Beobachtungsplan, NIS 227 - Paul-Ehrlich

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1221. MaiFebruar 2013
Xolair
Beobachtungsplan
Beobachtungsplan
Xolair®
Nicht-interventionelle Studie zur Bewertung von patienten-bezogenen
Langzeitergebnissen zu Xolair® bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma
(SAA)
Studien-Nr.: CIGE025ADE16
Sponsor:
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
Versionsnummer: 1.000
Datum: 1221. MaiFebruar 2013
1
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Xolair
Beobachtungsplan
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2
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Xolair
Beobachtungsplan
Inhalt
1.
Verantwortlichkeiten ............................................................................................................................................. 43
2.
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................................................ 54
3.
Zusammenfassung ............................................................................................................................................... 65
4.
Einführung und Begründung ................................................................................................................................ 87
5.
Studienziele .......................................................................................................................................................... 98
6.
Begründung für die Wahl des Studiendesigns einer NIS.................................................................................... 109
6.1 Studienzentren und Patienten .................................................................................................................. 109
6.2 Sicherstellung der Repräsentativität der Stichprobe (Zentren und
Patienten) und Begründung der Fallzahl ................................................................................................ 1110
6.3 Beobachtungsdauer................................................................................................................................ 1110
6.4 Beobachtungsparameter ........................................................................................................................ 1110
6.4.1
Baseline (Beobachtungsbeginn, Visite 1) ........................................................................................... 1312
6.4.2
Verlaufskontrolle während des Beobachtungszeitraumes .................................................................. 1413
6.4.3
Beobachtungsende (Abschluss-Visite) ............................................................................................... 1514
6.5 Arzneimittel ............................................................................................................................................. 1615
6.6 Erhebungsunterlagen ............................................................................................................................. 1615
6.7 Studienlogistik ........................................................................................................................................ 1716
6.8 Aufwandsentschädigung......................................................................................................................... 1716
7.
Unerwünschte Ereignisse................................................................................................................................. 1716
7.1 Definition ................................................................................................................................................. 1716
7.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ........................................................................................... 1917
7.3 Nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ................................................................................... 2018
7.4 Angabe der Kausalitätsbewertung .......................................................................................................... 2119
7.5 Umgang mit anderen Arzneimitteln von Novartis .................................................................................... 2219
7.6 Arzneimittelnebenwirkungen von Medikamenten anderer Hersteller ...................................................... 2219
7.7 Progression der Grunderkrankung.......................................................................................................... 2220
7.8 Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse .......................................................................................... 2220
7.9 Dokumentation von Expositionen während der Schwangerschaft
(maternal/ paternal) sowie Anwendungen während der Stillzeit ............................................................. 2320
7.10 Zusatzfragebögen für spezielle unerwünschte Ereignisse ...................................................................... 2321
7.11 Patientenfragebögen .............................................................................................................................. 2321
8.
Ethik ................................................................................................................................................................. 2321
8.1 Beratung durch Ethikkommission ........................................................................................................... 2321
8.2 Patienteninformation und Einwilligungserklärung ................................................................................... 2421
8.3 Datenschutz ............................................................................................................................................ 2421
9.
Rechtliche und regulatorische Grundlagen, Anzeigepflicht .............................................................................. 2422
10. Daten Management .......................................................................................................................................... 2422
10.1 Daten Management Plan ........................................................................................................................ 2422
10.2 Datenerfassung und Datenquery ............................................................................................................ 2522
11. Monitoring / Abgleich mit der Patientenakte (SDV) .......................................................................................... 2522
12. Statistischer Analyse Plan ................................................................................................................................ 2523
12.1 Statistische Auswertungsrationale .......................................................................................................... 2523
12.2 Deskriptive statistische Methoden .......................................................................................................... 2623
12.3 Fehlende Werte und Therapieabbrüche ................................................................................................. 2624
12.4 Analysesets ............................................................................................................................................ 2624
12.5 Auswertungssoftware ............................................................................................................................. 2724
13. Abschlussbericht und Publikation ..................................................................................................................... 2724
14. Dokumentation und Archivierung ..................................................................................................................... 2724
15. Literatur ............................................................................................................................................................ 2725
3
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Xolair
Beobachtungsplan
1.
Verantwortlichkeiten
Sponsor
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Contract Research Organisation (CRO)
Pierrel Research Europe GmbH
Zeche Katharina 6
D-45307 Essen
4
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Xolair
Beobachtungsplan
2.
Abkürzungsverzeichnis
ACQ-6
AMG
BAnz
BfArM
CFR
COPD
CRO
DMP
EC
FDA
FEV1
FSA
GINA
GOÄ
GVP
MBOÄ
MedDRA
Mini-AQLQ
NIS
PEI
PT
SAA
SAP
SDV
SOC
SOP
SUAW
SUE
UAW
UE
VFA
Fragebogen Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6)
Arzneimittelgesetz
Bundesanzeiger
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Code of Federal Regulations
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Contract Research Organisation
Disease Management Programm
European Parliament and of the Council
Food and Drug Administration
Einsekundenkapazität (Forced Expiratory Volume in 1 second)
Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie
Global Initiative for Asthma
Gebührenordnung für Ärzte
Good Pharmacovigilance Practice
Musterberufsordnung für Ärzte
Medical Dictionary for Regulatory Activities
Fragebogen zur Lebensqualität (Mini Asthma Quality of Life Questionnaire)
Nicht-interventionelle Studie
Paul-Ehrlich-Institut
Preferred Term (MedDRA)
Schweres allergisches Asthma
Statistischer Analyseplan
Source Document Verification
System Organ Class (MedDRA)
Standard Operating Procedure
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Unerwünschtes Ereignis
Verband Forschender Arzneimittelhersteller
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Xolair
Beobachtungsplan
3.
Zusammenfassung
Arzneimittel dieser nicht-interventionellen Studie (NIS):
Das in dieser NIS beobachtete Arzneimittel ist Xolair®. Xolair® enthält den Wirkstoff
Omalizumab, einen monoklonalen Anti-IgE Antikörper, d.h. er bindet zirkulierende IgE
Antikörper, so dass deren Bindung an die entsprechenden Effektorzellen verhindert wird und
somit die Freisetzung allergiefördernder Mediatoren (z.B. Histamin) abnimmt. Dadurch
werden sowohl unmittelbare (sofort einsetzende) als auch verzögerte allergische Reaktionen
vermindert (1).
Xolair® wird subkutan verabreicht. Die Dosierung beträgt zwischen 75 mg und 600 mg alle 2
– 4 Wochen abhängig von Gewicht und Gesamt-IgE-Spiegel, welcher vor
Behandlungsbeginn ermittelt wird. Im Juli 2005 wurde Xolair® in Deutschland als
Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12
Jahren mit schwerem allergischem Asthma (SAA) zugelassen (1). Im Juli 2009 erfolgte die
Zulassung für Kinder von 6 bis <12 Jahren.
Ziele dieser NIS:
In dieser NIS soll der Einfluss von Xolair® auf die Asthma-Kontrolle und Lebensqualität bei
Patienten mit SAA untersucht werden, um verlässliche Daten zur nachhaltigen
Therapiekontrolle und zum Patientennutzen zu erhalten. Dazu wird im Verlauf der
praxisüblichen Behandlung die patienten-bezogene Bewertung der Asthma-Kontrolle sowie die
Einschätzung der allgemeinen Lebensqualität mithilfe von zwei Fragebögen erfasst. Zusätzlich
sollen Daten zur Langzeit-Anwendung und -Verträglichkeit von Xolair® aus der täglichen
Praxisroutine ausgewertet werden.
Primärer Zielparameter:
- Bewertung der patienten-bezogenen Asthma-Kontrolle mithilfe des Fragebogens „Asthma
Control Questionnaire-6“ (ACQ-6).
Sekundäre Zielparameter:
- Bewertung der patienten-bezogenen Lebensqualität mithilfe des Fragebogens „Mini
Asthma Quality of Life Questionnaire“ (MiniAQLQ).
- Analyse der gesundheitlichen Situation und Begleiterkrankungen des Patienten.
- Dosis und Frequenz von Xolair® und der Begleitmedikation.
- Bewertung von Exazerbationen.
- Korrelation des angewandten Xolair® Therapieschemas bei und der Begleitmedikation mit
den patienten-bezogenen Ergebnissen (Asthma-Kontrolle und Lebensqualität).
- Nachverfolgung hinsichtlich aller asthma-relevanter Parameter bei Aussetzen oder
Abbruch der Xolair®-Therapie,
- Beurteilung der Behandlungswirksamkeit von Xolair®.
Zentren, Patienten und Beobachtungsdauer:
Diese NIS soll multizentrisch in ca. 30 pädiatrischen und pneumologischen Praxen/Kliniken
durchgeführt werden und repräsentiert somit weitestgehend die Population der SAA
Patienten.
Insgesamt sollen etwa 150 Patienten beobachtet werden. Geeignete Patienten müssen zum
Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie unter SAA leiden. Sowohl Patienten, die bereits länger
mit Xolair® behandelt werden als auch Patienten, die erst zu Studienanfang eine Therapie
mit Xolair® beginnen, können in die Studie eingeschlossen werden.
Die geplante Beobachtungsdauer umfasst einen Zeitraum von 3 Jahren (Januar 2013 –
Dezember 2016). Die Zeitspanne zwischen 2 Visiten wird anhängig vom
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Xolair
Beobachtungsplan
Behandlungsschema der Xolair®-Therapie voraussichtlich zwischen 2 und 4 Wochen
betragen.
Auswertungsparameter:
Zur Auswertung der primären und sekundären Zielparameter werden folgende Daten vom
Arzt erhoben und direkt in den elektronischen Dokumentationsbögen (eCRF) dokumentiert:
- Demographische Daten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Rauchgewohnheiten).
- Anamnese (Medizinische Vorgeschichte).
- Allergiebezogene Vorgeschichte:
 IgE-Spiegel: IgE-Werte sollen einmal zu Beginn der Beobachtung in den eCRF
eingetragen werden (bei Patienten, die zu Beginn der Beobachtung bereits mit
Xolair® behandelt werden, können das auch Werte vorheriger Messungen sein).
Weitere IgE-Werte, die vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung zusätzlich und
innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden, sollen
dokumentiert werden,
 RAST (nur wenn dieser Wert innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung
gemessen wird; es können auch Werte vorheriger Messungen verwendet werden),
 Haut Pricktest (nur wenn dieser Test innerhalb der routinemäßigen
Patientenversorgung durchgeführt wird; es können auch Ergebnisse vorheriger Tests
verwendet werden).
- Retrospektive Erfassung (während der letzten 12 Monate) der :
 Gesundheitssituation (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten
in der Schule / bei der Arbeit),
 Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche,
Hospitalisierungen / Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen
Bestwertes),
 Lungenfunktion (frühere Messungen),
 Bei non-Xolair® Patienten: Abfrage nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen
(UAWs) mit Novartis Präparaten,
 Bei Xolair® Patienten: Abfrage nach unerwünschten Ereignissen (UEs) /
schwerwiegenden UEs (SUEs), die in (zeitlichem) Zusammenhang mit Xolair®
standen, z.B. Exazerbation unter Xolair®, sowie Abfrage nach UAWs mit anderen
Novartis Präparaten,
 Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen).
- UEs / SUEs.
- Gesundheitssituation (z.B. Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in
der Schule / bei der Arbeit),
- Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen /
Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes),
- Lungenfunktion (frühere Messungen),
- Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen).
- Begleiterkrankungen, (v.a. allergische Begleiterkrankungen wie z.B. allergische Rhinitis,
atopische Dermatitis, Nahrungsmittelallergie, Tierhaarallergie).
- Begleitmedikation,
- Beurteilung der Behandlungswirksamkeit durch den Arzt.
Zusätzlich sind folgende Dokumente von den Patienten selbst in einem zur Verfügung
gestellten Tablet-PC (iPad) auszufüllen:
- Fragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6).
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Xolair
Beobachtungsplan
- Fragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ).
Statistische Methoden:
Die NIS wird unter Anwendung epidemiologischer Methoden unter primärem Einsatz
deskriptiver statistischer Verfahren analysiert. Die Ergebnisse werden stratifiziert
ausgewertet nach Therapie-Dauer und Alter der Patienten (Kinder und Erwachsene).
Weitere Angaben zur Auswertung können dem statistischen Analyseplan (SAP) entnommen
werden.
Ethische Anforderung und Regularien:
Die NIS wird gemäß FSA-Kodex (vom 07.05 2008, BAnz., Nr. 68, S. 1636) und
entsprechend der Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte
und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von
Anwendungsbeobachtungen vom 7. Juli 2010 sowie den VFA-Empfehlungen zur
Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien vom
27.03.2012 durchgeführt:
- Vor Beginn der Studie wird die für den ärztlichen Leiter der NIS zuständige, nach
Landesrecht gebildete Ethikkommission beratend hinzugezogen.
- Dem Patienten wird eine schriftliche Patienteninformation zu Datenschutz und
Einsichtnahme in seine Patientenakte sowie eine Einwilligungserklärung zur Unterschrift
vorgelegt. Die schriftliche Einwilligung ist Voraussetzung für den Einschluss des Patienten
in diese NIS.
- Die NIS wird vor Beginn der zuständigen Bundesoberbehörde, der kassenärztlichen
Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der
Privaten Krankenkassen e.V. entsprechend § 67, Abs. 6 des Arzneimittelgesetzes (AMG)
angezeigt. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der NIS anzugeben und die
beteiligten Ärzte namentlich mit Angabe der lebenslangen Arztnummer zu nennen.
Weiterhin werden Art und Höhe der Entschädigung angegeben sowie eine Ausfertigung
des mit den teilnehmenden Ärzten geschlossenen Vertrages übermittelt.
- Ebenfalls wird die Studie vor Beginn in das öffentlich zugängliche Register für NIS beim
VFA eingetragen (http://www.vfa.de/de/forschung/nisdb/).
- Alle Zentren werden im Verlauf der NIS einmal monitoriert (10 Zentren/Jahr). Diese OnSite-Monitoring Besuche zur Verifizierung der erhobenen Daten durch den Abgleich mit der
original Patientenakte in der Arztpraxis (Source Data Verification [SDV]) werden von
geschulten Monitoren durchgeführt.
Zeitplan:
Die NIS beginnt im Januar 2013 und endet im Dezember 2016.
4.
Einführung und Begründung
Allergisches Asthma ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Atemwege, welche
durch eine IgE-vermittelte Allergie ausgelöst wird. In Deutschland sind etwa 4-5% der
erwachsenen Bevölkerung und 10% der kindlichen Bevölkerung betroffen (2).
Xolair® wurde entwickelt, um durch die Kontrolle der Symptome von schwerem allergischem
Asthma einer Verschlechterung des Asthmas vorzubeugen. Im Juli 2005 erhielt Xolair® in
Deutschland die Zulassung als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei
Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit SAA (1), die Zulassung für Kinder von 6
bis <12 Jahren erfolgte im Juli 2009.
Die Wirkung von Xolair® erfolgt durch die Blockade einer Substanz, die Immunglobulin E
(IgE) genannt wird. IgE wird vom Körper produziert und spielt eine wichtige Rolle bei der
Entstehung von allergischem Asthma. Xolair® enthält den Wirkstoff Omalizumab, einen
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Xolair
Beobachtungsplan
monoklonalen Anti-IgE Antikörper, der subkutan injiziert wird. Seine Bindung an zirkulierende
IgE Antikörper vermindert die Freisetzung allergiefördernder Mediatoren aus entsprechenden
Effektorzellen. Dadurch werden sowohl unmittelbare (sofort einsetzende) als auch
verzögerte allergische Reaktionen vermindert.
In verschiedenen Studien konnte die Wirksamkeit von Xolair® bei der Indikation „schlecht
kontrollierbares schweres persistierendes Asthma“ nachgewiesen werden. In diesen Studien
wurde gezeigt, dass die Häufigkeit schwerer Asthma Exazerbationen signifikant gesenkt
werden konnte (3). Die Nachhaltigkeit der Wirksamkeit von Xolair® wird zurzeit in mehreren
Langzeitstudien untersucht, z.B. in den Studien Excels and eXpeRience in den USA.
Die vorliegende, in Deutschland durchzuführende NIS wurde geplant und entworfen, um
erstmalig prospektiv Daten aus der Praxisroutine über die patienten-bezogenen Ergebnisse
der Asthma-Kontrolle sowie über die Lebensqualität während der Langzeittherapie mit
Xolair® zu erhalten. Die Patienten werden hierzu gebeten, zwei verschiedene Fragebögen
auszufüllen, den ACQ-6 zur Einschätzung ihrer Asthma Kontrolle und den MiniAQLQ mit
Angaben zu ihrer Lebensqualität. Dazu werden die Angaben von den Patienten in der Praxis
direkt in einen Tablet-PC (iPad) eingegeben. Außerdem sollen allgemeine Daten zum
Therapiemanagement mit Xolair® insbesondere zur Dosierung und Frequenz erhoben
werden, um die Versorgungsrealität innerhalb pädiatrischer und pneumologischer Praxen
abbilden zu können. Des Weiteren werden alle diejenigen Werte dokumentiert, die im Verlauf
einer normalen routinemäßigen Versorgung in pädiatrischen und pneumologischen Praxen
erhoben werden, wie z.B. Lungenfunktionswerte (FEV1) und IgE Werte. Außerdem werden
alle UEs und SUEs während des Beobachtungszeitraums erfasst.
Da die NIS den normalen Praxisalltag widerspiegeln soll, sind sowohl ein Wechsel, ein
Austausch, eine Ergänzung oder eine Unterbrechung in der Xolair®-Therapie möglich. Die
Entscheidung darüber liegt einzig und allein im Ermessen des Arztes. Im Fall einer
Therapieunterbrechung oder eines Therapieabbruchs sind die Gründe vom Arzt zu
dokumentieren. Der Patient soll auch im Falle eines Abbruchs der Xolair®-Therapie gemäß
des aufgeführten Ablaufschemas (Tabelle 1Tabelle 1) bis zum geplanten Studienende nach
3 Jahren nachbeobachtet werden.
In diese Studie werden sowohl Patienten eingeschlossen, die bereits länger mit Xolair®
behandelt werden als auch Patienten, die zu Beginn der Studie mit der Therapie beginnen.
Geplant ist, dass insgesamt 150 Patienten unter Berücksichtigung der Ein- und
Ausschlusskriterien in die Studie eingeschlossen werden.
Durch die vorliegende NIS sollen Erkenntnisse über die Langzeitwirkung von Xolair® unter
realen Bedingungen im Praxisalltag erweitert und ergänzt werden. Darüber hinaus ist es Ziel
dieser NIS, durch den Einsatz der patienten-bezogenen Fragebögen, eine umfassendere
Beurteilung der Kontrolle und des Nutzens der Xolair®-Therapie für die Patienten zu erhalten.
5.
Studienziele
In dieser NIS soll der Einfluss von Xolair® auf die Asthma-Kontrolle und Lebensqualität bei
Patienten mit SAA untersucht werden, um verlässliche Daten zur nachhaltigen
Therapiekontrolle und zum Patientennutzen zu erhalten. Dazu wird im Verlauf der
praxisüblichen Behandlung die patienten-bezogene Bewertung der Asthma-Kontrolle sowie die
Einschätzung der allgemeinen Lebensqualität mithilfe von zwei Fragebögen erfasst. Zusätzlich
sollen Daten zur Langzeit-Anwendung und -Verträglichkeit von Xolair® aus der täglichen
Praxisroutine ausgewertet werden.
Primärer Zielparameter:
- Bewertung der patienten-bezogenen Asthma-Kontrolle mithilfe des Fragebogens „Asthma
Control Questionnaire-6“ (ACQ-6).
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Xolair
Beobachtungsplan
Sekundäre Zielparameter:
- Bewertung der patienten-bezogenen Lebensqualität mithilfe des Fragebogens „Mini
Asthma Quality of Life Questionnaire“ (MiniAQLQ).
- Analyse der gesundheitlichen Situation und Begleiterkrankungen des Patienten.
- Dosis und Frequenz von Xolair® und der Begleitmedikation.
- Bewertung von Exazerbationen.
- Korrelation des angewandten Xolair® Therapieschemas bei und der Begleitmedikation mit
den patienten-bezogenen Ergebnissen (Asthma-Kontrolle und Lebensqualität).
- Nachverfolgung hinsichtlich aller asthma-relevanter Parameter bei Aussetzen oder
Abbruch der Xolair®-Therapie.
- Beurteilung der Behandlungswirksamkeit von Xolair®.
6.
Begründung für die Wahl des Studiendesigns einer NIS
Die Zielsetzung dieser NIS, die die Versorgungsrealität in pädiatrischen und
pneumologischen Praxen von Patienten mit SAA und Xolair®-Therapie über 3 Jahre
beurteilen soll, erfordert ein nicht-interventionelles Design. Im Gegensatz zum
experimentellen Charakter einer klinischen Prüfung erlaubt die NIS die Beurteilung einer
Therapie unter naturalistischen Bedingungen, spiegelt also die tatsächlich routinemäßige
Versorgung der Patienten wider und nicht die Versorgung basierend auf den Vorgaben eines
Studienprotokolls.
Nur so lässt sich die patienten-bezogene Asthmakontrolle unabhängig von den
kontrollierenden Vorgaben eines Protokolls bewerten und liefert Aussagen zur tatsächlichen
Asthmakontrolle in der täglichen Praxis.
6.1
Studienzentren und Patienten
Diese NIS wird multizentrisch in ca. 30 Zentren (Schwerpunkt: pneumologische Praxen) in
Deutschland durchgeführt. Es sollen prospektiv Behandlungsverläufe von insgesamt etwa
150 Patienten dokumentiert werden.
Einschlusskriterien:
Patienten, welche die folgenden Kriterien erfüllen, können in die NIS eingeschlossen werden:
- Die Patienten haben die Einwilligung zur Dokumentation unterschrieben.
- Die Patienten leiden an schwerem allergischem Asthma, weshalb sie mit inhalativen
Kortikosteroiden und lang wirksamen β2-Agonisten (Global Initiative for Asthma (GINA)
Step 4 or 5) behandelt werden.
- Die Patienten werden bereits über einen längeren Zeitraum mit Xolair® behandelt oder
beginnen die Therapie zu Studienbeginn.
- Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie mindestens 6 Jahre alt.
Ausschlusskriterien:
Patienten, welche die folgenden Kriterien erfüllen, sind von einer Teilnahme an der NIS
ausgeschlossen:
- Patienten mit einer chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) in der Vorgeschichte
oder einer anderen Lungenkrankheit, mit Ausnahme von allergischem Asthma.
- Jegliche Kontraindikation/Gegenanzeige gemäß der Fachinformation von Xolair®.
Hinweise über die Indikation von Xolair® sowie Gegenanzeigen und mögliche
Nebenwirkungen können der beiliegenden Fachinformation entnommen werden. Die
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Xolair
Beobachtungsplan
Therapie mit dem Medikament darf nicht die Aufnahme in diese NIS zum Zweck haben. Die
Therapie erfolgt ausschließlich gemäß medizinisch-therapeutischer Notwendigkeiten.
6.2
Sicherstellung der Repräsentativität der Stichprobe (Zentren und Patienten)
und Begründung der Fallzahl
Um repräsentative Daten über die Behandlung mit Xolair® bei Patienten mit schwerem
allergischen Asthma zu erhalten, werden ca. 30 Zentren (Schwerpunkt: pneumologische
Praxen) in ganz Deutschland an dieser NIS teilnehmen.
Da etwa 300 pneumologische Praxen (ausgenommen Kliniken) in Deutschland Xolair®
verordnen, sind durch die ausgewählten Zentren etwa 10% der Xolair® verordnenden Ärzte
repräsentiert.
Da die teilnehmenden Ärzte die erhobenen Daten online in elektronische
Dokumentationsbögen (eCRF) eingeben, muss sichergestellt sein, dass die technischen
Voraussetzungen hierfür im Zentrum gegeben sind (z.B. Internetanschluss). Alternativ
können die Eintragungen der Ärzte auch über den Tablet-PC (iPad) erfolgen, dessen
Übertragung über eine mobile UMTS-Karte erfolgt, die vom Sponsor zur Verfügung gestellt
wird. Vor Beginn der NIS und nach Unterzeichnung des Vertrags zur Durchführung der NIS
erhält jedes Zentrum die erforderlichen Dokumentationsmaterialien (eCRF, iPad).
6.3
Beobachtungsdauer
Gemäß der praxisüblichen Routine unter Alltagsbedingungen sind Injektionen mit Xolair® alle
2 bis 4 Wochen vorgesehen. Die Befunde und Eintragungen der Fragebögen werden jeweils
zum Einschlusszeitpunkt (Visite 1), während der Folge-Visiten sowie bei der Abschlussvisite,
etwa 3 Jahre nach Behandlungsbeginn, dokumentiert.
Zeitlicher Ablauf der NIS:
Beginn der Patientenbeobachtungsphase:
Ende Patienteneinschluss:
Ende der Beobachtungsphase
(letzter Patient, letzte Visite):
Letzter Eingang der Dokumentationsbögen:
Abschlussbericht:
März 2013
Dezember 2013
Dezember 2016
Februar 2017
Juni 2017
Beobachtungsbögen, die nach dem 28. Februar 2017 bei dem beauftragten
Forschungsinstitut (Contract Research Organisation [CRO]) eingehen, können für die
statistische Auswertung und Aufwandserstattung nicht mehr berücksichtigt werden.
6.4
Beobachtungsparameter
Im Rahmen dieser NIS werden ausschließlich die diagnostischen Maßnahmen sowie
medizinisch indizierten Untersuchungen dokumentiert, die entsprechend der täglichen
Praxisroutine durchgeführt werden.
Folgende Parameter werden vom Arzt erhoben und direkt im eCRF dokumentiert:
- Demographische Daten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Rauchgewohnheiten).
- Anamnese (Medizinische Vorgeschichte).
- Allergiebezogene Vorgeschichte:
 IgE-Spiegel: IgE-Werte sollen einmal zu Beginn der Beobachtung in den eCRF
eingetragen werden (bei Patienten, die zu Beginn der Beobachtung bereits mit
Xolair® behandelt werden, können das auch Werte vorheriger Messungen sein).
Weitere IgE-Werte, die vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung zusätzlich und
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Xolair
Beobachtungsplan
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innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden, sollen
dokumentiert werden,
verwendet werden).
Retrospektive Erfassung (während der letzten 12 Monate) der :
 Gesundheitssituation (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten
in der Schule / bei der Arbeit),
Bestwertes),
 Bei non-Xolair® Patienten: Abfrage nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen
(UAWs) mit Novartis Präparaten,
 Bei Xolair® Patienten: Abfrage nach unerwünschten Ereignissen (UEs) /
schwerwiegenden UEs (SUEs), die in (zeitlichem) Zusammenhang mit Xolair®
standen, z.B. Exazerbation unter Xolair®, sowie Abfrage nach UAWs mit anderen
Novartis Präparaten,
UEs / SUEs.
Gesundheitssituation (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der
Schule / bei der Arbeit),
Exazerbationen (Gabe von oralen Steroiden, ungeplante Arztbesuche, Hospitalisierungen /
Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes),
Lungenfunktion (frühere Messungen),
Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen).
Begleiterkrankungen, (v.a. allergische Begleiterkrankungen wie z.B. allergische Rhinitis,
Begleitmedikation,
Beurteilung der Behandlungswirksamkeit durch den Arzt.
Zusätzlich sind folgende Dokumente von den Patienten selbst in einem zur Verfügung
gestellten Tablet-PC (iPad) auszufüllen:
- Fragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6).
- Fragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ).
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Xolair
Beobachtungsplan
Tabelle 1: Ablaufschema der Beobachtung
Visitenbezeichnung
Untersuchung
Patienteninformation und
Einverständniserklärung
Baseline/
Visite 1
Tag 1
Abschluss
Folge-Visiten
Alle 2 – 4
Viertel-
Wochen
jährlich
visite
Jährlich
Nach 3
Jahren
X
Ein-/Ausschlusskriterien
X
Demographie
X
Anamnese
X
X1
X1
X3
X3
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Allergische Vorgeschichte
(RAST, Haut Pricktest, IgE-
X2
Spiegel)
Gesundheitliche Situation
X2
X
®
Xolair Therapieschema
(Dosisanpassungen)
X2
Begleiterkrankungen
X
Begleitmedikation
X
UEs / SUEs
2
X
X
X
X
X
ACQ-6-Fragebogen
X
X
X
X
X
MiniAQLQ-Fragebogen
X
X
X
X
X
X
X
X3
X3
X3
X
X
X
2
Exazerbationen
X
Lungenfunktion
X2
X
Beurteilung der
Behandlungswirksamkeit
DMP Registrierung (ja/nein)
X
Abschlussdokumentation
X
1
nur Gewicht
auch retrospektiv möglich bei zurückliegendem Therapiebeginn bzw. Ergebnisse früherer
Messungen.
3
Nur dann sind Werte zu dokumentieren, wenn sie vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung
zusätzlich und innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden.
2
Die Abschlussvisite findet regulär nach 3 Jahren statt und wird auch bei vorzeitigem Abbruch
der Behandlung mit Xolair® zu diesem Zeitpunkt durchgeführt.
6.4.1
Baseline (Beobachtungsbeginn, Visite 1)
Folgende Parameter sind vom Arzt direkt in den eCRF einzutragen:
-
Patienteninformation und Einverständniserklärung.
Ein-/ Ausschlusskriterien,
Demographische Daten (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Rauchgewohnheiten).
Anamnese (Medizinische Vorgeschichte).
Allergie-bezogene Vorgeschichte:
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Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
IgE-Spiegel (bei Patienten, die zu Beginn der Beobachtung bereits mit Xolair®
behandelt werden, können das auch Werte vorheriger Messungen sein),
verwendet werden).
Retrospektive Erfassung (während der letzten 12 Monate) der:
 Gesundheitssituation
der
Patienten
(Notfallbehandlungen
und
Krankenhausaufenthalte, Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit),
Bestwertes),
 Bei non- Xolair® Patienten: Abfrage nach UAWs mit Novartis Präparaten,
 Bei Xolair® Patienten: Abfrage nach UEs/SUEs, die in (zeitlichem) Zusammenhang
mit Xolair® standen, z.B. Exazerbation unter Xolair®, sowie Abfrage nach UAWs mit
anderen Novartis Präparaten,
Xolair® Therapieschema (Dosisanpassungen).
Begleiterkrankungen (v.a. allergische Begleiterkrankungen wie z.B. allergische Rhinitis,
Begleitmedikation.
Dokumentation von Asthma bronchiale im Disease-Management-Programm (DMP).

-
-
Folgende Parameter sind vom Patienten direkt im iPad auszufüllen:
- Patientenfragebogen zur Asthma-Kontrolle (ACQ-6).
- Patientenfragebogen zur Lebensqualität (MiniAQLQ).
6.4.2
Verlaufskontrolle während des Beobachtungszeitraumes
Folge-Visiten (alle 2 – 4 Wochen)
- Gesundheitssituation der Patienten (Notfallbehandlungen und Krankenhausaufenthalte,
Fehlzeiten in der Schule / bei der Arbeit).
- Datum und Dosis Xolair® Injektion.
- Erhebung UEs / SUEs.
Folgender Parameter ist vom Patienten direkt im iPad auszufüllen:
Folge-Visiten (vierteljährlich)
- Begleitmedikation.
- Erhebung von UEs / SUEs.
14
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
Notfallbehandlungen, Abfall der FEV1 < 60% des persönlichen Bestwertes).
- IgE-Werte (nur wenn diese vom Arzt während der 3-jährigen Beobachtung zusätzlich und
innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung erhoben werden)
- Lungenfunktion (nur wenn dieser Test innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung
durchgeführt wird).
Folge- Visiten (jährlich)
- Gewicht.
- IgE Werte, RAST, Haut Pricktest (nur wenn diese vom Arzt während der 3-jährigen
Beobachtung zusätzlich und innerhalb seiner routinemäßigen Patientenversorgung
erhoben werden).
- Begleiterkrankungen.
- Begleitmedikation.
- Erhebung UEs / SUEs.
- Lungenfunktion (nur wenn dieser Test innerhalb der routinemäßigen Patientenversorgung
durchgeführt wird).
6.4.3
Beobachtungsende (Abschluss-Visite)
Die Abschlussuntersuchung soll ca. 3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit Xolair®
durchgeführt werden. Folgende Parameter sind vom Arzt direkt in den eCRF einzutragen:
- Gewicht.
- IgE Werte (nicht zwingend notwendig).
- Begleiterkrankungen.
- Begleitmedikamente außer Xolair®.
- Erhebung von UEs / SUEs.
- Lungenfunktion (nicht zwingend notwendig).
15
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
- Abschlussdokumentation.
6.5
Arzneimittel
®
Xolair wird subkutan verabreicht. Die Dosierung beträgt zwischen 75 mg und 600 mg alle 24 Wochen in Abhängigkeit des Gewichts und des Gesamt-IgE-Spiegels, welcher vor
Behandlungsbeginn ermittelt wird.
Im Juli 2005 wurde Xolair® in Deutschland als Zusatztherapie zur verbesserten
Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit SAA zugelassen (1).
Im Juli 2009 erfolgte die Zulassung für Kinder von 6 bis <12 Jahren.
Bei Xolair® handelt es sich um einen monoklonalen Anti-IgE Antikörper, der IgE Antikörper
bindet. Dadurch wird die Bindung an die Effektorzellen verhindert, womit die Freisetzung
allergiefördernder Mediatoren (z.B. Histamin) abnimmt. Durch die Reduktion der
zirkulierenden IgEs werden sowohl unmittelbare (sofort einsetzende) wie auch verzögerte
allergische Reaktionen vermindert (1).
Die Anwendung von Xolair® wird entsprechend der gängigen Praxisroutine und den
Empfehlungen der Fachinformation verschrieben und erfolgt ausschließlich gemäß
medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten. Die Patienten werden mit kommerziell
erhältlicher Handelsware behandelt. Informationen zu Dosierung, Warnhinweisen,
Vorsichtsmaßnahmen, Kombinationsbehandlung und Kompatibilität mit anderen
Medikamenten finden sich in der beiliegenden Fachinformation.
6.6
Erhebungsunterlagen
Die Studiendokumente bzw. -materialien umfassen:
- die Teilnahmevereinbarung (Durchschriftsatz: Original bitte an die Pierrel Research GmbH
[die von der Novartis Pharma GmbH beauftragte CRO] senden, Durchschlag ist für Ihre
Unterlagen bestimmt).
- die Patienteninformation und –einwilligungserklärung (Durchschriftsatz: Durchschlag ist für
den Patienten, das Original ist für Ihre Unterlagen bestimmt. Bitte beachten Sie: die
schriftliche Patienteneinwilligungserklärung muss von Ihnen archiviert werden).
- den Beobachtungsplan.
- die Dokumentationsmaterialien:
 iPad (Patientenfragebögen „Asthma Control Questionnaire-6“ [ACQ-6] und „Mini
Asthma Quality of Life Questionnaire“ [MiniAQLQ])
 eCRF.
Die Fachinformation wird beigefügt.
Alle Daten, die im Verlauf dieser NIS erhoben werden, werden in einem eCRF mittels
Hypernet XMR® Technologie dokumentiert und gespeichert. Sowohl Studien- als auch
Patientennummer werden automatisch vom System angezeigt. Die Patientennummer wird
individuell für jedes Zentrum in aufsteigender Folge vergeben. Für die Identifikation eines
Patienten im Rahmen eines möglichen Abgleichs der erhobenen Daten mit der Patientenakte
(Source Data Verification [SDV]) ist vom teilnehmenden Arzt eine separate Identifikationsliste
zu führen, die die praxisinterne Zuordnung der Patientennummer eines bestimmten
Patienten zu dessen Name, Geburtsdatum, Alter und Geschlecht ermöglicht. Die
Identifikationsliste ist ausschließlich zum Verbleib beim teilnehmenden Arzt bestimmt.
16
®
Xolair
Beobachtungsplan
6.7
Version 001.0
Studienlogistik
Alle an dieser NIS beteiligten Monitore der Novartis Pharma GmbH werden hinsichtlich
rechtlicher Rahmenbedingungen, FSA-Kodex und Empfehlungen des BfArM/PEI und des
VFA geschult.
Die Studienunterlagen und -materialien werden durch die Monitore der Novartis Pharma
GmbH an interessierte Ärzte übergeben. Entsprechend der regulatorischen Vorgaben
werden durch die Novartis Pharma GmbH Monitore ausschließlich administrative und
informative Tätigkeiten durchgeführt. Jegliche Werbeaktivitäten zum untersuchten
Arzneimittel dieser NIS sind im zeitlichen oder sachlichen Zusammenhang mit
studienbezogenen Tätigkeiten des Monitors unzulässig. Der Arzt entscheidet frei über seine
Teilnahme, jegliche Form der Beeinflussung des Arztes ist zu unterlassen. Das Arzneimittel
wird ausschließlich aus der allein vom Arzt zu verantwortenden Entscheidung nach der
therapeutischen Notwendigkeit verordnet.
Nach Unterzeichnung der Teilnahmevereinbarung, erhalten die Ärzte den Zugang zu einem
online-gestützten eCRF, in dem sie alle erforderlichen Informationen und Daten über den
Patienten dokumentieren.
Die Patienten tragen ihre Bewertungen der Asthma Kontrolle (ACQ-6 Fragebogen) sowie die
Beurteilung der Lebensqualität (Mini AQLQ Fragebogen) direkt in einen Tablet-PC (iPad) ein.
Es handelt sich hierbei um einen tragbaren, flachen Computer mit einem TouchscreenDisplay, der den Patienten an jeder Visite vom Arzt ausgehändigt wird.
6.8
Aufwandsentschädigung
Die Aufwandsentschädigung für den Arzt beträgt 150 € pro Einschlussdokumentation. Die
nachfolgenden 2 – 4 wöchentlichen Visiten werden mit je 25 € pro Dokumentation, die
vierteljährlichen Visiten (einschließlich der jährlichen Visiten) und die Abschlussvisite mit je
50 € pro Dokumentation vergütet. Der Aufwand im Rahmen des durchgeführten On-site
Monitorings wird zusätzlich mit 150 € kompensiert. Diese Aufwandsentschädigung
rechtfertigt sich als Kompensation des entstandenen Zeitaufwands für die Dokumentation
sowie die Patientenaufklärung und die Einholung der schriftlichen Einwilligung. Die
Grundlage der Leistungsbemessung ist die Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ).
7.
Unerwünschte Ereignisse
7.1
Definition
Der Begriff „Unerwünschtes Ereignis“ beschreibt jedes nachteilige und unbeabsichtigte
Anzeichen (z.B. ein anormaler Laborbefund), Symptom oder jede Erkrankung in zeitlichem
Zusammenhang mit der Anwendung eines Novartis Arzneimittels oder des/der in dieser
NIS untersuchte(n) Arzneimittel (Xolair®), unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit
dem Novartis Arzneimittel vermutet worden ist. Das in dieser NIS untersuchte
Arzneimittel bezieht sich auf das Arzneimittel, das Gegenstand der Studie ist (Xolair
®
) und auf Kombinations- oder Vergleichspräparate sofern diese als Teil des
Studienziels spezifiziert wurden. Medizinische Zustände oder Erkrankungen, die vor
der Erstanwendung des/der untersuchten Arzneimittel in dieser Studie bereits
bestanden, werden nur dann als „Unerwünschtes Ereignis“ betrachtet, wenn sie sich
nach Anwendungsbeginn des/der untersuchten Arzneimittel verschlechtert haben.
Zusätzlich werden alle nachstehend aufgeführten Ereignisse bzw. Situationen als UE
betrachtet, unabhängig davon ob ein klinisches Symptom aufgetreten ist oder nicht:
17
®
Xolair
Beobachtungsplan
Version 001.0

Wechselwirkung mit Beteiligung von Novartis-Arzneimitteln bzw.
Medizinprodukten, inklusive Wechselwirkung mit anderen Substanzen oder
Produkten (seien es Arzneimittel, Medizinprodukte oder aber Nahrungs- oder
Genussmittel, Getränke, Kosmetika usw.)

Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und/oder zwischen Arzneimittel(n)
und Nahrungsmittel(n), mit oder ohne klinische Symptomatik;

Arzneimittelexposition während einer Schwangerschaft oder während
Stillzeit (jeweils unabhängig vom Ausgang);

Anwendung durch den Vater (im zeitlichen Zusammenhang) vor oder bei
Zeugung eines Kindes und unabhängig vom Ausgang der Schwangerschaft;

Unzureichende oder fehlende Wirksamkeit eines Präparates nach
Ausschöpfung des empfohlenen Dosisbereichs, mit oder ohne klinische
Symptomatik;

Versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung, mit oder ohne klinische
Symptomatik;

Arzneimittelmissbrauch und Arzneimittelfehlgebrauch, Abhängigkeit

Entzug / Absetz-/Reboundphänomen jeweils mit oder ohne Symptomatik;

Medikationsund
Verabreichungsfehler,
d.h.
fehlerhafte
oder
versehentliche
Verabreichung,
einschließlich
der
Einnahme
von
Medikamenten einer anderen Person, Ausgabe-/Abgabefehler, oder
Namensverwechslungen (z.B. Lamisil verwechselt mit Lamictal), jeweils mit
oder ohne Symptomatik.

Fortschreiten oder Verschlechterung der Grunderkrankung

(Unerwartete) positive Wirkungen

Berufliche Exposition

Qualitätsmängel
Unerwünschte Ereignisse werden in schwerwiegende (SUE, siehe 7.2) und nicht
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (nsUE, siehe 7.4) unterschieden.
Alle auftretenden UEs sind nach Art des Ereignisses, erstem Auftreten, Dauer und der
Intensität im Patientenbogen (eCRF) zu dokumentieren. Ferner ist zu dokumentieren, ob und
ggf. mit welchem Medikament ein Zusammenhang gesehen wird (siehe 7.4). Über die
eingeleiteten Gegenmaßnahmen (z. B. medikamentöse Behandlung, Dosisanpassung/
Absetzen/Pausieren der Medikation, relevante Begleitmedikation, relevante Untersuchungsund Laborbefunde) und den Ausgang des unerwünschten Ereignisses ist ebenfalls zu
berichten.
Bitte beachten Sie, dass bei gewissenhafter und vollständig ausgefüllter Dokumentation
eine schnelle und sachgerechte Erfassung und ggf. Meldung ermöglicht wird und (etwaige)
zeitraubende Nachfragen (Follow Up) verhindert werden können.
Die Evaluation der Inzidenz und des Profils der während der Beobachtungsperiode
aufgetretenen UEs erfolgt auf Basis der nach der aktuell gültigen MedDRA Version kodierten
Verbatims (SOC und PT).
Bitte beachten Sie, dass die Ereignisse vollständig auf dem Erfassungsbogen (eCRF)
eingetragen werden sollten, im Sinne einer klaren Zuordnung (z.B. vorbestehende
Erkrankungen, beobachtetes UE) und Bewertung (z.B. Kausalität) aus der Sicht des
18
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
berichtenden Mediziners/Angehörigen der Fachkreise. Krankenhaus-, sonstige BefundBerichte bzw. Laborresultate sollten nur auf Anforderung an Novartis gesendet werden.
Nach Beendigung der im Beobachtungsplan festgelegten Beobachtungsdauer müssen
berichtete
unerwünschte
Ereignisse
(SUEs
und
nsUEs)
unabhängig
vom
Kausalzusammenhang bis 30 Tage nach Beobachtungsende innerhalb dieser NIS
aufgenommen und nach den unten beschriebenen Prozessen bearbeitet werden. Nach
Ablauf dieser 30 Tage werden alle danach berichteten unerwünschten Ereignisse (SUEs und
nsUEs) an Novartis als Spontanreports außerhalb dieser NIS weitergeleitet.
Grundsätzlich ist zwischen schwerwiegenden (SUE) und nicht schwerwiegenden
unerwünschten Ereignissen (nsUE) zu unterscheiden.
7.2
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) sind alle Ereignisse, die
- tödlich sind,
- lebensbedrohlich1 sind,
- eine stationäre Behandlung oder Verlängerung der stationären Behandlung erforderlich
machen,
- zu Arbeitsunfähigkeit2, bleibender oder schwerwiegender Behinderung3 oder Invalidität
führen,
- eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge haben,
- medizinisch bedeutsam sind4.
1
2
3
4
bezieht sich auf ein UE, das für den Patienten zum Zeitpunkt der Reaktion ein tödliches Risiko ausmacht. Es
bezieht sich nicht auf eine Reaktion, die hypothetisch zum Tode führen könnte, wenn sie sich zu einem
höheren Schweregrad fortentwickelt und u.U. zu Komplikationen geführt hätte.
hierbei ist die Arbeitsunfähigkeit als Folge einer bleibenden Schädigung der Gesundheit zu verstehen.
mit Behinderung ist eine erhebliche Behinderung oder ein Dauerschaden gemeint.
medizinisch bedeutsame UEs sind UEs, die nicht sofort tödlich oder lebensbedrohlich sind oder zu einer
stationären Behandlung führen müssen, aber den Patienten erheblich beeinträchtigen können. Medizinisch
bedeutsam sind UEs auch dann, wenn sie eine Intervention/Behandlung zur Verhinderung eines Zustandes
erfordern, der den in der Definition eines SUE genannten Kriterien entspricht.
Stationäre Behandlungen werden nicht als SUEs betrachtet, wenn einer der folgenden
Punkte zutrifft:
- Krankenhausaufenthalte,
die
bereits
vor
der
Aufnahme
in
die
Anwendungsbeobachtung geplant wurden.
- elektive Krankenhausaufnahmen zur Behandlung vorbestehender Leiden, die nicht im
Zusammenhang mit der in der Anwendungsbeobachtung untersuchten Erkrankung oder
der Studienmedikation stehen.
- ambulante Krankenhausbehandlungen, die nicht zu einer Einweisung führen (in diesem
Zusammenhang ist jedoch zu überprüfen, ob eines der anderen Kriterien vorliegt, z.B.
wenn es sich um ein lebensbedrohliches Ereignis handelt).
- Krankenhausbehandlungen, die Teil der normalen Behandlung oder Überwachung
der in der Anwendungsbeobachtung untersuchten Erkrankung sind und nicht durch eine
Verschlechterung der Erkrankung bedingt sind.
- Krankenhausaufnahmen aus sozialen Gründen (z. B. Pflegebedürftigkeit) ohne
Vorliegen einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes des Patienten oder der in dieser
Studie untersuchten Erkrankung.
Die Beurteilung, ob es sich um ein SUE handelt, ist nur davon abhängig, ob eines der oben
erwähnten formalen Kriterien vorliegt und unabhängig von der Beurteilung der Frage, ob
19
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Medikaments und dem
Auftreten des SUE vermutet wird.
Meldefristen für SUE
Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sind auf dem eCRF unter dem
beigefügten Reiter für „Unerwünschte Ereignisse“ vollständig zu dokumentieren und
innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden im System abzusenden:
Ausnahmefall: Für den Fall, dass die Eingabe eines SUE in den eCRF aus technischen oder
anderen Gründen nicht möglich ist, kann das SUE auch auf einer papiergestützten "Meldung
eines SUE" direkt an die Pierrel Research Europe GmbH gefaxt werden.
Pharmacovigilance
Zeche Katharina 6
45307 Essen
Fax: 0201 4260099
Das Original des Meldebogens ist im Fall des Faxversands mit dem Faxdatum zu versehen
und verbleibt nach dem Versand an die CRO in den Studienunterlagen.
Für den Fall, dass die Informationen zum schwerwiegenden unerwünschten Ereignis
vorläufigen Charakter haben, sind sie sobald wie möglich zu vervollständigen und innerhalb
von 24 Stunden nach Bekanntwerden der neuen Information als SUE-Follow-Up an Novartis
zu senden.
Wiederkehrende Manifestationen, Komplikationen oder ein Voranschreiten bzw. eine
Verschlechterung des initialen SUE müssen als Follow-Up der ursprünglichen Meldung an
Novartis innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden berichtet werden. Ein als
vollständig unabhängig zu einem zuvor berichteten SUE beurteiltes SUE sollte als neues
Ereignis gemeldet werden.
Für den Fall, dass die Informationen zum SUE vorläufigen Charakter haben, sind sie sobald
wie möglich zu vervollständigen und als SUE-Follow-Up an Novartis zu senden.
7.3
Für
Ereignisse von besonderem Interesse (RMP-Events)
Xolair®
gibt
es
einen
sog.
Risk
Management
Plan
(RMP),
der
Teil
der
Zulassungsunterlagen ist. Im RMP sind bestimmte UE beschrieben, die aus Sicht von
Novartis bzw. aus Sicht der Aufsichtsbehörden einem besonderen Interesse (sog. RMP
Events)
unterliegen. Diese RMP-Events müssen
Bekanntwerden
an
die
Pierrel
Research
innerhalb von 24 Stunden nach
Europe
GmbH
Arzneimittelsicherheit von Novartis weitergeleitet werden,
oder
die
Abteilung
auch wenn keines der
Formalkriterien für ein schwerwiegendes Ereignis erfüllt ist (siehe 7.2) und
unabhängig von einem vermuteten Kausalzusammenhang zwischen dem RMP-Event
und dem Xolair®. Die Meldung erfolgt gemäß dem unter 7.2 beschriebenen Meldeprozedere
für SUEs. Eine Liste der UE von besonderem Interesse ist diesem Beobachtungsplan als
20
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
Anhang 1 angefügt. Für diese bestimmten unerwünschten Ereignisse ist vorgesehen, dass
umfangreichere Daten mit speziellen Fragebögen erhoben werden, als dies auf dem
üblichen (S)UE-Bogen der Fall ist. Diese Fragebögen werden, sofern erforderlich, direkt von
der Abteilung Arzneimittelsicherheit der Novartis Pharma GmbH oder der Pierrel Research
Europe GmbH an die betreffenden Ärzte verschickt und sind Bestandteil der vollständigen
Studiendokumentation. Sofern aus Sicht von Novartis erforderlich, können im Verlauf der
nicht-interventionellen Studie jederzeit weitere UE von besonderem Interesse definiert oder
bestehende herausgenommen werden. Die Aktualisierung wird von Novartis oder der Pierrel
Research Europe GmbH in Form eines aktualisierten Anhangs 1 mitgeteilt.
7.37.4 Nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (nsUE) erfüllen nicht die unter 7.2
genannten formalen Kriterien
Meldefristen für nsUE
Alle nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sind innerhalb von 10 Tagen
nach Bekanntwerden im System zu dokumentieren und abzusenden:
Ausnahmefall: Für den Fall, dass die Eingabe eines nsUE in den eCRF aus technischen
oder anderen Gründen nicht möglich ist, kann das nsUE auch auf einer papiergestützten
"Meldung eines nsUE" direkt an die Pierrel Research Europe GmbH gefaxt werden.
Pharmacovigilance
Zeche Katharina 6
45307 Essen
Fax: 0201 4260099
Das Original des Meldebogens ist im Fall des Faxversands mit dem Faxdatum zu versehen
und verbleibt nach dem Versand an die CRO in den Studienunterlagen.
Für den Fall, dass die Informationen zum nsUE vorläufigen Charakter haben, sind sie sobald
wie möglich zu vervollständigen und als nsUE-Follow-Up an Novartis zu senden.
7.47.5 Angabe der Kausalitätsbewertung
Für die Beurteilung des Kausalzusammenhangs zwischen Xolair® und/oder anderen
BegleitmMedikationen und dem aufgetreten Ereignis gibt es die Auswahlmöglichkeit
zwischen „kein Kausalzusammenhang“ oder „Kausalzusammenhang vermutet“. Eine
ärztliche Kausalitätsbewertung ist zwingend erforderlich und muss in jedem Fall
dokumentiert werden.
Zusammenhang zu Xolair® und/oder anderen BegleitmMedikationen
Es ist zu beachten, dass viele verschiedene Aspekte bei der Kausalitätsbewertung eine Rolle
spielen. Diese Aspekte können unter anderem den individuellen Patienten, die
Grunderkrankung, Begleiterkrankungen, eine eventuell vorhandene Begleitmedikation oder
auch nicht medikamentöse Faktoren betreffen.
21
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
Kein Kausalzusammenhang
Es besteht keine begründete Möglichkeit eines
ursächlichen Zusammenhangs zwischen Xolair®
und/oder anderen BegleitmMedikationen und dem UE.
Kausalzusammenhang vermutet
Es besteht die begründete Möglichkeit eines
ursächlichen Zusammenhangs zwischen Xolair®
und/oder anderen BegleitmMedikationen und dem UE.
7.57.6 Umgang mit Arzneimittelnebenwirkungen anderern Arzneimitteln von Novartis
Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen unter einem Novartis-Medikament, die dem
teilnehmenden Arzt bereits vor oder während der Eingangsuntersuchung zur Kenntnis
gelangt sind und die noch nicht gemeldet worden sind, sollten unabhängig von dem oben
genannten Prozedere mit Angabe des/der verabreichten Novartis-Präparats/e sowie einer
Kausalitätsbeurteilung an die Novartis Pharma GmbH, Abteilung Arzneimittelsicherheit,
Roonstraße 25, 90429 Nürnberg (Fax: 0911-273 12985 oder 12703) berichtet werden.
Dort kann bei Bedarf auch ein Dokumentationsbogen für diesen Zweck angefordert werden.
7.67.7 Arzneimittelnebenwirkungen von Medikamenten anderer Hersteller
Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen im Zusammenhang mit Arzneimitteln
anderer Hersteller, die nicht Bestandteil der Zieldefinition bzw. der Fragestellung der nichtinterventionellen Studie sind, müssen vom teilnehmenden Arzt entweder an die
Bundesoberbehörde (BfArM bzw. PEI), die Arzneimittelkommission der deutschen
Ärzteschaft (AkdÄ) oder an den Zulassungsinhaber des jeweiligen Produkts gemeldet
werden (Ausnahme: Verdacht einer Wechselwirkung mit einem Novartis-Präparat, vgl. 7.5).
Arzneimittel der vorliegenden NIS ist Xolair®.
7.7
Progression der Grunderkrankung
Eine Verschlechterung der Grunderkrankung während der Behandlung mit Xolair® muss nur
dann als UE dokumentiert werden, wenn ein kausaler Zusammenhang mit der Xolair®Behandlung vermutet wird oder wenn infolge der Krankheitsprogression eines oder mehrere
der unter Punkt 7.2 genannten, formalen Kriterien für ein SUE zutreffen.
7.8
Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse
Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse sollten nur dann als ein UE dokumentiert
werden, wenn sie
- zuvor festgelegte Grenzwerte (s. Anhang 1) unter- oder überschreiten UND
- eine Veränderung im Sinne einer Verschlechterung des jeweiligen Parameters gegenüber
dem Ausgangsbefund (Baseline-Visite) darstellen. Diese Bedingung entfällt, sofern es
keinen Vorwert aus der Baseline gibt.
UND
- die veränderten Laborparameter
 als klinisch relevant eingestuft werden ODER
 mit klinischen Anzeichen oder Symptomen einhergehen ODER
 eine therapeutische Intervention erfordern ODER
 zu einer Dosisreduktion und/oder der temporären Unterbrechung bzw. dauerhaftem
Absetzen des in der NIS untersuchten Xolair® führt.
In diesen Fällen müssen sie im eCRF unter „Unerwünschte Ereignisse“ dokumentiert
werden.
22
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
Veränderungen eines quantifizierbaren Parameters sind in folgenden Fällen als SUE zu
dokumentieren:
- bei Über- bzw. Unterschreitung der für den jeweiligen Parameter vorab festgelegten
Grenzwerte
- wenn formale Kriterien des SUE erfüllt sind (vgl. 7.2)
Meldefristen und Meldeprozedere entsprechen denen im Kapitel 7.2 (SUEs) und Kapitel 7.3
4 (nsUEs) genannten.
7.9
Dokumentation von Expositionen während der Schwangerschaft (maternal/
paternal) sowie Anwendungen während der Stillzeit
Alle Schwangerschaften, die während dieser NIS bestanden haben oder neu aufgetreten
sind, müssen unabhängig davon, ob diese mit einem UE/SUE in Beziehung stehen oder
nicht, innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden auf dem dafür vorgesehenen
Meldebogen für Schwangerschaften an o. g. Adresse der Novartis Pharma GmbH
weitergeleitet werden. Des Weiteren muss eine Anwendung während der Stillzeit in gleicher
Weise dokumentiert und weitergeleitet werden.
Neben der maternalen Exposition ist auch eine paternale Exposition zu dokumentieren. D. h.
Fälle, in denen bekannt geworden ist, dass der potentielle Vater vor oder bei Empfängnis
Xolair® eingenommen hat, müssen an o. g. Adresse der Novartis Pharma GmbH
weitergeleitet werden.
Im Falle einer Schwangerschaft, die im Verlauf dieser NIS auftritt, wird die gesamte
Schwangerschaft bis hin zur Niederkunft und darüber hinaus verfolgt und beobachtet, um
das Wohlergehen von Mutter und Kind zu gewährleisten.
7.10
Zusatzfragebögen für spezielle unerwünschte Ereignisse
Für bestimmte unerwünschte Ereignisse müssen umfangreichere Daten mit speziellen
Fragebögen erhoben werden, als dies auf dem üblichen (S)UE-Bogen der Fall ist.
Diese
Fragebögen
werden,
sofern
erforderlich, direkt
von
der
Abteilung
Arzneimittelsicherheit der Novartis Pharma GmbH oder der beauftragten CRO an die
betreffenden Ärzte verschickt und sind Bestandteil der vollständigen Studiendokumentation.
7.117.10
Patientenfragebögen
Die in den validierten und standardisierten Patientenfragebögen ACQ-6 und MiniAQLQ
abgefragten Ereignisse müssen nicht zusätzlich als UEs im eCRF dokumentiert werden.
Diese Einträge beschreiben das jeweilige Krankheitsbild und dessen Verlauf und werden
daher separat ausgewertet und dargestellt. Der teilnehmende Arzt sichtet jedoch die
vollständig ausgefüllten Fragebögen - auch unter Berücksichtigung der Antworten des zum
vorherigen Erhebungszeitpunkt ausgefüllten Patientenfragebogens - auf das Vorliegen von
UEs und meldet diese durch Dokumentation im eCRF. Außerhalb des jeweils vorgegebenen
Fragebogenlayouts vorgenommene Ergänzungen werden vom teilnehmenden Arzt auf das
Vorliegen eines UE bzw. SUE geprüft und ggf. im eCRF dokumentiert.
8.
Ethik
8.1
Beratung durch Ethikkommission
Gemäß den gemeinsamen Empfehlungen von BfArM und PEI zur Planung, Durchführung
und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen sowie den VFA-Empfehlungen zur
Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien, wird vor
Beginn eine für den ärztlichen Leiter der NIS zuständige, nach Landesrecht gebildete
Ethikkommission beratend hinzugezogen.
23
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
8.2
Patienteninformation und Einwilligungserklärung
Jeder Patient ist vor Aufnahme in die NIS vom behandelnden Arzt schriftlich über deren Ziele
sowie Art und Umfang der Dokumentation aufzuklären. Da im Rahmen der NIS ein
zugelassenes Arzneimittel beobachtet wird, ist eine spezielle Patienteninformation, die über
den Informationsumfang der Fachinformation hinausgeht, nicht notwendig.
Ohne die schriftliche Einwilligung des Patienten für die Dokumentation seiner Daten im
Rahmen der NIS sowie die Einsichtnahme in seine Patientenakte zum Datenabgleich darf er
nicht in die NIS einbezogen werden. Die Behandlung seiner persönlichen Daten im Rahmen
des Abgleichs der erhobenen Daten mit seiner Patientenakte (SDV) unterliegt der EURichtlinie 95/46/EC sowie den nationalen Bestimmungen zum Datenschutz.
8.3
Datenschutz
Der Schutz der Daten des Patienten wird gewährleistet. Die im Rahmen der NIS erhobenen
Patientendaten werden in pseudonymisierter Form im eCRF dokumentiert, d.h. nur mit einer
Kennziffer (Patientennummer) und ohne Nennung des Namens, der Initialen, des
Geburtsdatums oder der Anschrift des Patienten.
Im Falle einer Veröffentlichung der Studienergebnisse dürfen die personenbezogenen Daten
nur in anonymisierter Form verwendet werden. Einsicht in personenbezogene Daten dürfen
nur autorisierte und zur Verschwiegenheit verpflichtete Beauftragte des Auftraggebers, sowie
die zuständigen Überwachungsbehörden nehmen, soweit dies für die Überprüfung der
ordnungsgemäßen Durchführung der NIS erforderlich ist.
Das für die Übertragung der Daten aus der Patientenakte zuständige medizinische Personal
ist über seine datenschutzrechtliche Verantwortlichkeit aufzuklären.
9.
Rechtliche und regulatorische Grundlagen, Anzeigepflicht
Diese NIS wird entsprechend den Novartis Pharma GmbH internen Standard Operating
Procedures (SOPs) durchgeführt, die auf folgenden Empfehlungen und Leitlinien basieren:
- Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council und Änderung mit
Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council.
- Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP), Module VI- Management and
reporting of adverse reactions to medicinal products.
- Guideline on GVP Module VIII – Post-authorisation safety studies.
- Gemeinsame(n) Empfehlung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und
des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von
Anwendungsbeobachtungen (7.7.2010).
- VFA-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nichtinterventionellen Studien vom 31.01.2007 und 23.04.2007.
- FSA-Kodex zur Zusammenarbeit mit Fachkreisen – Bundesanzeiger vom 07.05.2008.
10.
Daten Management
10.1
Daten Management Plan
Alle qualitätssichernden Maßnahmen im Rahmen des Datenmanagements werden in einem
projektspezifischen Daten Management Plan festgelegt und für die einzelnen Phasen des
Datenmanagements spezifiziert:
- Data Validation Plan, mit Katalog der Fragen, die zu Queries beim Studienzentrum führen.
- Implementierung eines Audit-Trails gemäß FDA CFR21 Part 11 Standard.
- Sicherung der Datenintegrität durch dokumentierte Datenbankschließung.
- Data Handling Report für den Umgang mit nach Datenbankschließung fortbestehenden
auswertungsrelevanten Dateninkonsistenzen. Der Data Handling Report ist integraler
Bestandteil des SAPs.
24
®
Xolair
Beobachtungsplan
Version 001.0
Allen Datenmanagement-Prozessen liegen die SOP der beauftragten CRO zugrunde und sie
müssen GCP-Standards erfüllen.
10.2
Datenerfassung und Datenquery
Alle Daten werden in einem eCRF mittels Hypernet XMR® Technologie dokumentiert und
gespeichert. Die Daten werden ausschließlich von befugten Personen (dem Arzt selbst oder
autorisiertem Studienpersonal) mit Zugangsberechtigung in den eCRF eingetragen. FollowUp Prozeduren und Berichtsrichtlinien für SUE-Meldungen und für das kumulative UEReporting folgen den entsprechenden SOPs der Novartis Pharma GmbH.
Plausibilitätskontrollen sind im eCRF hinterlegt und werden automatisch vom System
überprüft sobald der Arzt die Daten abspeichert (Edit Checks). Die Plausibilitätskontrollen
erfolgen gemäß der im Data Validation Plan festgelegten Regeln.
Unvollständig dokumentierte UEs bzw. versteckte UEs werden im Rahmen des
Plausibilitätschecks gemäß der entsprechenden SOPs der Novartis Pharma GmbH
kontrolliert.
11.
Monitoring / Abgleich mit der Patientenakte (SDV)
Alle Zentren werden im Verlauf der NIS einmal monitoriert (10 Zentren/Jahr). Die Zentren
werden unter Wahrung der geltenden datenschutzrechtlichen Vorschriften zur
Gewährleistung der Vertraulichkeit der persönlichen Daten der Patienten vor Ort monitoriert.
Ziele der im Rahmen des Monitoring vorzunehmenden SDV sind:
- Überprüfung des Vorliegens der schriftlichen Einwilligungserklärung des Patienten für die
SDV.
- Abgleich von Erhebungsdaten und Source Data in den folgenden Variablen:
 Demografische Daten,
 Untersuchungszeitpunkte inkl. der zu diesen Zeitpunkten durchgeführten
Untersuchungen,
 Dokumentation von (S)UEs,
 Begleiterkrankungen,
 Begleitmedikation.
Die Monitore der Novartis Pharma GmbH werden im Rahmen eines Monitoring-Trainings
geschult und zertifiziert. Die Ergebnisse der SDV werden in einem Monitoring-Report
dokumentiert.
Als Kompensation des Zeitaufwands für den Monitorbesuch wird dem Studienzentrum auf
Grundlage der Leistungsbemessung der GOÄ eine Aufwandsentschädigung von 150 €
gezahlt.
12.
Statistischer Analyse Plan
Ein detaillierter SAP wird von der CRO vor Beginn der NIS erstellt in dem
- die der Auswertung zugrunde liegende statistische Datenbank spezifiziert wird, inklusive
aller Bereinigungen, Umsetzungen und der Berechnung abgeleiteter Größen.
- die Festlegung der Auswertungskollektive detailliert dargelegt wird.
- die (inferenz)statistischen Verfahren spezifiziert werden.
12.1
Statistische Auswertungsrationale
Alle in dieser NIS erhobenen Variablen werden mit adäquaten statistischen Methoden
ausgewertet und berichtet. Die NIS wird unter Anwendung epidemiologischer Methoden
unter primärem Einsatz deskriptiver statistischer Methoden analysiert. Sofern
25
®
Xolair
Beobachtungsplan
Version 001.0
inferenzstatistische Methoden zur Ermittlung von Konfidenzintervallen, Parametervergleichen
unter Angabe von Überschreitungswahrscheinlichkeiten oder (multivariate) statistische
Verfahren zur Evaluation von Kovariaten eingesetzt werden, verstehen sich deren
Ergebnisse ebenfalls rein deskriptiv. P-Werte werden in ihrer Gesamtheit und ihrem Pattern
zur Interpretation der Hauptergebnisse der Studie herangezogen. In diesem explorativen
Zusammenhang finden keine alpha-Adjustierungen im Rahmen multipler statistischer
Vergleiche statt.
12.2
Deskriptive statistische Methoden
Variablen auf mindestens Intervall-Niveau werden unter Angabe ihrer Stichprobenkennwerte
(Anzahl gültiger und fehlender Werte, Minimum, Maximum, 5%-Perzentil, 1-tes Quartil, 3-tes
Quartil, 95%-Perzentil, Median, Mittelwert, Standardabweichung), tabellarisch dargestellt.
Für Variablen auf Nominal- und Ordinalniveau werden Verteilungen der absoluten und
relativen Häufigkeiten ausgegeben.
Für unerwünschte Ereignisse werden Inzidenzen auf der Basis der eingeschlossenen
Patientenpopulation sowie Inzidenzdichten (Anzahl Ereignisse/Summe der Personenzeiten
in Jahren) nach MedDRA System Organ Class und Preferred Term für UEs, SUEs, UAWs
und schwerwiegende UAWs (SUAWs) berichtet.
Bezüglich des ACQ-6 Fragebogens werden neben einer deskriptiven Auswertung der Items
und des Gesamtscores an allen Visiten auch die prä-post Differenzen des Gesamtscores an
den einzelnen Visiten dargestellt und explorativ mit einem Wilcoxon-Rangtest auf
Unterschiede zu 0 getestet. Zusätzlich wird an jeder Visite nach folgender Aufteilung
bestimmt, ob das Asthma adäquat kontrolliert wird:
- < 0.75: Adäquat kontrolliert
- 0.75 – 1.50: Grenzbereich
- > 1.50: Nicht adäquat kontrolliert
Die Frequenzen dieser Kategorisierung werden entsprechend für jede Visite ausgewertet.
Zusätzlich werden die Häufigkeiten klinisch relevanter Unterschiede (definiert als
Unterschiede von mindestens 0.5) bestimmt.
Bezüglich des Mini-AQLQ werden neben einer deskriptiven Auswertung der Items, der
einzelnen Domain Scores und des Gesamtscores an allen Visiten auch die prä-post
Differenzen der Domain Scores und des Gesamtscores an den einzelnen Visiten dargestellt
und explorativ mit einem Wilcoxon-Rangtest auf Unterschiede zu 0 getestet. Die
Unterschiede zwischen verschiedenen Visiten werden zusätzlich nach dem folgenden
Schema kategorisiert und deskriptiv ausgewertet:
- Änderung um mindestens 0.5: Klinisch bedeutsame Verbesserung /
Verschlechterung
- Änderung um mindestens 1.0: Moderate Verbesserung / Verschlechterung
- Änderung um mindestens 1.5: Markante Verbesserung / Verschlechterung
Die statistische Auswertung anderer sekundärer Parameter wird in Abhängigkeit von den im
CRF verfügbaren Datenfeldern im Statistischen Analyseplan definiert.
12.3
Fehlende Werte und Therapieabbrüche
Der Umgang mit fehlenden Werten und Therapieabbrechern ist im statistischen Analyseplan
zu beschreiben und zu begründen.
12.4
Analysesets
Die Analyse basiert auf der Population der Patienten mit dokumentierter
Einnahme/Verordnung von Xolair® für die mindestens ein Follow-Up unter Therapie vorliegt.
26
®
Version 001.0
Xolair
Beobachtungsplan
Adäquate Rekrutierung vorausgesetzt, sollen zwei Subgruppen-Analysen durchgeführt
werden: stratifiziert nach Alter (Kinder / Erwachsene) und nach bereits behandelten
Patienten / neu behandelten Patienten.
12.5
Auswertungssoftware
Die Daten werden statistisch mit SAS® V9.2. (oder höher) ausgewertet.
13.
Abschlussbericht und Publikation
Der Projektleiter ist dafür verantwortlich, den Abschlussbericht spätestens 6 Monate nach
Datenbankschluss vorzulegen. Die Studienergebnisse werden gemeinsam veröffentlicht. Vor
Publikation durch den ärztlichen Leiter der Studie wird der Novartis Pharma GmbH das
Recht eingeräumt, zu dem Manuskript/Abstract Stellung zu nehmen. Außerdem sind
jährliche Zwischenauswertungen geplant.
14.
Dokumentation und Archivierung
Der Auftraggeber ist für die Archivierung der Studienunterlagen über einen Zeitraum von
mindestens 15 Jahren verantwortlich.
Gemäß der Musterberufsordnung für Ärzte (MBOÄ) ist der teilnehmende Arzt verpflichtet, die
Identifizierungsliste und die Dokumentation der im Rahmen der NIS durchgeführten
Behandlung mindestens 10 Jahre lang zu archivieren. Weitere Verpflichtungen der
teilnehmenden Ärzte zur Archivierung der Studiendokumente von NIS existieren nicht.
15.
Literatur
1. European Medicines Agency (EMA). Xolair: Zusammenfassung der Merkmale eines
Arzneimittels - Anhang I. 2010.
2. Buhl R et al. Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma.
Pneumologie 2006; 60:139-183. Georg Thieme Verlag.
3. Twarock S. Omalizumab (Xolair®) - Neue Hoffnung für austherapierte Asthmatiker?
Apothekenmagazin. 2006;24:80-81.
27

Beobachtungsplan, NIS 227 - Paul-Ehrlich

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