Placebo
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Placebo Placebo Ein Placebo (lat. „ich werde gefallen“) im engeren Sinne ist eine Tablette oder ein anderes medizinisches Präparat, welches keinen Arzneistoff enthält und per Definition somit auch nicht eine durch einen solchen Stoff verursachte pharmakologische Wirkung haben kann. Im medizinwissenschaftlichen Sprachgebrauch werden heute im erweiterten Sinne auch alle anderen therapeutischen Maßnahmen als Placebo bezeichnet, die ohne naturwissenschaftlichen Nachweis einer spezifischen Wirkung trotzdem eine positive Reaktion, den sogenannten Placeboeffekt, am Patienten bewirken können. Weiterhin kann ein Placeboeffekt auch die Verstärkung von Therapien mit erwiesener spezifischer Wirksamkeit bedeuten. Im Gegensatz zum wirkstofffreien Placebo wird ein wirkstoffhaltiges Präparat Verum genannt. Das Gegenstück zum Placeboeffekt ist der Noceboeffekt (lat. nocebo: „ich werde schaden“). Hierbei handelt es sich um unerwünschte Wirkungen, die analog einer Placebowirkung auftreten können. Vom Noceboeffekt zu unterscheiden sind Unverträglichkeitsreaktionen wie beispielsweise Allergien, die durch bestimmte Bestandteile (pharmazeutische Hilfsstoffe) des Placebos verursacht sind. Definition Nach klassischer Definition ist ein Placebo ein Präparat, welches in einer für Medikamente üblichen Darreichungsform hergestellt wird, jedoch keine arzneilich wirksamen Inhaltsstoffe enthält. Weiß der Patient, dass er ein Scheinmedikament einnimmt, so reduziert sich der positive Effekt auf den Heilungsverlauf oder verschwindet ganz. Um die aktuellen Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Placebo in die Definition einschließen und den Effekt über den Medikamentenbereich hinaus auch auf andere Bereiche anwenden zu können, lässt sich eine neuere und allgemeinere Definition zur Anwendung bringen: Demnach ist Placebo eine durch komplexe Interaktion hervorgerufene Wechselwirkung mit messbarer Wirkung, unter Verwendung von Kommunikationsprozessen und Stoffen ohne Wirkstoff.[1] In der Medizin wird zwischen verschiedenen Typen unterschieden:[2] • Echte oder reine Placebos: Damit werden Scheinmedikamente bezeichnet, die nur Zucker oder Stärke enthalten. Auch Hilfsstoffe wie Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe können enthalten sein. In diese Kategorie gehören auch spezielle Placebo-Akupunkturnadeln, die nicht durch die Haut stechen, sondern in den Nadelhalter einfahren. Der Nadelhalter bleibt dann auf der Haut kleben. • Pseudo-Placebos: Es sind echte Medikamente, die jedoch im konkreten Anwendungsfall nach aktueller wissenschaftlicher Erkenntnis nicht wirken können, weil entweder die verabreichte Dosis zu niedrig ist oder das Wirkungsspektrum keinen spezifischen Einfluss auf die bestehende Krankheit hat. • Aktive Placebos: Für besondere Studien werden diese Placebos als Kontrolle eingesetzt. Sie haben nicht die Wirkung des Medikaments, sondern ahmen nur dessen Nebenwirkungen nach.[3] 1 Placebo Einsatz Forschung Placebos werden z.B. in der Forschung eingesetzt. Durch placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studien wird die therapeutische Wirksamkeit von Medikamenten genau untersucht. Ein Teil der Probanden erhält das zu testende Medikament (Verum), während die Kontrollgruppe ein (optisch und geschmacklich) identisches Placebo erhält. Die Differenz zwischen der gemessenen Wirksamkeit in beiden Gruppen kann so der Wirkung des Verums zugeschrieben werden. Dieser Effekt des Verums kann größer oder kleiner als der Placeboeffekt sein. Die in wissenschaftlichen Studien gefundene und für das Verum sprechende statistische Signifikanz der Wirkung (die in diesem Zusammenhang unbedingt von der Relevanz der Wirkung des Verums zu unterscheiden ist) ist eine der wichtigsten Voraussetzungen für die Zulassung eines Medikamentes durch die zuständigen Gesundheitsbehörden. Doppelblind sind die Studien, bei denen weder der Arzt noch die Patienten wissen, ob Placebo oder Verum verabreicht wurde. Dadurch wird eine Beeinflussung des Ergebnisses ausgeschlossen. Der doppeltblinde Ansatz kann die Führung von Studien, in denen das Verum nicht in einer leicht in ein Placebo überführbaren Form vorliegt, vor große Herausforderungen stellen und möglicherweise nur unvollkommen realisiert werden. Randomisiert heißt, dass die Kontrollgruppe durch den Zufall, beispielsweise durch das Ziehen von Losen, bestimmt wird. Damit wird vermieden, dass Faktoren wie z. B. das Stadium der Krankheit unbewusst einbezogen werden. Therapie Der Placeboeffekt hat einen mehr oder weniger großen Anteil an jedem Behandlungserfolg. Placebos erzielen im Vergleich zur Nichtbehandlung eine signifikant größere Wirkung, diese ist allerdings auch signifikant geringer als die eines spezifisch wirksamen Medikaments. Beispielsweise können Placebos hochwirksam bei Rückenschmerzen sein. Es zeigte sich in einer Studie, dass allein die Information, ein starkes Schmerzmittel zu bekommen, zu einem klinisch relevanten analgetischen Effekt führte. Die Frage, ob eine Therapie mit Placebo ethisch zu vertreten ist, blieb allerdings offen.[4] Richtig eingesetzt gehört der Placeboeffekt bei manchen Krankheitsbildern zu den wirksamsten Werkzeugen des Arztes. Dies zeigt eine Studie an Patienten mit Reizdarmsyndrom, die drei verschieden intensive Placebobehandlungen erhielten. Die erste Gruppe wurde nur untersucht, die zweite erhielt eine Scheinakupunktur und die letzte Scheinakupunktur in Verbindung mit empathischen, aufmerksamen, vertrauensvollen Gesprächen. In der Gruppe mit Scheinakupunktur besserte sich die Symptomatik signifikant gegenüber der unbehandelten Gruppe und in der Gruppe mit Scheinakupunktur und zusätzlichen Gesprächen war die Besserung der Symptomatik nocheinmal signifikant größer, als in der Gruppe, die nur mit Scheinakupunktur behandelt wurde. [5] Der Placeboforscher Bertrand Graz hält die Korrelation zwischen der positiven Erwartungshaltung des Arztes und dem Heilerfolg einer Behandlung für so bedeutsam, dass er für diesen Wirkfaktor eine neue Bezeichnung "curabo effect" (curabo: lat. "ich werde heilen" an Stelle von Placebo (lat. „ich werde gefallen“) vorschlägt. [6] 2 Placebo Der Placeboeffekt ist nach Ansicht einer Anzahl von Wissenschaftlern nicht mit einer Spontanheilung gleichzusetzen, auch wenn vermutet wird, dass bei beiden ähnliche biochemische Prozesse zu beobachten sind. Bei einer Spontanheilung beseitigt der Körper die Krankheit ohne wissentliche Hilfe von außen. Beim Placeboeffekt hingegen werde der Körper durch äußere Einflüsse angeregt, die eine verstärkende Wirkung auf die Heilung haben sollen. Dieser These steht die entgegengesetzte Meinung entgegen, laut der der Placeboeffekt ausschließlich auf Spontanremission, natürlicher Fluktuation der Symptome und subjektive Beeinflussung der Ergebnisse seitens der Ärzte und Patienten zurückzuführen ist (siehe unten). Darüber hinaus zeigten Forschungen, dass Eigenschaften wie Größe, Farbe, Preis[7] , Art der Verabreichung und Geschmack die positiven Effekte von Placebos beeinflussen. Demnach sind große bunte Kapseln wirkungsvoller als kleine weiße Tabletten. Dementsprechend werden Medikamente und Placebos mitunter gestaltet. Experimentell konnte 2008 nachgewiesen werden, dass auch allein der angegebene Preis eines Scheinpräparates die Placebowirkung beeinflusste. Ein angegebener hoher Preis bewirkte dabei einen stärkeren Placeboeffekt als ein geringerer Preis. [8] Da die Beobachtungen in erster Linie auf den subjektiven Angaben von Patienten beruhen, besagen die Studienergebnisse jedoch nichts über objektiv bessere Wirkungen von bestimmten Placebo gegenüber anderen oder einer Nullbehandlung. Noceboeffekt siehe Hauptartikel Nocebo-Effekt Das Nocebo-Phänomen wurde erstmals 1961 beschrieben und stellt das Gegenstück zum Placeboeffekt dar.[9] Die Angst vor den bekannten Nebenwirkungen einer bestimmten Arznei oder auch eine allgemeine, negative beziehungsweise pessimistische Grundeinstellung des Patienten gegenüber bestimmten Therapiemaßnahmen, kann spezifische und unspezifische Nebenwirkungen verstärkt in Erscheinung treten lassen und somit negativ auf die Genesung des Patienten einwirken. Placeboeffekt invasiver Maßnahmen Nicht nur Medikamente, auch Operationen weisen einen Placeboeffekt auf. In einem Experiment in Houston in Texas wurden 120 Patienten mit Knie-Arthrose operiert, 60 erhielten oberflächliche Schnitte auf der Haut. Nach zwei Jahren waren 90 Prozent der Patienten beider Gruppen mit der Operation zufrieden. Einziger Unterschied war, dass die Nicht-Operierten weniger Schmerzen verspürten als ihre Kontrollgruppe.[10] Ob dies jedoch auf die aktive Wirkung einer Placebooperation hindeutet, oder vielmehr von negativen Auswirkungen durch die tatsächliche Operation ausgegangen werden muss, ist umstritten. Ein ähnliches Experiment wurde auch in einer niederländischen Klinik durchgeführt. Bei 200 Patienten wurde eine Bauchspiegelung durchgeführt, per Los wurde dann entschieden, ob die Operation durchgeführt wird oder nicht. Danach wurden die Patienten ein Jahr lang beobachtet, beide Gruppen unterschieden sich kaum. Abermals muss jedoch bei kritischer Sicht der Einwand erhoben werden, dass es sich bei der Operation schlicht um eine wirkungslose Behandlung handeln könnte. Prospektive, kontrollierte, verblindete klinische Studien gelten als der Goldstandard für evidenzbasierte Medizin und sind Grundlage der von wissenschaftlichen Fachgesellschaften 3 Placebo erarbeiteten Leitlinien, welche die Versorgung von Patienten verbessern oder eine optimale Therapie sicherstellen sollen. Auch in der Chirurgie sollte durch klinische Studien belegt werden, ob ein neues Verfahren sicher und wirksam ist. Weltweit gebe es nur etwa zwanzig klinische Studien in der Chirurgie, bei denen Patienten aus Kontrollgruppen eine Scheinbehandlung erhalten hätten. Dafür, dass Placebo-kontrollierte Studien in der Chirurgie aussagekräftig sein können, gab es in der Vergangenheit Belege. Als klassisches Beispiel gilt eine Untersuchung aus dem Jahr 1959: Bei Patienten mit Angina pectoris nahmen Ärzte entweder linksseitig eine Ligatur der Brustwandarterie vor oder unterbanden den Blutfluss nur zum Schein. Die Symptome verbesserten sich bei 80 Prozent der Patienten, und zwar sowohl in der Verum-, wie in der Placebo-Gruppe. Auch die Effekte der transmyokardialen Laserrevaskularisation bei Patienten mit therapierefraktärer koronarer Ischämie gehen offenbar auf einen Placeboeffekt zurück, wie eine Studie aus dem Jahr 2000 ergeben hat.[11] Ein gutes Beispiel für den Placeboeffekt ist Einsatz von Botulinumtoxin bei chronischen Spannungskopfschmerzen. Hier war die Responderrate 70 %, allerdings war die Responderrate für die Injektion von Botulinumtoxin in Nacken− und Kopfmuskeln genau so hoch wie bei der Injektion von isotonischer Kochsalzlösung. Auch dies ist wiederum ein Beispiel dafür, dass invasive Verfahren einen deutlich höheren Placeboeffekt haben, als medikamentöse Therapien[12] . Ähnliche Ergebnisse erbrachte auch eine von Relja et. al. durchgeführte Studie an 495 Migräne-Patienten[13] . Theorien zur Entstehung des Placeboeffekts Der Anteil der Patienten in einer kontrollierten Studie, die unter Placebo eine Besserung erfahren, wird als Placebo-Rate bezeichnet. Der Placeboeffekt ist vermutlich umso geringer, je schwerer die organische Schädigung fortgeschritten ist. Die genaue Wirkungsweise oder Nichtwirkungsweise des Placebos ist noch nicht ausreichend erforscht. Neuere Untersuchungen mit scheinbar stark wirksamen Schmerzsalben zeigen erhöhte Gehirnaktivitäten in bestimmten Regionen des Limbischen Systems, sichtbar gemacht im Magnetresonanztomogramm. Der Glaube an eine erwartete Besserung der Beschwerden in Verbindung mit dem Scheinmedikament bewirkt bei Schmerzen die Freisetzung von Endorphinen, er bewirkt bei Infektionen und Entzündungen die Aktivierung des Immunsystems, er entspannt bei Asthma verengte Bronchien, es senkt über die Erweiterung arterieller Gefäße den erhöhten Blutdruck und hat möglicherweise weitere Effekte. Die Wirkung von Placebo wird durch einen psychischen Aspekt ausgelöst und wirkt sich laut einigen Studienergebnissen auf chemische Weise aus. Man könnte von einer erwünschten psychosomatischen Reaktion sprechen. Diese könnte auch durch die Patientenführung und Autorität des Behandelnden ausgelöst und verstärkt werden. Umgekehrt könnten Skepsis und Unsicherheit im Sinne eines Noceboeffekts ein an und für sich potentes Mittel in seiner Wirkung beeinträchtigen. Zwei der populärsten Theorien zur Erklärung des Placeboeffekts sind die Theorie der Suggestion (bzw. Erwartung) und die der Konditionierung. Es gibt zwei Möglichkeiten, die Wirkpotenz eines Placebos zu messen: 1. Als Unterschied zwischen der Placeborate und einem Zeiteffekt, d. h. der in der gleichen Zeit in einer unbehandelten Kontrollgruppe beobachteten Besserung. 4 Placebo 2. Durch Vergleich einer offenen und einer verblindeten Placebo-Einnahme. Bei der offenen weiß der Patient, dass er ein Placebo einnimmt, bei der verblindeten nicht. Ein Teil des Placeboeffekts lässt sich über eine Regression zum Mittelwert erklären. Psychologische Wirkung: Suggestion Wenn der Patient damit rechnet, dass es ihm durch die Einnahme eines Medikamentes besser geht, ist es wahrscheinlich, dass es auch der Fall sein wird. Problematisch dabei ist, dass man Schmerzen nicht objektiv messen kann, sondern sich auf die subjektiven Aussagen der Probanden verlassen muss. Somit ist es schwierig, zu beweisen, dass Placebos nicht nur eine psychische Wirkung haben (der Patient empfindet den Schmerz als weniger stark, obwohl die Reize die gleichen sind), sondern wirklich den Schmerzreiz lindert. Eine repräsentative New Yorker Studie von 1970 an Asthmapatienten zeigt beispielsweise, wie extrem die Auswirkungen auf den Körper sind. Sie bekamen zwei verschiedene Medikamente: Isoproterenol, welches die Bronchien erweitert, und Carbachol, das die Bronchien verengt. Bei letzterem ist also eine Verschlimmerung des Asthmas zu erwarten. Nach der Verabreichung wurden bei jedem Patienten das Lungenvolumen und der Luftstrom gemessen. Einmal sagte man den Patienten, um welches Medikament es sich handelt, das andere Mal sagte man ihnen, dass sie das genau gegenteilige Mittel bekommen.[14] Als Resultat fand man in erster Linie heraus, dass die Medikamente besser wirken, wenn der Patient weiß, welches Medikament er bekommt. Von weitaus größerem Interesse ist in diesem Fall die Tatsache, dass sich die Bronchien bei den Patienten, die zwar Carbachol bekamen, aber glaubten, sie bekämen Isoproterenol, tatsächlich erweitert haben - ebenso umgekehrt. Dies waren keine Nebenwirkungen, die für das jeweilige Medikament unter normalen Umständen bekannt sind. Dieses erstaunliche Ergebnis zeigt, dass die Erwartung unter bestimmten Umständen den Placeboeffekt so stark unterstützen kann, dass er die chemische Wirkung nicht nur aufhebt, sondern sogar umkehren kann. Entblindete Blindstudien sind allerdings von zweifelhaftem Wert: "Success of blinding is a fundamental issue in many clinical trials. The validity of a trial may be questioned if this important assumption is violated." [15] . Entblindete Probanden neigen dazu, das Ergebnis durch vorurteilbehaftetes Handeln massiv zu verfälschen: "When unblinded, participants may introduce bias through use of other effective interventions, differential reporting of symptoms, psychological or biological effects of receiving a placebo (although recent studies show conflicting evidence), or dropping out..") [16] . Psychologische Wirkung: Konditionierung Vereinfacht ausgedrückt ist Klassische Konditionierung eine meist unbewusst erlernte Reaktion auf einen Reiz, wodurch dieser Faktor die Wirkung von Placebos ohne das Wissen des Probanden entscheidend beeinflusst. Genauer betrachtet besagt die klassische Konditionierung, dass dem natürlichen, meist angeborenen Reflex, ein neuer, bedingter Reflex hinzugefügt werden kann. Gegeben sei ein unkonditionierter Reiz (US), der als Reflex eine unkonditionierte Reaktion (UR) auslöst. Bietet man nun vor dem US mehrfach einen bislang neutralen Reiz (NS) dar, so wird letzterer zum konditionierten Reiz (CS). Er löst nun ebenfalls eine Reflexreaktion (die konditionierte Reaktion CR) aus, die der unkonditionierten Reaktion UR meist sehr ähnlich 5 Placebo ist. Die Placebo-Konditionierung wurde im Tierversuch von Manfred Schedlowski an Ratten nachgewiesen. Hierzu erhielten herztransplantierte Ratten im ersten Schritt eine Süßstoff-Lösung (Saccharin) in Verbindung mit dem Medikament Cyclosporin A, welches immunsuppressiv wirkt. Eine Kontrollgruppe erhielt das Medikament in Verbindung mit normalem Wasser, welches keine konditionierende Wirkung auf die Ratten hat. Drei Tage nach der Operation wurde das Medikament abgesetzt. Die Wirkung hielt aber bei den konditionierten Ratten an.[17] Biologische Wirkung: Endorphine Seit Jahrhunderten gehören Opioide zu den meist verwendeten Schmerzmitteln. Opioide binden an Opioid-Rezeptoren, die auf Zellen in verschiedenen Bereichen des Nervensystems vorkommen. Durch die Bindung wird die Schmerzwahrnehmung im Gehirn, z.T. auch die Schmerzweiterleitung zum Gehirn reduziert. Opioide wirken als Schmerzmittel, weil sie eine ähnliche Struktur haben wie die körpereigenen Opioide, die Endorphine, und deshalb an die entsprechenden Rezeptoren binden. Bei der genaueren Erforschung der Endorphine ergab sich ein Problem: Moleküle, die sich im Hirn befinden, gelangen schwerer in den Blutkreislauf des Körpers (Blut-Hirn-Schranke). So konnte man auf normalem Wege - Blutabnahme und anschließende Analyse - keine korrekten Aussagen über den Endorphingehalt des Körpers machen. Eine Studie mit Naloxon, einem Stoff, der die Rezeptoren für Endorphine vorübergehend blockiert, schien zu zeigen, dass positive Placeboeffekte durch die Gabe von Naloxon aufgehoben werden können. Die Euphorie war entsprechend groß, man dachte, man habe die Wirkung des Placeboeffekts gefunden. Da Placebos aber nicht nur gegen Schmerzen helfen, ist dies nur eine unzureichende Erklärung. Später stellte sich zudem heraus, dass Naloxon Schmerzen lindern kann, ohne die Endorphine zu beeinflussen. Inzwischen hat man herausgefunden, dass es mindestens fünf verschiedene Arten von Endorphinen und drei verschiedene Endorphinrezeptorarten gibt. Somit kann man mit dieser Theorie die Wirkung von Placebos nicht genau erklären. Es ist wahrscheinlich, dass bei der Schmerzlinderung durch Placebos die Endorphine beteiligt sind. Wie die anderen Wirkungen zustande kommen, ist weiterhin unklar. Biologische Wirkung: Stressentspannungsreaktion Der menschliche Körper reagiert sehr sensibel auf Stress. Häufig leiden Menschen, die starkem beruflichen Stress ausgesetzt sind, unter Kopfschmerzen oder Bluthochdruck. Verschiedene Gehirnbereiche wie Amygdala (Mandelkern, zuständig für die emotionale Färbung von Erlebnissen) oder der Hippocampus (zuständig für die Überführung von Informationen von dem Kurz- in das Langzeitgedächtnis) reagieren auf emotionale Veränderungen. Sie sind mit dem Kortex der Großhirnrinde, dem Denk- und Schaltzentrum, des Gehirns verbunden. Dieser ist wiederum mit dem Hypothalamus verbunden. Der Hypothalamus liegt außerhalb der Blut-Gehirn-Barriere (siehe oben). Somit kann er durch chemische Substanzen im Blutkreislauf beeinflusst werden. Wenn der Körper unter Stress steht, wird hier mehr von dem corticotropinfreisetzendem Hormon (CRH) produziert. Das CRH bewegt sich zur naheliegenden Hypophyse, der Hirnanhangdrüse. Die Hypophyse produziert, angeregt vom CRH, das adrenocorticotrope Hormon (ACTH). Das ACTH gelangt über den Blutkreislauf 6 Placebo zur Nebennierendrüse. In dem äußeren Bereich wird daraufhin das Steroid Kortisol gebildet. Kortisol erhöht unter anderem den Blutzuckerspiegel und reduziert die Immunreaktionen. In einem anderen Bereich werden mehr Katecholamine gebildet, die eine starke Wirkung auf das Herz und die Blutgefäße haben. Kurzzeitig ist der menschliche Körper jetzt auf eine Gefahrensituation vorbereitet. Die Aufmerksamkeit ist erhöht, ebenso wie Puls und Blutdruck, während im Moment unnötige Funktionen wie Verdauung zurückgestellt werden. Der hohe Kortisolspiegel sorgt dafür, dass mehr Zucker im Blut zur schnellen Verbrennung bereitsteht. Langfristig ist dieser Zustand jedoch Ursache von Schmerzen im unteren Rückenbereich und von Spannungskopfschmerzen. Nun kann man bei Studien die Kortisolund Katecholaminspiegel durch einfache Blutabnahmen messen, um zu sehen, ob sie sich durch die Einnahme von Placebo senken. Eine Reihe ältere Studien zeigt, dass Placebos am besten bei Menschen wirken, die mit ein wenig Angst zum Arzt kommen. Wenn die Kortisolund Katecholaminspiegel als Stressindikator am Anfang sehr niedrig wären, könnte man keine Absenkung erreichen, und wenn sie sehr hoch wären, würde die Absenkung vielleicht nicht reichen, um klare Ergebnisse zu erhalten. Bei dieser Theorie geht man davon aus, dass der Placeboeffekt besonders durch die Senkung von Kortisol- und Katecholaminspiegel wirkt. Die Geschichte des Placebos Seit vorgeschichtlicher Zeit wurden Kranke durch Besprechen behandelt. Entsprechende Texte wurden von Priester-Ärzten im Alten Orient kanonisiert und teilweise aufgezeichnet. Die erste geschichtliche Erwähnung im Abendland findet der Placeboeffekt nicht etwa durch einen Arzt, sondern durch den griechischen Philosophen Platon (427–347 vor Christus). Er war der Meinung, dass Worte durchaus die Kraft haben, Kranke zu heilen. Auch legitimierte er die medizinische Lüge, um Ärzten die Scheu davor zu nehmen. So sei es vollkommen in Ordnung, einem schwer kranken Patienten durch Worte das Gefühl zu geben, dass er gute Heilungschancen habe oder dass seine Krankheit weitaus weniger schlimm sei, als er denke. Dass dies der damaligen Vorstellung von guter ärztlicher Behandlung widersprach, sieht man an dem Beispiel Hippokrates (460–377 v. Chr.), einem überragenden Mediziner seiner Zeit, siehe auch Eid des Hippokrates. Er war der Meinung, dass der Arzt keine beratende, sondern vielmehr eine anleitende Rolle besitzt. Den Erfolg von Medikamenten machte man nicht an dem persönlichen Bemühen des Behandelnden fest, sondern an dem möglichst strikten und genauen Befolgen der Anweisungen, was beispielsweise die Einnahme der Medikamente betraf. Ein weiterer griechischer Arzt namens Galenos von Pergamon (129–200) war Begründer einer neuen Theorie, die wesentliche Gemeinsamkeiten mit chinesischer und hinduistischer ayurvedischer Medizin hat. Diese Lehre geht von Elementen aus, die den Körper bestimmen, ein Ungleichgewicht dieser Elemente führt demnach zu einer Krankheit. Diese Elemente waren Blut, Schleim, schwarze Galle und gelbe Galle. Da man annahm, dass sie sich sowohl durch physische als auch durch psychische Einwirkung beeinflussen lassen, führte Galens Theorie das erste Mal dazu, dass Ärzte sich auch psychisch mit ihren Patienten auseinandersetzen. Dies veranlasste Mediziner für die nächsten 1800 Jahre, bei theoretischen Überlegungen über die Wirkungsweise von Heilmitteln psychische Beeinflussungen nicht außer Acht zu 7 Placebo lassen. Wann aber konkret das erste mal Scheinmedikamente eingesetzt wurden, ist nicht bekannt. Ein dokumentierter Fall eines Kaufmanns aus dem Jahre 1580, als seine Ärzte nur so taten, als würden sie ihm einen Einlauf machen, lässt sich eher auf einen Streich der Mediziner zurückführen, auch wenn sich der Kaufmann über das gleiche Wohlbefinden wie nach einem wirklichen Einlauf freute. Im vierzehnten Jahrhundert taucht der Begriff Placebo zwar in Gedichten auf, bezog sich allerdings auf einen Schmeichler oder Schönredner. In einem medizinischen Lexikon tauchte der Begriff zum ersten Mal 1785 auf, und für das Jahr 1811 lassen sich Belege finden, dass er auch in einem ähnlichen Zusammenhang wie in der heutigen Zeit stand. Der erste dokumentierte Versuch, der mit einer Art Placebo kontrolliert wurde, ist aus dem Jahre 1784, durchgeführt von dem bedeutenden Naturwissenschaftler Benjamin Franklin. Damals behauptete Franz Anton Mesmer, dass es in dem Körper eine Art „Fluid“ gebe, das er aus der Entfernung beeinflussen könne. Der König von Frankreich rief ein Komitee zusammen, welches ihn auf sein Wirken überprüfen sollte. Dieses Komitee, zu dem auch der junge Benjamin Franklin gehörte, führten nun einige Testreihen durch. So ließen sich Frauen in einem Raum „mesmerisieren“, in dem Glauben, der Ausführende sitze hinter einem Vorhang im Nebenzimmer, wobei die Information richtig oder falsch sein konnte. Franklin gelang es, nachzuweisen, dass der Erfolg der Behandlung nur davon abhängt, ob die Frauen glauben, der Mesmerist sei da, und widerlegte somit die der neuen Mode zugesprochene Wirkungsweise. Viele Ärzte des 19. und 20. Jahrhunderts stellten die Medikamente noch selbst her, daher fiel die Abgabe von Placebo nicht auf. Da noch die durch Platon „legitimierte Lüge der Medizin“ als ethischer Grundsatz galt, hatten sie auch kein Problem damit. Zusätzlich war den Ärzten bewusst, dass man gegen viele Krankheiten keine wirksamen Medikamente besaß. Dies führte manche Ärzte zu der Überzeugung, dass Placebos von der Bildfläche verschwinden würden, sobald man genügend wirksame Heilmittel zu Verfügung habe. Dies war einer der Gründe, warum der Gebrauch von Placebos im Laufe des 20. Jahrhunderts abklang. Ein anderer war der Wandel der ethischen Grundsätze; einen Patienten zu täuschen schien nicht mehr adäquat. Zudem glaubten viele Ärzte, dass Placebos nur dann wirken, wenn sich der Patient auch seine Schmerzen nur einbildet. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden doppelblinde, randomisierte Studien mit Placebos für die Kontrollgruppe zum Standard in wissenschaftlichen Untersuchungen. Dass Placebos auch heute noch ein schlechtes Ansehen haben, liegt zum Teil an der Wirkungsweise, die man nur an psychischen Faktoren festmachen kann. Trotzdem haben anonyme Umfragen bei Ärzten und Pflegern ergeben, dass ein großer Teil von ihnen Placeboeffekte bereits bewusst eingesetzt haben. Es gibt Schätzungen, dass die Wirkung von Arzneimitteln zu 20 bis 80 % durch Placeboeffekte entsteht.[18] Studienlage In einer 2001 im New England Journal of Medicine erschienenen Metaanalyse gingen zwei Wissenschaftler der Universität Kopenhagen der Frage nach, ob es statistische Beweise für eine Überlegenheit einer Placebobehandlung gegenüber einer Nichtbehandlung gibt. Bei einer Überprüfung von insgesamt 114 randomisierten Studien fanden sie keinen Beleg dafür, dass Placebos eine höhere Wirkung als therapeutischer Nihilismus erzielen.[19] Eine drei Jahre später publizierte Untersuchung der gleichen Autoren, die weitere 52 randomisierte Studien einschloss, bestätigte diese Auffassung.[20] Kleijnen grenzt von der 8 Placebo 9 Remission ein anderes Phänomen ab, das er „Kontexteffekt“ nennt. Bei diesem beeinflusse die Atmosphäre, die ein Arzt erzeugt, bestimme Erwartungen des Patienten und den Umgang des Patienten mit seiner Krankheit vermutlich stärker, als es die Hoffnung auf die Wirkung einer Therapie tue. Üblicherweise wird in Arzneimittelstudien Verum mit Placebo verglichen. Vergleicht man Placebo mit Therapieabstinenz, wird sozusagen das Placebo zum Verum. Britische Rheumatologen haben 198 placebokontrollierte Studien mit Arthrosepatienten analysiert. 14 dieser Studien hatten eine unbehandelte Kontrollgruppe. Dies erlaubte einen metaanalytischen Vergleich zwischen Placebo- und nicht behandelten Patienten, was wiederum Aussagen über die Effektgröße von Placebo ermöglichte.[21] Die Analysen zeigen, dass Placebo nicht nur die Schmerzen reduziert, sondern auch die Funktion verbessert und die Gelenksteifigkeit verringert. Die Effekte sind sowohl statistisch signifikant wie auch klinisch relevant. Der Placeboeffekt ist besonders dann deutlich, wenn die Placebotherapie nicht oral verabreicht wurde, sondern Injektionen oder Akupunkturnadeln beinhaltet.[22] Placeboeffekte sind in der Analgesie offenbar umso ausgeprägter, schmerzlindernde Wirkung einer Substanz bekannt wird.[23] je mehr die Invasive Verfahren haben einen deutlich höheren Plazeboeffekt als medikamentöse Therapien. Beispiele sind die Studien zum Einsatz von Botulinumtoxin bei chronischen Spannungskopfschmerzen. Hier war die Responderrate sogar 70 %, allerdings war die Responderrate für die Injektion von Botulinumtoxin in Nacken- und Kopfmuskeln genau so hoch wie bei der Injektion von isotonischer Kochsalzlösung.[24] [25] Siehe auch • Intention-to-treat • Suggestion • Sprechende Medizin Literatur • Henry Beecher, The powerful placebo., in Journal of the American Medical Association, 159/1955, S. 1602. • Bodem SH, Bedeutung der Placebowirkung in der praktischen Arzneitherapie., in Pharmazeutische Zeitung 139/1994, S. 4493 • Ernst E, Resch KL, Concept of true and perceived placebo effects., in British Medical Journal 311/1955, S. 55 • Howard Spiro: The Power of Hope: A Doctors Perspective, Yale University Press, 1998, ISBN 0300076320 (deutsch: Placebo. Heilung, Hoffnung und Arzt-Patient-Beziehung, Verlag Hans Huber, Bern 2005, ISBN 3456842341) • Arthur & Elaine Shapiro: The Powerful Placebo, London 5. Auflage 1997, ISBN 0-8018-6675-8 • Howard & Daralyn Brody: Der Placebo-Effekt. 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[33]“ - Nachdruck aus Skeptiker, der Zeitschrift für Wissenschaft und kritisches Denken, Ausgabe 3/98 • Gert Scobel: Delta: Placebo - Hirngespinst mit großer Wirkung? [34] Wissensmagazin auf 3Sat, Sendung vom 29. November 2007 aus der 3Sat Mediathek • Jörg Auf dem Hövel: „Heilung durch Anwesenheit“ [35] - Artikel in Telepolis, 1. Juli 2008 • Florian Rötzer: Ist die Wirkung von Placebos genetisch bedingt? 2009 [36] - Telepolis, 23. Juli Referenzen [1] Scobel G. (2007), delta, Placebo - Hirngespinst mit großer Wirkung?, 3Sat, Mainz [2] Boutron I, Estellat C, Guittet L, Dechartres A, Sackett DL, et al. (2006) Methods of Blinding in Reports of Randomized Controlled Trials Assessing Pharmacologic Treatments: A Systematic Review. PLoS Med 3(10): e425 doi: 10.1371/journal.pmed.0030425 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1371/ journal. pmed. 0030425) [3] Quitkin FM. 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Dis. 2008 Jun 9. doi: 10.1136/ard.2008.092015 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1136/ ard. 2008. 092015) zitiert nach: Ist Placebo ein wirksames Antirheumatikum?, Edzard Ernst, MMW-Fortschr. Med. Nr. 32-35/2008 (150.Jg), S. 24 [23] Siegmund-Schultze, Nicola, Schmerzforschung: Schon Zuschauen wirkt: Positive Erwartung lindert Schmerz, Dtsch Arztebl 2008; 105(37): A-1889 / B-1628 / C-1592 (http:/ / www. aerzteblatt. de/ v4/ archiv/ artikel. asp?src=suche& id=61464) [24] Hans-Christoph Diener (2006): Heilung der Migräne durch Schönheitschirurgen. In: Akt. Neurol. Bd. 33, S. 531-532. doi: 10.1055/s-2006-951881 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1055/ s-2006-951881) [25] Silberstein, S.D. et al. (2006): Botulinum toxin type A in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache: a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study. In: Cephalalgia. Bd. 26, S. 790-800. 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H., Peter Thomassen, Peter200, PeterWashington, Pharmafuzzy, Pixman, Polarlys, Pygmalion, RainerB., Ralf Roletschek, Raymond, RedMars, Redecke, Redlukas, Rl, Roo1812, STBR, Schweikhardt, Seewolf, Soebe, Sputnik, SteBo, Sti, Tbantle, TdL, Thgoiter, Thomas G. Graf, Tueti, Unscheinbar, Uwe Gille, Vinci, WAH, WanjaChresta, Wasabi, Webmeischda, Wegely, WerWil, Wettig, Wnagele, Xantener, Xario, Zaphiro, Zinnmann, Zumbo, ³²P, 171 anonyme Bearbeitungen License Wichtiger Hinweis zu den Lizenzen Die nachfolgenden Lizenzen bezieht sich auf den Artikeltext. Im Artikel gezeigte Bilder und Grafiken können unter einer anderen Lizenz stehen sowie von Autoren erstellt worden sein, die nicht in der Autorenliste erscheinen. Durch eine noch vorhandene technische Einschränkung werden die Lizenzinformationen für Bilder und Grafiken daher nicht angezeigt. An der Behebung dieser Einschränkung wird gearbeitet. Das PDF ist daher nur für den privaten Gebrauch bestimmt. Eine Weiterverbreitung kann eine Urheberrechtsverletzung bedeuten. Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported - Deed Diese "Commons Deed" ist lediglich eine vereinfachte Zusammenfassung des rechtsverbindlichen Wikipedia:Lizenzbestimmungen_Commons_Attribution-ShareAlike_3. 0_Unported) in allgemeinverständlicher Sprache. Sie dürfen: Lizenzvertrages (http:/ / de. wikipedia. org/ wiki/ • das Werk bzw. den Inhalt vervielfältigen, verbreiten und öffentlich zugänglich machen • Abwandlungen und Bearbeitungen des Werkes bzw. Inhaltes anfertigen Zu den folgenden Bedingungen: • • Namensnennung — Sie müssen den Namen des Autors/Rechteinhabers in der von ihm festgelegten Weise nennen. Weitergabe unter gleichen Bedingungen — Wenn Sie das lizenzierte Werk bzw. den lizenzierten Inhalt bearbeiten, abwandeln oder in anderer Weise erkennbar als Grundlage für eigenes Schaffen verwenden, dürfen Sie die daraufhin neu entstandenen Werke bzw. Inhalte nur unter Verwendung von Lizenzbedingungen weitergeben, die mit denen dieses Lizenzvertrages identisch, vergleichbar oder kompatibel sind. Wobei gilt: • • Verzichtserklärung — Jede der vorgenannten Bedingungen kann aufgehoben werden, sofern Sie die ausdrückliche Einwilligung des Rechteinhabers dazu erhalten. Sonstige Rechte — Die Lizenz hat keinerlei Einfluss auf die folgenden Rechte: • • • • Die gesetzlichen Schranken des Urheberrechts und sonstigen Befugnisse zur privaten Nutzung; Das Urheberpersönlichkeitsrecht des Rechteinhabers; Rechte anderer Personen, entweder am Lizenzgegenstand selber oder bezüglich seiner Verwendung, zum Beispiel Persönlichkeitsrechte abgebildeter Personen. Hinweis — Im Falle einer Verbreitung müssen Sie anderen alle Lizenzbedingungen mitteilen, die für dieses Werk gelten. Am einfachsten ist es, an entsprechender Stelle einen Link auf http:/ / creativecommons. org/ licenses/ by-sa/ 3. 0/ deed. de einzubinden. Haftungsbeschränkung Die „Commons Deed“ ist kein Lizenzvertrag. Sie ist lediglich ein Referenztext, der den zugrundeliegenden Lizenzvertrag übersichtlich und in allgemeinverständlicher Sprache aber auch stark vereinfacht wiedergibt. Die Deed selbst entfaltet keine juristische Wirkung und erscheint im eigentlichen Lizenzvertrag nicht. GNU Free Documentation License Version 1.2, November 2002 Copyright (C) 2000,2001,2002 Free Software Foundation, Inc. 51 Franklin St, Fifth Floor, Boston, MA 02110-1301 USA Everyone is permitted to copy and distribute verbatim copies of this license document, but changing it is not allowed. 0. PREAMBLE The purpose of this License is to make a manual, textbook, or other functional and useful document "free" in the sense of freedom: to assure everyone the effective freedom to copy and redistribute it, with or without modifying it, either commercially or noncommercially. Secondarily, this License preserves for the author and publisher a way to get credit for their work, while not being considered responsible for modifications made by others. This License is a kind of "copyleft", which means that derivative works of the document must themselves be free in the same sense. It complements the GNU General Public License, which is a copyleft license designed for free software. We have designed this License in order to use it for manuals for free software, because free software needs free documentation: a free program should come with manuals providing the same freedoms that the software does. But this License is not limited to software manuals; it can be used for any textual work, regardless of subject matter or whether it is published as a printed book. We recommend this License principally for works whose purpose is instruction or reference. 1. APPLICABILITY AND DEFINITIONS This License applies to any manual or other work, in any medium, that contains a notice placed by the copyright holder saying it can be distributed under the terms of this License. Such a notice grants a world-wide, royalty-free license, unlimited in duration, to use that work under the conditions stated herein. The "Document", below, refers to any such manual or work. Any member of the public is a licensee, and is addressed as "you". You accept the license if you copy, modify or distribute the work in a way requiring permission under copyright law. A "Modified Version" of the Document means any work containing the Document or a portion of it, either copied verbatim, or with modifications and/or translated into another language. A "Secondary Section" is a named appendix or a front-matter section of the Document that deals exclusively with the relationship of the publishers or authors of the Document to the Document's overall subject (or to related matters) and contains nothing that could fall directly within that overall subject. (Thus, if the Document is in part a textbook of mathematics, a Secondary Section may not explain any mathematics.) The relationship could be a matter of historical connection with the subject or with related matters, or of legal, commercial, philosophical, ethical or political position regarding them. The "Invariant Sections" are certain Secondary Sections whose titles are designated, as being those of Invariant Sections, in the notice that says that the Document is released under this License. If a section does not fit the above definition of Secondary then it is not allowed to be designated as Invariant. The Document may contain zero Invariant Sections. 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A copy made in an otherwise Transparent file format whose markup, or absence of markup, has been arranged to thwart or discourage subsequent modification by readers is not Transparent. An image format is not Transparent if used for any substantial amount of text. A copy that is not "Transparent" is called "Opaque". Examples of suitable formats for Transparent copies include plain ASCII without markup, Texinfo input format, LaTeX input format, SGML or XML using a publicly available DTD, and standard-conforming simple HTML, PostScript or PDF designed for human modification. Examples of transparent image formats include PNG, XCF and JPG. Opaque formats include proprietary formats that can be read and edited only by proprietary word processors, SGML or XML for which the DTD and/or processing tools are not generally available, and the machine-generated HTML, PostScript or PDF produced by some word processors for output purposes only. The "Title Page" means, for a printed book, the title page itself, plus such following pages as are needed to hold, legibly, the material this License requires to appear in the title page. For works in formats which do not have any title page as such, "Title Page" means the text near the most prominent appearance of the work's title, preceding the beginning of the body of the text. A section "Entitled XYZ" means a named subunit of the Document whose title either is precisely XYZ or contains XYZ in parentheses following text that translates XYZ in another language. (Here XYZ stands for a specific section name mentioned below, such as "Acknowledgements", "Dedications", "Endorsements", or "History".) To "Preserve the Title" of such a section when you modify the Document means that it remains a section "Entitled XYZ" according to this definition. The Document may include Warranty Disclaimers next to the notice which states that this License applies to the Document. These Warranty Disclaimers are considered to be included by reference in this License, but only as regards disclaiming warranties: any other implication that these Warranty Disclaimers may have is void and has no effect on the meaning of this License. 2. VERBATIM COPYING You may copy and distribute the Document in any medium, either commercially or noncommercially, provided that this License, the copyright notices, and the license notice saying this License applies to the Document are reproduced in all copies, and that you add no other conditions whatsoever to those of this License. You may not use technical measures to obstruct or control the reading or further copying of the copies you make or distribute. However, you may accept compensation in exchange for copies. If you distribute a large enough number of copies you must also follow the conditions in section 3. You may also lend copies, under the same conditions stated above, and you may publicly display copies. License 13 3. COPYING IN QUANTITY If you publish printed copies (or copies in media that commonly have printed covers) of the Document, numbering more than 100, and the Document's license notice requires Cover Texts, you must enclose the copies in covers that carry, clearly and legibly, all these Cover Texts: Front-Cover Texts on the front cover, and Back-Cover Texts on the back cover. Both covers must also clearly and legibly identify you as the publisher of these copies. The front cover must present the full title with all words of the title equally prominent and visible. You may add other material on the covers in addition. Copying with changes limited to the covers, as long as they preserve the title of the Document and satisfy these conditions, can be treated as verbatim copying in other respects. If the required texts for either cover are too voluminous to fit legibly, you should put the first ones listed (as many as fit reasonably) on the actual cover, and continue the rest onto adjacent pages. If you publish or distribute Opaque copies of the Document numbering more than 100, you must either include a machine-readable Transparent copy along with each Opaque copy, or state in or with each Opaque copy a computer-network location from which the general network-using public has access to download using public-standard network protocols a complete Transparent copy of the Document, free of added material. If you use the latter option, you must take reasonably prudent steps, when you begin distribution of Opaque copies in quantity, to ensure that this Transparent copy will remain thus accessible at the stated location until at least one year after the last time you distribute an Opaque copy (directly or through your agents or retailers) of that edition to the public. It is requested, but not required, that you contact the authors of the Document well before redistributing any large number of copies, to give them a chance to provide you with an updated version of the Document. 4. MODIFICATIONS You may copy and distribute a Modified Version of the Document under the conditions of sections 2 and 3 above, provided that you release the Modified Version under precisely this License, with the Modified Version filling the role of the Document, thus licensing distribution and modification of the Modified Version to whoever possesses a copy of it. In addition, you must do these things in the Modified Version: • A. Use in the Title Page (and on the covers, if any) a title distinct from that of the Document, and from those of previous versions (which should, if there were any, be listed in the History section of the Document). You may use the same title as a previous version if the original publisher of that version gives permission. B. List on the Title Page, as authors, one or more persons or entities responsible for authorship of the modifications in the Modified Version, together with at least five of the principal authors of the Document (all of its principal authors, if it has fewer than five), unless they release you from this requirement. • C. State on the Title page the name of the publisher of the Modified Version, as the publisher. • D. Preserve all the copyright notices of the Document. • E. Add an appropriate copyright notice for your modifications adjacent to the other copyright notices. • F. Include, immediately after the copyright notices, a license notice giving the public permission to use the Modified Version under the terms of this License, in the form shown in the Addendum below. • G. Preserve in that license notice the full lists of Invariant Sections and required Cover Texts given in the Document's license notice. • H. Include an unaltered copy of this License. • I. Preserve the section Entitled "History", Preserve its Title, and add to it an item stating at least the title, year, new authors, and publisher of the Modified Version as given on the Title Page. If there is no section Entitled "History" in the Document, create one stating the title, year, authors, and publisher of the Document as given on its Title Page, then add an item describing the Modified Version as stated in the previous sentence. • J. Preserve the network location, if any, given in the Document for public access to a Transparent copy of the Document, and likewise the network locations given in the Document for previous versions it was based on. These may be placed in the "History" section. You may omit a network location for a work that was published at least four years before the Document itself, or if the original publisher of the version it refers to gives permission. • K. For any section Entitled "Acknowledgements" or "Dedications", Preserve the Title of the section, and preserve in the section all the substance and tone of each of the contributor acknowledgements and/or dedications given therein. • L. Preserve all the Invariant Sections of the Document, unaltered in their text and in their titles. Section numbers or the equivalent are not considered part of the section titles. • M. Delete any section Entitled "Endorsements". Such a section may not be included in the Modified Version. • N. Do not retitle any existing section to be Entitled "Endorsements" or to conflict in title with any Invariant Section. • O. Preserve any Warranty Disclaimers. If the Modified Version includes new front-matter sections or appendices that qualify as Secondary Sections and contain no material copied from the Document, you may at your option designate some or all of these sections as invariant. To do this, add their titles to the list of Invariant Sections in the Modified Version's license notice. These titles must be distinct from any other section titles. You may add a section Entitled "Endorsements", provided it contains nothing but endorsements of your Modified Version by various parties--for example, statements of peer review or that the text has been approved by an organization as the authoritative definition of a standard. You may add a passage of up to five words as a Front-Cover Text, and a passage of up to 25 words as a Back-Cover Text, to the end of the list of Cover Texts in the Modified Version. Only one passage of Front-Cover Text and one of Back-Cover Text may be added by (or through arrangements made by) any one entity. If the Document already includes a cover text for the same cover, previously added by you or by arrangement made by the same entity you are acting on behalf of, you may not add another; but you may replace the old one, on explicit permission from the previous publisher that added the old one. The author(s) and publisher(s) of the Document do not by this License give permission to use their names for publicity for or to assert or imply endorsement of any Modified Version. • 5. COMBINING DOCUMENTS You may combine the Document with other documents released under this License, under the terms defined in section 4 above for modified versions, provided that you include in the combination all of the Invariant Sections of all of the original documents, unmodified, and list them all as Invariant Sections of your combined work in its license notice, and that you preserve all their Warranty Disclaimers. The combined work need only contain one copy of this License, and multiple identical Invariant Sections may be replaced with a single copy. If there are multiple Invariant Sections with the same name but different contents, make the title of each such section unique by adding at the end of it, in parentheses, the name of the original author or publisher of that section if known, or else a unique number. Make the same adjustment to the section titles in the list of Invariant Sections in the license notice of the combined work. In the combination, you must combine any sections Entitled "History" in the various original documents, forming one section Entitled "History"; likewise combine any sections Entitled "Acknowledgements", and any sections Entitled "Dedications". You must delete all sections Entitled "Endorsements". 6. COLLECTIONS OF DOCUMENTS You may make a collection consisting of the Document and other documents released under this License, and replace the individual copies of this License in the various documents with a single copy that is included in the collection, provided that you follow the rules of this License for verbatim copying of each of the documents in all other respects. You may extract a single document from such a collection, and distribute it individually under this License, provided you insert a copy of this License into the extracted document, and follow this License in all other respects regarding verbatim copying of that document. 7. AGGREGATION WITH INDEPENDENT WORKS A compilation of the Document or its derivatives with other separate and independent documents or works, in or on a volume of a storage or distribution medium, is called an "aggregate" if the copyright resulting from the compilation is not used to limit the legal rights of the compilation's users beyond what the individual works permit. When the Document is included in an aggregate, this License does not apply to the other works in the aggregate which are not themselves derivative works of the Document. If the Cover Text requirement of section 3 is applicable to these copies of the Document, then if the Document is less than one half of the entire aggregate, the Document's Cover Texts may be placed on covers that bracket the Document within the aggregate, or the electronic equivalent of covers if the Document is in electronic form. Otherwise they must appear on printed covers that bracket the whole aggregate. 8. TRANSLATION Translation is considered a kind of modification, so you may distribute translations of the Document under the terms of section 4. Replacing Invariant Sections with translations requires special permission from their copyright holders, but you may include translations of some or all Invariant Sections in addition to the original versions of these Invariant Sections. You may include a translation of this License, and all the license notices in the Document, and any Warranty Disclaimers, provided that you also include the original English version of this License and the original versions of those notices and disclaimers. In case of a disagreement between the translation and the original version of this License or a notice or disclaimer, the original version will prevail. If a section in the Document is Entitled "Acknowledgements", "Dedications", or "History", the requirement (section 4) to Preserve its Title (section 1) will typically require changing the actual title. 9. TERMINATION You may not copy, modify, sublicense, or distribute the Document except as expressly provided for under this License. Any other attempt to copy, modify, sublicense or distribute the Document is void, and will automatically terminate your rights under this License. However, parties who have received copies, or rights, from you under this License will not have their licenses terminated so long as such parties remain in full compliance. 10. FUTURE REVISIONS OF THIS LICENSE The Free Software Foundation may publish new, revised versions of the GNU Free Documentation License from time to time. Such new versions will be similar in spirit to the present version, but may differ in detail to address new problems or concerns. See http:/ / www. gnu. org/ copyleft/ . Each version of the License is given a distinguishing version number. If the Document specifies that a particular numbered version of this License "or any later version" applies to it, you have the option of following the terms and conditions either of that specified version or of any later version that has been published (not as a draft) by the Free Software Foundation. If the Document does not specify a version number of this License, you may choose any version ever published (not as a draft) by the Free Software Foundation. ADDENDUM: How to use this License for your documents To use this License in a document you have written, include a copy of the License in the document and put the following copyright and license notices just after the title page: Copyright (c) YEAR YOUR NAME. Permission is granted to copy, distribute and/or modify this document under the terms of the GNU Free Documentation License, Version 1.2 or any later version published by the Free Software Foundation; with no Invariant Sections, no Front-Cover Texts, and no Back-Cover Texts. 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