Omega-3 Fettsäuren in der Frühintervention

06.02.2013
Lipide des Gehirns
50% lipids on a dry weight basis
– 10% lipids on a wet weight basis
Omega-3 Fettsäuren in der
Frühintervention
70% Phospholipids
20% Cholesterol
10% complex lipids (cerebrosides, gangliosides...)
Gregor Berger
Department of Adolescent Psychiatry
Integrated Psychiatrie Winterthur – Zürcher Unterland
GB 9/99
/2
OM-3/ 6 und Stoffwechsel
Wie gelangen OM-3/ 6 ins Gehirn?
EFA
Stoffwechsel der n-6 und n-3 essentiellen Fettsäuren, die nicht
gegenseitig ineinander umgewandelt werden können
blocked by stress,
zinc deficiency, male sex
EPA, DHA, AA and
DGLA in liver
blood-brain barrier
Lipoproteinlipase
(hippocampus, frontal cortex)
brain metabolism
inhibited by ovarian
and testicular steroids
modified D.Horrobin Schizophrenia Research 30, 1998, 197
09_Folie_2010.pot / 3
(Fenton et al. 2001, Berger et al, 2002, 2006)
Fettsäuren und Funktion der Zellmembran
/4
GB 9/99
Klinische Hinweise
Fieber reduziert psychotische Symptome
Schmerz-/ Temperatursensitivität ↓
SZ-Rate ↓erniedrigt bei juveniler Polyarthritis
Niacinsensitivität↓
09_Folie_2010.pot / 5
Horrobin, Lancet, 1976, Berger Int. Rev. Psych 2006
1
06.02.2013
Stoffwechseluntersuchungen bei SZ
Lipid- & Membranhypothese
Membrane EFA ↓
Phospholipase A2 activität ↑
PME<PDE (p31 MRS)
Berger et al, Int Rev Psychiatry 2006
Einschlusskriterien
13 - 25 LJ
Ultra-high-risk (UHR) Kriterien n. Yung et al. 1998
Eine placebo-kontrollierte Studie mit 2g
Omega-3 Fettsäuren Jugendlichen mit
erhoehtem Risiko eines frühen Übergangs in
eine Psychose
– Attenuierte psychotische Symptome (> 2x pro Woche)
– Selbstlimitierte Psychose BLIPS (Dauer < 1 Woche)
– GAF Reduktion > 30% & 1st-gradiger Verwandter mit
psychotischer Erkrankung oder Vorhanden sein einer
schizotype Strg.
Amminger GP, Schäfer MR, Papageorgiou K, Becker J,
Mossaheb N, Harrigan SM, McGorry PD, Berger GE
gefördert durch einen Stanley Medical Research Institute Grant (03T-315)
09_Folie_2010.pot / 9
Teilnehmer
2 g Fischöl = 5-15 kg Thunfisch
Überweisungen: 256 (5/04 - 5/06)
UHR UHR +
Psychotisch
108 (42%)
122 (48%)
26 (10%)
Einschlusskriterien erfüllt: 107
Einwilligung zu Teilnahme
Ablehnung der Teilnahme
Übergang in manifeste Psychose
81 (76%)
25 (23%)
1 (1%)
während der Randomisierung (Woche 0)
Studienteilnehmer: 81
Mittleres Alter (SD)= 16,4 ( 2,1) Jahre
männlich (%)
26 (32%)
09_Folie_2010.pot / 12
2
06.02.2013
Übergänge in eine manifeste Psychose
(1 Monat nach Therapieende)
21.1%
2.6%
‚Überlebens‘-Analyse: Log Rank (Mantel Cox): Chi-square=5,9, df=1, p=0,015
09_Folie_2010.pot / 13
Chi-square Fisher’s exact test =6.2, df=1, p=0.028; OR=9.9
09_Folie_2010.pot / 14
Interaction Time x Medication: P=0.025
Interaction Time x Medication: P=0.006
09_Folie_2010.pot / 15
09_Folie_2010.pot / 16
Risiko-Reduktion
Absolute Risiko-Reduktion: 0,185
= 0,211 (Plazebo-Gruppe) – 0,026 (Fischöl-Gruppe)
Anzahl der zu behandelnden Fälle: 1 : 0,185 = 5,4
(Number needed to treat; NNT)
NNT bei moderatem Bluthochdruck = 13
NNT bei leichtem Bluthochdruck = 160
09_Folie_2010.pot / 17
Amminger et al, Mol Psych 2013; Smesny et al, Mol Psych 2013
3
06.02.2013
Amminger et al, Mol Psych 2013; Smesny et al, Mol Psych 2013
EPA FEP Study Design = 12 week RCT
EPA (2g purified E-EPA)
+ atyp. antipsychotic
Ethyl-Eicosapentaenoic Acid
(E-EPA) Supplementation in
First Episode Psychosis
A randomized, double-blind, placebocontrolled augmentation trial
Baseline
Week3 Week6
Psychopathology P’path P’path
SCID-IV
n = 40
FEP (n = 80)
Niacin
Log-rank test
Placebo
Variable
p-value= 0.065
P-value
20.8
82
74
63.6
32.0
81.1
46.2
41.0
77.5
0.8
0.78
0.38
0.60
0.44
0.66
0.38
0.40
0.88
0.61
EPA
Proportion acheving first remission
20.5
74
64
61.6
33.6
78.2
43.7
40.6
72.5
Niacin
MRI
Cog.
Blood
Non-affective subjects only
1
Age (yrs)
Gender (% male)
Diagnosis (% Sz/Szf)
BPRS total (vers.4)
SANS total
PANSS total
GAF
Niacin reaction total
Completers (%)
Niacin
MRI
Cog.
Blood
Placebo (mineral oil)
+ atyp. antipsychotic
Sample characteristics
EPA
Week12 Week52
P’path P’path
BPRS, SANS, PANSS, CDSS, CGI, GAF, UKU all time points . . . . . .
Niacin
MRI / H-MRS
Cognition
Blood (EFA, cPLA2)
n = 40
Week9
P’path
0.6
0.4
Placebo
0.2
0
0
20
40
60
80
100
Number of days from entry
4
06.02.2013
Average CPZ equivalent dose
– less constipation p=.011
– orgastic dysfunction p=.016
– ejaculatory dysfunction p=.056
Lower dose at 6 Wks in
EPA Group
T-test: p = 0.05
Lower dose at 12 Wks in
EPA Group
T-test: p = 0.07
600
500
Average CPZ dose at 12 weeks
A 20% reduction in antipsychotic medication dose between
weeks 3-6 (p=.03)
Less movement abnormalities in initial 9 weeks (p=.015)
Less general side effects across trial
Average CPZ dose first 6 weeks
Tolerability
500
400
300
200
100
0
400
300
200
100
0
-100
N=
36
35
EPA
Placebo
N=
GROUP
33
Placebo
GROUP
Dopamine-Arachidonsäure-2nd messengers
Potentieller Mechanismus
Dopamine receptor
40
*
35
PtdCho
30
Percent change from baseline
31
EPA
PLA2
25
PAF
Axon migration
20
AA
*
15
Caspase 3
Apoptosis
EPA
Placebo
Eicosanoids
10
(PG D2, PG E2)
5
0
Cr
Glx
Gsh
MI
NA
Long-term potentiation, synaptic plasticity,
neuroregeneration, and neurodegeneration
Cho
-5
* p < 0.05
-10
Berger et al Neuropsychopharmacology 2007
Zusammenfassung
Potentieller Wirkmechanismus
*
40
35
Percent change from baseline
30
25
*
20
EPA
Placebo
15
10
5
0
Cr
-5
-10
09_Folie_2010.pot / 29
Glx
Gsh
MI
NA
Cho
* p < 0.05
OM-3 whs. nicht effektiver als AP in FEB
OM-3 erhöht whs. Tolerabilität von AP in FEB
OM-3 whs. neuroprotektiv (Gluthation)
OM-3 stabilisiert whs. Membran (T2-relax. time; NA)
OM-3 verzögert whs. Übergang zur Psychose
OM-3 in UHR unterstützt whs. Symptomreduktion
OM3 in UHR erhöht whs. Fkt.niveau (3 Mo)
OM-6/9 in UHR Jugendlichen sind reduziert
ARA, DHA und NA haben ggf. prädiktiven Wert
Niacinsensitivität assoziiert mit Progression
Berger et al Neuropsychopharmacology 2007
5
06.02.2013
Projects & Personal
…wie sieht wohl die Zukunft aus ?
Vienna Omega-3 fatty acid in prodromal adolescents project
Paul Amminger
Principal investigator
Miriam Schaefer
Research Psychiatrist
Monika Schlögelhofer
Psychologist
K. Papageorgiou
Psychiartist
Claudia M. Klier
Psychiarist
Melbourne ORYGEN Youth Research Centre
Patrick McGorry
Director ORYGEN Youth Health
John Moran
Manager ORYGEN Research Centre
Gregor Berger
Principal investigator
Stephen Wood
1H-MRS
Mirabel McConchie
Research assistant/ Study coordinator
Melissa Kerr
Research assistant
Conny Markulev
Research assistant/ Study coordinator Neurapro
Statsunit of ORYGEN Youth Research Centre
Sue M. Cotton, Susan M. Harrigan, Andrew Mackinnon, Hop Pan Yuean
University of Jena, Germany
Stefan Smesny
09_Folie_2010.pot / 31
Acknowledgements (II)
Swiss National Science Foundation /
M & W Lichtenstein Foundation (Fellowship Dr Berger)
Laxdale Ltd
ORYGEN Research Centre (Colonial Foundation)
Stanley Medical Research Institute (OM3-Wienstudie, Neurapro)
NH& MRC (spectroscopy, cognition)
Klinik für Psychiatrie, Friedrich Schiller Universität Jena, Germany
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