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Dissertação, ULTRASSONOGRAFIA PULMONAR NA AVALIAÇÃO AMBULATORIAL DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA MODERADA A GRAVE Marcelo Haertel Miglioranza INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA Programa de Pós-Graduação em Medicina Área de Concentração: Cardiologia e Ciências da Saúde ULTRASSONOGRAFIA PULMONAR NA AVALIAÇÃO AMBULATORIAL DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA MODERADA A GRAVE Autor: Marcelo Haertel Miglioranza Orientador: Tiago Luiz Leiria Co-orientador: Renato Abdala Karam Kalil Dissertação submetida como requisito para obtenção do grau de Mestre ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, de Concentração: Área Cardiologia, da Fundação Universitária de Cardiologia / Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Porto Alegre 2012 II M634u Miglioranza, Marcelo Haertel. Ultrassonografia Pulmonar na Avaliação Ambulatorial de Pacientes com Insuficiência Cardíaca Moderada a Grave / Marcelo Haertel Miglioranza; orientação [por] Tiago Luiz Luz Leiria; Renato Abdala Karam Kalil – Porto Alegre, 2012. 173f; tab. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia - Programa de PósGraduação em Ciências da Saúde, 2012. 1.Insuficiência Cardíaca.2.Ultrassonografia.3.Peptídeos natriuréticos.4.Ecocardiografia.5.Disfunção ventricular.6.Edema pulmonar.I.Tiago Luiz Luz Leiria.II.Renato Abdala Karam Kalil.III.Título. CDU:616.12-008.315:616.24-073 Bibliotecária Responsável: Marlene Tavares Sodré da Silva CRB 10/1850 III AGRADECIMENTOS Ao pai Vasco, mãe Suzana e irmãs Ana Lúcia e Fernanda por me mostrarem o caminho e me tornarem no que eu sou hoje. Ao tio José Carlos e tia Maristela por me incentivarem em minhas escolhas e caminhos. À minha família e amigos pelos momentos de ausência. Aos Mestres que cursaram em minha vida por terem me ajudado de na minha formação profissional. Ao Prof. Dr. Gustavo Glotz de Lima pela inestimável contribuição na minha iniciação científica. Ao Prof. Dr. Renato A. Kalil pelo constante incentivo no meu aprimoramento profissional, tanto no curso de mestrado como também na realização de atividades científicas no IC‐FUC. Ao Prof. Dr. Tiago Leiria, antes de tudo um grande amigo, que com sua paciência sempre acreditou em minhas ideias e pensamentos de pesquisa. Ao Roberto Sant`Anna, à Marciane Rover e Augusto Mantovani pela inestimável ajuda na realização deste projeto. Aos Colegas do IC‐FUC e da Sala 100 pelos ensinamentos e convivência nos momentos de lazer e trabalho. A todos os funcionário da UFCSPA, ISCMPA, HCPA e IC‐FUC, bem como a todos os pacientes que indiretamente contribuíram para a minha formação. IV SUMÁRIO LISTA DE SÍMBOLOS E UNIDADES .......................................................... VII LISTA DE SIGLAS .......................................................................................VIII LISTA DE FIGURAS ..................................................................................... XI LISTA DE TABELAS....................................................................................XIII 1 INTRODUÇÃO ........................................................................................ 15 2 BASE TEÓRICA ..................................................................................... 19 2.1 INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ............................................................................................ 19 2.1.1 Epidemiologia ........................................................................................................... 19 2.1.2 Fisiopatologia ........................................................................................................... 22 2.1.3 Diagnóstico e Classificação ................................................................................. 28 2.1.4 Remodelamento Cardíaco ..................................................................................... 33 2.1.5 Cardiomiopatia Dilatada ........................................................................................ 35 2.2 INSUFICIÊNCIACARDÍACA AGUDIZADA..................................................................... 36 2.3 CONGESTÃO PULMONAR E SINDROME INTERSTICIAL ALVEOLAR .................. 38 2.4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ......................................................................................... 42 2.4.1 Fadiga ......................................................................................................................... 42 2.4.2 Dispneia ..................................................................................................................... 43 2.4.3 Tosse .......................................................................................................................... 46 2.4.4 Distúrbios Respiratórios ....................................................................................... 47 2.4.5 Dor Torácica ............................................................................................................. 47 2.4.6 Outros Sintomas ...................................................................................................... 48 2.5 MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DA CONGESTÃO PULMONAR ..................................... 48 2.5.1 Avaliação Clínica ..................................................................................................... 49 2.5.2 Monitorização do Peso .......................................................................................... 54 2.5.3 Radiografia de Tórax .............................................................................................. 54 2.5.4 Peptideos Natriuréticos ......................................................................................... 57 2.5.5 Ecocardiografia ........................................................................................................ 59 2.5.6 Ultrassonografia Pulmonar ................................................................................... 60 2.5.7 Outros Métodos Não Invasivos ........................................................................... 67 2.5.8 Cateterismo Cardíaco ............................................................................................. 70 4 HIPÓTESE .............................................................................................. 72 4.1 5 OBJETIVO .............................................................................................. 73 5.1 5.2 6 HIPÓTESE CONCEITUAL ................................................................................................ 72 GERAL ................................................................................................................................. 73 ESPECÍFICOS .................................................................................................................... 73 METODOLOGIA ..................................................................................... 74 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 DELINEAMENTO ............................................................................................................... 74 COMITE DE ÉTICA ............................................................................................................ 74 POPULAÇÃO DO ESTUDO ............................................................................................. 74 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ............................................................................................ 74 TAMANHO DA AMOSTRA ................................................................................................ 74 V 6.6 COLETA DOS DADOS ...................................................................................................... 75 6.6.1 Avaliação Clínica ..................................................................................................... 75 6.6.2 Coleta de Exames Laboratoriais ......................................................................... 76 6.6.3 Ecocardiografia ........................................................................................................ 77 6.6.4 Ultrassonografia Pulmonar ................................................................................... 79 6.6.5 Radiografia de Tórax .............................................................................................. 80 6.6.6 Avaliação da Dispneia ............................................................................................ 81 6.6.7 Teste de Caminhada de 6 Minutos ...................................................................... 82 6.6.8 Reavaliação Clínica ................................................................................................. 83 6.7 DEFINIÇÃO DE CONGESTÃO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA ............................ 83 6.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA ................................................................................................... 84 7 REFERÊNCIAS....................................................................................... 86 8 ARTIGO EM INGLÊS ............................................................................... 100 9 ARTIGO EM PORTUGUÊS ...................................................................... 120 10 ANEXOS ................................................................................................. 136 10.1 CONSENTIMENTO INFORMADO E FICHAS DE COLETA DE DADOS ..................... 136 10.2 ANÁLISES ADICIONAIS DOS RESULTADOS................................................................ 152 VI LISTA DE SÍMBOLOS E UNIDADES % Porcentagem < Menor que > Maior que ≤ Igual ou menor que ≥ Igual ou maior que = Igual a ± Mais ou menos ~ Aproximadamente M Metros mm Milímetros cc Centímetros cúbicos cm Centímetros dL Decilitro mL Mililitro g Kg/m Grama 2 Quilograma por metro quadrado KIU/mL Kallikrein inhibitor units por mililitro kV Quilovolts mA Miliampère mGy Miligray mL/m2 mm/m 2 Mililitro por metro quadrado Milímetros por metro quadrado mmHg Milímetros de mercúrio Ohm ( ) Unidade de medida de resistência elétrica pg/mL Picograma por mililitro * As unidades estão expressas de acordo com: INMETRO, Sistema Internacional de Unidades. 8. ed. (revisada) Rio de Janeiro, 2007. 114 p. VII LISTA DE SIGLAS ACFA Arritmia cardíaca por fibrilação atrial ACC American College of Cardiology AD Átrio direito AE Átrio esquerdo AHA American Heart Association ANVISA Agencia Nacional de Vigilância Sanitária ASE American Society of Echocardiography B3 Terceira bulha cardíaca BT Bioimpedância torácica CA Corrente alternada CI Intervalo de confiança CIsq Cardiopatia isquêmica CMD Cardiomiopatia dilatada CW Doppler contínuo DA Dispneia aguda DAC Doença arterial coronariana DEP Dose entrada na pele DC Débito cardíaco DM Diabetes mellitus DPN Dispneia paroxística noturna E Pico do fluxo diastólico transmitral E’ Velocidade precoce diastólica do anel mitral E/E’ Relação entre o pico do fluxo diastólico transmitral com a velocidade precoce diastólica do anel mitral EAV Escala análogo-visual ECG Eletrocardiograma ECLIA Imunoensaio de eletroquimioluminescência EDTA Ácido tetracético diamina etileno EPI Edema pulmonar intersticial ESC European Society of Cardiology FC Frequência Cardíaca VIII FE Fração de Ejeção FNT-alfa Fator de necrose tumoral alfa HAS Hipertensão arterial sistêmica IAM Infarto Agudo do miocárdio IC Insuficiência cardíaca IC/FUC Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia ICA Insuficiência cardíaca agudizada IECA Inibidores da enzima conversora do angiotensinogênio IL Interleucina IM Infarto do miocárdio IMC Índice de massa corporal IV Intravenoso LEP Líquido extravascular pulmonar LPA Lesão pulmonar aguda LUS Ultrassonografia pulmonar NHANES National Health and Nutrition Examination Survey NT-proBNP Porção N-terminal do pro-hormônio peptídeo natriurético do tipo B NYHA New York Heart Association PAD Pressão atrial direita PAE Pressão atrial esquerda PDVE Pressão diastólica final do ventrículo esquerdo PECP Pressão de enchimento capilar pulmonar PCR Proteina C reativa PCO2 Pressão arterial de dióxido de carbono PO2 Pressão arterial de oxigênio PSAP Pressão sistólica arterial pulmonar PVC Pressão venosa central PW Doppler pulsado RNM Ressonância nuclear magnética IX ROC Receiver operating characteristic RV Razão de verossimilhança RXT Radiografia de tórax SAE Sobrecarga atrial esquerda SARA Síndrome da angústia respiratória do adulto SatO2 Saturação arterial de oxigênio SUS Sistema Único de Saúde TACP Tempo aceleração pulmonar TC6 Teste de caminhada de 6 minutos TCAR Tomografia computadorizada de alta resolução TDI Doppler tissular VCI Veia cava inferior VD Ventrículo direito VE Ventrículo esquerdo X LISTA DE FIGURAS FIGURA 1 – Risco de câncer por número equivalente de RXT Pg.18 FIGURA 2 – Realização da ultrassonografia pulmonar com aparelho portátil Pg.19 FIGURA 3 – Patogênese da insuficiência cardíaca Pg.25 FIGURA 4 – Fisiopatologia da insuficiência cardíaca sistólica Pg.26 FIGURA 5 – Fluxograma para avaliação de pacientes com insuficiência cardíaca Pg.32 FIGURA 6 – Estágios da insuficiência cardíaca e opções de tratamento para insuficiência cardíaca sistólica Pg.34 FIGURA 7 – Remodelamento ventricular Pg.36 FIGURA 8 – Apresentação clínica da insuficiência cardíaca baseada na perfusão e congestão Pg.38 FIGURA 9 – Força motriz do movimento do fluido através dos capilares, filtração capilar, reabsorção e fluxo linfático Pg.41 FIGURA 10 – Mecanismo da congestão pulmonar Pg.42 FIGURA 11 – LUS de um pulmão normal e de um pulmão congesto Pg.63 FIGURA 12 – A janela pulmonar, as bases físicas da LUS Pg.64 FIGURA 13 – Exemplos de LUS Pg.65 FIGURA 14 – Método da realização da LUS Pg.66 FIGURA 15 – Diferenciação etiológica das syndromes intersticiais pulmonares pela LUS Pg.68 FIGURA 16 – Número de Linhas B conforme a função diastólica Pg.156 FIGURA 17 – Número de Linhas B conforme a classe funcional NYHA Pg.156 FIGURA 18 – Valores de NT-proBNP conforme a função diastólica Pg.157 FIGURA 19 – Valores de NT-proBNP conforme a classe funcional NYHA Pg.157 FIGURA 20 – Linhas B conforme NT-proBNP Pg.158 FIGURA 21 – Linhas B em quartis conforme NT-proBNP Pg.158 FIGURA 22 – Linhas B conforme E/E’ Pg.159 FIGURA 23 – Linhas B em quartis conforme E/E’ Pg.159 FIGURA 24 – Dose de radiação na radiografia de tórax Pg.161 FIGURA 25 – Tempo de exame da ultrassonografia pulmonar conforme a curva de aprendizado Pg.161 FIGURA 26 – Correlação Linhas B com NT-proBNP Pg.164 FIGURA 27 – Correlação E/E’ com Linhas B Pg.164 FIGURA 28 – Correlação E/E’ com NT-proBNP Pg.165 FIGURA 29 – Correlação Escala Clínica de Congestão com E/E’ Pg.165 FIGURA 30 – Correlação Escala Clínica de Congestão com NT-proBNP Pg.166 XI FIGURA 31 – Correlação Escala Clínica de Congestão com Linhas B Pg.166 FIGURA 32 – Curva ROC Linhas B com NT-proBNP como padrão ouro Pg.167 FIGURA 33 – Curva ROC Linhas B e NT-proBNP com E/E’≥12 como padrão ouro Pg.168 FIGURA 34 – Curva ROC Linhas B, NT-proBNP e Escala Clínica de Congestão com E/E’≥12 como padrão ouro Pg.169 FIGURA 35 – Curva ROC Linhas B, NT-proBNP, Escala Clínica de Congestão e Alterações Radiológicas com E/E’≥12 como padrão ouro Pg.169 FIGURA 36 – Curva ROC Linhas B e NT-proBNP com E/E’≥15 como padrão ouro Pg.170 FIGURA 37 – Curva ROC Linhas B, NT-proBNP e Escala Clínica de Congestão com E/E’≥15 como padrão ouro Pg.171 FIGURA 38 – Curva ROC Linhas B, NT-proBNP, Escala Clínica de Congestão e Alterações Radiológicas com E/E’≥15 como padrão ouro Pg.171 FIGURA 39 – Curva de sobrevida conforme Linhas B e NT-proBNP Pg.173 XII LISTA DE TABELAS TABELA 1 – Fatores de risco para Insuficiência Cardíaca Pg. 24 TABELA 2 – Critérios diagnóstico para a insuficiência cardíaca Pg.31 TABELA 3 – Classificação funcional da insuficiência cardíaca pela NYHA Pg.35 TABELA 4 – Causas e fatores precipitantes da insuficiência cardíaca aguda Pg.39 TABELA 5 – Tipos de congestão na ICA Pg.44 TABELA 6 – Acurácia diagnóstica da história e exame físico em pacientes na emergência Pg.55 TABELA 7 – Escore de linhas B Pg.67 TABELA 8 – Características da amostra conforme Linhas B Pg.153 TABELA 9 – Características da amostra conforme NT-proBNP Pg.154 TABELA 10 – Características da amostra conforme E/E’ Pg.155 TABELA 11 – Valores NT-proBNP, Linhas B e ECC conforme grupo NT-proBNP Pg.160 TABELA 12 – Valores NT-proBNP, Linhas B e ECC conforme grupo Linhas B Pg.160 TABELA 13 – Valores NT-proBNP, Linhas B e ECC conforme grupo E/E Pg.160 TABELA 14 – Dose de radiação na radiografia de tórax Pg.160 TABELA 15 – Dados ecocardiográficos conforme NT-proBNP Pg.162 TABELA 16 – Dados ecocardiográficos conforme Linhas B Pg.162 TABELA 17 – Prevalência do diagnóstico de congestão por diferentes métodos Pg.163 TABELA 18 – Correlação dos métodos Pg.163 TABELA 19 – Divergência entre NT-proBNP e Linhas B Pg.167 TABELA 20 – Desempenho dos métodos com NT-proBNP>1000 como padrão ouro Pg.168 TABELA 21 – Sensibilidade e especificidade de diversos métodos com Pg.170 relação E/E’≥12 como padrão ouro TABELA 22 – Sensibilidade e especificidade de diversos métodos com Pg.172 relação E/E’≥15 como padrão ouro TABELA 23 – Desempenho dos métodos com E/E’≥15 como padrão ouro Pg.172 TABELA 24 – Características dos pacientes com eventos adversos Pg.173 XIII « Le poumon…, vous dis-je ! » (O pulmão..., vos digo ! ) Molière, 1637 15 1 INTRODUÇÃO O diagnóstico de congestão pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva é um verdadeiro desafio na prática clínica.1 A avaliação dos sintomas e a determinação indireta da classe funcional nem sempre é fidedigna, estando sujeita à subjetividade e às limitações físicas do paciente. Os sinais detectados ao exame clínico também são pouco sensíveis, estando presentes, via de regra, somente quando o grau de congestão já é avançado.1-4 Tradicionalmente utilizada como método auxiliar na avaliação ambulatorial, a radiografia de tórax consolidou-se por ser um exame barato e amplamente difundido que, quando avaliado por radiologistas experientes, apresenta alta especificidade e baixa sensibilidade. 1, 5 Por requerer o deslocamento prévio do paciente a um serviço de radiologia e um tempo não desprezível para o processamento e liberação do exame, essa falta de praticidade acaba por restringir a sua solicitação no ambiente ambulatorial, ora pelo tempo despedido na realização, ora por limitações físicas do paciente que o impossibilitam de mais um deslocamento, além do necessário para comparecer ao ambulatório. Muito têm se alertado para o uso excessivo dos métodos diagnósticos com radiação ionizante, tal qual a radiografia de tórax (RXT).6-7 Apesar de ser um dos métodos com a menor utilização de radiação, a solicitação repetitiva do exame nesse espectro de pacientes, seja em nível ambulatorial ou hospitalar, acarreta num acréscimo do risco de doenças neoplásicas em virtude do efeito acumulativo da radiação no organismo (FIGURA 1).8-10 16 FIGURA 1 – Risco de câncer por número equivalente de RXT. No eixo x, a dose equivalente em RXT de 5 exames de imagens comuns na prática cardiológica. Da direita para a esquerda: TC de Abdome (150 RXT); Angiografia coronariana (250 RXT); Cintilografia miocárdica de perfusão (500 RXT); TC multi-slice 64 (750 RXT); Angioplastia percutânea (1000 RXT). No eixo y o risco adicional para desenvolver cancer em crianças, adultos (homens e mulheres) e idosos. Adaptado de: Picano, E. et al, 2009. Nesse contexto, novos métodos diagnósticos têm sido propostos como uma alternativa ao uso da radiografia de tórax e com objetivo de aumentar a sensibilidade do exame clínico.11 Método já difundido, mas pouco utilizado em função dos altos custos, a quantificação dos peptídeos natriuréticos (BNP e NT-proBNP) requer uma estrutura laboratorial, necessitando também de punção venosa e tempo de análise até a liberação do resultado. Ademais, dosagem de uma única amostra não é recomendada, necessitando de acompanhamento seriado dos resultados para determinação do risco e da piora clínica. 11 17 A ultrassonografia pulmonar (LUS) tem sido proposta como um método diagnóstico simples, rápido (tempo de exame ≤5 minutos), semi-quantitativo e livre de radiação ionizante para acessar a congestão pulmonar em pacientes com insuficiência cardíaca. 2, 11-15 Com o surgimento de aparelhos portáteis e de preços acessíveis, o método pode ser empregado no próprio consultório médico, sem acarretar em aumento no tempo da consulta (FIGURA 2). FIGURA 2 – Realização da ultrassonografia pulmonar com aparelho portátil. Adaptado de: Bedetti, G. et al 2006. Publicação recente comparou a avaliação pulmonar por ultrassonografia com os níveis plasmáticos de NT-proBNP em pacientes internados por dispneia aguda (DA), demonstrando uma forte correlação com os peptídeos natriuréticos no diagnóstico diferencial da dispneia cardiogênica por congestão pulmonar.16 Ademais, estudos envolvendo mergulhadores e alpinistas demonstraram a correlação da diminuição do escore de avaliação ultrassonográfico da água extravascular pulmonar com a resolução da congestão pulmonar avaliada por outro método.17-18 Tal fato também sugere 18 que a LUS possa ser um método objetivo para avaliar a resposta da terapêutica instituída no tratamento da dispneia cardiogênica.19-20 Por ser um método promissor, de rápida e simples aplicação, tendo resposta diagnóstica imediata, faz-se necessário avaliar o papel da LUS na determinação do grau de congestão pulmonar em pacientes ambulatoriais com Insuficiência Cardíaca (IC) Crônica. Sendo demonstradas sua acurácia e factibilidade, a LUS poderá consolidar-se como adjuvante ao exame clínico do paciente ambulatorial. Ademais, se comprovada sua habilidade de identificar a congestão pulmonar subclínica, poderá ajudar a evitar internações e a reduzir a progressão da IC, por meio do ajuste precoce do tratamento. 19 2 BASE TEÓRICA 2.1 INSUFICIÊNCIA CARDÍACA A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma doença progressiva iniciada após um evento que repercute na musculatura cardíaca, resultando na perda da população ou da função dos cardiomiócitos. Isso altera a capacidade do miocárdio em gerar força, impedindo o coração de efetuar a sua contração normal, gerando a disfunção ventricular esquerda (VE) sistólica. 21-23 Todavia, ~30% dos adultos com IC clínica têm disfunção diastólica isolada do VE (IC diastólica) que é decorrente de dificuldades no enchimento ventricular, com fração de ejeção (FE) ventricular normal. Embora o distúrbio da função diastólica possa estar associado à função sistólica normal, o oposto geralmente não ocorre. À medida que a função sistólica se deteriora, há declínio paralelo do enchimento ventricular rápido. 24 2.1.1 Epidemiologia Em países desenvolvidos, a IC está presente em aproximadamente 1 a 2% da população, com um aumento exponencial da prevalência para 10% ou mais entre as pessoas maiores de 70 anos. 25-27 Essa prevalência vem aumentando nos últimos anos em decorrência do envelhecimento da população mundial e de uma maior disponibilidade de tratamentos mais efetivos para as doenças do coração (como infarto agudo do miocárdio, valvulopatias e arritmias), que permitem aos pacientes uma maior sobrevida. As nações com economias em desenvolvimento apresentam uma epidemiologia da IC similar à da Europa Ocidental e da América do Norte. Nesses casos, a doença arterial coronariana (DAC) emerge como a causa 20 isolada mais comum, correspondendo a aproximadamente 70% dos casos na Europa. 26 Fato bem evidente quando analisamos os estudos epidemiológicos brasileiros, no qual regiões mais desenvolvidas, como a cidade de São Paulo, apresentam a cardiopatia isquêmica (CI) como responsável por 29% dos casos seguido da hipertensão arterial sistêmica (HAS) com 21% dos casos. 28 Em áreas endêmicas no Brasil e na América do Sul, a doença de Chagas continua sendo uma causa importante de IC. Um estudo brasileiro demonstrou que a doença de Chagas esteve relacionada com 48% dos casos de IC no estado da Bahia 29. A IC também tem a HAS como fator causal frequente, principalmente em regiões menos desenvolvidas, como na África, e em populações afroamericanas, que costumam apresentar quadro de HAS mais grave. Nas regiões subdesenvolvidas, África e algumas regiões da Ásia a doença cardíaca reumática continua sendo uma causa importante de IC. 30 Na Europa, estima-se que existam mais de 15 milhões de casos de IC, refletindo em 5% das internações de emergência e em 10% das internações hospitalares. 26 Nos Estados Unidos, a prevalência é de mais de 5,8 milhões de pessoas, com uma incidência de 440.000 casos novos ao ano, o que a torna a terceira doença cardiovascular mais prevalente e a terceira causa de morte dentre essas afecções do coração. 31 Estima-se que a incidência de IC aumente para 772mil casos novos por ano em 2040. Este aumento da incidência se faz à custa, principalmente, do envelhecimento da população, já que a ocorrência de novos casos de IC dobra a cada sucessiva década acima dos 45 anos de idade em ambos os sexos. 32-33 (TABELA 1) 21 A IC é responsável por 12 a 15 milhões de consultas ambulatoriais e 6,5 milhões de diárias de internação a cada ano nos Estados Unidos. O número de internações por essa enfermidade vem aumentando para mais de 1 milhão por ano ao longo da última década, sendo responsável atualmente por pelo menos 20% das internações de pacientes com mais de 65 anos. 31 O custo anual do tratamento dos pacientes com IC é superior a 39 bilhões de dólares. A IC está associada com um mau prognóstico e com uma piora na qualidade de vida dos doentes por ela afetados. Anualmente, ocorrem aproximadamente sessenta mil mortes decorrentes de IC nos Estados Unidos. 31 Um relatório do Framingham Heart Study revelou uma sobrevida em 1 ano e em 5 anos de 57% e 24% para os homens e 64% e 38% para as mulheres, respectivamente. A mortalidade decorrente de IC aumenta em 27% a cada década de vida.33 A sobrevida média após o diagnóstico da IC é de 2,1 anos, como uma taxa de mortalidade de 74% em 5 anos, tanto para homens quanto para mulheres.34 No Brasil, de acordo com dados obtidos do Sistema Único de Saúde (SUS) do Ministério da Saúde, foram realizadas aproximadamente 372.604 mil internações por IC no ano de 2002, com uma taxa de mortalidade de 7%, o que representa 3% de todas as admissões hospitalares. 35-36 Cerca de um terço dos internados no SUS com doenças cardíacas é portador de IC. Em paciente com mais de 60 anos, a IC é a principal causa de internação hospitalar. 36 Esses motivos tornam a IC um grave problema de saúde pública em todo o mundo. 22 TABELA 1 – Fatores de risco para Insuficiência Cardíaca Fatores de Risco Clínicos MAIORESŦ - Idade - Sexo Masculino - Hipertensão - Hipertrofia de VE ao eletrocardiograma (ECG) - Infarto do Miocárdio - Diabetes Mellitus - Doença valvar - Sobrepeso/obesidade Fatores tóxicos precipitantes - Agentes quimioterápicos Fatores bioquímicos preditores - Albuminúria - Peptídeos natriuréticos MENORES¥ - Consumo excessivo de álcool - Tabagismo - Dislipidemia - Insuficiência Renal - Apneia obstrutiva do sono - Sedentarismo - Baixo nível socioeconômico - Consumo de café - Sódio da dieta alimentar - Frequência cardíaca elevada - Função pulmonar comprometida - Depressão e estresse mental - Cocaína - Anti-inflamatórios não esteroides - Doxazosina - Glitazonas - Homocisteína - Fator de crescimento insulinasímile I - Fator de necrose tumoral " - Interleucina-6 - Proteína C reativa - Dilatação VE - Aumento massa VE - Disfunção sistólica do VE assintomática - Comprometimento do enchimento diastólico do VE - História familiar de - Polimorfismos genéticos Preditores genéticos cardiomiopatia ŦSolidamente estabelecido por múltiplas investigações; ¥ Correlação menos consistente. Adaptado de: Mann, L. Braunwald’s Heart Failure, capítulo 22, 2011. Preditores morfológicos 2.1.2 Fisiopatologia O evento precipitante na gênese dos quadros de IC pode ser de etiologia adquirida ou hereditária, tendo início abrupto como no caso do Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), ou início progressivo e insidioso, como no caso da sobrecarga pressórica ou volumétrica. Em todas essas situações, se desenvolve um estado fisiológico no qual o coração é incapaz de gerar o débito cardíaco (DC) necessário e, consequentemente, o fornecimento de 23 oxigênio aos tecidos periféricos e órgãos, ou só é capaz de fazê-lo a partir de pressões de enchimento muito elevadas. 23, 37-38 Na maioria dos casos, os pacientes permanecem assintomáticos ou minimamente sintomáticos após a perda inicial da capacidade de bomba do coração, desenvolvendo os sintomas somente após a disfunção estar presente por período prolongado. Uma provável explicação para esse fato são os numerosos mecanismos compensatórios ativados no quadro de disfunção do VE. Tais mecanismos compensatórios parecem modular a função do VE dentro de um intervalo homeostático fisiológico propiciando que a capacidade funcional do paciente permaneça preservada ou minimamente diminuída (FIGURA 3). 21, 39 FIGURA 3 – Patogênese da insuficiência cardíaca. A IC inicia após um evento índex, produzindo um declínio inicial na capacidade de bomba do coração. Uma série de mecanismos compensatórios são ativados, incluindo sistema nervoso adrenérgico, sistema renina-angiotensina e citocinas. Num curto período, esses sistemas são capazes de restaurar a função cardiovascular para uma faixa homeostática normal, mantendo o paciente assintomático. Entretanto, a ativação sustentada desses sistemas leva ao dano secundário de órgãos alvo, incluindo o ventrículo. Ocorre remodelamento do ventrículo esquerdo e posterior descompensação cardíaca, resultando na transição de um quadro assintomático para sintomático. Adaptado de: MANN, D.L. et al 2012. 24 Mesmo antes da transição para um quadro sintomático de múltiplas manifestações clínicas, a IC se caracteriza por uma síndrome clínica complexa, na qual a ativação prolongada dos sistemas neuro-hormonais e inflamatórios acarreta numa série de anormalidades da função do coração, gerando o remodelamento cardíaco. Esse fenômeno leva a modificações importantes nas funções renal, metabólica, muscular esquelética e autonômica (FIGURA 4). 37, 39-40 FIGURA 4 – Fisiopatologia da insuficiência cardíaca sistólica. O dano aos miócitos e à matriz extracelular acarreta em alterações no tamanho, forma e função do ventrículo esquerdo e do coração (processo de remodelamento). Essas alterações, por sua vez, levam a instabilidades eletrofisiológicas, a processos que geram efeitos em outros órgãos e tecidos e dano ao próprio coração. Esse ciclo, juntamente com as intercorrências, causa a piora da síndrome de insuficiência cardíaca ao longo do tempo. Adaptado de: McMurray, J.J.V. 2010. 25 Anormalidades estruturais e funcionais assintomáticas do coração são consideradas precursoras da IC sintomática, estando associada com alta mortalidade. 41 Os distúrbios hemodinâmicos inicialmente deflagrados na IC, estão associados a alterações sistêmicas, do miócito e do interstício (apoptose e remodelamento cardíaco), bem como à disfunção endotelial, à ativação neurohormonal (angiotensina II, catecolaminas, endotelina, aldosterona), pró-inflamatória e de fatores do crescimento, permitindo compreender o caráter progressivo da doença cardíaca. 21 Os principais hormônios (vasodilatadores e diuréticos) que estão envolvidos na IC são os peptídeos natriuréticos, a bradicinina e a dopamina. Algumas prostaglandinas e a bradicinina são substâncias integrantes das respostas humorais da IC. Elas atuariam como fatores vasodilatadores, contrapondo à tendência vasoconstritora dominante na IC.21 As prostaglandinas E2 e I2 (prostaciclina) são referidas como possíveis indicadores de prognóstico, por manterem relação direta com a angiotensina II.21, 42 Evidências experimentais e clínicas apontam para uma ativação imunoinflamatória na IC. Níveis elevados de diversas citocinas são encontrados na circulação e no miocárdio de pessoas com IC, correlacionando-se com o grau de gravidade da doença, disfunção endotelial, estresse oxidativo, indução de anemia, apoptose miocitária e na perda gradativa de massa muscular esquelética. Estas alterações no curso da disfunção cardíaca denominam-se como o paradigma inflamatório da IC.43 As citocinas compõem um grupo heterogêneo de proteínas com peso molecular relativamente pequeno, que se caracterizam por exercer seus efeitos localmente, por ação autócrina ou parácrina. A inexistência de 26 atuação por via humoral distingue estas substâncias dos hormônios. Duas classes de citocinas foram implicadas na fisiopatologia da IC: a) citocina vasoconstritora e inotrópica positiva: endotelina b) citocinas pró-inflamatórias vasodepressoras: fator de necrose tumoral alfa (FNT-alfa), interleucina 6 e a interleucina 1-beta. Além do miocárdio, outros tecidos parecem sintetizar citocinas e perpetuar esse contínuo estado de inflamação. Deste modo, forma-se uma rede de moléculas que interagem entre si e contribuem para a deterioração clínica dos pacientes. Ainda que a dosagem periférica desses biomarcadores reúna evidências bastante sólidas de poder prognóstico, os resultados dos ensaios terapêuticos em fase clínica foram, até o momento, pouco encorajadores. 44 As alterações imunológicas e inflamatórias que ocorrem na IC têm sido reconhecidas e avaliadas com crescente interesse nos últimos anos. Isso se deve principalmente à reprodução das alterações que tais mediadores podem produzir em modelos experimentais, mimetizando fenótipos e padrões clínicos variados da síndrome de IC, notadamente nos processos associados à remodelagem ventricular 43-45 . Os níveis elevados de citocinas, como o FNT-alfa, a inteleucina (IL) 1 e a IL6 presentes na circulação e no músculo cardíaco, podem traduzir o prognóstico da IC, de modo que tais substâncias têm sido recorrentemente implicadas nos mecanismos de progressão da doença. A resposta imune é propagada pelas citocinas, envolvidas em recrutar células para áreas de inflamação, estimulando sua divisão, proliferação e diferenciação. Não são somente as células imunológicas, mas também os 27 fibroblastos, as plaquetas, o endotélio, o músculo liso vascular e o próprio cardiomiócito que, sob estímulo de hipóxia, estresse mecânico e da endotoxina, são capazes de produzir um amplo e variado espectro desses peptídeos biológicos.43-45 As citocinas atuam sobre o sistema cardiovascular promovendo inflamação, disfunção endotelial, coagulação intravascular, desacoplamento do estímulo beta-adrenérgico, geração de radicais livres e perda gradativa de massa muscular. A IL 1 pode ser sintetizada na maioria dos tipos celulares do organismo. O mecanismo pelo qual a IL1 deflagra seus efeitos próinflamatórios parece envolver a síntese de prostaglandinas e, talvez, uma ação direta sobre o desacoplamento do beta-receptor.44. A IL6 é uma citocina multifuncional que está ligada à progressão da disfunção cardíaca promovendo proliferação e maturação de linfócitos, hipertrofia 46-47 , de cardiomiócitos além de estimular a síntese de mediadores hepáticos da resposta aguda, como a proteína C reativa (PCR). In vitro, a IL6 também é capaz de induzir proteólise muscular, levando à atrofia e à perda de peso.48 A PCR, liberada pelo fígado, parece ser um indicador bastante sensível e específico de correlação diagnóstica e prognóstica em diferentes graus de estados inflamatórios.49 Na insuficiência cardíaca agudizada (ICA), mesmo sem evento isquêmico ou infeccioso associados, notou-se níveis elevados de PCR, com queda significativa destes após resolução dos sintomas relacionados ao quadro agudo. Existe, também, uma forte e independente associação entre a dosagem sérica desse marcador e a mortalidade nos casos de ICA. A PCR parece ser um preditor independente de sobrevida, de baixo custo e rápido acesso. Ainda permanece pouco claro se a PCR está 28 elevada como simples marcador passivo do processo ou se atua de fato como efetora direta no componente inflamatório associado tanto com a instabilidade da aterosclerose quanto com a disfunção endotelial, que marca a progressão da IC. 46, 50 O FNT-alfa é produzido principalmente nos macrófagos ativados, porém muitos outros tipos celulares (fibroblastos, neutrófilos, células endoteliais, músculo liso vascular e o próprio cardiomiócito), já foram implicados como fontes de liberação desta citocina. Diversos padrões clínicos observados em pacientes com IC são reproduzidos em modelos preclínicos pela ação direta do FNT-alfa. 45 Existe uma relação experimental muito estreita entre o FNT-alfa, a hipertrofia e a necrose de músculo cardíaco, além de desarranjo da matriz extracelular e da mobilização intramiócitário do cálcio. 45 Além disso, o FNT-alfa induz o aumento do catabolismo basal ao estimular a apoptose, podendo contribuir para a caquexia cardíaca. 51 2.1.3 Diagnóstico e Classificação Os sinais e sintomas clínicos possuem fundamental importância para a suspeição e o diagnóstico clínico da IC, o qual pode ser realizado a partir dos critérios de Framingham 52 e dos escores de Boston53 e da National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). 54 Quando os pacientes se apresentam com os sinais e sintomas clínicos clássicos, o diagnóstico se torna relativamente fácil. (TABELA 2) 29 TABELA 2 – Critérios diagnóstico para a insuficiência cardíaca Critérios de Framingham* Critérios maiores Critérios menores Critério maior ou menor DPN ou ortopneia Distensão veia jugular Estertores Cardiomegalia Edema pulmonar agudo B3 Refluxo hepatojugular Aumento da pressão venosa (>6cmH2O) Tempo circulante >25 seg Edema de membros inferiores, tosse noturna, dispneia ao exercício Hepatomegalia Derrame pleural Decréscimo de 50% da capacidade vital Taquicardia (FC>120bmp) Perda de peso >4,5Kg em 5 dias em resposta ao tratamento. Escore clínico da NHANES e de BostonŦ Categoria História Exame físico Radiografia de Tórax Critério Dispneia - Repouso - No plano - Na subida - Após caminha 91,44m ao seu próprio ritmo ou no plano Ortopneia DPN Frequência cardíaca - 91 a 110bpm - 110bpm Pressão jugular venosa (>6cmH2O) - Isolada - Com hepatomegalia ou edema Estertores ou crepitantes - Basais - Mais que nas bases Sibilos B3 Edema alveolar Edema alveolar mais derrame pleural Edema intersticial Edema intersticial mais derrame pleural Derrame pleural bilateral Índice cardiotorácico >0,5 (projeção PA) Diversão craniocaudal de fluxo NHANES Boston 1 1 2 4 2 1 - - 4 3 1 2 1 2 1 2 2 3 1 2 - 1 2 3 3 3 2 3 1 4 3 3 3 2 * Diagnóstico: 2 critérios maiores, ou 1 maior e 2 critérios maiores Ŧ Boston: Definitivo (8-12 pontos), Possível (5-7 pontos), Improvável (≤4pontos). NHANES: ≥3 pontos 52 53 e da National Health and Nutrition Examination Survey Adaptado de: Framingham , Boston 54 (NHANES). DPN: dispneia paroxística noturna; B3: terceira bulha cardíaca; PA:postero-anterior. 30 Entretanto, os achados clínicos não são tanto específicos quanto sensíveis e para efetuar o diagnóstico é necessário um alto índice de suspeição e, muitas vezes, lançar mão de métodos diagnósticos auxiliares que avaliem a função cardíaca (FIGURA 5).1, 25, 40, 55 FIGURA 5 – Fluxograma para avaliação de pacientes com insuficiência cardíaca. BNP: peptídeos natriuréticos; ECG: eletrocardiograma. Adaptado de: Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine, 2012. Algumas condições clínicas associadas podem ser a causa do agravamento e da descompensação da IC, especialmente anemia, 31 policitemia, insuficiência renal, síndrome nefrótica, diabetes mellitus (DM), tireotoxicose e hipotireoidismo. Dessa forma, a realização de alguns exames básicos como hemograma, glicemia de jejum, creatinina sérica, sódio e potássio plasmático, além de exame comum de urina, pode ser capaz de diagnosticar a causa da IC. Outros exames laboratoriais adicionais devem ser realizados de acordo com as necessidades clínicas para diagnóstico de dislipidemia, anormalidades tireoideanas e DM. Um eletrocardiograma (ECG) de rotina é recomendado para avaliar o ritmo cardíaco, determinar a presença de hipertrofia ventricular esquerda (HVE), de infarto do miocárdio prévio e a largura do complexo QRS, verificando a indicação de terapia de ressincronização. Em estudo de triagem em atenção primária, um ECG normal virtualmente excluiu a possibilidade de IC por disfunção sistólica do VE (sensibilidade 94%, especificidade 61%, valor preditivo negativo 98% e valor preditivo positivo 35%).56 O RXT tem bastante utilidade em fornecer informações a respeito do tamanho e da forma do coração, bem como sobre o estado da circulação pulmonar e de possíveis causas não cardíacas para os sintomas do paciente. A despeito dos pacientes com quadro de ICA, no qual as alterações radiológicas são bem presentes (hipertensão pulmonar, edema intersticial e edema alveolar), os quadros crônicos de IC não costumam ter muitas alterações.37 Os níveis séricos dos peptídeos natriuréticos são úteis para excluir a possibilidade de IC quando em concentrações normais e em pacientes sem tratamento, com uma sensibilidade de 75% e um VPN de 99%.37, 57-58 32 O exame não invasivo do coração é fundamental para o diagnóstico, avaliação e manejo da IC. A ecocardiografia pode fornecer uma avaliação semiquantitativa do tamanho e função do VE, bem como a presença ou ausência de anormalidades miocárdicas e/ou valvulares. A fração de ejeção, apesar de suas numerosas limitações como uma medida da contratilidade miocárdica, é o índice mais útil e aplicado na prática clínica para a avaliação da função miocárdica. 37 Juntamente com o diagnóstico, correlacionando os dados clínicos e de exames complementares, classificamos a IC em estágios A, B, C e D, conforme a American Heart Association (AHA), ou em classes funcionais pela New York Heart Association (NYHA) com vistas a direcionar o tratamento (FIGURA 6 e TABELA 3). 59 FIGURA 6 – Estágios da insuficiência cardíaca e opções de tratamento para insuficiência cardíaca sistólica. 33 TABELA 3 – Classificação funcional da insuficiência cardíaca pela NYHA Classe Funcional Classe I (leve) Classe II (leve) Classe III (moderada) Classe IV (grave) Sintomas Nenhuma limitação para a atividade física. Atividades cotidianas não causam fadiga, palpitação ou dispneia. Leve limitação para a atividade física. Confortável no repouso, mas atividades cotidianas resultam em fadigam palpitação ou dispneia. Marcada limitação para a atividade física. Confortável no repouso, porém apresenta fadiga, palpitações e dispneia para atividades menores que as cotidianas. Incapaz de fazer qualquer atividade física sem apresentar desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca no repouso. Se qualquer atividade é realizada, o desconforto aumenta. NYHA: New York Heart Association Adaptado de HUNT, S.A. et al 2009. 2.1.4 Remodelamento Cardíaco O remodelamento cardíaco é um processo reversível, via de regra fisiológico e adaptativo, que ocorre durante o desenvolvimento normal de pessoas comuns ou de atletas.60-62 Esse termo também pode ser usado para descrever as alterações patológicas do coração em resposta às múltiplas agressões, sobrecargas crônicas de pressão ou de volume, inflamação ou expressão genética que levaram à cardiomiopatia.46 A resposta à agressão celular permite que o coração se adapte às novas condições de funcionamento e de estresse parietal com a ativação de mediadores que incluem neurohormônios (sistema simpático, reninaangiotensina, aldosterona e endotelina) e citocinas, num ambiente de estresse oxidativo e isquemia. 62-63 Esses mediadores amplificam de maneira progressiva suas respostas levando a modificações moleculares, genéticas e celulares, como a hipertrofia do miócito, necrose e apoptose, proliferação e 34 fibrose intersticial, além das alterações morfofuncionais das fibras de colágeno.22, 62 Como resultado dessas modificações, ocorre hipertrofia do miócito e alteração geométrica com aumento da massa e volume ventricular o que acarreta em equilíbrio da relação capacidade de suprimento e demanda aumentada, o que permite uma estabilização temporária da função cardíaca.60, 62-63 Quando o remodelamento for insuficiente ou a sobrecarga ultrapassar a capacidade do coração hipertrofiar, ocorre um desbalanço de pós-carga. A hipertrofia passa a ser insuficiente para normalizar o estresse parietal, levando a dilatação do coração, alterações da geometria, alterações do binômio contratilidade-e-relaxamento, bem como aumento do volume sistólico e diastólico final. 64 O remodelamento ventricular e a subsequente dilatação estão diretamente associados ao prognóstico clínico da IC. Embora inicialmente manutenção o da remodelamento função possa miocárdica, ser o adaptativo, permitindo remodelamento inevitavelmente levará à piora da função ventricular (FIGURA 7).25 FIGURA 7 – Remodelamento ventricular. Adaptado de: JESSUP, M. 2003. a progressivo 35 2.1.5 Cardiomiopatia Dilatada A cardiomiopatia dilatada (CMD) é a fase final da IC, que pode ocorrer em qualquer faixa etária. Estágio de alta morbi-mortalidade, tem como última estância de tratamento a indicação de transplante cardíaco. Conforme a Organização Mundial de Saúde65, a CMD é caracterizada pela dilatação e prejuízo da contração do VE ou de ambos os ventrículos podendo ter diversas etiologias: familiar, genética, distúrbios da tireoide, autoimune, tóxica, infecções (vírus da imunodeficiência humana, doença de Chagas e miocardite virais), periparto, consumo de cocaína, quimioterápicos, alcoolismo, ou pode estar relacionada à doença cardiovascular reconhecida (isquêmica, reumática, hipertensiva, congênita e taquiarritmia). Quando não há causa específica diagnosticada ou identificada, a doença é chamada de CMD de origem idiopática. 66 Nesses casos, os pacientes podem não apresentar DAC significativa (diâmetro luminal >50% avaliado por angiografia coronariana) e não ter doenças musculares cardíacas específicas ou miocardite à biópsia, apresentando fração de ejeção do VE diminuída (FEVE < 45%).65, 67 A CMD pode ter um curso longo, durante o qual o paciente permanece assintomático com períodos sintomáticos de exacerbação e de IC grave. A transição entre a fase assintomática inicial e os estágios em que os sintomas se manifestam de forma crônica parece ser lenta e progressiva. Existe na CMD uma alta incidência de arritmias ventriculares e tromboembolismo o que acarreta em altos índices de mortalidade cardíaca.65 A morte súbita é comum e pode ocorrer em qualquer estágio. 68 36 A história natural e o prognóstico da CMD dependem diretamente do grau de disfunção ventricular, das manifestações clínicas e dos episódios de fenômenos congestivos, tromboembolismo e arritmias. Quando os sintomas tornam-se evidentes, a mortalidade em 5 anos pode variar de 25-50%, sem transplante cardíaco. 65, 68 2.2 INSUFICIÊNCIACARDÍACA AGUDIZADA A ICA é definida como alterações rápidas ou graduais nos sinais e sintomas da IC que levam à descompesação do quadro clínico, necessitando intervenção terapêutica imediata. 26, 59, 69 A ICA pode ser de recente começo, descompensada propriamente dita (na instabilização de um quadro crônico), ou refratária e persistente. 26, 59, 70 Os sinais e sintomas de IC podem ser devidos à disfunção sistólica, diastólica ou ambas de um ou dos dois ventrículos, sendo a congestão pulmonar a principal forma de apresentação clínica (FIGURA 8). 71-74 FIGURA 8 – Apresentação clínica da insuficiência cardíaca baseada na perfusão e congestão. DPN: dispneia paroxística noturna; IC: insuficiência cardíaca; IECA: inibidores da enzima conversora do angiotensinogênio; (Low profile): perfil baixo; (Complex): perfil complexo. Adaptado de: NORHIA, A.E. 2002. 37 A causa mais comum de ICA é a redução da contratilidade miocárdica, frequentemente associada à cardiopatia isquêmica (CIsq), CMD, cardiomiopatia hipertensiva, ou doença de Chagas. Outras causas de ICA são: sobrecarga hemodinâmica (sobrecarga de volume ou de pressão), distúrbios de frequência cardíaca ou condições que interfiram com o enchimento ventricular (TABELA 4).75 A ICA também pode ser caracterizada como uma síndrome multissistêmica, com anormalidades da função cardíaca, muscular esquelética, renal e metabólica, associada à elevada estimulação do sistema nervoso simpático e a um complexo padrão de alterações neuro-humorais e inflamatórias, que em parte se assemelha às encontradas na forma crônica de IC.76 TABELA 4 – Causas e fatores precipitantes da insuficiência cardíaca aguda Cardiopatia isquêmica Sindromes coronarianas aguda Complicações mecânicas do IAM Infarto de VD Miocardiopatias Carmiomiopatia pós-parto Miocardite aguda Hipertensão e Arritmias Hipertensão Arritmia aguda Falência circulatória Septicemia Tireotoxicose Anemia ”Shunts” Tamponamento Embolia pulmonar Valvulares Estenose valvar Insuficiência valvar Endocardite Dissecção aórtica Descompensação de IC crônica Má aderência Sobrecarga volêmica Embolia pulmonar Infecções (especialmente pneumonia) Insulto cerebrovascular Cirurgia Disfunção renal Asma e DPOC Abuso de drogas Abuso de álcool VD: ventrículo direito; IC: insuficiência cardíaca; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica. Adaptado de: DICKSTEIN K. 2008 38 ICA é a principal causa de internação nos países desenvolvidos em maiores de 65 anos 31, 69 , com mortalidade em torno de 30 a 40% em pacientes em classe IV da NYHA. No Brasil, trata-se da terceira causa geral de internação e a primeira cardiovascular, apresentando alta mortalidade, atingindo taxas de 30 a 50% nas fases mais avançadas da doença. 69 2.3 CONGESTÃO PULMONAR E SINDROME INTERSTICIAL ALVEOLAR Congestão pulmonar (CP) é o fator principal na apresentação clínica dos pacientes com IC, sendo decorrente de um aumento na pressão de enchimento capilar pulmonar (PECP). 2 Um aumento na PECP pode levar à redistribuição do excesso de líquido nos pulmões resultando em edema intersticial e alveolar, além de comprometimento das trocas gasosas e hipoxemia arterial, que caracterizam a congestão pulmonar. 73, 76-77 Os capilares pulmonares estão separados dos alvéolos por uma fina camada de tecido intersticial. Consequentemente, o fluido dos capilares pode facilmente exsudar para o espaço intersticial e alveolar. Na fase precoce da formação do edema, o fluido não cruza a parede alveolar, mas se espalhada através do tecido intersticial perialveolar para os espaços perivasculares e peribrônquicos. 78-79 Esse excesso de volume é drenado por meio do sistema linfático pulmonar que, em estágios avançados, é incapaz de se adaptar a esse aumento do volume e, o edema se desenvolve nas paredes alveolares e no espaço alveolar como resultado desse desbalanço (forças que levam o líquido para o alvéolo e mecanismos removê-lo). 78-79 39 Segundo a equação de Starling80, o equilíbrio entre as pressões hidrostáticas (pressão capilar – pressão intersticial) e as pressões oncóticas (pressão coloide oncótica plasmática capilar – pressão oncótica do líquido intersticial) tradicionalmente classifica a CP entre cardiogênica e não cardiogênica. Baseado nesse modelo simplista, o edema pulmonar cardiogênico ou hidrostático resulta de elevadas pressões hidrostáticas nos capilares pulmonares, alterando o equilíbrio de Starling, enquanto a barreia alvéolo-capilar continua intacta (FIGURA 9) 80 . Estudos baseados no cálculo da relação da proteína do edema com a proteína sérica evidenciaram que frequentemente existe uma combinação de aumento da PECP e da permeabilidade da barreira alvéolo-capilar, levando a uma sobreposição dos dois grupos.81 A disfunção da barreira alvéolo-capilar provavelmente está relacionada à injuria mecânica causada pelo aumento da pressão hidrostática nos capilares pulmonares e a lesão pulmonar inflamatória e oxidativa (FIGURA 10).81 FIGURA 9 – Força motriz do movimento do fluido através dos capilares, filtração capilar, reabsorção e fluxo linfático. Pc: pressão hidrostática capilar; Pi: pressão hidrostática intersticial; c: pressão oncótica capilar; i: pressão oncótica intersticial; NDF: força motriz de movimento do fluido. 40 FIGURA 10 – Mecanismo da congestão pulmonar. PDVE: pressão diastólica ventricular esquerda; PECP: pressão de enchimento capilar pulmonar. Adaptado de: PAPPAS, L. et al 2011. Como demonstrado, a CP é usualmente, mas não sempre relacionada com aumentos na pressão de enchimento ventricular esquerda. 2 E, aumentos na PECP indicando congestão hemodinâmica por si, podem ou 41 não causar dispneia. 73 Tanto a congestão hemodinâmica, quanto a pulmonar podem estar presente na ausência de sinais e sintomas de congestão, o que caracteriza a “congestão clínica”. O desenvolvimento desses sinais e sintomas representa a principal razão de hospitalização em pacientes com IC, muitas vezes ocorrendo vários dias após o início do aumento da PECP. 82-83 Pacientes com PECP cronicamente elevada podem não apresentar sintomas severos ou congestão pulmonar ao exame radiológico, enquanto pacientes com IC de início recente e PECP similares podem ter sintomas severos e edema pulmonar ao estudo radiológico. 4, 84 O limiar no qual uma congestão hemodinâmica se torna clinicamente manifesta depende da magnitude e da taxa na qual a PECP aumenta, da pressão oncótica e de mecanismos compensatórios, bem como da drenagem linfática pulmonar, permeabilidade da membrana capilar alveolar e da presença ou ausência de doenças pulmonares subjacentes que reduzam a reserva pulmonar. 73 São manifestações clínicas de congestão a ocorrência de dispneia, edema, estertor crepitante pulmonar e turgência jugular, o que representa o principal motivo de internação hospitalar na vasta maioria dos pacientes hospitalizados por ICA. 2 A exacerbação da IC não é reconhecida até que esses sinais e sintomas clínicos se desenvolvam, contudo o aumento do volume circulante, especialmente na forma de congestão pulmonar, pode ser precocemente detectado pelo radiograma de tórax na maioria dos casos (TABELA 5). Assim, o diagnóstico da síndrome intersticial alveolar baseia-se atualmente na RXT. 85 42 TABELA 5 – Tipos de congestão na ICA Congestão Hemodinâmica Tempo Precoce (proximal) Instabilidade Clínica Pulmonar Clínica Possível Intermediária (distal) Provável Tardia Presente Sinais Aumento das pressões de enchimento do VE Aumento da água pulmonar Estretores, edema periférico Alvo Anatômico Circulação pulmonar Membrana alvéolo-capilar Pulmão-coração Desfecho funcional Aumento das pressões de enchimento do VE Aumento da água pulmonar Dispneia 2.4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Como uma síndrome clínica, a IC se manifesta em diferentes estágios com um amplo espectro de sintomas e sinais clínicos. Apesar de nenhum sintoma ser altamente específico, alguns são mais confiáveis que outros para definir a presença, a severidade, e o risco de agudização da enfermidade. 40, 59 26, Enquanto sintomas cardinais como a fadiga e a dispneia são pouco específicos, outros sinais e sintomas como a ortopneia, a dispneia paroxística noturna (DPN), a turgência jugular, o aumento da área cardíaca e a presença de terceira bulha cardíaca (B3) apresentam 70-90% de especificidade com 11-55% de sensibilidade. 86-87 Para tanto, faz-se necessária a correlação destes achados com a história clínica, o exame físico e os exames complementares. 26, 40, 59 2.4.1 Fadiga Esse sintoma é tradicionalmente atribuído à presença de um baixo DC, sendo uma importante queixa a ser avaliada nos pacientes com IC. Entretanto, a sua prevalência no quadro de ICA foi surpreendentemente 43 baixa nos registros ADHERE e OPTIMIZE-HF, com 31 e 23% de prevalência respectivamente. 71, 88 Provavelmente isso represente uma subnotificação em face da coexistência de sintomas agudos mais alarmantes. 3 Queixa incapacitante, o cansaço também está relacionado a anormalidades musculares e outras comorbidades não cardíacas (como fatores psicológicos), o que contribui com a baixa especificidade desse sintoma. 3 2.4.2 Dispneia A dispneia é geralmente definida como a sensação experimentada por indivíduos que se queixam de desconforto respiratório, 89 é um dos mais comuns e angustiantes sintomas relatados pelos pacientes. É uma experiência subjetiva de desconforto ao respirar que consiste em sensações qualitativamente distintas que variam em intensidade. Com fisiopatologia complexa, a dispneia é derivada de múltiplas interações fisiológicas, psicológicas e sociais, além de fatores ambientais que podem induzir respostas fisiológicas e comportamentais. 89-90 Linhas teóricas recentes postulam que o sintoma de falta de ar resulta da incompatibilidade ou distorção entre a atividade respiratória motora central e a chegada de sinais aferentes dos receptores das vias aéreas, dos pulmões e da estrutura da parede torácica. Apesar de não existirem dados de prevalência específicos sobre a dispneia, a sabida relação com as doenças cardiorrespiratórias indicam a gigantesca magnitude deste problema. 91 Dispneia é o sintoma motriz que, via de regra, leva o paciente a buscar atendimento médico e consequentemente é a queixa mais frequente dos pacientes que se apresentam com ICA. 71-72, 88, 92-94 Esse sintoma pode se apresentar como dispneia ao esforço, ortopneia, dispneia paroxística noturna 44 e dispneia ao repouso (30-50% dos casos).73 Devido a sua alta sensibilidade, a ausência de dispneia torna o diagnóstico de ICA pouco provável. 1, 95 Contudo, os pacientes com disfunção sistólica e ou diastólica podem apresentar-se dispneicos por outras causas ou de forma subjetiva, o que justifica a baixa especificidade do sintoma. 1, 3 Na ICA, a dispneia reflete a congestão pulmonar decorrente de um aumento na PECP, como resultado de uma disfunção ventricular esquerda (sistólica ou diastólica) e/ou anormalidades valvulares. 73 Quando a dispneia ocorre durante o decúbito, pela redistribuição do fluido da circulação esplâncnica e dos membros inferiores para a circulação central e consequente aumento da PECP, a denominamos de ortopneia. Aliviando com a mudança do decúbito para a posição sentada ou com o uso de travesseiros adicionais para dormir, a ortopneia se destaca como a apresentação da falta de ar que mais se correlaciona com a elevação das pressões de enchimento ventricular. 96-98 Nesse caso, o mecanismo da dispneia pode tanto ser desencadeado pela hipoxemia produzida, quanto pelo estímulo de receptores vasculares ou intersticiais pulmonares (receptores J desmielinizados, também conhecidos como fibras C). 89, 91 Durante a avaliação e o tratamento da IC, a equipe clínica costuma avaliar a severidade da doença e a resposta tratamento baseando-se em múltiplos parâmetros objetivos e na percepção de dispneia pelo paciente. 100 99- Não raro, é o sintoma ao qual a maior parte das intervenções agudas instituídas está direcionada e que guia a escolha e ajuste do tratamento. 93 Consequentemente, os mais recentes estudos clínicos de novas terapias 45 para a ICA têm incluído a dispneia como desfecho para determinar a eficácia terapêutica em teste. 93, 101-104 A quantificação de uma sensação subjetiva como a falta de ar se faz de forma extremamente difícil. Com isso, muitos instrumentos foram desenvolvidos com o objetivo de graduar a dispneia. Os primeiros tentaram padronizar o relato do sintoma correlacionando-o com o seu impacto nas atividades diárias. 93, 105-106 Apesar das inúmeras modificações propostas, todos esses mecanismos de quantificação compartilham de características comuns: avaliam a dispneia num quadro crônico e utilizam atividades diárias para avaliar o esforço. Entretanto o uso dessas atividades diárias não considera as diferenças de esforço extra que é necessário para o cumprimento dessas atividades. 93 Simplificando a avaliação, foi proposta uma escala análogo-visual (EAV), que utiliza uma linha vertical ou horizontal de 100mm com frases âncora específicas em suas extremidades, na qual o paciente marca na escala o ponto que corresponde a sua falta de ar. Embora não seja padronizada, essas frases variam de “ausência de falta de ar” a “pior falta de ar que posso imaginar” ou “sem falta de fôlego” a “falta de ar extrema”. Esse método foi validado em muitos estudos com exercício, sendo considerada uma das melhores escalas de dispneia já desenvolvidas. 93 A escala Likert 107 é uma forma de escala psicométrica de atitudes, amplamente utilizada para diversas situações, na qual a questão a ser avaliada é graduada em níveis (3, 5, 7 ou 9 níveis) que corresponderão a pontos, podendo estar acompanhada de uma EAV. Usualmente, se utiliza uma escala Likert de 5 pontos em que se gradua em: 1)fortemente 46 desfavorável ao conceito; 2)mais ou menos desfavorável ao conceito; 3)indeciso; 4)mais ou menos favorável ao conceito; 5)favorável ao conceito. Em relação à graduação da dispneia se utiliza: 1)sem falta de ar; 2)falta de ar leve; 3)falta de ar moderada; 4)falta de ar forte; 5)falta de ar muito forte. Estudos que compararam as múltiplas ferramentas para avaliação da dispneia demonstraram que a EAV, apesar de apresentar grande variabilidade de resposta, provou ser a medida mais reprodutível e sensível para detectar mudanças na sensação de falta de ar, enquanto a escala de Borg108 tem maior sensibilidade para detectar alterações na sensação de fadiga e a escala Likert possuiu a mais fácil aplicação e interpretação. 109-110 93, 101, Não existe consenso sobre qual instrumento utilizar. Embora a EAV pareça ser a mais sensível, considera-se a Likert a mais fácil de aplicar no ambiente dos estudos clínicos, como já demonstrado em três recentes ensaios clínicos. 101-104 Grande parte dos dados publicados é relacionada a estudos com dispneia crônica e o uso dessas escalas no quadro agudo ainda está em processo de validação. 101, 110-111 2.4.3 Tosse A tosse noturna é uma manifestação frequente e negligenciada do processo de congestão por aumento da PECP. É um sintoma relativamente específico para IC, mas também pode ocorrer em situações como obesidade abdominal, ascite e doenças pulmonares. Geralmente ocorre à noite e desperta o paciente do seu sono 1 a 3 horas após deitar. Assim como a DPN, a tosse noturna é resultante da redistribuição do fluido da circulação 47 esplâncnica e dos membros inferiores para a circulação central durante o decúbito, a qual resulta num aumento da pressão capilar pulmonar. 21 2.4.4 Distúrbios Respiratórios Distúrbios respiratórios no sono são bastante frequentes, chegando a ocorrer de 11-37% no caso da apneia obstrutiva do sono e de 33-40% no caso da apneia do sono central. 112-113 Enquanto a apneia obstrutiva do sono é considerada mais como uma comorbidade da IC, a apneia do sono de origem central é tida como um sintoma de severidade da IC e é associada de forma independente a um aumento da mortalidade nesses pacientes. 114 É comum a presença da respiração de Cheyne-Stokes nos quadros avançados e exacerbados da doença associados com um baixo DC. Esse padrão ventilatório é causado pela diminuição da sensibilidade do centro respiratório à PCO2 arterial. 89, 114 Na fase apneica ocorre uma queda da PO2 arterial e um aumento da PCO2 arterial, estimulando o centro respiratório deprimido, resultando em hiperventilação e hipocapnia, seguido novamente de apneia. 3, 89 2.4.5 Dor Torácica Podendo estar relacionado com o fator precipitante da ICA, a dor torácica deve alertar para a necessidade de descartar isquemia miocárdica. 3 O estudo RESOLVD 75, mostrou que a síndrome coronariana aguda (SCA) foi responsável por 12% dos casos de ICA. Em um registro de casos de ICA que 48 se apresentaram na emergência com dor torácica, a incidência de SCA chegou a 32% dos pacientes. 115 Quando a etiologia da dor torácica não está relacionada com a isquemia miocárdica, devem ser consideradas causas alternativas, como miocardite, embolia pulmonar e hipertensão pulmonar. 3 2.4.6 Outros Sintomas Os pacientes também podem apresentar sintomas gastrointestinais (anorexia, náuseas, saciedade precoce, plenitude gástrica e dor abdominal) e cerebrais (confusão mental, desorientação, distúrbios do humor e do sono). 3 2.5 MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DA CONGESTÃO PULMONAR No quadro agudo, nem sempre é possível, nem viável, avaliar prontamente todos os pacientes dispneicos com testes de função cardiovascular (como ecocardiografia e cateterismo cardíaco) objetivando um diagnóstico diferencial. Tratando-se a ICA de uma síndrome clínica, o médico é desafiado a definir o quadro de congestão pulmonar (independentemente da etiologia e disfunção sistólica e diastólica), baseando-se em informações provenientes de diversas fontes incluindo: história clínica, exame físico e em métodos de investigação rapidamente disponíveis (RXT, ECG, exames bioquímicos e peptídeos natriuréticos). 1 49 2.5.1 Avaliação Clínica A avaliação dos sinais e sintomas clínicos é o método clássico para acompanhar a progressão da IC e para identificar o quadro de congestão. 99 Dentre os sintomas, o mais comum é a dispneia (presente em ~90% dos casos), seguido de fadiga (23-31%), dor torácica (12%), distúrbios cognitivos e do sono. 1, 3, 72-73, 75, 88 Um dos sinais clínicos mais úteis para caracterizar a pressão de enchimento ventricular esquerda em um paciente com IC é a pressão venosa central (PVC), ou pressão atrial direita (PAD), estimada através da turgência jugular. 3, 96 A PAD pode ser estimada a partir do exame das veias jugulares com o paciente em decúbito dorsal com a cabeceira elevada em 45˚. Em estágio iniciais, a pressão venosa pode estar normal (≤8cm de água) em repouso, mas fica anormalmente elevada com a realização de pressão sustentada (~1min) no quadrante superior direito do abdome (refluxo hepatojugular positivo). Apesar da PVC representar diretamente as pressões de enchimento das câmaras direitas do coração, a pressão atrial direita frequentemente reflete as pressões de enchimento das câmaras esquerdas do coração em pacientes com IC crônica (concordância entre PVC>10mmHg a PECP>22mmHg em aproximdamente 80% dos casos) . 116-119 A presença de refluxo hepatojugular na ausência de disfunção isolada ventricular direita (VD) consegue predizer com segurança uma PECP>15mmHg, aumentando a sensibilidade e especificidade da avaliação do pulso venoso jugular. 120 O exame clínico do coração, apesar de essencial, muitas vezes não oferece informações úteis a respeito da severidade da doença. 1 A 50 cardiomegalia pode ser definida com o deslocamento do ictus para baixo do quinto espaço intercostal e ou lateralmente à linha clavicular média, com o impulso palpável em mais de dois espaços intercostais. 37 Hipertrofia ventricular importante é suspeitada na vigência de um ictus com impulso sustentado. Impulso paraesternal esquerdo sustentado, se estendendo através da sístole, e prolongado sugere hipertrofia ou aumento do ventrículo direito. 37 Ausculta cardíaca é outro foco importante do exame clínico. A presença de sopro cardíaco pode indicar valvulopatia complicando ou causando a IC. A presença de B3, galope protodiastólico, é um achado clássico e importante na ICA, com significado prognóstico independente.121 Sua presença é altamente específica (especificidade 93%) para a detecção de aumento das pressões de enchimento e de disfunção ventricular, significando frequentemente comprometimento hemodinâmico severo. 122 Por sua vez, a sensibilidade é baixa (entre 13-52%) e a variabilidade interobservador é significativa. 123-124 A quarta bulha cardíaca não é um indicador específico de IC, mas usualmente está presente em pacientes com disfunção diastólica. 1 Com a transudação do fluido do espaço intravascular para os alvéolos, pode-se identificar a presença de sons crepitantes durante a ausculta do aparelho respiratório. Quando ocorrem em pacientes sem outra doença pulmonar, são altamente específicos para IC. 1 Contudo, em quadros crônicos da doença na vigência de pressões de enchimento do VE elevadas, os crepitantes pulmonares podem estar ausentes em virtude do aumento da drenagem linfática dos fluidos alveolares. Crepitantes e sibilos presentes na 51 ausculta pulmonar podem ser auscultados em pacientes com ICA e tradicionalmente estão relacionados à congestão pulmonar.3 Tanto no estudo ADHERE quanto no OPTIMIZE-HF, crepitações pulmonares foram descritos em dois terços dos pacientes. 71, 73, 88 A sibilância também é encontrada em mais de um terço dos pacientes idosos com IC crônica no ambiente da emergência.125 Em estudo envolvendo pacientes com ICA, a tosse foi reportada em 69% dos pacientes. 126 O derrame pleural surge da elevação da pressão capilar pulmonar que provoca a transudação do fluido para o espaço pleural. Mais frequente em ocorrer no espaço pleural direito, também é comum a apresentação bilateral. Sinal que mais faz o médico considerar a possibilidade de IC, o edema periférico é relativamente comum no quadro de ICA, chegando a ocorrer em dois terço dos pacientes. 1, 71, 73, 88 Entretanto, representa mais líquido extravascular do que intravascular e pode estar presente em diversas outras condições como obesidade, insuficiência venosa, síndrome nefrótica e cirrose. 3 A especificidade deste achado pode ser aumentada quando associado à presença de PVC elevada. 4 Usualmente é simétrico e ocorre predominantemente nos tornozelos e na região pré-tibial em pacientes ambulatoriais. Em pacientes acamados, o edema pode ser encontrado na região sacral e escrotal. 37 Podendo ocorrer em indivíduos assintomáticos, a pressão arterial sistólica (PAS) baixa (algumas vezes <70mmHg) associa-se a função sistólica gravemente reduzida. Num extremo, extremidades frias alertam para a possibilidade de perfusão inadequada e choque cardiogênico, o qual é extremamente incomum (<2% de prevalência). 1, 71, 73, 88, 94 Por outro lado, a 52 hipertensão arterial (PAS>140mmHg) tem prevalência maior que 40% nos casos de ICA. 127 Outros achados clínicos incluem a variabilidade de pulso (indicativo de aumento dos volumes ventriculares esquerdo e baixa fração de ejeção), manobra de Valsalva (forma de melhorar a detecção de IC e sobrecarga volêmica), fibrilação atrial (podendo ser a causa da descompensação) e aumento da frequência cardíaca (esse último apenas nas 24hs que precedem a internação), são dados úteis na avaliação da ICA e altamente prevalente em pacientes com quadro crônico de IC.128-129 A tabela 6 sintetiza a sensibilidade, especificidade e valor de verossimilhança positivo e negativo para cada achado no diagnóstico de ICA no ambiente da emergência. A categorização dos sintomas é altamente subjetiva e influenciada por diversos vieses subjacentes tanto dos pacientes quanto do avaliador. Apesar da avaliação da ortopneia parecer ser simples, ela não é quantificável objetivamente e tem uma considerável variabilidade interobservador 99 . A informação coletada a partir do exame físico também pode ser afetada por limitações semelhantes, principalmente no que tange a avaliação do edema e da pressão venosa jugular, as quais são subjetivas e dependentes da habilidade clínica do profissional. Existe uma variação intraobservador significativa no acesso da pressão venosa jugular e uma falta de confiabilidade dos médicos investigadores em estimar o estado hemodinâmico, o que pode ser mais discrepante ainda quando consideramos clínicos com menor experiência. 130 Devemos ainda considerar que, enquanto 53 estamos avaliando os sintomas, dificilmente conseguimos nos separar completamente da influência dos dados clínicos relevantes para uma coleta neutra. 99 Tabela 6 - Acurácia diagnóstica da história e exame físico em pacientes na emergência razão de verossimilhança (RV) (CI 95%) Positivo Negativo 4,4 (1,8-10) 0,45(0,28-0,73) Achado S E Julgamento clínico 0,61 0,86 História Insuficiência Cardíaca 0,6 0,9 5,8(4,1-8) 0,45(0,38-0,53) Infarto do Miocárdio 0,4 0,87 3,1(2-4,9) 0,69(0,58-0,82) DAC 0,52 0,7 1,8(1,1-2,8) 0,68(0,48-0,96) Dislipidemia 0,23 0,87 1,7(0,43-6,9) 0,89(0,69-1,1) 0,28 0,83 1,7(1-2,7) 0,86(0,73-1) Diabetes mellitus Hipertensão 0,6 0,56 1,4(1,1-1,7) 0,71(0,55-0,93) Tabagismo 0,62 0,27 0,84(0,58-1,2) 1,4(0,58-3,6) DPOC 0,34 0,57 0,81(0,6-1,1) 1,1(0,95-1,4) Simtomas 0,7(0,54-0,91) DPN 0,41 0,84 2,6(1,5-4,5) 0,65(0,45-0,92) Ortopneia 0,5 0,77 2,2(1,2-3,9) 0,76 2,1(0,92-5) 0,64(0,39-1,1) Edema 0,51 0,34 1,3(1,2-1,4) 0,48(0,35-0,67) Dispneia ao esforço 0,84 1(0,74-1,4) 0,99(0,85-1,1) Fadiga e aumento do peso 0,31 0,7 0,36 0,61 0,93(0,7-1,2) 1(0,87-1,3) Tosse Exame físico 0,88(0,83-0,94) 11(4,9-25) 0,99 0,13 Terceira bulha cardíaca 0,79(0,62-1) 6,4(0,81-51) 0,96 0,24 Refluxo hepatojugular 0,66(0,57-0,77) 5,1(3,2-7,9) 0,92 0,39 Distenção jugular venosa 0,51(0,37-0,7) 2,8(1,9-4,1) 0,78 0,6 Crepitantes pulmonares 0,81(0,73-0,9) 2,6(1,7-4,1) 0,9 0,27 Qualquer sopro cardíaco 0,64(0,47-0,87) 2,3(1,5-3,7) 0,78 0,5 Edema de MsIs 0,41(0,17-1) 2,1(1-4,2) 0,65 0,73 Manobra de Valsalva 0,97(0,91-1) 2(0,6-6,6) 0,97 0,06 PAS<100mmHg 0,98(0,93-1) 1,6(0,47-5,5) 0,97 0,05 Quarta bulha cardíaca 1,3(1,1-1,7) 0,52(0,38-0,71) 0,58 0,22 Sibilos 1(0,99-1,1) 0,33(0,04-2,9) 0,97 0,01 Ascite Adaptado de Wang et al, 20051 Abreviações: CI, intervalo de confiança; S, sensibilidade; E, especificidade; DAC: doença arterial coronariana; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; DPN: dispneia paroxística noturna; MsIs, membros inferiores; PAS, pressão arterial sistólica. Apesar de não eliminarmos essas limitações em sua totalidade, quando os dados são coletados em forma estruturada por um método objetivo, reduzimos os vieses de aferição, a variabilidade interobservador e consequentemente melhoramos o desempenho diagnóstico principalmente 54 por agregar os achados clínicos. 96-97, 131 Com essa proposta, as escalas de congestão são uma medida estruturada e padronizada puramente clínica, que não despende tempo excessivo ou envolve equipamentos complexos e caros. Ademais, os pacientes não são submetidos a procedimentos invasivos ou desconfortáveis. 99 Sua aplicação pode ser facilmente aprendida e realizada por toda a gama de profissionais da saúde envolvidos no tratamento da IC, como foi demonstrado por estudo recente que comparou a aplicação da escala por cardiologistas e enfermeiras (r=0,86; p<0,001).131 2.5.2 Monitorização do Peso Muito utilizada na prática clínica e recomendada em diretriz Brasileira 11, 132 , a monitorização do peso e suas oscilações tem sido utilizada para verificar a volemia. 96 Em períodos curtos de tempo, a mudança de peso pode ser um bom indicativo de variação na volemia. 73 Todavia, nem sempre se observa ganho de peso precedendo um episódio de ICA, fato corroborado em estudo que detectou mínima oscilação do peso antes e após a descompensação. 83 Assim o papel da monitorização do peso perde importância, uma vez que a congestão pulmonar ocorre mais por redistribuição de fluido do que pelo seu acúmulo e consequente ganho de peso. 2, 133 2.5.3 Radiografia de Tórax A radiografia de tórax (RTX) é um método barato, amplamente difundido e comumente utilizado para complementar o exame clínico. Na maioria das vezes o exame radiográfico do pulmão é requisitado com a finalidade de julgar a presença ou não de edema pulmonar, descrever a sua 55 distribuição no pulmão e identificar fatores associados que possam inferir a sua provável etiologia 5. Diretrizes da ESC e do ACC/AHA recomendam a RXT como parte da investigação inicial do paciente com dispneia, por essa ferramenta ter se provado ser útil na visualização direta da congestão e na diferenciação do edema pulmonar cardiogênico de outras causas de dispneia. 26, 55, 59, 134-136 Também pode ser usado, de forma semi-quantitativa, para estimar a quantidade de liquido extravascular pulmonar (LEP). 5 Apesar de relativamente quantitativo e potencialmente informativo quanto à etiologia, a acurácia do método é significativamente limitada pelas técnicas de aquisição e por situações clínicas que se sobrepõem (especialmente no paciente crítico, no qual o exame costuma ser realizado em decúbito). 137-138 Nessas situações, a correlação do LEP estimado pelo RXT com as medidas por outras técnicas se demonstrou fraca. 139 Ademais, existe uma divergência sobre a acurácia da RXT para a detecção da presença de congestão pulmonar, principalmente quando consideramos sua interpretação por diferentes profissionais médicos. Quando avaliado por radiologistas experientes, a especificidade pode ser superior a 96%, porém com uma sensibilidade em torno de 54%. 1 Estudo realizado com médicos radiologistas e residentes em radiologia evidenciou uma grande variabilidade interobservador para a estimativa da congestão e PECP pelo RXT (kappa 0,42 a 0,53). 140 Comparando a interpretação do radiologista com médicos emergencistas, a discordância dos achados oscilou entre 0,3-17%. 141-143 Em um estudo, a falha na apropriada identificação do sinais de congestão ao RXT pelo emergencista ocorreu em 76,5% dos casos de ICA, contribuindo para dispensa desses pacientes sem 56 receber um tratamento específico ou uma mudança na prescrição para o quadro clínico em questão. 142 Nenhuma estratégia única para a determinação radiológica da PECP é comumente aceita. A avaliação do RXT acaba sendo baseada na combinação do reconhecimento de um padrão ou impressão geral e pela identificação de sinais específicos. 135 Muitos destes sinais radiológicos, com significância variada, foram descritos com esse fim. Os mais utilizados são: 1)Indice cardiotorácico evidenciando cardiomegalia; 2)Linhas B de Kerley; 3)Diversão cranial de fluxo; 4)Edema intersticial; 5)Edema alveolar; 6)Tamanho atrial esquerdo. Diversos fatores possibilitam uma estimação do LEP: 1) Redistribuição do fluxo vascular, espessamento peribrônquico, opacidade perihilar, linhas B de Kerley e edema intersticial estão associados com um aumento modesto do PED; 2) Com o aumento do LEP para uma quantidade moderada, o edema pulmonar fica mais pronunciado com a opacidade ocupando uma fração maior do espaço de aerado pulmonar, mas ainda com dependência gravitacional; 3) Havendo grandes quantidades de LEP, a imagem radiológica do pulmão fica cada vez mais opaca em todas as regiões, por aumento da densidade.144 Citado por Milne et al145-146 a medida do diâmetro do pedículo vascular no RXT em posição ereta pode auxiliar na diferenciação etiológica do edema pulmonar, indicando uma possível etiologia cardiogênica quando >70mm. 147 Outros sinais que contribuem para o diagnóstico etiológico são a distribuição do edema e do fluxo pulmonar, espessamento peribrônquico, linhas septais, 57 derrame pleural, broncogramas aéreos, tamanho cardíaco e volume pulmonar. 2.5.4 Peptideos Natriuréticos O peptídeo natriurético cerebral (BNP) é um hormônio natriurético, que inicialmente foi isolado no cérebro, posteriormente encontrado na circulação periférica. No entanto, sua maior produção encontra-se no tecido miocárdico. O NT-proBNP (porção N-terminal do pro-hormônio peptídeo natriurético do tipo B) corresponde ao fragmento N-terminal do proBNP. Ou seja, quando o prohormônio proBNP (com 108 aminoácidos) é clivado no cardiomiócito, ele produz o BNP (32 aminoácidos), que é o hormônio ativo, e um fragmento N-terminal (NT-proBNP, com 76 aminoácidos), que é biologicamente inativo, mas que é também secretado na circulação em quantidades equimolares ao BNP. Ambos, BNP e NT-proBNP são secretados pelos miócitos ventriculares 148-149 em resposta a aumento das pressões de enchimento, sobrecarga cardíaca pela dilatação da parede ventricular e, sob condições atípicas, como a doença estrutural miocárdica150-151. Os níveis séricos de BNP e NT-proBNP estão elevados na ICD.152-154 Considerando que o diagnóstico clínico da IC é subjetivo, com baixa sensibilidade e especificidade, principalmente nos estágios iniciais e assintomáticos da doença, o BNP tem-se mostrado como uma ferramenta diagnóstica confiável na sala de emergência, como teste de rastreamento para pacientes com queixas de dispneia 67 . Quando os níveis de BNP encontram-se >500pg/mL, provavelmente se confirma o diagnóstico primário 58 de IC, sendo também preditor de mau prognóstico, com a razão de verossimilhança aumentando conforme o aumento do ponto de corte do BNP.1, 58, 148 Em contrapartida, nível de BNP <100pg/mL indica que a causa da dispneia provavelmente não é secundária a IC (RV negativo 0,11;CI 95%: 0,07-0,16).1, 148 Uma alta suspeita clínica inicial isoladamente (RV 4,4;CI 95%: 1,8-10), tem uma RV maior que a associação de uma suspeita clínica e um BNP>100pg/mL (RV combinado positivo de 3,1; CI 95%: 2,8-3,5). 58, 148 Em face dessas evidências, a dosagem do NT-proBNP ou BNP pode não providenciar uma informação adicional naqueles pacientes em que a suspeita clínica inicial de IC é muito alta, mas demonstra um importante valor como um teste complementar para descartar a hipótese diagnóstica de IC como causa da dispneia no diagnóstico diferencial entre outras doenças com sintomas e sinais semelhantes, em pacientes com probabilidade clínica intermediária ou baixa. Por apresentar relação dos níveis plasmáticos com a PDVE e com o estresse parietal miocárdico, os peptídeos natriuréticos também podem ser utilizados como indicadores de IC agudizada. 154 Inversamente, a redução das pressões do VE, após tratamento com diuréticos de alça e com inibidores da enzima conversora do angiotensinogênio, repercute numa diminuição dos valores de BNP e NT-proBNP. 155 Assim, a elevação do NT-proBNP ou BNP tem uma excelente correlação com a classificação da NYHA, refletindo a gravidade da doença não por sintomas, mas pela hemodinâmica ventricular, o que o torna um índice muito mais objetivo e exato. Estudos que evidenciaram um aumento significativo da morbidade e mortalidade em pacientes com IC e valores superiores a 1000pg/mL deste marcador. 156-158 59 Ademais, a medida seriada dos níveis plasmáticos dos peptídeos natriuréticos pode identificar um subgrupo de pacientes, com PDVE elevada, que pode ser beneficiado com a intensificação das doses dos medicamentos e, portanto, ser utilizada para a otimização do tratamento dos pacientes com IC.159‐164 2.5.5 Ecocardiografia Método mais difundido e muito utilizado na prática clínica, o ecocardiograma surgiu como uma ferramenta prática e não invasiva de maior utilidade na avaliação dos pacientes com IC. 55, 165 Como uma modalidade rápida e precisa, a ecocardiografia pode melhorar a detecção e a definição das alterações hemodinâmicas e morfológicas na IC e no quadro de ICA. 166 Usada por muitos anos apenas para fornecer correlações estruturais ao quadro de IC, esse método de imagem é capaz de fornecer dados hemodinâmicos equivalentes aos obtidos com cateterismo direito, sem os riscos e custos das medidas invasivas, e com excelente correlação com os peptídeos natriuréticos. 165, 167-169 Com uma variedade de técnicas ecocardiográficas podemos determinar uma alteração da função diastólica, um aumento na pressão atrial esquerda (PAE), PECP e pressão diastólica final do VE (PDVE). Todas essas medidas demonstraram um considerável valor prognóstico em pacientes assintomáticos e sintomáticos, com função sistólica do VE preservada ou não. 170 A medida por Doppler da velocidade de fluxo na artéria pulmonar, caso o paciente não tenha doença pulmonar, ou do fluxo diastólico transmitral e venoso pulmonar fornecem uma estimativa acurada da PECP ou da PAE. 60 171 A medida da PECP é um parâmetro de avaliação da função cardíaca bem estabelecido e utilizado para estimar as pressões de enchimento do VE. 172 Combinando múltiplas variáveis ecocardiográficas pode-se melhorar a estimativa das pressões de enchimento do VE. 173 Com a técnica do Doppler tecidual, registramos as velocidades sistólica e diastólica do miocárdio ao nível do ânulo mitral e com isso, determinamos a velocidade da onda E’. A relação E/E’ tem uma ótima correlação com a PDVE, PAE e PECP. Um valor de 15 na relação E/E’ septal tem 86% de especificidade para determinar uma PDVE>15mmHg. 174 O valor da relação E/E’ ainda pode ser usado em uma fórmula de regressão validada por Nagueh et al 175 para ser calculada a PECP: PECP=1,24(E/E’)+1,9. Na prática clínica, utiliza-se como referência um valor da relação E/E’>15 para caracterizar uma PECP elevada e uma relação <8 para determinar pressões normais (97% de valor preditivo negativo), estando os valores intermediários dentro de uma área cinzenta. 166, 174 2.5.6 Ultrassonografia Pulmonar Recentemente, a ultrassonografia torácica surgiu como uma nova ferramenta para a avaliação da água pulmonar e consequentemente da congestão pulmonar. Por muitos anos, a avaliação do parênquima pulmonar era considerada como fora dos limites da ultrassonografia, uma vez que a energia do ultrassom é rapidamente dissipada pelo ar.176 Nas condições fisiológicas normais, com pulmões aerados, tal fato é verdadeiro. O feixe do ultrassom encontra o ar do pulmão e nenhuma imagem é visualizada, uma 61 vez que não existe diferença de impedância acústica para refletir o som, e com isso a energia sonora é rapidamente dissipada pelo ar.177 O única estrutura detectada é a pleura, visualizada como uma linha horizontal hiperecogênica que se move sincronicamente com a respiração.178 Contudo, quando o conteúdo de ar diminuiu (como no edema pulmonar e na fibrose pulmonar), a diferença de impedância acústica necessária para refletir o feixe de ultrassom é criada e algumas imagens começam a surgir. Na presença de LEP, as ondas do ultrassom encontram o septo interlobular subpleural espessado por edema. A reflexão do feixe sonoro cria um artefato por reverberação tipo “rabo de cometa”, chamado de linha B (anteriormente também denominado de cometas pulmonares) (FIGURA 11). 85 FIGURA 11 – LUS de um pulmão normal e de um pulmão congesto Esquerda Ultrassonografia pulmonar (LUS) normal: linhas hiperecoicas regulares, horizontais e paralelas devido a interface pulmão-parede. Direita congestão pulmonary: linhas B são feixes verticais coerentes com uma origem estreita se espalhando do transdutor para a borda inferior da tela. Adaptado de: MALLAMANCI, F. 2010. 62 A linha B é uma imagem hiperecóica, vertical e discreta, como um raio de laser, que surge a partir da linha pleural, se estende para a base da tela sem enfraquecer e se move sincronicamente com a respiração.178 Quando o conteúdo de ar é totalmente diminuído, como na consolidação pulmonar, a janela acústica pulmonar é totalmente aberta, e o pulmão pode ser diretamente visualizado como um parênquima sólido (FIGURA 12).2 FIGURA 12 – A janela pulmonar, as bases físicas da LUS. Adaptado de: Gargani, L. 2011 As linhas B pulmonares são um sinal simples, não invasivo e semiquantitativo do aumento da água pulmonar extravascular. 179-180 Avaliado pela ultrassonografia pulmonar, o pulmão normal é “preto”, o moderadamente 63 doente (com água intersticial) é “preto e branco”, com feixes brancos correspondendo às linhas B pulmonares, e o doente (com edema alveolar) é “branco”. O sinal de normalidade é a ausência de sinal, e o sinal de anormalidade é resultante da reflexão do acúmulo de água e pode ser quantificado com base no número de linhas B (FIGURA 13), o qual está diretamente relacionado com a avaliação de água pulmonar extravascular pela radiografia de tórax (método semi-quantitativo) 181 ou pelo método de termo-diluição. 15 FIGURA 13 – Exemplos de LUS. Imagens ultrassonográficas do pulmão demonstrando a quantificação das linhas B. Adaptado de: GARGANI, L. 2011. A LUS pode ser realizada com qualquer aparelho de ultrassom bidimensional utilizando qualquer tipo de transdutor (setorial, linear, convexo, microconvexo). Não existe a necessidade de Doppler ou segunda harmônica. O método proposto para avaliação consiste na varredura do tórax anterior e 64 lateral, em ambos os hemitórax, do segundo ao quarto espaço intercostal (no lado direito até o quinto espaço), e da linha paraesternal até a axilar média com o paciente em posição supina, quase supina ou sentada, conforme clinicamente indicado (FIGURA 14). 181 FIGURA 14 – Método da realização da LUS Esquematização dos 28 pontos de avaliação na realização da LUS. Adaptado de: JAMBRIK, Z. 2004. Ao realizar a LUS, a soma do número de linhas B de cada ponto de avaliação forma um escore (número total de linhas B) que denota a extensão do LEP. Em cada ponto avaliado, o número de linhas B é contado de zero a dez. Zero é definido como a completa ausência de linhas. Uma tela completamente branca em um único local avaliado corresponde a dez linhas B, ao utilizar um transdutor cardíaco. (FIGURA 13) Na maioria das ocasiões, as linhas B podem ser facilmente enumeradas, especialmente se forem poucas. Todavia, quando são mais numerosas, é mais difícil de contá-las, pois tendem a ser confluentes. Nessa situação, com vistas a obter uma semiquantificação do sinal, podemos considerar a porcentagem da área escaneada ocupada pelas linhas B e 65 então dividi-la por dez. Para fins clínicos, as linhas B podem ser categorizadas de grau leve a severo. (TABELA 7) 180 TABELA 7 – Escore de linhas B Escore Numero de linhas B 0 ≤5 1 6-15 2 16-30 3 >30 Liquido extravascular pulmonar Nenhum sinal Grau leve Grau moderado Grau severo Adaptado de: PICANO et al, 2006. A linha B ultrassonográfica está relacionada com a linha B de Kerley radiográfica e com um escore de LEP aplicado no RXT. 181 Estudos também demonstraram que o número de linhas B aumentam com a piora da classe funcional NYHA e que estão correlacionados com a quantidade de LEP mensurado invasivamente com método de termodiluição e ao grau de disfunção diastólica, para qualquer grau de função sistólica.14-15 A identificação das linhas B durante a LUS fornece uma nova ferramenta para a distinção entre ICC e DPOC, como foi inicialmente descrito por Lichtenstein et al13 e corroborado por Gargani et al16 (sensibilidade 85,7-100%; especificidade 92-97,7%). Também foram identificadas as linhas B em pacientes com edema pulmonar clinicamente silencioso, como verificado em alpinistas amadores e em mergulhadores de apneia profissional 182 18 , , demonstrando que os sintomas clínicos são apenas o topo do “iceberg” da congestão pulmonar, até mesmo fora da ICA. Durante as pesquisas, a LUS foi aplicada em um modelo suíno de injúria pulmonar induzida por ácido-oleico, mimetizando a Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA). 183 Os cometas pulmonares revelaram o acúmulo histológico de água pulmonar extra-vascular precocemente nos 66 porcos, num estágio em que ainda não se podiam observar mudanças nas análises hemogasométricas. No ambiente clínico, demonstrou uma sensibilidade de 98% e especificidade de 88% no diagnóstico da síndrome intersticial, quando comparada a tomografia computadorizada de tórax, tendo melhor performance que a ausculta e o RXT.184 Como uma condição não cardiogênica de edema pulmonar, o padrão ultrassonográfico de múltiplas linhas B também se faz presente na SARA, tornando em algumas situações o diagnóstico diferencial com o edema pulmonar cardiogênico difícil. Todavia, algumas características podem ajudar na diferenciação etiológica da congestão pulmonar (FIGURA 15). FIGURA 15 – Diferenciação etiológica das syndromes intersticiais pulmonares pela LUS. Adaptado de: Garganil, L. et al 2011. 67 A simplicidade, precisão e a possibilidade dos resultados em tempo real, fazem desse método diagnóstico uma ferramenta ideal para a avaliação rápida da água pulmonar em situações que o diagnóstico da congestão pulmonar é útil no manejo da IC: em pacientes ambulatoriais, na qual o monitoramento da água pulmonar, como um iminente sinal de descompensação, é mais fidedigno que o peso corporal; para o diagnóstico primário de ICA nos pacientes admitidos com dispneia na emergência 16 ; durante a hospitalização, para estratificar pacientes estáveis ou instáveis hemodinamicamente, e para titular a terapêutica, e para estratificação prognóstica. 185 Com sua variabilidade intraobservador e interobservador por volta de 5% e 7% respectivamente186, a LUS já está sendo incluída em artigos de recomendação e endossada por declarações científicas do comitê de IC da ESC, como uma futura orientação para avaliar e graduar a congestão pulmonar na ICA.187 11 2.5.7 Outros Métodos Não Invasivos A ausência de um método ideal para a avaliação do paciente com ICA tem levado a uma contínua busca por novas ferramentas. Dentre elas podemos citar: 2.5.7.1 Bioimpedância Torácica Bioimpedância é a medida de como um tecido biológico conduz a corrente alternada (CA). É definido pela razão entre a tensão e a corrente elétrica, de forma que quando um volt de CA permite conduzir um ampère de 68 corrente, a impedância é definida como sendo de 1 Ohm. 188 Ela varia com a quantidade de fluido no corpo: um aumento no líquido corporal representa um decréscimo na impedância; menor quantidade de líquido aumenta a impedância. 188 Assim, a bioimpedância torácica (BT) ou cardiografia por impedância torácica, é um método não invasivo que fornece informações hemodinâmicas, como o conteúdo de líquido torácico, por meio da avaliação da variação da impedância elétrica torácica. 96, 188 A impedância pode ser avaliada por meio de dispositivos implantáveis com essa função (como marcapasso, ressincronizador e cardiodesfibrilador), ou por meio de dispositivos externos específicos (aparelhos de BT). Entretanto, a definição da volemia pela BT tem sido motivo de controvérsia. O maior estudo randomizado de BT em pacientes com IC evidenciou que o conteúdo de líquido torácico não se correlacionou com PECP e que a impedância não foi capaz de promover uma informação fidedigna a respeito das pressões de enchimento do VE. 189 Contrapondo esses achados, um estudo que comparou a BT com a LUS constatou que o índice de fluido, estimado pela impedância torácica por meio de dispositivos implantáveis, teve uma boa correlação com o número de linhas B (r=0,669; p<0,001). 190 Método ainda pouco difundido, a BT carece de maiores estudos para definir a sua aplicabilidade clínica. Caso seja comprovada sua utilidade, a BT tem a vantagem de poder ser realizada à beira do leito e de poder monitorar a resposta às intervenções terapêuticas. 96 69 2.5.7.2 Tomografia Computadorizada de Alta Resolução A tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) é um método não invasivo que proporciona imagens com grande resolução na visão anatômica transaxial, livre de estruturas sobre e subjacentes. 191-192 Importante no diagnóstico diferencial de outras doenças pulmonares, a TCAR é capaz de diagnosticar inclusive estágios precoces de edema pulmonar, por meio do espessamento da rede de fibras intersticiais pelo fluido pulmonar, ou por meio do aumento da densidade pulmonar. 5, 191-192 Haja vista a necessidade de instalações radiológicas complexas, o custo elevado do método e o uso de radiação ionizante, sua aplicação restringe-se a pacientes críticos e a protocolos de pesquisa. 192 2.5.7.3 Ressonância Nuclear Magnética A ressonância nuclear magnética (RNM), também já foi utilizada com sucesso para avaliar a quantidade de água pulmonar de forma quantitativa e qualitativa. 5, 193 Fazendo uso de contraste macromolecular, pode-se diferenciar o edema pulmonar entre as diversas etiologias (aumento da pressão vascular, ou dano na barreira capilar) e medir o volume intravascular total. 194 A sequência de “multi-spin-echo” permite um cálculo acurado da água extravascular pulmonar. Outras técnicas também podem ser utilizadas, tais como: “gradiente-echo sequencia tridimensional”; densidade média pulmonar; tempo de relaxamento T1 e T2. 5, 195 70 Apesar de algumas técnicas estarem disponíveis para o uso, a RNM para avaliação do edema pulmonar ainda não foi estabelecido na rotina clínica. 195 Muito deve-se ao custo elevado, pouca disponibilidade e pouca praticidade do método. Ademais alguns fatores dificultam a sua aplicação na avaliação do parênquima pulmonar: pequena densidade de prótons, resultando numa baixa relação ruído-sinal; movimentação fisiológica decorrente da respiração e do batimento cardíaco que provocam a perda de sinal; combinação de ar e tecidos moles que predispões a formação de artefatos. 195 2.5.8 Cateterismo Cardíaco Considerado como método padrão ouro para determinar a congestão pulmonar, a avaliação hemodinâmica por monitorização invasiva da PECP consegue estimar a PDVE, detectando a congestão hemodinâmica em seu estado pré-clínico. 73 Por ser um método invasivo, sua aplicabilidade restringe-se apenas a pacientes hospitalizados. 71 3 JUSTIFICATIVA Considerando a importância da insuficiência cardíaca dentro do contexto da saúde pública atual, do papel da congestão pulmonar na piora da qualidade de vida e no aumento da morbimortalidade desses pacientes e, sobretudo, a carência de um método diagnóstico ideal para a aplicação em ambiente ambulatorial, faz-se necessário a busca contínua de novas ferramentas adjuvantes ao exame clínico. Ferramenta diagnóstica promissora, não existe estudo testando a aplicação da ultrassonografia pulmonar no ambiente ambulatorial, com o objetivo de diagnosticar a congestão pulmonar, avaliando sua acurácia, e de determinar o prognóstico dos pacientes com IC. 72 4 HIPÓTESE 4.1 HIPÓTESE CONCEITUAL A ultrassonografia pulmonar é um método de fácil e rápida aplicação, objetivo e semiquantitativo para a avaliação da congestão pulmonar dos pacientes ambulatoriais com IC moderada a grave, com acurácia semelhante ao NT-proBNP e à relação E/E’. 73 5 OBJETIVO 5.1 GERAL Avaliar a acurácia da ultrassonografia pulmonar na determinação da congestão pulmonar em pacientes ambulatoriais com IC moderada a grave, correlacionando-a com dados clínicos, laboratoriais, ecocardiográficos e radiológicos. 5.2 ESPECÍFICOS 5.2.1 Testar a ultrassonografia pulmonar como um método rápido, objetivo e semiquantitativo para a identificação da congestão pulmonar em pacientes ambulatoriais com IC moderada a grave; 5.2.2 Correlacionar o número de Linhas-B, obtidos através da ultrassonografia pulmonar, com o nível sérico de NT-proBNP; 5.2.3 Correlacionar o número de Linhas-B, obtidos através da ultrassonografia pulmonar, com a relação E/E’; 5.2.4 Correlacionar o número de Linhas-B com parâmetros clínicos e radiológicos para a avaliação da congestão. 5.2.5 Determinar a sensibilidade e especificidade da ultrassonografia pulmonar para a identificação da congestão pulmonar em pacientes ambulatoriais com IC moderada a grave; 5.2.6 Avaliar a capacidade da LUS em predizer e desfechos clínicos num seguimento de 3 meses. 74 6 METODOLOGIA 6.1 DELINEAMENTO Estudo transversal seguido de uma coorte prospectiva. O desenho do estudo seguiu as normas do SATARD statement. 196 6.2 COMITÊ DE ÉTICA O projeto de pesquisa foi aprovado pela Unidade de Pesquisa e pelo Comitê de Ética da Instituição (registro número UP 4467/11). Todos os pacientes arrolados foram submetidos à aplicação de um consentimento informado livre e esclarecido antes do início da coleta dos dados (ANEXO). 6.3 POPULAÇÃO DO ESTUDO Pacientes encaminhados para o ambulatório de avaliação prétransplante do IC/FUC com insuficiência cardíaca de diferentes etiologias, apresentando diagnóstico de IC sistólica moderada a grave (FE<45%) há mais de 6 meses e em classe funcional NYHA II, III ou IV. 6.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - Menor de 18 anos de idade; - Diagnóstico prévio de fibrose pulmonar; - Cardiopatia congênita. 6.5 TAMANHO DA AMOSTRA Calculada para ser obtido um coeficiente de correlação de 0,9 entre o NT-proBNP e o número de Linhas-B, com um erro alfa de 5% e beta de 80%, foi estimada uma amostra de 10 pacientes. Caso 50% da amostra apresente quadro de congestão clinicamente detectada e a ultrassonografia pulmonar eleve esse valor para 75%, serão necessários 56 pacientes, com um mesmo erro alfa e beta para comprovar uma diferença significativa entre os métodos. 75 Para detectar uma diferença na estimativa do número de casos em risco para eventos clínicos adversos com os diferentes métodos, considerando que os pacientes categorizados como descompensados vão ter uma chance de 30% de eventos contra 5% daqueles categorizados como compensados, com um erro alfa de 5% e beta de 80%, foi estimada uma amostra de 53 pacientes. 6.6 COLETA DOS DADOS Durante o período de Novembro de 2011 a Janeiro de 2012, os pacientes que consultaram no ambulatório de avaliação pré-transplante do IC/FUC, preenchendo os critérios de inclusão, foram avaliados clinicamente e realizaram exames de ecocardiografia, ultrassonografia pulmonar, radiografia de tórax e laboratoriais de forma independente, no mesmo dia da consulta, com um intervalo máximo de 5 horas entre o primeiro e o último exame. 6.6.1 Avaliação Clínica A consulta clínica foi realizada por dois cardiologistas clínicos experientes pertencentes à equipe de transplantes cardíacos do IC/FUC, seguindo a rotina do serviço. Durante a consulta, foram coletados dados referentes à avaliação clínica através das fichas de coleta: Ficha Clínica; Escala Congestão; Ficha Adesão; Ficha Medicação; questionário Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (ANEXO). Todas as fichas de coletas foram previamente elaboradas, bem como testadas sua adequação em um projeto piloto. 6.6.1.1 Escala Clínica de Congestão Durante a avaliação clínica, foi utilizado um formulário estruturado (vide anexo) baseado em uma escala de congestão clínica validada por 76 Rohde et al. 97 Considerou-se os seguintes aspectos clínicos: estertores crepitantes pulmonares; terceira bulha cardíaca; distensão jugular; edema periférico; história de ortopneia; refluxo hepato-jugular; classe funcional NYHA. A avaliação clínica e pontuação dos critérios analisados seguiu a mesma padronização utilizada por Sauer et al, sendo considerado um escore de 3 como ponto de corte para definir congestão clínica. 131 6.6.1.2 Escala de Adesão Medicamentosa A adesão medicamentosa foi testada com a aplicação do questionário de Morisky et al197. Na mesma ocasião também foram aplicados os questionários de Haynes et al198 e QAM-Q199 para futuras análises. 6.6.1.3 Qualidade de vida Avaliamos a qualidade de vida dos pacientes por meio da aplicação do questionário Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire validado para o português após o término da consulta, por uma enfermeira previamente treinada. 200 6.6.2 Coleta de Exames Laboratoriais Logo após a inclusão do paciente no estudo e antes da consulta clínica, todos os pacientes tiveram amostras de sangue arterial e venoso coletado. A amostra de sangue arterial foi de 3mL, coletados através de uma punção arterial periférica e armazenados em uma seringa previamente irrigada com heparina para a realização de análise gasométrica. A amostra de sangue venoso consistiu de 20mL, coletado por venopunção em tubos 77 resfriados, descartáveis de polipropileno contendo aprotinina (500KIU/mL de plasma) e de ácido tetracético diamina etileno (EDTA, 1g/L de plasma). As amostras foram processadas no laboratório de análises clínicas do IC-FUC, sendo analisados: Gasometria Arterial e Venosa; Ureia; Creatinina; Sódio; Potássio; Hematócrito; Hemoglobina; RDW; Lactato; Albumina; NTproBNP. A partir da gasometria arterial, foi estimado o gradiente alvéolo arterial de O2 com fórmula matemática já consagrada.201 Os níveis de NT-proBNP foram determinados através da técnica de imunoensaio de eletroquimioluminescência (ECLIA) utilizando um equipamento Elecsys® Analyzer (Roche Diagnostics, Manheim, Germany), seguindo as especificações fornecidas pelo fabricante. 6.6.3 Eletrocardiograma Realizou-se após a coleta dos exames laboratoriais um eletrocardiograma em repouso com 12 derivações conforme metodologia já consagrada. 6.6.4 Ecocardiografia Todos os pacientes foram submetidos a um estudo ecocardiográfico transtorácico abrangente, em repouso e na posição supina, com métodos convencionais. Utilizamos o aparelho de ultrassonografia Vivid I, GE Vingmed Ultrasound, com transdutor 3S (2,5-3,5MHz) comercialmente disponível. Os exames foram gravados e posteriormente analisados “offline” de forma independente através do programa EchoPac PC SW-only, versão 7.0, GE Vingmed. Cada parâmetro ecocardiográfico foi analisado por no mínimo três ciclos cardíacos consecutivos, sendo que nos pacientes com fibrilação atrial foi analisado por no mínimo cinco ciclos e calculada a média, com o objetivo 78 de reduzir a variabilidade intraobservador. Os dados foram anotados em uma planilha (ANEXO). Os diâmetros diastólicos e sistólicos finais foram medidos através das dimensões internas da cavidade ventricular esquerda obtidas por imagens Bidimensionais e modo-M por meio da janela paraesternal longitudinal. Os volumes atrial esquerdo, ventriculares esquerdo sistólico e diastólico e a fração de ejeção ventricular esquerda foram obtidos pela janela apical de 2 e 4 câmaras, utilizando-se a regra de Simpson biplanar, conforme as recomendações da Sociedade Europeia de Ecocardiografia (ESC) e da Sociedade Americana de Ecocardiografia (ASE). 202-204 A massa ventricular esquerda foi calculada pela fórmula de Devereux e então indexada pela superfície corporal. 203-204 Estimamos a pressão de enchimento ventricular esquerda por meio do uso do Doppler pulsado e do Doppler tissular, sendo determinada a razão E/E’ através da relação do pico de fluxo precoce mitral (E), dividido pela velocidade anular mitral septal precoce (E’). Considerou-se uma relação E/E’≥15 correspondente a uma pressão de enchimento ventricular esquerda elevada. 174-175 A pressão atrial esquerda foi calculada com a fórmula validada por Nagueh et al175 1,24(E/E’)+1,9. A função diastólica ventricular esquerda foi determinada a partir do padrão do fluxo diastólico mitral e fluxo venoso pulmonar através das veias pulmonares pelo Doppler pulsado, complementado pela velocidade anular mitral septal através do Doppler tissular. Graduamos a disfunção diastólica em: ausente (grau 0); relaxamento alterado (grau 1); padrão de enchimento pseudonormal (grau 2) e padrão de enchimento restritivo (grau 3). 205 79 Avaliamos a regurgitação mitral semi-quantitativamente, seguindo as recomendações da ESC e ASE, em: 0=ausente ou discreta; 1=leve; 2=moderada; 3=grave. 206-207 A pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) foi estimada, sempre que possível, pela soma do gradiente ventrículo direito para o átrio direito em mmHg, derivada da velocidade máxima da regurgitação do fluxo retrógrado transvalvar tricuspídeo avaliado ao Doppler contínuo (CW) de acordo com a equação de Bernoulli, com o valor da pressão atrial direita (PAD) estimada com base no índice de colabamento da veia cava inferior (VCI).208 Também estimamos a PMAP e a PECP a partir do tempo de aceleração do fluxo anterógrado pulmonar (TACP) utilizando-se a fórmula Dabestani et al modificada (PMAP=79-TACPx0,45) e a fórmula proposta por Henry (PECP=65-TACPx0,5) respectivamente. 209 6.6.5 Ultrassonografia Pulmonar Após o estudo ecocardiográfico, realizamos o estudo ultrassonográfico do pulmão mantendo os pacientes na posição supina ou próxima a supina. Contudo, em um único paciente que se apresentava com ortopneia, o exame teve que ser realizado na posição sentada. Do mesmo modo que na ecocardiografia, utilizamos o aparelho de ultrassonografia Vivid I, GE Vingmed Ultrasound, com transdutor 3S (2,53,5MHz) comercialmente disponível. As imagens foram gravadas, numeradas conforme o diagrama da ficha de coleta, e posteriormente analisadas “offline” para quantificação do número de linhas-B de forma independente através do programa EchoPac PC SW-only, versão 7.0, GE Vingmed. 80 Analizamos o hemitórax anterior e lateral, escaneando ao longo da borda paraesternal, linha hemiclavicular, axilar anterior, axilar média, do segundo ao quinto espaço intercostal no hemitórax direito e do segundo ao quarto espaço intercostal no hemitórax esquerdo. Em cada paciente foi escaneado um total de 28 janelas torácicas (FIGURA 14) e anotados o número de linhas B identificadas em cada ponto. A soma do número total de linhas B resultará no escore de linhas B. Um escore menor que 5 é definido como padrão ecográfico torácico normal, uma vez que já foi descrito que indivíduos saudáveis podem as apresentar em um pequeno número, principalmente confinados aos últimos espaços intercostais, acima do diafragma na porção lateral. 2 As linhas B são definidas como uma imagem ecogênica, coerentes, com sinal em forma de cunha e com uma origem fina na linha pleural hiperecóica, como já foi previamente descrito no presente texto. 2 6.6.6 Radiografia de Tórax Realizado em posição ortostática nas projeções posteroanterior e lateral no período final da inspiração, utilizando um equipamento Shimadzu de 1000mA, com foco grosso, com distância foco-filme de 1,8 metros e com uma tensão de 125kv. Para quantificar a dose de entrada na pele (DEP) de radiação para cada paciente, utilizamos uma câmara de ionização modelo 9015 da Radcal Corporation (Monrovia CA, Estados Unidos) com uma sonda de 60cc. A sonda da câmara de ionização foi posicionada no centro do sistema Buncky mural, local de maior intensidade do raio-X e menor comprimento de onda, sendo exposta com as mesmas carga transportadas 81 em miliampères (mA) em cada projeção, para cada paciente 210. O coeficiente de variação da precisão inter- e intra-ensaio é <5%, conforme exigido pelos testes de qualidade da ANVISA e especificado pelo fabricante. As doses de radiação em cada projeção foram reportadas em miligrey (mGy) e comparadas com a dose máxima estabelecida pelo Ministério da Saúde/ANVISA210, pela Comissão Européia211 e pelo Colégio Americano de Radiologia212. Os filmes radiológicos foram avaliados de forma independente por dois radiologistas experientes buscando os seguintes achados: índice cardiotorácico; diâmetro do pedículo vascular cardíaco; diâmetro da veia ázigos; crescimento atrial esquerdo; redistribuição de fluxo venoso; edema intersticial; edema alveolar; derrame pleural; impressão geral de congestão. (ANEXO) No caso de divergência entre os achados radiológicos, o filme foi novamente avaliado por ambos especialistas simultaneamente e foi obtido um consenso. A presença de congestão pulmonar ao estudo também foi avaliada por meio de um escore no qual foi atribuído 1 (um) ponto para a presença de cada um dos achados: crescimento atrial esquerdo; aumento da área cardíaca; redistribuição de fluxo venoso; edema intersticial; edema alveolar; derrame pleural. 6.6.7 Avaliação da Dispneia A sensação de dispneia apresentada pelo paciente foi quantificada por meio de duas escalas, em dois momentos. Foi avaliada após repouso de no mínimo 4 minutos e logo após a realização do teste de caminhada de 6 82 minutos, sempre com o paciente em posição sentada com inclinação do tronco ≥60˚. Utilizou-se uma escala análogo-visual linear de 100 pontos, composta por uma linha de 100mm disposta sobre a ficha de avaliação (ANEXO), na qual o paciente foi orientado a fazer uma marca sobre a região que melhor correspondesse a sua falta de ar, considerando que o início da linha à esquerda equivalia a conseguir respirar normalmente e o final da linha à direita equivalia a maior falta de ar imaginável. Posteriormente, foi medida em milímetros a distância do início da linha à esquerda até a marca estabelecida pelo paciente, sendo essa distância obtida convertida para pontos (1 mm = 1 ponto). Também utilizamos uma escala Likert-5 pontos composta por cinco graduações da severidade da falta de ar, a qual o paciente foi orientado a marcar a que melhor correspondia a sua sensação no momento: 1)sem falta de ar; 2)falta de ar leve; 3)falta de ar moderada; 4)falta de ar forte; 5)falta de ar muito forte. Para a análise estatística, foi utilizado uma graduação linear de 1 a 5 pontos. 6.6.8 Teste de Caminhada de 6 Minutos Como alternativa para avaliar a capacidade física ao exercício submáximo, submetemos os pacientes ao teste de caminhada de 6 minutos (TC6). O teste foi realizado em um corredor plano com 30 metros de comprimento, no qual foi avaliada a distância máxima que o paciente conseguiu andar durante o tempo de 6 minutos. Nas ocasiões em que o paciente não completou o TC6, foi reportado o motivo da interrupção, o 83 tempo tolerado e a distância percorrida. Quatro pacientes não realizaram o TC6: 3 por contraindicação médica e 1 por deficiência física decorrente de sequela de acidente vascular encefálico isquêmico. Todos os pacientes que realizaram o teste tiveram os sinais vitais (frequência cardíaca, frequência respiratória e SatO2) avaliados antes e imediatamente após o seu término. 6.6.9 Reavaliação Clínica A cada intervalo de 30 dias de seguimento, ao contar da data da avaliação do estudo (data de referência), foi realizado contato telefônico com todos pacientes com o objetivo de acessar o atual estado de saúde e questionar a ocorrência de desfechos clínicos. A coleta de dados se baseou na aplicação de um questionário clínico padronizado (vide anexo) e do questionário Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, 200 além da busca ativa nos registros hospitalares do IC/FUC, efetuada por um único pesquisador treinado e cegado quanto às informações já coletados no estudo. Na ocorrência de um desfecho clínico, se extraiu o máximo de informações do prontuário médico, dos boletins de atendimento e do próprio paciente. Os desfechos foram posteriormente analisados por dois pesquisadores e caracterizados entre relacionados ou não relacionados à IC. 6.7 DEFINIÇÃO DE CONGESTÃO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA A avaliação hemodinâmica por monitorização invasiva em pacientes com IC, embora seja considerado o método padrão ouro, é impraticável e eticamente discutível quando estudamos pacientes ambulatorias. 73 Desta 84 forma, optou-se por fazer uso de uma compilação de dados clínicos, laboratoriais e radiológicos, avaliados por 2 pesquisadores cegados quanto ao valor do NT-proBNP, o número de linhas B e à relação E/E’. Como outros parâmetros para comparação, também se fez uso de métodos não invasivos que estivessem presentes na prática clínica diária. Por ser método isento de variabilidade interobservador, objetivo, com boa correlação com as medidas hemodinâmicas invasivas e com elevada sensibilidade e especificidade, escolhemos os peptídeos natriuréticos como um dos padrões de referência. O valor de NT-proBNP utilizado como ponto de corte para definir congestão clinicamente significativa foi definido em 1000pg/mL, baseando-se em estudos que evidenciaram um aumento da morbidade e mortalidade em pacientes com IC e valores superiores deste marcador. 156-158 Corroborando a utilização desse ponto de corte, temos a evidência oriunda de ensaios clínicos randomizados que guiaram o tratamento ambulatorial da IC 213-215 Com as mesmas características, porém passível de uma pequena variação interobservador, fizemos uso da relação E/E’ obtida ao estudo ecocardiográfico, considerando-se como ponto de corte o valor E/E’≥15 como indicativo de congestão hemodinâmica, como um outro padrão de referência. 174-175 6.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA O banco de dados foi elaborado no programa Microsoft Office Excel 2010 para Windows® e posteriormente transferido para o programa IBM SPSS Statistics versão 19.0.0 (IBM Company). 85 As variáveis contínuas são expressas em média±desvio padrão ou como medianas (percentis 25 e 75) conforme apropriado. As variáveis categóricas são apresentadas como número absoluto e percentual. Comparações univariadas foram feitas com χ2 ou test-T bicaudal, conforme apropriado. As diferenças nas medianas da concentração da NTproBNP e do número da linhas B de foram testadas pelo teste de MannWhitney não paramétrico. A utilidade diagnóstica da ultrassonografia pulmonar em detectar congestão pulmonar significativa, foi determinada usando a curva ROC (receiver operating charactesristic), assumindo NTproBNP>1000pg/mL como referência para IC agudizada. O resultado é demonstrado em área da curva e o intervalo de confiança de 95% dessa área. O melhor ponto de corte foi obtido selecionando o ponto da curva ROC de maior sensibilidade e especificidade. A correlação entre os valores de nNproBNP e o número de linhas-B foi calculado com a análise do coeficiente de Spearman’s não paramétrico. As taxas de eventos para todas as causas de mortalidade foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier. Utilizando a regressão de Cox para calcular as razões de risco. A regressão de Cox tempo-dependente foi realizada para analisar o impacto prognóstico da elevação dos níveis de NT-proBNP e do número de linhas B acima do ponto de corte no seguimento ambulatorial. Um valor de p<0,05 foi considerado como estatisticamente significante. 86 7 REFERÊNCIAS 1. Wang CS, FitzGerald JM, Schulzer M, Mak E, Ayas NT. Does this dyspneic patient in the emergency department have congestive heart failure? JAMA 2005; 294(15):1944-56. 2. Picano E, Gargani L, Gheorghiade M. Why, when, and how to assess pulmonary congestion in heart failure: pathophysiological, clinical, and methodological implications. Heart Fail Rev 2009. 3. Vader JM, Drazner MH. Clinical assessment of heart failure: utility of symptoms, signs, and daily weights. Heart Fail Clin 2009; 5(2):149-60. 4. Stevenson LW, Perloff JK. The limited reliability of physical signs for estimating hemodynamics in chronic heart failure. 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Porto Alegre / RS Brazil, CEP 90620‐000 MANUSCRITO A SER ENCAMINHADO PARA O PERIÓDICO: CHEST 101 ABSTRACT Purpose: Evaluation of pulmonary congestion is a frequent diagnostic challenge even by highly skilled clinicians. Recently, lung ultrasound (LUS) has been proposed as a reliable and easy evaluation of pulmonary congestion, by assessment of B-lines (also called ultrasound lung comets). Our aim was to define the relationship between Blines, clinical assessment, natriuretic peptides (NT-proBNP) and echocardiography as part of the evaluation of pre-transplant heart failure (HF) patient in an outpatient clinic. Methods: Fifty-eight patients admitted to a pre-transplantation clinic due to systolic HF (65.5% men, mean age 49±11 yrs, 47.2% with idiopathic and 29.3% with post-ischaemic cardiomyopathy) were enrolled. Clinical assessment, NT-proBNP analysis, echocardiography and LUS evaluation were independently performed. Results: LUS feasibility was 100%, with a mean time to perform of 9.91±2.45 minutes. Significant congestion was present in 52.6% estimated by a clinical congestion score (CCS), 57.9% by LUS (total B-lines number≥15), in 45.6% by NTproBNP>1000B-lines number and in 60.3% by E/E’≥15. B-lines number was significantly correlated to NT-proBNP values (r=.75, p<.0001), E/E’ ratio (r=.62, p<.0001) and CCS (r.33, p=0.012). Assuming E/E’≥15 as a reference for decompensated HF, ROC analysis showed a C statistic of .8 (95% IC: 0.69-0.92, p<.0001) for LUS, providing the best accuracy with a cut-off of 15 B-lines (sensitivity 77.1, specificity 76.2%). In a mean 106 days follow-up, LUS was a predictor of adverse events HR 2.4 (95%IC: 1.5-86; p=0.019). Conclusion: In a pretransplantation heart failure outpatient clinic, B-lines evaluated by LUS are significantly correlated to E/E’ ratio, NT-proBNP values and clinical congestion score with a similar accuracy than natriuretic peptides and CCS. Given its accuracy, low cost and portability, LUS may be considered as a reliable tool for a quick and easy evaluation of pulmonary congestion in outpatients HF clinic. Key words: Heart Failure, Pulmonary Congestion, Ultrasonography, Natriuretic Peptides. 102 1. Background Despite impressive improvements in treatment strategies, in the last two decades, heart failure (HF) morbidity and mortality remain substantially high worldwide.1 Pulmonary congestion, rather than low cardiac output, is becoming the leading cause of hospital admissions and death. Pulmonary congestion often remains unrecognized and if not appropriately treated in a timely manner will lead to hospitalization.2-4 The standard of care for outpatient management in chronic HF patients includes a routine clinical assessment. Physical examination findings such as rales, increased jugular venous pressure, and edema serve as a guide to maximize the medical treatment in order to achieve better outcomes and decrease clinical relevant endpoints.5-6 Unfortunately, traditional clinical assessment has its own limitations, it has a good specificity but it is not sensitive enough for the detection of elevated cardiac filling pressures.7 Therefore, the traditional way to determine the clinical status of congestion and the hemodynamic parameters may be a challenging task even by highly skilled clinicians.8-10 Improved methods for assessing in an objective manner the intensity of fluid overload, allowing optimized treatment for individuals with HF, should have as endpoints the reductions of both the morbidity and the mortality of this clinical syndrome. A variety of bedside tools and clinical tests have emerged for this purpose.8, 11-13 Recently a wide range of clinical congestion scores (CCS) have been developed to objectively evaluate pulmonary congestion in HF patients.14-18 Despite a wide range of accuracy for the detection of decompensated HF, these CCS are proven to be a simple predictor of outcomes. Data are scanty regarding the comparison of these scores with other tools for lung congestion diagnoses. Brain natriuretic peptide (BNP), and particularly its aminoterminal portion (NTproBNP), is a powerful neurohormonal predictor of left-ventricular function and prognosis in HF patients.19-22 NT-proBNP and BNP are secreted primarily from the cardiomyocites in response to changes in cardiac wall stretch.23 Concentrations of BNP and NT-proBNP are related to left-ventricular (LV) filling pressures and wall stress and have been shown to accurately discriminate between decompensated heart failure and other causes of dyspnea.24-26 BNP concentrations return to lower level as LV pressure is reduced as a result of treatment with loop diuretics and angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACE).24 Recent data have confirmed that serial measurements of natriuretic peptides levels can be used for treatment optimization in patients with HF.27-31 In addition BNP values can identify a subgroup 103 of patients with high left end-diastolic pressures that might benefit from maximal drug dosage.32 Echocardiography parameters can be used to measure left ventricular (LV) filling pressures as well as left atrium filling pressures. These measurements are commonly used as surrogates for estimating capillary wedge pressure, featuring an excellent correlation with invasive hemodynamic measurements. 33-34 Therefore, E/E’ ratio is a direct expression of left ventricle pressures and hemodynamic congestion. 35-37 Recently, lung ultrasound (LUS) with B-lines evaluation, previously called ultrasound lung comets, provided a new way to assess lung water and therefore pulmonary congestion.38 Originating from water-thickened subpleural interlobular septa and arising from the hyperechoic pleural line, B-lines represent a simple, noninvasive and semi-quantitative method to evaluate the presence of increased extravascular lung water.12, 38 Pulmonary interstitial and alveolar edema are usually linked to augmented LV filling pressures and pulmonary capillary wedge pressure, which is also directly related to the number of B-lines.39 Furthermore, the number of B-lines indentified during LUS evaluation has been shown to be directly correlated with NT-proBNP levels and other echocardiographic methods of assessing LV filling pressures, such as the ratio of early diastolic mitral inflow velocity to early diastolic velocity of the mitral annulus (E/E’), in patients admitted with acute dyspnea and after a stress test.35, 40-41 LUS can also identify clinically silent pulmonary edema,42-43 suggesting that it could be added to clinical evaluation to improve hemodynamic profile definition and treatment optimization. This technique requires very basic technology. It is easy to learn, and fast to perform. It is well correlated with natriuretic peptides and with LV filling pressures. All these features make it an attractive clinical tool to be introduced in an outpatient heart failure clinic. There are few studies using LUS in the assessment of chronic HF patients in the ambulatory setting. The aim of this study is to compare the described methods (clinical evaluation, LUS, natriuretic peptides and echocardiography) for the assessment of pulmonary congestion in a cohort of pre-transplant heart failure (HF) patients in an outpatient setting. 2. Methods 2.1. Study design and population In this prospective study we evaluated 58 consecutive patients admitted to a pretransplantation outpatient clinic, due to systolic HF, of the Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul between November 2011 and January 2012. The inclusion criteria were: 1) Age>18 years with left ventricle systolic heart failure diagnosis for more than 104 6 months regardless of cause as defined by the Framingham criteria 44, satisfying the European Society of Cardiology guidelines 45 ; 2) Presence of moderate to severe systolic HF (ejection fraction <45%); 3) No prior diagnosis of pulmonary fibrosis; 4) Absence of congenital heart disease. Clinical assessment, NT-proBNP analysis and LUS, Echocardiography and Chest X-ray (CXR) evaluation, were independently performed on the visit day (index evaluation) within a maximum 5hs time lag between first and last examination. The Ethics on Research Committee of the Institute approved the study protocol, and all participants provided informed consent. 2.2. Natriuretic peptide analysis Peripheral venous blood samples were obtained from each patient before clinical consultation. Blood samples were collected by venipucture into ice-chilled disposable polypropylene tubes containing aprotinin (500 kIU/mL of plasma) and ethylene diamine tetra acetic acid (EDTA, 1g/L of plasma), and then analyzed by an electrochemiluminescence sandwich immunoassay (ECLIA) method for NT-proBNP using an Elecsys® 2010 analyzer (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). A NTproBNP>1000pg/mL was assumed as a marker for decompensated HF. 46-48 2.3. Echocardiography and Lung Ultrasound A comprehensive transthoracic echocardiography examination at rest in supine position was performed in all patients. Left ventricular volumes and ejection fraction (EF) were measured according to the modified biplane Simpson’s method according to the American Society of Echocardiography and adjusted for body surface area 49 . Diastolic function was determined from the pattern of mitral and pulmonary venous flow velocity by pulsed Doppler echocardiography, complemented by mitral annular velocity by tissue Doppler imaging. The left ventricular filling pressure was assessed by the correlation between E/E’. pressure was calculated. according to guidelines. 35 36 Using the formula 1.24 x (E/E’)+1.9, the left atrial Diastolic dysfunction and mitral regurgitation was staged 50 After the previous routine examination, all patients underwent an LUS evaluation to assess B-lines, as previously described12, as an echogenic, coherent, wedgeshaped signal with a narrow origin from the hyperechoic pleural line. We analyzed the anterior and lateral hemithoraxes, scanning along the parasternal, midclavicular, anterior axillary and medium axillary line, from the second to the fifth intercostal space on the right hemithorax, and from the second to the fourth intercostal space on the left hemithorax. A total of 28 chest sites were scanned and the total number of B- 105 lines were recorded. Fifty-seven patients were analyzed in the supine or near-supine position; however, one patient was orthopneic and the sitting position was used. We used a Vivid I, GE Vingmed Ultrasound, with commercially available cardiac probes (2.5–3.5 MHz) to record all exams. Further independent evaluation was performed offline using EchoPac PC SW-only, version 7.0.0, GE Vingmed. 2.4. Chest X-ray Chest radiographs were obtained in orthostatic posteroanterior and lateral projections at end inspiration using a patronized coarse focus with source-to-film distance of 1.8 meters at 125kv tension in a Shimadzu equipment. To measure skin entrance dose (SED) for each patient, an ionization chamber model 9015, Radcal Corporation (Monrovia CA, United States), with 60cc probe was used. The ionization chamber probe was positioned in the center of the buncky wall system, site of the greatest x-ray intensity, and exposed to the same transported cargo (mAs) used for each patient. The coefficient of variation for inter- and intrassay precision is <5%. All plain films were independent evaluated by two radiologists recording the following findings: cardio-thoracic index, heart vascular pedicle and vena azygos width, left atrium enlargement, cephalization, interstitial edema, alveolar edema, pleural effusion and an overall congestion impression. 2.5. Follow up A follow-up questionnaire was administered via telephone every month after the index evaluation in order to access the current clinical status and ask for the occurrence of adverse clinical outcomes. Endpoints such as need for emergency department evaluation, hospital admission, need for intravenous loop diuretics and death were sought during the follow-up contact call. Data collection was based on a standardized clinical questionnaire performed by a researcher blinded to echocardiography, NT-proBNP and LUS evaluation. In the occurrence of an endpoint, all information regarding this event was collected from the available medical records, emergency department reports and the patient himself. 2.6. Statistical analyses Continuous variables are expressed as mean±standard deviation or as median (25th, 75th percentiles) as appropriate. Categorical variables are presented as counts and percentages. 106 Univariate comparisons were made with χ2 or two-sample t test as appropriate. Differences in median NT-proBNP concentrations and the median number of B-lines were tested by Mann-Whitney non-parametric test. The diagnostic utility of LUS in separating significant pulmonary congestion was determined using receiver operating characteristic (ROC) curves, assuming NT-proBNP>1000pg/mL and E/E’≥15 as references for decompensated HF. The results are expressed in terms of area under the curve (C statistic) and the 95% confidence interval for this area. The best threshold was obtained by selecting the point on the ROC curve that maximized both sensitivity and specificity. Correlation between NT-proBNP values and the B-lines number was assessed with non-parametric Spearman’s correlation coefficient analysis. Event rates for all-cause mortality were estimated by Kaplan-Meier method. Hazard ratios were calculated using Cox regression analysis. Time-dependent Cox regression analysis was performed to analyze the prognostic impact of elevated NTproBNP levels and B-lines number above cut-off at the outpatient clinic. The estimated sample size to detect a r=0.9 between LUS and NT-proBNP, with a 5% alpha error and 20% beta error would be 7 measurements for each method. However to detect a difference in the number of cases at risk for hospital admission classified by the different methods and expecting that those classified as decompensate would have a 30% chance of hospital admission versus 5% in those categorized as not congested, with a 5% alpha error and 20% beta error, we needed a total of 53 patients. All statistical analyses were performed using the IBM SPSS Statistics version 19.0.0 (IBM Company). 3. Results 3.1. Clinical, radiographic and echocardiographic findings We included 58 consecutive patients (38 males; mean age 49±11 yrs, 47.2% with idiopathic and 29.3% with post-ischaemic cardiomyopathy). The patients’ main characteristics, stratified by B-lines number, are listed in TABLE 1. Significant pulmonary congestion (SPC) was diagnosed in 26 (44.8%) patients assuming NTproBNP values >1000pg/mL as a cut-off. Using a clinical congestion score (CCS)15 and CRX evaluation, SPC was estimated in 30(51.7%) and 25(43.1%) respectively. To detecting elevated pulmonary capillary wedge pressure by E/E’≥15, CCS and CXR had only a 60% and 53% rate of sensitivity. Chest x-ray feasibility was 98.3%. It was not possible to use the x-ray in only 1 case due to a high penetration regimen. Mean radiation dose to perform CXR was 0.38±0.29mGy, within the recommended doses by the European Commission of 107 Nuclear Energy (EUROATOM) and American College of Radiology. 51-52 Echocardiography evaluation was performed in all patients, estimating a mean left ventricular ejection fraction by bi-planar Simpson method of 27.4±4% and a left atrial volume indexed by body surface area of 53.8±27mL/m². Due to a pacemaker stimulation, was not possible to obtain E/E’ and characterize diastolic function in two patients. An elevated left atrial pressure, estimated by a E/E’≥15 was found in 35(60.3%). Restrictive diastolic dysfunction, pseudonormalization pattern and abnormal relaxation were identified in 44.6, 23.2 and 30.2% respectively. Mitral regurgitation was characterized as mild in 39 (67.2%) and moderate in 8(13.8%). 3.2. Lung ultrasound findings Assessment o LUS was performed in 9.91±2.45 minutes, with a feasibility of 100%. SPC was present in 34 (58.6%) by LUS (total B-lines number ≥15) with higher values of B-lines number (median value 41±21, 25th and 75th percentiles 23 and 57.5), compared to patients without SPC by NT-proBNP (median value 16±19, 25th and 75th percentiles 6.2 and 21.5, p<.0001). Assuming E/E’ as reference, higher values of B-lines number (median value 35±25, 25th and 75th percentiles 16 and 50), were also found in patients with SPC than without it (median value 13±12, 25th and 75th percentiles 5 and 17, p<.0001). 3.3. Correlation between clinical, biochemistry and lung ultrasound findings The B-lines number was significantly correlated with the NT-proBNP values (r=.75, p<.0001). (FIGURE 1) ROC curve analysis was used to evaluate the analytical relationship between NT-proBNP and the B-lines number, showing a C statistical value of .88 (95% IC: 0.72-0.92, p<.0001) for LUS, providing the best accuracy with a cut-off of more than 14 B-lines (sensitivity 96.2, specificity 71.9%). The negative predictive value was 84.4%, whereas the positive predictive value was 73.5%. (FIGURE 2) A concordance table for the two tests is show in FIGURE 3. The dominant source of discordance was due to abnormal LUS (B-lines number ≥15) and a NTproBNP value ≤1000pg/mL. Of these 9 patients, only one had normal E/E’. The only discordant result due to altered natriuretic peptides had all other methods determining the absence of pulmonary congestion and a normal LUS (NT-proBNP 1192 pg/mL and 11 B-lines). (TABLE 2). A significant strong correlation was also found between B-lines number with E/E’ rates (r=.62, p<.0001) (FIGURE 1) and chest x-ray (r=.57, p<.0001), while a 108 medium correlation was determined with clinical congestion score (r=.31, p=0.016). Using E/E’≥15 as a SPC criteria, ROC curve analysis showed a C statistical value of .8 (95%IC: 0.69-0.92, p<.0001) for LUS, providing the best accuracy with a cut-off of 15 B-lines (sensitivity 77.1, specificity 76.2%), variation that does not affect our results because none of the patients featured 14 or 15 B-lines number. (FIGURE 2) The negative predictive value was 66.7, whereas the positive predictive value was 84.4. The dominant source of discordance was due to normal LUS (B-lines number <15) and an E/E’ ratio≥15. All those eight patients had normal NT-proBNP levels. The discordant result due abnormal B-lines number and normal E/E’ ratio was determined in five patients. One of them was in E/E’ grey zone but with abnormal NTproBNP, as others three, meanwhile one had concordant normal natriuretic peptide and E/E’ratio. 3.4. Clinical Follow-up Clinical adverse outcomes were registered in fifteen patients in a mean follow up of 106±12.4days. Twelve of them were admitted with pulmonary congestion, two with acute myocardium infarction (STEMI) and one after an ICD shock due to ventricular tachycardia. Except for one event (one case of STEMI), all cases occurred in patients with 15 or more B-lines (mean 54.7±23.6) on LUS. Normal E/E’ was found in two patients (both STEMI cases). NT-proBNP<1000pg/mL was found in three cases of pulmonary congestion, one case of STEMI and another one case of ventricular tachycardia. (TABLE 3) Kaplan-Meier survival analysis was performed, stratified for the presence or absence of SPC on LUS and on natriuretic peptide dosage. Survival curve showed LUS as a significant predictor of adverse outcome (long-rank p value 0.003) with an HR 11.32 (95%IC: 1.5-86, p=0.019). Natiuretic peptide, however, was not a significant independent predictor (long-rank p value 0.07). (FIGURE 4) 4. Discussion Pulmonary congestion recognition, quantification and monitoring are crucial steps for a thorough evaluation of the HF patient in any clinical setting. This study shows that LUS is a simple, accurate and useful method for the assessment of pulmonary congestion in an outpatient based clinic. The short time needed to assess B-lines (about 5 minutes in previous studies) with an usually feasibility of 100%, allows it to be performed during an outpatient visit as part of clinical examination.40, 53 In our study the time needed to perform a LUS was the double compared to previous results, since all lung examinations were recorded and, during this process, the loops were viewed for a second time. 109 Symptoms alone or in conjunction with clinical examination are clearly not a reliable guide to decision-making process. This association had only a 58% rate of sensitivity in detecting elevated PCWP, similarly to the 60% we found in the literature.8 According to previous study, the major utility of CCS was to predict a worse six-month event-free survival in patients with clear evidence of clinical congestion on physical examination (RR 4.8, p=0.02)15. Congestion is often clinically silent in a majority of patients with chronic HF and often is not recognized until conditions develop that necessitate hospital admission, which justifies the need for other diagnostic tools.4 Chest x-ray, a reliable and inexpensive tool, remains by far the most used test for detecting the pulmonary edema with an acceptable accuracy when evaluated by a radiologist, but with a high interobserver variability45. The absence of CXR findings suggestive of HF in chronic outpatient evaluation does not exclude a high PCWP, as evidenced by our study, where only 53% patients with E/E’≥15 were identified by CXR.9 According to AHA/ACC guidelines, serial chest X-rays are not recommended in the assessment of pulmonary congestion in chronic HF, since they are too insensitive to detect all but the most extreme changes in fluid status54 It is important to keep in mind that this method uses ionizing radiation. Even in small doses, ionizing radiation has a cumulative effect that, in addition to other diagnostic methods, frequently used in cardiologic patients, may lead to a non-negligible cancer risk. 55-56 Evaluation of hemodynamics by invasive monitoring is the gold standard to evaluate hemodynamic congestion in HF. However, this is impractical to be used clinically and it is an ethically debatable approach. In this way, the use of other diagnostic methods are able to indirectly estimate hemodynamic congestion in routine outpatient clinic, as a reference to compared with LUS. Echocardiography estimating left atrial pressure by E/E’ ratio has been found to correlate well with PCWP as well as natriuretic peptides. 35, 57 In this study, B-lines number evaluated by LUS was significantly correlated with NT-proBNP and E/E’ values for the evaluation of SPC in a pre-transplantation heart failure outpatient clinic. This correlation was not surprising, since the presence of B-lines as a sign of extravascular lung water is linked to augmented left ventricular filling pressures.12, 58 Assuming NT-proBNP>1000pg/mL as a reference for decompensate HF, as it was done in previous reports46-48, we obtained an accuracy similar to that from natriuretic peptides with a positive predict value of 73.5% and negative of 84.4%. When considering E/E’≥15 as a standard for SPC, natriuretic peptides and LUS had the same specificity (76.2%) with an improved sensibility of 77.1% (84.4%PPV, 66.7% NPV; p<.0001) from B-lines≥15, compared with 54.3% 110 (79.2%PPV, 50%NPV; p=.003) from NT-proBNP>1000pg/mL. Using NT- proBNP>688pg/mL as the best cut-off found in this study, slightly improved the sensibility to 65.7% without a change in specificity, but it is still lower than LUS. The reference value of NT-proBNP to be used is still a matter of disagreement in the literature, but we chose this value as a cut-off based on studies that showed increased morbidity and mortality.46-48, 59 Corroborating to this cut-off point, we have the evidence coming from randomized clinical trials that guided chronic heart failure therapy with natriuretic peptides.10, 59-60 However, since these tests evaluate different physiopathological mechanisms, it is plausible that concordance is not total. Both natriuretic peptides and E/E’ identify hemodynamic congestion, a period that precedes pulmonary congestion which is identified by LUS.61 Furthermore, pulmonary congestion is usually, but not always related to high left ventricular filling pressure. It may be present in a combination of high hydrostatic pulmonary capillary pressure and high permeability of the alveolar-capillary barrier, explaining some cases of normal NTproBNP and abnormal LUS.62 Also, the detection of B-lines in LUS does not necessarily imply a cardiogenic origin. Pulmonary fibrosis and SARA may also result in B-line images, a differential diagnosis that was not present in our study population63-64. To facilitate the differential diagnosis, cardiogenic B-lines should be considered as more diffuse in thoracic assessment and as dissolvable in a few hours after a diuretic administration. Analyzing the LUS and NT-proBNP discordant cases, we realized that these patients were in a gray zone for the pulmonary congestion diagnosis by conventional methods. Thus, LUS appeared as an adjunctive method to aid in extravascular pulmonary water detection, with similar results to echocardiography E/E’ ratio, but less expensive, with less technical requirements and entitled to use in a handheld office setting. Moreover, LUS had shown the ability to significantly predict adverse outcomes in a 100 day follow-up, which reinforces its potential to act guiding chronic heart failure management, as well as the natriuretic peptides and the hemodynamic echocardiographic measurements has been proven in previous studies. 59, 65 However, in our study NT-proBNP doesn’t demonstrate this result, probably due to a short follow-up time or a small sample size. 5. Conclusion In a pre-transplantation heart failure outpatient clinic, B-lines evaluated by LUS are significantly correlated to E/E’ ratio, NT-proBNP values and clinical congestion score. Given its accuracy, low cost and portability, LUS may be considered as a reliable tool for a quick and easy evaluation of pulmonary congestion 111 in chronic HF patients, as an extension of the physical examination of the chest . It is appealing for outpatient clinic monitoring of HF patients because it utilizes simple technology (i.e., a 2D imaging hand-held device), is easily learned and fast to perform. Pharmacological therapy could be tailored as soon as the patient, although asymptomatic, shows a significant increase in B-lines number. This could prevent some new hospitalizations for worsening dyspnea, since it proves to be a marker of prognosis and an accurate diagnostic tool. 6. Study limitations A limitation of this study is the small number of patients enrolled with a very advanced and severe disease and thus, this should be considered when interpreting present results. Ideally, this study should be repeated in a general cardiology outpatient clinic including patients with mild systolic heart failure and with only diastolic heart failure. Furthermore, the lack of a true gold standard to verify the presence or absence of pulmonary congestion represents another limitation of the study, which may have underestimated the LUS sensitivity and specificity. Indeed, the adoption of NT-proBNP and E/E’ ratio to estimate SPC, in place of invasive PCWP measurements, made possible assessment during routine in-office visits with patients in stable clinical conditions. 112 7. References 1. Lloyd‐Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. Heart disease and stroke statistics‐‐2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2010; 121(7):e46‐e215. 2. Komajda M, Bouhour JB, Amouyel P, et al. Ambulatory heart failure management in private practice in France. Eur J Heart Fail 2001; 3(4):503‐7. 3. Komajda M, Follath F, Swedberg K, et al. 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COPD: Chronic obstructive pulmonary disease; NYHA: New York Heart Association functional class; ACE: Angiotensin converting enzyme; ICD: Implantable cardioverter desfibrillator; CRT: Cardiac resynchronization therapy 117 FIGURE 1. Correlation between B-Lines number with NT-proBNP levels (in A) and E/E’ values (in B). FIGURE 2. In A ROC curve for B-Lines with NT-proBNP>1000pg/mL as a reference for decompensated heart failure. In B ROC curve for B-Lines and NT-proBNP with E/E’≥15 as a reference for decompensated heart failure. 118 FIGURE 3. Concordance table for NT-proBNP and B-Lines. TABLE 2. NT-proBNP and B-Lines discordance Case number 14 54 45 18 43 40 36 24 13 28 NTproBNP 1192 546 919.1 167.4 495.8 277.5 640.2 712.9 508.9 322.3 BLines 11 50 104 20 23 32 30 34 22 26 E/E’ 12.6 17.46 51.5 15.26 32.5 11.31 24.32 35.3 21.73 16.45 CXR congestion no no yes * yes yes no no no yes CCS congestion no no yes no no no no no no yes * not possible to evaluate due to a high penetration regimen CXR: chest x-ray; CCS: clinical congestion score; 6m-w-t: 6 minute walk test Minnesota 69 15 77 10 44 9 52 50 42 47 6m-w-t distance(m) 219 204 66 540 390 390 258 315 300 285 NYHA II I IV I II I I II II II 119 FIGURE 4. B-lines and NT-proBNP event-free survival TABLE 3 – Patients with adverse event characteristics Case CXR CCS Minnesota Congestion 4 3970 44 28,6 Yes 4 86 8 2384 57 18,6 Yes 7 65 13 508,9 22 21,7 No 2 42 16 1659 73 25,7 Yes 3 50 17 5174 45 30,6 Yes 2 84 19 5124 59 15,6 Yes 8 76 25 1357 30 23,9 Yes 3 56 28 322,3 26 16,4 Yes 3 47 39 13660 37 16,5 Yes 10 73 45 919 104 51,5 Yes 12 77 46 4467 66 25,2 No 11 74 49 2032 76 30,4 Yes 6 92 50 1565 45 8,1 Yes 1 19 52 594 7 8 No 7 22 54 546 50 14,4 No 1 15 * didn’t perform the test because clinical contraindication. CXR: chest x-ray; CCS: clinical congestion score; WT6: 6-minute walk-test. NT-proBNP B-lines E/E’ Distance on WT6(m) 60 30 300 * 168 * 216 285 9 66 360 105 345 318 204 NYHA IV IV II III II IV III II IV IV II III I II I 120 9 ARTIGO EM PORTUGUÊS Ultrassonografia pulmonar na avaliação da congestão pulmonar e na predição de eventos adversos em pacientes com insuficiência cardíaca em um ambulatório prétransplante: comparação com a avaliação clínica, os peptídeos natriuréticos e a ecocardiografia Marcelo Haertel Miglioranza MD1,Roberto Toffani Sant'Anna MD1,Marciane Rover MD1,Augusto Mantovani MD1,Luna Gargani MD2,Rosa Sicari MD PhD2,Renato Karam Kalil MD PHD1,3,Tiago Luiz Luz Leiria MD PhD1 1 Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, Brasil 2 Instituto de Fisiologia Clínica, CNR, Italia 3 Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Brasil Endereço para correspondência: Dr. Marcelo Haertel Miglioranza, MD Unidade de Pesquisa, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul Av. Princesa Isabel, 370. Porto Alegre / RS Brasil, CEP 90620‐000 Manuscrito a ser encaminhado para o periódico: CHEST 121 RESUMO: Embasamento: Avaliação de congestão pulmonar é um desafio diagnóstico até mesmo para médicos altamente qualificados. Recentemente, a ultrassonografia pulmonar (LUS) foi proposta como um método confiável e fácil para avaliação da congestão pulmonar por meio da detecção das linhas B (também chamado de cometas pulmonares). Objetivo: Definir a relação entre as linhas B, a avaliação clínica, os peptídeos natriuréticos (NT-proBNP) e ecocardiograma como parte da avaliação ambulatorial pré-transplante em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) moderada a grave. Métodos: Estudo transversal seguido de coorte com cinquenta e oito pacientes encaminhados para um ambulatório pré-transplante devido à IC sistólica (65,5% homens, idade média de 49±11 anos, 47,2% com etiologia idiopática e 29,3% com etiologia isquêmica). A avaliação clínica, ecocardiográfica, ultrassonográfica pulmonar e a análise do NT-proBNP foram realizadas de forma independentes. Resultados: Viabilidade da LUS foi de 100%, com um tempo médio para realização de 9,9±2,4minutos. Congestão pulmonar significativa foi determinada em 52,6% pelo escore de congestão clínica (ECC), 57,9% pela LUS (número de linhas B≥15), em 45,6% pelo NT-proBNP>1000 e em 60,3% pela relação E/E'≥15. O número de linhas B correlacionou-se significativamente com os valores de NT-proBNP (r=0,75; p<0,0001), relação E/E' (r=0,62; p<0,0001) e ECC (r=0,33; p=0,012). Assumindo E/E'≥15 como uma referência para IC descompensada, a curva ROC determinou uma área de 0,8 (95% IC: 0,69-0,92; p<0,0001) para LUS, oferecendo a melhor acurácia, com um ponto de corte de 15 linhas B (sensibilidade 77,1; especificidade 76,2%). Em um seguimento médio de 106 dias, a LUS foi um preditor de eventos adversos RA 11,32 (IC95%: 1,5-86; p=0,019). Conclusão: Em um ambulatório de insuficiência cardíaca pré-transplante, as linhas B avaliadas pela LUS estão significativamente correlacionadas com a relação E/E', valores de NTproBNP e do ECC com uma melhor acurácia que os peptídeos natriuréticos e a ECC. Dada a sua precisão, baixo custo e portabilidade, a LUS pode ser considerado como uma ferramenta confiável para uma avaliação rápida e fácil da congestão pulmonar em pacientes com IC. Descritores:.Insuficiência Peptídeos natriuréticos Cardíaca, congestão pulmonar, ultrassonografia, 122 1. Introdução Apesar dos importantes avanços no tratamento, a morbimortalidade da insuficiência cardíaca (IC) permanece substancialmente elevada em todo o mundo.1 A congestão pulmonar, tanto quanto o baixo débito cardíaco, está se tornando a principal causa de internações e de óbito desses pacientes. Muitas vezes não reconhecida, a congestão pulmonar costuma resultar em internação hospitalar, principalmente se não tratada em tempo hábil.2-4 O manejo ambulatorial dos pacientes com IC crônica inclui uma avaliação clínica de rotina. Exame físico, tais como estertores crepitantes, aumento da pressão venosa jugular e edema servem como um guia para otimizar o tratamento, a fim de alcançar melhores resultados e diminuir desfechos clínicos.5-6 Infelizmente, a avaliação clínica tradicional tem suas próprias limitações, possui boa especificidade, mas não é sensível o suficiente para a detecção de pressões de enchimento cardíaco elevadas.7 Portanto, o método tradicional para determinar o estado clínico de congestão e o padrão hemodinâmico pode ser uma tarefa difícil até mesmo para médicos altamente qualificados.8-10 Método para avaliar de forma objetiva a intensidade da sobrecarga de fluido, permitindo a otimização do tratamento nos indivíduos com insuficiência cardíaca, deve ter como parâmetros as reduções de morbidade e da mortalidade dessa síndrome clínica. Uma variedade de ferramentas têm surgido para esta finalidade.8, 11-13 Recentemente, foram desenvolvidos diversos escores clínicos de congestão (ECC) para avaliar objetivamente a congestão pulmonar em pacientes com insuficiência cardíaca.14-18 Apesar de uma acurácia variável para a detecção de IC descompensada, os ECC provaram ser preditores de desfechos clínicos. Os dados são escassos em relação à comparação destes escores com outras ferramentas de diagnósticos de congestão pulmonar. Peptídeo natriurético cerebral (BNP), e particularmente sua porção aminoterminal (NT-proBNP), é um poderoso preditor neuro-hormonal da função ventricular esquerda e do prognóstico em pacientes com IC.19-22 NT-proBNP e BNP são secretados principalmente nos cardiomiócitos em resposta a mudanças no estiramento das fibras cardíacas.23 As concentrações de BNP e NT-proBNP estão relacionados com as pressões de enchimento e estresse da parede ventricular esquerda (VE), mostrando portando grande precisão distinguir a insuficiência cardíaca descompensada de outras causas de dispnéia.24-26 Quando a pressão do VE é reduzida, como resultado do tratamento com diuréticos e com inibidores da enzima conversora do angiotensinogênio (IECA), as concentrações do BNP plasmático retornam para um nível mais baixo.24 Dados recentes confirmaram que medidas seriadas dos níveis plasmáticos de peptídeos natriuréticos podem ser 123 utilizados para guiar a otimização do tratamento em pacientes com IC.27-31 Além disso, os valores de BNP podem identificar um subgrupo de pacientes com pressão diastólica final VE elevada que se beneficia de dosagem maior dos medicamentos.32 Parâmetros ecocardiográficos também podem ser usados para medir as pressões de enchimento VE, bem como do átrio esquerdo. Estas medidas são comumente utilizadas como substitutos para estimar a pressão de enchimento capilar pulmonar (PECP), apresentando uma excelente correlação com as medidas hemodinâmicas invasivas.33-34 Assim, a relação E/E' é uma expressão direta das pressões do VE e da congestão hemodinâmica. 35-37 Recentemente, a ultrassonografia pulmonar (LUS), com a avaliação das linhas B, anteriormente chamadas de cometas pulmonares, surgiu como uma nova forma de avaliar a água pulmonar extravascular e consequentemente a congestão pulmonar.38 Formadas pelo espessamento dos septos interlobulares subpleurais pelo acúmulo de líquido e iniciando na linha pleural hiperecóica, as linhas B representam um método simples, não invasivo e semi-quantitativo para avaliar a presença de água extravascular pulmonar.12, 38 Edema pulmonar intersticial e alveolar estão normalmente associadas a um aumento das pressões de enchimento do VE e da pressão capilar pulmonar, que também estão diretamente relacionados ao número de linhas B.39 Ademais, o número de linhas B também foi demonstrado estar diretamente correlacionado com os valores de NT-proBNP e com outros métodos ecocardiográficos para avaliar as pressões de enchimento do VE, tais como a relação da velocidade do fluxo diastólico mitral com a velocidade diastólica precoce do anel mitral (E/E'), em pacientes internados com dispneia aguda e após um teste de estresse.35, clinicamente silencioso, 40-41 42-43 A LUS também pode identificar o edema pulmonar sugerindo que esse método possa ser acrescentado à avaliação clínica para melhorar a definição do perfil hemodinâmico e a otimização do tratamento. Esta técnica requer uma tecnologia muito básica. É fácil de aprender e rápido para executar. Tem boa correlação com os peptídeos natriuréticos e com as pressões de enchimento do VE. Todas essas características fazem dele uma ferramenta atraente para ser introduzida em no ambulatório de insuficiência cardíaca. Existem poucos estudos usando LUS na avaliação de pacientes com IC crônica no ambiente ambulatórial. O objetivo deste estudo é comparar os métodos descritos (avaliação clínica, peptídeos natriuréticos, ecocardiografia e LUS) para a avaliação da congestão pulmonar em uma coorte de pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca (IC) pré-transplante. 2. Métodos 124 2.1 População Coorte prospectiva avaliando 58 pacientes consecutivos encaminhados para o ambulatório pré-transplante cardíaco, devido à IC sistólica, do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul entre novembro de 2011 e janeiro de 2012. Os critérios de inclusão foram: 1) Idade> 18 anos com diagnóstico de IC sistólica por mais de 6 meses, independentemente da causa, conforme definido pelos critérios de Framingham 44 e satisfazendo as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia45; 2) presença de IC sistólica moderada a grave (fração de ejeção <45%); 3)Ausência de diagnóstico prévio de fibrose pulmonar; 4) Ausência de cardiopatia congênita. A avaliação clínica, a análise do NT-proBNP e as avaliações da LUS, do ecocardiograma e da radiografia de tórax (RXT), foram realizadas de forma independente no dia da consulta (avaliação de referência) dentro de um intervalo de tempo máximo de 5 horas entre o primeiro e o último exame. Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto aprovou o protocolo do estudo, e todos os participantes foram submetidos a consentimento informado. 2.2. Análise dos peptídeos natriuréticos Amostras de sangue venoso periférico foram obtidas de cada paciente antes da consulta clínica, por venopunção periférica, e armazenadas em tubos resfriados descartáveis de polipropileno contendo aprotinina (500 KIU / mL de plasma) e etileno diamina tetra acético (EDTA, 1g/L de plasma). Posteriormente foram analisados por imunoensaio em método sanduíche de electroquimioluminescência (ECLIA) de NTproBNP usando um analisador Elecsys® 2010 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha). O valor de NT-proBNP> 1000pg/mL foi assumido como um marcador para a IC crônica descompensada. 47-49 2.3. Ecocardiografia e ultrassonografia pulmonar Um exame de ecocardiografia transtorácica abrangente em repouso e na posição supina foi realizado em todos os pacientes. Volumes do ventrículo esquerdo e fração de ejeção (EF) foram medidos de acordo com o método de Simpson biplanar modificado, conforme diretriz da Sociedade Americana de Ecocardiografia, e ajustado para a área de superfície corporal.50 A função diastólica foi determinada a partir do padrão da velocidade de fluxo diastólico transmitral mitral e venoso pulmonar por meio do Doppler pulsátil, complementado pela velocidade do anel mitral avaliada por meio do Doppler tecidual. A pressão de enchimento ventricular esquerdo foi avaliada pela correlação entre E/E’.36 Calculamos a pressão atrial esquerda usando a fórmula 1,24x(E/E')+1,9.35 Disfunção diastólica e regurgitação mitral foram graduadas de acordo com a diretriz.51 125 Após exame ecocardiográfico, todos os pacientes foram submetidos à LUS para avaliar as linhas B, como descrito anteriormente12 como um sinal ecogênico em forma de cunha com uma origem estreita a partir da linha pleural hiperecóica. Foram analisados os hemitórax anterior e lateral, nas linhas para-esternal, hemiclavicular, axilar anterior e axilar média, a partir do segundo ao quinto espaço intercostal no hemitórax direito e, a partir do segundo ao quarto espaço intercostal no hemitórax esquerdo. Um total de 28 janelas foram adquiridas e o número total de linhas B foi anotado. Cinquenta e sete pacientes foram analisados na posição supina ou quase supina. No entanto, um paciente foi analisado em posição sentada por apresentar-se com ortopneia. Foi utilizado um aparelho de ultrassonograida Vivid I, GE Vingmed Ultrasound, com sondas cardíacas (2,5-3,5 MHz) comercialmente disponíveis para gravar todos os exames. A avaliação independente foi realizada em modo off-line usando o programa EchoPAC PC SW versão 7.0.0, GE Vingmed. 2.4. Radiografia de Tórax Radiografias de tórax foram obtidas em projeções posteroanterior e lateral em ortostatismo no final da inspiração, usando um foco padrão grosso com distância foco-filme de 1,8 metros e tensão de 125kv em um equipamento Shimadzu. Para medir a dose de entrada na pele (DEP) de radiação em cada paciente, usamos uma câmara de ionização modelo 9015, Radcal Corporation (MonroviaCA, Estados Unidos), com sonda de 60cc. A sonda da câmara de ionização foi posicionada no centro do sistema Buncky mural, local de maior intensidade de raios-X, e expostos a mesma carga transportada (mAs) utilizados para cada paciente. O coeficiente de variação da precisão inter- e intra-ensaio é <5%, conforme exigido pelos testes de qualidade da ANVISA e especificado pelo fabricante. Todas as radiografias foram avaliadas de forma independente por dois radiologistas registrando os seguintes achados: índice cardio-torácico, diâmetro do pedículo vascular e da veia ázigos, aumento átrial esquerdo, diversão cranial de fluxo, edema intersticial, edema alveolar, derrame pleural e impressão geral de congestão pulmonar. 2.5. Seguimento Um questionário de seguimento foi aplicado por contato telefônico, mensalmente, após a avaliação de referência para acessar a condição clínica e a ocorrência de eventos clínicos adversos. Desfechos como a necessidade de 126 consulta na emergência, internação, administração de diuréticos de alça por via intravenosa e morte foram questionados durante a o contato de seguimento. A coleta de dados foi baseada em um questionário clínico padronizado aplicado por um pesquisador cegado para os resultados da ecocardiografia, do NT-proBNP e da LUS. Na ocorrência de um desfecho clínico, todas as informações sobre esse evento eram coletadas a partir dos registros médicos disponíveis, boletins de atendimento na emergência e do próprio paciente. 2.6. Análise estatística As variáveis contínuas são expressas em média±desvio padrão ou como medianas (percentis 25 e 75) conforme apropriado. As variáveis categóricas são apresentadas como número absoluto e percentual. Comparações univariadas foram feitas com χ2 ou test-T bicaudal, conforme apropriado. As diferenças nas medianas da concentração da NTproBNP e do número da linhas B de foram testadas pelo teste de MannWhitney não paramétrico. A utilidade diagnóstica da ultrassonografia pulmonar em detectar congestão pulmonar significativa, foi determinada usando a curva ROC (receiver operating charactesristic), assumindo NTproBNP>1000pg/mL e relação E/E’≥15 como referência para IC agudizada. O resultado é demonstrado em área da curva e o intervalo de confiança de 95% dessa área. O melhor ponto de corte foi obtido selecionando o ponto da curva ROC de maior sensibilidade e especificidade. A correlação entre os valores de NT-proBNP e o número de linhas-B foi calculado com a análise do coeficiente de Spearman’s não paramétrico. As taxas de eventos para todas as causas de mortalidade foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier. Utilizando a regressão de Cox para calcular as razões de risco. A regressão de Cox tempo-dependente foi realizada para analisar o impacto prognóstico da elevação dos níveis de NT-proBNP e do número de linhas B acima do ponto de corte no seguimento ambulatorial. Um valor de p<0,05 foi considerado como estatisticamente significante. O banco de dados foi elaborado no programa Microsoft Office Excel 2010 para Windows® e posteriormente transferido para o programa IBM SPSS Statistics versão 19.0.0 (IBM Company). 127 3. Resultados 3.1. Achados clínicos, radiográficos e ecocardiográficos Foram incluídos 58 pacientes consecutivos (38 do sexo masculino, idade 49±11 anos, 47,2% com cardiomiopatia idiopática e 29,3% com cardiomiopatia isquêmica). As principais características dos pacientes, estratificados por número de linhas B, estão listadas na Tabela 1. Congestão pulmonar significativa (CPS) foi diagnosticada em 26 (44,8%) pacientes assumindo valor de NT-proBNP>1000pg/mL como ponto de corte. Considerando a ECC15 e a RXT, CPS foi estimada em 30 (51,7%) e 25 (43,1%) pacientes respectivamente. Para detectar PECP elevada por E/ E'≥ 15, a ECC e a RXT tiveram apenas 60% e 53% de sensibilidade respectivamente. A viabilidade da RXT foi de 98,3%. Não foi possível avaliar a RXT em apenas 1 caso devido a um regime muito penetrado. A dose média de radiação para realização da RXT foi de 0,38±0,29mGy, dentro das doses recomendadas pela Comissão Europeia de Energia Nuclear (EUROATOM) e pelo Colégio Americano de Radiologia.52-53 Avaliação ecocardiográfica foi realizada em todos os pacientes, estimando-se uma fração de ejeção ventricular esquerda pelo de 27,4±4% e um volume do atrial esquerdo indexado pela superfície corporea de 53,8±27mL/m². Devido a ativação do marcapasso, não foi possível obter a relação E/E' e caracterizar a função diastólica em dois pacientes. Uma pressão elevada esquerda atrial, estimada por um E/E'≥15 foi encontrada em 35 (60,3%) pacientes. Disfunção diastólica restritiva, o padrão pseudonormal e relaxamento alterado foram identificados em 44,6%, 23,2% e 30,2%, respectivamente. Insuficiência mitral foi caracterizado como leve em 39 (67,2%) e moderada em 8 (13,8%). 3.2. Ultrassonografia pulmonar A LUS foi realizada em 9,9±2,45 minutos, com uma viabilidade de 100%. CPS estava presente em 34 (58,6%) pela LUS (número de linhas B≥15), com valores mais elevados de linhas B (valor médio de 41±21, percentis 25 e 75 com 23 e 57,5 linhas B) quando comparados aos pacientes sem CPS pelo NT-proBNP (valor médio 16±19, percentis 25 e 75 com 6,2 e 21,5 linhas B, p<0,0001). Assumindo E/E'≥15 como referência, os valores mais elevados de linhas B também foram encontrados em pacientes com CPS (valor médio de 35±25, percentis 25 e 75 com 16 e 50 linhas B) quando coparados aos pacientes sem congestão (valor médio de 13±12, percentis 25 e 7 com 5 e 17 linhas B, p <0,0001). 3.3. Correlação entre bioquímica, clínica e os achados da LUS 128 O número de linhas B foi significativamente correlacionado com os valores de NT-proBNP (r=0,75; p<0,0001). (FIGURA 1) A análise da curva ROC foi utilizada para avaliar a relação analítica entre NT-proBNP>1000 (como diagnóstico de CPS) e o número de linhas B, mostrando uma área de 0,88 (IC 95%: 0,72-0,92; p<0,0001) para LUS, oferecendo a melhor precisão com um ponto de corte de mais de 14 linhas B (sensibilidade de 96,2% e especificidade de 71,9%). O valor preditivo negativo foi de 84,4%, enquanto o valor preditivo positivo foi de 73,5%. (FIGURA 2) Uma tabela de concordância para os dois testes é mostrado na FIGURA 3. A principal fonte de discordância foi devido a LUS anormal (número de linhas B≥15) e um valor de NT-proBNP≤1000pg/mL. Destes nove pacientes, apenas um tinha E/E' normal. O único resultado discordante devido aos peptídeos natriuréticos alterados tinha todos os outros métodos determinando a ausência de congestão pulmonar e uma LUS normal (NT-proBNP 1192 pg/mL e 11 linhas B). (TABELA 2). A forte correlação significativa também foi encontrada entre o número de linhas B com a relação E/E' (r=0,62; p<0,0001) (Figura 1) e com a RXT (r=0,57; p<0,0001), enquanto uma correlação média foi determinada com o ECC (r=0,31; p=0,016). Usando E/E'≥15 como critério de CPS, a análise da curva ROC mostrou uma área de 0,8 (IC 95%: 0,69-0,92; p<0,0001) para LUS, oferecendo a melhor precisão com um ponto de corte de 15 linhas B (sensibilidade de 77,1% e especificidade de 76,2%), variação que não interferiu em nossos resultados, pois nenhum paciente apresentou 14 ou 15 linhas B. (FIGURA 2) O valor preditivo negativo foi de 66,7%, enquanto o valor preditivo positivo foi de 84,4%. A principal fonte de discordância foi devido a LUS normal (linhas B<15) e relação E/E'≥ 15. Todos esses oito pacientes apresentavam valores normais de NT-proBNP. O resultado discordante devido número de linhas B alterado e E/E' normal ocorreu em cinco pacientes. Um deles estava com relação E/E’ na zona cinzenta (E/E’ entre 12 e 15), mas com NT-proBNP anormal, assim como outros três (E/E’ normal e NTproBNP anormal), enquanto apenas um apresentou peptídeo natriurético e relação E/E' normais. 3.4 Seguimento Eventos adversos foram registrados em 15 pacientes em um seguimento médio de 106±12,4 dias. Doze deles foram internados com congestão pulmonar, dois com infarto agudo do miocárdio (IAM) e um depois de apresentarem choque do CDI devido a taquicardia ventricular. Com exceção de um evento (um caso de IAM com supra de ST), todos os casos ocorreram em pacientes com 15 ou mais linhas B (média de 54,7±23,6). Relação E/E’ normal foi encontrada em dois pacientes (ambos os casos de IAM com supra de ST). NT-proBNP<1000pg/mL foi encontrado em três 129 casos de congestão pulmonar, uma caso de IAM com supra de ST e em um outro de taquicardia ventricular. Foi realizada a curva de Kaplan-Meier para análise de sobrevida livre de eventos estratificada para a presença ou ausência de CPS na LUS e na dosagem do NT-proBNP. Curva de sobrevida mostrou LUS como um preditor significativo e independente do resultado adverso (p=0,003) com um RA 11,32 (IC 95%: 1,5-86; p=0,019). Os peptídeos natriuréticos, entretanto, não foram identificados como um preditor independente (p=0,07). (FIGURA 4) 4. Discussão A identificação, quantificação e monitorização da congestão pulmonar são passos fundamentais para uma avaliação completa do paciente com IC em qualquer ambiente clínico. Este estudo mostra que LUS é um método simples, preciso e útil para a avaliação da congestão pulmonar em um ambiente ambulatorial. O curto tempo necessário para avaliar as linhas B (cerca de 5 minutos, em estudos anteriores) com uma viabilidade geralmente de 100%, permite a aplicação do método durante um visita ao ambulatório como parte de exame clínico.40, 54 No nosso estudo, o tempo necessário para realizar a LUS foi o dobro em relação aos resultados da literatura, uma vez que todos os nossos exames foram gravadas e, durante este processo, as imagens são visualizadas por uma segunda vez. Sintomas isoladamente, ou em conjunto com o exame clínico, claramente não são um guia confiável para o processo de definição de conduta clínica. No nosso estudo, esta associação teve apenas 58% de sensibilidade na detecção de PECP elevada, de forma semelhante a sensibilidade de 60% encontrada na literatura.8 De acordo com o estudo anterior, a grande utilidade da ECC foi em predizer uma pior sobrevida livre de eventos em seis meses de seguimento nos pacientes com evidência clínica clara de congestão ao exame físico (RR 4,8; p=0,02).15 A congestão pulmonar é clinicamente silenciosa na maioria dos pacientes com IC crônica e, muitas vezes, não é reconhecida até que se desenvolvam condições que necessitem a internação hospitalar, fato que justifica a importância de outras ferramentas de diagnóstico.4 A radiografia de tórax, uma ferramenta confiável e barato, continua sendo de longe o teste mais utilizado para a detecção de edema pulmonar o com uma acurácia aceitável, quando avaliados por um radiologista, mas com uma variabilidade interobservador.45 A ausência de achados sugestivos IC ao estudo radiológico durante avaliação ambulatorial não exclui uma PECP elevada, como evidenciado pelo nosso estudo, no qual apenas 53% dos pacientes com E/E'≥15 foram identificados pelo RXT.9 Segundo as diretrizes da AHA/ACC, exames radiológicos de tórax seriados não são recomendados na avaliação de congestão 130 pulmonar em IC crônica, pois eles são muito insensíveis para detectar a maior parte das variações no estado volêmico.55 É importante resaltar que esse método utiliza radiação ionizante. Mesmo em pequenas doses, a radiação ionizante tem um efeito cumulativo que, somando-se a outros métodos de diagnóstico frequentemente utilizado em pacientes cardiológicos, pode acarretar em um risco de câncer não negligenciável. 56-57 Avaliação da hemodinâmica por monitorização invasiva é o padrão de ouro para o diagnóstico de congestão hemodinâmica em IC. No entanto, esse método além de não ser prático para ser utilizado ambulatorialmente e é uma abordagem eticamente discutível. Dessa forma, a utilização de outros métodos de diagnóstico que são capazes de estimar a congestão hemodinâmica indiretamente em nível ambulatorial foi preferida para comparar com a LUS. Tanto a ecocardiografia estimando a pressão atrial esquerda pela relação E/E', como os peptídeos natriuréticos, se correlacionam bem com PECP, conforme demonstrando por estudos prévios.35, 58 Neste estudo, o número de linhas B avaliado pela LUS foi significativamente correlacionado com o NT-proBNP e com a relação E/E' para o diagnóstico de CPS em um ambulatório de IC pré-transplante cardíaco. Esta correlação não foi surpreendente, pois a presença de linhas B como um sinal de água extravascular pulmonar está ligada a um aumento nas pressões de enchimento do VE.12,59 Assumindo NT-proBNP>1000pg/mL como referência para IC descompensada, como definido em estudos anteriores,47-49 determinou-se uma acurácia semelhante à obtida com os peptídeos natriuréticos (valor preditivo positivo de 73,5% e negativo de 84,4%). Ao considerar E/E'≥15 como um padrão para CPS, os peptídeos natriuréticos e a LUS tiveram a mesma especificidade (76,2%) com uma sensibilidade de 77,1% (84,4% VPP, VPN de 66,7%; p <0,0001) das linhas B≥15, melhor em comparação com a sensibilidade de 54,3% (79,2% VPP, VPN de 50%; p=0,003) do NT-proBNP>1000pg/mL. Usando NT-proBNP>688pg/mL como o melhor ponto de corte encontrado neste estudo, obteve-se uma ligeira melhora da sensibilidade para 65,7%, sem mudança na especificidade, a aqual ainda é inferior a da LUS. O valor de referência de NT-proBNP para ser usado ainda é uma questão de discordância na literatura, mas optamos por esse valor como ponto de corte com base em estudos que mostraram aumento da morbidade e mortalidade.47-49, 60 Corroborando com esse ponto de corte, temos a evidência proveniente de ensaios clínicos randomizados que guiaram a terapia da IC crônica com os peptídeos natriuréticos.10, 60-61 131 No entanto, uma vez que estes testes avaliam diferentes mecanismos fisiopatológicos, é plausível que a concordância não seja total. Ambos os péptidos natriuréticos e a relação E/E' identificam a congestão hemodinâmica, um período que precede a congestão pulmonar, que é identificado pela LUS.62 A congestão pulmonar é geralmente, mas nem sempre, relacionada com elevações nas pressões de enchimento ventricular esquerda, além de poder estar presente em uma combinação de alta pressão hidrostática pulmonar capilar e alta permeabilidade da barreira alveolo-capilar, explicando alguns casos de NT-proBNP normal e LUS anormal.63 Ademais, a detecção das linhas B na LUS não implica necessariamente em uma origem cardiogênica. Fibrose pulmonar e SARA podem também resultar em imagens de linhas B, diagnóstico diferencial que não estava presente na nossa população de estudo.64-65 Para facilitar o diagnóstico diferencial, deve ser considerada que as linhas B cardiogênicas são mais difusas na avaliação torácica e com resolução em poucas horas após a administração de diuréticos. Analisando a LUS e o NT-proBNP nos casos discordantes, percebemos que esses pacientes estavam em uma zona cinzenta para o diagnóstico congestão pulmonar pelos métodos convencionais. Assim, a LUS apareceu como um método adjuvante para auxiliar na detecção de água extravascular pulmonar, com resultados semelhantes à ecocardiografia (relação E/E'), mas mais barato, com menos exigências técnicas e com a possibilidade de aplicar em um consultório. Também evidenciamos que a LUS teve a capacidade de prever de forma independente e significativa os resultados adversos em um período de 100 dias de seguimento, dado inédito na literatura que reforça o seu potencial para atuar guiando o tratamento da insuficiência cardíaca crônica, bem como os peptídeos natriuréticos e as medidas hemodinâmicas ecocardiográficos já foram comprovadas em estudos anteriores.60, 66 No entanto, em nosso estudo o NT-proBNP não demonstrou esse resultado, provavelmente devido a um curto tempo de seguimento ou um tamanho de amostra pequeno. 5. Conclusão Em um ambulatório de insuficiência cardíaca pré-transplante, as linhas B avaliadas pela LUS apresentam correlação significativa com a relação E/E', valores de NT-proBNP e ECC. Dada a sua precisão, baixo custo e portabilidade, a LUS pode ser considerada como uma ferramenta confiável para uma avaliação rápida e fácil da congestão pulmonar em pacientes IC crônica moderada a grave como uma extensão do exame físico. A simplicidade, baixa tecnologia envolvida (possível mesmo em dispositivo portátil com apenas imagem bidimensional), facilidade de aprendizado e a rapidez para executar o torna atraente uso no acompanhamento 132 ambulatorial de pacientes com IC. A terapia farmacológica poderia ser ajustada tão logo que o paciente, embora assintomático, mostre um aumento significativo no número de linhas B. Isso pode evitar algumas novas internações por piora da dispnéia, uma vez que demonstra ser um marcador de prognóstico e uma ferramenta de diagnóstico precisa. 6. Limitações do estudo Uma limitação deste estudo é o pequeno número de nossa amostra, a qual envolveu apenas pacientes com disfunção sistólica moderada a grave e, portanto, isso deve ser considerada ao interpretar os resultados atuais. Idealmente, este estudo deverá ser repetido em um ambulatório de cardiologia geral, incluindo pacientes com insuficiência cardíaca por disfunção sistólica leve e por disfunção diastólica com função sistólica preservada. Além disso, a falta de um padrão ouro para verificar a presença ou ausência de congestão pulmonar no ambiente ambulatorial representa mais uma limitação do estudo, que pode ter subestimado a sensibilidade e especificidade LUS. Na verdade, a adoção da relação de NT-proBNP e E/E' para estimar CPS, em lugar de medidas invasivas PECP, tornou o estudo possível de realizar durante a rotina ambulatorial com os pacientes em condições clínicas estáveis. 133 TABELA 1 – Características da amostra conforme Linhas B Idade Etnia branca Homens IMC Frequência Cardíaca (bpm) Pressão Arterial Sistólica (mmHg) Pressão Arterial Diastólica (mmHg) Doença Arterial Coronariana Infarto Agudo do Miocárdio Hipertensão Arterial Sistêmica Dislipidemia DPOC Diabetes Mellitus Minnesota Etiologia da Insuficiência Cardíaca Idiopática Isquêmica NYHA II III IV Fração de Ejeção VE (%) Volume AE indexado (mL/m²) ECG ritmo sinusal fibrilação atrial ritmo de marcapasso QRS≥150 Creatinina / DCE Insuficiência Renal Crônica Ureia Potássio Sódio Hematócrito / Hemoglobina ß-bloqueador dose alvo IECA dose alvo BRA dose alvo Antagonista da Aldosterona Diurético Digoxina Antagonista do Cálcio Nitrato Hidralazina Estatina AAS Cumarinico Amiodarona Marcapasso / CDI Ressincronizador Adesão ao tratamento (Morisky) Linhas B≥15 (n=34) 49±10 25(73%) 22 (64%) 28±5 74±12 108,2±14 69±11 10 (29%) 9(26%) 13(38%) 14(41%) 1(3%) 7(20,6%) 48±24 Linhas B<15 (n=24) 48±11 21(87%) 16 (66%) 28±4 74±12 118±18 73±10 6(25%) 6(35%) 11(45%) 12(50%) 5(20,8%) 37±17 16(47%) 10(29%) 2,3±1 13(38%) 7(20%) 6(17%) 25±6 62±30 13(54%) 7(29%) 1,9±0,7 11(46%) 6(25%) 31±5,3 42±18 <0,000 0,005 24(71%) 8(23%) 2(6%) 19(56%) 0,97±0,3 / 104±42 5(14,7%) 50±31 4,3±0,6 139±4,5 40±4 / 13±1,3 33(97%) 13(40%) 22(65%) 5(23%) 10(29%) 5(50%) 25(73%) 28(82%) 24(70%) 1(3%) 5(14%) 2(6%) 15(44%) 14(41%) 7(20%) 6(17%) 7(20%) 3(9%) 6(18%) 22(92%) 2(8%) 16(66%) 0,87±0,3 / 117±36 2(8,3%) 44±19 4,5±0,4 138±3,2 40±4 / 13±1,5 23(96%) 9(39%) 16(67%) 7(44%) 5(21%) 4(80%) 17(71%) 14(58%) 10(41%) 2(8%) 5(21%) 2(8%) 12(50%) 10(42%) 3(12%) 2(8%) 2(8%) 1(4%) 5(21%) 0,09 0,17 0,5 0,43 0,2 / 0,2 0,38 0,42 0,08 0,67 0,5/0,8 1 1 1 0,28 0,5 0,58 1 0,07 0,03 0,56 0,72 1 0,79 1 0,49 0,44 0,28 0,63 1 p 0,74 0,43 1 0,94 0,97 0,02 0,15 0,77 1 0,59 0,59 1 1 0,08 0,45 0,14 IMC: índice de massa corporal; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; NYHA: Classe funcional New York Heart Association; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; ECG: eletrocardiograma; QRS: intervalo QRS; DCE: depuração da creatinina endógena; IECA: inibidor da enzima conversora do angiotensinogênio; BRA; bloqueador do receptor da angiotensina; AAS: acido acetil salicílico; CDI: cardioversor implantável. 134 FIGURA 1. Correlação entre o número de linhas B com os valores de NT-proBNP (A) e com a relação E/E’ ( B). FIGURA 2. A: Curva ROC para linhas B com NT-proBNP>1000pg/mL como referência para insuficiência cardíaca descompensada. B: ROC para linhas B e NT-proBNP com relação E/E’≥15 como referência para insuficiência cardíaca descompensada. 135 TABELA 2 – Discordância entre NT-proBNP e Linhas B Caso NTproBNP Linhas B E/E’ Congesto no RXT Congesto na ECC Minnesota Distância no TC6(m) NYHA 14 54 45 18 43 40 36 24 13 28 1192 546 919,1 167,4 495,8 277,5 640,2 712,9 508,9 322,3 11 50 104 20 23 32 30 34 22 26 12,6 17,46 51,5 15.26 32,5 11,31 24,32 35,3 21,73 16,45 não não sim * sim sim não não não sim não não sim não não não não não não sim 69 15 77 10 44 9 52 50 42 47 219 204 66 540 390 390 258 315 300 285 II I IV I II I I II II II * não foi possível avaliar devido a qualidade técnica do exame FIGURE 3. Tabela de concordancia para o NT-proBNP e as linha B. FIGURA 4. Sobrevida livre de eventos conforme linhas B e NT-proBNP 136 10 ANEXOS 10.1 CONSENTIMENTO INFORMADO E FICHAS DE COLETA DE DADOS 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 10.2 ANÁLISES ADICIONAIS DOS RESULTADOS 153 TABELA 8 – Características da Amostra Conforme Linhas B Idade Etnia branca Homens IMC Frequência Cardíaca (bpm) PAS (mmHg) PAD (mmHg) DAC Infarto Agudo do Miocárdio HAS Dislipidemia DPOC Diabetes Mellitus Minnesota Etiologia IC Idiopática Isquêmica Total (n=58) 49±11 46(79%) 38(65%) 28±4 74±12 112±17 71±11 16(27%) 15(26%) 24(41%) 26(49%) 1(2%) 12(20%) 43±22 Linhas B≥15 (n=34) 49±10 25(73%) 22 (64%) 28±5 74±12 108,2±14 69±11 10 (29%) 9(26%) 13(38%) 14(41%) 1(3%) 7(20,6%) 48±24 Linhas B<15 (n=24) 48±11 21(87%) 16 (66%) 28±4 74±12 118±18 73±10 6(25%) 6(35%) 11(45%) 12(50%) 5(20,8%) 37±17 29(50%) 17(29%) 16(47%) 10(29%) 13(54%) 7(29%) p 0,74 0,43 1 0,94 0,97 0,02 0,15 0,77 1 0,59 0,59 1 1 0,08 0,45 NYHA 2,2±0,9 2,3±1 1,9±0,7 II III IV 24(41%) 13(22%) 6(10%) 13(38%) 7(20%) 6(17%) 11(46%) 6(25%) - 27±0,9 54±27 25±6 62±30 31±5,3 42±18 <0,0001 0,005 46(79%) 10(17%) 2(3%) 35(60%) 24(71%) 8(23%) 2(6%) 19(56%) 22(92%) 2(8%) 16(66%) 0,09 0,17 0,5 0,43 0,9±0,3/109±40 7(12%) 48±27 4,4±0,5 139±4 40±4 / 13±1,4 56(96%) 0,97±0,3/104±42 5(14,7%) 50±31 4,3±0,6 139±4,5 40±4 / 13±1,3 33(97%) 0,87±0,3/117±36 2(8,3%) 44±19 4,5±0,4 138±3,2 40±4 / 13±1,5 23(96%) 0,2 / 0,2 0,38 0,42 0,08 0,67 0,5/0,8 1 Fração de Ejeção VE (%) Volume AE indexado (mL/m²) ECG ritmo sinusal fibrilação atrial ritmo de marcapasso QRS≥150 Creatinina / DCE Insuficiência Renal Crônica Ureia Potássio Sódio Hematócrito / Hemoglobina ß-bloqueador dose alvo IECA dose alvo BRA dose alvo Antagonista da Aldosterona Diurético Digoxina Antagonista do Cálcio Nitrato Hidralazina Estatina AAS Cumarinico Amiodarona Marcapasso / CDI Ressincronizador Adesão ao tratamento (Morisky) 0,14 22(38%) 13(40%) 9(39%) 1 38(65%) 22(65%) 16(67%) 1 0,28 12(20%) 5(23%) 7(44%) 15(26%) 10(29%) 5(21%) 0,5 9(15%) 5(50%) 4(80%) 0,58 42(72%) 42(72%) 34(58%) 3(5%) 10(17%) 4(0,7%) 27(46%) 24(41%) 10(17%) 8(14%) 9(15%) 4(7%) 11(19%) 25(73%) 28(82%) 24(70%) 1(3%) 5(14%) 2(6%) 15(44%) 14(41%) 7(20%) 6(17%) 7(20%) 3(9%) 6(18%) 17(71%) 14(58%) 10(41%) 2(8%) 5(21%) 2(8%) 12(50%) 10(42%) 3(12%) 2(8%) 2(8%) 1(4%) 5(21%) 1 0,07 0,03 0,56 0,72 1 0,79 1 0,49 0,44 0,28 0,63 1 IMC: índice de massa corporal; PAS: Pressão arterial sistólica; PAD: Pressão arterial diast[olica; DAC: Doença arterial coronariana; HAS: Hipertensão arterial sistêmica; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; IC: Insuficiência Cardíaca; NYHA: Classe funcional New York Heart Association; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; ECG: eletrocardiograma; QRS: intervalo QRS; DCE: depuração da creatinina endógena; IECA: inibidor da enzima conversora do angiotensinogênio; BRA; bloqueador do receptor da angiotensina; AAS: acido acetil salicílico; CDI: cardioversor implantável. 154 TABELA 9 – Características da amostra conforme NT-proBNP Idade Etnia branca Homens IMC Frequência Cardíaca (bpm) Pressão Arterial Sistólica (mmHg) Pressão Arterial Diastólica (mmHg) Doença Arterial Coronariana Infarto Agudo do Miocárdio Hipertensão Arterial Sistêmica Dislipidemia DPOC Diabetes Mellitus Minnesota Etiologia da Insuficiência Cardíaca Idiopática Isquêmica NYHA II III IV Fração de Ejeção VE (%) Volume AE indexado (mL/m²) ECG ritmo sinusal fibrilação atrial ritmo de marcapasso QRS≥150 Creatinina / DCE Insuficiência Renal Crônica Ureia Potássio Sódio Hematócrito / Hemoglobina ß-bloqueador dose alvo IECA dose alvo BRA dose alvo Antagonista da Aldosterona Diurético Digoxina Antagonista do Cálcio Nitrato Hidralazina Estatina AAS Cumarinico Amiodarona Marcapasso / CDI Ressincronizador Adesão ao tratamento (Morisky) NT-proBNP>1000 (n=26) 48,6±9 18(69%) 18(69%) 27±4,3 76±13 104±12 67±11 7(27%) 6(23%) 10(38%) 10(38%) 7(27%) 52±25 NT-proBNP≤1000 (n=32) 48,4±12 28(87%) 20(62%) 28±4,4 72±12 118±17 74±10 9(28%) 9(28%) 14(44%) 16(50%) 1(3%) 5(15%) 37±17 12(46%) 7(27%) 2,5±1 10(38%) 7(27%) 5(19%) 25±5 66±33 10(31%) 17(53%) 1,9±0,8 14(44%) 6(19%) 1(3%) 29±7 44±17 0,008 0,001 18(69%) 8(31%) 11(42%) 1±0,3 / 101±42 4(15,4%) 53±34 4,3±0,6 139,3±5 40±4 / 13±1,6 25(96%) 9(37%) 16(61%) 4(25%) 8(31%) 4(50%) 17(65%) 23(88%) 17(65%) 2(8%) 5(19%) 1(4%) 11(42%) 12(46%) 5(19%) 6(23%) 4(15%) 1(4%) 6(24%) 28(88%) 2(6%) 2(6%) 12(37%) 0,88±0,2 / 116±36 3(9,4%) 44±18 4,4±0,5 138,6±3 40±3 / 13±1,2 31(97%) 13(42%) 22(69%) 8(36%) 7(22%) 5(71%) 25(78%) 19(59%) 17(53%) 1(3%) 5(15%) 3(9%) 16(50%) 12(37%) 5(15%) 2(6%) 5(15%) 3(9%) 5(15%) 0,11 0,03 0,49 0,79 0,1 / 0,2 0,38 0,21 0,3 0,52 0,94/0,73 1 0,78 0,59 0,5 0,55 0,6 0,37 0,01 0,42 0,58 0,74 0,62 0,6 0,59 0,74 0,12 1 0,62 0,5 p 0,94 0,22 0,78 0,2 0,3 0,001 0,013 1 0,76 0,79 0,43 1 0,34 0,008 0,99 0,01 IMC: índice de massa corporal; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; NYHA: Classe funcional New York Heart Association; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; ECG: eletrocardiograma; QRS: intervalo QRS; DCE: depuração da creatinina endógena; IECA: inibidor da enzima conversora do angiotensinogênio; BRA; bloqueador do receptor da angiotensina; AAS: acido acetil salicílico; CDI: cardioversor implantável. 155 TABELA 10 – Características da amostra conforme E/E’ Idade Etnia branca Homens IMC Frequência Cardíaca (bpm) Pressão Arterial Sistólica (mmHg) Pressão Arterial Diastólica (mmHg) Doença Arterial Coronariana Infarto Agudo do Miocárdio Hipertensão Arterial Sistêmica Dislipidemia DPOC Diabetes Mellitus Minnesota Etiologia da Insuficiência Cardíaca Idiopática Isquêmica NYHA II III IV Fração de Ejeção VE (%) Volume AE indexado (mL/m²) ECG ritmo sinusal fibrilação atrial QRS≥150 Creatinina / DCE Insuficiência Renal Crônica Ureia Potássio Sódio Hematócrito / Hemoglobina ß-bloqueador dose alvo IECA dose alvo BRA dose alvo Antagonista da Aldosterona Diurético Digoxina Antagonista do Cálcio Nitrato Hidralazina Estatina AAS Cumarinico Amiodarona Marcapasso / CDI Ressincronizador Adesão ao tratamento (Morisky) E/E’≥15 (n=35) 46±10 26(74,3%) 20(57%) 28,2±4,8 71±12 109±16 70±11 9(25,7%) 9(25,7%) 17(48,6%) 15(43%) 1(3%) 7(20%) 48,7±23,6 E/E’<15 (n=21) 52±12 18(85,7%) 17(81%) 27,4±3,6 79±10 119±15 73±10 5(23,8%) 4(19%) 6(28,6%) 9(43%) 4(19) 33,6±16,7 10(28,6%) 19(54,3%) 2,4±1 13(37%) 10(28,6%) 5(14,3%) 25,7±6,2 63±29 5(23,8%) 10(47,6%) 1,7±0,6 11(52,4%) 2(9,5%) 30,7±5,7 36±13 0,004 <0,0001 30(85,7%) 4(11,4%) 13(37,1%) 0,9±0,3/114±42 3(9%) 48,5±31 4,3±0,6 139±4,6 40±3,6 / 13,1±1,3 34(97%) 14(42,4%) 24(68,6%) 6(25%) 9(25,7%) 6(66,7%) 29(83%) 30(85,7%) 25(71,4%) 1(3%) 7(20%) 3(8,6%) 17(48,6%) 16(45,7%) 8(23%) 7(20%) 7(20%) 1(3%) 6(17,6%) 16(76,2%) 4(19%) 9(43%) 0,9±0,3/104±36 3(14,3%) 47±20 4,5±0,4 139±3 40,3±4 / 13,4±1,5 20(95,2%) 7(35%) 14(66,7%) 6(42,9%) 5(23,8%) 2(40%) 12(57%) 11(52,4%) 9(42,9%) 1(4,8%) 2(9,5%) 1(4,8%) 9(43%) 8(38%) 2(9,5%) 1(4,8%) 2(9,5%) 3(14,3%) 5(23,8%) 0,47 0,456 0,78 0,53/0,35 0,66 0,9 0,9 0,9 0,73/0,37 1 0,77 1 0,29 1 0,58 0,06 0,012 0,049 1 0,459 1 0,78 0,78 0,29 0,235 0,459 0,143 0,73 p 0,071 0,42 0,086 0,54 0,025 0,019 0,363 1 0,74 0,17 1 1 1 0,014 0,43 0,008 IMC: índice de massa corporal; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; NYHA: Classe funcional New York Heart Association; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; ECG: eletrocardiograma; QRS: intervalo QRS; DCE: depuração da creatinina endógena; IECA: inibidor da enzima conversora do angiotensinogênio; BRA; bloqueador do receptor da angiotensina; AAS: acido acetil salicílico; CDI: cardioversor implantável. 156 Figura 16 – Número de Linhas B conforme a função diastólica FIGURA 17 – Número de Linhas B conforme a classe funcional NYHA 157 FIGURA 18 – Valores de NT-proBNP conforme a função diastólica FIGURA 19 – Valores de NT-proBNP conforme a classe funcional NYHA 158 FIGURA 20 – Linhas B conforme NT-proBNP FIGURA 21 – Linhas B em quartis conforme NT-proBNP 159 FIGURA 22 – Linhas B conforme E/E’ FIGURA 23 – Linhas B em quartis conforme E/E’ 160 TABELA 11 – Valores NT-proBNP, Linhas B e ECC conforme grupo NT-proBNP NT-proBNP Linhas B Escala Clínica de Congestão NT-proBNP>1000 (n=26) NT-proBNP≤1000 (n=32) p 3029±2676 41±21 4,3±2,8 387±254 16±19 2,7±2,4 <0,0001 <0,0001 0,018 ECC: Escala clínica de congestão TABELA 12 – Valores NT-proBNP, Linhas B e ECC conforme grupo Linhas B NT-proBNP Linhas B Escala Clínica de Congestão Linhas B≥15 (n=34) Linhas B<15 (n=24) p 2416±2585 41±22 4±3 375±300 8±3 2,6±1,8 <0,0001 <0,0001 0,54 ECC: Escala clínica de congestão TABELA 13 – Valores NT-proBNP, Linhas B e ECC conforme grupo E/E NT-proBNP Linhas B Escala Clínica de Congestão E/E’≥15 (n=35) E/E<15 (n=21) p 2182,6±2650 35±25,4 3,8±3 375±300 13,2±11 2,6±2,1 0,007 0,001 0,129 ECC: Escala clínica de congestão TABELA 14 – Dose de radiação na radiografia de tórax Projeção Dose (mGy) PA 0,08±0,05 Perfil 0,3±0,24 Total 0,38±0,29 PA: postero-anterior 161 FIGURA 24 – Dose de radiação na radiografia de tórax FIGURA 25 – Tempo de exame da ultrassonografia pulmonar conforme a curva de aprendizado 162 TABELA 15 – Dados ecocardiográficos conforme NT-proBNP Fração de Ejeção VE (%) Volume AE indexado (mL/m²) Estimativa pressão AEŦ NT-proBNP>1000 (n=26) NT-proBNP≤1000 (n=32) p 25±5 66±33 24±7 29±7 44±17 14±7 0,008 0,001 <0,0001 41,7±6 30±24 40±30 30±9 16±9 22±11 <0,0001 0,005 0,005 (mmHg) Estimativa PAPM¥ (mmHg) E/E’ Estimativa pressão AEȾ (mmHg) Função diastólica normal relaxamento alterado padrão pseudonormal restritivo Insuficiência mitral ausente leve moderada Ŧ 0,014 3(12%) 5(20%) 17(68%) 1(3%) 14(44%) 8(25%) 9(28%) 5(19,2%) 16(61,5%) 5(19,2%) 9(28,1%) 20(62,5%) 3(9,4%) 0,477 Fórmula de Dabestani; ¥ Fórmula de Henry; Ⱦ Fórmula de Nagueh. VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; PAPM: pressão arterial pulmonar média. TABELA 16 – Dados ecocardiográficos conforme Linhas B Fração de Ejeção VE (%) Volume AE indexado (mL/m²) Estimativa pressão AEŦ (mmHg) Estimativa PAPM¥ (mmHg) E/E’ Estimativa pressão AEȾ (mmHg) Função diastólica normal relaxamento alterado padrão pseudonormal restritivo Insuficiência mitral ausente leve moderada Ŧ Linhas B≥15 (n=34) Linhas B<15 (n=24) p 25±6 62±30 29±7 40±8 29±22 38±27 31±5 42±18 12±7 30±8 13±5 18±6 <0,0001 0,005 <0,0001 <0,0001 0,001 0,001 0,005 5(15%) 7(21%) 21(64%) 1(4%) 12(50%) 6(25%) 5(21%) 5(14,7%) 23(67,7%) 6(17,6%) 9(37,5%) 13(54,2%) 2(8,3%) 0,115 Fórmula de Dabestani; ¥ Fórmula de Henry; Ⱦ Fórmula de Nagueh. VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; PAPM: pressão arterial pulmonar média. 163 TABELA 17 – Prevalência do diagnóstico de congestão por diferentes métodos Método Congestão Significativa Ausência de Congestão Ŧ NT-proBNP 26(44,8%) 32(55,2%) NT-proBNPȜ 32(55,2%) 26(44,8%) Linhas BȾ 34(58,6%) 21(41,4%) Escala Clínica de Congestão¥ 30(51,7%) 28(48,3%) Alterações radiológicas£ 23 (40,4%) 34(59,6%) § Parecer radiologista 25 (43,1%) 32(55,2%) E/E’≥12 39(67,2%) 17(29,3%) E/E’≥15 35(60,3%) 21(36,2%) Parecer médico assistenteĦ 9 (15,5%) 49(84,5%) Ŧ Utilizado o valor >1000pg/mL como indicativo de congestão significativa; Ȝ Utilizado o valor >617pg/mL como indicativo de congestão significativa; Ⱦ Utilizado um número de linhas B ≥15 como diagnóstico de ¥ £ congestão; Utilizado uma pontuação ≥3 como diagnóstico de congestão; Considerada a presença ≥2 alterações radiológicas (crescimento atrial esquerdo; diversão cranial de fluxo; edema intersticial; edema alveolar; derrame pleural); §Impressão final do radiologista; Ħ Parecer clínico de congestão estabelecido pelo médico assistente ao final da consulta ambulatorial de rotina sem o uso de qualquer método complementar ao exame físico e anamnese. TABELA 18 – Correlação dos métodos Método NT-proBNP r p Escala Clínica de 0,49 <0,0001 Congestão Alterações Radiológicas 0,6 <0,0001 E/E’ 0,62 <0,0001 Estimativa pressão AE Ⱦ 0,62 <0,0001 0,67 <0,0001 PAPM Ŧ Estimativa pressão AE¥ 0,64 <0,0001 Escala de Dispneia 0,32 0,013 Análogo-visual Escala de Dispneia 0,2 0,116 LIKERT-5 Distância no Teste de -0,46 <0,0001 Caminhada 6min Linhas B r p 0,31 0,016 r 0,33 E/E’ p 0,012 0,57 0,62 0,62 0,63 0,61 0,37 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,004 0,57 * * 0,43 0,43 0,22 <0,0001 * * 0,001 0,002 0,098 0,18 0,172 -0,004 0,97 -0,36 0,008 -0,29 0,039 Ŧ Fórmula de Dabestani; ¥ Fórmula de Henry; Ⱦ Fórmula de Nagueh. AE: átrio esquerdo; PAPM: pressão arterial pulmonar média; * Não foi realizado teste de correlação por se tratar da mesma variável. 164 FIGURA 26 – Correlação Linhas B com NT-proBNP FIGURA 27 – Correlação E/E’ com Linhas B 165 FIGURA 28 – Correlação E/E’ com NT-proBNP FIGURA 29 – Correlação Escala Clínica de Congestão com E/E’ 166 FIGURA 30 – Correlação Escala Clínica de Congestão com NT-proBNP FIGURA 31 – Correlação Escala Clínica de Congestão com Linhas B 167 FIGURA 32 – Curva ROC Linhas B com NT-proBNP como padrão ouro TABELA 19 – Divergência entre NT-proBNP e Linhas B Caso NTproBNP Linhas B E/E’ Congesto no RXT Congesto na ECC Minnesota Distância no TC6(m) NYHA 14 54 45 18 43 40 36 24 13 28 1192 546 919,1 167,4 495,8 277,5 640,2 712,9 508,9 322,3 11 50 104 20 23 32 30 34 22 26 12,6 17,46 51,5 15.26 32,5 11,31 24,32 35,3 21,73 16,45 não não sim * sim sim não não não sim não não sim não não não não não não sim 69 15 77 10 44 9 52 50 42 47 219 204 66 540 390 390 258 315 300 285 II I IV I II I I II II II * não foi possível avaliar devido a qualidade técnica do exame 168 TABELA 20 – Desempenho dos métodos com NT-proBNP>1000 como padrão ouro Método N Sensibilidade Especificidade VPP VPN p Linhas BȾ 58 92,2 71,9 73,5 84,4 <0,0001 E/E’≥15 56 79,2 50 54,3 76,2 0,03 Escala Clínica 58 69,2 62.5 60 71,4 0,02 de Congestão¥ Parecer médico 58 30,8 96,9 88,9 63,3 0,008 assistenteĦ Alterações 57 69,2 83,9 78,3 76,5 <0,0001 radiológicas£ Parecer 57 73,1 80,6 76 78,1 <0,0001 radiologista§ Ⱦ Utilizado um número de linhas B ≥15 como diagnóstico de congestão; ¥Utilizado uma pontuação ≥3 £ Considerada a presença ≥2 alterações radiológicas (crescimento como diagnóstico de congestão; atrial esquerdo; diversão cranial de fluxo; edema intersticial; edema alveolar; derrame pleural); § Impressão final do radiologista; Ħ Parecer clínico de congestão estabelecido pelo médico assistente ao final da consulta ambulatorial de rotina sem o uso de qualquer método complementar ao exame físico e anamnese. FIGURA 33 – Curva ROC Linhas B e NT-proBNP com E/E’≥12 como padrão ouro 169 FIGURA 34 – Curva ROC Linhas B, NT-proBNP e Escala Clínica de Congestão com E/E’≥12 como padrão ouro FIGURA 35 – Curva ROC Linhas B, NT-proBNP, Escala Clínica de Congestão e Alterações Radiológicas com E/E’≥12 como padrão ouro 170 TABELA 21 – Sensibilidade e especificidade de diversos métodos com relação E/E’≥12 como padrão ouro Método e ponto de Corte Sensibilidade (%) Especificidade (%) Linhas B (número) 15,4 95,3 4 53,8 79,1 10 61,5 79,1 11 69,2 72,1 12 69,2 67,4 14 69,2 65,1 15 76,9 58,1 21 NT-proBNP (pg/mL) 30,8 97,4 162 69,2 82,1 490 76,9 66,7 617 76,9 61,5 688 76,9 48,7 1213 Escala Clínica de Congestão 46,6 84,8 1 76,9 59 2 76,9 30,8 3 76,9 23,1 4 Ŧ Alteração RX de Tórax 1 54,8 76,9% 2 45,8 84,6% 3 28,6 100 Ŧ Alterações radiológicas consideradas: crescimento atrial esquerdo; diversão cranial de fluxo; edema intersticial; edema alveolar; derrame pleural. FIGURA 36 – Curva ROC Linhas B e NT-proBNP com E/E’≥15 como padrão ouro 171 FIGURA 37 – Curva ROC Linhas B, NT-proBNP e Escala Clínica de Congestão com E/E’≥15 como padrão ouro FIGURA 38 – Curva ROC Linhas B, NT-proBNP, Escala Clínica de Congestão e Alterações Radiológicas com E/E’≥15 como padrão ouro 172 TABELA 22 – Sensibilidade e especificidade de diversos métodos relação E/E’≥15 como padrão ouro Método e ponto de Corte Sensibilidade (%) Especificidade (%) Linhas B (número) 14,3 97,1 4 57,1 85,7 10 67,7 80 11 67,7 77,1 13 71,4 77,1 14 76,2 77,1 15 76,2 68,6 21 NT-proBNP (pg/mL) 28,6 97,1 162 66,7 85,7 490 71,4 68,6 617 76,2 65,7 688 85,7 54,3 1213 Escala Clínica de Congestão 38,1 85,7 1 66,7 60 2 76,2 31,4 3 81 22,9 4 Ŧ Alteração RX de Tórax 1 64,7 81 2 52,9 85,7 3 35,3 100 Ŧ Alterações radiológicas consideradas: crescimento atrial esquerdo; diversão cranial de fluxo; edema intersticial; edema alveolar; derrame pleural. TABELA 23 – Desempenho dos métodos com E/E’≥15 como padrão ouro Método N Sensibilidade Especificidade VPP VPN Linhas BȾ 56 77,1 76,2 84,4 66,7 NT-proBNPŦ 56 54,3 76,2 79,2 50 NT-proBNPȜ 56 68,6 71,4 80 57,7 Escala Clínica 56 60 66,7 75 50 de Congestão¥ Parecer médico 56 22,9 95,2 88,9 42,6 assistenteĦ Alterações 55 52,9 85,7 85,7 52,9 radiológicas£ Parecer 55 55,9 81 82,6 53,1 radiologista§ Ⱦ p <0,0001 0,03 0,006 0,097 0,132 0,004 0,007 Utilizado um número de linhas B ≥15 como diagnóstico de congestão; Ŧ Utilizado o valor >1000pg/mL Ȝ como indicativo de congestão significativa; Utilizado o valor >617pg/mL como indicativo de congestão ¥ significativa; Utilizado uma pontuação ≥3 como diagnóstico de congestão; £ Considerada a presença ≥2 alterações radiológicas (crescimento atrial esquerdo; diversão cranial de fluxo; edema intersticial; edema alveolar; derrame pleural); §Impressão final do radiologista; Ħ Parecer clínico de congestão estabelecido pelo médico assistente ao final da consulta ambulatorial de rotina sem o uso de qualquer método complementar ao exame físico e anamnese. 173 FIGURA 39 – Curva de sobrevida conforme linhas B e NT-proBNP TABELA 24 – Características dos pacientes com eventos adversos Caso NT-proBNP Linhas B E/E’ Congesto no ECC Minnesota Distância no NYHA RXT TC6(m) 4 3970 44 28,6 Sim 4 86 60 IV 8 2384 57 18,6 Sim 7 65 30 IV 13 508,9 22 21,7 Não 2 42 300 II 16 1659 73 25,7 Sim 3 50 * III 17 5174 45 30,6 Sim 2 84 168 II 19 5124 59 15,6 Sim 8 76 * IV 25 1357 30 23,9 Sim 3 56 216 III 28 322,3 26 16,4 Sim 3 47 285 II 39 13660 37 16,5 Sim 10 73 9 IV 45 919 104 51,5 Sim 12 77 66 IV 46 4467 66 25,2 Não 11 74 360 II 49 2032 76 30,4 Sim 6 92 105 III 50 1565 45 8,1 Sim 1 19 345 I 52 594 7 8 Não 7 22 318 II 54 546 50 14,4 Não 1 15 204 I * não realizou o teste por contra indicação do médico assistente. RXT: radiografia de tórax; ECC: escala clínica de congestão; TC6: teste de caminhada de 6 minutos.
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Sumário
Gabriella Bisi Araújo, Danielle Campos de Souza, Ana Paula Santos Oliveira,
Bruna Cristina Lobo Santos, Patrícia Antunes da Cunha, Lizomar de Jesus Maues
Pereira Moia
Diretrizes - Laboratório Sabin
4.4. Cardiomiopatia não compactada (CMNC) ou miocárdio não compactado (MNC) ou “ventrículo
esquerdo não compactado” (VENC)..............................................................................
