstraram uma correlação da redução da
atividade das células NK com o grau de solidão (52) e
alterações significativas dos os níveis de anticorpos contra
herpesvírus latentes, sugerindo uma alteração no balanço da
resposta imune pelas células Th1 e Th2 (53).
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Entre os resultados obtidos nos estudos sobre a depressão e a
resposta imune em adultos e crianças, a alteração mais
consistente foi a diminuição da atividade das células NK (54).
Adultos jovens com depressão maior apresentaram maior
número de leucócitos e granulócitos circulantes, menor número
e atividade citotóxica das células NK CD56+ (55).
Embora um grande número de estudos em pacientes com
depressão documente a supressão de vários componentes da
resposta imune, resultados contraditórios também têm sido
descritos, nos quais não se detectou alteração significativa em
algumas variáveis da resposta imune associada com a
depressão. Estas inconsistências podem ser resultado dos
diferentes delineamentos experimentais utilizados nos
estudos e na avaliação imunológica, da avaliação de várias
formas de depressão, com diferente duração ou severidade, da
idade dos indivíduos inseridos no estudo e de outras variáveis
difíceis de serem controladas e que poderiam alterar a resposta
imune como a perda de peso, desnutrição, uso de tabaco,
privação do sono resultante de insônia, consumo de cafeína e
álcool e exercícios físicos (21,36,56-57). Uma importante
associação entre depressão, uso de tabaco e carcinogênese foi
demonstrada quando homens fumantes e que apresentavam
critérios de diagnóstico para depressão maior apresentaram
uma menor atividade citotóxica das células NK do que homens
depressivos não fumantes, sugerindo que as alterações
imunes não poderiam ser atribuídas somente pelo efeito do
uso do tabaco na população avaliada e que a depressão maior
poderia interagir com o tabaco para a redução da atividade das
células NK (57).
EFEITOS DO ESTRESSE NO DESENVOLVIMENTO
E PROGRESSÃO DO CÂNCER
Câncer é um grupo heterogêneo de doenças com etiologia
multifatorial e o envolvimento imunológico varia nos diferentes
tipos de tumores. Tumores induzidos por substâncias químicas
carcinogênicas podem ser menos afetados por fatores
psicológicos, comportamentais e imunológicos do que os
associados com determinados DNA vírus associados a
tumores, como o HPV, EBV, vírus da hepatite B (HBV) e vírus
da hepatite C (HCV) (58) ou com a inserção de um retrovírus
próximo a um oncogene. A supressão da imunidade celular
está associada com uma maior incidência de alguns tipos de
tumores, particularmente com as doenças linfoproliferativas
associadas ao EBV em pacientes que receberam transplantes
de órgãos, com o sarcoma de Kaposi associado ao Herpes vírus
humano tipo 6 e com linfomas de células B associados com o
EBV em pacientes com a síndrome da imunodeficiência
adquirida (aids), a fase mais avançada da infecção pelo HIV-1
(59). Uma proposta sobre a relação entre estresse, depressão e
carcinoma seria de que o estresse estaria associado com aumento
das citocinas IL-1 e TNF-α secretadas por macrófagos ou
monócitos ativados, com uma redução da expressão das
citocinas IL-2, IFN-γ e das moléculas do complexo maior de
histocompatibilidade (MHC) classe II, com uma redução da
atividade das células NK. A depressão estaria associada com
aumento das citocinas IL-1 e IFN-γ e com a diminuição da IL-2
e da atividade das células NK. Muitos carcinomas relacionados
a órgãos estão associados com altas concentrações de TNF-α,
que inibiria a atividade da tirosina fosfatase, que por sua vez,
diminuiria a expressão de moléculas MHC classe I na superfície
das células, permitindo que células malignas escapem da
vigilância imunológica. Portanto, o estresse e a depressão
poderiam acelerar a progressão do tumor pela inibição da expressão
de moléculas MHC classes I e II e pela redução da atividade das
células NK (60).
Estes conceitos poderiam explicar o aumento da ocorrência de
doenças malignas linfáticas e hematológicas e de melanoma
observadas em uma coorte de 6.284 judeus que perderam um
24 |
filho adulto no período de 1970-1977. A incidência de câncer
foi aumentada nos pais de vítimas de acidentes e nos pais que
perderam um filho durante uma guerra, quando comparada com
indivíduos não enlutados da mesma população. Observou-se,
também, um risco aumentado para câncer uterino, ovariano e
no sistema respiratório nos pais de vítimas de acidentes. Após
20 anos de seguimento destes indivíduos, o estudo de
sobrevida demonstrou que o risco de morte foi aumentado nos
indivíduos com o luto se o câncer tivesse sido diagnosticado
antes da perda (61).
Além dos estudos que avaliam como o estresse afeta os
processos de vigilância imunológica que modulam a sobrevida
do tumor, outros estudos têm demonstrado como o estresse
afeta, também, os eventos que modulam o desenvolvimento e
acúmulo de mutações somáticas e a instabilidade genômica.
Outros processos biológicos relevantes como o aumento do
dano do DNA, alterações no reparo do DNA e a inibição da
apoptose poderiam explicar a variabilidade no curso clínico
das neoplasias (21, 48, 62-63). Após exposição a raios-X,
leucócitos periféricos obtidos de indivíduos não psicóticos, não
medicados e pacientes psiquiátricos apresentaram maior
comprometimento nos processos de reparo do DNA quando
comparados com o grupo controle, constituído de indivíduos
não expostos à radiação e pareados quanto ao sexo e idade.
Pacientes depressivos apresentaram um pior reparo do DNA
danificado do que os indivíduos não depressivos (48).
Estudos têm sugerido que as espécies oxigênio reativas
exercem um importante papel na patogênese de várias doenças,
incluindo o câncer (64-65). Portanto, o estresse psicológico
poderia contribuir para o desenvolvimento do câncer, pelo
menos, via estresse oxidativo, que causaria danos celulares. A
depressão severa em mulheres foi associada com os níveis de
8-hidroxideoxiguanosina (8-OH-dG), um biomarcador de
câncer relacionado ao dano oxidativo do DNA em leucócitos
humanos, o que sugere que a depressão poderia estar
relacionada com o risco de câncer devido ao dano oxidativo do
DNA em mulheres, possivelmente, via ativação de neutrófilos
(66). Vários estudos têm apontado uma associação entre
inflamação crônica e o desenvolvimento de certos tipos de
câncer. Pesquisadores estimam que a inflamação contribui
para o desenvolvimento, de pelo menos, 15% de todos as
neoplasias e sugerem que as células inflamatórias produzem
inúmeras substâncias que podem contribuir para o crescimento
e sobrevida do tumor. Entre as várias substâncias produzidas
pelos macrófagos ativados e que podem aumentar o
crescimento do tumor incluem substâncias oxigênio reativas
que causam mutações carcinogênicas, fatores de crescimento,
fatores angiogênicos, proteases e TNF-α. E o TNF-α, por sua
vez, aumenta a atividade de um importante fator intermediário
na promoção de alterações celulares, a proteína NF-B, tanto
nas células teciduais como nos macrófagos, (67).
Apoptose é outro importante mecanismo de defesa contra o
desenvolvimento de células malignas pelo processo de alterações
geneticamente programadas na estrutura celular que impede a
proliferação e diferenciação das células, e eventualmente,
causa da morte destas células (63). Em um estudo de estresse
acadêmico em universitários, verificou-se uma redução na
apoptose de linfócitos induzida por radiação (68).
A relação entre as experiências de vida estressantes e o câncer
de mama tem sido exaustivamente investigada. No entanto,
muitos estudos apresentam um fraco delineamento metodológico,
pequeno número de indivíduos avaliados e resultados
contraditórios. Os resultados de um estudo retrospectivo não
demonstraram importante associação entre eventos estressantes
e câncer de mama (69). Um estudo de meta-análise concluiu
que os poucos estudos bem delineados não demonstraram
evidências de uma relação (70). Outro estudo observacional
também não confirmou que o estresse severo aumenta o risco
de recidivas de câncer de mama (71).
REICHE ET AL
Estudos falharam em demonstrar o papel de um fator psicológico
especifico envolvido no início e na progressão do câncer. O que
poderia estar ocorrendo seriam as interações entre vários
fatores psicológicos e as interações entre os fatores psicológicos
e biológicos, que raramente foram investigadas. O efeito dos
fatores psicológicos tem sido demonstrado, de uma maneira mais
convincente, na progressão do câncer do que no seu início (72).
O estresse psicológico poderia causar um impacto negativo no
sistema imune levando à susceptibilidade individual a neoplasias.
Os efeitos do estresse psicológico gerado pelas desvantagens
socioeconômicas e pelas experiências relacionadas ao racismo
poderiam explicar, em parte, a maior incidência de
desenvolvimento de câncer de próstata e de morte por esta
neoplasia em homens afro-americanos comparados com
homens europeus-americanos (73).
O risco familial de câncer de mama é amplamente conhecido e
filhas de mulheres com câncer de mama apresentam profundos
sentimentos de ansiedade em relação à sua saúde, além dos
problemas ocasionados pela doença de suas mães. Como
resultado, filhas de mães com câncer de mama vivem em um
alto grau de estresse crônico. E é neste modelo de estresse que
verificou-se uma associação significativa entre o aumento do
distresse emocional observado em filhas de pacientes com
câncer de mama e o aumento dos níveis dos hormônios de
estresse (cortisol sérico e catecolaminas urinárias), diminuição
da secreção in vitro das citocinas IL-2, IL-12 e IFN-γ e
diminuição da atividade citotóxica de células NK contra
linhagens celulares NK resistentes (MCF-7, COLO-205, U937) e
NK sensíveis (K562), o que poderia contribuir para um
aumento do risco de desenvolvimento de câncer de mama
nestas mulheres (74). O aumento dos níveis de catecolaminas
poderia aumentar os níveis intracitoplasmáticos de AMPc, que
por sua vez, poderia inibir a produção ou secreção de certas
citocinas Th1, como a IL-2. Os autores sugerem que a
combinação de fatores genéticos juntamente com estilos de
vida podem alterar as funções de imunovigilância em filhas de
mulheres com câncer de mama e colocá-las em risco aumentado
para o desenvolvimento do câncer de mama. Terapias
intervencionistas que possam aumentar a capacidade de
enfrentamento e reduzir os níveis de estresse podem melhorar
as funções imunes e reduzir o risco de desenvolvimento de
câncer de mama nestas mulheres (74).
Embora os estudos publicados que exploram o envolvimento
dos fatores psicológicos na etiologia, na progressão ou na
resposta ao tratamento sejam numerosos, os estudos mais
comuns envolve a comparação entre pacientes com câncer com
aqueles que não apresentam a doença. Estes estudos poderiam
ter falhado devido aos efeitos do conhecimento do prognóstico
da doença pelos pacientes avaliados. Muitos dos efeitos dos
fatores psicológicos são, provavelmente, relacionados ao
comportamento como o uso de tabaco, que sabidamente, afeta
o risco de câncer. A determinação da relação causal entre os
fatores psicológicos e a incidência de câncer é, também,
dificultada pelo tempo prolongado que pode ocorrer entre o
desenvolvimento da doença maligna e a detecção de metástases.
Além destes fatos, os estudos têm utilizados diferentes tipos
de câncer e em diferentes estágios de desenvolvimento, que
poderiam ser afetados diferentemente pelos fatores psicológicos
e imunológicos (75).
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
Além da influência direta dos estados psicológicos nas funções
dos sistemas imune e endócrino, indivíduos estressados ou
pacientes depressivos podem apresentar hábitos e comportamentos
que os colocam em risco aumentado para o desenvolvimento
de doenças, como a maior probabilidade de consumo de álcool
e tabaco, o uso de drogas ilícitas, alteração no padrão do sono,
pior nutrição e menor atividade física, e estes comportamentos
têm conseqüências aos sistemas neuroendócrino e imunológico
(76-78). Estratégias de suporte social, intervenções psiquiátricas
e psicofarmacoterapêuticas que aumentam a capacidade de
enfrentamento e que reduzem o distresse afetivo mostraram
serem benéficas para os pacientes com certos tipos de câncer,
aumentando o tempo de sobrevida e diminuindo a taxa de
metástases (72, 75, 77, 79-82). A correlação entre a evolução
do tumor e o papel da depressão e do sistema imune foi
investigado em pacientes que realizaram cirurgia para o
tratamento de câncer de mama. O grupo de mulheres que recebeu
psicoterapia individual e tratamento psicofarmacoterapêutico,
além do tratamento convencional da neoplasia apresentada,
apresentou uma evolução mais lenta do tumor e uma relevante
melhora da depressão acompanhada da normalização dos
parâmetros da resposta imune comparado com o grupo controle,
randomicamente selecionado (83). Outro estudo demonstrou
que pacientes com melanoma que receberam terapia de grupo
apresentaram um aumento significativo do número de
linfócitos e células NK (82). Um estudo de recorrência e
sobrevida avaliada em grupo de pacientes com melanoma que
participaram de uma intervenção psiquiátrica de grupo
estruturada, durante seis semanas, em comparação com um
grupo de pacientes que não receberam a intervenção psiquiátrica
(grupo controle), demonstrou uma maior tendência à
recorrência do câncer após a cirurgia e uma elevação
significativa da mortalidade nos pacientes do grupo controle.
Estes resultados não foram reproduzidos em outro estudo quando
não se verificou aumento da sobrevida de mulheres com
câncer metastático de mama que receberam psicoterapia de
grupo. No entanto, verificou-se melhora do humor e da percepção
da dor, especialmente nas mulheres que apresentavam
distresse no início do tratamento (84). Pacientes com câncer de
mama (estágios 1 e 2) podem se beneficiar da terapia com três
sessões de massagem, uma vez que apresentaram uma
melhora nas funções dos sistemas imune e neuroendócrino. Os
efeitos imediatos da terapia de massagem incluem a redução
da ansiedade, do humor depressivo e da raiva e os efeitos a
longo prazo incluem redução da depressão e hostilidade e
aumento dos valores de dopamina e serotonina urinárias, do
número de células NK e de linfócitos (85).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A maioria dos estudos publicados mostra uma alteração de
vários componentes da resposta imune em situações de estresse
crônico e depressão. As alterações mais consistentes foram
leucocitose, neutrofilia, redução da resposta linfoproliferativa
a mitógenos e da atividade fagocítica dos neutrófilos, elevação
dos níveis séricos das catecolaminas, cortisol basal, dos
componentes do complemento C3 e C4, das proteínas de fase
aguda, dos anticorpos específicos contra vírus de infecções
latentes, das citocinas TNF-α, IL-1 e IL-6 e uma mudança no
balanço da resposta imune mediada pelos linfócitos Th1 e Th2.
O estresse e a depressão foram associados com processos
resultantes da inflamação crônica como um aumento das
substâncias oxigênio reativas, fatores de crescimento, fatores
angiogênicos e proteases, o que contribuiria para o
desenvolvimento de crescimento de certos tipos de tumores.
Foram associados, também, com uma diminuição da atividade
das células T citotóxicas e natural killers, o que afetaria os
processos de imunovigilância contra tumores e de controle do
desenvolvimento e acúmulo de mutações somáticas e
instabilidade genômica.
Entretanto, as características da amostra e o tipo de resposta
imune avaliadas, a natureza do estressor psicológico
empregado e os métodos utilizados devem ser cuidadosamente
avaliados. A homogeneidade das amostras avaliadas causa
algumas limitações quanto à generalização dos resultados
obtidos nos delineamentos experimentais para a população em
geral. Os resultados obtidos em indivíduos jovens e adultos
saudáveis devem ser extrapolados com cautela para os
| 25
indivíduos idosos. As diferenças na competência da resposta
imune entre os indivíduos jovens e idosos devem sugerir
cautela na avaliação dos resultados de estudos que incluem
uma amostra com uma grande variação na faixa etária.
Os estressores utilizados nos diferentes estudos variam
quanto à natureza, agudo ou crônico, quanto à intensidade e
duração, o que pode influenciar substancialmente o efeito na
resposta imune. Alguns pesquisadores têm sugerido que
durante o estresse agudo, com duração menor que duas horas,
hormônios do estresse podem auxiliar na melhora da resposta
imune, como o tráfego de células dos órgãos linfóides para o
sangue periférico e pele, aumentando a capacidade do sistema
imune para os desafios que podem ser impostos pelo agente
estressor, enquanto que a cronicidade tem sido associada com
efeitos deletérios à saúde, levando ao organismo à exaustão,
distresse e doença (78).
Além destes fatos, deve ser observado que muitos estudos
relacionados ao câncer têm avaliado uma grande variedade de
neoplasias com diferentes etiologias, em populações
geneticamente heterogêneas e com influências comportamentais
distintas, o que torna difícil a avaliação e comparação dos
resultados obtidos.
Mesmo diante destas limitações, os resultados obtidos na área
da psiconeuroimunologia têm fornecido argumentos científicos
significativos e convincentes para a consideração e integração
dos aspectos psicológicos na terapia das doenças somáticas e
o crescente entendimento das comunicações bidirecionais entre
os sistemas neuroimunoendócrino poderá contribuir para a
utilização de novas estratégias clínicas e terapêuticas em oncologia.
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secondary to tumors in patients who underwent surgery for
mammary carcinoma: psycho-pharmaceutical and
psychotherapeutic care. J Exp Clin Cancer Res. 1997; 16:
209-16.
84- Goodwin PJ, Leszcz M, Ennis M et al. The effect of group
psychological support on survival in metastatic breast
cancer. N Eng J Med 2001; 345: 1719-26.
85- Hernandez-Reif M, Ironson G, Field T, Hurley J, Katz G,
Diego M, Weiss S, Fletcher MA, Schanberg S, Kuhn C,
Burman I. Breast cancer patients have improved immune
and neuroendocrine functions following massage therapy. J
Psychosom Res. 2004; 57(1):45-52.
REICHE ET AL
ARTIGO / Article
A Mulher Mastectomizada
The Woman and the Mastectomy
Roque Andrade
Os seios são o único atributo feminino capaz de identificar
natural e inequivocamente uma mulher, sem o despudor da
nudez. A silhueta das mamas é que confere à adolescente o
sinal público da sua feminilidade e da sua lenta passagem à
assunção da condição plena de mulher. O ser humano, como
um todo, está na ponta do processo evolutivo das espécies,
mas a mulher vai algo adiante do homem, não pelos
diferenciais da genitália, a doçura da voz, as feições
curvilíneas do corpo ou até mesmo as peculiaríssimas
especialidades do seu espírito o que a mantém um passo à
frente são as mamas, provedoras do leite primordial que
sustenta a vida e é o símbolo transcendental da imortalidade.
Ao leite está associada a simbologia da abundância, da
fertilidade, do conhecimento, do sentido iniciatório do homem,
do crescimento espiritual e da vida eterna. Zeus quis conferir
poderes divinos e a imortalidade a seu filho Hércules,
colocando-o furtivamente, com a cumplicidade de Mercúrio, a
sugar o leite da deusa Juno adormecida. O bastardo infante
mamou com tanta volúpia que a esposa de Zeus acordou e
espavorida, ao repelir afoitamente a ignomínia, fez espargiremse no espaço sideral gotas do seu leite, que de pronto se
transformaram em um caminho pontilhado por bilhões de
estrelas, a Via Láctea, a galáxia em cujo seio todos vivemos.
Assim como Hércules sugou o leite da imortalidade, na
mitologia egípcia também o faraó, amamentado por uma
deusa, alcançava por este ritual uma nova existência,
inteiramente divina, de onde tirava a força para garantir sobre
a terra a sua missão soberana. Era também leite que se vertia
sobre as 365 mesas de oferendas que cercavam o túmulo de
Osíris, o deus Sol, tantas mesas quantos dias no ano, e essas
aspersões faziam o deus ressuscitar todas as manhãs,
clareando e energizando o Universo. Os seios, além de fonte
primordial do leite, e portanto da eternidade, simbolizam a
segurança, a maternidade, e o refúgio. É deles que flui a vida,
como uma dádiva do céu. O seio direito simboliza o Sol, o
esquerdo a Lua. Mas eles, como todo receptáculo e símbolo
maternal, carregam também uma promessa de regenerescência,
assim é que "a volta ao seio da terra", como toda morte,
assinala o prelúdio de um renascimento. Assim como "O seio
de Abraão" designa o lugar de repouso dos justos, à espera da
graça da ressurreição e por isto ele é relembrado em todas as
liturgias funerárias. A autêntica feminilidade da mulher,
grande parte do seu fascínio, reside exatamente na sedução
dos seios, seja pela realidade consciente e objetiva de seus
eróticos contornos, seja pela mensagem subliminar de tantos
mitos impregnados milenarmente no inconsciente coletivo. A
tradição árabe, desde os tempos auspiciosos dos califados de
Bagdad - das Mil e uma noites de Damasco, e de Córdoba, na
Espanha Sarracena - quando a civilização moura febricitava
sobre o mundo, sob o Califa Haroun Al Raschid, sempre acreditou,
* Oncologista Clínico. Diretor Médico da ONCO - Sociedade de Oncologia
da Bahia. Diretor de Marketing da Associação Médica Brasileira
*
e ensinou, que só haviam três caminhos para se encontrar a
felicidade na terra nas páginas de um bom livro (a erudição);
no lombo de um bom cavalo (coragem, destemor); e nos seios
da mulher (amor, eternidade).
A identificação da mulher com o pecado, implícita na lenda do
Jardim Edênico, é um dos mais cruéis desvios impostos à
natureza e à história da civilização, posto não haver felicidade
humana sem mulher "- a semente é o símbolo mágico do ciclo
infinito". Há ainda, nos seios, uma cumplicidade visceral com
a mulher eles são os ornamentos que não se manifestam desde
o berço, ao nascer. Despontam exatamente quando a jovem
inicia a sua jornada heróica de mulher e se modelam quando
ela está pronta às sagradas missões que a vida lhe confere,
como um atestado de competência ou o passaporte com que se
há de apresentar às delícias e provações do mundo. É como se
eles lhe sussurrassem aos ouvidos dúbios vá cumprir o teu
destino, tu já és plenamente mulher!...
Cumprir o teu destino, plenamente mulher! E os poetas de
todos os tempos te haverão de saudar, nas tranças dos teus
cabelos; nos contornos das linhas sediças; no aroma do teu
corpo em flor, no teu canto de sereia, sedutor; na redoma dos
teus seios de alabastro. E te dirão, mulher, quando eventualmente lhes negar os seios, a suprema dádiva da felicidade e da
eternidade.
"Teus seios, são dois frutos proibidos,
maduros pomos que me fogem à mão.
Promessas e prazeres não vividos,
Jardim do Éden que não teve Adão.
Encantos de perfumes coloridos,
recamos do teu corpo, sedução ...
Buquês de rosas nem sequer colhidos
e pétalas perdidas pelo chão.
Não os festeja o beijo apaixonado,
nem a volúpia do teu bem amado
neles encontra calmaria e cais.
É que não sabes, o calor do seio
semelha um porto, de amarras cheio,
e atraca amantes, que não zarpam mais."
Seios Proibidos
Ernane N. A. Gusmão
Mas não! Mulher inteira serás, magnânima, generosa, mesmo
que o destino te arranque um seio. Ou até dois. Os seios são
um símbolo tão forte, deixam impregnada no cérebro a marca
indelével da sua representação. Com reconstrução ou sem
reconstrução. Com reparação ou sem reparação. Com remodelagem
ou sem remodelagem, serás sempre mulher, um passo à frente
| 29
30 |
na ponta do processo evolutivo da espécie. A Mastectomia é
algo a princípio doloroso, por vezes trágico, mas nem por isto
negador da feminilidade, do aguerrido e afirmativo espírito da
mulher. A Mastectomia é algo a que alguém se submete, na
porfia, na luta do dia-a-dia, na afirmação do ser intimorato
que aceita e enfrenta galhardamente as tormentas da vida, em
nome do sagrado direito de viver. Vou contar-te, mulher
mastectomizada, uma estória, meio lendária mas muito
explícita do que podem construir mulheres de um peito só. As
Amazonas. Elas eram guerreiras, e tão destemidas como as
Valquírias, ninfas do palácio do deus Votan, que em seus
corcéis rápidos como nuvens fagueiras, desdobravam-se em
exemplos de bravura, oscilando entre a embriaguez dos
arrebatamentos e a ternura das recompensas. As Amazonas
representam uma sobrevivência, ou reminiscência, das
sociedades matriarcais. Costumavam amputar ou queimar um
dos seios - geralmente o direito - para melhor apoio do arco
retesado ou da lança, tão corriqueiramente utilizados em suas
guerras e escaramuças. Eram filhas de Marte, o deus da
Guerra. Não importa aqui recordar as difíceis relações das
Amazonas com os homens, mas elas foram heróicas aliadas do
povo troiano, contra os gregos, na Guerra de Tróia. Seu ímpeto
só se desfez quando sua impetuosa rainha Pentesiléia,
enfrentando os helenos em grande desvantagem, tombou com
um profundo golpe de lança no peito direito, desferido pelos
também heróicos Aquiles e Ajax. A rainha e seu cavalo rolaram
na poeira e a alma de guerreira que ela possuía abandonou o
corpo feminino da Amazona. Aquiles, feliz com sua vitória,
observando o corpo inerte de Pentesiléia, admirou a finura e o
brilho de seus cativantes atrativos. Até na morte uma graça
divina brilhava sobre o seu rosto de mulher - os gregos viram
em seu esplendor todo o encanto e a graça de Ártemis, a Diana
dos latinos, deusa da Caça. Todos à sua volta desejaram as
carícias de uma mulher tão bela e o próprio Aquiles sentiu em
seu coração um lancinante arrependimento por havê-la
imolado - a Rainha das Amazonas, a guerreira de um peito só,
brava na vida admirada, ainda, na morte, e desejada por todos
os mortais que a viram. O tempo das Amazonas passou.
Restou-lhes a lenda.
O patronímico Amazonas - do grego A = sem, mazon = seio,
ficou na História, na Mitologia, em antropônimos atuais e
especialmente na nominação da maior reserva ecológica do
Planeta, em extensão, biodiversidade, recursos naturais e
hidrografia, a nossa Amazônia peito e pulmão do mundo. A
Amazônia respira pelo planeta. E tem um peito só, a
formidável hiléia subequatorial. Por mais que a tenham
amputado em suas reservas, ela está aí, reafirmando a sua
presença e rugindo, alto e bom som, a força e a importância de
sua floresta verde perenifólia. As Amazonas. A Amazônia. Elas
são como as mulheres mastectomizadas. Têm peito e têm raça.
Nunca desistem. Se caírem um dia, cairão de pé, amparadas na
lança ou no machado. Mas deixarão um exemplo. O exemplo
da luta. De um peito, que é o símbolo da imortalidade.
A AMAZONA
ANDRADE
REFERÊNCIAS
1. Ions, Verônica., História Ilustrada da Mitologia, Primeira
Edição Brasileira, 1999
2. Bulfinsh, Thomas., 1796-1867 - O Livro de Ouro da Mitologia:
(a idade da fábula): História de Deuses e Heróis, Ed. Ouro,
2002
3. Gusmão, Ernane Nelson Antunes, 1941, Ursa Maior Versos
e Apontamentos, Press Color Ltda., 1989
ARTIGO / Article
Perfil Nutricional das Pacientes
com Câncer de Mama em
Quimioterapia
Nutritional Profile of Patients with
Breast Cancer on Chemotherapy
Patrícia Villas-Bôas de Andrade
*
Resumo
O câncer de mama é o mais incidente entre as mulheres, sendo responsável pelo grande número de óbitos. O tratamento
quimioterápico tem se mostrado eficaz, entretanto apresenta diversos efeitos colaterais. O objetivo desse trabalho é relatar o
perfil nutricional e as queixas mais frequentes das pacientes com câncer de mama em quimioterapia. Foram estudadas 152
pacientes, dentre as quais, 43,5% foram classificadas como obesas. As queixas mais referidas foram ganho de peso (39,6%),
alterações de exames laboratoriais (28,5%) e constipação intestinal (25,9%).Há necessidade de orientação nutricional visto que
os sintomas mais comuns podem estar relacionados aos maus hábitos alimentares.
Palavras-chave
Câncer de mama, quimioterapia, obesidade, orientação nutricional.
Abstract
Breast cancer is the most common tumor among women and it is also associated with the largest number of deaths. Despite the
efficacy of chemotherapy, most patients have side effects during the treatment. The objective is to relate the nutritional profile
with the most common complaints of patients with breast cancer on chemotherapy. It was studied 152 patients with breast cancer
on chemotherapy. According to the nutritional classification 43,5% were obese. The most complaints described were weight gain
(39,6%), changes in laboratory exams (28,5%) and constipation (25,9%). The results stress the importance of nutritional
intervention, once the most common symptoms may be related to bad food habits.
Key words
Breast cancer, chemotherapy, obesity, nutritional intervention.
INTRODUÇÃO
Em países industrializados, o câncer de mama é a segunda
causa de morte por câncer em mulheres (1). De acordo com
dados encontrados na literatura, o sobrepeso, a obesidade e o
sedentarismo contribuem com 20%-25% dos casos (2,3). Mulheres
com sobrepeso ou obesas têm 50%-250% mais chances de
desenvolverem a doença (3).
Existe uma correlação positiva entre o ganho de peso e o risco
de câncer de mama (4,5,6).O ganho de peso é um efeito colateral
comum encontrado em mulheres submetidas ao tratamento
* Oncoclínica - Centro de Tratamento Oncológico - RJ
Nutricionista da Oncoclínica- Centro de Tratamento Oncológico- RJ
quimioterápico adjuvante e pode ter implicações negativas na
sobrevida (7,8,9). Alguns estudos sobre prognóstico de
mulheres obesas com câncer de mama mostram que a sobrevida
livre de doença é menor nas pacientes obesas (4).
Dentre as possíveis causas de ganho de peso, tem sido proposto
um efeito direto da quimioterapia no metabolismo (7), levando
à redução no gasto energético basal e consequentemente ao
ganho de massa gorda; pois a mulher não consegue reduzir a
ingestão calórica em detrimento do menor gasto energético
(9), desenvolvendo, então, a obesidade sarcopênica (7,8).
Todas as modalidades de tratamento como a cirurgia, a radio,
a quimioterapia e a hormonioterapia podem ser adversamente
afetadas na presença de obesidade (4). O peso corporal deve
| 31
32 |
ser mantido para alcançar um Índice de Massa Corporal entre
18.5-25 kg/m (6). Prevenir o ganho de peso nessas pacientes,
pode ser importante na redução das chances de recorrência da
doença, assim como de outras comorbidades associadas (8,9).
ANDRADE
resultados da classificação nutricional, na qual grande parte
das pacientes encontra-se com obesidade grau 1.
O pequeno percentual de pacientes com queixa de perda de
peso estava relacionado ao grau avançado da doença.
O presente trabalho tem como objetivo relatar o perfil nutricional
e as queixas mais frequentes das pacientes com câncer de
mama em tratamento quimioterápico.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram estudadas 152 pacientes com câncer de mama em
tratamento quimioterápico. Na primeira consulta foi realizada
a avaliação antropométrica e a classificação nutricional
utilizando-se o parâmetro de GARROW (12). Foi feito um registro
dos sintomas mais referidos pelas pacientes.
Os resultados ressaltam a importância da orientação nutricional
visto que os sintomas mais comuns podem estar relacionados
aos maus hábitos alimentares. Após o início do tratamento, os
fatores psicológicos, o uso de medicamentos ou mesmo o
sedentarismo podem agravar essas queixas.
REFERÊNCIAS
1. Nkondjock A, Ghadirian P. Risk factors and risk reduction
of breast cancer Med Sci (Paris). 2005 Feb;21(2):175-80.
RESULTADOS
A média de idade das pacientes foi de 54,5 anos (± 12,2).
De acordo com a classificação nutricional, 13,8% eram
desnutridas; 42,7% eutróficas e 43,5% obesas; sendo 57,6%
obesidade grau 1, 33,4% obesidade grau 2 e 9% obesidade grau
3. Das pacientes obesas, a média de peso pré quimioterapia foi
de 72Kg (± 12,8), a média após o início do tratamento foi de
78,6Kg (± 14,8) e a média de IMC, de 31,1 (±5,24).
Os sintomas mais comuns referidos pelas pacientes podem ser
vistos na tabela abaixo (Tabela 1).
Tabela 1
Incidência dos sintomas mais comuns relatados
pelas pacientes em quimioterapia
Sintomas
CONCLUSÕES
Percentual de pacientes
Ganho de peso
39,6%
Alteração de exames
laboratoriais
Hipercolesterolemia
Hiperglicemia
Hipertrigliceridemia
28,5%
Constipação intestinal
25,9%
Perda de peso
12,9%
Náuseas / vômitos
9,7%
Flatulência
7,1%
Diarréia
6,4%
Epigastralgia
5,8%
Perda de apetite
5,8%
Alterações de odor e paladar
5,1%
Mucosite
1,9%
34%
41%
25%
2. Greenwald P. Lifestyle and medical approaches to cancer
prevention. Recent Results Cancer Res. 2005;166:1-15.
3. McTiernan A. Behavioral risk factors in breast cancer: can
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7(1A):187-200.
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with
breast
cancer
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with
adjuvant
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composition. Breast Cancer Res Treat. 2002 Jun;73(3):267-73.
8. Demark-Wahnefried W, Peterson BL, Winer EP, et al. Changes
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12. Garrow JS, Webster J. Quetelet's index (W/H2) as a measure
of fatness. Int J Obesity 1985 9:147.
Cerca de 44 pacientes apresentavam comorbidades associadas,
sendo 20,7% hipertensas e 7,8% diabéticas.
A queixa principal foi o ganho de peso, que correlaciona-se
com os dados relatados na literatura (7,8,9,10,11) e com os
RELATO DE CASO
Lesão Amigdaliana: Uma
Manifestação de Mieloma Múltiplo
Leonardo Polli
Paciente E.L.S., 49 anos, masculino, branco. Apresenta-se,
em maio de 2000, com dor em membro inferior direito, sendo
diagnosticado plasmocitoma em porção isquiopúbica direita.
Na avaliação clínico- laboratorial complementar, obteve-se o
diagnostico de Mieloma Múltipo EC IIIA. O paciente realizou
tratamento radioterápico local, seguido de cirurgia ortopédica
para fixação de MID. Fez tratamento sistêmico com quimioterapia e pamidronato de outubro de 2000 a outubro de 2001.
Manteve-se em seguimento, sem evidência de progressão
de doença até fevereiro de 2005, quando apresentou aumento
de linfonodo cervical direito concomitante a um desconforto
na cavidade oral e disfagia. Os exames evidenciaram aumento
de Imunoglobulina G (Ig G) e a CT de região cervical mostrou
duas massas com densidade de partes moles: uma na parede
lateral da orofaringe de 3,0 x 2,7 cm de diâmetro, bem como
outra em região cervical à direita, na cadeia jugulo-carotídea
superior, provavelmente relacionada a conglomerado
linfonodomegálico de 5,0 x 3,5 cm de diâmetro (figura 1). A
nasofaringolaringoscopia evidenciou abaulamento de
orofaringe à direita. Realizou cirurgia diagnóstica, em junho
de 2005, sendo ressecada a amígdala palatina direita. O
anátomo-patológico, confirmado através de exame imunohistoquímico, foi conclusivo para Mieloma de Células
Plasmáticas. Interna no Serviço de Hematologia do Complexo
Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, para reestadiamento e conduta terapêutica.
Apresenta hemograma e função renal normais, Beta-2
microglobulina e IgG elevadas, proteinograma sérico com pico
gama, biópsia de medula óssea negativa para infiltração
medular e tomografias de região cérvico-tóraco-abdominal
demonstrando acometimento linfonodal difuso. Diagnóstico
final de Mieloma Multiplo secretor de IgG, EC IIIA com
acometimento de amígdala palatina direita e linfonodos
cervicais, mediastinais e retroperitoniais.
Discussão
Mieloma Múltiplo e uma neoplasia relativamente incomum
representando 1% das malignidades em homens brancos e 2 % em
homens africanos. A média de idade do diagnostico é 71 anos.
Os pacientes podem apresentar-se assintomáticos ou com
uma variedade de sintomas, incluindo manifestações
hematológicas, alterações ósseas, infecções, disfunções orgânicas,
queixas neurológicas ou sangramento fácil.
Estes sinais e sintomas são decorrentes do envolvimento
direto da medula óssea ou plasmocitomas extramedulares,
efeito de produtos derivados de células tumorais, do
microambiente medular e seus efeitos no sistema imune.
* Serviço de Hematologia da Santa Casa de Porto Alegre -RS
*
*
*
*
*
*
*
*
As manifestações extramedulares são incomuns na
apresentação. No entanto, tais manifestações têm sido
observadas na doença avançada ou recorrência após transplante
alogênico. Plasmocitomas extramedulares tem sido descritos
no fígado, baço, linfonodos, rins, tecidos subcutâneos e
parênquima cerebral. O surgimento de plasmocitoma extramedular na topografia de cabeça e pescoço é muito raro, sendo
mais comumente encontrado no trato aereodigestivo.
O tratamento do plasmocitoma extra-medular depende do
estagio da doença ao diagnóstico, podendo compreender
cirurgia, radioterapia e quimioterapia.
Pacientes com Mieloma Múltiplo apresentam prognóstico
variável, com sobrevida menor de 1 ano na doença agressiva e
até mais de 10 anos na apresentação indolente. Atualmente, o
Mieloma apresenta caráter incurável, porém alguns pacientes
podem apresentar sobrevida global prolongada, especialmente
após tratamento com quimioterapia em altas doses com
resgate por transplante autólogo de medula óssea.
REFERÊNCIAS
1. Nolan KD. Plasma cell neoplasms Review of disease
progression and report of a new variant. Surg Oncol. 2005
Aug;14(2):85
2. Guler N. Extramedullary plasmacytoma: tumor occurrence
and therapeutic concepts. Cancer. 1999 Jun 1;85(11):2305
3. Susnerwala SS. Extramedullary plasmacytoma of the head
and neck region: clinicopathological correlation in 25 cases.
Br J Cancer. 1997;75(6):921
4. Borges GS. Retromolar mass as manifestation of multiple
myeloma. Lancet Oncol. 2004 Oct;5(10):599
| 33
Case Report
Tonsil Lesion: A Multiple
Myeloma Manifestation
Leonardo Polli
E.L.S., 49 years old, male, white. In May 2000, the patient
complained of right inferior limb pain, having a diagnosis of
plasmocytoma in the right pelvis. In the following exams, he
was diagnosed Multiple Myeloma clinical stage IIIA. The
patient has undergone local radiotherapic treatment, followed
by ortopedic surgery for right limb fixation. He got sistemic
tretament with chemotherapy and pamidronate from October
2000 to October 2001.
In follow up, without disease progression till february
2005, when he began to complain about a growing right
cervical node, oral disconfort, dysfagia, Ig G rising and a
cervical CT showing two masses with soft tissue density: one
in the oropharynx lateral wall with 3,0 x 2,7 cm, and another
in the right cervical region, in the upper jugular-carotidea
chain, probably related to linfonodes fusion with 5,0 x 3,5 cm
(figure 1). He got a nasopharingealaringoscopy, that showed a
right tonsil growth. After a diagnostic right tonsil ressection,
the
anatomopatologic
diagnosis,
confirmed
by
imunohistochemistry exam, of Plasma Cells Myeloma. He was
admitted in the Hematology Department of the Complexo
Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre-RS, to
reevaluation and therapeutic managment.
CBC and renal function tests normal. Elevated B-2
microglobulin and Ig G, serum protein electrophoresis
showing a gama peak, a negative bone marrow biopsy and
cervical-toraco-abdominal CTs showing difuse nodal disease.
Final diagnosis of Ig G Multiple Myeloma clinical stage IIIA
with right tonsil, cervical, mediastinal and retroperitoneal
nodes disease
Discussion
Multiple Myeloma is a relatively uncommon, representing
1% of all malignancies in white and 2% in african american.
The main age at diagnosis is 71 years old.
The patients may be entirely asymptomatic or may present
with a myriad of symptons, including: hematologic
manifestations, bone related problems, infections, various
organs dysfunctions, neurologic complaints or bleeding
tendencies.
The signs and symptons result from direct tumor
involvement in bone marrow or extramedullary plasmocytoma,
efect of the tumor cells products, the bone marrow
microenvironment and effects on the immune system.
The extramedullary manifestations are uncommon at
diagnosis. However, these manifestations has been observed
in advanced disease or recurrence after allogenic
transplantation. Extramedullary plasmocytomas have been
* Hematology Service of the Santa Casa de Porto Alegre-RS
34 |
*
*
*
*
*
*
*
*
described in the liver, spleen, linfatic nodes, kidneys,
subcutaneous tissues and cerebral parenchyma. The
extramedullar plasmocytoma occurrence in the head and neck
topography is rare, usually being found in the aerodigestive
tract.
The extramedullar plasmocytoma treatment depends on
the disease clinical stage at diagnosis, including surgery,
radiotherapy and chemotherapy.
Multiple myeloma patients have a variable prognosis, with
survival ranging from less than 1 year in the agressive disease
to more than 10 years in the indolent or sensitive disease.
Nowadays, such disease has incurable caracter, however some
patients can show a longer global survival, specially after high
dose chemotherapy treatment with autologus transplant rescue.
REFERÊNCIAS
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progression and report of a new variant. Surg Oncol. 2005
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myeloma. Lancet Oncol. 2004 Oct;5(10):599
ONCOLOGIA BASEADA EM PROVAS / Oncology evidence-based
Doença de Hodgkin
Hodgkin's Disease
Carlos Eugênio Santiago Escovar*
Resumo
O sucesso atingido no tratamento do Linfoma de Hodgkin nas últimas décadas nos trouxe um paradigma no quais muitos dos
tratamentos atuais são baseados. A combinação de quimioterapia com radioterapia no tratamento da doença de Hodgkin obteve
resultados que atualmente conferem uma possibilidade real de cura para 75 % dos pacientes com esta patologia independentemente
do estágio.Atualmente a discussão foca-se em qual tratamento deve ser o adequado,com a tentativa de reduzir-se duração e
agressividade do tratamento.Também enfocaremos o papel da quimioterapia de altas doses nos pacientes com Linfoma de Hodgkin.
Por fim,nosso objetivo é realizar uma revisão da terapêutica atual e seus resultados
Palavras-chave
Linfoma de Hodgkin, Doença de Hodgkin, Linfoma.
Abstract
The success that has been achieved in treatment of Hodgkin's Lymphoma in the last few decades has provides a paradigm on which
much of modern treatment is based. The combination of chemotherapy and radiotherapy in the treatment of Hodgkin's disease
brought us results of up to 75% of cure rates in newly diagnosis patients. Today, we discuss the amount of treatment that is
necessary to obtain cure, its intensity and duration. We also want to discuss the high dose chemotherapy in patients with Hodgkin's
Lymphoma.So; our goal is review the modern therapeutics and its results.
Key words
Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's Disease, Lymphoma.
INTRODUÇÃO
O sucesso atingido nas últimas décadas com o tratamento
combinado de quimioterapia e radioterapia para o Linfoma de
Hodgkin foi tão afirmativo que muitos do tratamento modernos
para diversas neoplasias baseam-se na sua estrutura. Os
estudos iniciais do linfoma de hodgkin são hoje considerados
estudos fundamentais para avaliação e controle de efeitos
tardios dos tratamentos oncológicos. Estes estudos foram os
primeiros a utilizar métodos de randomização prospectiva,
(isto há mais de 4 décadas) e tornaram -se referências através
dos anos. Sabe-se hoje que o sucesso no tratamento da doença
de Hodgkin está associado a diversos fatores,sendo os mais
importantes à ausência de sintomas sistêmicos,o estágio da
doença,presença de massas linfonodais grandes e a adequada
escolha do tratamento para cada paciente. Outros fatores
importantes são a idade (tratamento para pacientes jovens requer
atenção especial) sexo, velocidade de eritrossedimentação,
doença infra-diafragmática, hematócrito e o número total de
sítios linfonodais envolvidos (1,2).
* Hematologista do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre
O tratamento baseado em quimioterapia, associada ou não, a
radioterapia e até mesmo quimioterapia de altas doses com
resgate de células progenitoras oferece ao paciente com
doença de hodgkin um arsenal grande e uma real chance de
cura que poucas patologias onco-hematológicas podem
oferecer.Dependendo do tempo da duração da remissão após
tratamento de primeira linha,os pacientes podem ainda ser
curados com a instituição de outro protocolo de tratamento.
Outros pacientes podem ser curados com quimioterapia de
altas doses (3). A mortalidade pela recidiva de doença de
Hodgkin é a maior causa de mortalidade dos pacientes até 15
anos do fim do tratamento. Após este período, a morte por
outras causas sobrepõe-se em muito a mortalidade pela
doença de Hodgkin (4).
Esta revisão será feita não com a intenção de esgotar o assunto,
mas sim oferecer aos médicos oncologistas e hematologistas,
a visão atual do tratamento ideal da doença de Hodgkin baseada
na opinião de experts e em revisão da literatura indexada
disponível até o momento. Revisaremos a classificação,
estadiamento e principalmente o tratamento do linfoma de
hodgkin, que nos dias de hoje é o tema que mais suscita
discussões, com vários pontos de vista quanto a melhor duração
do tratamento, a necessidade de associação de radioterapia e
| 35
36 |
quimioterapia e o real papel da quimioterapia de altas doses
com resgate de células progenitoras no tratamento.
Iniciaremos realizando uma revisão sucinta da classificação
histológica, após revisaremos o estadiamento e os fatores
prognósticos para finalmente discutirmos as peculiaridades
do tratamento.
PATOLOGIA
A classificação histológica do Linfoma de Hodgkin foi
padronizada e atualmente todos os grupos de patologia utilizam
a classificação Real/Organização Mundial da Saúde (OMS)
para a classificação do Linfoma de Hodgkin (5,6). Os tipos
histológicos ficaram assim definidos:
1) DOENÇA DE HODGKIN clássica:
Esclerose nodular
Celularidade mista
Depleção linfocitária
Predominância linfocitária
2) DOENÇA DE HODGKIN NODULAR c/ predominância
Linfocitária
O linfoma nodular com predominância linfocítica é uma
entidade clinico - patológica de células B distinta do linfoma
de Hodgkin tradicional (7-9). O perfil imunofenotípico mostra
expressão de CD15-, CD20+, CD30- e CD45+ enquanto a
doença de Hodgkin tradicional apresenta CD20-, CD30+ e
CD45-. Pacientes com Linfoma nodular com predominância
linfocitica apresentariam doenças mais precoces e menos
falhas de tratamento que o paciente com Hodgkin clássico.
Esta entidade é mais freqüente em pacientes masculinos
jovens com doença inguinal mas sem envolvimento
mediastinal. O maior estudo foi realizado por Diehl, Sextro et
al englobando 426 pacientes e foi incapaz de demonstrar
diferenças na resposta clínica ou na sobrevida dos dois grupos
(Nível de evidência III Grau de recomendação A).(10)
ESTADIAMENTO
O estadiamento correto da doença de Hodgkin apresenta um
papel fundamental na decisão terapêutica. A definição do
estádio é feita baseada na combinação de estadiamento clínico
e patológico. Estadiamento clínico inclui história clínica,
exame físico, provas hematológicas que necessariamente
contenham hemossedimentação, prova de função hepática e
renal, e exames de imagem. Atualmente é aceito como método
padrão a tomografia do tórax e abdôminopélvica (11). A
Tomografia Computadorizada com emissão de pósitrons (PETCT) associada à tomografia, pode substituir quando necessário
a linfografia e a cintilografia com gálio (12-14). O uso da PETCT na avaliação da resposta ao tratamento para evitar
acréscimo de terapias desnecessárias, ainda mantém-se sob
investigação. Envolvimento da medula óssea ocorre em 5% dos
pacientes e a biópsia de medula deverá ser realizada em
pacientes com sintomas constitucionais ou com qualquer citopenia
marcada. A laparotomia para estadiamento não encontra
sustentação científica após o advento da tomografia e do PET
CT. O sistema de estadiamento utilizado, ainda é o sistema
adotado em 1971 na Conferência de Ann Arbor, com pequenas
modificações, 18 anos após, no Meeting de Cotswolds (11).
GRUPOS DE ESTADIAMENTO
Os estágios I, II, III e IV do linfoma de Hodgkin do adulto
podem ser sub-classificados em A ou B, de acordo com a
presença ou ausência de sintomas constitucionais. A presença
E S C O VA R
de qualquer dos seguintes sintomas, coloca o paciente como
portador do subgrupo B:
- perda de + de 10 % peso corporal sem explicação
nos últimos 6 meses
- febre acima de 38 ° C sem outra causa
- sudorese noturna profusa.
Nota: os sintomas B mais significativos são febre e perda de
peso. Sudorese noturna sozinha não confere pior prognóstico.
Prurido como sintoma sistêmico mantém-se controverso e não
é considerado como sintoma B pela classificação de Ann Arbor
a não ser que seja recorrente, generalizado e sem outra explicação.
A designação E é utilizada quando a neoplasia surge em
tecidos não linfáticos, mas que estão próximos as grandes
cadeias linfáticas. Doença Estádio IV refere-se à doença que
apresenta disseminação além do tecido linfático como por
exemplo o fígado. Se comprometimento patológico de sítios
extra-nodais é comprovado, o símbolo do sítio seguido de (+)
é colocado no estadiamento.
SÍTIOS IDENTIFICADOS:
N = linfonodos
S = baço
H = fígado
P = pleura
L = pulmão
O = ossos
M = medula óssea
D = pele.
Estágios
Estágio I: envolvimento de um único sítio linfonodal ou extra
nodal.(IE)
Estágio II: envolvimento de 2 ou mais linfonodais do mesmo
lado do diafragma.
Estágio III: envolvimento de linfonodos nos dois lados do
diafragma.
Estágio IV: envolvimento de múltiplos órgãos extra nodais
com ou sem envolvimento linfonodal ou envolvimento de um
órgão extra-nodal com envolvimento linfonodal a distância.
Massa mediastinal com mais de 10 cm, é considerada doença
maciça ou BULKY, e deve receber atenção especial (15).
Muitos investigadores separam os pacientes com estágios I e
II em prognóstico favorável ou desfavorável baseado em
fatores prognósticos. Os pacientes no grupo favorável são
tratados terapias de curta duração, enquanto os pacientes com
prognóstico desfavorável são tratados com terapias
combinadas. Os pacientes do grupo com prognóstico favorável
e com doença inicial podem ser tratados somente com
radioterapia (16-24). Os pacientes nestes subgrupos possuem
uma chance de cura de 80 % somente com radioterapia (1925). Os fatores prognósticos são assim designados:
-hemossedimentação < 50
- pacientes com menos de 50 anos
-histologia : esclerose nodular e predominância linfocitária
- ausência de sintomas B
-menos de 3 sítios envolvidos
- sem doença maciça (bulky).
O International Prognostic Factors Project on Advanced
Hodgkin´s lymphoma desenvolveu um escore prognóstico
baseado em 7 fatores prognósticos adversos (26):
- albumina < 4 g/dl
- hemoglobina < 10,5 g/ dl
- sexo masculino
DOENÇA DE HODGKIN
- 45 anos ou mais
- Estágio IV
- Leucócitos acima de 15.000
- contagem de linfócitos < 600 ou < que 8 % da contagem
leucocitária total.
Mesmo os pacientes com risco alto, com mais de 4 fatores
prognósticos adversos, possuem uma chance de cura de 42% a
51% em 5 anos com terapia de primeira linha (26). ⇒ Nível de
evidência III Grau de recomendação D.
Este escore encontra-se baseado em estudos que randomizaram
mais de 4000 pacientes com doença avançada e possui um
peso estatístico significativo Nestes estudos os pacientes foram
tratados com protocolos como ABVD ou outros semelhantes
(26, 27).
TRATAMENTO DA DOENÇA DE HODGKIN N
OS ESTÁGIOS INICIAIS OU DOENÇA LIMITADA
As sociedades européia e americana de oncologia estimam que
anualmente sejam diagnosticados 20.000 novos casos de Hodgkin.
Destes, de 6000 a 7000 pacientes serão diagnosticados com doença
limitada, ou seja, Estágios I e II sem sintomas B associados. A
grande maioria destes pacientes obterá a cura após o tratamento,
e o desafio colocado aos oncologistas, hematologistas e
pesquisadores de hoje, é a otimização do tratamento para que
este objetivo seja atingido com a menor toxicidade e maior
eficiência possível. As abordagens terapêuticas hoje existentes
nos permitem eliminar quase por completo a possibilidade de
recidiva e mesmo assim minimizar a toxicidade a longo prazo.
Para que este objetivo seja plenamente atingido devemos nos
ater a alguns pontos cruciais que nos permitam uma boa
elaboração terapêutica. Entre estes pontos, estão incluídos a
definição de doença limitada, a escolha do regime terapêutico
e a intensidade e abrangência da radioterapia.
Os pacientes considerados com doença limitada são aqueles
portadores de estágios I e II, sem sintomas B e sem doença
bulky. Pacientes com sintomas B foram excluídos deste grupo
devido a recidivas em até 25% .
O tratamento destes pacientes é campo fértil para discussões
sobre qual a melhor terapêutica, qual a melhor duração de
tratamento e se a possibilidade de realizar-se radioterapia
como tratamento único é pertinente e não acarretará piora nos
índices de sobrevida. A radioterapia possui mais de 50 anos de
utilização e experiência, comprovando sua eficiência em doença
localizada. No entanto, a partir da década de noventa, vários
estudos questionaram principalmente a toxicidade a longo prazo
da radioterapia, que está associada a aumento de doenças
cardiovasculares, pulmonares, em mamas e trato gastrintestinal
(28-33). A partir daí, inúmeros estudos tentaram comprovar a
eficiência da quimioterapia como complementação ou substituição
da radioterapia. Três grupos destacaram-se nesta linha, o
grupo de Milão, o Grupo Canadense e mais recentemente, e
com maior peso, o grupo alemão.Todos os grupos associaram
ABVD à radioterapia. O grupo de Milão, coordenando por
Bonfante utilizou 4 ciclos de ABVD à radioterapia com campos
envolvidos, em comparação com radioterapia de campos estendidos
como tratamento único. Os resultados demonstraram
igualdade na sobrevida livre de doença mas não conseguiram
provar superioridade da radioterapia com campos envolvidos
perante a radioterapia de campos estendidos (34). ⇒ Nível de
evidência I Grau de recomendação D.
Os estudos do grupo Canadense, capitaneados por Connors e
do Grupo alemão, coordenados por Tesch e Sieber foram
publicados recentemente e foram fundamentais para a
confirmação de que o uso de quimioterapia com 2 ciclos de
ABVD associado à radioterapia possui resultados iguais à
| 37
radioterapia e ocasionam menos efeitos tóxicos tardios (3536). ⇒ Nível de evidência I Grau de recomendação A.
Por último, o estudo do ECOG associado ao grupo do NCI
Canadense cujos resultados serão publicados ainda este ano
comprovou que 4 ciclos de ABVD sem radioterapia possuem o
mesmo resultado, definindo assim a terapêutica menos
extensa de doença localizada como padrão ouro (37). ⇒ Nível
de evidência I Grau de recomendação A.
TRATAMENTO DA DOENÇA
DE HODGKIN AVANÇADA
A doença de Hodgkin avançada durante longo tempo foi
considerada incurável, sendo que somente na década de 70,
com o advento da quimioterapia esta realidade foi alterada. O
primeiro esquema utilizado foi o MOPP, que produziu taxas de
resposta de até 80% e sobrevida longa de 50% (38)
O protocolo ABVD foi desenvolvido pelo grupo de Milão em
1973, e apresentava menos toxicidade a longo prazo, menos
infertilidade, menos leucenogênese e menos menopausa
prematura (27). O protocolo também foi amplamente utilizado
na década de 80 associados ao MOPP, compondo o protocolo
MOPP/ABV híbrido. Recentemente, em um estudo fundamental
o CALGB comparou o ABVD com MOPP/ABVD e com MOPP
(39). Os resultados foram muito claros e mostraram que tanto
o ABVD quanto o MOPP/ABVD são superiores ao MOPP em
termos de progressão livre de doença. ⇒ Nível de evidência
I Grau de recomendação A.
A conclusão definitiva deste estudo é que o ABVD não é inferior
aos outros protocolos e possui um perfil de toxicidade menor
que os outros protocolos e deve ser considerado o tratamento
padrão para a Doença de Hodgkin.
NOVOS REGIMES
Na última década, vários novos regimes foram propostos e
testados para o tratamento de pacientes com doença avançada.
Dois regimes surgiram como os mais promissores, tanto em
eficácia como de perfil de toxicidade. No regime Stanford V, as
drogas foram administradas semanalmente por 12 semanas,
seguida de irradiação com 36 Gy aos locais de doença maciça
(40). Na atualização mais recente dos dados com um
acompanhamento de 6,9 anos, a taxa atual de sobrevida livre
de doença é de 91%, e a sobrevida global é de 95 %. A fertilidade
foi mantida.
O grupo alemão randomizou 1201 pacientes com doença
avançada para utilização dos protocolos COPP/ABVD,
BEACOPP e BEACOPP escalonado. As taxas de resposta
mostram superioridade do esquema BEACOPP escalonado,
atingindo 91 % de sobrevida livre de doença em 5 anos (41).
⇒ Nível de evidência I Grau de recomendação A.
RADIOTERAPIA EM DOENÇA AVANÇADA
Durante muitas décadas, convivemos com a dúvida sobre a
validade da radioterapia como consolidação, ou mesmo como
parte do tratamento em pacientes com Doença de Hodgkin
avançada e, principalmente, aqueles pacientes portadores de
doença bulky. Finalmente, na década de 90, uma meta-análise
comandada por Loeffler (42) e outros estudos, estes,
randomizados prospectivos, não mostraram benefício em
sobrevida nos pacientes que realizaram radioterapia, mesmo
com doença bulky. ⇒ Nível de evidência I Grau de
recomendação A.
38 |
E S C O VA R
Mesmo que a radioterapia pareça oferecer um melhor controle
local e diminuição da recidiva local em sítios com doença
maciça, não houve qualquer benefício na sobrevida longa dos
pacientes com doença avançada (43, 44).
manter controle regular com seu oncologista para acompanhamento de sua evolução ,demandando consultas e
realização de exames de reavaliação periódicos e sempre que
necessários.
QUIMIOTERAPIA DE ALTAS DOSES
COM RESGATE DE CÉLULAS PERIFÉRICAS
LINFOMA DE HODGKIN E AIDS
A utilização de quimioterapia de altas doses em Linfoma de
Hodgkin vem sendo estudada em doença avançada. Apesar
dos inúmeros estudos, ainda existem muitos pontos
controversos. Um estudo publicado em 2003 realizado por
Federico, Bellei e Brice, randomizou 163 pacientes com doença
avançada e sem resposta completa após 4 ciclos de ABVD, para
realização de outros 4 ciclos de ABVD ou quimioterapia de
altas doses. Os resultados foram muito semelhantes (45). ⇒
Nível de evidência I Grau de recomendação A.
Com o surgimento de protocolos mais intensivos como o
STANFORD V e o BEACOPP, e a falha dos trabalhos em mostrar
melhores respostas com a quimioterapia de altas doses ou até
o amadurecimento dos estudos em andamento, não parece
existir base teórica para a indicação desta terapia como terapia
de primeira linha.
TRATAMENTO DE DOENÇA
REFRATÁRIA OU RECIDIVADA
Para tratamento destes pacientes é muito importante
separarmos os mesmos em 3 subgrupos. O primeiro subgrupo
é dos pacientes refratários a tratamento, ou seja, aqueles onde
a doença progride dentro de 3 meses após o fim do tratamento.
Estes pacientes possuem um prognóstico muito ruim e devem
ser incluídos em protocolos que envolvam o transplante de
células periféricas, já que os resultados até o momento são bastante
encorajadores, apesar da taxa considerável de complicações e
mortes a longo prazo.
O segundo subgrupo é dos pacientes que recaíram dentro de 1
ano após o fim do primeiro tratamento. Estes pacientes podem
ser colocados em protocolos mais intensivos como os
anteriormente relacionados, ou colocados em protocolos que
contenham transplante de células periféricas. A decisão
encontra-se muitas vezes baseada na expertise do serviço e na
decisão do próprio paciente.
Existe um terceiro subgrupo, que talvez seja o que mais suscite
dúvidas em seu manejo. Este subgrupo é o dos pacientes que
possuem recaídas após mais de 1 ano do fim do tratamento.
Estes pacientes possuem indicação de re-tratamento com o
mesmo protocolo utilizado inicialmente, ou com outro protocolo
e associação de radioterapia, podendo atingir taxas de resposta
de até 40 %. Novamente, conforme a expertise do serviço, estes
pacientes podem ser submetidos a protocolos que contenham
o transplante como ferramenta.
COMPLICAÇÕES E ACOMPANHAMENTO
PÓS-TRATAMENTO
A maioria dos adultos com doença de Hodgkin, especialmente
os com menos de 65 anos ao diagnóstico ficarão curados. A
maioria dos pacientes curados apresentará pequenos efeitos
tóxicos a longo prazo, entretanto alguns efeitos tardios pouco
freqüentes podem ocorrer e necessitarem de medidas
preventivas. Assim, o paciente deve ser avaliado, sempre que
necessário, por especialistas que podem incluir odontologista
pelo risco de cáries, endocrinologista pelo risco de
hipotiroidismo, especialista em reprodução devido ao risco de
infertilidade, etc... . Além destes profissionais, o paciente deve
Como conclusão desta revisão, nos parece importante focar
esta particularidade no tratamento dos pacientes com Hodgkin.
As últimas estimativas mostram que a doença de Hodgkin
apresentou um aumento de incidência nos pacientes com AIDS,
de mais de 10 vezes as taxas esperadas.
Muitos pacientes possuem associação de Hodgkin com o vírus
de Epstein Barr, apresentam histologia com celularidade mista
ou depleção linfocitária e apresentam doença avançada com
sintomas B. Apesar destes critérios de mau prognóstico, os
pacientes também não possuem condições clínicas muitas vezes
de realizarem o melhor tratamento. Atualmente a indicação é
de realizar suporte com terapia antiretroviral e tratar estes
paciente com protocolos como ABVD ou EBVP.
Mesmo com todos estes cuidados, os estudos mostram que as
taxas de resposta e sobrevida nos pacientes com AIDS são
muito menores que em pacientes não infectados, e apesar da
melhora na terapia antiretroviral as taxas de cura ainda mantêmse baixas.
CONCLUSÃO
Esperamos que esta revisão possa ajudar os colegas na
tomada de decisão para o tratamento de seus pacientes com
Doença de Hodgkin. Os resultados aqui apresentados nos
encorajam e nos permitem dizer que possivelmente não tenha
havido nas últimas décadas, progresso tão consistente na
sobrevida dos pacientes e diminuição nos para-efeitos tardios
do tratamento. Os próximos anos possivelmente trarão aos
oncologistas a discussão do uso de tratamento mais intensivos,
menos prolongados e a viabilidade de serem realizados de maneira
que possam tornarem-se os novos esquemas de tratamento.
Por fim, nos parece claro que os pacientes deverão ser, já ao
diagnóstico, avaliado quanto ao seu prognóstico, através dos
fatores prognósticos para que seja, desde o início, planejada a
intensidade de tratamento.
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alternating chemotherapy in patients with advance
Hodgkin's disease: German Hodgkin's Study Group. Ann
Oncol 1995, 6; 901-910.
44. Ferme C, Sebban C, Hennequin C, et al: Comparison of
chemotherapy to radiotherapy as consolidation of complete
or good partial response after six cycles of chemotherapy
for patients with advanced Hodgkin's disease: Results of
the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte H89 trial.
Blood 2000, 95; 2246-2252.
45. Federico M, Bellei M, Brice P, et al: High dose therapy and
autologous stem-cell transplantation versus conventional
therapy for patients with advanced Hodgkin's lymphoma
responding to front line therapy.J Clin Oncol, 2003, 21;
2320-2325.
E S C O VA R
RESIDÊNCIA MÉDICA
Fórum de Residencia Médica
em Oncologia Clínica - INCA
Meeting of Clinical Oncology
Residence: INCA
José Luiz Miranda Guimarães*
O Conselho Consultivo do INCA (CONSINCA), composto pelas
principais entidades envolvidas com o controle do câncer no
país, em sua reunião de 16/02/2005 pronunciou-se favoravelmente à criação de um Grupo de Trabalho voltado à questão de
formação de recursos humanos para o controle do câncer no país.
Entendeu o Conselho ser a primeira tarefa do referido grupo a
construção de argumentos sólidos, assentados em metodologia
de trabalho claramente definida, que orientem o debate
nacionalmente travado ao redor da duração de programas de
residência médica em oncologia clínica e cirúrgica, de forma a
responder ao compromisso inequívoco do INCA (órgão do
Ministério da Saúde, responsável pela elaboração da política
de prevenção e controle do câncer no país) com a formação de
qualidade de profissionais para atuarem em todos os níveis de
cuidado na rede de atenção oncológica do país.
Tomando por base a diretriz de que as definições a serem
tomadas devem resultar de debate e consenso a ser construído
entre grupos e instituições envolvidos na formação de
profissionais em oncologia no país, o INCA, em parceria com a
SGETS/MS, operacionalizou um Ciclo de oficinas para
construção de programas de residência médica orientados por
competência.
Com base nessa diretriz, teve lugar no INCA, Rio de Janeiro,
em 31 de março, a 1ª Oficina do referido ciclo na qual
pactuaram-se metodologia e cronograma de trabalho. Segundo
a metodologia proposta, uma oficina deverá explorar as
capacidades e áreas de competência de cirurgiões oncológicos
e de oncologistas clínicos cuja prática reflete, segundo a
visão de cada instituição participante, o exercício profissional
de excelência em cada área.
A SBOC participou ativamente destas duas oficinas promovidas
pelo Ministério da Saúde nas dependências do INCA, propondo
e sugerindo mudanças. Abaixo transcrevemos a ata da reunião da
primeira oficina de março deste ano, demonstrando cabalmente
que o problema enfrentado por todas as instituições possuidoras
de programas de residência, foi levado às autoridades e
felizmente obtivemos um sinal positivo para corrigir os rumos.
formadoras e, em particular, para as da saúde. Foram estabelecidas
correlações entre esses desafios e tensões e os problemas
vivenciados pelas instituições que oferecem Residência Médica
(RM) em oncologia. A questão da duração da RM em oncologia
clínica e cirúrgica traduz, segundo o exposto, um problema no
âmbito da certificação. Em outras palavras, envolve a questão
de que capacidades e desempenhos são exigidos para certificar
alguém como especialista em cada uma dessas áreas e o que é
necessário para alcançar, em termos de programa de formação,
o nível de competência desejado. O INCA se posiciona dizendo
entender ser seu lugar, como instituição em âmbito nacional,
responsável pela política de prevenção e controle do câncer,
propor e promover uma discussão entre as instituições
relacionadas com a regulação da residência médica, de forma
a construir uma posição pactuada. Propõe como metodologia
traçar o perfil de competência em cada uma dessas especialidades
para qualificar o debate sobre o processo de formação, do qual
depende uma decisão sobre a duração dos programas.
O grupo sugere fazer uma rodada de problemas da RM pelos
presentes, sendo as principais questões levantadas:
• a questão da RM se situa no contexto mais amplo da política
de formação de recursos humanos e deve ser situada frente ao
modelo de assistência oncológica no país;
• não devemos deixar de considerar a diversidade das demandas
e necessidades regionais;
• parte das questões da RM se deve à graduação não
contemplar a questão do câncer, devendo haver maior
intercâmbio entre as universidades e as instituições formadoras;
• novos processos de seleção para a RM são necessários, não
é possível continuar só no cognitivo;
• a identidade do cirurgião oncológico não está claramente definida, sendo preciso discutir os conflitos entre as especialidades;
• como podemos trabalhar em rede?
• RM deve contemplar o trabalho em equipe e a multidisciplinariedade;
ATA DE 31 DE MARÇO DE 2005 DA OFICINA
Abertos os trabalhos pelo senhor Diretor do INCA e tendo todos
os presentes se apresentado, foi realizada breve exposição
sobre os desafios colocados hoje para as instituições
* Editor Chefe
• O RM em oncologia deve ter um perfil de especialista ou
generalista?
O debate foi encerrado, seguindo-se uma dinâmica de
construção do significado de competência para o grupo. Foi
ressaltada a importância de ser pactuada a idéia que orienta o
RESIDÊNCIA MÉDICA | I
projeto metodológico, sendo brevemente discutidas as
principais tendências encontradas na abordagem de
competências pelo grupo: uma primeira, que a identifica com
a posse de atributos de natureza cognitiva, afetiva e psicomotora; uma segunda, identificada com o fazer, com a
capacidade de realizar tarefas; e uma terceira, que dialoga com
essas duas, e que propõe que a competência seja trabalhada na
perspectiva de capacidade de mobilização de atributos para a
realização de tarefas constitutivas de um dado campo
profissional nos diferentes cenários em que se desenvolvem.
Um texto sobre conceitos e implicações de currículos orientados por competência foi distribuído para os participantes.
Na parte da tarde foi discutida a composição do grupo de
indicantes, sendo sugerida a participação da Associação
Nacional de Médicos Residentes, da Associação Brasileira de
Registros de Câncer, da Associação de Enfermagem Oncológica,
da Sociedade de Radioterapia e de Anestesistas. Essas
sugestões tiveram como objetivo assegurar a participação como
atores do processo de médicos residentes e de componentes da
equipe multiprofissional.
A seguir foi discutido o perfil do membro titular a ser indicado,
sendo consenso que deveria ser profissional atuante, não
aposentado, com perfil de especialista (residência ou
especialização) e experiência de pelo menos cinco anos como
cirurgião.
Foi amplamente discutida a importância da participação das
sociedades SBOC e SBCO na CNRM/MEC, da qual faz parte
apenas a SBC. A participação efetiva dessas sociedades, bem
como a apresentação de sólida argumentação para fazer face à
pálida justificativa apresentada na comissão em relação ao
programa de residência nessas especialidades foram
apontadas como cruciais.
Foi discutida a importância de haver uma composição de
instituições formadoras que representassem as macrorregiões
do país, a natureza pública, privada e filantrópica e as
instituições com programas credenciados.
A composição final de indicantes para a segunda oficina foi:
Instituições formadoras
FCECON (Manaus), Hospital Ofir Loyola (PA), Instituto do
Câncer do Ceará (CE), Hospital do Câncer Pernambuco (PE),
Hospital Araújo Jorge Assoc. CC GOIÁS (GO), Hospital A
C.CAMARGO (SP); Hospital Sírio Libanês (SP - privado),
Hospital Amaral de Carvalho, Jaú (SP); Hospital Celso Ramos
(SC), Hospital Erasto Gaestner, Liga Paranaense Combate ao
Câncer (PR), Santa Casa de Misericórdia (RS); Hospital Felício
Rocho (MG); Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
(RJ), INCA (RJ), Grupo Hospitalar Conceição (RS).
Gestores do SUS
CONASS, CONASEMS, Ministério da Saúde: SGETS, DECIT, SAS
Sociedades
ABIFCC, ABRAHUE, ABEM, AMB, CFM, CNRM/SESU/MEC,
ANRM, SBC, SBOC, SBCO, SBC, ANMR, da Associação
Brasileira de Registros de Câncer, da Associação de
Enfermagem Oncológica, Sociedade de Radioterapia e de
Anestesistas.
Finalmente, decidiu-se que as sociedades de especialistas SBOC
e SBCO indicariam 2 especialistas nas respectivas oficinas,
bem como a ABIFCC indicaria 2 profissionais da região nordeste.
A oficina foi encerrada com uma avaliação das atividades,
sendo destacados pontos negativos e positivos do encontro.
Foi ressaltada a importância do evento, tendo o INCA
manifestado seu agradecimento pela participação de todos em
iniciativa que não pode prescindir da construção coletiva.
II | RESIDÊNCIA MÉDICA
CONCLUSÕES
Certamente é a primeira vez que as instituições são convidadas
a participar ativamente de discussões desta envergadura,
podendo influenciar de maneira consistente e efetiva em temas
de grande relevância para a nossa especialidade. Formar recursos
humanos é uma tarefa que exige experiência, técnicas
adequadas e sobretudo ter acesso a novas tecnologias. Por
outro lado, os hospitais devem possuir uma estrutura que
privilegie assistência e ensino de forma equânime e que tenham
a atenção redobrada do Ministério da Saúde no que concerne
ao financiamento, para se evitar o déficit financeiro usual.
A Oficina dos Cirurgiões Oncológicos se deu em maio deste ano
e o resultado será tornado público no próximo Congresso da
SBOC. Com a mesma dinâmica de trabalho, a Oficina da
Oncologia Clínica foi realizada nos dias 12 e 13 de setembro
no Rio de Janeiro, onde os resultados estão sendo tabulados
pela Profa. Marisa Martins (Coordenação de Ensino do Instituto
Nacional de Câncer) e Eliana Cláudia (Coordenadora CEDC/INCA),
sendo que dentro de algumas semanas será validado pelos
membros participantes. A meta é publicar os resultados
obtidos no próximo número e de posse deste resultado, enviar
a Comissão Nacional de Residência Médica para efetivar as
demandas necessárias.
Vamos aguardar!
Cartas ao Editor
Oi Guima
Recebi a Revista SBOC e fiquei feliz com a inclusão do meu
artigo.
Vários colegas me enviaram e-mail congratulando sobre o
tema.
Extende-se os parabéns para a SBOC e conselho editorial,
que articulou uma revista muito boa. Resgatou a vontade de
ler nossas publicações nacionais.
Escrevo para peguntar se existe alguma acesso online (fica
a sugestão) ou disponibilidade do artigo em PDF, para que eu
possa passar no formato publicado para os colegas que solicitam.
Prezado Dr José Luiz Guimarães,
Meu nome é Geraldo Felício da Cunha Jr, médico do Serviço
de Oncologia Clínica do Hospital da Baleia - Fundação
Benjamin Guimarães, em BH, MG. Tivemos acesso à lista das
residências credenciadas de cancerologia divulgada pela
SBOC, e pudemos constatar que, no que se refere à nossa
instituição, as informações estão desatualizadas (consta "em
diligência"). Envio-lhe em nome de nossa equipe o parecer do
MEC de 09/04 credenciando definitivamente nossa residência.
Despeço-me agradecendo desde já o empenho.
Atenciosamente,
Abraço,
Stephen Stefani
Geraldo Felício da Cunha Jr.
Na REVISTA BRASILEIRA DE ONCOLOGIA CLÍNICA N.o 4,
de janeiro/abril 2005, na página 41, é apresentado o Diretório
das Residências Médicas em Oncologia Clínica. Como podemos
observar, não consta do mesmo a RM da Universidade de Ribeirão
Preto - UNAERP/Instituto Ribeirão-pretano de Combate ao Câncer
- Ribeirão Preto - IRPCc, de Ribeirão Preto - São Paulo. Tratase de RM em Oncologia, com credenciamento provisório aprovado
pelo MEC em 2004, com 2 vagas para R1 e 2 vagas para R2.
Como se trata de programa reconhecido recentemente, acho
compreensível a não inclusão de mesmo no Diretores, mas gostaria
que essa falha fosse sanada da melhor forma possível. Peço,
portanto, a inclusão de nosso Programa no referido Diretório e
que conste nos registros desta SBOC e daquela conceituada
Revista. Escrevo para o e-mail da SBOC por não constar na
REVISTA as formas de contato com o Editor-Chefe, Dr. José
Luis Miranda Guimarães. Por esse motivo, solicito que este email seja direcionado a ele para que tome conhecimento e as
providencias cabíveis. Coloco-me a disposição para maiores
esclarecimentos, inclusive disponibilizando os documentos
comprobatórios da aprovação de nosso Programa de RM.
Desde já agradeço e aguardo uma resposta a esse meu
pedido.
Resposta do Editor
Adilson A Faccio
Na edição anterior incluímos o diretório das residências
médicas de oncologia clínica existentes em nosso país.
Imperativo reafirmar que as informações foram obtidas
diretamente da Comissão Nacional de Residência Médica,
dirigida pelo Prof. Antônio Carlos Lopes e através de contatos
telefônicos com as COREMES da cada instituição. Portanto,
foram nos fornecidos de forma oficial por estes órgãos
mencionados. Obviamente que temos todo o interesse e nos
esforçaremos para que este diretório seja o espelho da
realidade, entretanto a própria Comissão Nacional reconhece
falhas nas informações prestadas. Estamos atualizando os
dados e solicitamos que se manifestem através de e-mails
para a Sociedade Brasileira de Oncologia, informando o
número de vagas disponíveis para residentes de primeiro-ano
(R1), o número de residentes que estão cursando o programa
de treinamento e o nome do oncologista clínico responsável.
José Guimarães
[email protected]
Preceptor Chefe do PRM de Cancerologia do Grupo Hospitalar
Conceição (Ministerio da Saúde)
[email protected]
Professor de Oncologia Clinica - UNAERP - Preceptor da RM em
Oncologia Clínica
Diretor do IRPCc - Ribeirão Preto - SP
III
Agenda 2005
4th International Colorectal
Cancer Congress
14 a 16 de Outubro
Fairmont Turnberry Isle
Resort & Spa
Aventura, FL - EUA
Congresso Internacional
Argentino de Oncologia
16 a 19 de Novembro
Marriott Plaza Hotel
Buenos Aires - Argentina
XIV Congresso Brasileiro
de Oncologia Clinica
ECCO 13 - The European
Cancer Conference
19 a 22 de Outubro
Marina da Gloria - RJ
Informações:
(21) 2215-0208
www.matrizdeeventos.com.br
30 de Outubro a 3 de Novembro
Paris - França
www.palais-congres-paris.fr
Oncology World Congress
16 a 19 de Novembro
Marriott Marquis
Nova Iorque - EUA
www.oncologycongress.com
Breast Cancer in Young Women
Colorectal Cancer Conference
21 a 22 de Novembro
2 a 3 de Dezembro
Londres - Inglaterra
Londres - Inglaterra
[email protected]
[email protected]
2006
Il Carcinoma della mammella:
chirurgia e immagine corporea
17 a 18 de Novembro
Florença - Italia
www.oic.it/senologia2005
The American Society
of Hematology
47th Annual Meeting
and Exposition
10 a 13 de Dezembro
Georgia World Congress Center
Atlanta, Georgia - EUA
[email protected]
5th European Breast Cancer
Conference
21 a 25 de março de 2006
Nice - França
[email protected]
IV
Ficha de Afiliação à Sociedade
Brasileira de Oncologia Clínica
Application Form
Nome:___________________________________________________________________________ Data de Nasc.:_____ / ______ / ______
End. Resid.: ________________________________________________________________________________________________________
Cidade: __________________________________________________ Estado: _______________________ CEP: ____________________
End. P/ Corresp.: ____________________________________________________________________________________________________
Cidade: __________________________________________________ Estado: _______________________ CEP: ____________________
Telefone: (_______) _________________________ FAX: (_______) _________________________ E-MAIL: _______________________
CRM : ____________ Federação: _______ Ano de Graduação : ____________ Escola de Medicina : _______________________________
Residência Clínica Médica: _______________________ Ano: ______ Residência Oncologia Clínica: _____________________Ano: ______
Especialização: ________________________________ Ano: _______ Mestrado: _____________________________________ Ano: ______
Doutorado: ____________________________________ Ano: ______ Livre Docência: _________________________________ Ano: ______
Instituições onde atua :
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________________
Favor enviar em anexo Curriculum Vitae e carta de
apresentação de dois membros titulares da SBOC.
Endereço p/ correspondência
Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica
Av. dos Andradas, 2287 - sala 709 - Centro
30120-010 - Belo Horizonte - MG
Telefax: (31) 3241-2920 e 3241-2729
www.sboc.org.br
[email protected]
V
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Publishing Instructions
A REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE ONCOLOGIA CLÍNICA
publica artigos enviados espontaneamente ou por solicitação dos
editores, que são aprovados pelo Conselho Editorial. Esses artigos
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em papel branco, tamanho ofício, espaço duplo, em apenas um
lado da folha, mantendo-se uma margem de 25mm em todos os
lados. Deverão ser enviados o original e uma cópia em disquete,
em um envelope grosso, sem dobras. Recomenda-se a proteção de
papelão, sobretudo para fotografias. As páginas deverão ser
numeradas no canto superior direito a começar pela página-título,
organizadas na seguinte ordem: página-título (título em português
e inglês), página da sinopse e do abstract (incluindo os unitermos),
texto, página de agradecimentos, referências bibliográficas,
tabelas, figuras (fotos, para melhor nitidez, tam. 14 x 8) e legendas.
Atrás da figura deve constar a lápis ou em etiqueta adesiva o nome
do autor correspondente, o título reduzido do original, indicação
correta do lado superior da figura e seu número no texto. Cada uma
das seções deverá ser iniciada em página separada. Os trabalhos
que não se ajustarem a estas diretrizes não serão aceitos. Os
autores devem manter cópias de todo o material enviado.
Página-Título
Deverá conter as seguintes informações: um título conciso e informativo; nome e sobrenome, por extenso, dos autores; instituição
onde se realizou o trabalho; principal titulação dos autores; nome
de um autor com endereço e telefone para correspondência e para
pedido de separatas.
Resumo e Abstract
A segunda página deve incluir um resumo (de não mais de 150
palavras para resumos não estruturados ou 250 palavras para
resumos estruturados. A sinopse deverá ser informativa, trazendo,
nos artigos originais, o objetivo, a metodologia, os resultados e as
conclusões, enfatizando aspectos novos e importantes do estudo.
Em artigos de revisão, os achados mais importantes da revisão
devem ser apresentados. O abstract deverá ser uma versão correta
da sinopse para a língua inglesa, devendo trazer também o título
do trabalho e os unitermos em inglês.
VI
Unitermos
Ao final o resumo deverá ser fornecida uma lista de 3 a 10 palavras
ou frases curtas, que identifiquem os temas revisados, com vistas
à indexação. Deverão ser usados termos da lista de cabeçalhos de
temas médicos (M e SH) do Index Médicus; se não existirem termos
adequados no M e SH, poderão ser utilizados expressões de uso
conhecido.
Texto de Artigo Original
A organização de artigo original inclui introdução, material e
métodos, resultados e discussão. A introdução deve apresentar os
motivos que levaram o autor a realizar a pesquisa, dentro do
contexto da situação atual do tema na literatura. No parágrafo
final da introdução o objetivo do trabalho deve ser claramente
apresentado. A seção de material e métodos deve descrever
precisamente a população ou a amostra estudada e os métodos, de
forma a que eles possam ser reproduzidos. Se utilizados métodos
já descritos na literatura, citar a referência original e descrever
sumariamente o procedimento realizado. Os métodos estatísticos
adotados devem ser citados no último parágrafo da seção. Os
resultados devem ser apresentados com a utilização de figuras e
tabelas, sem repetição de informação em formas diferentes de
apresentação. A discussão é a parte mais importante do texto,
devendo apresentar a comparação dos resultados com os de outros
autores, as limitações do estudo, os aspectos originais do trabalho,
suas implicações clínicas. No último parágrafo da discussão, as
conclusões podem ser apresentadas, procurando sempre responder
ao objetivo definido na introdução.
Texto de Artigo de Revisão
A organização de artigo de revisão inclui uma introdução, o
desenvolvimento do tema e as conclusões. A introdução deverá
conter a apresentação do tema e os objetivos do artigo. O desenvolvimento do tema deverá tratar dos diversos aspectos do assunto,
buscando achados controvertidos na literatura, evitando a descrição
pura e simples de resultados. É recomendável criticar a metodologia
dos trabalhos e procurar posicionar-se quando apropriado.
Deverão ser indicados subtítulos que identifiquem as diversas
áreas ou assuntos revisados. As conclusões deverão apresentar
sinteticamente os achados mais importantes da revisão, ressaltando
os aspectos de aplicação prática para o grupo de leitores para o
qual o trabalho foi escrito.
Cartas ao Editor
Será dada a oportunidade do leitor se manifestar a respeito de um
artigo publicado, manifestando de forma sucinta a sua opinião e
eventualmente expondo o contraditório, com um número máximo
de 350 palavras (aproximadamente uma página e meia de texto) e
com número de referências bibliográficas não superior a 5. O (s)
autor (es) terão a oportunidade de se utilizar deste espaço para a
réplica, seguindo as mesmas normas.
Relato de Caso
A estrutura do texto de um Relato de Caso deverá ser sucinto,
devendo abordar o tema de forma bastante objetiva. É permitido
incluir uma foto, gráfico, tabela ou gravura. Somente 5 referências
bibliográficas serão permitidas. É esperado que os relatos tenham
uma sólida justificativa para serem publicados. Imprescindível a
versão em inglês.
Trabalhos enviados por meio eletrônico
A Revista da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica está apta a
receber artigos por meio eletrônico. Entretanto, deverão seguir as
mesmas normas e deverão ser enviados como anexo para o
endereço: e-mail: [email protected]. Os Editores se resguardam o
direito de requisitar uma fotografia original, no caso do trabalho
ser aceito para publicação
Referências Bibliográficas
Os trabalhos publicados citados no texto deverão ser numerados
entre parênteses (uma referência para cada número) e ordenados
conforme a ordem de aparecimento no texto. Todas as referências
listadas deverão ser citadas no artigo. Citações como "comunicação
pessoal", "dados não publicados" deverão ser evitadas ao máximo
e não serão incluídas na lista de referências. Também deverá ser
evitada a citação de resumos publicados, a menos que sejam muito
recentes e constituam a única fonte de referência de assunto.
Conferências e trabalhos apresentados em congressos, mas não
publicados, não deverão ser citados. Artigos aceitos para
publicação, mas ainda não publicados, poderão ser citados,
colocando-se, entre parênteses, a expressão "no prelo". Informações
de artigos submetidos à publicação, mas ainda não aceitos,
deverão ser citadas no corpo do texto como "observações não
publicadas" (entre parênteses). Todas as informações objetivas
incluídas no artigo deverão ser acompanhadas da referência
original correspondente. Os modelos adotados são os que seguem.
Tabelas
Imprimir cada tabela em espaço duplo em uma folha separada.
Não enviar as tabelas em forma de fotografias. Numerar as tabelas
em ordem consecutiva de acordo com a primeira citação no texto e
dar um título curto a cada uma. Definir para cada coluna um
cabeçalho abreviado ou curto. Colocar as explicações em rodapés,
não no cabeçalho. Explicar em notas de rodapé todas as
abreviações não-padronizadas usadas em cada tabela. Identificar
medidas estatísticas de variações, tais como desvio padrão e erro
padrão. Não usar linhas internas, horizontais ou verticais.
Constatar que cada tabela esteja citada no texto. Se forem usados
dados de outra fonte, publicada ou não, obter autorização e
agradecer por extenso.
Ilustrações
Enviar o número requerido de ilustrações ou "figuras". As figuras
devem ser desenhadas profissionalmente e fotografadas; não são
aceitáveis desenhos à mão livre ou legendas datilografadas.
Enviar cópias fotográficas em papel acetinado, em branco e preto,
usualmente de 127 x 173 mm (5x7) pol.), não maiores do que 203
X 254 mm (8x 10 pol.), e não desenhos originais, filmes de raiosX
ou outros materiais. As letras, os números e símbolos devem ser
claros e de tamanho suficiente, de tal forma que quando reduzidos
para a publicação, ainda sejam legíveis. Colocar os títulos e
explicações abaixo das legendas e não nas próprias ilustrações.
Cada figura deve ter uma etiqueta colada no verso, indicando seu
número, o nome do primeiro autor e qual é a parte superior. Não
escrever no verso das figuras nem arranhar ou juntá-las usando
clipes para papel. Não dobrar as figuras nem colar em cartolina. As
fotomicrografias devem ter marcadores de escala internos. Os
símbolos, setas ou letras usadas nestas fotografias devem
contrastar com o fundo. Se forem usadas fotografias de pessoas,
os sujeitos não devem ser identificáveis ou suas fotografias devem
estar acompanhadas por consentimento escrito para publicação
(Proteção dos Direitos de Privacidade dos Pacientes). Recomendase usar meio eletrônico para enviar as fotos. As figuras devem ser
numeradas de acordo com a ordem em que foram citadas no texto.
Se uma figura já foi publicada, agradecer à fonte original e enviar
a autorização escrita do detentor dos direitos autorais para
reproduzir o material. A autorização é requerida, seja do autor ou
da companhia editora, com exceção de documentos de domínio
público.
correspondam às ilustrações. Quando símbolos, setas, números ou
letras forem usados para identificar as partes de uma ilustração,
identificar e explicar cada uma claramente na legenda. Explicar a
escala interna e identificar o método de coloração utilizado nas
fotografias.
Unidades de medida
Medidas de comprimento, altura, peso e volume devem ser
relatadas em unidades métricas (metro, quilograma, litro, etc.) ou
seus múltiplos decimais. As temperaturas devem ser fornecidas em
graus Celsius. As Pressões Arteriais devem ser dadas em milímetros de mercúrio. Todas as medidas hematológicas e de química
médica devem ser relatadas no sistema métrico, em termos do
Sistema Internacional de Unidades (SI). Os editores podem, antes
da publicação, solicitar ou incluir unidades distintas das do SI.
Abreviações e símbolos
Usar somente abreviaturas padrão. Evitar abreviaturas no título e
no resumo. O termo completo ao qual a abreviatura se refere deve
preceder seu primeiro uso no texto, a menos que seja uma unidade
padrão de medida.
Envio do manuscrito a revista
Enviar 3 cópias do manuscrito num envelope de material resistente, com as cópias e ilustrações juntas a uma cartolina, se for
necessário, para prevenir que as fotografias se dobrem. Colocar as
fotografias num envelope resistente, em separado. Os manuscritos
devem estar acompanhados por uma carta de apresentação
assinada por todos os co-autores. Esta carta deve incluir (a)
informação sobre publicação anterior ou duplicata, ou submissão
a qualquer outro lugar de qualquer parte do trabalho, como já foi
definido acima, neste documento; (b) uma declaração de relações
financeiras ou de outro tipo que pudessem levar a conflito de
interesse; (c) o nome, endereço, e número de telefone do autor
responsável pela correspondência, responsável por comunicar aos
outros autores sobre revisões e a aprovação final dos rascunhos.
A carta deve conter qualquer informação adicional que possa ser
de ajuda ao editor, como o tipo de artigo na revista particular que
o manuscrito representa e se o autor estaria disposto a cobrir o
custo de reproduzir ilustrações coloridas. O manuscrito deve estar
acompanhado por cópias de todas as autorizações para reproduzir
material já publicado.
Direitos Autorais
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direitos autorais das colaborações aceitas para publicação. Os
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VII

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