Rezidiv

Therapie von Rezidiven und Metastasen
des Endometriumkarzinoms
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sowie
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auf Grundlage der aktualisierten Empfehlungen der
Kommission Uterus der Arbeitsgemeinschaft
Gynäkologische Onkologie e. V. im April 2013
I. B. Runnebaum, Jena
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Update
April 2013
 Auftreten in den ersten 3 Jahren in 68-100% [1-4]
 Gleich häufig: lokoregionär (vaginal/pelvin) und
distant (abdominal/hepatisch/pulmonal) [5]
 70% assoziiert mit Symptomen [2]:
 vaginale Blutung
 Unterbauchschmerz/uncharakteristische
Abdominalbeschwerden
 persistierender Husten
 Gewichtsverlust
1.Fung-Kee-Fung, M., et al., Follow-up after primary therapy for endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol,
2006. 101(3): p. 520-9.
2.Ben Arie, A., et al., Temporal pattern of recurrence of stage I endometrial cancer in relation to histological risk factors. Eur
J Surg Oncol, 2012. 38(2): p. 166-9.
3.Tjalma, W.A., et al., The clinical value and the cost-effectiveness of follow-up in endometrial cancer patients. Int J Gynecol
Cancer, 2004. 14(5): p. 931-7.
4.Sartori, E., et al., Surveillance procedures for patients treated for endometrial cancer: a review of the literature. Int J
Gynecol Cancer, 2010. 20(6): p. 985-92.
5.Menczer, J., Endometrial carcinoma. Is routine intensive periodic follow-up of value? Eur J Gynaecol Oncol, 2000. 21(5): p.
461-5.
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Update
April 2013
 Wie wird das Rezidiv erkannt (Syst. Review, 16 Studien) [2]?
 Klinisch (5 - 33%)
 CT (5 - 21%)
 CA125 selektiv (15%)
 US (4 - 13%)
 Zytologie Vaginalabschluss (bis 4%)
Atypische Zytologie: 40% Sensitivität, 88% Spezifität
 PET/CT: Hohe Sensitivität und Spezifität in einer
Metaanalyse von 11 Studien (davon 10 retrospektiv) [6]
2. Ben Arie, A., et al., Temporal pattern of recurrence of stage I endometrial cancer in relation to histological risk factors. Eur
J Surg Oncol, 2012. 38(2): p. 166-9.
6. Kadkhodayan, S., et al., Accuracy of 18-F-FDG PET imaging in the follow up of endometrial cancer patients: systematic
review and meta-analysis of the literature. Gynecol Oncol, 2013. 128(2): p. 397-404.
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 48j. endometrioides EC, IB G3 N0 M0
 LH+BSO+pelv/paraaortale LNE Level 1-4
 Nach 13 Monaten: Beschwerden, PET/CT positiv
Bildnachweis: Nuklearmedizin UKJ
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Abominales Rezidiv mit
Peritonealkarzinose
Komplettresektion, Chemotherapie
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 Evidenz für eine Prognoseverbesserung durch eine
spezifische Nachsorgestrategie, aber nicht hochrangig
Update
April 2013
 Niedrigrisiko-EMCA: Prognosevorteil durch intensive
Nachsorge (alle 3 Monate Jahre 1-3, alle 6 Monate Jahre 4-5)
und Erkennen eines asymptomatischen Rezidivs [7]
 Hochrisiko-EMCA: Eventuell Vorteil durch
 Belehrung über Symptome und
 Bildgebung [7, 8]
7.Smith, C.J., et al., Efficacy of routine follow-up in patients with recurrent uterine cancer. Gynecol Oncol, 2007. 107(1): p.
124-9.
8.Carrara, L., et al., Could different follow-up modalities play a role in the diagnosis of asymptomatic endometrial cancer
relapses?: an Italian multicentric retrospective analysis. Int J Gynecol Cancer, 2012. 22(6): p. 1013-9.
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Prognosefaktoren:
 unvollständige Resektion [10]
 kurze Zeit bis Rezidiv
 multiple Manifestationen
10. Awtrey, C.S., et al., Surgical resection of recurrent endometrial carcinoma. Gynecol Oncol, 2006. 102(3): p. 480-8.
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Update
April 2013
Optionen
 OP
 Radiotherapie
 Palliative Systemtherapie
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Bei Vaginalrezidiv unterscheiden: ohne/mit vorangegangener
adjuvanter Radiotherapie
Update
April 2013
Postoperative Radiation Therapy after Endometrial Cancer
(PORTEC) Studie mit 46 Gy ohne Überlebensvorteil, jedoch
Vaginalrezidiv 2% nach RT versus 8% ohne RT [9]
ohne adjuvante RT
o 87% vollständiges Ansprechen auf RT, 3-Jahre-ÜL 65%
[9]
nach adjuvanter RT
o Vaginalrezidiv seltener, aber schlechte Prognose;
o Falls OP möglich, vollständige Resektion, evtl.
Exenteration; 3-Jahre-ÜL 43% [9]
9.Creutzberg, C.L., et al., Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. Gynecol
Oncol, 2003. 89(2): p. 201-9.
Regionales/intraabdominales Rezidiv: OP
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 Keine hochgradige Evidenz publiziert, eine
Metaanalyse (14 Kohorten, 672 Pat.) [11]
 Exploration inklusive Lymphknotenstationen,
operative Zytoreduktion wie bei Ovarialkarzinom
 Komplette Resektion anstreben, auch nach RT
(Cave: erhöhte Komplikationsrate)
11.Barlin, J.N., et al., Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometrial cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol,
2010. 118(1): p. 14-8.
Regionales/intraabdominales Rezidiv: OP
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 Komplettresektionsrate etwa wie bei
Ovarialkarzinom, kleinere Fallserien, LangzeitÜberleben in Abhängigkeit vom
Resektionsstatus möglich [10], „complete
surgical cytoreduction (each 10% increase
improving survival by 9.3 months, p=0.04)“ [11]
 Becken-Exenteration evtl. erforderlich, unter
Berücksichtigung der kurz- und langfristigen NW
(Blasen- und Darmdysfunktion, sexuelle
Dysfunktion, Stoma), Langzeit-Überleben ca.
20%-50% [12-14]
10.Awtrey, C.S., et al., Surgical resection of recurrent endometrial carcinoma. Gynecol Oncol, 2006. 102(3): p. 480-8.
11.Barlin, J.N., et al., Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometrial cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol, 2010. 118(1): p. 14-8.
12.Khoury-Collado, F., et al., Pelvic exenteration with curative intent for recurrent uterine malignancies. Gynecol Oncol, 2012. 124(1): p. 42-7.
13.Morris, M., et al., Treatment of recurrent adenocarcinoma of the endometrium with pelvic exenteration. Gynecol Oncol, 1996. 60(2): p. 288-91.
14.Barber, H.R. and A. Brunschwig, Treatment and results of recurrent cancer of corpus uteri in patients receiving anterior and total pelvic exenteration
1947-1963. Cancer, 1968. 22(5): p. 949-55.
Regionales/intraabdominales Rezidiv:
Exenteration
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n=21 Patientinnen
Überleben nach Histo
(1 = endometrioid;
2 = serous, mixed and
carcinosarcomas;
3 = sarcomas) [12]
12.Khoury-Collado, F., et al., Pelvic exenteration with curative intent for recurrent uterine malignancies. Gynecol Oncol,
2012. 124(1): p. 42-7.
Metastasen
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Update
April 2013
Optionen
OP
Radiotherapie
Palliative Systemtherapie
Evt. zusätzlich interventionelle Radiologie
Bei extraabdominalen Fernmetastasen sollte
individuell entschieden werden.
Metastasiert
Loco-regionale Behandlungskonzepte
TACE
Bildnachweis: knowledge Cancer
AL
Bildnachweis: eigene Aufnahme
SIRT
RFA / MWA
Bildnachweis: Somatex®
Bildnachweis: Nordion®
ChemoSat
Bildnachweis: Delcath®
IRP
-
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sowie
in der DKG e.V.
+
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Bildnachweis: Angiodynamics®
Behandlungserfolg: Reduktion Tumorvolumen
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Vorher
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6 Monate nach SIRT
Bildnachweis: Prof. Ulf Teichgräber, UKJ
Metastasen
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 operative Zytoreduktion (s. Rezidiv-OP)
 Chemotherapie (ohne adjuvante Chemotherapie),
Cochrane Analyse (2012), 8 RCTs, n=1519 [15]:
„... 'more' chemotherapy was associated with
longer overall survival …
(hazard ratio (HR) 0.86; 95% confidence intervals
(CI) 0.77 to 0.96; P = 0.005) and with
longer progression-free survival …
(n = 1526; HR 0.82; 95% CI 0.74 to 0.90; P <
0.0001)“
15.Vale, C.L., et al., Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial carcinoma. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 8: p. CD003915.
Metastasen: Kombinationschemotherapie
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GOG 209 [16]: Carboplatin (AUC6)/Paclitaxel (175mg/m²) im
Vergleich mit TAP (Cisplatin/Doxorubicin/Paclitaxel, GOG177)
 nicht unterlegen in Wirksamkeit, geringere Nebenwirkungen
gleiche ORR (51% Anprechrate pro Arm)
gleiches PFS (median 13 Monate pro Arm, HR für Rezidiv 1.05)
gleiches OS (median 37 versus 40 Monate, Diff. nicht sign.)
statistisch signifikante Reduktion Toxizitäten (Grad 2 und höher):
PNP (19 versus 26%), Thrombopenie (12 versus 23%), Emesis (4
versus 7%), Diarrhoe (2 versus 6%), and metabolische
Veränderungen (8 versus 14%)
 Carboplatin/Paclitaxel als Erstlinientherapie mit dem besten
therapeutischen Index, begutachtete Publikation ausstehend
16.D. Miller, V.F., G. Fleming, R. Mannel, D. Cohn, T. Matsumoto, K. Tewari, P. DiSilvestro, M. Pearl, R. Zaino, Late-Breaking Abstract 1:
Randomized phase III noninferiority trial of first line chemotherapy for metastatic or recurrent endometrial carcinoma:
A Gynecologic Oncology Group study, in Gynecologic Oncology2012. p. 771.
Second line - Chemotherapie
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 in Abhängigkeit der therapiefreien Intervalldauer
 kaum Evidenz, dass Länge des therapiefreien Intervalls
Responserate beeinflusst [17,18]
 GOG: therapiefreies Intervall ≥ 6 Monate  signifikante
Reduktion des Risikos zu versterben (HR 0.70, 95% CI
0.59-0.84) [17]
 ≥ 6 Monate: Platin-basierte Kombinationschemotherapie
(jedoch kaum Evidenz)
 < 6 Monate:
 Doxorubicin weekly (20mg/m²) oder q21d (60mg/m²) oder
 Paclitaxel weekly (60-80mg/m²) oder q21d (175mg/m²) [19]
17.Ueda, Y., et al., Second-line chemotherapy for advanced or recurrent endometrial carcinoma previously treated with
paclitaxel and carboplatin, with or without epirubicin. Cancer Chemother Pharmacol, 2011. 67(4): p. 829-35.
18.Moore, K.N., et al., Does the progression-free interval after primary chemotherapy predict survival after salvage
chemotherapy in advanced and recurrent endometrial cancer?: a Gynecologic Oncology Group ancillary data analysis.
Cancer, 2010. 116(23): p. 5407-14.
19.Fleming, G.F., Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: metastatic and adjuvant. J Clin Oncol, 2007. 25(20): p.
2983-90.
Progress unter Chemotherapie
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 Ifosfamid (1,2g/m2/Tag d1-5 q28d)
o ORR 15% (52 Patientinnen) [20]
 Ixabepilone (40mg/m2 q21d)
o ORR 12%, medianes PFS 3 Monate (50 Patientinnen) [21]
 Docetaxel (36mg/m2 d1, 8, 15 q28d)
o ORR 7,7% (27 Patientinnen, Phase II) [22]
 Topotecan (1,0mg/m2 oder 0,8mg/m2 nach RT)
o ORR 20% (44 Patientinnen) [23]
 Oxaliplatin (130mg/m2 q21d)
o ORR 14% (50 Patientinnen) [24]
20.Sutton, G.P., et al., A phase II Gynecologic Oncology Group trial of ifosfamide and mesna in advanced or recurrent
adenocarcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol, 1996. 63(1): p. 25-7.
21.Dizon, D.S., et al., Phase II trial of ixabepilone as second-line treatment in advanced endometrial cancer: gynecologic
oncology group trial 129-P. J Clin Oncol, 2009. 27(19): p. 3104-8.
22.Garcia, A.A., et al., A phase II evaluation of weekly docetaxel in the treatment of recurrent or persistent endometrial
carcinoma: a study by the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol, 2008. 111(1): p. 22-6.
23.Wadler, S., et al., Topotecan is an active agent in the first-line treatment of metastatic or recurrent endometrial carcinoma:
Eastern Cooperative Oncology Group Study E3E93. J Clin Oncol, 2003. 21(11): p. 2110-4.
24.Fracasso, P.M., et al., Phase II study of oxaliplatin as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: a
Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 2006. 103(2): p. 523-6.
Metastasen – Endokrine Therapie
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 Ansprechen in 15-30% bei ER+/PR+, vor allem bei lowgrade Karzinomen
 häufig nur Partialremission kurzer Dauer
 wenn zu empfehlen für:
 G1 oder G2 EMCA
 Expression von Östrogen- und ProgesteronRezeptoren, da möglicherweise besseres Ansprechen
(Datenlage inkonsistent) asymptomatische
Patientinnen oder mit nur geringen Beschwerden
15.Decruze, S.B. and J.A. Green, Hormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: a systematic review. Int J
Gynecol Cancer, 2007. 17(5): p. 964-78.
16.Obel, J.C., G. Friberg, and G.F. Fleming, Chemotherapy in endometrial cancer. Clin Adv Hematol Oncol, 2006. 4(6): p.
459-68.
17.Singh, M., et al., Relationship of estrogen and progesterone receptors to clinical outcome in metastatic endometrial
carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol, 2007. 106(2): p. 325-33.
18.Temkin, S.M. and G. Fleming, Current treatment of metastatic endometrial cancer. Cancer Control, 2009. 16(1): p. 38-45.
Metastasen: Megestrolacetat + Tamoxifen
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begrenzte Evidenz
GOG Phase II-Studie (56 Patientinnen) [19]
 Megestrolacetat (160mg) im Wechsel mit Tamoxifen (40mg)
für je 3 Wochen
 ORR 27%
 medianes PFS 2,7 Monate
 medianes OAS 14 Monate
19.Fiorica, J.V., et al., Phase II trial of alternating courses of megestrol acetate and tamoxifen in advanced endometrial
carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 2004. 92(1): p. 10-4.
Metastasen – endokrine Therapie
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 Gestagen (z.B. Medroxyprogesteron-Acetat) [20]
o Ansprechrate bis 15-40%
o NW: Thromboembolien
 Tamoxifen [20]
o Ansprechrate 10-35%
 GnRH-Analoga [20]
o Ansprechrate 11 %
 Aromataseinhibitoren [21, 22]
o Ansprechrate <10%
 Fulvestrant [23]
o Aktivität
20.Covens, A.L., et al., Phase II study of fulvestrant in recurrent/metastatic endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology
Group study. Gynecol Oncol, 2011. 120(2): p. 185-8.
21.Ma, B.B., et al., The activity of letrozole in patients with advanced or recurrent endometrial cancer and correlation with
biological markers--a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Int J Gynecol Cancer, 2004.
14(4): p. 650-8.
22.Rose, P.G., et al., A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: a
Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 2000. 78(2): p. 212-6.
23. Emons G. et al., Phase II study of fulvestrant 250 mg/month in patients with recurrent or metastatic
endometrial cancer: A study of the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, Gynecologic Oncology129(2013) 495–9
Statements:
Rezidiv, Metastasen
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Update
April 2013
1.
Resezierbare lokoregionäre und intraabdominelle
Rezidive sollten primär operiert werden, sofern eine
Komplettresektion erfolgen kann.
2.
Bei Inoperabilität des lokoregionären Rezidivs sollte
eine Strahlentherapie durchgeführt werden.
3.
Sind weder Operation noch Strahlentherapie des
Lokalrezidivs möglich oder onkologisch sinnvoll, kann
eine palliative Systemtherapie durchgeführt werden.
4.
Bei Vorliegen von extraabdominellen Fernmetastasen
sollte über die Möglichkeit der operativen ,
strahlentherapeutischen oder systemtherapeutischen
Optionen individuell entschieden werden.
Metastasiert
© AGO
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
 60j. Endometrioides EC IB G1 N0 M0
 e.m. HE+BSO - Nach 5 Monaten:
 Vaginale Schmierblutung; Infiltration von 2/3 der
Scheidenvorderwand, der Parakolpien, Parametrien, der
Blasenwand und des Septum vesikovaginale, nahezu das
gesamte kleine Becken durch Tumormasse ausgefüllt,
Fixation an linker Beckenwand
 Perkutane Radiatio, GD 50 Gy (e.m.):
 Tamoxifen
 ND:
o
o
o
o
Myokardinfarkt mit Stentimplantation 1998
Hypertonie
Diabetes mellitus Typ 2 seit 2008
Endometrium-Ca (01/09)