A 58655 Zeitschrift für Neurologie des Kindes

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Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete · 13. Jg. A 58655
04
2014
Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics
(Gesellschaft für Neuropädiatrie)
Herausgeber: Ulrike Schara, Essen; Thomas Lücke, Bochum
Originalien / Übersichten

Evozierte Potentiale
in der Neuropädiatrie

Blickdiagnose
im EEG


Kasuistiken

Das Vici-Syndrom
Mitteilungen
 Personalia
Sehstörungen
(chronisch-entzündlich)
 Verbände
Synästhesie
im Kindesalter
 Kongresse
 Industrie
 Vorschau
www.neuropaediatrie-online.com · NLM: http://locatorplus.gov
Wissenschaftlicher Beirat: M. Blankenburg, Stuttgart · H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich · C. G. Bönnemann,
Philadelphia · U. Brandl, Jena · H.-J. Christen, Hannover · F. Ebinger, Paderborn · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St.
Paul · Jutta Gärtner, Göttingen · F. Heinen, München · G. F. Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner, Berlin · O. Ipsiroglu,
Vancouver · Angela M. Kaindl, Berlin · R. Korinthenberg, Freiburg · G. Kurlemann, Münster · E. Mayatepek,
Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg · B. Neubauer, Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki · Barbara Plecko, Zürich · B.
Schmitt, Zürich · Maja Steinlin, Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V. Straub, Newcastle upon Tyne · Ute
Thyen, Lübeck · Ingrid Tuxhorn, Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/Main · T. Voit, Paris · B. Wilken, Kassel · B.
Zernikow, Datteln · Redaktion: U. Schara, Essen · T. Lücke, Bochum
NEU:
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Keine Altersbeschränkung mehr
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* TSC SEGA: Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom aufgrund einer tuberösen Sklerose, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist. TSC AML: Erwachsene
Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit einer tuberösen Sklerose, bei denen ein Komplikationsrisiko vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße, vorhandenes Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren),
die jedoch nicht gleich operiert werden müssen. VOTUBIA® Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen (= Suspensionstabletten) nur zugelassen bei TSC SEGA.
1 Fachinformation VOTUBIA® Tabletten, Stand: Juli 2014; Fachinformation VOTUBIA® Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen, Stand: Juli 2014
Votubia® 2,5 mg/ -5 mg/ -10 mg Tabletten, Votubia® 2 mg/ -3 mg/ -5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
 Diese Arzneimittel unterliegen einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoff: Everolimus. Zus.: - Tabletten: Jede Tablette enth.: Arzneilich wirksamer Bestandt.: 2,5 mg/5 mg/10 mg Everolimus. Sonst. Bestandt.: Butylhydroxytoluol (E 321),
Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Crospovidon (Typ A), Lactose. - Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Jede Tablette enth.: Arzneilich wirksamer Bestandt.: 2 mg/3 mg/5 mg Everolimus. Sonst.
Bestandt.: Butylhydroxytoluol (E 321), Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Crospovidon (Typ A), Mannitol, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid. Anw.: - Tabletten: Erwachsene Patienten mit renalem
Angiomyolipom assoziiert mit einer tuberösen Sklerose (TSC), bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht
unmittelbar operiert werden müssen. Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer tuberösen Sklerose (TSC), die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
- Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer tuberösen Sklerose (TSC), die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer
Eingriff nicht angemessen ist. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandt. Nebenw.: Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Hypercholesterinämie, Stomatitis,
Mundulzera, Amenorrhoe, unregelmäßige Menstruation. Häufig: Sinusitis, Otitis media, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen, Pharyngitis, Celullitis, Pneumonie, virale Gastroenteritis, Streptokokken-Pharyngitis, aphthöse Stomatitis, Anämie, Neutropenie,
Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, verminderter Appetit, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyzeridämie, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypertonie, Husten, Epistaxis, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen,
Zahnschmerzen, Blähungen, Obstipation, Gastritis, Gingivitis, Akne, Hautausschlag, akneförmige Dermatitis, Hauttrockenheit, Pruritus, Alopezie, Proteinurie, verzögerte Menstruation, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Ovarialzysten, Müdigkeit,
Pyrexie, Reizbarkeit, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Anstieg des luteinisierenden Hormons im Blut, Gewichtsverlust. Gelegentl.: Herpes zoster, virale Bronchitis, Hypersensibilität, Schlaflosigkeit, Aggression, Pneumonitis, Zahnfleischschmerzen,
Glossitis, Lippenulzera, Angioödem, Erythem, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, Rhabdomyolyse, Anstieg des follikelstimulierenden Hormons im
Blut. Weitere Nebenwirkungen unter Everolimus: Hepatitis-B-Reaktivierung (auch mit tödl. Ausgang), Nierenversagen (einschl. letalem Ausgang), Erhöhung des Serumkreatinins, Blutungsereignisse, febrile Neutropenie, Herzinsuffizienz,
Dyslipidämie, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Wundheilungsstörungen, Hyperglykämie. Warnhinw.: Enthält Lactose. Verschreibungspflichtig. Weitere Angaben: siehe Fachinformation. Stand: Juli 2014 (MS 09/14.11).
Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (09 11) 273-0, Fax: (09 11) 273-12 653. www.novartis.de
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SUSPENSIONSTABLETTEN
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DISPERGIEBARE TABLETTE
Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete
Offizielles Organ
der Fortbildungsakademie der
Gesellschaft für
Neuropädiatrie e. V.
Heft 4/2014
Impressum
Begründet von Prof. Dr. Fuat Aksu, Datteln
(Herausgeber 2002 – 2014)
Inhalt · Contents
Originalien/Übersichten · Original/Review articles
Evozierte Potentiale in der Pädiatrie – Methodik
und klinische Anwendung
Evoked potentials in pediatrics - methodology and
clinical application
O. Maier, S. Novak, J. Peterli, J. Lütschg..............................................112
Das EEG im Kindesalter kann mehr als Epilepsie
Childhood EEG patterns aid diagnosis of disorders
other than epilepsy and epilepsy syndroms
G. Kurlemann, B. Fiedler.......................................................................120
Seltene Differentialdiagnosen bei Visusminderung
im Kindes- und Jugendalter – mit Schwerpunkt
chronisch entzündlicher Erkrankungen
Rare differential diagnosis in visual impairment in
childhood and adolescence – focus on chronic inflammatory diseases
Ch. Thiels, I. Kleiter, C. Köhler et al. ................................................... 129
Das A ist rot: Von vermischten Sinnen.
Eine kleine Übersicht zur Synästhesie
The A is Red: Of Mixed Senses.
A Short Review on Synaesthesia
M. Zedler................................................................................................ 136
Kasuistiken · Case reports
Vici-Syndrom bei monochorialen Zwillings
frühgeborenen (OMIM 242840)
Vici syndrome in monochorionic premature twins
(OMIM 242840)
A. Stein, U. Felderhoff-Müser, H. Jungbluth, U. Schara....................141
Mitteilungen · Communications
Personalia · Personalia ........................................................... 145
Verbände · Societies ................................................................ 145
Industrie · Industry ................................................................... 146
Kongresse · Congress announcements ......................... 154
Vorschau · Preview .................................................................... 154
Titelbild:
EP-Montage
(O. Maier et al., 2014)
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Herausgeber: U. Schara, Essen;
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Layout: Atelier Schmidt-Römhild
Anschrift der Herausgeber und
der Redaktion: Prof. Dr. med. Ulrike
Schara, Neuropädiatrie, Universitäts
klinikum Essen, Universität
Duisburg-Essen, Hufelandstraße 55,
45147 Essen, Tel.: 0201/723 -2508/
-2176, E-Mail: ulrike.schara@
uk-essen.de;
Prof. Dr. med. Thomas Lücke, St.
Josef-Hospital, Universitätsklinikum
der Ruhr-Universität Bochum, Alexandrinenstraße 5, 44791 Bochum,
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Nr. 3 vom 1. Dezember 2001
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© 2014 Die Zeitschrift und alle
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ISSN 1619-3873
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 13. Jg. (2014) Nr. 4 111
Originalien/Übersichten
Evozierte Potentiale in der PädiatrieMethodik und klinische Anwendung
MAIER, O.¹, NOVAK, S.¹, PETERLI J.¹, LÜTSCHG, J.²
¹ Zentrum für Kinderneurologie, Entwicklung und Rehabilitation (KER-Zentrum)
Ostschweizer Kinderspital St. Gallen
² Universitäts-Kinderspital beider Basel (UKBB)
Zusammenfassung
Evozierte Potentiale sind in der Pädiatrie
eine wichtige neurophysiologische Untersuchungsmethode. Am häufigsten eingesetzt werden Akustisch Evozierte Potentiale
(AEP), Visuell Evozierte Potentiale (VEP) und
Somatosensibel Evozierte Potentiale (SEP).
AEPs sind eine sinnvolle Methode zur Beurteilung des Gehörs im Rahmen des Hörscreenings sowie zur Beurteilung der Hirnstammfunktion. VEPs werden durchgeführt
zur Beurteilung visueller Funktionen und
zur Diagnostik bei demyelinisierenden Erkrankungen. SEPs sind hilfreich in der Beurteilung der Funktion peripherer Nerven und
somatosensibler Bahnen und haben einen
Stellenwert in der Prognoseabschätzung bei
Koma und Asphyxie. Motorisch Evozierte
Potentiale (MEP) sind in der Pädiatrie vor
allem für wissenschaftliche Fragestellungen
relevant. Der Artikel beschreibt die Methode
von Evozierten Potentialen und Besonderheiten in der Anwendung im Kindesalter.
Das Indikationsspektrum unterscheidet
sich von dem in der Erwachsenenneurologie, Reifungsvorgänge und altersabhängige
Normwerte sind zu beachten.
Schlüsselwörter
Evozierte Potentiale, Akustisch Evozierte Potentiale, AEP, BERA, Visuell Evozierte
Potentiale, VEP, Somatosensibel Evozierte
Potentiale, SEP, Motorisch Evozierte Potentiale, MEP, Methodik, Klinik, Kinder
Evoked potentials in pediatricsmethodology and clinical application
Abstract
Evoked potentials are an important neurophysiological method in pediatrics. Most
commonly used are brainstem auditory
evoked potentials (BAEP), visual evoked
potentials (VEP) and somatosensory evoked
potentials (SEP). BAEPs are useful in screening for hearing disorders and for evaluating brain stem function. VEPs are performed to evaluate visual functioning and for
diagnosis of demyelinating diseases. SEPs
allow evaluation of the functional integrity of the somatosensory system from the
peripheral nerve to the cerebral cortex and
can be a useful additional prognostic tool in
determining coma and asphyxia outcome.
In pediatrics, motor evoked potentials (MEP)
are mainly used in scientific studies. The article describes the methodology of evoked
potentials and its application in childhood.
The spectrum of indication differs from that
in adult neurology, maturation processes
and age-related, normative values have to
be considered.
Keywords
Evoked potentials, brainstem auditory evoked potentials, BAEP, BERA, visual
evoked potentials, VEP, somatosensory
evoked potentials, SEP, methodology, clinical application, children
Bibliography
Neuropaediatrie 2014; 13: 112-119,
© Schmidt-Roemhild Verlag, Luebeck,
Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID
101166293; OCoLc 53801270
Grundlagen der Evozierten
Potentiale
Evozierte Potentiale sind elektrische Aktivitäten in neuronalen Strukturen als Antworten auf einen definierten externen Reiz
(10). Im Kindesalter in der klinischen Praxis
häufig eingesetzte Evozierte Potentiale sind
Akustisch Evozierte Potentiale (AEP), Visuell
Evozierte Potentiale (VEP) und Somatosensibel Evozierte Potentiale (SEP). Motorisch
Evozierte Potentiale oder auch Magnetisch
Evozierte Motorische Potentiale genannt
(MEP) werden dagegen in der klinischen
Praxis in der Pädiatrie eher selten eingesetzt,
leisten aber einen Beitrag im Verständnis der
Pathophysiologie motorischer Bahnen wie
z. B. bei Kindern mit einer Zerebralparese.
Für die Auslösung von evozierten Potentialen ist ein spezifischer Stimulus erforderlich. Akustisch evozierte Potentiale werden
über akustische Stimuli ausgelöst, visuell
evozierte Potentiale über visuelle Stimuli.
Die Stimulation peripherer Nerven löst somatosensibel evozierte Potentiale aus.
Durch transkranielle Magnetstimulation
erfolgt eine Stimulation kortikaler motorischer Areale.
Die Ableitung erfolgt mit Elektroden, die
an Differenzverstärker geschaltet werden.
Die nachgeschaltete Signalverarbeitung
erfolgt computergestützt. Mittels eines
Analog-Digital-Konverters erfolgt eine
Einleitung
Mittels evozierter Potentiale können Sinnesfunktionen wie Hören, Sehen oder Fühlen objektiviert werden. Eingesetzt werden
hierfür Akustisch Evozierte Potentiale (AEP),
Visuell Evozierte Potentiale (VEP) und Somatosensorisch Evozierte Potentiale (SEP).
Störungen der zentralen motorischen Bahnen lassen sich mittels Motorisch Evozierter
Potentiale (MEP) nachweisen.
Evozierte Potentiale sind hilfreich bei
verschiedenen klinisch-neurologischen Fragestellungen, müssen allerdings immer im
gesamten klinischen Kontext interpretiert
werden.
112 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 13. Jg. (2014) Nr. 4
Abb. 1: AEP-Untersuchung Neugeborenes:
über einen Kopfhörer erfolgt bei schlafendem
Kind eine Stimulation mit Klickreizen
Umwandlung des verstärkten Signals in digitale Zahlenwerte. Mit einem Mittelwertrechner (Averager) wird die Amplitude der
nicht reizkorrelierten Hintergrundaktivität
reduziert und so das mit einer konstanten
Latenzzeit nach dem Reiz auftretende evozierte Potential sichtbar gemacht. Die Darstellung eines evozierten Potentials erfolgt
in einem Zeit-Amplituden-Diagramm auf
dem Computer (4).
Akustisch Evozierte Potentiale
(AEP)
Akustisch evozierte Potentiale werden
generiert nach akustischer Stimulation des
Hörorgans. Die akustische Erregungsleitung
erfolgt über den Gehörgang, das Innenohr,
die Cochlea, den Nervus cochlearis und
den Hirnstamm zur primären Hörrinde. Für
die klinische Neurologie relevant sind die
sogenannten Frühen Akustisch Evozierten
Potentiale (FAEP). Dies sind in der Entfernung durch Elektroden an der Kopfhaut gemessene Potentiale (sogenannte „far field“
Potentiale) des N. cochlearis und der zentralen akustischen Bahn im Hirnstamm mit
einer Latenz von maximal 10 ms. Synonyme
Begriffe für FAEP sind: BAEP=brainstem auditory evoked potentials, BERA=brainstem
electric response audiometry. Durch akustische Stimuli werden auch Potentiale mit
späterer Latenz generiert wie die MAEP
(Mittlere Akustisch Evozierte Potentiale),
SAEP (Späte Akustisch Evozierte Potentiale) und das ereigniskorrelierte Potential
P 300. Diese späten kortikalen Potentiale
haben im klinischen Alltag in der Kinderneurologie wenig Bedeutung und werden
hier nicht näher besprochen. Die folgenden
Ausführungen beziehen sich auf die Frühen
Akustisch Evozierten Potentiale (FAEP).
Die Reizung erfolgt mit einem über einen
Kopfhörer gegebenen Klickreiz. Dieser wird
durch einen auf den Kopfhörer abgegebenen kurzen elektrischen Impuls von 100 μs
6.4.
Chloralhydrat (Saft, Rectiole)
30-50 mg/kg/Einzeldosis
Melatonin (Saft)
3 mg absolut (bis 6 mg)
Diazepam (Rectiole)
2.5-5 mg Einzeldosis
Tab. 1: Sedierung für die AEP-Untersuchung im Säuglings-und Kleinkindalter Cave: Sättigungsüberwachung bei Chloralhydrat und Diazepam
Hörstörungen bei Kindern mit Risikofaktoren (Asphyxie, Hirnmissbildung,
Frühgeburtlichkeit, Syndrome etc.)
Hörscreening: Kontrolle nach pathologischem Hörscreening
Hyperbilirubinämie (OAE normal bei path. AEP)
ZNS Malformationen (z. B. Arnold-Chiari-Malformation, Hydrocephalus)
Koma und Hirntoddiagnostik
Hirnstammtumore
Neurodegenerative Erkrankungen
Myelinäre Störungen (z. B. Leukodystrophien, M. Pelizaeus Merzbacher)
Hypoxisch-ischämische Encephalopathie
Schädel-Hirntrauma
Tab. 2: AEP im Kindesalter: wichtige klinische Indikationen
Abb. 2: Normales AEP eines 6 Monate alten Säuglings nach Stimulation mit Klickreizen
von 60 dB und 30 dB beidseits. Für die Auswertung wichtig sind die Wellen I, III und V und die
Bestimmung der Latenzen, Interpeaklatenzen und Amplituden
9.4.
11.4.
Abb. 3 Klinisches Beispiel: Serielle AEPs bei einer 17-jährigen Patientin mit posthypoxischer Encephalopathie. Verlust der zentralen Potentiale im
Verlauf weniger Tage. Patientin verstorben.
Reizart
Alternierend Druck/Sog
Reizfrequenz
Ungerade Zahl zwischen 10-15 Hz (10,3 Hz)
Reizstärke
60 dB, 30 dB und 90 dB (alternativ 70 dB über Hörschwelle), Gegenohr vertäubt mit 30 dB unter Reizstärke
Verstärkung
10 µV
Filter
100-3000 Hz
Analysezeit
15 ms
Mittelungsschritte/
Reproduzierbarkeit
1.500 (-2.000) x 2, Reproduzierbarkeit 0,1 ms Welle I, III,
V; +-20% Amplituden
Impedanz
< 5 kOhm (besser < 3 kOhm)
Montage
Cz-ipsilaterales Mastoid
Erde: kontralaterales Mastoid
Auswertung
Wellen-Latenz: I, III, V; Interpeaklatenzen; (Amplitudenquotient V/I)
Tab. 3: Standard-Parameter AEP in der Pädiatrie
Abb. 4 Klinisches Beispiel: Neugeborenes mit schwerer sensorineuraler Hörstörung beidseits.
Ausfall Welle II-V (Markierung für Welle V gesetzt, Welle V jedoch nicht sicher nachweisbar)
Abb. 6: VEP-Untersuchung bei einem Kleinkind, Stimulation des rechten Auges mit LED-Brille
ausgelöst. Man unterscheidet Druckreize
(Kopfhörermembran wird zuerst in Richtung Ohr ausgelenkt) und Sogreize (Auslenkung vom Ohr weg). Häufig werden auch
beide Richtungen abwechselnd ausgeführt
(alternierender Reiz). Die Reizfrequenz liegt
zwischen 10-20 Hz, die Reizstärke wird in
Dezibel angegeben. Das nicht stimulierte
Ohr wird vertäubt mit weissem Rauschen,
damit die Reizweiterleitung zum nicht stimulierten Ohr über den Schädelknochen
verhindert wird. Abgeleitet wird mit einem
oder zwei Kanälen. Die Platzierung der
Elektroden erfolgt nach dem 10-20 System. Die aktive Elektrode wird am Mastoid
angebracht, die Referenzelektrode bei Cz.
Die kontralaterale Mastoidelektrode kann
bei Einkanalableitungen als Erdelektrode
verwendet werden. Aufgezeichnet werden
Potentiale des N. cochlearis und der zentralen akustischen Bahn im Hirnstamm, die
als Welle I-V bezeichnet werden.
Die Untersuchung der AEP sollte bei
gut entspanntem Patienten durchgeführt
werden (Abb. 1). Im Kindesalter ist häufig
eine leichte Sedierung erforderlich, z. B.
mit Chloralhydrat 30-50 mg/kg als Rectiole
oder als Saft. Auch die Gabe von Melatonin
zur Schlafinduktion hat sich im klinischen
Alltag bewährt. (Tab.1). Bei guter Vorbereitung der Kinder ist auch die Untersuchung
im Spontanschlaf gut möglich. Dies bedarf
jedoch vor der Untersuchung einer ausführlichen Aufklärung der Eltern. Ein kurzer,
altersentsprechender Schlafentzug kann
hilfreich sein. Die Kinder sollten beispielsweise nicht auf dem Weg ins Krankenhaus
schlafen, sondern wach gehalten werden.
Am Kinderspital St. Gallen beginnen wir
bei Kindern im Säuglingsalter und bei der
Fragestellung nach Hörstörung mit einer
Stimulation mit 60 dB, zusätzlich erfolgt
noch eine Stimulation mit 30 dB, jeweils
für beide Ohren getrennt. Bei speziellen
Fragestellungen kann auch die Hörschwelle
bestimmt werden. Die Kurven werden zweimal reproduziert mit jeweils 1.500 Mittelungen. Bei neurologischen Fragestellungen
oder bei Patienten auf der Intensivstation
wird überschwellig stimuliert mit 90 dB.
Abb. 5: VEP-Untersuchung bei Kind, Stimulation mit Schachbrett-Monitor (Schachbrett
Kontrastumkehr)
Jedes Labor sollte eigene Standards der
Untersuchung festlegen, abhängig von der
klinischen Fragestellung.
Ausgewertet werden die Latenzen und
Amplituden der Wellen I, II, III, IV und V, sowie die Amplitudenratio V/I, wobei altersabhängige Normwerte zu beachten sind (14)
(Abb. 2). Die Wellen I und II werden dem
peripheren Anteil des Nervus cochlearis zugeordnet, die Welle III wird im oberen Olivenkomplex und die Welle V im Colliculus
inferior resp. im rostralen Teil des Lemniscus
lateralis generiert.
Bereits bei Frühgeborenen ab der 28.
SSW sind AEPs ableitbar, die Amplituden
sind jedoch niedriger und die Latenzen länger. Nach der Geburt lassen sich die Wellen I,
III und V gut nachweisen, die Wellen II und
IV sind dagegen nicht immer reproduzierbar.
Die Amplituden sind bis 50 % niedriger im
Vergleich zu den Amplituden bei Erwachsenen. Ab ca. 2 Jahren werden die Normwerte
für Erwachsene erreicht (19).
Eine wichtige und häufige Indikation im
Kindesalter ist die objektive Überprüfung
der Hörfunktion bei Säuglingen mit Risikofaktoren oder bei pathologischem Hörscreening. AEPs sind auch eine sinnvolle
Untersuchung bei Erkrankungen im Bereich
des Hirnstamms, sind jedoch hier wenig spezifisch und müssen immer im Rahmen des
klinischen Gesamtkontextes interpretiert
werden (Tab. 2, Abb. 3 und Abb. 4) (10). Bei
komatösen Kindern sind AEPs hilfreich in
der Prognoseeinschätzung. Ein bilateraler
Ausfall der Potentiale ist mit einem schlechten Outcome bzw. Tod assoziiert (11).
Sinnvolle Einstellungen für die Durchführung von AEPs in der Pädiatrie sind in
Tab. 3 aufgeführt.
Visuell Evozierte Potentiale (VEP)
Visuell evozierte Potentiale werden generiert nach Stimulation des visuellen Systems und über der Okzipitalregion abgeleitet. Visuelle Reize werden am Auge über die
Netzhaut in elektrische Impulse umgewandelt und entlang der Sehbahn zur zentralen
Sehrinde weitergeleitet. In der Sehrinde erfolgt die Verarbeitung dieser Erregung. Die
Reizung kann durch verschiedene visuelle
Stimuli erfolgen. Die Stimulation erfolgt
im klinischen Alltag durch Verwendung einer Schachbrettmuster-Stimulation (Abb.
5). Hier wird das Auge durch die Kontrastumkehr gereizt. Bei kleinen Schachbrettmustergrößen von 10-15 Bogenminuten
wird vor allem die Fovea gereizt, während
Mustergrößen von 30-40 Bogenminuten
foveale und extrafoveale Areale aktivieren.
Bei Verwendung von SchachbrettmusterReizen muss der Patient kooperativ sein
und konstant fixieren können. Die Untersuchung erfolgt beim wachen Patienten,
Stimulation
Alter
I
III
V
I-III
III-V
I-V
70 dB
2.0 (0.25) 4.8 (0.30) 7.0 (0.33) 2.8 (0.21) 2.2 (0.17) 4.9 (0.25)
Neugeborene
70 dB
3. Monate
1.7 ( 0.20) 4.3 (0.26) 6.4 (0.31) 2.5 (0.22) 2.2. (0.23) 4.7 (0.25)
70 dB
12 Monate
1.7 (0.29) 4.0 (0.32) 6.0 (0.33) 2.2 (017)
2.0 (0.21) 4.3 (0.24)
70 dB
>2 Jahre
1.7 (0.17) 3.8 (0.2)
1.9 (0.21) 4.0 (0.20)
5.7 (0.16) 2.1 (0.11)
Tab. 4: Altersentsprechende Normwerte AEP im Kindealter in msec (mittlere Latenzen +-Standardabweichung in msec) nach Taylor et al. (19)
Ab der 24. SSW VEP ableitbar, negative Ausschläge im Bereich von 300 ms
P 200 bei FG 30.-35. SSW, im Verlauf wird Latenz kürzer
P 100 als großer positiver Ausschlag wird mit ca. 6 Monaten erreicht
Nach 6-12 Monaten nur wenig Veränderung der VEP
Tab. 5: VEP-Reifung
Abschätzung der visuellen Funktion bei Säuglingen und Kleinkindern
Kortikale Blindheit
Neonatale Asphyxie (Prognoseparameter)
Demyelinisierende Erkrankungen (z. B. Multiple Sklerose, ADEM, Neuritis N. optici)
Neurometabolische oder hereditäre Erkrankungen mit Beteiligung des Sehnervs
(z. B. Leukodystrophien, neuronale Zeroidlipofuszinose, Neurofibromatose)
Psychogene Sehstörung
Tab. 6: VEP im Kindesalter: wichtige klinische Anwendungen
Abb. 7: Normale VEP bei einem Kleinkind (Stimulation mit Schachbrett binokular und monokular). Markierung von P 100, Bestimmung von Amplitude und Latenz
Reizart
Muster-VEP: Schachbrett 15‘/50-60‘, Reizfeld 12-15°, Fixation: Mitte, Kontrast 100 % (grössere Kinder),
LED-Brille (Säuglinge, Kleinkinder)
Reizfrequenz
1-2 Hz (ungerade Zahl): LED 1,8 Hz, Monitor 1,2 Hz
Filter
0,5-100 Hz
Analysezeit
300 ms (bei Neugeborenen 500 ms)
Verstärkung
10 µV
Mittelungsschritte/
Reproduzierbarkeit
50-100 x 2 (LED:60, Muster:100)
1 ms Latenz P 100, +- 20% Amplitude P 100
Impedanz
< 5 kOhm
Montage
1-Kanal: Oz-Fz, Erde Cz
3-Kanal: O1-Fz, Oz-Fz, O2-Fz, Erde Cz
Auswertung
P100: Latenz, Amplitude, Wellenform
Tab. 7: Standard VEP-Einstellungen in der Pädiatrie
Abb. 8 Klinisches Beispiel: Leber‘sche kongenitale Amaurose. VEP: nur angedeutetes Potential,
ERG: ausgelöscht (nicht abgebildet)
28.8.
12.11.
eine Vigilanzminderung führt zu einer
Veränderung der Antwortpotentiale. Eine
weitere Möglichkeit ist die Stimulation mit
LED-Blitzbrillen. Dies sind Brillen mit eingebauten Licht-emittierenden Dioden (LED),
die direkt vor die Augen gebracht werden
(Abb. 6). Ausserdem können Einzelblitze
(Stroboskopblitz) eingesetzt werden.
Die Montage (1-Kanal) erfolgt nach den
Richtlinien der ISCEV (International Society for Clinical Electrophysiology and Vision)
(13) durch Platzierung der aktiven Elektrode bei Oz und der Referenzelektrode bei Fz
(oder Mastoid). Die Erdelektrode wird über
dem Vertex (Cz), alternativ auf dem Mastoid, Ohrläppchen oder Handgelenk platziert.
Auch eine Ableitung mit mehreren Kanälen
(z. B. O1 und O2) ist möglich.
Die Untersuchung erfolgt in entspannter
Atmosphäre in einem abgedunkelten Raum.
Bei der VEP-Untersuchung ist eine gute Kooperation des Patienten besonders wichtig.
Jede Messung wird zwei Mal durchgeführt,
um die Reproduzierbarkeit zu zeigen. Bei
Brillenträgern erfolgt die Untersuchung
mit Tragen der eigenen Brille. Säuglinge und
Kleinkinder lassen sich besser mit der LEDBrille untersuchen, die direkt auf das Auge
gehalten wird. Hier muss jedoch beachtet
werden, dass die Varianz der Reizantworten sehr groß ist und keine Normwerte verfügbar sind. Blitz-evozierte respektive mit
LED-Brille evozierte Potentiale sind nicht
identisch mit den VEP auf Kontrastumkehr,
dies ist insbesondere bei der klinischen Beurteilung zu beachten.
Abb. 10: SEP Nervus medianus: Stimulation
des Nervus medianus rechts, Untersuchung
beim Kleinkind.
Abb. 9 Klinisches Beispiel: Verlaufs-VEP bei einer progredienten neurologischen Erkrankung,
Subakut: sklerosierende Panencephalitis (SSPE). Im Verlauf über 2 ½ Monate Verlust von P 100
Neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Leukodystrophien, Friedreich-Ataxie)
Demyelinisierende Erkrankungen (z. B. Multiple Sklerose)
Rückenmarkserkrankungen
(z. B. Syringomyelie, traumatische Rückenmarkserkrankungen, Myelopathie)
Koma, Asphyxie (Prognoseabschätzung)
Psychogene Sensibilitätsstörung
Tab. 8: SEP im Kindesalter: wichtige klinische Anwendungen
Abb. 11: SEP Nervus tibialis: Stimulation des
Nervus tibialis rechts, Untersuchung beim
Kleinkind
Für die Auswertung wichtig sind die
Peaks N 75, P 100 und N 145. Es werden
die Latenzen, Amplituden sowie die Wellenform bestimmt und ein Vergleich mit
der Gegenseite durchgeführt (Abb. 7). Die
Kombination mit einem Elektroretinogramm (ERG) kann bei retinalen Erkrankungen hilfreich sein.
Bereits bei Frühgeborenen ab der 24./25.
SSW können nach LED-Brillen Stimulation
VEP abgeleitet werden, wobei hier nur ein
spät auftretender negativer Peak (N 300)
erhältlich ist. Bei Kindern am Termin erhält
man einen positiven Peak bei ca. 200 ms,
im weiteren Verlauf verkürzt sich die Latenz und geht über in eine grosse positive
Komponente (P 100) ab dem Alter von ca. 6
Monaten (18). (Tab. 5)
Die Durchführung von VEP ist sinnvoll
zur Einschätzung der visuellen Funktion von
Neugeborenen, die klinisch nicht fixieren
können (Abb. 8) und auch hilfreich zur Prognoseabschätzung bei asphyktischen Neugeborenen. Pathologische VEP bei Kindern
mit Asphyxie sind prognostisch ungünstig,
während normale VEPs für ein gutes Outcome sprechen (8, 9). Wichtigste Indikation
bei älteren Kindern sind demyelinisierende
Erkrankungen (z. B. multiple Skerose, ADEM,
und Neuromyelitis optica). Daneben können
Sie auch bei gewissen neurodegenerativen
und neurometabolischen Erkrankungen pathologisch sein.(Tab. 6, Abb. 9).
Die Standard Einstellungen für VEPs im
Kindesalter sind in Tab. 7 aufgeführt.
Somatosensibel Evozierte Potentiale (SEP)
Die Ableitung somatosensibel evozierter
Potentiale ist eine objektive Funktionsprüfung des somatosensiblen Systems. Dies
umfasst folgende Strukturen: Haut-, Muskel
und Gelenkafferenzen einschließlich deren
Ursprungszellen in den Spinalganglien sowie das Hinterstrangsystem bis zur primären
sensiblen Rinde. SEP sind elektrische Potentiale, die reizabhängig in der sensorischen
Leitungsbahn generiert werden. Potentiale
entstehen peripher, spinal, subkortikal und
kortikal. In der klinischen Routine werden
am häufigsten der Nervus medianus und
der Nervus tibialis stimuliert. Die Nervenstimulation erfolgt über eine bipolare Oberflächenelektrode mittels Rechteckimpulsen
von 0,1-0,5 ms Dauer, die Reizfrequenz liegt
zwischen 3 und 5 Hz. Stimuliert wird der
periphere Nerv mit 3-4 mA über der motorischen Schwelle (15). Bei der Untersuchung
der SEP nach Stimulation des N. medianus
erfolgt die Ableitung (Standard 4-Kanal)
über Erb‘schem Punkt (oberhalb Mitte Clavikula), C7, C2 und kontralateralem Handfeld (C3‘/C4‘) mit Referenz Fz.
Kortikale Potentiale in gesunden Neugeborenen ab 27. SSW nachweisbar
27. SSW
N1 (N20): 120 ms
32. SSW
N1 (N20): 70 ms
40. SSW
N1 (N20): 24-26 ms
Cervicale Potentiale (N13): 10 ms bei reifen Neugeborenen
SSW = Schwangerschaftswoche
Tab. 9: SEP Reifung Nervus medianus
Kortikale Potentiale FG: 80 ms
Kortikale Potentiale Reife NG: um 35 ms
FG = Frühgeborenes; NG = Neugeborenes
Tab. 10: SEP Reifung Nervus tibialis
Abb. 12: SEP nach Reizung des Nervus Medianus, 4 Kanal-Ableitung, Normalbefund 15 jähriges
Mädchen
Abb. 13: Klinisches Beispiel:
9-jähriger Patient mit Guillain Barre-Syndrom, P 40 Latenz verlängert.
Reizart
Rechteckreiz 0,1-0,2 ms
Reizfrequenz
3-4 Hz (ungerade Zahl, z. B. 4,3 Hz)
Reizstärke
3-4 mA über motorischer Schwelle
Filter
5-2000 Hz
Analysezeit
50 ms (N.medianus), 100 ms (N. tibialis)
Mittelungsschritte/
Reproduzierbarkeit
250 (N. medianus), 500(-2.000) (N. tibialis)
0,25 ms Latenz (N. medianus), 0,5 ms Latenz (N. tibialis),
+- 20 % Amplitude
Impedanz
< 5 kOhm
Montage
Erb, C7, C2, C3‘/C4‘ gegen Fz (N. medianus)
L1 gegen Beckenkamm, Cz‘ gegen Fz (N. tibialis)
Auswertung
Latenzen Erb, N13a, N13 b, N 20 (N. medianus)
Latenzen lumbal, P 40 (N. tibialis)
Tab. 11: Standard Einstellungen der SEP in der Pädiatrie.
0-2 Wochen
31 (3.01)
2-6 Wochen
21.8 (3.05)
7-13 Wochen
20.7 (2.54)
4-8 Monate
17.7 (0.76)
9-15 Monate
15.7 (0.94)
16-22 Monate
15.4 (0.63)
2-3 Jahre
14.9 (0.93)
3-5 Jahre
15.3 (0.58)
6-8 Jahre
15.5 (0.54)
9-11 Jahre
16.5 (0.60)
12-16 Jahre
17.2 (0.69)
14-18 Jahre
17.7 (0.79)
Erwachsene
18.4 (0.89)
Tab. 12: Altersabhängige Normalwerte für N
20 (SEP N. medianus) (nach 19). Mittlere Latenz
in msec, +-Standardabweichung in msec
2-4 Jahre
32.2 (1.76)
5-7 Jahre
32.1 (3.09)
8-10 Jahre
32.4 (2.19)
11-13 Jahre
33.1 (1.97)
14-17 Jahre
35.2 (2.09)
Erwachsene
39.6 (2.32)
Tab. 13: Altersabhängige Normalwerte für P
40 abgeleitet über CZ‘ (SEP N. tibialis) (nach
19). Mittlere Latenz in msec, +-Standardabweichung in msec
Bei Stimulation des N. tibialis erfolgt die
Ableitung (Standard 4-Kanal) über L5, L1, C2
und Cz‘. Abhängig von der klinischen Fragstellung sind andere Montagen möglich. Die
Untersuchung muss bei entspanntem Patienten durchgeführt werden (Abb. 10, Abb.
11). Bei Säuglingen und Kleinkindern ist in
der Regel eine Sedierung erforderlich.
Bei Stimulation des Nervus medianus
erhält man Reizantworten vom Erb’schen
Punkt, zervikale Reizantworten (N 13a, N
13 b) sowie kortikale Reizantworten (N20).
Bestimmt werden die Latenzen und Amplituden sowie die zentrale Überleitungszeit
(Abb. 12). Nach Reizung des Nervus tibialis erhält man als wichtige Potentiale eine
lumbosakrale Reizantwort (N 22) und eine
kortikale Reizantwort (P 40). Bestimmt werden auch hier Latenzen, Amplituden und Interpeaklatenzen. Bei den SEPs besteht eine
Korrelation zum Alter und der Körpergröße
und es sind die entsprechenden Normwerte
zu beachten (1, 2, 14).
Die Untersuchung von SEPs ist eine wichtige neurophysiologische Methode zur Beurteilung sensorischer Leitungsstörungen
bei cerebralen und spinalen Erkrankungen
und bei proximal betonten Neuropathien
resp. Radikulopathien im Kindesalter (3).
Außerdem sind SEPs ein prognostischer Parameter bei Patienten mit Asphyxie oder im
Koma (5) (Tab. 8, Abb. 13, Abb. 14).
SEP sind bereits bei Frühgeborenen
und Neugeborenen ableitbar. Als Folge
der zunehmenden Myelinisierung werden
die Latenzzeiten der zentralen Potentiale
mit zunehmender Reife kürzer, wobei das
Potential über Erb’schem Punkt relativ
konstant bleibt. Die Latenz des cortikalen
Potentials nach Stimulation des Nervus
medianus reduziert sich von 18 ms im Alter von 4-8 Monaten auf 15 ms im Alter
von 2-3 Jahren und nimmt dann kontinuierlich wieder zu, um dann Erwachse-
nenwerte von 18-20 ms zu erreichen (17).
(Tab. 9, Tab. 10).
Die Standard-Einstellungen für die
Durchführung von SEP im Kindesalter sind
in Tab. 11 aufgeführt. Altersentsprechende
Normwerte sind in Tab. 12 und 13 zu finden.
Motorisch Evozierte Potentiale
(MEP)
Die motorisch evozierten Potentialen
(MEP) werden durch magnetische Stimulation umschriebener Regionen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems
ausgelöst. Nach transkranieller Magnetstimulation umschriebener Areale des motorischen Kortex können am entsprechenden
Zielmuskel elektrische Summenpotentiale
abgeleitet werden.
Am Zielmuskel werden 2 Oberflächenelektroden so angebracht, dass die aktive
Elektrode über dem Muskelbauch und die
inaktive Elektrode über dem Muskelansatz
liegen. Die Richtlinien gemäss DGKN für die
Durchführung von MEP sind der Tab. 1 zu
entnehmen (Tab. 14).
MEPs im Kindesalter werden in der klinischen Routine eher selten eingesetzt. Sie
können in der Abklärung von Patienten mit
Polyradikulitis Guillain Barré diagnostische
Hinweise liefern. Ebenso sollten sie bei Patienten, welche für ein „spinal cord monitoring“ z. B. bei einer Skoliose Operation
vorgesehen sind, präoperativ abgeleitet
werden. Sie leisten zudem einen Beitrag
für das Verständnis der Pathophysiologie
der motorischen Entwicklung oder für
das Verständnis der Cerebralparese (7).
Der kombinierte Einsatz von funktionellem MRI mit MEP erlaubt im Rahmen von
wissenschaftlichen Fragstellungen Aussagen zu Reorganisationsvorgängen nach
cerebralen Läsionen, z. B. bei kongenitaler
Hemiparese (16).
Für die zentralmotorische Leitungszeit
unter Vorinnervation gelten ab ca. 5 Jahre
die Werte wie für Erwachsenen. Vor dem 5.
Lebensjahr sind altersabhängige Normwerte zu beachten (Tab. 15).
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Abb. 14: Klinisches Beispiel:
16 jähriger Patient mit hypoxisch-ischämischer
Encephalopathie. Ausfall zentraler Potentiale bei gut erhaltenem peripherem Potential.
Reizart
Ringförmige Flachspule
Handmuskeln: Cortex, flach mittig über Cz aufgelegt, cervical mittig über HWK 7. Läuft der Strom in der Spule von
rechts nach links, geht der im Cortex induzierte Strom die
umgekehrte Richtung, d.h. es werden vorrangig die Muskeln des rechten Armes stimuliert.
Beinmuskeln: Cortex flach mittig über Fz aufgelegt, lumbal über LWK 5
Reiz: Für die Richtung des Magnetreizes spielt die Richtung
des Stromflusses in der Spule eine Rolle. Reizstrom im Uhrzeigersinn Zielmuskel links und umgekehrt. Leicht tonisch
angespannter Zielmuskel bei kortikaler Stimulation.
Reizstärke
Reiz 1,5 fach der Schwellenreizstärke
Filter
5 Hz bis 2000 Hz
Analysezeit
100 ms
Reproduzierbarkeit
0,5 ms Latenz, +/- 20 % Amplitude
Impedanz
< 5 kOhm
Montage
Handmuskeln: Inteross. dors. l/Abduct. poll. brev. Abduct.
dig. min.
Beinmuskeln: Tib. ant./Abduct. hall/Ext. dig. brev.
Elektroden: differente über Muskelbauch, indifferente
über distalem Sehnenansatz
Auswertung
Zentrale; periphere Latenz und zentrale Leitungszeit:
Armmuskel: Cortex-cervikal
Beinmuskel: Cortex-lumbal
Amplitudenquotient Cortex/peripher
Potentialform, Körpergrösse beachten
20-30 ms
1. Lebensjahr
bis 20 ms
2. Lebensjahr
bis 15 ms
3. Lebensjahr
bis 10 ms
11. Luetschg J et al: Brain stem auditory evoked potentials and early somatosensory evoked potentials in
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Neugeborene
10. Lowitzsch K et al.: Das EP-Buch. Stuttgart: Thieme
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Tab. 15: Zentralmotorische Leitungszeit bei Kindern (unter Vorinnervation) (12).
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Halliday (ed): Evoked potentials in clinical testing.
Churchill Livingstone, Edinburgh, London, New
York, 1993, 489-522
Korrespondenzadresse:
Dr. med. Oliver Maier
Facharzt für Kinder- und Jugend
medizin, Schwerpunkt Neuropädiatrie
Leiter Zentrum für Kinderneurologie
Entwicklung und Rehabilitation
(KER-Zentrum)
Ostschweizer Kinderspital St. Gallen
Claudiusstr. 6, CH 9006 St. Gallen
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein
Interessenkonflikt vorliegt.
Das EEG im Kindesalter kann mehr
als Epilepsie!
KURLEMANN G., FIEDLER, B.
Klinik für Kinder – Jugendmedizin, Allgem. Kinderheilkunde, Bereich Neuropädiatrie,
Universitätsklinikum Münster
Zusammenfassung
Das EEG ist eine nicht belastende, beliebig oft wiederholbare Untersuchung.
EEG-Muster im Kindesalter können einen richtungsweisenden Hinweis geben
für Erkrankungen, anders als die Epilepsie. Es gibt EEG-Muster, die eine Krankheit beweisen können. Dargestellt werden die Differentialdiagnose des BurstSuppression EEGs der reifen Neugeborenen, das Re-build-up Phänomen für das
Moyamoya Syndrom; Thetarhythmen,
frontale und okzipital kettenförmige
Spikes und eingekerbte Deltawellen bei
dem Angelman-Syndrom; spindelförmige hochamplitudige Betaaktivität bei
Lissenzephalie, Radermecker-Komplexe
bei SSPE und einzelstehende okzipitale
Spikes bei langsamer Lichtreizung bei
NCL Jansky-Bielschowsky. Die Kenntnis
dieser Befunde erlaubt eine Blickdiagnose aus dem kindlichen EEG.
Schlüsselwörter
EEG–Muster, Burst-Suppression, Moyamoya-Syndrom, SSPE, Lissenzephalie,
Jansky Bielschowsky, Angelman-Syndrom
Childhood EEG patterns aid
diagnosis of disorders other
than epilepsy and epilepsy
syndromes
Abstract
EEG is a non-invasive examination that
can be repeated as often as necessary.
EEG childhood patterns can be indicatory
of disorders other than epilepsy. There are
EEG patterns that prove the existence of
a disease.
Presentations include the differential
diagnosis of burst suppression EEG patterns in mature neonates, the re-build-up
phenomenon for the Moyamoya syndrome; Theta rhythms, frontal and occipital
chainlike spikes and indented Delta waves
in the Angelman syndrome; spindle-
shaped high-amplitude Beta activity in
lissencephaly, Radermecker complexes
in SSPE and single occipital spikes under
slow light stimulation in the NCL JanskyBielschowsky disorder. Knowledge of these findings permits a visual diagnosis on
the basis of the infant EEG.
Keywords
EEG-patterns, Moyamoya Syndrome,
SSPE, lissencephalia, Jansky Bielschowsky,
Angelman Syndrome
Bibliography
Neuropaediatrie 2014; 13: 120-128,
© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,
101166293; OCoLc 53801270
Einleitung
Der Jenenser Psychiater Hans Berger
berichtete 1929 im Archiv für Psychiatrie in seiner ersten Publikation „Über das
Elektroenkephalogramm des Menschen“
erstmal über die Möglichkeit, Hirnströme an der intakten Kalotte des Menschen
zu registrieren und darzustellen (3). Die
Laienpresse war wie elektrisiert: „Dunkelkammer der Psychiatrischen Klinik in Jena.
Doppeltüren schließen den Raum schalldicht von der Umwelt ab. Eine bahnbrechende Entdeckung soll ausprobiert werden, die Professor Dr. Hans Berger, dem
Direktor der Psychiatrischen Universitätsklinik in Jena, gelungen ist. Es handelt
sich um die Aufzeichnung der Gedanken
in Gestalt einer Zick-zack-Kurve, um die
elektrische Schrift des Menschenhirnes“
(4). Seit dieser bahnbrechenden Entdeckung ist das EEG aus der Diagnostik und
Verlaufskontrolle der Epilepsie nicht mehr
wegzudenken. Daneben kann das EEG aber
auch richtungsweisende Befunde für andere neuropädiatrische Krankheitsbilder
liefern, die nicht zwangsläufig mit einer
Epilepsie einhergehen. Die Kenntnis dieser
EEG-Muster ist wichtig, um weiterfüh-
rende Untersuchungen gezielt und ohne
Umwege zu veranlassen und so unnötige,
möglicherweise belastende diagnostische
Eingriffe gerade im Kindesalter zu vermeiden. Da es sich in der Regel um altersabhängige EEG-Muster bei retardierten
Kindern handelt, die im Erwachsenenalter
nicht mehr präsent sind, erlaubt das EEG
fast nur im Kindesalter die im Folgenden
dargestellten Blickdiagnosen.
Burst – Suppression – EEG des
reifen Neonaten
Im Vordergrund der differentialdiagnostischen Überlegungen beim BurstSuppression-EEG des reifen Neugeborenen stehen nach Ausschluss einer hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie und
schweren zerebralen Fehlbildungen immer
angeborene Stoffwechselerkrankungen
und genetisch bedingte frühe epileptische
Enzephalopathien (Abb. 1).
Der Vigilanzzustand des Neugeborenen
ist dabei von besonderer Bedeutung, da
im Schlaf das EEG beim Neugeborenen bis
zur 48. Woche diskontinuierlich sein darf,
nicht aber im Wachen! D.h., ein diskontinuierliches Schlaf-EEG, das unterschiedliche Ausmaße annehmen kann, sollte nach
dem Erwecken des Kindes verschwinden.
Ein Burst-Suppression-EEG besteht auch
im Wachen.
Das Burst-Suppression-EEG des reifen
Neugeborenen ist kontinuierlich nachweisbar, lässt sich durch externe Stimuli
nicht unterbrechen, die Interburststrecken zeigen wenig Modulation der Interburstaktivität (Dauer 1-10 Sek, < 5-10
µV), die Aktivitätsausbrüche (bursts) dauern 2-4 Sekunden und treten unabhängig
von klinischen Myoklonien auf (Amplitude 150-300 µV). Absolute Grenzwerte der
Aktivitäts-Bursts liegen nicht vor (Abb. 1).
Dieses Muster ist immer von der physiologischen Diskontinuität (tracé alternant)
abzugrenzen, die sich durch Erwecken des
Kindes oder externe Stimuli auflöst. Nach
der 34. Woche kann das Burst-Suppres-
sion-EEG eindeutig vom Tracé alternantEEG abgegrenzt werden (10, 17).
Ursachen eines Burst-SuppressionMusters im EEG des reifen Neonaten können sein: hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, angeborene Hirnfehlbildungen, genetische Ursachen wie Mutationen
im ARX-Gen, Mutationen im MUNC181
(STXBP1)-Gen und 1p35-Deletion oder
unterschiedliche andere genetische Ursachen, die sich durch eine genetische Paneldiagnostik klären lassen. Nach Ausschluss
einer Stoffwechselerkrankung ist es heute
Standard, eine genetische Ursache mittels
Paneldiagnostik durchzuführen.
Folgende Stoffwechselerkrankungen
gehen mit einem Burst-Suppression-EEG
einher: non-ketotische Hyperglyzinämie,
Sulfitoxidasemangel, Molybdän-Kofaktormangel, Pyridoxin- und Pyridoxalphosphatabhängige Epilepsie, L-2-Hydroxyglutarazidurie.
Nach Ausschluss der Stoffwechselstörungen wurde vor der Zeit der genetischen Paneldiagnostik die Diagnose
eines Ohthahara-Syndromes oder einer
frühen myoklonischen Enzephalopathie
gestellt. Heute werden durch systematische molekulargenetische Diagnostik
unterschiedlichste genetische Ursachen
für diese Syndrome gefunden, was die
Notwendigkeit dieser Diagnostik belegt.
Ein Ohthahara -Syndrom oder die frühe myoklonische Enzephalopathie des
frühen Säuglingsalters sind immer eine
Ausschlussdiagnose. Nach Gabe von 100
mg Pyridoxin (Vitamin B6) löst sich ein
Burst-Suppression-EEG als Ursache einer pyridoxinabhängigen-Epilepsie in
der Regel auf, was dann eine gezielte
Diagnostik ermöglicht, wie Bestimmung
von Bestimmung der Pipecolinsäure in
Serum, Urin und Liquor( Urin ist ausreichend) und genetische Bestätigung
durch Mutationssuche im ALDH7A1 –
Gen (Antiquitingen); Therapie der Wahl:
lebenslängliche Gabe von Vitamin B6 in
individueller Dosis: 20-100 mg/Tag. Bei
diesen Dosen besteht keine Gefahr der
Entwicklung einer Polyneuropathie. Ob
diätetische Maßnahmen wie lysinmodifizierte Diät sinnvoll sind zur Reduzierung
des kognitiven Defizites, wird aktuell
durch Studien versucht zu klären (24).
Im Gegensatz zur pyridoxinabhängigen Epilepsie sprechen Neugeborene mit
Pyridoxal-Phosphatabhängiger Epilepsie
nur auf die Gabe des aktiven Kofaktors
Pyridoxalphosphat (PLP) an. Das Enzym
Pyridoxamin-5-Phosphat-Oxidase ist für
die Umwandlung von der Vitamin-B6-Vitamere in den aktiven Kofaktor PyridoxalPhospat notwendig. In der Regel finden
sich im Liquor Erhöhung von Threonin
und Glyzin sowie einer Erniedrigung der
Homovanillinmandelsäure. Bei Verdacht
sollte direkt mit 30-50 mg/kg KG Pyridoxal-Phosphat oral behandelt werden,
ohne auf die Bestimmung der Liquormetabolite zu warten. Die Diagnose wird
molekulargenetisch durch Mutationen im
PNPO-Gen bestätigt. Therapie der Wahl:
lebenslänglich mit Pyridoxal-Phosphat
30-50 mg/kg KG oral.
Das Enzym Sulfitoxidase katalysiert
mit dem Molybdän-Kofaktor Sulfit zu
Sulfat, den letzten Schritt im Stoffwechsel der schwefelhaltigen Aminosäuren.
Bei Ausfall der Sulfitoxidase oder des
Molybdänkofaktors akkumulieren die
neurotoxischen Substanzen S-Sulfozys
tein und Thiosulfat. Gerade S-Sulfozys
tein ist das Paradebeispiel einer endogenen Exitotoxizität durch Aktivierung
des NMDA-Rezeptors. Der SulfitoxidaseMangel kann als isolierter SulfitoxidaseMangel auftreten oder als MolybdänKofaktormangel mit gleichzeitiger Defizienz der Xanthinoxidase, die ebenfalls
Molybdänkofaktor-abhängig ist. Das hat
Bedeutung für die Diagnosestellung, die
schnell am Krankenbett durchgeführt
werden kann: Kinder mit einem Molybdänko Faktormangel und fehlender
Aktivität der Xanthinoxidase haben im
Gegensatz zum isolierten Sulfitoxidase
Mangel einen positiven Sulfit Test im
frischen Urin und eine stark erniedrigte Harnsäurekonzentration (< 1mg/dl!,
Werte sind altersabhängig!) im Serum,
während beim Sulfitoxidase-Mangel nur
der Sulfittest im Urin positiv ist. Beide
Krankheitsbilder haben auf Grund der
gleichen Endstrecke eine erhöhte Kon-
zentration von S-Sulfozystein im Serum
und Urin. Klinisch unterscheiden sich
die Kinder nicht!
Bildgebend findet sich das Bild einer
subkortikalen und kortikalen multizystischen Hirndegeneration, welches an eine
hypoxisch-ischämische Enzephalopathie
erinnert. Weitere Symptome sind ausgeprägte Muskelhypotonie und fehlende
psychomotorische Entwicklung und eine
Linsensubluxation. 75 % der Kinder weisen distinkte Dysmorphiemerkmale auf
,wie: weiter Augenabstand, schmale Nase,
verquollene „Pausbacken“, „pausbäckig“
und ein langes Gesicht. Die meisten Kinder versterben frühzeitig.
Diagnose: Sulfit-Test im frischen Urin;
Harnsäurebestimmung im Serum, S-Sulfozystein in Serum und Urin.
Molekulargenetische Bestätigung der
Diagnose: isolierter Sulfitoxidase-Mangel: Mutationen im SUOX-Gen, Molybdänkofaktor-Mangel: MOCS1-Gen (Typ
A); MOCS2–und MOCS3–Gen (Typ B),
GPHN-Gen (Typ C).
Therapie: Diät mit reduziertem Gehalt
schwefelhaltiger Aminosäuren, gerade für
milder verlaufende Fälle. Bei Kindern mit
einem Molybdän-Kofaktor-Mangel Typ A
mit Mutationen im MOCS1-Gen kann eine
Behandlung mit zyklischem PyranopterinMonophosphat den Stoffwechsel und die
klinischen Symptome mildern. Die Therapie der epileptischen Enzephalopathie erfolgt symptomatisch, Substanzen, die den
NMDA-Rezeptor modulieren, sollten zum
Abb. 1: Reifes Neugeborenes mit Myoklonien am ersten Lebenstag und Burst-Suppression-Muster im Wach-EEG. Beachte den Zeitvorschub!
Einsatz kommen, Dextrometorphan oder
Perampanel (2, 13, 19, 20, 21, 25).
Abb. 2: 6-jähriger Knabe mit rezidivierenden transitorisch ischämischen Attacken.
Ruhe-Wach-EEG. Alpha-Grundrhythmus okzipital bds.
Memo: Ein Burst-Suppression-EEG beim
reifen Neugeborenen ist nach Ausschluss
angeborener Fehlbildungen (Ultraschall)
entweder Ausdruck einer angeborenen
Stoffwechselstörung oder eines genetisch
bedingten Epilepsiesyndroms. Frühestes
Symptom dieser neonatalen Enzephalopathiesyndrome können intrauterine epileptische Anfälle sein, die sich postpartal
fortsetzen. Nach intrauterinen epileptischen Anfällen muss die Mutter gezielt
befragt werden: Merkmal sind zwei unterschiedliche Muster kindlicher Bewegungen
– repetitive rhythmische langanhaltende
Bewegungen wie das Ticken einer Uhr abwechselnd mit den typischerweise wahrgenommenen Kindsbewegungen.
Re-build up-Phänomen
Abb. 3: Gleicher Patient wie Abb. 2: 1 Minute nach HV-Ende
Abb. 4: Gleicher Patient wie Abb. 2: 7 Minuten nach HV-Ende: rechtshemispärisch betontes Re
-build-up-Phänomen. Verlangsamung und Amplitudenaktivierung, Augen geöffnet
Nur im Kindesalter ist eine hochamplitudige Frequenzverlangsamung, die
durch den Hyperventilations (HV)-Versuch noch aktiviert wird (Build up) oder
im Anschluss an den HV-Versuch nach
zuvor bereits eingetretender Rückbildung
einer HV-induzierten Verlangsamung ein
charakteristisches EEG-Merkmal für ein
Moyamoya-Syndrom. Das Phänomen des
Wiederauftretens einer Verlangsamung
im EEG wird als Re-build-up bezeichnet
und ist sensitiver als das Build-up für ein
Moyamoya-Syndrom (Abb. 2-5). Unter 87
Kindern mit einem Moyamoya-Syndrom
ließen nur 4 Kinder das Re-build-upPhänomen vermissen (6, 11). Im Erwachsenenalter fehlt dieses EEG-Merkmal bei
dieser Patientengruppe, so dass es sich
um ein altersabhängiges EEG-Merkmal
des Kindesalters handelt.
Das Re-Build-up ist bedingt durch die
HV-induzierte Reduktion des PaCO2 und
der Gefäßkonstriktion, die in Abhängigkeit des Gefäßprozesses sich regional verteilt darstellen kann, so dass das EEG bzw.
die Verteilung der wiederauftretenden
Verlangsamung (das Re-build-up-Phänomen) ein gutes Maß für die Verteilung einer O2-Minderversorgung mit dem Risiko
eines Gefäßverschlusses ist. Postoperativ
ist das Re-build-up in Abhängigkeit des
OP-Ergebnisses nicht mehr nachweisbar,
somit auch neben der Dopplersonographie eine nicht invasive Untersuchungstechnik zur Verlaufskontrolle (11, 22). Die
Verlangsamung im EEG korreliert gut mit
EEG-assoziierten SPECT-Befunden zur
Überprüfung Stroke-gefährdeter Hirnareale (15). Um ein Re-build-up Phänomen nicht zu übersehen, gehört der
HV-Versuch immer in die Mitte der EEGAbleitung.
DIACOMIT
®
Stiripentol
Zur Anwendung beim
Dravet-Syndrom (SMEI)
Orphan drug-Zulassung
Hartkapseln und Pulver
mit je 250 mg und 500 mg
Diacomit® 250 mg / 500 mg Hartkapseln - Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneil. wirksamer Bestandteil: 1 Hartkapsel Diacomit® 250 mg enth.
250 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol); 1 Hartkapsel Diacomit® 500 mg enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 250 mg: Povidon K29/32;
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,16 mg Natrium pro Hartkaps.; Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171); Erythrosin (E 127); Indicogarmin (E 132). Sonstige
Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 500 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,32 mg Natrium pro Hartkaps.; Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid
(E 171) Anwendungsgebiete: Diacomit® ist indiziert für die Anwendung in Verbindung mit Clobazam u. Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten
mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam u. Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können. Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegenüber Stiripentol od. einen der sonst. Bestandteile; Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Anorexie;
Appetitverlust; Gewichtsverlust (v. a. in Komb. mit Natriumvalproat); Schlaflosigkeit; Benommenheit; Ataxie; Hypotonie; Dystonie. Häufig: Neutropenie (persistierende schwere
Neutropenie bildet sich nach Absetzen i. allg. spontan zurück); Aggressivität; Reizbarkeit; Verhaltensstörungen, ablehnendes Verhalten; Übererregbarkeit, Schlafstörungen;
Hyperkinesie; Übelkeit; Erbrechen; erhöhte γ-GT (v.a. in Komb. mit Carbamazepin u. Valproat). Gelegentlich: Diplopie (bei Anwendung mit Carbamazepin); Lichtempfindlichkeit;
Hautausschlag; Hautallergie; Urtikaria; Müdigkeit. Vorsichtsmaßnahmen b. d. Anwendung: Hemmung v. Cytochrom P450-Isoenzymen: Cave Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln! Vor Behandlungsbeginn u. alle 6 Monate Blutbild u. Leberfunktion kontrollieren. Bei eingeschränkter Leber- u./od. Nierenfunktion Anwendung nicht empfohlen.
Anwendung b. Kindern zwischen 6 Monaten u. 3 Jahren sowie d. Wachstumsrate v. Kindern in Komb. m. Natriumvalproat sorgfältig überwachen. Hinweis: weitere Informationen zu
Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise für Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL
GMBH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, www.desitin.de . Stand: Januar 2014
Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver - Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Beutel Diacomit® 250 mg Pulver enth. 250 mg
(E)-Stiripentol (Stiripentol); 1 Beutel Diacomit® 500 mg Pulver enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Diacomit® 250 mg Pulver: Povidon K29/32;
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,11 mg Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (500 mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 2,5 mg pro
Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enth. 2,4 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Sonstige Bestandteile Diacomit® 500 mg Pulver: Povidon K29/32;
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,22 mg Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (1000 mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 5 mg
pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enthält 4,8 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Warnhinweise: Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver enthält
Aspartam u. kann daher für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein; Pat. mit Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Diacomit® 250 mg / 500 mg
Pulver aufgrund seines Gehaltes an Glucose nicht einnehmen; aufgrund des Gehaltes an Sorbitol sollten Pat. mit hereditärer Fructoseintoleranz Diacomit® 250 mg
/ 500 mg n i c h t e i n n e h m e n . H i n w e i s : I n f o r m a t i o n e n z u N e b e n w i r k u n g e n , Gegen a n z e i g e n s i e h e o b e n ; I n f o r m a t i o n e n z u
W e c h s e l w i r k u n g e n , Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise für Ve r ke h r s t e i l n e h m e r e nt h ä l t d i e Fa c h - u n d
Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214 , 22335 Hamburg , www.desitin.de Stand: Januar 2014
Abb. 5: Gleicher Patient wie Abb. 2: Anhaltende Verlangsamung und Amplitudenaktivierung
12 Min. nach HV-Ende
Das Moyamoya-Syndrom ist bislang
ätiologisch nicht geklärt; es entwickelt
sich ein progredienter Verschluss der großen Hirnarterien mit Ausbildung unterschiedlich gut kompensierender Umgehungskreisläufe; klinisch führende Symptome sind hyperventilationsbedingte
transitorisch ischämische Attacken: z. B.
das Kaltpusten einer Suppe, Aufblasen eines Luftballons, Einziehen von Spaghettis in den Mund etc. mit dem Risiko einer
transitorisch-ischämischen Attacke bis hin
zum Stroke. Daher verbietet sich die Wiederholung des HV-Versuches bei weiteren EEG-Ableitungen, wenn die Diagnose
einmal gestellt ist; Ausnahme ist der HVVersuch zur Eingrenzung bzw. Identifizierung des hypoxiegefährdeten Hirnareals
vor einer geplanten Bypass-Op. Folgende
Ursachen für ein Moyamoya-Syndrom sind
beschrieben: genetische Grundlagen über
Entzündungshypothesen bis zu Einzelfallbeschreibungen bei NF1 oder auch nach
Schädelbestrahlung. Therapie der Wahl:
frühzeitige Bypass-Operationen stehen zur
Verfügung; die Prognose für die Kognition und zur Vermeidung weiterer Strokes
ist umso besser, je früher die Operationen
durchgeführt werden (direkte und indirekte Bypass-Verfahren).
Merke: Moyamoya-Syndrom mit Rebuild-up-Phänomen:
Post-HV induzierte wieder auftretende Verlangsamung, sowohl regional als
auch generalisiert unterschiedlicher Länge in Abhängigkeit des Ausmaßes der
PaCO2-Erniedrigung. Cave: Risiko einer
transitorisch-ischämischen Attacke durch
den HV-Versuch! HV-Versuch immer in der
Mitte der EEG-Ableitung durchführen!
Abb. 6: Wach-EEG eines 5-jährigen Mädchens mit isolierten Spikes unter langsamer Lichtreizung
Isolierte Spikes bei langsamer
Lichtreizung
Abb. 7: Wach-EEG eines 2-jährigen Knaben; amplitudenflaches EEG ohne Zeichen der Anfallsbereitschaft
Bei anfangs normal entwickelten
Kleinkindern und Kindern und dann auftretenden epileptischen Anfällen verbunden mit einer Regression erworbener
Fähigkeiten zeigt das EEG unter Reizung
mit langsamen Lichtreizen einzelstehende
Spikes, generalisiert oder okzipital betont
(Abb. 6).
Dieser EEG-Befund zusammen mit dem
klinischen Bild ist charakteristisch für eine
spätinfantile neuronale Ceroidlipofuszinose (NCL) Jansky-Bielschowsky.
Durch die Lichtreizung werden generalisierte Myoklonien provoziert. In
der Anamnese berichten die Eltern über
Myoklonien (Erschrecken des Kindes)
beim Anschalten des Lichtes. Sowohl
der EEG-Befund als auch die Myoklonien verschwinden bei höherfrequenter
Lichtreizung. Die Diagnose wird molekulargenetisch bestätigt durch Veränderungen im Tripeptidylpeptidase 1-Gen
auf Chromosom 11p15. Die spätinfantile
neuronale Ceroidlipofuszinose JanskyBielschowsky tritt in Deutschland mit
einer Inzidenz von 0,46/100.000 auf und
ist damit eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen im Kindesalter
(7). Die weitaus seltener in Deutschland
vorkommende infantile NCL SantavuoriHaltia ist charakterisiert durch einen früheren Beginn und ein anderes EEG-Muster: bei dieser Variante der NCL kommt es
zu einem frühen Verlust der Amplitude
im EEG (Abb. 7).
Die Verdachtsdiagnose aus dem EEG
wird genetisch bestätigt durch Nachweis
von Mutationen im lysosomalen Palmitoylproteinthioesterase-Gen auf Chromosom 1 p32.
Die juvenile Form der NCL SpielmeyerVogt weist keinen richtungsweisenden
EEG-Befund auf.
Zum EEG-Befund der spätinfantilen
NCL Jansky-Bielschowsky gibt es keine
Differentialdiagnose, dieser EEG-Befund ist beweisend für die Grunderkrankung. Die Prognose beider Formen der
NCL ist infaust. Bei der infantilen Form
der NCL Santavuori-Haltia muss bildgebend ein Subduralerguss als Ursache der
Amplitudenminderung ausgeschlossen
werden.
Im Spätstadium der spätinfantilen NCL
Jansky-Bielschowsky ist der initiale EEGBefund, der zur Diagnose geführt hat,
nicht mehr nachweisbar (Abb. 8). Zu diesem Zeitpunkt ist das EEG amplitudendeprimiert wie bei der infantilen Form der
NCL Santavuori-Haltia.
Memo: Epileptische Anfälle mit einer Regression erworbener Fähigkeiten und einzeln stehenden Spikes unter Reizung mit
langsamen Lichtreizen findet sich nur bei
der spätinfantilen Form der NCL JanskyBielschowsky.
Abb. 8: Gleiche Patientin wie in Abb. 6: Patientin mit spätinfantiler NCL im sehr fortgeschrittenen
Stadium, wenige Wochen präfinal. Extrem amplitudenflaches EEG ohne Reagibilität. Auch die
Provokation der lichtinduzierten langsamen Spikes ist jetzt nicht mehr nachweisbar
Abb. 9: Rhythmische 4-6 Hz, hochamplitudige Wellen (> 200 µV), oft generalisiert; 5-jähriges
Kind, Augen geöffnet
Rhythmische 4-6 Hz hoch
amplitudige Wellen, rhythmische
hochamplitudige frontale 2-3
Hz-Spikes, „notched Delta“
okzipital
Das EEG von Kindern mit einem Angelman-Syndrom weist eines der drei folgenden richtungsweisenden EEG-Muster auf:
Rhythmische 4-6 Hz hochamplitudige
Wellen (> 200 µV), oft generalisiert, rhythmische Spikes 2-3 Hz, hochamplitudig
(200-500 µV) frontal betont und rhythmische 3-4 Hz-Spikes hochamplitudig (>
200µV) aktiviert durch Augenschluss okzipital betont, wegen der Einkerbungen
Abb. 10: Rhythmische Spikes 2-3 Hz, hochamplitudig (200 – 500 µV) frontal betont
im aufsteigenden Schenkel der langsamen
Wellen auch als „notched Delta“ beschrieben (Abb. 9-11).
Das Angelman-Syndrom ist ein Retardierungssyndrom mit einer Inzidenz von
1:10.000-12.000. Es ist klinisch charakterisiert durch eine mentale und statomotorische Retardierung mit fehlender
Sprache – nicht mehr als 6 Worte – und
einem ataktischen steifen Bewegungsbild
und fröhlichen Wesen der Kinder. Andere
Symptome sind Mikrozephalie, Zungenpropulsionen, Lachparoxysmen, Schlafstörungen, paroxysmales Flügelschlagen.
80 % haben epileptische Anfälle.
Dem Angelman-Syndrom liegen unterschiedliche genetische Befunde der
Region 15q11-13 zu Grunde: chromsomale Mikrodeletionen, paternale uniparentale Disomie (UDP), Imprintingdefekte
(ID) und Punktmutationen im UbiquitinProtein-Ligase-Gen (UBE3A) in der chromosomalen Region 15q11.2. Diese unterschiedlichen genetischen Mechanismen
können das mütterliche UBE3A-Gen
inaktivieren (8). Eine spezifische Korrelation zwischen den unterschiedlichen
EEG-Mustern beim Angelman-Syndrom
und dem Genotyp bestehen nicht, ebenso wenig lassen sich für den Verlauf der
Epilepsie Beziehungen zum „AngelmanEEG-Muster” ableiten (5, 26). Die Korrelation zwischen diesem EEG-Muster bei
Kindern mit betont sprachlicher Retardierung und positivem genetischen Befund für ein Angelman-Syndrom ist sehr
hoch.
Memo: Rhythmische frontale oder
okzipitale hochamplitudige Muster bei
Abb. 11: „notched Delta“ – rhythmische Spikes 3-4 Hz hochamplitudig (> 200µV) aktiviert durch
Augenschluss okzipital betont
Kindern mit Retardierung sollten an ein
Angelman-Syndrom denken lassen.
Periodisch wiederkehrende polymorphe Komplexe
Periodisch
wiederkehrende
polymorphe Komplexe werden als
Radermecker-Komplexe
bezeichnet.
Sie sind das richtungsweisende EEGMuster bei der subakut sklerosierenden
Panenzephalitis (SSPE), einer SlowVirusinfektion
nach
frühkindlicher
Maserninfektion bei nicht gegen Masern
geimpften Kindern.
Die Radermecker-Komplexe im EEG
treten bereits früh im Verlauf der Erkrankung auf (Abb. 13) (18). Es handelt sich
um periodisch wiederkehrende, generalisierte, bilateral synchrone hochgespannte polymorphe Komplexe von 0,5 bis 1,0
Sekunden Dauer. Die Komplexe treten im
Abstand von 2 – 4 – 10 Sekunden auf. Die
Periodizität wird besonders gut sichtbar
bei Verkürzung des Zeitvorschubes (Abb.
12).
Die Intervalldauer von mehreren Sekunden ist das entscheidende Kriterium
für die Verdachtsdiagnose einer SSPE;
die Wiederholungsfrequenz der Radermecker-Komplexe ist beim gleichen Patienten in der Regel identisch, zumindest
während einer EEG-Ableitung, wie sich
gut bei stärkerer Komprimierung des Zeitvorschubes zeigen lässt (Abb. 12). Die periodisch auftretenden extrapyramidalen
Myoklonien bei der SSPE sind zeitlich eng
zu den Radermecker-Komplexen korreliert; im Gegensatz zu den RadermeckerKomplexen lassen sich die Myoklonien
medikamentös unterdrücken. Die Komplexe persistieren im Schlaf. Die Intervalldauer mehrerer Sekunden grenzt die SSPE
von anderen periodisch auftretenden
Komplexen z. B. bei metabolisch-toxischen Enzephalopathien ab, wo die Komplexe in der Regel in kürzeren Abständen
auftreten (28).
Spindelige hochgespannte
Betaaktivität
Abb. 12: Wach-EEG eines 13-jährigen Knaben. Radermecker-Komplexe bei komprimiertem Zeitvorschub: 30 Sek/Seite. Periodisch wiederkehrende polymorphe Komplexe
Kinder mit einer Lissenzephalie Typ 1
haben alle eine hochgespannte Betaaktivität im EEG (Abb. 13, 14) als Folge der
Agyrie.
Unter den Migrationsstörungen sind
die Lissenzephalie Typ 1 oder auch komplette Agyrie die schwerste Form einer
Hirnaufbaustörung. Die Kinder weisen
eine schwere Entwicklungsstörung auf,
leiden oft, aber nicht immer, unter einer
schwer behandelbaren Epilepsie. Die Typ
1-Lissenzephalie tritt isoliert auf oder
im Rahmen des Miller-Dieker-Syndroms
oder des Norman-Roberts-Lissenzephalie-Syndromes. Molekulargentisch finden
sich Mutationen oder auch Deletionen
im LISI-Gen auf Chromosom 17p 13.3.
Es besteht eine Korrelation zwischen
dem Grad der Lissenzephalie und der Art
der Mutation/Deletion. Beim NormanRoberts-Lissenzephalie-Syndrom
finden sich Mutationen im Reelin-Gen auf
Chromosom 7.22.
Ein hochamplitudige spindelförmige Betaaktivität ist ohne Betaaktivitätproduzierende Mediaktion (z. B. Benzoediazepine) ein derartig ungewöhnlicher
Befund, der bei entwicklungsverzögerten
Kindern mit und ohne Epilepsie unbedingt an das Vorliegen einer Agyrie denken lassen muss (Abb. 13, 14). Derartige
Betaaktivität tritt nur bei Lissenzephalie
Typ 1 auf. Bei einer Agyrie ändert sich
der Dipol der elektrischen Hirnaktivität:
die Dipole sind parallel statt radiär wie
im Normalfall in gleicher Weise auf die
Ableiteelektroden ausgerichtet, einmündend in die hochamplitudige Betaaktivität. Betaaktivität im EEG ist ein nicht so
seltenes Merkmal, neben physiologischer
Betaaktivität regional verursachen Medikamente Betaaktivität, aber nicht in einem Ausmaß wie bei einer Agyrie und vor
allem nicht so konstant. Die Betaaktivität
bei Agyrie tritt schon sehr früh auf, bei
einigen anderen seltenen Erkrankungen
wie z. B. der infantilen neuroaxonalen
Dystrophie in charakteristischer Weise
erst ab dem 3. bis 4. Lebensjahr. Aminoazidopathien, das Lowe-Syndrom, die
Riesenaxonopathie und Organoazidopathien weisen ebenfalls eine vermehrte,
nicht so stark ausgeprägte Betaaktivität
auf.
Memo: Hochgespannte generalisierte
spindelförmige Betaaktivität ohne positive Mediakmentenanamnese ist richtungsweisend für eine Lissenzephalie Typ 1.
Frontale oder fronto-temporale
diskontinuierliche monotone
hochamplitudige Theta- oder
Deltaaktivität
Literatur
Angelman-ähnliche EEG-Muster mit
frontaler oder fronto-temporaler diskontinuierlicher monotoner hochamplitudiger
Theta- oder Deltaaktivität findet sich bei
Patienten mit Ringchromosom 14 oder
20. Dieses EEG-Muster besteht unabhängig von der epileptischen Aktivität dieser
Patienten, die in der Regel eine schwer
behandelbare Epilepsie haben. Häufig
wird dieses Muster nicht erkannt, da es im
Rahmen des Epilepsie-Syndromes als Muster einer Anfallsbereitschaft interpretiert
wird. Das klinische Bild dieser Patienten ist
häufig nicht richtungsweisend bezüglich
der Dysmorphiemerkmale (9).
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Abb. 13: Wach-EEG eines 10 Monate alten Kindes mit Lissenzephalie Typ 1. Mutation im LIS1Gen. Generalisierte spindelförmige hochamplitudige Betaaktivität bei geöffneten Augen
Generell gilt: Für das Alter des Kindes zu
schnelle EEG-Aktivität ist verdächtig auf
eine Lissenzephalie Typ 1, da Säuglinge
eher initial eine Alpha-Aktivität zeigen,
die sich dann zur Betaaktivität ausbildet.
Comb-like-Rhythmus
Bei der neonatalen Ahornsirup-Erkrankung wird ein Comb-like-Rhythmus in
der Literatur beschrieben. Da die Ahornsirup-Erkrankung durch das Neugeborenenscreening diagnostiziert und früh behandelt wird, so dass Entgleisungen kaum
mehr auftreten, wird dieses EEG-Muster
nicht mehr gesehen (1, 23).
Abb. 14: Spindelförmige hochamplitudige Betaaktivität bei geöffneten Augen
sease: reappraisal of clinical value. Childs Nerv
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Univ.- Prof. Dr. Gerhard Kurlemann
Klinik für Kinder-Jugendmedizin
Allgem. Kinderheilkunde
Bereich Neuropädiatrie
Albert-Schweitzer-Campus 1
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48149 Münster
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Telefon: 0251 834 77 62
Interessenkonflikt
Die Autoren geben an, dass kein
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Seltene Differentialdiagnosen bei Visus
minderung im Kindes- und Jugendalter mit Schwerpunkt chronisch entzündlicher
Erkrankungen
CH. THIELS1, I. KLEITER2, C. KÖHLER1, K. WEIGT-USINGER1, A. SALMEN2, R. GOLD2, T. LÜCKE1
Abteilung für Neuropädiatrie und Sozialpädiatrie, Universitätsklinik für Kinder- und
Jugendmedizin, Ruhr-Universität Bochum
1
Klinik für Neurologie, St. Josef-Hospital, Universitätsklinik, Ruhr-Universität-Bochum
2
Abstrakt
Visusminderungen können akut oder
schleichend, einseitig oder beidseits auftreten. Sie erfordern je nach Dynamik und
Schwere der Seheinschränkung eine rasche
und exakte Diagnose sowie Therapieeinleitung. Anhand von 5 Jugendlichen stellen
wir Visusminderungen unterschiedlicher
Ätiologie mit entsprechender Diagnostik
und Therapie vor.
Schlüsselwörter
Sehminderung, Ätiologie, Diagnostik,
Therapie
101166293; OCoLc 53801270
Legende
Anti-AQP4-AK: anti-Aquaporin-4-Antikörper; anti-MOG-AK: anti-Myelin-Oligodendrozyten-Glycoprotein-Antikörper;
BSG: Blutsenkungsgeschwindigkeit; cMRT:
cranielles MRT; LA: linkes Auge; MP: Methylprednisolon; MRZ: Masern-, Rötelnund Zoster-AK/Liquor; OCT: Optische
Kohärenztomografie; OKB: Oligoklonale
Banden; NMO: Neuromyelitis Optica; ON:
Optikusneuritis; RA: rechtes Auge; SEP: somatosensorisch evozierte Potentiale; TCMS:
transkranielle Magnetstimulation;
VEP: visuell evozierte Potentiale.
Rare differential diagnosis in visual impairment in childhood and
Einleitung
adolescence – focus on chronic
Akute oder schleichende Sehstöruninflammatory diseases
Abstract
Visual impairment can occur acutely or
gradually, monocular or binocular. Depending on severity of visual impairment and
course of disease fast diagnostic work-up
and therapeutic intervention are essential.
We present 5 adolescents with visual impairment of different etiology and discuss the
diagnostic steps and therapeutic options.
Keywords
gen bedürfen aufgrund einer drohenden persistierenden Visusminderung bis
hin zur Erblindung einer schnellen und
exakten Diagnose sowie einer entsprechenden Behandlung. Die Sehstörung
kann einseitig, initial einseitig und im
Verlauf beidseitig oder bereits zu Beginn
beidseitig auftreten. Zudem kann sie isoliert oder mit anderen (neurologischen)
Symptomen assoziiert vorkommen. Eine
akute und rasch progrediente Sehstörung erfordert eine zeitnahe Diagnose
oder zumindest Arbeitshypothese bzgl.
des Pathomechanismus, um eine Therapie einleiten zu können. Anamnestische
Angaben sowie klinische Unterschiede
(zeitliche Dynamik, Vorhandensein von
Schmerz, Geschlecht, Alter, isolierte Manifestation versus zusätzliche Symptome)
sind für die Diagnosefindung wesentlich.
Im diagnostischen Prozess steht im
Anschluss an die exakte Anamnese die
augenärztliche Untersuchung. Wichtig
ist die Erhebung folgender Befunde: Visus, Sehfeld, Farbsehen und Augenhintergrund. Je nach Klinik und augenärztlichem Befund sollte nachstehende Diagnostik differenziert genutzt werden: VEP,
OCT, Schädel- und ggf. WirbelsäulenMRT, Liquor-, virologische, Autoimmunund metabolische Diagnostik (Tab. 1).
Einer Visusminderung können ursächlich immunologische, metabolische,
infektiöse, ischämische, erbliche Prozesse, psychische Faktoren oder eine lokale
Kompression zu Grunde liegen (18.). Die
Sehstörung mit dem ophthalmologischen Befund eines beidseitigen Papillenödems (+/- Augenmuskellähmung,
Kopfschmerz) im Rahmen einer idiopathisch intracraniellen Hypertension wird
in diesem Artikel nicht berücksichtigt.
Sie sollte aber bei entsprechender Konstellation differentialdiagnostisch einbezogen werden. Eine Übersicht zum Vorgehen findet sich bei Tibussek (20.). Auch
psychogene Sehstörungen werden hier
nicht behandelt.
Anhand von 5 kasuistisch präsentierten Krankheitsbildern mit Visusverlust
stellen wir die Unterschiede in Anamnese, Klinik und Befunden vor. Die the-
visual impairment, etiology, diagnostic
steps, therapy
Bibliography
Neuropaediatrie 2012; 11: 129–134,
Tab. 1: Basisdiagnostik
rapeutischen Entscheidungen werden
erläutert. Je nach Schwere und Dynamik
des Verlaufs der Visusminderung muss
ein individuelles Therapiekonzept entworfen werden, mitunter auch im Sinn
eines individuellen Heilversuchs.
1. Kasuistik
14 ½-jähriger, türkischer Jugendlicher nicht-konsanguiner Eltern beschreibt eine seit einer Woche bestehende schmerzfreie Sehstörung des rechten
Auges als „trübes Sehen“ (Visus 1,0).
Augenärztlicher Befund: zentrales Skotom. Zuweisung in unsere Klinik. Klinisch
keine internistische oder weitere neurologische Symptomatik. Labor: unauffällig. Die cMRT zeigte abgesehen von einer
Neuritis N. optici rechts einen unauffälligen Befund. Weitere Diagnostik: OCT: Peripapilläre retinale Nervenfaserdicke bds.
innerhalb normaler Grenzen. VEP: Latenz
P100: RA 133,8ms(), LA 114,3ms (altersabhängiger Normwert P 100!, bei Jugendlichen bis ca 115ms). Spinales MRT:
ohne pathologischen Befund. Immunologische Diagnostik: Serum: anti-MOGund anti-AQP-4-AK: negativ. Liquor:
Status o.B., OKB und MRZ negativ. Mikrobiologie: Borrelien-Serologie negativ.
Diagnose: „Idiopathische“ Neuritis
N. optici rechts.
Die Therapie wurde mit Methylprednisolon (MP) 20mg/kg KG/die über 3 Tage
durchgeführt (max. 1g/Tag), worunter
die Sehstörung komplett rückläufig war.
Ohne weitere Therapie zeigte der Patient
Abb. 1: Kasuistik 2 OCT LA (nicht dargestellt: Normalbefund RA):
• Funduskopie und OCT nach Erstereignis (Optikusneuritis LA)
• Funduskopie und OCT nach Rezidiv und Plasmapherese: bereits makroskopisch sichtbare Papillenabblassung und Abnahme der RNFL
• Sektorendarstellung der RNFL im gleichen Zeitraum: initial temporal betonte Abnahme der
RNFL, nach Rezidiv global verminderte RNFL
nach 7 Monaten eine erneute Visusverschlechterung rechts (Visus 0,8), cMRT:
Kontrastmittel-Aufnahme im N. optici
rechts. OCT rechts temporal grenzwertig tief, VEP: Latenz P 100: RA 128ms().
Erneut MP-Gabe über 3 Tage mit Restitutio ad integrum. Der Verlauf war bislang ohne weiteres Ereignis (Kontrolle
Schädel-MRT, AK-Diagnostik nach 11
Monaten) – keine immunmodulatorische
Therapie.
Diagnose: „Idiopathische“ relapsierende Optikusneuritis.
2. Kasuistik
13 ½-jährige Jugendliche mit
schmerzhafter Konjunktivitis LA, nach 5
Tagen kompletter Visusverlust LA, Vorstellung in einer Augenklinik und Aufnahme in einer auswärtigen Kinderklinik
zur Glukokortikoid-Therapie sowie zur
Diagnostik bzgl. der Frage nach einer
juvenilen MS. Keine weitere neurologische Symptomatik. Spinales - und cMRT
unauffällig; Liquor: Status o.B., OKB und
MRZ negativ. Unter MP Visusbesserung,
jedoch unter Ausschleichen des Glukokortikoids erneute Sehverschlechterung.
Nach einem Monat Zuweisung in unsere
Klinik. Ergänzende Diagnostik: VEP: Latenz P100: RA 100,5ms, LA 149,3ms()
und OCT: LA: peripapilläre retinale Nervenfaserschichtdicke im temporalen Sektor unterhalb normaler Grenzen, (neuro-)
immunologische Parameter: anti-MOGund anti-AQP-4-AK, ANA- und ENAScreen: unauffällige Befunde. Organosäuren/Urin: unauffällig. Arbeitshypothese: Papillitis/Neuritis N. optici links
mit progredientem Verlauf. Unter MP
Entwicklung eines milden Cushing-Syndroms. Das positive Ansprechen auf ein
Glukokortikoid sowie eine Verschlechterung unter Reduktion sprachen für einen
(auto-)immun getriggerten Pathomechanismus. Aufgrund des klinischen Verlaufs war eine Dauertherapie indiziert,
so dass wir 2 Monate nach Krankheitsbeginn eine immunmodulatorische Therapie mit Glatirameracetat (GLAT) unter
raschem Ausschleichen des Glukokortikoids begannen. Es zeigte sich initial
keine Abnahme des Visus, sondern eine
Visusverbesserung. Nach 1 Monat kam
es allerdings innerhalb von 2 Wochen zu
einem kompletten Visusverlust links. Zu
diesem Zeitpunkt war die OCT-Messung
links bei fehlender Fixation nicht möglich. Wir begannen nach erfolgloser MPGabe eine Plasmapherese, die bei gutem
Ansprechen und guter Verträglichkeit
über 7 Zyklen durchgeführt wurde. Hierunter erlangte die Patientin einen Visus
LA von 0,8 – 1,0. Die OCT links nach Plasmapherese ergab eine deutlich vermin-
derte Dicke der peripapillären retinalen
Nervenfaserschicht in allen Quadranten
als Hinweis auf eine Schädigung des N.
opticus links (Abb. 1). Seit dieser Zeit 2
Rezidive mit Visusminderung links, nach
9 Monaten ohne kernspintomografischen
Hinweis auf eine floride Entzündung bei
fehlender KM-Aufnahme N. optici links
(allerdings deutliche Signalanhebung im
Bereich der bulbusnahen Anteile des N.
opticus links), bzw. nach 18 Monaten.
Beide Rezidive stehen in engstem zeitlichen Zusammenhang mit Non-Compliance der GLAT-Therapie (angegebene (!)
Nichtverabreichung über 5 bzw. 8 Tage),
so dass ein Zusammenhang wahrscheinlich ist. Pharmakologische Daten stützen
einen solchen Zusammenhang aufgrund
der Kürze der Non-Compliance nicht,
der zeitliche Zusammenhang ist jedoch
bemerkenswert. Unter MP 1000mg an 3
aufeinanderfolgenden Tagen jeweils rasche Besserung des Visus (0,8 – 1,0). Die
Patientin zeigt sich aktuell stabil unter
Monotherapie mit GLAT (Visus 1,0), insgesamt über 2 Jahre nach Erkrankungsbeginn, bzw. 4 Monate nach letztem
Relapse. Eine erneute Bestimmung der
anti-MOG-AK beim letzten Relapse ergab einen hochpositiven Befund: 1:1280
(Februar 2014, PD Rostásy, Innsbruck).
Augenärztlicher Befund: Atrophie des N.
opticus links.
Diagnose: anti-MOG-AK-positive
relapsierende Optikusneuritis.
3. Kasuistik
16 ½-jähriger, türkischer Jugendlicher nicht-konsanguiner Eltern. Initial
schmerzfreie Visusminderung, subjektiv
nur des rechten Auges. Augenärztliche
Vorstellung: Visus RA 0,25, LA 0,5, Papille bds. randscharf und vital; VEP: Latenzen normwertig, cMRT: unauffällig.
Unter dem V.a. eine Retrobulbärneuritis (Augenklinik) Gabe von Prednisolon
(1mg/kg KG/die) ohne Besserung über
5 Tage. Nach einem Monat Einholung
einer Zweitmeinung in einer weiteren
Augenklinik: Visus RA 0,1, LA 1,0, Zentralskotom RA; VEP: RA anamnestisch
„verzögerte“ Latenz P 100 (111ms), OCT:
o. B. Erst in den folgenden Wochen hatte
der Patient den Eindruck einer zusätzlich
linksseitigen Visusverschlechterung. Die
auswärts durchgeführte immunologische
Diagnostik ANCA, ANA, ENA-Screen, anti-Phospholipid-AK war negativ.
2 Monate nach Beginn der Sehverschlechterung des rechten Auges stellte
sich der Patient bei uns vor. Der Patient
wirkte wenig beeinträchtigt, die Überprüfung des Gesichtsfeldes und die weitere neurologische Untersuchung waren
Abb. 2: VEP: LHON
unauffällig. VEP: Latenzen P100 normal,
Amplitude bds. Vermindert (s. Abb. 2),
cMRT: unauffällig. Die Visusminderung
stand in Kontrast zu oberflächlich fehlendem Leidensdruck und im Krankenzimmer vermeintlich unauffälligem Verhalten (Fernsehschauen, Handynutzung).
Die gezielte Anamnese allerdings ergab,
dass der Patient zu Hause die Dinge dicht
vor die Augen halten müsse und die
Schule nicht mehr besucht habe. Unter
dem V.a. eine Leber‘sche hereditäre Optikusneuropathie wurde nochmals gezielt
auf eine Rot-Grün-Schwäche untersucht; rechtsseitig zeigte sich eine leichte Rot/Grün-Schwäche.
Die Kombination aus einer initial einseitigen und rasch bds. schmerzlosen
Visusminderung bei einem männlichen
Jugendlichen, Entwicklung einer bislang
einseitigen Rot-Grün-Schwäche, unauffälligen Befunden in Liquor und OCT,
normaler P100-Latenzen in den VEP und
fehlendem Ansprechen auf Cortison wies
auf eine Leber‘sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) hin (11., 24.). Molekulargenetische Analyse im LHON-Gen
(MTND6): mtDNA Mutation m.14484T>C
homoplasmisch. Therapie: Idebenone, Einschluss in die LHON-Studie (hochdosiert
Idebenone), Neurologische Abteilung der
LM Universität München (12., 17.).
4. Kasuistik
Vor 4 Wochen beklagte die 16
2/12-jährige Patientin eine rechtsseitige Sehverschlechterung - „Schleier
vor dem Auge“, zusätzliche Symptome:
Kopfschmerz eher rechtsseitig, dumpf,
diskrete Phonophobie. Visus: RA 0,16, LA
1,0; Primäre Diagnostik und Therapie in
auswärtiger Augenklinik. Unauffälliges
cMRT und unauffällige Echocardiografie,
Laborparameter normwertig. Prednisolon
H-Gabe über 3 Tage, hierunter Visusbesserung bis auf RA: 0,4. Nach 3 Wochen
erneute Sehverschlechterung RA, Visus:
RA 0,063, LA 1,0. Wiederholung Prednisolon H 1g über 5 Tage. Verlegung zur
weiteren Diagnostik in unsere Klinik. VEP:
Latenzen P100 normwertig bds., OCT
nicht auswertbar. Liquor: unauffällig,
OKB und MRZ negativ. ENA- und ANAScreen, anti-DS-DNA-AK, c-ANCA-AK:
negativ. P-ANCA-AK: 11,1 U/ml (Norm
≤9), Kontrolle (IFT und Myeloperoxidase)
unauffällig.
Vitamin B12: Holotranscobalamin:
45pmol/l (>50), Kontrolle 20,0pmol/l;
Vitamin B 12: 155pg/ml; Gastroskopie:
C-Gastritis der Antrumschleimhaut.
Diagnose: Optikusneuropathie bei
Vitamin B 12-Mangel, aktuell kein Hinweis auf ein entzündliches Geschehen;
unter Vitamin B 12- Substitution (1000μg
Vitamin 2x/Woche i.m.) sowie Behandlung
der Gastritis keine weiteren Probleme, im
Verlauf unauffälliger Visus bds..
5. Kasuistik
17 5/12-jähriger Junge mit schmerzfreier Sehstörung LA: Schleier vor dem
LA mit Progression der Symptomatik.
Nach 4 Tagen Beginn Sehverschlechterung RA, zusätzlich Cephalgien mittlerer
Intensität und auffallende Müdigkeit. In
der Vorgeschichte ist eine als „ADEM“
diagnostizierte Episode vor 8 Jahren
bemerkenswert: Meningismus, Bewusstseinänderung, Entwicklung einer Hemiparese und Blasenentleerungsstörung, im
cMRT Läsionen supratentoriell, im spinalen MRT: langstreckige, KM-anreichernde
Läsionen im Bereich HWS und BWS. Regredienz der Läsionen in den MRT-Kontrollen cranial und spinal im Beobachtungszeitraum über 2 Jahre.
Der bei den nach 8 Jahren aufgetretenen Beschwerden erhobene augenärztliche
Befund ergibt folgende Befunde: Papillenödem bds., V. a. Neuritis Nn. optici, Visus
bds. ca 0,2. Vorstellung in unserer Klinik:
OCT und Blitzlicht-VEP sind nicht auswertbar bei mangelhaftem Fixieren. Cranielles
MRT: V.a. pathologische Signalanhebung
Nn. optici bds. sowie insbesondere rechtsseitige KM-Aufnahme als Hinweis auf eine
floride Entzündung. Im supratentoriellen
Marklager Nachweis einer umschriebenen,
im Vergleich zum Vorbefund gering grö-
ßenprogredienten Läsion. Spinales MRT:
Nachweis mehrerer umschriebener fokaler
Läsionen sowie einer langstreckigen Läsion
über 3,5 – 4 Wirbelkörper-Segmente im
HWS-Bereich ohne Hinweis auf Schrankenstörung (Abb. 3 a + b).
Liquor: Status normal, OKB negativ und
MRZ-Reaktion negativ. Immunologische
Parameter: anti-AQP4- und anti-MOG-AK
negativ, Biochip-Mosaik mit Hirngewebe
rekombinanter Zellen: negativ.
Unter hochdosierter MP-Gabe (3 x
1g) Besserung der Symptomatik. Nach
14 Tagen Visus bds. 0,8, kein Papillenödem, VEP: Latenz P100 LA 132,5ms, RA
141,3ms (). OCT: bds. Faserschichtdicke
vorwiegend unterhalb normaler Grenzen.
Diagnose:
Neuromyelitis
Optica
(NMO).Therapie-Einleitung mit GLAT;
hierunter Stabilisierung und bislang seit
1 ½ Jahren kein erneuter Schub, VEP
nach 9 Monaten: P100 reduziert auf
bds. 125ms. Bei den ambulanten Kontrollen jeweils anti-AQP4-AK negativ,
Visus nach wie vor vermindert RA 0,8,
LA 0,67; in der OCT bds. Nervenfaserdicke bds. vorwiegend unterhalb normaler
Grenzen. Nach Transition in die neurologische Abteilung zeigte sich der antiMOG-AK im Verlauf positiv bei weiterhin stabilem Verlauf.
Diskussion
Alle 5 Jugendlichen stellten sich mit einer Sehstörung vor. Bis auf einen Patienten
(Kasuistik 5) waren alle Patienten primär
augenärztlich vorstellig und wurden erst
im Verlauf zugewiesen.
Disziplinen
Diagnostik
Augenärztliche Untersuchung
Sehfeld, Augenhintergrund, Visus,
Farbsehen
Neurophysiologische Untersuchungen
VEP, OCT, ggf. weitere evozierte
Potentiale (TCMS, SEP)
Bildgebung
cranielles MRT, ggf. spinales MRT
Neuroimmunologie
Serum: Immunglobuline, Anti-AQP4-AK, Anti-MOG-AK
Liquor: Immunglobuline, MRZ-Reaktion,
OKB
Zusätzliche Diagnostik
BSG, BGA, Laktat, C-reaktives Protein
Vitamin B 12, Holotranscobalamin
ANA-, ENA-Screen, ANCA, ACE, vWF
OS/Urin
Borrelien-IgG-, IgM-AK/Serum und EBVSerologie, EBV-PCR/Liquor
Liquor: Status, Lactat
Genetik: LHON
Tab. 2: Erweiterte Diagnostik
Abb. 3 a + b: Cranielles und spinales MRT, Kasuistik 5: supratentoriell 1 Herd; langstreckige Läsion
im LWS- und HWS-Bereich;
Die Symptomatik unterschied sich
insbesondere in Dynamik (Kasuistik 3
(LHON) langsamer), Vorhandensein von
Schmerzen (Kasuistik 2 (ON), 4 (Vitamin
B 12-Mangel) und 5 (NMO)), Pathologie in der Bildgebung sowie Neurophysiologie. Als Standard in der (Basis-)
Diagnostik haben sich augenärztlicher
Befund, Liquoruntersuchung inklusive OKB und MRZ-Reaktion, BorrelienSerologie, cMRT, VEP und OCT erwiesen.
Bzgl. der Laboruntersuchungen sind BSG,
anti-MOG- und anti-AQP4-AK, ENAund ANA-Screen sowie bei gezieltem V.a.
einen vaskulitischen Prozess der vonWillebrand-Faktor und der pANCA-AK
wichtige Methoden, bzw. Items (Tab. 2).
Wie die 4. Kasuistik (Vitamin B 12-Mangel) zeigt, kann die Erweiterung der Diagnostik um Stoffwechseluntersuchungen
zielführend sein (5.). Hervorheben möchten wir die Tatsache, dass der Patient mit
einer LHON wenig beeinträchtigt wirkte
trotz des massiven, langsam progredienten Visusverlustes. Ebenfalls schien der
hochpathologisch verminderte Visus (RA
0,1!, LA 0,4) im Gegensatz zum unauffälligen cMRT und normalen Latenzen in
den VEP zu stehen.
Bei allen Patienten wurden als erste
therapeutische Maßnahme hochdosiert
Glukokortikoide eingesetzt, unabhängig
von der Fachdisziplin (Ophthalmologie
oder Pädiatrie). Gemäß den Leitlinien der
DGN ist nach Ausschluss eines infektiologischen Geschehens hochdosiert ein
Glukokortikoid einzusetzen (i.Allg. 20mg/
kg KG/die Methylprednisolon über 3-5
Tage): hierdurch lassen sich autoimmun
getriggerte Optikusneuritiden meist gut
behandeln, unabhängig von weiterer
Ätiologie. Ein weiterer hochdosierter
Glukokortikoid-Puls, evtl. unter Wechsel
des Glukokortikoids ist bei ausbleibender
Besserung nach 14 Tagen indiziert.
Bei Nicht-Ansprechen auf Glukokortikoide ist neben der falschen Annahme
eines Autoimmun-Prozesses (z. B. bei
Vorliegen einer LHON) an einen „echten“
Therapieversager zu denken. In einem solchen Fall ist zügig eine Eskalationstherapie in Form der Plasmapherese anzustreben (s. Kasuistik 2). Unsere Erfahrung mit
der Plasmapherese in Zusammenhang
mit Multipler Sklerose und/oder anderen
neuro-immunologischen Prozessen ist
gut. Schwerwiegende Nebenwirkungen
sind bislang nicht aufgetreten. Für die
Gabe von IVIg existiert keine belastbare
Datenlage.
Schwieriger ist bei autoimmunologischen Prozessen die Entscheidung für
eine und wenn ja für welche Langzeittherapie. Pro Langzeittherapie sprechen
Schweregrad und protrahierter Verlauf
einer Visusminderung, GlukokortikoidAbhängigkeit oder/und Häufigkeit der
Relapse. Bei einer ON mit mäßig gutem
Ansprechen auf Glukokortikoide und/
oder Verschlechterung unter Reduktion
dieser ist eine Langzeittherapie notwendig (2., 8.). Bei der Wahl der Therapie ist
die zugrundeliegende Autoimmunerkrankung entscheidend. Falls, wie in Kasuistik 1, keine Ätiologie gefunden wird
oder, wie in Kasuistik 2, erst im Verlauf
(anti-MOG-AK positiv) und es sich also
um eine „idiopathische“ oder um eine
vermeintlich idiopathische relapsierende
Optikusneuritis handelt, ist die Entscheidung schwierig. Zumindest existiert hier
keine etablierte Vorgehensweise.
Möglich ist eine Orientierung an die
Leitlinien für die Behandlung der MS (6.).
An Medikamenten stehen unterschiedliche Immuntherapeutika zur Verfügung:
z. B. Azathioprin, Interferon-ß, Immunglobuline, Rituximab und Glatirameracetat. Neuere Daten belegen eine vorzugsweise B-Zell-vermittelte Pathogenese
der isolierten Optikusneuritis bzw. der
NMO (10., 13.). Eine aktuelle Arbeit zeigt
bei schweren Verlaufsformen einen Behandlungseffekt mit Tocilizumab, einem
Interleukin-6 spezifischen AK (1.). Interferon-ß verschlechtert eher den Verlauf
der NMO, so dass bei Fehlen prädiktiver
Faktoren für die Entwicklung einer MS
wie Vorhandensein von OKB, einer positiven MRZ-Reaktion oder MS-typischer
Pathologie in der cMRT Interferon-ß zur
Behandlung der Neuritis N. optici vermieden werden sollte (6., 13.).
Bei Pat. 2 diskutierten wir den Einsatz
von GLAT aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils im Vergleich zu Azathioprin. Ein immunsuppressiver Effekt
durch Azathioprin ist erst nach 2-3 Monaten zu erwarten, weshalb die Therapie
unter Kortison eindosiert werden sollte.
Das war bei unserer Patientin, die bereits
unter einem leichten Cushing-Syndrom
sehr litt, zusätzlich ungünstig. Zu Beginn
der Therapie mit GLAT war die Assoziation zum anti-MOG-AK nicht belegt. Der
AK war erst nach 1 ¾ Jahren positiv. Ist
eine immunmodulatorische Therapie etabliert, sollte die Behandlungsdauer selbst
bei günstigem Verlauf in Anlehnung an
die Empfehlungen der Behandlung einer
MS mindestens 5 Jahre betragen.
Eine eigene Entität ist die Neuromyelitis optica nach den 2006 von Wingerchuk aufgestellten Kriterien (Optikusneuritis, akute Myelitis + wenigstens ein
Kriterium: langstreckige spinale MRTLäsion über eine Länge von mind. 3 Wirbelkörpern oder zentrale Läsionen, welche nicht die Kriterien einer MS erfüllen
oder anti-Aquaporin-4-IgG positiv) (21.,
22.). Für die Therapie der NMO existieren mehrere Therapieempfehlungen (u.a.
Azathioprin, Rituximab, MycophenolatMofetil, Cyclophsphamid und Glatirameracetat), ohne dass eine bindende Leitlinie vorliegt (6., 13., 23.). Der Effekt eines
Medikamentes ist hier anhand zumeist
kleiner Fallzahlen dokumentiert. Bzgl.
Glatirameracetat existieren wenige, aber
positive Daten (3., 7.).
In der Kasuistik 5 wird ein junger
Mann beschrieben, der eine beidseitige
Neuritis des N. opticus zeigt, im Halsmark
eine sich über 3 WK erstreckende Läsion ohne Kontrastmittelanreicherung. Die
OKB waren sowohl zum Zeitpunkt der vorangegangenen „ADEM“ sowie im Verlauf
negativ. Initial waren keine anti-AQP4AK und anti-MOG-AK nachweisbar. Im
Verlauf ließen sich anti-MOG-AK durch
den aktuell sensitivsten Test nachweisen,
nämlich in der Immunfluoreszenzanalyse, mit welcher an lebenden Zellen
gebundene Antikörper detektiert werden können (Latenz von 10 Jahren nach
ADEM bzw. von 2 Jahren nach Nn. optici
bds.). Obschon die cMRT prinzipiell mit
einer MS vereinbar war, ordneten wir den
Verlauf trotz initial fehlendem Nachweis
pathogener Antikörper der NMO zu, u.a.
aufgrund der langstreckigen Beteiligung
des Rückenmarks (4.). Anti-AQP4-AK sind
in nur 80% der NMO-Patienten nachweisbar. Da die NMO-AK (=anti-AQP4AK) spezifisch sind für Erkrankungen aus
dem NMO-Spektrum, ist ihre Detektion
beweisend. In manchen Fällen können sie
nur im akuten Schub nachweisbar sein.
Huppke (9.) beschrieb mehrere Kinder mit einer ADEM, der nach Jahren
eine oder rezidivierende ON/ONs folgten.
Diese Patienten waren alle von Beginn
an anti-MOG-AK-positiv, zeigten aber
nur kurzstreckige Herde im Rückenmark.
Huppke postulierte, dass es sich möglicherweise um eine eigene Entität handeln
könne. Rostásy fasste die unterschiedlichen klinischen Bilder mit anti-MOGAK-Assoziation in einer Übersichtsarbeit
2013 zusammen (15.). Der anti-MOG-AK
hat sich in der Diagnostik entzündlicher
Prozesse im Nervensystem etabliert (14.).
Wünschenswert wäre eine Dokumentation dieser Patienten nach Transition in
das Erwachsenenalter, um die Langzeitprognose besser einschätzen zu können.
Zusätzlich würden Daten über Therapiealternativen in der Behandlung der ON/
NMO gewonnen.
Zusammenfassend ist eine Sehstörung Symptom unterschiedlicher Krankheitsbilder. Basisdiagnostik (Tab.1 + 2)
und gegebenenfalls spezifischere Untersuchungen (Tab.2) führen zu einer ätio-
logischen Einordnung bzw. zur Diagnose. Die zunehmenden Erkenntnisse über
neuroimmunologische Prozesse und das
Erfassen der Auto-AK ermöglichen es,
eine suffizientere und differenzierte Behandlung zu etablieren, um so den Visus
kurzfristig zu verbessern und – langfristig - angesichts potentiell relapsierender
ON zu erhalten. Kontrollen der Auto-AK
können bei initial negativem AK-Profil
im Verlauf unbedingt sinnvoll sein. Seltene Ursachen einer Visusminderung
(z. B. Kasuistik 4) müssen differentialdiagnostisch bedacht werden.
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Optic Neuropathy; Gene Reviews (Internet),
initial posting: October 26, 2000, Last update:
September 19, 2013
Dr. med. Charlotte Thiels
Abteilung für Neuropädiatrie und
Sozialmedizin
Universitätsklinik für Kinder- und
Jugendmedizin der Ruhr-UniversitätBochum
St. Josef-Hospital
Alexandrinenstr. 5
44791 Bochum
[email protected]
Interessenkonflikt
Die Autoren geben an, dass kein
Interessenkonflikt besteht.
Hinweise für die Autoren
I. Allgemeines
Die Zeitschrift „Neuropädiatrie in Klinik und
Praxis“ veröffentlicht sowohl von den Herausgebern angeforderte als auch unaufgefordert
eingereichte Manuskripte über alle Themen
der Neurologie des Kindes- und Jugendalters
und ihrer Grenzgebiete. Die Publikationssprache ist deutsch und englisch. Die Manuskripte
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Den Autoren stehen PDF-Dateien ihrer Arbeiten kostenfrei zur Verfügung.
II. Einreichung der Manuskripte
Alle Manuskripte (per E-Mail im System
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andere Bildvorlagen sind nach vorheriger
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Verlag Schmidt-Römhild,
Redaktion Neuropädiatrie
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Die im Text zitierten Arbeiten sind nach dem
jeweils ersten Autorennamen alphabetisch
anzuordnen und arabisch durchzunumerieren. Im Text sind nur die Zitatnummern in
Klammern zu verwenden.
Beispiele für das Zitieren:
Zeitschriften:
Sassen R, Kuczaty S, Lendt M et al. (2001) Epilepsiechirurgie im Kindes- und Jugendalter.
Monatsschr Kinderheilkd 149: 1180-1189
Bücher:
Gross-Selbeck G, Boenigk HE (2000) Diagnostische und therapeutische Prinzipien bei Epilepsien im Kindesalter. Leitlinien Kinderheilkunde und Jugendmedizin. Urban & Fischer,
München, Jena
Buchbeiträge:
Elger CE, Kurthen M (1999) Predicting surgical outcome in epilepsy: how good are we?
In: Schmidt D, Schachter SC (eds) Epilepsy
problems solving in clinical practice. Martin
Dunitz, London, pp 399-410
V. Manuskripte
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Bitte lesen Sie vor der Verordnung von Elvanse®
die Fach- und Gebrauchsinformation, insbesondere
bezüglich kardiovaskulärer oder psychiatrischer
unerwünschter Ereignisse, Tics, langfristiger Unterdrückung des Wachstums (Längenwachstum und
Gewicht), Krampfanfällen, Sehstörungen, Verordnung
und Abgabe sowie Anwendung zusammen mit
anderen Sympathomimetika.
* Untersucht bei Kindern im Alter von 6–12 Jahren.
** Bei Einnahme um 7:00 Uhr.
1 Elvanse® Fachinformation, Stand Dezember 2013
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen
Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe
Abschnitt 4.8 der Fachinformation.
Elvanse® 30 mg/50 mg/ 70 mg Hartkapseln
Wirkstoff: Lisdexamfetamindimesilat.
Zusammensetzung: 30/50/70 mg Lisdexamfetamindimesilat,
entspr. 8,9/14,8/20,8 mg Dexamfetamin. Sonstige Bestandteile:
Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, schwarze Drucktinte (Schellack,
Eisen(II,III)-oxid). Zusätzl. Erythrosin (Elvanse® 30/70 mg), Brillantblau (Elvanse® 50/70 mg).
Anwendungsgebiet: Im Rahmen einer therapeut. Gesamtstrategie
zur Behandl. von ADHS bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren
indiziert, wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Behandlung
mit Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird.
GUT DURCH DEN TAG TROTZ ADHS
Behandlung durch Spezialisten. Diagnose nach DSM-IV o. ICD-10.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit geg. Wirkstoff, sympathomimetische Amine o. sonst. Bestandteile; kürzliche o. laufende
Einnahme v. MAO-Inhibitoren; Hyperthyreose, Thyreotoxikose;
Erregungszustände; symptomat. Herz-Kreislauf-Erkrankung; fortgeschrittene Arteriosklerose; mittelschwere bis schwere Hypertonie;
Glaukom.
Nebenwirkungen: Sehr häufig (≥1/10): Verminderter Appetit,
Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Oberbauchschmerzen, Gewichtsabnahme. Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anorexie,
Agitiertheit, Angst, Libido vermindert, Tic, Affektlabilität, psychomotorische Hyperaktivität, Aggression, Schwindel, Unruhe, Tremor,
Somnolenz, Mydriasis, Tachykardie, Palpitationen, Dyspnoe, Durchfall,
Übelkeit, Erbrechen, Hyperhidrose, Hautausschlag, erektile Dysfunktion, Reizbarkeit, Müdigkeit, Zerfahrenheit, Fieber, Blutdruckanstieg. Gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100): Überempfindlichkeit,
Logorrhoe, Depression, Dysphorie, Euphorie, Dermatillomanie, Manie,
Halluzinationen, Dyskinesie, verschwommenes Sehen, Urtikaria.
Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, psychotische Episoden,
Krampfanfall, Kardiomyopathie, eosinophile Hepatitis, Angioödem,
Stevens-Johnson-Syndrom.
Wechselwirkung, Dosierung: s. Fach- u. Gebrauchsinformation.
Verschreibungspflichtig, BtM.
Stand der Fachinformation: Dezember 2013, Shire Pharmaceutical
Contracts Ltd., Basingstoke, Vereinigtes Königreich. Örtlicher
Vertreter: Shire Deutschland GmbH, 10117 Berlin.
Hinweise für Verordner:
Elvanse® ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur
Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen
(ADHS) bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren indiziert, wenn das
Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Behandlung mit Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird. Eine
Behandlung mit Elvanse® ist nicht bei allen Kindern mit ADHS
indiziert, und der Entscheidung zur Anwendung dieses Arzneimittels
muss eine sehr sorgfältige Einschätzung der Schwere und
Chronizität der Symptome des Kindes in Bezug auf sein Alter sowie
des Potenzials für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung vorausgehen.
Das A ist rot: Von vermischten Sinnen.
Eine kleine Übersicht zur Synästhesie
M. ZEDLER
Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Psychiatrie, Sozialpsychiatrie und Psychotherapie, Hannover, Deutschland
Zusammenfassung
Synästhesie ist eine gesunde Normvariante menschlichen Bewusstseins und tritt
bei ca. 5 % der Bevölkerung als Kopplung
von Sinnesqualitäten auf, die in der Regel
mit deutlich mehr kognitiven und seelischen Vorteilen als mit Beeinträchtigungen einhergeht. Auf vielleicht über 150
mögliche verschiedene Arten (6, 7) sind
Sinne (auch im weiteren Sinne) bei der
Synästhesie miteinander verschmolzen. In
den meisten Fällen werden die Verknüpfungen sprachlich getriggert. Z.B. löst das
Hören eines Buchstaben in vielen Fällen
das Sehen einer Farbe aus. Genetische
Untersuchungen zeigen bei eindeutigen
familiären Häufungen signifikante aber
recht heterogene Hotspots auf und deuten auf eine Spielart der Evolution hin. Bei
Erwachsenen erfreut sich die Erforschung
der neurophysiologischen Grundlagen
des gesunden Phänomens breiter wissenschaftlicher Aufmerksamkeit, auch als
Paradigma für die Bewusstseinsforschung.
Bei Kindern und Jugendlichen stehen trotz
eines auffällig häufigen Vorkommens der
Synästhesie in diesem Lebensabschnitt
bislang kaum Daten zur Verfügung. Die
vorliegende kurze Übersicht soll die Leser
für die Synästhesie sensibilisieren sowie
eigene Erfahrungen mit jungen Synästhetikern und deren Familien aufzeigen.
Schlüsselwörter
Synästhesie, Farbenhören, Personifikation, Bewußtsein, kindliche Entwicklung,
Genetik.
The A is Red: Of Mixed Senses.
A Short Review on Synaesthesia
Abstract
Synaesthesia is a healthy variant of
human consciousness and occurs in apprx. 5 % of the population as a coupling
of senses. It is usually accompanied with
significantly more cognitive and emotio-
nal advantages than disadvantages (41).
In the meaning of synaesthesia senses are
merged with each other in perhaps over
150 possible different forms of synaes
thesia (6, 7). In most cases synaesthesia is
triggered by speech. E.g. hearing a letter
often elicits seeing a colour. Genetical
investigations have shown clear familiar
clustering as a suggestion for an evolutionary variety, but a quite strong heterogeneity in the hotspots.
In adults, exploring the neurophysiological basis of this common phenomenon enjoys broad scientific attention as a
paradigm for the study of consciousness.
Despite a conspicuous frequent occurrence in children and adolescents, synes
thesia in this period of life has hardly
data. This brief review should the reader
aware of synaesthesia and show own experiences with young synaesthetes and
their families.
Keywords
synaesthesia, coloured hearing, personification, consciousness, child development, genetics.
Bibliography
101166293; OCoLc 53801270
Einleitung
Dass es sich bei der Synästhesie nicht
um bloße Einbildung, sondern um ein
neurologisches Phänomen bei Gesunden
handelt, wurde seit der Erstbeschreibung
durch Sachs im Jahre 1812 (16) bereits
hinreichend durch neuropsychologische
(1, 15, 27, 47, 48, 50) und neuroradiologische Arbeiten (14, 28, 30, 35, 36) belegt.
„Wahrnehmungsstörung“ ist dennoch
ein häufiger mit der Synästhesie fälschlicherweise rasch assoziierter Begriff. Wenn
besorgte Eltern berichten, ihr Kind sehe
Buchstaben und Wochentage in eindeutigen Farben oder erlebe gar Zahlen als
Wesen mit Persönlichkeitseigenschaften
wie zutraulich, heimtückisch, sportlich
oder unbeteiligt (40, 45), dann begegnen
sie nicht selten einer anfänglichen Besorgnis oder gar Ratlosigkeit auch unter
Fachleuten. Besorgnis, Ratlosigkeit und
unter Umständen auch soziale Isolation
oder gar Stigmatisierung lösen Leidensdruck auch bei den Betroffenen aus, die
mit dem Gefühl leben, Normen nicht erfüllen zu können und nicht verstanden
zu werden (52). Das Missverständnis einer
pathologisierten Synästhesie ist überflüssig und vermeidbar.
Synästhesie ist ein Phänomen menschlichen Bewusstseins, das häufig erst im
Erwachsenenalter auffällt, indem der Betroffene merkt, dass seine Mitmenschen
die Welt anders wahrnehmen. Das kann
plötzlich am Frühstückstisch sein, wenn
Wochentage selbstverständlich mit Farben
verbunden werden oder die Marmelade
nach einer anderen Farbe schmeckt als sie
aussieht. Diese erstmalige Erfahrung kann
am Anfang in einem Identitätsprozess zu
einem gewissen Gefühl von Einsamkeit
führen, wenn einem in besonderer Weise
bewusst wird, dass niemand exakt dieselbe
Synästhesie hat wie man selbst und niemand die eigene Wahrnehmungswelt vollständig teilen kann (10, 11, 19). Vergleichbar mit dem Begriff der Qualia, die verborgen bleiben, weil niemand wissen kann,
wie es ist, der andere zu sein, erlebt jeder
Synästhetiker seine ganz eigenen Codes
von Verknüpfungen, wie z. B. bei einem
Graphem-Farb-Synästhetiker ganz eigene
Farb-Zeichen-Schemata, die sich zwar in
gewisser Weise häufen, aber im Ganzen
doch hoch individuell sind (32). Für den einen ist das A rot, für den anderen kann es
blau sein usw. Entlastend ist die Erkenntnis, dass man zwar anders ist, aber nicht
krank, vielmehr eine Synästhesie häufig
mit positiven weiteren Eigenschaften assoziiert ist. Verstanden zu werden, stellt
sich hingegen als oft zentrales Bedürfnis
von Synästhetikern heraus, die einmal mit
dem Thema konfrontiert (19), oft stetig
auf Veranstaltungen wiederzutreffen sind,
wo sich Forschung, Kunst und Philosophie
mit ihrer Bewusstseinsform auseinander-
setzen. Hierbei sind Synästhetiker selbst
oft weniger von neurobiologischen Detailfragen beeindruckt als vielmehr daran
interessiert, in ihrer oft über die Synästhesie hinausgehenden Lebensform von
einer Welt verstanden zu werden, in deren
Kulturen es unumstößlich scheint, dass ein
schwarzer Buchstabe als nichts weiteres
als ein schwarzer Buchstabe wahrgenommen werden darf. Wie langweilig muss das
sein für jemanden, der keine Synästhesie
hat, wird nicht selten von Synästhetikern
selbst postuliert.
Merkmale der Synästhesie
Synästhetiker erleben das, was sie in
einer Sinnesqualität wahrnehmen, gleichzeitig in anderen Sinnesqualitäten, wobei sich Synästhesien nicht nur auf die
biologischen Sinne (im engeren Sinne)
beschränken können. Es handelt sich um
eine integrative intermodale Wahrnehmung (12), die so als normal empfunden
wird. Sie wird in der Regel als lebenslang
erinnert, bleibt hoch konsistent in ihren
Verknüpfungen und verändert sich in der
Regel allenfalls bei hormonellen Exzessen
wie z. B. einer Schwangerschaft oder unter psychotropen Substanzen.
Die häufigste und am besten untersuchte Art der Synästhesie ist die Verknüpfung von Graphemen mit Farben (7).
Berichtet werden Verknüpfungen zwischen allen Sinnen, häufig unidirektional,
d. h. zum Beispiel zu einem Ton wird eine
Farbe gesehen, aber nicht umgekehrt auch
zu derselben Farbe derselbe Ton gehört.
Aber auch bidirektionale Verknüpfungen
sind möglich (4, 5). Zahlen, Buchstaben
und beispielweise Wochentage werden oft
nicht nur mit Farben und geometrischen
Figuren verknüpft, sondern können auch
in räumlichen Anordnungen oder Sequenzen erscheinen (49), und diese können
sich dazu noch bewegen (11).
Der Begriff der Synästhesie wird von
verschiedenen wissenschaftlichen Disziplinen nicht ganz identisch verwendet.
Während in der Literatur unter Synästhesie
häufig mehr metaphorische Phänomene
verstanden werden (11), ist aus neurowissenschaftlicher Sicht die Synästhesie eher
nicht metaphorisch, wie z. B. kaltes Blau
oder warmes Rot, sondern in der Regel
ohne inhaltliche Zusammenhänge, aber
mit einer Konsistenz der Verknüpfungen
von 90-100 % bei Erwachsenen verbunden
(9, 33, 38, 42, 43, 44, 51). Unter siebenjährigen Kindern weisen Synästhetiker allerdings erst 30-50 % konsistente Farben für
Buchstaben und Zahlen auf (39, 41).
Nicht selten liegen bei einem Synästhetiker zahlreiche Verknüpfungen vor,
die auch aus Emotionen und Sinneswahr-
nehmungen bestehen können. Lange galt
die sog. Gefühlssynästhesie als eine Randgruppenerscheinung, hauptsächlich weil
sie sich weniger gut reproduzieren lässt.
Zum traditionellen Konzept der Gefühlssynästhesie (11) beschäftigen sich aktuelle Arbeiten mit den Faktoren sozialen
Erlebens innerhalb der synästhetischen
Verknüpfungen. So gibt es Synästhesien, bei denen z. B. der Eindruck über den
Charakter einer Person in Farben gesehen
wird und Farben hier als verlässliche Orientierungshilfe dienen können (8, 37, 54).
Umgekehrt können z. B. Zahlen, Buchstaben, Wörter, aber auch Farben oder Töne
mit Persönlichkeiten ausgestattet sein
und auch ein charakterliches Verhalten
an den Tag legen (40). Die Personifikation von z. B. Symbolen stellt einen heraustretenden Grund elterlicher Besorgnis
für die Vorstellung in der psychiatrischen
Sprechstunde vor, während das Phänomen bislang in keiner Weise ein mit
dem Phänomen verbundenes Risiko für
die Entwicklung psychischer Störungen
verbunden ist, ausgenommen die Folgen
unverhältnismäßiger Besorgnis oder gar
Ausgrenzung eines Kindes wegen seiner
Synästhesie (52).
die bereits aus anderen neurogenetischen Untersuchungen bekannt sind und
Verbindungen herstellen könnten zwischen dem Phänomen der Synästhesie
und anderen Phänomenen bzw. (Hirn-)
funktionen. Es zeigte sich jedoch in den
untersuchten Gruppen eine komplexe
genetische Heterogenität. Asher (2) untersuchte 196 Personen aus 43 Familien,
darunter 121 Synästhetiker, und fand
Kopplungen auf dem Chromosom 2q
und höchstwahrscheinliche Kopplungen
auf den Chromosomen 5q, 6p und 12p,
während im Eagleman Labor (Houston)
Steffie Tomson (46) in zwei von fünf Familien (n=48) Kopplungen im Bereich des
Chromosoms 16q12.2-23.1 beschrieben
werden konnten. Die Vererbbarkeit der
Synästhesie oder einer Hyperkonnektivität oder einer anderen der Synästhesie
zugrundeliegenden
neuropsychologischen Eigenschaft wird durch die genetischen Untersuchungen gestützt, aber
eine genetische Diagnostik oder eine
Erklärung der Funktionsweise der Synästhesie über genetische Verknüpfungen
ist bislang nicht gelungen, vielmehr an
ihrer komplexen Heterogenität zunächst
gescheitert.
Erklärungsmodelle
Diagnostik
Die Konzepte für die Synästhesie reichen vom sog. Hyperbinding (12) im
Sinne eines verstärkten bindings, das als
eine Grundfunktion für die intermodale
Integration menschlichen Bewusstseins
angenommen wird, und der Neugeborenen-Theorie (22, 23, 24, 25), in der bei
der Synästhesie von einem Relikt aus
frühester Kindheit ausgegangen wird, d.
h. die Hyperkonnektivität des Neugeborenen-Gehirns (vgl. Panästhesie, 12) sich
nicht wie üblich zurückgebildet hat; bis
zur Kreuzaktivierung benachbarter oder
funktional nahe liegender cerebraler
Sinnesareale (16, 31) und verschiedener
Modelle fehlender Hemmfunktionen, z. B.
dem sog. Disinhibited-feedback-Modell
(14). Die Konzepte schließen einander
nicht gegenseitig aus.
Wie lässt sich Synästhesie feststellen?
Am eindrucksvollsten beweist die funktionelle
Magnetresonanztomographie
(fMRT), dass tatsächlich verschiedene
Sinnesqualitäten miteinander verknüpft
sind. Man kann dem Synästhetiker z. B.
einen Kopfhörer aufsetzen und den Raum
verdunkeln. Wenn Töne jetzt Farbensehen
auslösen, sieht man bei der Synästhesie
tatsächlich erhöhte Aktivität nicht nur im
Hörzentrum, sondern auch im Sehzentrum (28).
Im praktischen Alltag bedarf die Synästhesie eigentlich keiner aufwendigen
„Beweis-Diagnostik“, nicht nur weil es
keine Krankheit ist, sondern auch, weil es
eigentlich selten Grund zum Zweifel an
den Angaben von Kindern, Jugendlichen
und Erwachsenen gibt. Nicht ganz übersehbar sind allenfalls Bemühungen, nicht
selten auch von Eltern, tatsächliche Störungen mit der vermeintlichen Erklärung,
es handele sich um Synästhesie, in Zweifel
zu ziehen, wenn eine Diagnose mit Stigmatisierungspotential oder ungünstiger
Prognose, aus welchen Gründen auch immer, vermieden werden soll.
Für wissenschaftliche Studien wird
überwiegend anhand der Konsistenz der
Verknüpfungen festgestellt, ob es sich
wirklich um genuine Synästhesie handelt,
z. B. im sog. Test of Genuiness (1, 3). Für
Graphem-Farb-Synästhesien, bei denen
Genetik
Weil beobachtet werden konnte, dass
es in sehr vielen Familien mehrere Synästhetiker gibt, wurde früh von einer
Erblichkeit der Synästhesie ausgegangen (11). Sie lässt sich nicht erlernen.
So versprach man sich von genetischen
Analysen, das Phänomen besser erklären
zu können und versuchte, genetische
Kopplungen (linkages) zu identifizieren,
die mit dem Phänotyp der Synästhesie
verbunden sind, idealerweise an Orten,
Abb. 1: Aus 71 beantworteten Fragebögen, in denen zu Buchstaben frei synästhetisch erlebte
Farben angegeben werden konnten, wurden die Farben 11 Gruppen zugeordnet und ausgewertet. Die Größe der Tortenstücke bildet die Häufigkeit der überwiegend verknüpften Farbe(n) ab.
Die deutlichsten Häufungen ergaben sich bei den Buchstaben A, I, K, R, S, V und X. Wurden zwei
Farben auffällig oft genannt, so ist das grafisch berücksichtigt. Aber Vorsicht: Die Statistik sagt
nichts über die Originalität einer Synästhesie aus. Auch alle denkbaren anderen Farbkombinationen sind möglich.
das Lesen, Hören, Sprechen oder Denken
von Buchstaben, Zahlen oder Wörtern synästhetische Wahrnehmung von Farben
auslösen, bedeutet das, wenn der Buchstabe A einmal mit Rot verknüpft wird, so
wird bei erneuter Nachfrage nach Wochen
oder Monaten das A rot bleiben. Es gibt naturalistische Befragungen aber auch Tests,
in denen Farben computergestützt zu den
Graphemen zugeordnet werden können. Eigene Untersuchungen ergaben signifikante
interindividuelle Häufungen von Verknüpfung bestimmter Farbgruppen zu einigen
Buchstaben (vgl. Abb. 1), wobei nicht vergessen werden sollte, dass eigentlich Heterogenität ein herausstechendes Merkmal
der synästhetischen Verknüpfungen ist.
Bei der ersten Präsentation der Farbskala
auf einem Kongress gab es empörte Zwischenrufe, dass das A doch nicht rot sei
sondern blau, während andere Zuhörer
sich erleichtert in manchen Zuordnungen
wiederfanden. Offenbar wurde auch, dass
von den Synästhetikern selbst bereits aus
eigener Erfahrung im Kontakt mit anderen
Synästhetikern eher mit gar keinen Übereinstimmungen gerechnet wurde.
Die Erfahrung aus der eigenen Beratung von Synästhetikern zeigt, dass
Synästhesie natürlich nicht vor Lebensschicksalen schützen, wohl aber bei deren
Bewältigung außerordentlich hilfreich
sein kann, solange sie nicht mißverstandenerweise zu unterdrücken versucht
wird, ähnlich wie bei der Umerziehung
von Linkshändern zu Rechtshändern.
Nahe liegend lässt sich der Vorteil in
der Pluralität vermuten. Psychische Störungen, die z. B. mit einer Gehemmtheit
im Denken und im Fühlen einhergehen,
werden meist mit einem breit gefächerten Angebot an Therapien behandelt.
Zumindest ergotherapeutische, physio-,
sozio-, musik-, kunst- und gesprächstherapeutische Angebote zählen meist zu einem stationären psychotherapeutischen
Behandlungsplan, so dass verschiedenste
mentale Facetten angesprochen werden.
Ein Synästhetiker lebt bereits mit einer
Vielzahl an Verknüpfungen, die bereits
an sich eine Entwicklung aus festgefahrenen emotionalen Denkmustern begünstigen.
Vorteile, die sich aus der Synästhesie
ergeben, sind von besonderem Interesse
und Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Was können wir von der Synästhesie lernen? Nicht nur zum besseren
Verständnis der Funktion des menschlichen Bewusstseins im Sinne einer Grundlagenforschung, sondern auch therapeutisch können voraussichtlich synästhetische Eigenschaften genutzt werden,
wofür weitere Untersuchungen dringend
erforderlich sind.
Synästhesie als Vorteil
Es ist unumstritten, dass mit der Synästhesie erhebliche Vorteile verbunden
sein können. Es gibt Gedächtniskünstler,
die mit Hilfe der Verknüpfungen auch
nach langer Zeit enorme Zahlenreihen
wiederholen können (20). Nicht nur aus
der Bauhaus-Bewegung sind Künstler wie
Kandinsky bekannt, die mit der Synästhesie
begabt waren. Unter Kunststudenten in der
Schweiz fand man eine deutliche Häufung
von Synästhetikern. Gesteigerte Kreativität
wird mit der Synästhesie in Verbindung
gebracht. Erwachsene Frauen haben ein intensiveres Gefühlserleben in der Sexualität
(26). Nachteile können sich ergeben, wenn
Farben und Zahlen nicht zueinanderpassen. Messungen ergaben zwar in der Bewältigung von Rechenaufgaben Verzögerungen von 500 ms im Vergleich zu NichtSynästhetikern, aber keine Unterschiede in
der Exaktheit der Ergebnisse (49). Deutlich
wird die Bedeutung der Kongruenz in Versuchen, Kindern Zahlen in verschiedenen
Farben zu präsentieren. Zahlen in den richtigen Farben wurden wesentlich häufiger
erinnert, als Zahlen in Farben, die mit den
synästhetischen Farben im Konflikt standen (13). Das Erlernen fremder Sprachen
kann erleichtert sein, aber auch verzögert
werden durch die festen Kopplungen von
Buchstaben, Lauten, Wörtern und Farben
in der Muttersprache. Von Synästhetikern
werden weitaus mehr Vorteile durch die
Synästhesie berichtet, von denen erst wenige hinreichend untersucht wurden, als
Nachteile. Die Rekrutierung von Probanden
für eine eigene geplante Studie, in der die
Synästhesie vorübergehend durch transkranielle Magnetstimulation unterdrückt
werden sollte, wurde erheblich dadurch
erschwert, dass niemand auf seine Synästhesie verzichten mochte.
Empfehlungen
Grundlegende Entlastung für junge und
alte Synästhetiker sowie deren Familien
bringt zunächst die sachliche Aufklärung.
Von Bedeutung hierbei ist die nachweisliche Existenz des Phänomens. Ernstgenommen zu werden, gehört zu den Grundbedürfnissen kindlicher Identitätsentwicklung und gelingt nicht selten erst durch
den Kontakt mit anderen Synästhetikern
oder der Auseinandersetzung mit dem
Kenntnisstand über die Synästhesie. Versuche, sie zu unterdrücken, entbehren in der
Regel einer Notwendigkeit, werden kaum
gelingen, sondern können vielmehr zu Entwicklungsstörungen führen. Es kann zur
Entwicklung eines synästhetischen Kindes
gehören, dass es sich der Fülle seiner Wahrnehmungen in besonderer Weise bewusst
wird. Sich von der Vermischung der Sinne
überfordert zu fühlen, kann ein Hinweis
auf einen Akzeptanz-Konflikt im Umfeld
sein. Überforderungsgefühle und Erschöpfung können in der Jugend vorkommen
und sind in der Regel passager, konnten
aber auch in der Beratung vielfach durch
Aufklärung der Bezugspersonen überwun-
den werden, wenn sie die Synästhesie und
das Kind mit seiner Andersartigkeit akzeptieren oder sogar ihre Faszination an den
Eigenschaften des Kindes zulassen konnten. Man sagt, lasst die Kinder Kinder sein.
Auch Synästhesie mag zugelassen werden
und kann so zu einem hilfreichen Begleiter
für Kinder oder Jugendliche in ihrem Identitätsprozess werden, um sich im Leben und
der Welt zu orientieren (8).
Die Aufmerksamkeit unter Lehrern gegenüber dem Thema der Synästhesie ist
eher gering. Erfahrungsgemäß sind viele
Erzieher sehr dankbar für Informationen,
mit denen sie besser auf die Kinder und
ihre individuellen Bedürfnisse eingehen
können. Es kann hilfreich sein, aktuelle Artikel oder Bücher zur Verfügung zu stellen,
über die sich das Lehrpersonal informieren
kann. Manchmal sind ein Vortrag der Eltern
in der Schule oder ein Referat des Kindes
im Unterricht sinnvoll, wenn die Lehrer
bereits eingedacht sind. Zahlreiche Pädagogen nutzen Synästhesie in der Erziehung
und lassen die Sinnesverknüpfungen aktiv
zu, lassen in vielfachen Ideen z. B. Kinder
einen Geschmack malen, einen Geruch auf
einem Instrument spielen usw.
Ausblick
Unter der Hypothese einer Hyperkonnektivität des Gehirns (54) kann Synästhesie als ein Merkmal unter vielen verstanden werden, das aber nicht immer so
eindeutig aufzutreten braucht. Es gibt
zahlreiche Resonanz auf die Erkenntnisse aus der Erforschung der Synästhesie,
in der sich Personen zwar wiederfinden,
ohne aber dass sie einen Konsistenztest
bestehen würden, was als Hinweis gewertet wird, dass es sich bei der Synästhesie um die Spitze eines Eisbergs von
gesunden Normvarianten des Bewusstseins handelt, denen am ehesten gleiche
Mechanismen zugrunde liegen und die
als Lehrstück für Nichtreproduzierbarkeiten einem neurowissenschaftlichen
Hyperreduktionismus heilsam entgegenwirken (11). Streng genommen bleibt das
menschliche Bewusstsein im Ganzen ein
Rätsel, genauso wie die Synästhesie, die
um so weniger verdient, voreilig als Defizit missverstanden zu werden.
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Dem Kind helfen, seine Synästhesie
auszuleben.
Bestärken Sie das Kind in den Vorteilen
der Synästhesie. Machen Sie klar, dass
es sich um eine Begabung und nicht
um eine Behinderung handelt. Geben
Sie dem synästhetischen Erleben seinen
Raum, lassen es als normal zu, auch als
Vorlage für Familie und Freunde.
Gemeinschaft fördern.
Es gibt zahlreiche Möglichkeiten, dem
Kind aber auch den Eltern Kontakte zu
anderen Synästhetikern herzustellen.
Ein wichtiger Faktor in der Entwicklung
ist Dazugehörigkeit. Lassen Sie es nicht
zur Ausgrenzung kommen. Es gibt Vereine und Foren. Der Kontakt wirkt sich
in den meisten Fällen sehr positiv aus.
Synästhesien in der Familie erkunden.
Es kann ganz besonders hilfreich sein,
innerhalb der Familie eines Kindes mit
Synästhesie nach anderen Synästhetikern zu suchen. Synästhesie ist ein
hereditäres Phänomen. Mit großer
Wahrscheinlichkeit werden hier Familienmitglieder gefunden, die mit der Lebensart vertraut sind und heilsam dem
Gefühl des Alleinseins entgegenwirken
können.
Vorteile nutzen.
Ermutigen Sie das Kind, die Synästhesie vorteilhaft zu nutzen. So können
z. B. mit Zahlen verknüpfte Farben sehr
hilfreich beim Lernen sein. Es gibt zahlreiche Gedächtniskünstler, deren „Geheimnis“ nicht selten die Synästhesie
ist. In der Schule kann das bedeuten,
dass man Geschichtsdaten wunderbar behalten oder die weitaus meisten
Dezimalstellen von Pi aufzählen kann,
indem man sich auch an die begleitenden Farben erinnert. Bedeutender wird
es dann sein, mit dem ermutigten Kind
gemeinsam zu erkunden, worin die Synästhesie noch hilfreich im alltäglichen
Leben sein kann.
Die Lehrenden lehren.
Stellen Sie Informationsmaterial für
Lehrer zur Verfügung. Bieten Sie an, in
der Schule über Synästhesie zu reden
und fördern damit die Diskussion.
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Fundación Internacional Artecittà, Granada, pp
2.1.3.9
Dr. med. Markus Zedler
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30623 Hannover
[email protected]
Tel. 0511 532 6559.
Interessenkonflikt
Beim Autor bestanden im Zusammenhang mit der Abfassung der vorliegenden Arbeit und ihren Inhalten keinerlei
Interessenkonflikte.
Kasuistiken
Vici-Syndrom bei monochorialen
Zwillingsfrühgeborenen (OMIM 242840)
STEIN A.1, FELDERHOFF-MÜSER U.1, JUNGBLUTH H.2-4, SCHARA, U.1
1
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Kinderheilkunde 1, Neonatologie, Pädiatrische Intensiv
medizin und Neuropädiatrie
2
Department of Paediatric Neurology, Neuromuscular Service, Evelina Children’s Hospital,
Guy’s & St Thomas’ NHS Foundation Trust, London, UK
3
Randall Division of Cell and Molecular Biophysics, Muscle Signalling Section,
4
Department of Basic and Clinical Neuroscience, Institute of Psychiatry, Psychology and
Neuroscience (IoPPN), King’s College London, London, UK.
Zusammenfassung
Abstract
Das Vici-Syndrom ist eine sehr seltene
autosomal-rezessiv vererbte Multisystem
erkrankung. Diagnostisch wegweisend ist
die Symptomkonstellation aus Pigmentierungsstörung, Agenesie des Corpus
callosum, Katarakten, Kardiomyopathie
und gehäuften Infektionen durch einen
kombinierten Immundefekt. Ursächlich
sind Mutationen im EPG5-Gen, das für
einen Regulator der Autophagie kodiert.
Der Prozess der Autophagie ist in vielen
Geweben für eine normale Zellfunktion
essentiell, insbesondere jedoch in der
Immunregulation sowie im zentralen
Nervensystem. Hieraus erklären sich die
Beteiligung verschiedenster Organe beim
Vici-Syndrom sowie das Fehlen einer
Therapieoption bei der letal verlaufenden
Erkrankung. Wir ergänzen die wenigen
bisher vorhandenen Fallberichte mit der
Beschreibung frühgeborener monochorialer Gemini. Durch diese Diagnosestellung konnten 2 weitere bislang unklare
Todesfälle in der betroffenen Familie
ebenfalls aufgeklärt werden. Die molekulargenetische Sicherung der Diagnose
ermöglicht der Familie nun eine pränatale Diagnostik bei weiteren Schwangerschaften.
We report the case of monochorionic
premature twins with Vici syndrome. Vici
syndome is a rare autosomal-recessive
multisystem disorder presenting with abnormalities in skin pigmentation, absence
of the corpus callosum, cataracts, cardiomyopathy and immunodeficiency leading
to recurrent infections. The syndrome is
caused by mutations in the EPG5 gene
encoding for a key autophagy regulator.
Autophagy plays a key role in normal cellular function of various different tissues,
and is vital for normal neural function and
immunomodulation. Deffective autophagy explains the multiorgan involvement in
Vici syndrome and also the limited therapeutic options in this lethal disease. With
the genetic confirmation of the disease
two previously unclear infant deaths in
the same family were also explained. The
Schlüsselwörter
Agenesie Corpus callosum, Immundefekt, Vici-Syndrom, Katarakt, EPG5, Autophagie
Vici syndrome in monochorionic premature twins (OMIM
242840)
Abb. 1: Direkt postnatale Schädelsonographie mit Agenesie des Corpus callosum
oben Zwilling 1 1a) coronar
1b) sagittal
unten Zwilling 2
2a) coronar
2b) sagittal
Im Coronarschnitt typische Stierhornkonfiguration der lateralisierten Seitenventrikel (SV)
Im Sagittalschnitt fehlende Darstellung des Corpus callosum und Gyrus cinguli
aufgrund der unreifen Gyrierung sonst typische radiäre Anordnung der Gyri und Sulci um den
nach kranial verlagerten dysplastischen III. Ventrikel (III) kaum darstellbar (*)
Kasuistiken
family now has the option of prenatal testing in further pregnancies.
Keywords
absent corpus callosum, immunodeficiency, Vici syndrome, cataract, EPG5,
autophagy
Bibliography
101166293; OCoLc 53801270
Kasuistik
Abb. 2: 3 Tesla Magnetresonanztomographie des Schädels mit Agenesie des Corpus callosum und
Kolpencephalie am errechneten Termin
oben Zwilling 1
1a) coronar
1b) sagittal
1c) transversal
unten Zwilling 2
2a) coronar
2b) sagittal
2c) transversal
Im Coronarschnitt typische Stierhornkonfiguration der lateralisierten Seitenventrikel (SV), freie
Kommunikation des Interhemisphärenspaltes (I) mit dem III. Ventrikel (III)
Im Sagittalschnitt fehlende Darstellung des Corpus callosum und Gyrus cinguli,
jetzt typische radiäre Anordnung (*) der Gyri und Sulci um den nach kranial verlagerten dysplastischen III. Ventrikel (III).
Im Transversalschnitt paralleler Verlauf der Seitenventrikel mit dysproportional erweiterten Hinterhörnern (Kolpocephalie K)
Abb. 3: Klinischer Verlauf bei Zwilling 1 mit rezidivierenden Infektionen
zeitlicher Verlauf des C-reaktiven Proteins als Infektionsmarker in Relation zu Art und Dauer der
antibiotischen und antimykotischen Therapie
Die eutrophen monochorialen-diamnialen Gemini wurden mit einem Gestationsalter von 30+1 Schwangerschaftswochen
wegen unstillbarer Wehen und vorzeitigem
Blasensprung geboren (Geburtsmaße Zwilling 1: Gewicht 1370 g (40.Perzentile), Länge: 40,0 cm (50. Perzentile), Kopfumfang:
29,0 cm (70.Perzentile), und Zwilling 2: Gewicht 1495 g (60. Perzentile), Länge 39,0 cm
(30. Perzentile), Kopfumfang: 29,5 cm (80.
Perzentile)). Die unmittelbar postnatale Versorgung verlief ohne Komplikationen (Apgar 7/7/8 und 7/8/8). Beide Kinder erhielten
bei RDS III° einmalig porcines Surfactant mit
anschließender Atemunterstützung mittels
Infantflow bei Raumluft. Ein persistierender Ductus arteriosus wurde durch 3 Gaben
Indomethacin verschlossen. Sonographisch
fiel bei beiden Kindern eine Agenesie des
Corpus callosum mit begleitender Kolpocephalie auf, die pränatal nicht bekannt war
(Abbildung 1). Die am errechneten Termin
durchgeführte Magnetresonanztomogra-
Abb. 4: Klinischer Phänotyp bei Vici-Syndrom –
blasse Haut, rötliche Haare, offen stehender
Mund als Hinweis für muskuläre Hypotonie
Kasuistiken
phie des Schädels bestätigte den Befund
(Abbildung 2). Bis auf einen hohen Gaumen
und eine einseitige Vierfingerfurche beim 2.
Zwilling gab es keine weiteren Dysmorphiezeichen. Eine Chromosomenanalyse zeigte
einen unauffälligen weiblichen Chromosomensatz. Die erweiterte Stoffwechseldiagnostik erbrachte keinen wegweisenden
Befund.
Im Verlauf entwickelten beide Zwillinge
rezidivierend schwere systemische Infektionen jeweils nach nur wenigen Tagen
ohne antibiotische Therapie (Abbildung 3
für Zwilling 1). Weiterhin verursachte eine
postnatal erworbene CMV-Infektion ein
septisches Krankheitsbild mit Thrombozytopenie und Transaminasenerhöhung. Eine
progrediente hypertrophe Kardiomyopathie
wurde diuretisch sowie mit ACE-Hemmern
behandelt. Es bestand bei beiden Kindern
eine Papillenhypoplasie mit nicht ableitbaren VEP. Respiratorisch waren die Kinder
bei gehäuften Apnoen schwer vom CPAP zu
entwöhnen und benötigten im Verlauf dauerhaft Sauerstoff. Bei Trinkschwäche und
Gedeihstörung mit perzentilenschneidendem Wachstum war die dauerhafte Sondierung hochkalorischer Nahrung notwendig.
Die Eltern der Zwillinge sind türkischer
Nationalität und konsanguin (Cousin und
Cousine 1. Grades). Zwei Geschwister des
Vaters sind vor ca. 20 Jahren im Alter von
9 und 15 Lebensmonaten verstorben. Die
Grunderkrankung blieb damals unklar. Differentialdiagnostisch standen ein Stoffwechseldefekt oder eine Mitochondriopathie im Raum. Bei beiden Kindern bestand
ebenfalls eine Balkenagenesie.
Der entscheidende diagnostische Hinweis ergab sich aus der genauen Betrachtung der Kinder. Obwohl türkischer Nationalität, waren beide auffällig hellhäutig
und hatten rötliches Haar (Abbildung 4).
Die Kombination der Symptome, rote Haare, Balkenagenesie, Immundefekt führte zur
Verdachtsdiagnose, Vici-Syndrom. Dieses
konnte im weiteren Verlauf molekulargenetisch gesichert werden. Da auch die beiden
verstorbenen Geschwisterkinder des Vaters
struppige rote Haare hatten und eine ähnliche Symptomatik aufwiesen, lag retrospektiv klinisch auch hier sehr wahrscheinlich ein
Vici-Syndrom vor.
Aktuell existieren zu diesem Krankheitsbild ca 30 Fallbeschreibungen, darunter 3
Geschwisterpaare. Die Erstbeschreibung des
Symptomenkomplexes erfolgte durch Vici
1988 (7). Es handelt sich um eine Multisystemerkrankung mit Agenesie des Corpus
callosum, Pigmentierungsstörung bis hin
zum okulo-kutanen Albinismus, Kardiomyopathie, Krampfanfällen, schwerer psychomotorische Retardierung und Katarakt
(4, 6). Weitere Krankheitsmerkmale sind
unregelmäßig vorhanden: Lippen-Kiefer-
Gaumenspalte, Muskelhypotonie, postnataler Minderwuchs, Mikrozephalie und
Lungenhypoplasie. Neben der regelmäßig
vorhandenen Balkenagenesie können weitere Störungen und Fehlbildungen des zentralen Nervensystems auftreten, beispielsweise Hörstörungen, ponto-cerebelläre
Hypoplasie,
Myelinisierungsstörungen,
Heterotopien, Septum pellucidum Agenesie oder Schizencephalie. Die meisten klinischen Merkmale sind bereits bei Geburt
vorhanden. Einige Charakteristika können
sich auch erst später im Verlauf der ersten
Lebensjahre manifestieren, wie beispielsweise die Kardiomyopathie, die Katarakte
und der assoziierte Immundefekt (1).
Der zugehörige Gendefekt wurde 2013
identifiziert (2). Es findet sich meist eine
homozygote oder compound heterozygote Mutation im EPG5-Gen auf Chromosom
18. Bei den in der Kasuistik beschriebenen
Zwillingen erbrachte die molekulargenetische Analyse bei Zwilling 1 den Nachweis
der krankheitsverursachenden homozygoten Mutation c.1278delC im KIAA1632/
mEPG5-Gen. Auf die Analyse bei Zwilling
2 wurde aufgrund der Monochorionizität
und somit Monozygotie verzichtet. Die
Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Das
EPG5-Gen kodiert für einen Regulator der
Autophagie (ectopic P-granules autophagy
protein 5), einem Prozess der in nahezu allen Geweben des Körpers für eine normale
Zellfunktion benötigt wird (2). Autophagie
scheint nach neueren Erkenntnissen bei
verschiedenen neurodegenerativen und
neurometabolischen Erkrankungen eine
zentrale pathogenetische Rolle zu spielen,
beispielsweise auch bei lysosomalen Speichererkrankungen (3, 8). Im Immunsystem
ist Autophagie an der Elimination von Mikroorganismen, der Sekretion von Immunmediatoren, der adaptiven Immunität sowie
der pro-inflammatorischen Signalübertragung beteiligt. Die meisten Kinder versterben im Kleinkindalter bei rekurrierenden vor
allem respiratorischen Infekten im Rahmen
des kombinierten Immundefekts (2) oder im
Rahmen der Kardiomyopathie. Es besteht
jedoch eine große Variabilität hinsichtlich
des Schweregrades des Immundefekts (5).
Auch die Zwillinge verstarben unter palliativer Therapie mit einem korrigierten Alter
von 1 und 6 Monaten.
Rezidivierende oder atypische
Infektionen sollten auch bei
Frühgeborenen an einen Immundefekt denken lassen. Eine Kombination mit Dysmorphien oder
anderen Fehlbildungen kann
eine mögliche übergeordnete
Erkrankung identifizieren helfen, die auch prognostische und
therapeutische Relevanz haben
kann. Das Vici-Syndrom ist eine
solche seltene autosomal-rezessiv
vererbte Multisystemerkrankung
mit den wegweisenden Merkmalen: Agenesie des Corpus callosum, Pigmentierungsstörung und
Immundefekt.
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Wir danken der Familie für die freund
liche Bereitstellung der Fotos.
Dr. Anja Stein
Universitätsklinikum Essen (AöR)
Klinik für Kinderheilkunde I
Neonatologie
Hufelandstr. 55
D- 45147 Essen
Telefon: +49 201/723-85217
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Die Autoren erklären, dass kein
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Priv.-Doz. Dr. O. Debus, Dr. B. Dietz, Priv.-Doz. Dr. F. Ebinger, Prof. Dr. Dr. H. Eiffert,
Prof. Dr. Ursula Felderhoff-Müser, Priv.-Doz. Dr. P. Freisinger, Dr. S.J. Friedrichsdorf,
Prof. Dr. Jutta Gärtner, Prof. Dr. Gabriele Gillessen-Kaesbach, Prof. Dr. C. Hagel,
Prof. Dr. Dr. h.c. F. Hanefeld, Dr. H. Hartmann, Prof. Dr. F. Heinen,
Prof. Dr. Prof. h.c. (RCH) G.F. Hoffmann, Priv.-Doz. Dr. Angela M. Kaindl, Dr. U. Kalbe,
Dr. D. Karall, Prof. Dr. D. Karch, Prof. Dr. M. Kieslich, Prof. Dr. Christine Klein,
Prof. Dr. A. Kohlschütter, Prof. Dr. R. Korinthenberg, Prof. Dr. Ingeborg Krägeloh-Mann,
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Priv.-Doz. Dr. L. Remonda, Prof. Dr. V. Roessner, Prof. Dr. T. Rosenbaum,
Dr. Beate Schmidt, Prof. Dr. B. Schmitt, Prof. Dr. W. Sperl, Prof. Dr. M. Staudt,
Prof. Dr. Maja Steinlin, Dr. Kirsten Stollhoff, Prof. Dr. Ute Thyen,
Dr. Floris Udink ten Cate, Prof. Dr. D. Uhlenbrock, Dr. G. Uyanik, Prof. Dr. F. Vassella,
Prof. Dr. Dagmar Wieczorek, Priv.-Doz. Dr. Marko Wilke, Prof. Dr. B.Wilken,
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Prof. Dr. Fuat Aksu (Hrsg.),
Zentrum für Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie,
Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln,
UNI-MED Science, 4., neubearb. Auflage 2011, 845 Seiten, ca. 700 Abb.,
Hardcover, ISBN 978-3-8374-1276-5, ca. Euro 74,80
UNI-MED Verlag AG • Kurfürstenallee 130 • D-28211 Bremen
Telefon: 0421/2041-300 • Telefax: 0421/2041-444
e-mail: [email protected] • Internet: www.uni-med.de
Mitteilungen
Personalia
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
nach den Vorstandswahlen im Rahmen der Jahrestagung der GNP
2014 in München möchten wir den neuen Vorstand vorstellen:
Präsidentin:
Professor Dr. Ulrike Schara, Essen
Vizepräsident: Professor Dr. Matthias Kieslich, Frankfurt
Schatzmeister: Professor Dr. Thomas Lücke, Bochum
Schriftführer: Dr. Andreas Sprinz, Havixbeck
Vertreter der niedergelassenen
Neuropädiater: Dr. Folkert Fehr, Sinsheim
Vertreterin für Österreich: Dr. Manuela Baumgartner, Linz
Vertreterin für die Schweiz: Privat-Dozentin Dr. Andrea Klein, Zürich
Tagungspräsident 2015: Professor Dr. Peter Weber, Basel
Wir möchten an dieser Stelle den ausscheidenden Kolleginnen und Kollegen Professorin Barbara Plecko, Professorin Maja
Steinlin, Professor Bernd Neubauer und Privat-Dozent Dr. Kevin Rostasy ganz herzlich für Ihren langjährigen engagierten
Einsatz für die GNP danken!
Ulrike Schara und Thomas Lücke
Verbände
Fortbildungsakademie der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.
23. Neuropädiatrie Seminar „Der ungelöste Fall“
Hannover, 7./8. November 2014
Beginn: Freitag, 14.15 Uhr (get together 13.30 Uhr); Ende: Samstag, ca. 16.00 Uhr
Ort: Hörsaal F der Med. Hochschule Hannover, Carl-Neuberg Str. 1, 30625 Hannover
Liebe Frau Kollegin, lieber
Herr Kollege,
auch in diesem Jahr laden
wir Sie herzlich zu diesem
Seminar ein und freuen
uns auf Ihre Teilnahme
und natürlich auch
Fallanmeldung.
Als Experten konnten wir
in diesem Jahr folgende
Kolleginnen und Kollegen
gewinnen:
Herrn Prof. Boltshauser /
Zürich, Herrn Prof.
Brockmann / Göttingen, Frau
Prof. Gillessen-Kaesbach /
Lübeck, Herrn Prof.
Korinthenberg / Freiburg,
Herrn Prof. Müller-Felber /
München, Frau Prof.
Plecko / Zürich, Herrn Dr.
Seeger / Wiesbaden, Herrn
Prof. Straub / New Castle
upon Tyne, Herrn Prof.
Willemsen / Nijmegen, Frau
PD Dr. Wolf / Amsterdam.
Die neuroradiologische
Befundung erfolgt durch
Frau Dr. Bültmann.
Leitung:
Prof. Dr. H.-J. Christen /
Kinderkrankenhaus auf der
Bult Hannover
Dr. H. Hartmann /
Medizinische Hochschule
Hannover
Prof. Dr. Stephani / Univ.Kinderklinik Kiel
Teilnahmegebühr: 150 e
Auskunft/Anmeldung:
Frau Brüggemann
(Tel. 0511-532-9275)
[email protected]
Fallanmeldung:
[email protected]
Kopflandschaft, Herbert Press 1988
Mitteilungen
Industrie
Bericht vom 5. DIACOMIT®-Workshop, 28./29. März 2014 in Fulda
Dravet-Syndrom: Bekanntes und Neues aus dem Bereich der
Genetik, Diagnose und Therapie
Das Dravet-Syndrom, auch
„Severe Myoclonic Epilepsy in
Infancy (SMEI)” genannt, wurde im Jahr 1978 das erste Mal
von der französischen Neuropädiaterin Charlotte Dravet
beschrieben. Die Erkrankung
hat eine Geburtsprävalenz
von 1:20.000 bis 1:40.000
und zählt zu den schwersten
Epilepsien im Kindesalter. Bei
etwa 80 % aller Patienten sind
Mutationen im SCN1A-Gen,
das für eine Untereinheit der
spannungsabhängigen Natriumkanäle (Nav1.1) kodiert, zu
finden und können die Diagnose der SMEI unterstützen.
Mittlerweile wurden jedoch
noch weitere Gene beschrieben, die mit dem Dravet-Syndrom in Zusammenhang stehen können. Das Dravet-Syndrom beginnt typischerweise
innerhalb des ersten Lebensjahres (3.-9. Lebensmonat)
mit rezidivierenden, oft fieberassoziierten generalisierten
sowie unilateralen, klonischen
und tonisch-klonischen oder
halbseitig betonten epileptischen Anfällen. Später kommen myoklonische, partielle
und atypische Absencen und
Umdämmerungsstaten hinzu. Die frühe Entwicklung der
Kinder ist unauffällig, doch
meist schon innerhalb des 2.
Lebensjahres sind erste Anzeichen von psychomotorischen
Entwicklungsverzögerungen
zu beobachten. Die Mortalität beim Dravet-Syndrom ist
immer noch erhöht, wobei
die Todesursache in den meisten Fällen ein SUDEP (engl.:
Sudden Unexpected Death in
Epilepsy) oder auch der Status
epilepticus ist. Eine der wenigen Behandlungsoptionen,
mit der bei Patienten mit SMEI
eine verbesserte Anfallssituation erreicht werden kann,
ist der GABA-Rezeptoragonist
Stiripentol (DIACOMIT®). Stiripentol wurde von der fran-
zösischen Firma BIOCODEX
entwickelt. DIACOMIT® wird
seit Januar 2008 in Deutschland von dem Hamburger
Pharmaunternehmen DESITIN
Arzneimittel GmbH vertrieben.
Ende März 2014 trafen sich
in Fulda Neuropädiater und
Neurologen aus ganz Deutschland beim 5. DIACOMIT®Workshop, um über die Ätiologie, Diagnose, Therapie und
Prognose des Dravet-Syndroms zu diskutieren. Die wissenschaftliche Leitung hatte
Prof. Dr. med. Ulrich Brandl,
Leiter der Abteilung Neuropädiatrie, Universitätsklinikum
Jena. Prof. Brandl hielt einen
Vortrag über die Behandlung
des Status epilepticus bei SCN1A-positiven Patienten. Interessante Einblicke in die genetische Diagnostik beim DravetSyndrom gab Frau Dr. Sarah
von Spiczak, Norddeutsches
Epilepsiezentrum für Kinder
und Jugendliche in Schwentinental-Raisdorf und Arbeitsgruppe Pädiatrische Epilepsiegenetik, Universitätsklinikum
Schleswig-Holstein, Kiel. Prof.
Dr. phil. Dipl.-Math. Theodor
May, Wissenschaftlicher Leiter
des Koordinierungszentrums,
Gesellschaft für Epilepsieforschung e.V., referierte über die
Pharmakokinetik von Stiripentol. Ein Bericht von Frau PD
Dr. med. habil. Astrid Bertsche,
Sozialpädiatrisches Zentrum
(SPZ),
Universitätsklinikum
Leipzig, über die Inhalte und
Ergebnisse der Dravet-Syndrom-Familienkonferenz 2013
in Leipzig rundete die Veranstaltung in Fulda ab.
Im Folgenden sind die Inhalte des Workshops kompakt
zusammengefasst.
Status epilepticus beim
Dravet-Syndrom
Trotz intensiver wissenschaftlicher
Bemühungen
hinsichtlich der Diagnostik
und Therapie ist die Mortalität des Dravet-Syndroms bis
heute hoch. Die häufigste
Todesursache von Patienten
mit SMEI ist der SUDEP, gefolgt vom Status epilepticus
und dessen Folgen. In der Datenbank der IDEA League (=
International Dravet syndrome Epilepsy Action League)
waren im Jahr 2011 insgesamt 833 Fälle mit DravetSyndrom registriert. 31 der
Patienten verstarben innerhalb von 10 Jahren, wobei in
19 Fällen (62 %) ein SUDEP
und bei 10 Patienten (32 %)
ein Status epilepticus die Todesursache war1. Besonders in
den ersten Lebensjahren besteht bei Patienten mit Dravet-Syndrom eine starke Neigung zum konvulsiven Status
epilepticus.
Der Status epilepticus
Der Kommission „Leitlinien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie zufolge
ist ein Status epilepticus (SE)
als „ein prolongierter epileptischer Anfall bzw. durch rezidivierende, d. h. mindestens
2 epileptische Anfälle ohne
zwischenzeitliche Wiedererlangung des vorbestehenden
neurologischen Befundes in
einem umschriebenen Zeitraum gekennzeichnet“. Dies
trifft der Kommission zufolge für alle semiologischen
Formen des SE zu. Bezüglich
der Anfallsdauer wird in den
Leitlinien Folgendes festgehalten: „In epidemiologischen
Studien wird in der Regel eine
Mindestdauer von 30 Minuten gefordert, um eine hohe
diagnostische Sicherheit zu
erzielen. Im klinischen Alltag
ist jedoch eine operationale
Definition sinnvoller, nach der
ein epileptischer Anfall bereits
nach 5 Minuten Dauer einen
SE definiert“2.
Pathophysiologische Mechanismen des Status epilepticus
Normalerweise sind epileptische Anfälle selbstlimitierend. Mit dem Anfall geht eine
erhebliche inhibitorische Aktivität einher, die zu einer raschen Abnahme der den Anfall
auslösenden neuronalen Überaktivität führt. Die Effektivität
dieser Inhibition ist allerdings
begrenzt und lässt nach wenigen Minuten nach. Ein hierfür
wesentlicher Faktor ist Prof.
Brandl zufolge das sogenannte „Receptor trafficking“ (Tab.
1). Hierzu erklärte der Epilepsie-Experte: Für die inhibitorische Aktivität notwendige
GABA-A-Rezeptoren wandern
bei anhaltender Anfallsaktivität in tiefere Schichten der
Zellmembran und werden
ineffektiver. Dieser Vorgang
setzt bereits in den ersten
Minuten des Anfalls ein. Hält
nun ein Anlass zu einem Anfall
so lange an, dass die Gegenregulation nachlässt, kommt
es zum Status epilepticus.
Experimentell lässt sich das
durch längere Elektrostimulation oder ausreichend lang
wirksame epileptogene Substanzen auslösen. Paradoxerweise kommt es mit einiger
zeitlicher Verzögerung in den
ersten 30 Minuten des Anfalls
aber auch zu einem „Auftauchen“ von NMDA-Rezeptoren.
Dies führt zu einer Steigerung
der Glutamat-bedingten Exzitabilität und Exzitotoxizität
und erklärt nicht zuletzt die
gesteigerte
therapeutische
Wirkung von NMDA-Antagonisten (Ketamin) mit zunehmender Dauer des Status epilepticus.
Was beim einzelnen Patienten dazu führt, in einem
bestimmten Augenblick einen
Status epilepticus zu erleiden,
lässt sich allerdings meist nicht
erfassen, so Brandl.
Mitteilungen
Pathophysiologische Besonderheiten des Status epilepticus beim Dravet-Syndrom
Im Falle des Dravet-Syndroms gibt es Prof. Brandl
zufolge bestimmte Faktoren,
welche die Entstehung eines
Status epilepticus begünstigen.
Diese sind in erster Linie fieberhafte Atemwegsinfekte und
die Durchführung von Schutzimpfungen, die ebenfalls mit
einer Erhöhung der Körpertemperatur einhergehen können. Zu erklären sei dies mit
der Temperaturabhängigkeit
der
spannungsabhängigen
Natriumkanäle an inhibitorischen Neuronen bei Patienten
mit SCN1A-Mutationen. Im
Falle von Fieber vermindert
sich, wie der Experte weiter erklärte, die maximale Frequenz,
mit der diese Kanäle aktiviert
werden können und damit die
Effektivität des inhibitorischen
Systems. Zudem halte die Erhöhung der Körpertemperatur lange genug an, um einen
Status epilepticus auslösen zu
können. Doch auch außerhalb
des Fiebers sei das inhibitorische System bei dieser Mutation weniger aktiv, was die
Entstehung eines Status auch
unter anderen Ursachen begünstige. Häufig käme es so,
zum Beispiel bei Medikamentenumstellungen oder Vergessen der Medikamenteneinnahme, zum Status epilepticus.
Therapie des Status epilepticus
Das heute etablierte 4-Stufenschema zur Behandlung
des Status epilepticus zielt auf
einen möglichst frühen Einsatz
von anfallshemmenden Medikamenten ab. Die in der ersten
Stufe verabreichten Medikamente wirken auf die GABAA-Rezeptoren und wirken daher mit zunehmender Anfallsdauer weniger, so Brandl.
Bei gesichertem Status
epilepticus wird als Ersttherapie meist ein Benzodiazepin,
wie rektales Diazapam oder
buccales Midazolam, verabreicht. Beide Therapien sind
hinsichtlich der Wirksamkeit
etwa gleichwertig und auch
zur Anwendung durch Laien
geeignet. Dies ermöglicht dem
Experten zufolge ein schnelleres Eingreifen als bei Therapien, die einen Arzt erforderlich machen. Aber auch bei
ärztlicher Anwendung sei die
Gesamtzeit bis zum Wirkungseintritt kürzer als bei einem i.
v.-Präparat, wenn das Legen
eines venösen Zugangs hinzu
gerechnet wird.
In Stufe 2 wird intravenös
ein Benzodiazepin, vorzugsweise Lorazepam, verabreicht.
Wenn hierdurch keine Beendigung des Status epilepticus möglich ist, sollte in
Stufe 3, so Prof. Brandl, auf
eine andere Wirkstoffgruppe
gewechselt werden, und zwar
auf Phenytoin in einer Dosierung von 15 - 18mg/kg als
Kurzinfusion oder auf Phenobarbital in einer Dosierung
von 10 - 20mg/kg. Alternativ
kann auch Valproinsäure in
einer Dosierung von 10 - 20
mg/kg intravenös verabreicht
werden. Ein primärer Einsatz
von Valproat empfiehlt sich
nach Brandls Meinung allerdings nur bei Patienten, die
in der Vorgeschichte bereits
erfolglos mit Phenytoin oder
Phenobarbital behandelt worden sind und nicht unter einer
Valproat-Dauertherapie stehen oder bei Staten, die durch
Non-Adhärenz bei sonst erfolgreich mit Valproat therapierter Epilepsie entstanden
sind. Phenytoin kann, obwohl
es ein Natrium-Kanal-Hemmer ist, nach hoch dosierter
Vorbehandlung mit Benzodi-
azepinen auch beim DravetSyndrom eingesetzt werden;
die GABA-Rezeptoren sind
durch die Benzodiazepingabe
je bereits maximal stimuliert.
Alternativ kommt noch Levetiracetam in Frage, das jedoch
noch keine Zulassung beim
Status epilepticus hat.
Nach Versagen der Behandlungsstufe 3 liegt ein refraktärer Status epilepticus vor, der
in Stufe 4 durch eine Narkose
mit Thiopental oder Midazolam behandelt werden sollte.
Die Therapie im Falle eines
Dravet-Syndroms unterscheidet sich nicht prinzipiell von
der Behandlung des Status
epilepticus anderer Genese.
Bei Fieber als Auslöser, so Prof.
Brandl, solle allerdings auch an
eine effektive Fiebersenkung
gedacht werden. Die in der
Therapiestufe 3 mögliche Alternative einer Behandlung des
Status epilepticus mit Valproat
kommt dem Wissenschaftler
zufolge bei Kindern mit Dravet-Syndrom, die häufig eine
Valproat-Dauerbehandlung
erhalten, nicht in Frage.
Ganz besonders wichtig ist
es auf jeden Fall, Eltern und Betreuer von Patienten mit Dravet-Syndrom in die Behandlung mit einem der Medikamente der Stufe 1 einzuweisen,
so Prof. Brandl abschließend.
(Nach einem Vortrag von
Prof. Dr. med. Ulrich Brandl,
Leiter der Abteilung Neuropädiatrie, Universitätsklinikum
Jena, 5. DIACOMIT®-Workshop,
März 2014, Fulda)
Genetische Untersuchung beim DravetSyndrom
Bei Patienten mit DravetSyndrom sind in über 80 %
aller Fälle Mutationen im SCN1A-Gen, das für eine Untereinheit der spannungsabhängigen Natriumkanäle in der
Nervenzellmembran kodiert,
ursächlich für die Erkrankung.
Dieser Natriumkanal trägt
die Bezeichnung Nav1.1 und
wird im Großhirn vorwiegend
an GABAergen Interneuronen und im Kleinhirn auch an
Pyramidenzellen exprimiert.
Die Interneurone haben eine
überwiegend
inhibitorische
Wirkung auf die Ausbreitung
von Aktionspotentialen an
den Nervenzellen. Mutationen
im SCNA1-Gen führen dazu,
dass die Funktion des Natriumkanals vermindert ist, Erregungen an den hemmenden
Neuronen nur in geringerem
Ausmaß weitergeleitet werden
und so nicht an die synaptischen Endigungen, die GABA
ausschütten, gelangen. Dies ist
ein wesentlicher Grund für die
Anfallsentstehung bei Kindern
mit Dravet-Syndrom.
SCN1A-Mutationen
SCN1A-Mutationen
sind
nicht nur bei Patienten mit
SMEI zu finden, sondern können auch bei anderen Epilepsie-Formen, wie zum Bespiel
dem GEFS+-Syndrom (= Genetic Epilepsy with Febrile Seizu-
Receptor trafficking
„Untertauchen“ von GABA-A-Rezeptoren:
Herabsetzung der GABA-A-Rezeptor-Wirkung auf das Membranpotential
Einsetzen des Vorgangs innerhalb der ersten Minuten eines Anfalls
„Auftauchen“ von NMDA-Rezeptoren:
Einsetzen des Vorgangs in den ersten 30 Minuten des Anfalls
Steigerung der Glutamat-bedingten Exzitabilität und Exzitotoxizität
Steigerung der NMDA-Antagonisten-Wirkung (Ketamin) mit zunehmender Dauer des SE
Quelle: Prof. Brandl, Jena
Tab. 1: Receptor trafficking: Pathophysiologische Mechanismen im Status epilpeticus (SE)
Mitteilungen
res plus) oder dem Dravet-Syndrom ähnlichen Phänotypen
auftreten. So finden sich zum
Beispiel in etwa 70 % der Fälle
mit einer SMEB (= BorderlineSMEI) oder einer ICE-GTC (=
Intractable Childhood Epilepsy
with Generalized Tonic Clonic
Seizures) Mutationen im SCN1A-Gen.
Weitere genetische Mutationen beim Dravet-Syndrom
Frau Dr. von Spiczak zufolge
wurden mittlerweile weitere
Gene beschrieben, die mit dem
Dravet-Syndrom in Zusammenhang stehen. Bereits länger
bekannt sind Veränderungen in
zwei anderen Genen für neuronale spannungsabhängige
Natriumkanäle, dem SCN2Aund SCN1B-Gen (homozygot)
sowie im Gen für Protocadherin 19, PCDH19-Gen genannt.
Veränderungen in den beiden
erst genannten Genen, so von
Spiczak, sind sehr selten und
bisher nur bei wenigen Patienten beschrieben. Pathogene
Mutationen in PCDH19 verursachen ein Krankheitsbild, das
auch als „Epilepsie mit mentaler Retardierung bei Frauen“
(EFMR) bezeichnet wird. Die
betroffenen Mädchen zeigen
eine Epilepsie mit Ähnlichkeiten zum Dravet-Syndrom,
allerdings etwas milderem Verlauf und Anfällen, die häufig
in Clustern auftreten, sowie
eine im Vergleich zum DravetSyndrom meist milder ausgeprägte mentale Retardierung.
Eine Besonderheit ist hier das
Vererbungsmuster, denn bei Xchromosomalem Erbgang sind
nur die Frauen betroffen, die
Männer sind Überträger. Wie
die Wissenschaftlerin erklärte,
sollen etwa 5 % aller Patienten
mit Dravet-Syndrom PCDH19Mutationen haben.
Erst in jüngster Zeit wurden
weitere Gene bei Patienten
mit SCN1A-negativem DravetSyndrom identifiziert, und
zwar die Gene CHD2, GABRA1
(= GABA-A-Rezeptor, Alpha
1) und STXBP1 (= Syntaxinbindendes Protein 1). Welche
Rolle das CDH2-Gen bei SCN1A-negativen Patienten mit
Dravet-Syndrom spielt, wurde kürzlich von einer Gruppe
europäischer
Wissenschaftler des „EuroEPINOMICS RES
Consortiums“ in einer Studie
genauer untersucht. Es fanden
sich Hinweise dafür, dass „De
novo Loss of Function”-Mutationen in CDH2 eine Ursache
für ein dem Dravet Syndrom
ähnlichem Krankheitsbild mit
fiebergebundenen Anfällen,
myoklonischen Anfällen und
einer Entwicklungsverzögerung bei etwas späterem Beginn im 2. Lebensjahr ist3. Das
Gen kodiert für das Chromodomain Helicas DNA Binding
Protein 2, ein Eiweiß, das eine
wichtige Rolle im Rahmen der
Gen-Transkription spielt. Ob
die Gene CHD2, GABRA1 und
STXBP1 tatsächlich eine wesentliche Bedeutung bei SCN1A-negativen Dravet-Patienten haben, ist noch unklar und
wird Gegenstand zukünftiger
Untersuchungen sein. Die Veränderungen scheinen jedoch
im Verhältnis zu SCN1A-Mutationen eher selten zu sein.
Genetische Testung bei Verdacht auf Dravet-Syndrom
oder entsprechend unklarer
Anfallssituation und ihre
Bedeutung
Aus ärztlicher Sicht bestätigt der Nachweis einer SCN1A-Mutation bei klinischem
Verdacht die Diagnose eines
Dravet-Syndroms und verhindert so weitere, aufwendige
und für das Kind belastende
diagnostische
Maßnahmen.
Er erlaubt zudem eine zielgerichtete Behandlung der
betroffenen Patienten. Mit
Stiripentol (DIACOMIT®) steht
ein spezifisch zugelassenes
Medikament zur Verfügung;
andere, potentiell anfallsprovozierende Medikamente
können vermieden werden. Mit
der Bestätigung der Diagnose
kann aber auch die Prognose
besser eingeschätzt werden,
wobei allerdings, wie Frau Dr.
von Spiczak betonte, im Rahmen der Aufklärung der Familien auch auf die große Varianz
der Krankheitsverläufe hingewiesen werden sollte. Allerdings sei durch den Nachweis
einer SCN1A-Mutation auch
eine genetische Beratung der
Eltern möglich und erleichtere
zudem den Zugang zur Selbsthilfe (Tab. 2). Viel diskutiert,
aber nicht abschließend geklärt, ist der Expertin nach die
Frage, ob eine frühe adäquate
Behandlung den Krankheitsverlauf von Patienten mit
Dravet-Syndrom, insbesondere
in Bezug auf eine epileptische
Enzephalopathie, tatsächlich
beeinflussen kann.
Bei Kindern mit DravetSyndrom handelt es sich in
der Mehrzahl um Neumutationen. Dennoch, betonte Dr. von
Spiczak, sollte auch die Möglichkeit eines Mosaik-Status
sowie das Auftreten vererbter Mutationen mit breitem
Krankheitsspektrum im Sinne
eines GEFS+-Syndroms (= genetische Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus) in Erwägung
gezogen werden.
Die Frage, wann der richtige
Zeitpunkt für eine genetische
Untersuchung ist, kann nur
schwer beantwortet werden.
Im Falle eines klinischen Verdachts auf ein Dravet-Syndrom rät von Spiczak dazu,
eher frühzeitig zu testen. Die
ILAE (= International League
Against Epilepsy) empfiehlt
eine entsprechende Untersuchung nach zwei oder mehr
prolongierten febrilen oder
afebrilen, möglicherweise hemiklonischen Anfällen. In jedem Falle müsse aber grundsätzlich eine Verunsicherung
der Eltern bei noch unklarem
Krankheitsverlauf
und/oder
negativem Testergebnis gegen
die Nachteile einer spät erfolgten Bestätigung der Diagnose
abgewogen werden.
Dr. Sarah von Spiczak, Kiel/
Schwentinental-Raisdorf,
Norddeutsches
Epilepsiezentrum für Kinder und Jugendliche in SchwentinentalRaisdorf und Arbeitsgruppe
Pädiatrische Epilepsiegenetik,
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, 5. DIACOMIT®Workshop, März 2014, Fulda)
Stiripentol (DIACOMIT®) in der Therapie
des Dravet-Syndroms
Der Nachweis einer SCN1A-Mutation
Bestätigt die Diagnose
Verhindert weitere Diagnostik
Erlaubt Aussagen zur Prognose
Ermöglicht eine genetische Beratung
Erlaubt eine spezifische Behandlung
Beeinflusst durch eine frühzeitige Behandlung eventuell den Verlauf
Ermöglicht den Zugang zur Selbsthilfe
Quelle: Dr. von Spiczak, Kiel/Schwentinental-Raisdorf
Tab. 2: Nachweis einer SCN1A-Mutation und seine Bedeutung für Patienten mit Dravet-Syndrom
DIACOMIT® ist indiziert als
Zusatztherapie für die Anwendung in Verbindung mit
Clobazam und Valproat bei
refraktären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei
Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom),
deren Anfälle mit Clobazam
und Valproat nicht angemessen kontrolliert werden kön-
Mitteilungen
nen4. Weitere Informationen
finden sich dazu auf der EMAInternetseite [ http://www.
ema.europa.eu/ema/ (Suche:
Stiripentol) ].
Pharmakokinetische Besonderheiten von Stiripentol
Die Pharmakokinetik des
Stiripentols weist einige Besonderheiten auf. Dies ist zum
einen die nicht-lineare Kinetik des Medikamentes, so Prof.
May. Dies konnte der Experte
in einer 2012 in der Zeitschrift
„Therapeutic Drug Monitoring“ publizierten retrospektiven Studie erneut zeigen [5].
Im Falle einer Dosissteigerung
kann, wie Prof. May erklärte,
die Stiripentol-Konzentration
stärker ansteigen, als es bei
einer linearen Kinetik zu erwarten wäre. Die Datenauswertung der Studie, in der
insgesamt 220 StiripentolSerumkonzentrationen von
75 Patienten aus 3 deutschen
Epilepsie-Zentren analysiert
wurden, habe ergeben, dass
ein
Konzentrationsanstieg
insbesondere ab StiripentolDosierungen von etwa 25 mg/
kg zu beobachten ist. In diesem Zusammenhang müsse
berücksichtigt werden, dass
ältere Kinder, Jugendliche und
Erwachsene bei vergleichbarer Stiripentol-Dosierung pro
kg Körpergewicht deutlich
höhere Stiripentol-Konzentrationen aufweisen als jüngere Kinder im Alter von unter
6 Jahren.
Eine weitere pharmakokinetische Besonderheit von
Stiripentol ist, wie Prof. May
weiter ausführte, sein hohes
Interaktionspotential.
Aufgrund einer Inhibition der
Cytochrom P450-Isoenzyme
CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19,
CYP2D6 und CYP3A4 kann
es die Serumkonzentrationen
anderer Medikamente, die hepatisch metabolisiert werden,
deutlich erhöhen. Das trifft
neben verschiedenen Antiepileptika und Medikamenten
insbesondere auf das Benzodiazepin Clobazam und seinen wirksamen Metaboliten
Norclobazam zu. Deshalb, so
Prof. May, sollte vor Beginn
der Stiripentol-Therapie die
Dosierung der Komedikation gegebenenfalls angepasst
werden.
Auf der anderen Seite sind
May zufolge an der Metabolisierung des Stiripentols die
Isoenzyme CYP1A2, CYP2C19
sowie CYP3A4 und möglicherweise auch weitere Isoenzyme
beteiligt, sodass andere Medikamente, die diese Isoenzyme
inhibieren oder induzieren, die
Stiripentol-Konzentrationen
in erheblichem Umfang beeinflussen können. Der Pharmakologe konnte in seiner Studie zum Beispiel zeigen, dass
Phenobarbital die StiripentolKonzentrationen im Mittel um
ca. 60 % reduziert5. Allerdings,
so fügte Prof. May hinzu, sollten natürlich entsprechend der
Fachinformation Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin nicht in Verbindung mit
Stiripentol zur Behandlung des
Dravet-Syndroms angewendet
werden.
Therapeutic drug monitoring
Das sogenannte „Therapeutic drug monitoring (TDM)“ bei
Antiepileptika findet schon
viele Jahre Anwendung in der
klinischen Praxis, seine Berechtigung wird jedoch immer
wieder diskutiert und sogar in
Frage gestellt. Ein TDM von
Stiripentol bei Patienten mit
Dravet-Syndrom scheint nach
Ansicht von Prof. May sinnvoll
zu sein, um die Dosierung des
Stiripentols und der Komedikation optimal anzupassen
und Nebenwirkungen oder
vermehrte Anfälle nach Möglichkeit zu vermeiden.
Prof. Dr. phil. Dipl.-Math. Theodor May, Wissenschaftlicher
Leiter des Koordinierungszentrums, Gesellschaft für Epilepsieforschung e.V., Bielefeld, 5.
DIACOMIT®-Workshop,
2014, Fulda)
März
Die Dravet-SyndromFamilienkonferenz
2013 in Leipzig
Im Juni 2013 fand in Leipzig
die Dravet-Familienkonferenz
statt, die nun schon seit einigen Jahren von der Selbsthilfegruppe Dravet-Syndrom e.
V. initiiert wird. Etwa hundert
Eltern, betroffene Kinder, Ärzte und Therapeuten kamen
zusammen, um sich über neue
Erkenntnisse zum Dravet-Syndrom zu informieren und Erfahrungen auszutauschen.
Wichtiger Inhalt der Familienkonferenz war, wie Frau
PD Dr. Bertsche berichtete,
die medikamentöse Therapie
von Patienten mit Dravet-Syndrom, und hier insbesondere
eine Behandlung mit Stiripentol oder Bromid, aber auch
die Notfalltherapie im Falle
eines akuten Krampfanfalls.
Weiterhin wurden nicht-medikamentöse Therapieverfahren wie Vagusnervstimulation
und Ketogene Diät diskutiert.
Viel Raum nahmen außerdem
die Fragen nach Entwicklungsprognosen und dem Übergang
der Dravet-Patienten in das
Jugend- und Erwachsenenalter ein.
Wünsche und Ängste betroffener Familien
PD Dr. Bertsche sprach im
Rahmen der Veranstaltung
mit den Familien auch über
deren Ängste und Wünsche.
Ein wichtiges Anliegen der
Eltern ist, wie Dr. Bertsche
übermittelte, intensiv begleitet zu werden. Dies könne z. B.
in einem Sozialpädiatrischen
Zentrum in interdisziplinärer
Zusammenarbeit
zwischen
Neuropädiatern, Psychologen,
Sozialarbeitern und Therapeuten erfolgen.
Auch in puncto häusliches
Monitoring und Sauerstoff-
supplementierung ist das Informationsbedürfnis der betroffenen Familien hoch, so
die Epilepsie-Expertin. Nicht
zuletzt wurde auch die Angst
der Eltern vor einem SUDEP
wieder deutlich. Der größte
Wunsch der Familien wäre es,
Präventionsmaßnahmen
zu
Verfügung zu haben, um ihre
Kinder vor dem plötzlichen
Tode zu bewahren.
PD Dr. med. habil. Astrid Bertsche, Sozialpädiatrisches Zentrum (SPZ), Universitätsklinikum Leipzig, 5. DIACOMIT®Workshop, März 2014, Fulda)
Der
5.
DIACOMIT®Workshop wurde von der
DESITIN Arzneimittel GmbH,
Hamburg, organisiert und
durchgeführt.
Literatur
1 Skluzacek JV et al (2011). Dravet syndrome and parent associations: the IDEA
League experience with comorbid conditions, mortality, management, adaptation, and grief. Epilepsia 52, Suppl. 2:
95-101.]
2Diener HC, Weimar C. (Hrsg.) (2012).
Leitlinien für Diagnostik und Therapie in
der Neurologie. 5. Auflage. Georg Thieme
Verlag: Stuttgart, New York
3 Suls A et al and the EuroEPINOMICS
RES Consortium (2013). De novo lossof-function mutations in CHD2 cause a
fever-sensitive myoclonic epileptic encephalopathy sharing features with Dravet
syndrome. Am J Hum Genet 93(5): 96775.
4Fachinformation DIACOMIT®. DESITIN
Arzneimittel GmbH, Hamburg, Stand:
Januar 2014.
5 May TW et al (2012). Concentrations of
stiripentol in children and adults with
epilepsy: the influence of dose, age, and
comedication. Ther Drug Monit 34: 390397.
Bericht:
Dr. med. Susanne Schweizer
Redaktion:
Medizin-Medienverlag
Amselweg 2, D-83229
Aschau i.Chiemgau
[email protected]
FLIP & FLAP
Eine Geschichte über Nervenzellen, Epilepsie
und die Friedastraßen-Band
von Sabine Jantzen und Tina
Krisl, mit Bildern von
Christiane Kafemann
2. überarb. Aufl. 2007, 84
Seiten, Erzählung mit vielen
farbigen Comics,
Format DIN A4, geheftet,
ISBN 978-3-7950-7045-8,
€ 14,80
Bereits in der 2. Auflage im
Verlag Schmidt-Römhild
erschienen: „Flip & Flap“–
ein Buch für Kinder und
Jugendliche zum Thema
Epilepsie. Die Diplom-Psychologinnen Sabine Jantzen
und Tina Krisl entwickelten
„Flip & Flap“ im Rahmen
eines gleichnamigen Schulungsprogramms für epilepsiekranke
Kinder, Jugendliche und deren Eltern an der Lübecker Klinik für
Kinder- und Jugendmedizin. Die Comic-Zeichnungen stammen
von Christiane Kafemann. Diese Erzählung führt in die Welt
der Nervenzellen Flip und Flap und ihrer Kollegen, die in der
Kommandozentrale des Körpers rund um die Uhr ganze Arbeit
leisten. Die Flaps jedoch sind manchmal unkonzentriert, und so
kommt es zu Fehlern in der Informationsübertragung – zu einem
Anfall.
Eine wichtige Lektüre für betroffene Kinder ab 7 Jahren,
Jugendliche und deren Eltern, für Schulklassen und für alle
Kinder, die mehr über Epilepsie erfahren wollen.
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Mitteilungen
Industrie
– Erste zugelassene Therapie für nmDMD –
PTC Therapeutics erhält die Zulassung in der Europäischen Union für
Translarna™ zur Behandlung von Duchenne-Muskeldystrophie mit
Nonsense-Mutation (nmDMD)
Marktzulassung verpflichtet,
seine konfirmatorische Phase3-Studie [Ataluren Confirmatory Trial DMD (ACT DMD)] in
nmDMD abzuschließen, um
zusätzliche Studiendaten zur
Wirksamkeit und Sicherheit
vorzulegen.
Die Zulassung beruht auf
den Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnissen einer randomisierten, doppelblinden,
multizentrischen, 48-wöchigen Studie mit 174 nmDMDPatienten3 sowie zusätzlichen
retrospektiven Analysen von
Studiendaten. Primärer Studienendpunkt war die Wirkung von Ataluren auf die
Gehfähigkeit: Beurteilt wurde
die Veränderung der zurückgelegten Gehstrecke mittels der
„Sechs-Minuten-Gehstrecke“
(„six-minute walk distance“,
6MWD) während des „SechsMinuten-Gehtests“ („six-mi-
nute walk test“, 6MWT). Das
Ergebnis der post-hoc-Analyse: Bei Patienten, die Ataluren
dreimal täglich in einer Gesamtdosierung von 40 mg/kg/
Tag erhielten, nahm die durchschnittliche Gehstrecke in der
6MWD nach 48 Wochen im
Vergleich zur Baseline nur um
12,8 Meter ab – im Vergleich
zu einer durchschnittlichen
Verschlechterung der Gehstrecke um 44,1 Meter bei den Patienten mit Placeboeinnahme.
Damit war die durchschnittliche Gehstrecke in der 6MWD
in der Ataluren-Gruppe nach
48 Wochen im Vergleich zur
Baseline um 31,3 Meter besser
als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (p=0,056). Noch
deutlicher war der Unterschied
bei stärker betroffenen Patienten, deren Baseline-Gehstrecke in der 6MWD weniger
als 350 Meter betrug: In der
Ataluren-Gruppe verloren diese Patienten durchschnittlich
68 Meter weniger Gehstrecke
in der 6MWD als die Placebogruppe (Baseline vs. Woche
48). Ataluren-Patienten zeigten außerdem eine langsamere
Verschlechterungsrate beim
Gehen – so das Resultat einer
Analyse, die untersuchte, wie
viel Zeit bis zu einer zehnprozentigen Gehstreckenreduktion in der 6MWD verging.
Zusammenfassend befand der
Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur, dass die Datenlage einen ausreichenden
Nachweis erbracht hat, dass
Translarna™die Progression bei
nmDMD-Patienten verlangsamen kann.
Basierend auf einer retrospektiven Analyse schnitten
Patienten, die die Behandlung
erhielten, außerdem bei den
Foto: © PTC Therapeutics Germany GmbH.
PTC Therapeutics G
ermany
GmbH gab auf der Neurowoche
2014 bekannt, dass die Europäische Kommission Translarna™
(Ataluren) zur Behandlung
von Duchenne-Muskeldystrophie mit Nonsense-Mutation
(nmDMD) bei gehfähigen Patienten im Alter von mindestens fünf Jahren die bedingte
Marktzulassung (Conditional
Approval) in der Europäischen
Union (EU) erteilt hat. Zusammenfassend befand der Ausschuss für Humanarzneimittel
der Europäischen Arzneimittelagentur, dass die Datenlage
einen ausreichenden Nachweis
erbracht hat, dass Translarna™
die Progression bei nmDMDPatienten verlangsamen kann.1
„Der spezifische Wirkmechanismus von Ataluren greift
direkt in die gestörte Dystrophinbildung ein und ist somit ein kausaler Wirkansatz
bei nmDMD“, erläuterte Prof.
Dr. med. Janbernd Kirschner,
Universitätsklinikum Freiburg.
Die Duchenne-Muskeldystrophie ist die häufigste Ursache
für eine Muskeldystrophie
im Kindes- und Jugendalter (1:3.600–6.000 männliche Neugeborene).2 „Da die
Krankheit meist zwischen dem
zwanzigsten und dreißigsten
Lebensjahr zum Tod führt, benötigen Patienten und Ärzte
dringend Therapieoptionen,
die die Krankheitsprogredienz verlangsamen“, berichtete Univ.-Prof. Dr. med. Ulrike
Schara, Universitätsklinikum
Essen.
Die Marktzulassung ermöglicht PTC die Vermarktung von
Translarna™ in den 28 Mitgliedsstaaten der Europäischen
Union sowie in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraums, Island, Liechtenstein und Norwegen. PTC
ist im Rahmen der bedingten
Ataluren ermöglicht Ribosomen das irrtümliche Stop-Codon zu überlesen und somit die Proteinsynthese
ordnungsgemäß durchzuführen. Dem Stop-Codon wird gewissermaßen eine Art „Tarnkappe“ aufgesetzt.
Mitteilungen
sekundären
Endpunkten
wie Zeit-Funktionstests zum
Hinauf- und Hinabsteigen von
Treppen besser ab3, was vom
Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur ebenfalls als
Hinweis auf eine Verlangsamung der nmDMD-Progression
im Vergleich zu Placebo befunden wurde. Die Ergebnisse zur
Arzneimittelsicherheit4 zeigten, dass Translarna™ im Allgemeinen gut vertragen wurde.
Ernsthafte Nebenwirkungen
waren selten und wurden
nicht mit der Verabreichung
von Translarna™ assoziiert. Die
häufigsten
unerwünschten
Nebenwirkungen bei der empfohlenen Dosis waren Übelkeit,
Erbrechen und Kopfschmerzen. Diese unerwünschten
Nebenwirkungen erforderten
im Allgemeinen kein ärztliches Eingreifen, und keiner der
Patienten setzte Translarna™
aufgrund einer unerwünschten
Nebenwirkung ab.
Über Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)
Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), von der hauptsächlich männliche Personen
betroffen sind, ist eine fortschreitende
Muskelerkran-
kung, bei der das Muskelprotein Dystrophin fehlerhaft gebildet wird bzw. fehlt. Dystrophin
ist für die strukturelle Stabilität der Skelett-, Zwerchfellund Herzmuskulatur überaus
wichtig. Patienten mit DMD,
der schwereren Form dieser
Erkrankung, verlieren bereits
im Alter von zehn bis 14 Jahren ihre Gehfähigkeit5 und sehen sich lebensbedrohlichen
Lungen- und Herzkomplikationen gegenüber, sobald sie die
späten Teenagerjahre erreicht
haben oder in den Zwanzigern
sind.5,6 Man schätzt, dass bei
ca. 13 % der Patienten eine
Nonsense-Mutation die Ursache für DMD ist7, was ca. 2.000
Patienten in den Vereinigten
Staaten von Amerika und 2.500
Patienten in der Europäischen
Union entspricht. Weitere Informationen zu DMD erhalten Sie auf den Websiten der
deutschen Patientenorganisation von Duchenne-Patienten
(www.aktionbenniundco.de),
der Deutschen Duchenne-Stiftung (www.deutsche-duchenne-stiftung.de), der Deutschen
Gesellschaft für Muskelkranke e. V. (www.dgm.org) und
der internationalen Muscular
Dystrophy Association (www.
mdausa.org).
Über PTC Therapeutics
PTC Therapeutics ist ein
biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von
oral verabreichten, unternehmenseigenen, kleinmolekularen Arzneimitteln konzentriert, die auf post-transkriptionale Kontrollprozesse abzielen. Post-transkriptionale
Kontrollprozesse regulieren
die Geschwindigkeit und die
zeitliche Abfolge der Proteinproduktion und sind für
eine einwandfreie Zellfunktion unerlässlich. PTCs interne
Forschungspipeline
befasst
sich mit mehreren therapeutischen Bereichen, darunter seltene Krankheiten, Onkologie
und
Infektionskrankheiten.
PTC hat eigene Technologien
entwickelt, die es in der Arzneimittelforschung und bei
der Zusammenarbeit mit führenden biopharmazeutischen
Unternehmen anwendet. Weitere Informationen über das
Unternehmen finden Sie auf
der Website www.ptcbio.com.
Quellen
1http://www.ema.europa.eu/docs/
en_GB/document_library/EPAR_-_
Public_assessment_report/human/002720/WC500171816.pdf;
abgerufen am 05.09.2014.
2 Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ,
et al. for the DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis
and management of Duchenne
muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and
psychosocial management. Lancet
Neurol 2010; 9:77–93.
3 Bushby K, Finkel R, Wong B, et
al., PTC124-GD-007-DMD Study
Group. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve 2014
Jul 5. doi: 10.1002/mus.24332
[Epub ahead of print].
4 PTC Therapeutics, Data on file.
5 Davies KE, Smith TJ, Bundey S, et al.
Mild and severe muscular dystrophy associated with deletions in Xp
21 of the human X chromosome. J.
Med. Genet. 1988; 25:9–13.
6 De Palma C, Perrotta C, Pellegrino
P, et al. Skeletal muscle homeostasis in duchenne muscular dystrophy: modulating autophagy
as a promising therapeutic strategy. Front Aging Neurosci. 2014
Jul. 24; 6:188. doi: 10.3389/fnagi.2014.00188.
7 Dent KM, Dunn DM, von Niederhausern AC, et al. Improved molecular diagnosis of dystrophinopathies in an unselected clinical
cohort. Am J Med Genet A 2005;
134(3):295–298.
Nach Informationen von
PTC-Therapeutics GmbH,
Frankfurt
„Man muss Glück
teilen, um es zu
multiplizieren.“
Marie von Ebner-Eschenbach
Tel.: 0800/50 30 300 (gebührenfrei)
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Eisai empört über die Weigerung des IQWiG, den Zusatznutzen des
innovativen Antiepileptikums Fycompa® (Perampanel) bei fokaler
Epilepsie anzuerkennen
Bericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
ignoriert Tausende von Epilepsiepatienten in Deutschland, die bereits von diesem ersten
Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse profitiert haben
Eisai sowie führende Ärzte und Selbsthilfegruppen zeigen
sich enttäuscht über die Bewertung des Instituts für Qualität
und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), laut
der für Fycompa® (Perampanel), ein Antiepileptikum der
neuen Generation, im Vergleich zu vom Gemeinsamen
Bundesausschuss (G-BA) bestimmten herkömmlichen Antiepileptika kein Zusatznutzen belegt sei.1 Es wird erwartet,
dass der G-BA nach Prüfung des IQWiG-Berichts, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung,
bei der auch Patientenvertreter eingebunden sind, seine
Entscheidung nach gebührender und ausgewogener Berücksichtigung aller relevanten Aspekte im November 2014
bekanntgeben wird. Eisai ist zuversichtlich, dass der G-BA
für seine Entscheidungsfindung einen flexibleren und patientenorientierten Ansatz zugrunde legen wird, welcher sowohl die Evidenz des klinischen Nutzens von Perampanel
als auch die Bedürfnisse von Patienten mit unzureichend
kontrollierter Epilepsie berücksichtigt. Perampanel wurde
2012 von der Europäischen Kommission als Zusatztherapie
bei fokalen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen.2
„Im Bericht des IQWiG wurden die deutschen Epilepsiepatienten nicht berücksichtigt, die bereits vom Zusatznutzen
von Perampanel profitieren. Es liegen ernstzunehmende
Erfahrungswerte vor, und ich selbst habe den individuellen Zusatznutzen, den dieses Therapeutikum bei Patienten
mit refraktären fokalen Epilepsien haben kann, in einer
Publikation beschrieben“, stellt Professor Bernhard Steinhoff vom Epilepsiezentrum Kork in Kehl-Kork, Deutschland,
fest. Das IQWiG kommt in seiner Bewertung zu dem Schluss,
dass Eisai von der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen
Vergleichstherapie abweicht. Die Bewertung beinhaltet
keine Aussage in Bezug auf die nachgewiesene klinische
Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel, die in den
beim G-BA und zur Erreichung der EU-weiten Zulassung im
September 2012 eingereichten Studien gezeigt wurde. Die
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Perampanel in der klinischen Praxis als Zusatztherapie fokaler Anfälle wurden
in einer sechsmonatigen multizentrischen Beobachtungsstudie an neun Epilepsiezentren in Deutschland und Österreich untersucht.3 Die Hälfte der 281 Patienten mit stark
refraktärer Epilepsie, die an der Studie teilnahmen, erreich-
te eine Verringerung der Anfallshäufigkeit um mindestens
50 %, und 15 % wurden unter Perampanel als Zusatztherapie anfallsfrei.3 Fycompa® ist in mehr als 35 Ländern ein
zugelassenes Medikament.
„Das IQWiG hat den Zusatznutzen von Fycompa erneut
nicht anerkannt, und zwar ausschließlich aufgrund methodologischer, nicht jedoch klinischer Erwägungen. Unsere
vorrangige Sorge gilt den Patienten und wir sind der Meinung, dass in diesem Bericht mehr als 4.000 Menschen mit
Epilepsie in Deutschland ignoriert werden, denen Fycompa® bereits geholfen hat. Wir bleiben zuversichtlich, dass
der G-BA eine umfassendere Sichtweise wählt, die anerkennt, dass weitere Behandlungsoptionen in der Zusatztherapie für Patienten mit Epilepsie immer benötigt werden.
Wir haben stetig in neue Forschung zu Fycompa® investiert
und glauben an dessen Potenzial, die Lebenssituation von
Epilepsiepatienten zu verbessern“, sagte Gary Hendler, President und CEO von Eisai EMEA.
„Die Epilepsie ist bei jedem Patienten anders, und der Zugang zu neuen Medikamenten, die helfen könnten, ist von
entscheidender Bedeutung, vor allem angesichts des hohen Anteils von Patienten, die trotz der verfügbaren Optionen refraktär bleiben. Es ist besorgniserregend, dass das
IQWiG dies nicht anerkennt, zumal es um ein solch weitverbreitetes Leiden geht“, ergänzte Professor Heinz Beck, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE).
Epilepsie gehört zu den weltweit häufigsten neurologischen
Erkrankungen4, und in Deutschland leiden über eine halbe Million Menschen daran.5Die erfolgreiche Behandlung
von fokalen Anfällen bleibt eine Herausforderung, denn
bis zu einem Drittel der Epilepsiepatienten erreicht trotz adäquater Therapie mit Antiepileptika keine Anfallsfreiheit.6
Perampanel ist das erste und einzige zugelassene Antiepileptikum, das selektiv an AMPA-Rezeptoren angreift, die
eine maßgebliche Rolle in der Anfallsentstehung spielen.7
Eisai engagiert sich auf dem Therapiegebiet der Epilepsie, um den unerfüllten medizinischen Bedarf an neuen
Behandlungsoptionen für Epilepsiepatienten und ihre Angehörigen zu erfüllen, ein integraler Bestandteil unserer
Philosophie der human health care (hhc). Eisai vermarktet
derzeit in der Region EMEA mehr Antiepileptika als jedes
andere Unternehmen.
Literaturhinweise
1
2
3
4
https://www.iqwig.de/download/A14-16_Perampanel_Nutzenbewertung-35a-SGB-V.pdf (aufgerufen August 2014)
Fachinformation Fycompa® (Stand November 2013)
Steinhoff BJ et al. A multicentre survey of clinical experiences with perampanel in real life in Germany and Austria. Epilepsy Res 2014:108 (5): 986-988
ILAE/IBE/WHO, Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care in Europe 2010. Verfügbar unter http://www.ilae-epilepsy.org/Visitors/
Documents/EUROReport160510.pdf (abgerufen Juli 2014)
5 Pfäfflin, M. Epidemiologie der Epilepsien. Verfügbar unter: http//www.izepilepsie.de/home/showdoc.id.387.aid.4163.html (abgerufen Juli 2014)
6 Schmidt D. Drug treatment of epilepsy: options and limitations. Epilepsy & Behavior 2009:15:56-65
7 Rogawski MA. Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target. Epilepsy Currents 2011:11:56-63
8 Archivdaten, Eisai Co. Ltd.
9 Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care in Europe. http://www.ibe-epilepsy.org/downloads/EURO%20Report%20160510.pdf
(abgerufen Juni 2014)
10 Pugliatti M et al. Estimating the cost of epilepsy in Europe: A review with economic modeling. Epilepsia 2007: 48 (12): 2224-2233.
Nach Informationen von Eisai GmbH, Frankfurt
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Mitteilungen
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22.-25.04.2015
4th Int. Symposium on
Paediatric Movement
Disorders
Auskunft: www.childmovdisorders2015.com
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Heidelberg
2. Heidelberger Symposium:
Neurometabolische
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Sinnvolle Diagnostik
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07.-10.06.2015
Karlsruhe
66. Jahrestagung der
Dt. Ges. f. Neurochirurgie
Auskunft: www.porstmann-kongresse.
de
18.-20.06.2015
Bochum
22. Kongress des Wissenschaftlichen Beirates der
Deutschen Gesellschaft für
Muskelkranke e. V. (DGM)
25.-27.06.2015
München
Focus Cerebralparese
Auskunft: www.intercongress.de
25-27.07.2015
München
Focus Cerebralparese.
III. Interdisziplinärer
Kongress
Auskunft: www.focus-sp.de
Zulassungsstudie in der pädiatrischen
Multiplen Sklerose für Kinder und Jugendliche
im Alter von 10-17 Jahren
Studiendesign:
Zielparameter:
Wirksamkeit: Schubbezogene Parameter (ARR, Zeit
bis zum 1. Schub, Anteil der Patienten ohne Schub),
MRT Parameter, Pharmakokinetik: (Dosierung),
Sicherheit: Auswirkung auf die physische und
sexuelle Entwicklung, Gesundheitsbezogene
Parameter: Lebensqualität und Kognition
Eine 2-jährige, doppelblinde, randomisierte,
multizentrische, aktiv -kontrollierte Studie zur
Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit
von Fingolimod p. o. einmal täglich im Vergleich
zu Interferon β-1a intramuskulär einmal
wöchentlich bei pädiatrischen Patienten mit
Multipler Sklerose.
Wichtige Einschlusskriterien (Auszug):
■  Jungen und Mädchen von 10-17 Jahren bei
Randomisierung
■  Diagnose einer RRMS nach der revidierten
Konsensus Definition einer pädiatrischen
MS (Krupp et al. 2013, Polman et al. 2013)
■  EDSS von 0-5,5
■  Mind. ein Schub im vergangenen Jahr oder
zwei Schübe in den vergangenen zwei
Jahren
Wichtige Ausschlusskriterien (Auszug):
■ 
■ 
■ 
■ 
■ 
■ 
SPMS, PPMS
Sonstige aktive chronische Erkrankungen des
Immunsystems, Infektionen, Asthma
Interferon-beta Antikörper beim Screening
Herzkreislaufstörungen
Schwangerschaft
Patienten, die nicht alle Impfungen
entsprechend der gültigen Impfempfehlung
erhalten haben
Wenn Sie Interesse für Ihre Patienten haben, dann melden Sie sich bitte beim:
Medizinischen Infoservice der Novartis Pharma GmbH
Tel.: 0800 - 445 36 92 (kostenlos, Mo-Fr 8-18 Uhr)
Sponsor ist Novartis Pharma Services AG, Basel (CH), Clinicaltrials.gov NCT01892722
Teilnehmende Studienzentren:
Prof. Dr. med. Jutta Gärtner (LKP)
Prof. Dr. med. Regina Trollmann
Dr. med. Astrid Blaschek
Dr. med. Nicole Heußinger
Prof. Dr. med. Thomas Lücke
Dr. med. Sören Lutz
Universitätsklinikum Göttingen
Kinderspital München
Ruhr-Universität Bochum
Universitätsklinikum Erlangen
Klinikum Aschaffenburg
Universitätsklinikum Essen
Prof. Dr. med. Rudolph
Korinthenberg
Universitätsklinikum Freiburg
Prof. Dr. med. Tjalf Ziemssen
Klinikum Carl Gustav Carus,
Dresden
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Tel.: 00800-747 737 99 · [email protected]
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Behandlung von Patienten mit Fettverwertungsstörungen, mit Störungen der Fettsäureoxidation, mit einem erhöhten Bedarf an MCTFetten sowie im Rahmen einer ketogenen Diät.

A 58655 Zeitschrift für Neurologie des Kindes

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