Stress, Gene und Gedächtnis

Stress, Gene und Gedächtnis
Dominique J.-F. de Quervain
Division of Cognitive Neuroscience
Faculty of Medicine & Faculty of Psychology
University of Basel
Switzerland
Stress und Gedächtnis
Stress kann den Gedächtnisabruf behindern
?
Neurobiologische Grundlage?
Stress und Gedächtnis
Lernen
24 h
Räumlicher Gedächtnistest
Effekte von Stress auf Gedächtnisabruf
Kein Stress
Stress 30 min vor dem Test
Stress 2 min vor dem Test
Stress 4 h vor dem Test
de Quervain, Roozendaal and McGaugh, Nature (1998)
Stresshormone
GLUCOCORTICOIDE
Blutkonzentration
ADRENALIN
CORTISOL (Mensch)
CORTICOSTERON (Ratte)
30 min
Stress
Zeit
Effekte von Stress und Glucocorticoiden
Kein Stress
Stress 30 min vor dem Test
Stress 2 min vor dem Test
Glucocorticoide vor dem Test
Stress 4 h vor dem Test
de Quervain, Roozendaal and McGaugh, Nature (1998)
Sind diese Befunde auf den Menschen übertragbar?
Glucocorticoid-Effekte beim Menschen
25
PLACEBO
CORTISONE
recall Wörter
AnzahlWord
erinnerter
20
15
10
5
0
de Quervain, et al., Nat. Neurosci. (2000)
Glucocorticoid-Effekte auf den Blutfluss im Gehirn
L
R
5
3
2
Z-score
4
1
0
de Quervain et al., European Journal of Neuroscience (2003)
Placebo
Beta-Blocker verhindern Glucocorticoid-Effekte
Cortisone (25 mg)
8
Recall
Tierexperimentell: Glucocorticoid-Effekte sind abhängig
6 von einer gleichzeitigen
Aktivierung von Beta-adrenerger Rezeptoren.
4
2
Gesunde Probanden:
0
Placebo
Cortisone (25 mg) +
Propranolol (40 mg)
8
8
6
6
Recall
Recall
Placebo
Cortisone (25 mg)
4
2
4
2
0
0
Placebo
Cortisone (25 mg) +
Propranolol (40 mg)
8
Recall
6
4
2
0
de Quervain et al., Am.J.Psychiatry, 2007
Glucocorticoide und Gedächtnis
Consolidation
Long-term!
memory
Retrieval
Norepinephrine
Glucocorticoids
Glucocorticoids
Acute stress
Acute stress
Maladaptiv vs. adaptiv
Während sich erhöhte Cortisolspiegel negativ auswirken, wenn Information
aus dem Gedächtnis abgerufen werden soll (z.B. in einer Prüfungssituation),
könnten sie sich positiv auswirken, wenn der Gedächtnisabruf störend oder
gar schädlich ist.
Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS)
Intensive schmerzhafte Erinnerungen an das traumatische Ereignis
Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS)
Patient 1
2.5
2
1.5
0.5
0
Cortisol
Cortisol
10 mg/d
1
Monat
Month
1
Month
Monat 22
Treatment
NoMedikamente
medication
P < 0.005
Placebo
Intensity score
Intensität
der traumatischen
Intensity
of traumaticErinnerungen
memories
50-jähriger Mann, der 4.5 Jahren vor dem Studieneinschluss einen Terrorangriff überlebte.
Month
Monat33
A e r n i , T r a b e r, H o c k , R o o z e n d a a l , S c h e l l i n g ,
Papassotiropoulos, Nitsch, Schnyder, & de Quervain;
American Journal of Psychiatry, 2004
Phobie
Unangemessene und exzessive Angst, welche durch eine phobische
Situation oder ein phobisches Objekt ausgelöst wird.
80
Salivary Cortisol (nmol/l)
Soziale Phobie
**
*
70
*
*
60
50
40
30
Cortison
vermindert die subjektive Angst in einer
20
sozialen Stresssituation
10
0
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6
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Angst
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4
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Soravia, Heinrichs, Aerni, Maroni, Schelling, Ehlert, Roozendaal & de Quervain; PNAS, 2006
Spinnenphobie
Angst
Placebo in Sitzungen 2-5
Cortisol in Sitzungen 2-5
Sitzung
Soravia, Heinrichs, Aerni, Maroni, Schelling, Ehlert, Roozendaal & de Quervain; PNAS, 2006
Modell zur Glucocorticoidwirkung
Aversiver Reiz
Glucocorticoide
ExtinktionsGedächtnis
Konsolidierung
Glucocorticoide
Aversives Gedächtnis
Rekonsolidierung
- Wiedererleben
- Phobische Angst
Abruf
Glucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie
Glucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie
Glucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie
Exposure
+ Placebo
3 VR exposure sessions
Exposure
+ Cortisol
Pre
3 days
post
30 days
post
de Quervain, Bentz, Michael, Bolt, Wiederhold, Margraf, Wilhelm PNAS 2011
Glucocorticoide bei Heroinabhängigkeit
Gene und Gedächtnis
25
Placebo condition: free recall - 24h delay
PLACEBO
CORTISONE
60
50
15
10
5
Number of freely recalled words
Word recall
20
40
30
20
10
0
0
1
3
5
7
9
11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35
subjects
de Quervain et al., Nature Neuroscience (2000)
Zwillingsstudien haben gezeigt, dass diese Variabilität etwa zur Hälfte von
genetischen Faktoren bestimmt wird.
Welche Gene?
Projektstart 2002 mit dem Ziel, gedächtnisrelevante Gene zu identifizieren
Design
-" 349 junge gesunde Leute
-" Präsentation von 30 Wörtern
Sofortabruf
Abruf nach 5 min
Abruf nach 24 h
5-HT2a Rezeptor Gen
-" 5-HT2a Rezeptor wichtig für
Gedächtnisprozesse bei der
Ratte.
24
23
Number of recalled words
-" Gut charakterisierten,
funktionellen Polymorphismus
(His452Tyr)
His/His (N=279)
His/Tyr (N=70)
25
22
10
P = 0.002
9
P = 0.005
8
7
6
5
4
Immediate recall
5-min recall
24-h recall
de Quervain, Henke, Aerni, Coluccia, Wollmer, Hock, Nitsch, and Papassotiropoulos, Nature Neuroscience (2003)
Gedächtnisrelevante Signalkaskade beim Tier
Kandel, Science, 2001
Dr. Eric Kandel
Nobel prize 2000
Ist diese Signalkaskade involviert beim Menschen?
contributing loci
25
25
non-contributing loci
Korrelation zwischen Genotyp und
der Lern-induzierten Aktivierung im
Hippocampus und Parahippocampus
Cluster P = 0.00008
20
20
15
15
10
10
MAPK3
PRKAR2B
ADCY2
NCAM1
PRKACA
PRKCA
GRIN2B
PPP3CB
CREBBP
PRKCA
GRM3
GRIN2A
GRIN2B
CAMK2G
00
PRKACG
55
ADCY8
% contribution to gene cluster
Gedächtnisrelevante Gene beim Menschen
de Quervain and Papassotiropoulos, PNAS, 2006
Gene und emotionales Gedächtnis
Emotionale Information wird besser behalten als neutrale
Dieses Phänomen hat eine adaptive Bedeutung
Aus Tierstudien weiss man, dass der gedächtnisverbessernde Effekt von
Emotionen von einer Aktivierung des noradrenergen Systems abhängig ist.
Emotionales Gedächtnis und !2B adrenerger Rezeptor
435 gesunde Schweizer Probanden
No deletion
Percent
increase inGedächtnis
memory recall
Emotionales
relative to neutral photographs
90
Deletion
**
***
Positive
photographs
Negative
photographs
80
70
60
50
40
30
20
10
0
de Quervain, Kolassa, Ertl, Onyut, Neuner, Elbert, Papassotiropoulos, Nature Neuroscience, 2007
Emotionales Gedächtnis und !2B adrenerger Rezeptor
Obwohl ein ausgeprägtes emotionales Gedächtnis aus evolutionären Überlegungen
durchaus sinnvoll ist, könnte es dazu führen, dass auch die Abspeicherung von
traumatischen Erlebnissen begünstigt wird.
202 Überlebende des Bürgerkriegs in Ruanda
Emotionales Gedächtnis und !2B adrenerger Rezeptor
de Quervain, Kolassa, Ertl, Onyut, Neuner, Elbert, Papassotiropoulos, Nature Neuroscience 2007
Emotionales Gedächtnis und !2B adrenerger Rezeptor
Der Preis für die adaptiven Effekte der Rezeptorvariation ist also, dass sich auch
traumatische Erlebnisse tiefer ins Gedächtnis eingraben und damit eher in Form
quälender traumatischer Erinnerungen weiter existieren.
de Quervain, Kolassa, Ertl, Onyut, Neuner, Elbert, Papassotiropoulos, Nature Neuroscience, 2007
Funktionelle
Translational
Bildgebung
approach
(fMRI)
Amygdala
Rasch, Spalek, Buholzer, Lüchinger, Bösiger, Papassotiropoulos, de Quervain, PNAS 2009
Number of traumatic memories
BclI glucocorticoid receptor polymorphism
Hauer D et al., Crit Care Med. 2010
In einer Studie mit gesunden Versuchspersonen ziegzen GG Träger bessere
Gedächtnisleistung für emotionale Information als CC oder CG Träger.
Ackermann et al., Psychoneuroendocrinology, 2012
Epigenetische Modifikation des GR-Gens
Methylierung des GR Genpromotors findet während einer sensitiven Periode perinatal
statt und bleibt dann relativ stabil.
(22-24)
Weaver ICG, et al. (2004) Nat Neurosci
Mueller BR, Bale TL (2008) J Neurosci
Suderman M, et al. (2012) PNAS
Oberlander TF, et al. (2008) Epigenetics
Bedeutung von emotionalem Gedächtnis
René Descartes (1596 - 1650)
Der Nutzen von Emotionen liegt in der Verstärkung und Verlängerung von
Gedanken, für welche eine Konservierung in der Seele gut ist.
Und all der Schaden, der die Emotionen anrichten, lieg in der Verstärkung und
Konservierung von Gedanken, welche dort nicht fixiert sein sollten.
Analyse des gesamten Genoms
KIBRA identifiziert als gedächtnisrelevantes Gen beim Menschen.
L
R
5
4
3
H
P
2
t value
T value
6
1
0
Papassotiropoulos, Stephan, Huentelman, Hoerndli, Craig, Pearson, Huynh, Brunner, Corneveaux, Osborne, Wollmer, Aerni,
Coluccia, Hänggi, Mondadori, Buchmann, Reiman, Caselli, Henke & de Quervain; Science 2006
Genome-guided identification of aversive memory-modulating drugs
Genome-guided identification of aversive memory-modulating drugs
Phase II proof-of-concept study with diphenhydramine
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*** P < 0.001
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P = 0.3
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aversive
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/012"
positive
P = 0.4
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/012"
neutral
Papassotiropoulos, Gerhards, Heck, Ackermann, Aerni, Schicktanz, Auschra, Demougin, Mumme, Elbert, Ertl, Gschwind, Hanser, Huynh,
Jessen, Kolassa, Milnik, Paganetti, Spalek, Vogler, Muhs, Pfeifer, de Quervain PNAS 2013
Genome-guided identification of aversive memory-modulating drugs
Acknowledgments
Division of Cognitive
Neuroscience,
University of Basel
Division of Molecular
Neuroscience,
University of Basel
Amanda Aerni
Melanie Knabe
Gediminas Luksys
Kyrill Schwegler
Christiane Gerhards
Matthias Fastenrath
David Coynel
Dorothée Bentz
Klara Spalek
Nathalie Schiktanz
Julia Binder
Valeria Suhl
Bianca Auschra
Ursina Bircher
Nathalie Holz
Julia Rihm
Julia Frey
Fariduddin Qurbani
Sophia Röhling
Stefanie Bartocha
Andreas Papassotiropoulos
Sandra Ackermann
Bianca Auschra
David Coynel
Matthias Fastenrath
Leo Gschwind
Nils Hadziselimovic
Angela Heck
Petra Hieber
Gedi Luksys
Annette Milnik
Attila Stetak
Klara Spalek
Christian Vogler
Vanja Vukojevic
Phil Demougin
Sigrid Falk
Edveena Hanser
Kim-Dung Huynh
Fabian Peter
Collaborations
James McGaugh, Irvine
Benno Roozendaal, Groningen
Peter Bösiger, Zürich
Ulrich Schnyder, Zürich
Björn Rasch, Zürich
Katharina Henke, Bern
Leila Soravia, Bern
Gustav Schelling, Munich
Ron de Kloet, Leiden
Jonathan Seckl, Edingburgh
Iris Kolassa, Ulm
Thomas Elbert, Konstanz