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ARTIGO ORIGINAL
ANÁLISE E RELEVÂNCIA DOS DADOS
DE ESTABILIDADE ADICIONAIS DO NIVESTIM™
(FILGRASTIM SOLUÇÃO INJETÁVEL)
António de Melo Gouveia
Diretor do Serviço Farmacêutico do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Francisco Gentil.
Membro da Comissão de Avaliação de Medicamentos do INFARMED
Resumo
Pretende-se com este artigo analisar os dados mais recentes, disponibilizados pelo titular da autorização de
introdução no mercado (AIM), sobre a estabilidade do medicamento nas diversas condições recomendadas
para o seu armazenamento (particularmente sem refrigeração) e comentar a sua relevância para os doentes
e os profissionais de saúde.
Os dados analisados referem-se a três lotes de duas apresentações do medicamento Nivestim™ que foram
estudados oito meses após a conclusão do prazo de validade. Os estudos incidiram sobre o produto mantido em
condições normais ICH para estudos em tempo real (25°C + -2°C durante sete dias), com alternância de exposição à luz. Foram igualmente estudados em condições congelamento. Para controlo utilizaram-se amostras mantidas nas condições expressas no resumo das características do medicamento (RCM), ou seja, entre 2 e 8°C.
Os parâmetros estudados em todas as condições mantiveram-se estáveis e dentro das especificações definidas.
Os dados apresentados, que sustentam o ponto 6.4 do RCM, apontam para uma adaptação do medicamento
às condições reais de utilização, o que é vantajoso para doentes e profissionais de saúde.
Palavras-chave: Biossimilar, estabilidade, Nivestim.
Abstract
The most recent data about stability of fligrastim biossimilar (“Nivestim™), as made available by the marketing authorization holder, is analyzed with a focus on different storage conditions and impact on real
life use, both for patients and healthcare professionals. Data assessed is about 3 batches and 2 strengths of
the Nivestim ™, which were studied 8 months after end of approved shelf-life. The drug product was stored at
25ºC+-2ºC for 7 days, with and without light exposure. Freeze – thaw studies were also performed. As a control, samples were kept in storage conditions as stated on the approved summary of product characteristics.
The parameters analyzed were stable with no appreciable trends during the time and in the conditions of
this study. This data allows a drug product more adapted to real life use, with advantages for both patients
and healthcare professionals.
Keywords: Biossimilar, stability, Nivestim.
Introdução
Os doentes em terapêutica com medicamentos antineoplásicos sofrem frequentemente de neutropenia. Esta
reação adversa a alguns medicamentos (por exemplo, o
docetaxel, de utilização frequente em cancro da mama e
cancro do pulmão) aumenta a suscetibilidade a infeções,
que em situações extremas podem ser fatais. Por este
motivo, também pode ser forçado o adiamento dos tratamentos, com eventual perda de eficácia. É fundamental
corrigir a neutropenia precocemente, sendo esta a indicação terapêutica fundamental dos fatores estimulantes
de crescimento de granulócitos (G-CSF – granulocyte
colony stimulating factor), como o filgrastim, que são hoje
parte integrante e fundamental da terapêutica de muitas doenças oncológicas. Desde 1991 que está autorizado
em Portugal o medicamento Neupogen® (Amgen), cuja
substância ativa é o filgrastim. O Nivestim™ (Hospira),
aprovado em 2010, é um biossimilar do Neupogen®.
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Um biossimilar cai no âmbito do artigo 19.º do Decreto-Lei 176/2006, de 30 de agosto, no que se refere
à dispensa de alguns ensaios. É, no entanto, englobado no ponto 6 do mesmo artigo, que refere que «caso
um medicamento biológico similar a um medicamento
biológico de referência não satisfaça as condições da
definição de medicamento genérico, devido, em especial, às diferenças relacionadas com as matérias-primas
ou relativas aos processos de fabrico, são apresentados
os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos adequados e relacionados com essas condições (…)».
«A aprovação de biossimilares pela EMA (European
Medicines Agency), que decorre da aplicação de critérios e orientações estritas que garantem a sua qualidade, segurança e eficácia, vem corrigir uma aparente anomalia do mercado do medicamento. De facto,
para medicamentos biológicos, até recentemente não
se aplicavam as regras que permitem a aprovação de
medicamentos genéricos, o que permitia aos medicamentos inovadores longos períodos de exclusividade de
mercado, veja-se a título de exemplo os 19 anos que decorreram entre a aprovação do Neupogen® e a dos sues
biossimilares, por comparação com os 10 anos de exclusividade exigidos aos medicamentos genéricos.»
Como em qualquer medicamento essencialmente similar, a demonstração da qualidade é exigida integralmente, acrescida da sua comparação com a qualidade
do medicamento de referência, pelo que é pertinente
a existência de aspetos adicionais, como os dados de
estabilidade que são o objeto deste artigo.
Estudos Adicionais de Estabilidade
do Nivestim™
No estudo em apreciação foram testadas duas dosagens de Nivestim™ (filgrastim biossimilar da Hospira):
300 microgramas/0,5ml e 480 microgramas/0,5ml.
De cada dosagem foram testados três lotes, de dimensão industrial, e todos após o fim do prazo de validade, ou seja, os medicamentos foram conservados
entre 2 e 8°C durante 31 a 38 meses, para um prazo de
validade aprovado de 30 meses. Releva-se este último aspeto, uma vez que constitui o pior cenário, isto
é, os lotes estudados já estariam perto do limite das
especificações assumidas para o prazo de validade,
situação que na prática não é frequente.
As condições dos estudos estão resumidas na Tabela
1 (as temperaturas referidas devem ser consideradas
como um intervalo de mais ou menos 2°C, exceto se
indicado diferentemente).
Os parâmetros estudados são os adequados para este
tipo de produto e correspondem aos utilizados no estudo de estabilidade original, conforme a Tabela 2.
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Tabela 1 - Condições de conservação aplicadas
nos estudos de estabilidade
Estudo cíclico
2 dias a 25°C, seguidos de 2 dias a 5°C, repetido 3 vezes para cada amostra
Estudo temperatura
7 dias a 25°C, dois grupos, um com exposição à luz
ambiente
e outro embrulhado em folha de alumínio
Estudo cíclico
2 dias a 25°C, seguidos de 2 dias a 5°C, repetido
e temperatura
3 vezes para cada amostra, seguido de 7 dias
ambiente
a 25°C, dois grupos, um com exposição à luz e
outro embrulhado em folha de alumínio
Estudo
3 dias a -20°C (+/-5°C)
de congelamento
Um dos aspetos específicos dos medicamentos biológicos que é adequadamente abordado neste estudo
é a ocorrência de impurezas proteicas, resultantes
de uma possível degradação do filgrastim, nomeadamente devido a alterações de conformação, oxidação e
ocorrência de dímeros e formação de f-met filgrastim.
Analisando os parâmetros estudados, verifica-se que
em nenhuma das condições e períodos estudados
ocorreram alterações relevantes, conforme a Tabela 3.
Na maior parte dos parâmetros não se verificou qualquer tendência de degradação dos resultados, com
exceção das impurezas ácidas e f-met filgrastim. Para
estas impurezas, os resultados na maioria das condições foram próximos dos 0,30 por cento, mas no «estudo cíclico e temperatura ambiente» evoluíram para
um máximo de 0,72 por cento, mantendo-se no entanto abaixo das especificações (1,0 por cento).
Discussão e Conclusão
A eficácia e segurança de um medicamento proteico como o filgrastim não dependem apenas dos parâmetros de qualidade habituais nos medicamentos
constituídos por pequenas moléculas químicas (doseamento, impurezas de degradação, contaminantes,
etc.). A estrutura conformacional da proteína e a sua
variabilidade face às condições ambientes são fundamentais para assegurar a qualidade do medicamento. A degradação dos medicamentos proteicos pode
resultar nomeadamente de reações como a hidrólise,
a oxidação, a agregação, etc. A agregação pode ser
muito influenciada pelas condições térmicas, pelo
que é de notar que o estudo efetuado não demonstrou qualquer tendência de aumento de agregados
(SEC-HPLC).
ARTIGO ORIGINAL
Os RCM aprovados pelo INFARMED/EMA para o
medicamento alvo deste estudo (Nivestim™) e para
o inovador (Neupogen®) referem o seguinte, no que
diz respeito às condições de conservação:
Nivestim™
Neupogen®
6.4. Precauções especiais
de conservação
Conservar e transportar em condições
refrigeradas (2°C-8°C).
Não congelar. Conservar as seringas
pré-cheias nas embalagens para proteger
da luz.
Exposição acidental, até 24 horas,
a temperaturas de congelação não
afetam negativamente a estabilidade
do Nivestim. As seringas pré-cheias
congeladas podem ser descongeladas
e refrigeradas para uso futuro. Se a
congelação foi superior a 24 horas, ou
congeladas mais do que uma vez, então
o Nivestim NÃO deve ser utilizado.
Dentro do seu prazo de validade, e para
a utilização em ambulatório, o doente
pode remover o produto do frigorífico e
conservá-lo à temperatura ambiente (não
acima de 25°C) por um único período
até sete dias. No fim deste período,
o produto não deve ser refrigerado
novamente e deve ser eliminado.
(…)
6.4. Precauções especiais
de conservação
Conservar a 2°C-8°C.
(…)
A exposição acidental a
temperaturas de congelação
não afeta adversamente a
estabilidade do Neupogen.
Os dados adicionais que resultaram do estudo em análise permitiram uma informação mais detalhada sobre a
estabilidade do medicamento Nivestim™.
O filgrastim é utilizado na profilaxia da neutropenia
subsequente a tratamentos antineoplásicos onde esta
reação adversa é frequente e grave. Estes tratamentos
são frequentemente prolongados por vários meses (habitualmente quatro a seis) e os doentes encontram-se
em regime ambulatório, recebendo os tratamentos em
hospital de dia ou através de formas sólidas orais (comprimidos ou cápsulas). As deslocações ao hospital podem envolver distâncias consideráveis, devido à especialização inerente ao tratamento da doença oncológica,
que obriga à referenciação dos doentes para hospitais
distantes da sua área de residência. Os doentes sofrem
habitualmente de um conjunto extenso de reações adversas agressivas e que diminuem as suas capacidades
físicas e intelectuais – náuseas e vómitos, astenia, mucosite, diarreia, alopecia, etc.
Trata-se de um processo complexo e traumatizante, e
a necessidade de garantir um circuito de frio rigoroso e
ininterrupto para um medicamento que terá de ser administrado vários dias após o tratamento constitui um
ónus adicional para o doente. Neste contexto, a garantia
dada pela informação adicional obtida no estudo anali-
Tabela 2 - Parâmetros de qualidade analisados
nos estudos de estabilidade
Parâmetro
Método
Aparência
Visual
pH
Farmacopeia Europeia
Partículas em suspensão (visível e
subvisível)
Farmacopeia Europeia
Deteção de impurezas com carga
elétrica diferente da do filgrastim
(IEF)
Focalização isoelétrica, Farmacopeia
Europeia
Deteção de impurezas com massas
moleculares diferentes da do
filgrastim (SDS-PAGE)
Eletroforese em gel de poliacrilamida com dodecil sulfato de sódio,
Farmacopeia Europeia
Doseamento de impurezas com
massas moleculares superiores à
do filgrastim (SEC-HPLC)
Cromatografia por exclusão,
Farmacopeia Europeia
Pureza por RP-HPLC (proteínas
relacionadas com o filgrastim)
HPLC de fase reversa
Pureza por IC (impurezas ácidas e
formilmetionina-filgrastim (f-met
filgrastim))
Cromatografia iónica
Potência por atividade biológica
Farmacopeia Europeia – com
células mieloblásticas murinas
M-NFS-60
Concentração de proteínas
Espectrometria ultravioleta/visível
Doseamento por RP-HPLC
HPLC de fase reversa
Endotoxinas bacterianas
Farmacopeia Europeia
Esterilidade
Farmacopeia Europeia
sado e inserida no RCM é uma vantagem nas condições
reais de utilização do medicamento Nivestim™, para
doentes e profissionais de saúde.
De facto, as variações entre as condições de frio e a temperatura ambiente (estudo cíclico) reproduzem circunstâncias decorrentes de períodos de transporte e os
sete dias de estudo fora do frigorífico (abaixo de 25°C)
representam a duração mais frequente de tratamento
com G-CSF para prevenção da neutropenia, ou seja,
mesmo que o doente não coloque o medicamento no
frigorífico, aquele mantém-se com qualidade adequada
durante o período de tratamento previsível.
Como conclusão, deixa-se a nota de que este tipo de estudos, de extensão da estabilidade em condições reais
de utilização, é da máxima importância para os doentes
e profissionais de saúde. Devem, por isso, ser encorajados pelas autoridades competentes e pelos próprios
profissionais de saúde.
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Tabela 3 - Piores resultados de qualidade obtidos nos estudos de estabilidade
Parâmetro
Método
Especificações
300µg/0,5 ml
Aspecto
pH
Visualmente
480µg/0,5 ml
Solução incolor e límpida
Ph.Eur.
Valores obtidos
Piores resultados
300µg/0,5 ml
480µg/0,5 ml
conforme
conforme
3.8 - 4.2
4.2
Praticamente isento
isento
Visível
Ph.Eur.
Partículas (por seringa)
Sub-Visível
>10µm:
>10µm:
NMT 6000
413
>25µm:
Ph.Eur.
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Concertação Proteíca (UV/VIS) (mg/ml)
interno
SDS PAGE
interno
Impurezas com massas moleculares
diferentes das impurezas
de filgrastim (SDS PAGE)
>25µm:
NMT 600
0.54 - 0.66
410
0.86 - 1.06
3
6
0.61
1.03
conforme
conforme
conforme
interno
conforme
conforme
conforme
IEF
interno
conforme
conforme
conforme
Impurezas com cargas diferentes
das de Filgrastim (IEF)
interno
conforme
conforme
conforme
Doseamento Filgrastim
(RP HPLC) (mg/ml)
interno
0.48 - 0.72
0,77 - 1,15
0,62
0,97
Doseamento Filgrastim
(RP HPLC) (mg/ml)
interno
0.54 - 0.66
0.86 - 1.06
0,57
0,92
Formas oxidadas de Filgrastim
(RP HPLC) (%)
interno
NMT 1.0
ND
ND
interno
NMT 2.0
NA
0,41
Qualquer impureza individual NMT 2.0
1.21
1.51
Total imp. NMT 3.5
2.32
2.15
Impurezas relacionadas
de Filgrastim (IEF)
(Outras Preteínas) (RP HPLC) (%)
Proteínas relacionadas
de Filgrastim (RP HPLC) (%)
interno
f-met Filgrastim e impurezas
mais ácidas relacionadas (IC) (%)
interno
NMT 1.0
0.45
0.6
Filgrastim dimer and impurezas
relacionadas de elevada massa
molecular (SEC HPLC) (%)
interno
NMT 1.0
ND
ND
Impurezas com massa molecular
superior à do Filgrastim (SEC HPLC)
(%)
interno
NMT 1.0
ND
ND
Doseamento Biológico (UI/ml)
Doseamento Biológico
(IU/ml) /IU/mg proteínas)
CL
6
6
30x10 - 90x10
6
6
38.4x10 - 153.6x10
6
6
38.2x10 - 58.9x10
6
6
62.8x10 - 93.7x10
interno
8
8
0.9x10 - 1.5x10
8
8
1.0x10 - 1.3x10
8
8
1.2x10 - 1.4x10
interno
NMT 1.6 ou <40 IU/mg
conforme
conforme
interno
Deve ser estéril
conforme
conforme
Endotoxinas Bacterianas
(EU/MIO IU) ou (IU/mg)
Esterilidade
Nota: NMT - não mais do que / ND - Não detetado / NA - não analisado
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satisfaz
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Bibliografia
- Os dados do estudo foram gentilmente cedidos por Hospira
Portugal, Lda.
Outra bibliografia relevante:
- Base de dados INFOMED, disponível em www.infarmed.pt.
- EPAR na EMA, disponível em http://www.ema.europa.eu/ema/
index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001142/human_med_001344.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
- Decreto-Lei 176/2006, de 30 de agosto.
- Farmacopeia Portuguesa 9.8, ed. 2010, INFARMED.
- European Medicines Agency Committee for Medicinal Products
for Human Use, EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 «Guideline on
similar biological medicinal products containing biotechnologyderived proteins as active substance: quality issues». Disponível
em www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf.
- European Medicines Agency Committee for Medicinal Products
for Human Use, EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005 «Annex to
guideline on similar biological medicinal products containing
biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical
and clinical issues guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor».
Disponível em www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdf.
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O autor não tem qualquer conflito de interesses a declarar e não
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