Helicobacter pylori - Österreichische Gesellschaft für
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Helicobacter pylori - Österreichische Gesellschaft für
EUR 7,– I S S N 2 3 0 6 - 8 213 Jahrgang 7 | 2013 Medizinisches Fachjournal Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie P.b.b. Verlagspostamt 1150 Wien GZ 09Z038186 M Helicobacter pylori: Resistenzsituation und Therapieempfehlungen Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin 2013/3 jatros Gilead Sciences GesmbH · Wagramer Straße 19, 1220 Wien 1. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. 1-239. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed [31.08.12] [p103] HIV/AT/13-08/MI/1876 Erstellungsdatum: Jänner 2013 Stand: November 2012 Coverstory Seite 29 XXX HIV/AIDS Gastroenterologie Guidelines zur H. pylori-Infektion DÖAK 2013 HIV/Aids heute – Konzepte & Kontroversen 6 DÖAK 2013 HIV-Therapie: Herz und Niere im Fokus 8 Differenzierte Behandlungskonzepte nach europäischer Konsensuskonferenz 29 P. Malfertheiner, Magdeburg DÖAK 2013 Begegnen, Verstehen, Bewegen 10 H. Stoiber, Innsbruck 33 Mikrobiologische Diagnose der H. pylori-Infektion Relevanz von rechtzeitigem Screening und einer ZNS-adaptierten Therapie 11 Erweiterung der therapeutischen Palette mit innovativem STR Infektiologie Eradikation von Helicobacter pylori: österreichische Empfehlungen 36 Antibiotikaresistenz in der Therapie des MALT-Lymphoms des Magens 39 ÖGGH 2013 Anti-TNF-α-Therapien bei CED in der Schwangerschaft 41 14 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin MERS-CoV Gefahr aus dem Mittleren Osten Hepatologie 16 F. Heinz, Wien Echinokokkose – Klinik, Diagnose und Therapie 17 Neuer Pockenimpfstoff vor Zulassung in der EU 45 HCV-Screening der „Baby Boomer“-Generation 49 19 Staphylococcus aureus Konsensus: Therapie mit alten Antibiotika ÖGGH 2013 Herausforderung Hepatitis B ÖGHH 2013 Infektionen und Leberzirrhose 52 21 Giftiger Dienstag Sinnlose mikrobiologische Befunde 24 Resistenzproblematik Therapie multiresistenter gramnegativer Erreger 26 Offenlegung Herausgeber: Universimed Cross Media Content GmbH (100%ige Tochter der Universimed Holding GmbH). Eigentümer und Medieninhaber: Universimed Holding GmbH ÖGGH 2013 Nicht alkoholische Fettlebererkrankung und Krebs 55 Impressum Herausgeber: Universimed Cross Media Content GmbH, Markgraf-RüdigerStraße 6–8, 1150 Wien. [email protected]. Geschäftsführung: Dr. Bartosz Chłap, MBA. Tel.: 01/876 79 56. Fax: DW 20. Chefredaktion: Mag. Thomas Schindl. E-Mail: [email protected]. Externer Redakteur: Dr. Norbert Hasenöhrl. Projektleitung: Mag. René Milich. Grafik: Amir Taheri. Lektorat: Dr. Patrizia Maurer, DI Gerlinde Hinterhölzl, Mag. Sabine Wawerda. Druck: AV + Astoria Druckzentrum GmbH, 1032 Wien. Gerichtsstand: Wien. Fotonachweis: fotolia, istockphoto, Archiv. Bezugsbedingungen Abonnement: Bestellung bei Universimed oder unter www.universimed.com. Jahresabo EUR 22,–, Einzelheft EUR 7,– inkl. MwSt. und Versand innerhalb von Österreich; im Ausland zzgl. Versandspesen. Das Medium JATROS Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie ist für den persönlichen Nutzen des Lesers konzipiert und beinhaltet Informationen aus den Bereichen Expertenmeinung, wissenschaftliche Studien und Kongresse sowie News. Namentlich gekennzeichnete Artikel und sonstige Beiträge sind die persönliche und/oder wissenschaftliche Meinung des Verfassers und müssen daher nicht mit der Meinung der Redaktion und des Herausgebers übereinstimmen. Diese Beiträge fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. 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Copyright: Alle Rechte liegen bei Universimed. Nachdruck oder Vervielfältigung – auch auszugsweise – nur mit schriftlicher Genehmigung. Die wiedergegebene Meinung deckt sich nicht in jedem Fall mit der Meinung des Herausgebers, sondern dient der Information des Lesers. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 3 I jatros Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin Infektiologie Liebe Kolleginnen und Kollegen, ich hoffe, Ihr Wissensdurst ist groß und die zur Verfügung stehende Zeit reichlich, denn der Herbst wird aus infektiolo gischer Sicht sehr reichhaltig sein: Die Österreichische Ge sellschaft für antimikrobielle Chemotherapie (ÖGACH) ver anstaltet am 14. November 2013 ihre Jahrestagung zum Thema „Mikrobiologie, Infektiologie, Hygiene & Apotheke – Antimicrobial Stewardship im Spital leben“ im Bundesmi nisterium für Gesundheit. Am 15. November 2013 findet ebendort eine Veranstaltung zum Europäischen Antibiotika tag statt. Weiters gibt es zahlreiche „Antibiotic Steward ship“-Programme unter der Ägide der ÖGACH – nähere Details und Anmeldemöglichkeiten findet man auf www. oegach.at. Die Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Tro penmedizin, Parasitologie und Migrationsmedizin (www. oegtpm.at) zum Thema „Migration of People and Patho gens“ findet vom 21. bis 23. November 2013 in der Veteri närmedizinischen Universität in Wien statt. Selbstverständlich gibt es auch zahlreiche Veranstaltungen zu infektiologischen Themen beim Giftigen Dienstag (Beginn 1. Oktober 2013) und beim Giftigen Samstag – Details finden editorial F. Thalhammer, Wien Sie unter www.infektiologie.co.at. Besonders möchte ich auf die „Spezialveranstaltungen“ aufmerksam machen, die inter essante Randthemen wie inhalative Antibiotikatherapie oder interaktiv aufbereitete Fragestellungen aus dem Bereich Pilze bearbeiten werden. Wahrscheinlich habe ich viele weitere Veranstaltungen über sehen, aber alle haben eines gemeinsam: Die Infektiologie zieht sich durch unser gesamtes medizinisches Leben und be weist damit einmal mehr ihre fächerübergreifende Bedeu tung. Ich wünsche einen spannenden Herbst und hoffe, Sie bei vie len Veranstaltungen zu sehen. Mit kollegialen Grüßen Florian Thalhammer Vizepräsident der OEGIT Wissenschaftlicher Beirat – Infektiologie Univ.-Doz. Dr. P. Apfalter, Linz; Prim. Dr. C. Aspöck, St. Pölten; Univ.-Prof. Dr. H. Burgmann, Wien; Univ.-Prof. DDr. A. Georgopoulos, Wien; Univ.-Prof. DDr. W. Graninger, Wien; OA Dr. O. Janata, Wien; Univ.-Prof. Dr. C. Lass-Flörl, Innsbruck; OA Dr. A. Lechner, Salzburg; Univ.-Prof. Dr. A. Lischka, Wien; Ao. Univ.-Prof. DDr. E. Marth, Graz; Univ.-Prof. Dr. I. Mutz, St. Marein i. M.; Univ.-Prof. Dr. M. Peck-Radosavljevic, Wien; Univ.-Prof. Dr. E. Presterl, Wien; Ass.-Prof. Dr. A. Rieger, Wien; Univ.-Prof. Dr. T. Staudinger, Wien; Ao. Univ.-Prof. Dr. F. Thalhammer, Wien; Prim. Dr. N. Vetter, Wien; Ao. Univ.-Prof. Dr. G. Weiss, Innsbruck; Prim. Univ.-Doz. Dr. C. Wenisch, Wien; Univ.-Prof. Dr. W. H. Wernsdorfer, Wien; Univ.-Prof. Dr. B. Willinger, Wien. jatros I Seite 4 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Liebe Leserinnen und Leser! Es freut uns, Ihnen in dieser Ausgabe von JATROS Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie einen umfassenden thematischen Schwerpunkt zu den Empfehlungen für die Eradikation der Helicobacter pylori (HP)-Infektion in Öster reich und Europa präsentieren zu können. Als Initiator und wissenschaftlicher Koordinator des Schwerpunktes unter streicht Assoc. Prof. Dr. Christoph Steininger, MedUni Wien, Leiter der Arbeitsgruppe für Infektiologie der Österreichi schen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH), die Bedeutung dieses Themas: „Auf Basis der vorliegenden mikrobiologischen Daten unter scheidet sich die Situation in Österreich wesentlich von der ge samteuropäischen Situation, sodass wir nicht ohne Einschrän kungen auf die europäischen Empfehlungen bezüglich Dia gnose, Therapie und Prävention der Komplikationen einer HP-Infektion zurückgreifen können. Hinzu kommt die Frage, ob auf Basis der mikrobiologischen Daten, die für Wien und teilweise für die Steiermark vorliegen, auch Rückschlüsse auf die generelle Situation in Österreich, mit den entsprechenden Ableitungen für die Therapie, gezogen werden können. Zu dem sind wichtige Substanzen wie Bismutpräparate in Öster reich nicht verfügbar und der Einsatz von Clarithromycin ist möglicherweise nur mehr eingeschränkt zielführend, sodass vermehrt auf andere Substanzklassen ausgewichen werden muss, dabei auch auf solche, die man zuletzt aus Gründen der Resistenzentwicklung möglichst sparsam einzusetzen versucht hat. Aufgrund epidemiologischer Entwicklungen gab es in den letzten zehn Jahren die Bestrebung, den Einsatz von Chino lonen wegen zunehmender Resistenzen gegenüber E. coli und anderen gramnegativen Keimen zu reduzieren. Mit der HPEradikation ist nun allerdings eine potenziell wichtige neue Indikation für den Einsatz von Chinolonen hinzugekommen, was diese Bestrebungen konterkarieren könnte.“ © TILAK Gastroenterologie-Hepatologie editorial P. Ferenci, Wien H. Tilg, Innsbruck Ein weiterer Schwerpunkt dieser Ausgabe liegt auf unserer Berichterstattung von der Jahrestagung der ÖGGH, 13.–15. Juni in Graz. Als Highlights seien hier der Artikel von Dr. Stefan Traussnigg, Wien, zum Thema „Anti-TNF-αTherapien bei CED in der Schwangerschaft“ sowie der Arti kel von PD Dr. Vanessa Stadlbauer-Köllner, Graz, über die „Rolle der intestinalen Permeabilität und der Neutrophilen funktion“ bei Patienten mit Leberzirrhose genannt. Die Re ferate, die den beiden Artikeln zugrunde liegen, wurden je weils mit dem Preis der ÖGGH für den besten freien Vortrag im Bereich Hepatologie und CED ausgezeichnet. Weiters beschäftigt sich Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Vogel, Innsbruck, in seinem Artikel mit dem kontroversiellen The ma, ob die Empfehlung aus den USA, die gesamte „Baby Boomer“-Generation einem Screening auf eine Virus-Hepati tis-C-Infektion zu unterziehen, auch in Österreich Anwen dung finden sollte. Wir wünschen Ihnen eine interessante und informative Lektüre! Univ.-Prof. Dr. Peter Ferenci Co-Editor Hepatologie Univ.-Prof. Dr. Herbert Tilg Co-Editor Gastroenterologie Wissenschaftlicher Beirat – Gastroenterologie & Hepatologie OA Dr. H. Bognar, Krems; Univ.-Prof. Dr. C. Datz, Oberndorf; Univ.-Prof. Dr. I. Graziadei, Innsbruck; Univ.-Doz. Dr. M. Gschwantler, Wien; OA Dr. T. Haas, Salzburg; Univ.-Prof. Dr. P. Knoflach, Wels-Grieskirchen; Univ.-Prof. Dr. R. Koch, Innsbruck; OA Dr. W. Korak, Klagenfurt; Univ.-Prof. Dr. L. Kramer, Wien; Prof. Dr. C. Madl, Wien; OA Dr. A. Maieron, Linz; Priv.-Doz. DDr. A. R. Moschen, Innsbruck; Univ.-Prof. Dr. M. PeckRadosavljevic, Wien; Univ.-Prof. Dr. W. Petritsch, Graz; Univ.-Prof. Dr. W. Reinisch, Wien; Univ.-Prof. Dr. R. Stauber, Graz; Assoc. Prof. Dr. C. Steininger, Wien; OA Dr. M. Strasser, Salzburg; Univ.-Prof. Dr. W. Vogel, Innsbruck; Univ.-Prof. Dr. H. Vogelsang, Wien 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 5 I jatros HIV/AIDS Kongress DÖAK 2013 HIV/Aids heute – Konzepte & Kontroversen Mehr als 30 Jahre nach der Entdeckung von HIV ist die Infektion auch heute noch mehr als ein Krankheitsbild: Sie ist eine medizinische, eine gesellschaftliche und po litische Herausforderung. Der 6. Deutsch-Österreichische Aids-Kongress (DÖAK), der vom 12. bis 15. Juni in Innsbruck stattfand, beschäftigte sich auf verschiedens ten Ebenen mit dem Status quo der Epidemie. Mehr als 1.000 Teilnehmer aus Deutschland, Österreich und der Schweiz waren der Einladung gefolgt. Rolle des angeborenen Immunsystems Welche Rolle das angeborene Immun system im Verlauf der HIV-Erkrankung spielt, erläuterte Univ.-Prof. Dr. Marcus Altfeld, Boston/Hamburg. In seinem Vortrag ging er auf die dualen Effekte des angeborenen Immunsystems bei der akuten und der chronischen Infektion ein und darauf, wie die permanente Immunaktivierung in der chronischen Phase zur Pathologie der Infektion bei trägt. Bezüglich der Mechanismen, die Alter Wohnortgröße Nationalität bei HIV-Infektion zur Immunaktivie rung führen, verwies er auf die beson dere Rolle der dendritischen Zellen als Produzent von Typ-1-Interferon und ihre Bedeutung für die Initiierung der antiviralen Immunantwort sowie auf die Toll-like-Rezeptoren (TLR) als „Erregererkenner“ mit der Folge einer Stimulierung des Immunsystems. Alt feld konzentrierte sich auf die Fragen, warum bei HIV-positiven Personen Entzündungsmarker erhöht sind und ein gesteigertes Risiko für nicht-AIDSOR 95% CI p-Wert 1,3–3,1 0,002 <45 Jahre 2,0 >45 Jahre 1,0 <100.000 Einwohner 0,6 0,4–0,9 0,019 0,2–0,8 0,011 1,1–3,3 0,028 100.000–300.000 0,4 Wien 1,0 Hochprävalenzländer 1,9 Niedrigprävalenzländer CD4-Nadir 1,0 <50 Zellen/µl 3,7 2,2–6,2 <0,001 50–199 Zellen/µl 1,8 1,1–3,0 0,018 <0,001 <200 Zellen/µl 1,0 Art-Unterbrechungen keine 0,4 0,2–0,6 ART-Änderung im 1. Jahr keine 1,8 1,1–2,8 0,015 ja 2,6 1,5–4,5 <0,001 nein 1,0 eine oder mehr NRTI+NNRTI-Resistenz *adjustiert für: Geschlecht, Übertragungsart, Anzahl bisheriger ART-Regime, Jahr des ART-Beginns jatros I Seite 6 Ausgehend von der Hypothese, dass bei gleicher Viruslast aufgrund stärkerer Antworten von HIV-1-TLR7-Liganden eine stärkere Immunaktivierung zu ei nem schnelleren Krankheitsverlauf bei Frauen führen könnte, wird auch über die Modulation der TLR7-Reaktion durch Sexualhormone zur Reduktion der Immunaktivierung nachgedacht. Nach dem Vortrag stand Prof. Altfeld für ein Interview zur Verfügung (siehe Kasten). Altern mit HIV 1,0 Tab. 1: Risikofaktoren für virales Versagen (multivariable logistische Regression*) definierende Erkrankungen besteht, wa rum es Genderunterschiede in der Im munaktivierung und bei angeborenen Antworten gegen HIV gibt (Nachteil für Frauen) und welche Therapieansät ze sich daraus ergeben könnten. So sind die antiviralen Effekte von Interferon-α ein möglicher therapeutischer Ansatz in der akuten Infektionsphase. In der chronischen Infektion haben seine im munmodulatorischen Effekte eher einen negativen Einfluss auf die Erkrankung. In seinem Vortrag zum Thema „Alt wer den, ohne alt zu sein: neue Herausfor derungen für die HIV-Therapie“ stellte Univ.-Prof. Dr. Hans Jürgen Stellbrink, Hamburg, die These zum vorzeitigen 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie HIV/AIDS Altern von HIV-Patienten zur Diskussi on und betonte, dass der Altersphäno typ bei HIV-Patienten vielen Einflüssen unterliegt. Man könne nicht präzise dif ferenzieren zwischen Schädigungen, die HIV selbst, die HIV-Therapie hervorruft und solchen, die durch das allgemeine Altern bedingt sind. Sein Credo: „Wir sollten die Aussage kritisch hinterfra gen, dass ,alles Alter‘ ist, und versuchen, einzelne Phänomene auch einzeln und vielleicht sogar erfolgreich zu behan deln.“ Zu den o.g. Einflüssen zählen ne ben dem persistierenden Immundefekt und der Immunaktivierung auch der Le bensstil, Begleiterkrankungen, die ARTToxizität und alle Manifestationen der physiologischen Alterung, woraus sich eine Vielzahl medizinischer und gesell schaftlicher Herausforderungen ergebe. Diese reichen von einer frühen Diagno se über die rechtzeitige Einleitung der ART, das Management von Begleiter krankungen, die Unterstützung der Verhaltensmodifikation, die ärztliche Assistenz bei sozialen Risiken und die Vorbereitung auf End-of-Life-Szenarien bis zur Vorbereitung der Gesellschaft und des medizinischen Systems auf die Pflege einer steigenden Zahl alternder Menschen mit HIV. AHIVCOS-Daten und Risikofaktoren für virales Versagen So groß die Fortschritte in der HIV-The rapie sind, so viele Fragen sind noch of fen. Einen Beitrag zur Forschungsarbeit und gesundheitspolitischen Steuerung liefern Kohortenstudien. Sie dienen, qualitativ und quantitativ auf wissen schaftlich hohem Niveau durchgeführt, der Beurteilung verschiedener Aspekte der HIV/AIDS-Epidemie. Die vor 13 Jahren etablierte „AHIVCOS“ ist in Österreich mit der Registrierung detail lierter Behandlungsabläufe sowie der systematischen Erfassung und Optimie rung der klinischen Betreuung von HIVPatienten das wichtigste Instrument zur HIV-Surveillance. In diesem Jahr konn te bereits der 23. AHIVCOS-Bericht mit aktuellen epidemiologischen Daten zum Therapiezugang, Erhebungen zur Mor talität, zum Outcome unter antiviraler Therapie, zu Resistenzen und Koinfek tionen bei den ca. 7.500 bis 8.500 HIV3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Infizierten in Österreich veröffentlicht werden. Etwa die Hälfte der Betroffe nen befindet sich in Behandlung. Mit 3.597 Teilnehmern erfasst AHIVCOS knapp über 90% aller an einem der sieben Zentren in antiretroviraler The rapie (ART) befindlichen Infizierten in Österreich. Sehr eindrucksvoll konnte in der Ko hortenstudie der Rückgang der Sterb lichkeit seit Einführung der ART gezeigt werden. Starben 1994 noch 47 Männer und 55 Frauen von 100 HIV-Infizierten, so ist diese Rate bei Männern auf un ter 10 und bei Frauen unter 5 gesunken. Dabei habe sich, wie Mag. Gisela Sturm für die AHIVCOS Group erläuterte, das Spektrum der Mortalität verändert und das Sterberisiko sei gesunken. Besonders interessant sei zudem die Erkenntnis, dass Patienten, die das Zentrum wech selten (warum sie dies tun, ist noch un klar), ein höheres Mortalitätsrisiko aufweisen würden. Auch Risikofakto ren für virales Versagen wurden in der AHIVCOS erfasst (Tab. 1). Mag. Gogl stellte die aktuelle Analyse vor und kon statierte, dass von fast 4.000 erfassten Patienten im Jahr 2012 bei 3,2% ein virales Versagen auftrat. Dies betraf vermehrt Patienten unter 45 Jahren und mehr Bewohner aus Wien im Vergleich zu anderen Landeshauptstädten. Patien ten, die sich über i.v. Drogengebrauch anstecken, haben ein höheres Risiko für virales Versagen. Außerdem ist der CD4-Nadir ein Prädiktor: Je niedriger er ist, desto häufiger tritt virales Versagen auf. Als weiterer Risikofaktor wurden Resistenzen gegen NRTI und NNRTI identifiziert. Auch ein Therapiebeginn nach 1997 stellte sich als Risikofaktor heraus und es zeigte sich, dass ART-Un terbrechungen die Häufigkeit eines vira len Versagens erhöhen. Anhand der hier aufgedeckten Risikofaktoren kann das Management von Patienten unter ART optimiert werden. n Quelle: 6. Deutsch-Österreichischer Aids-Kongress (DÖAK), 12.–15. Juni 2013, Innsbruck Bericht: Elke Klug Interview mit Prof. Marcus Altfeld Beim Eindringen des HI-Virus in den Körper tut das angeborene Immunsystem offenbar nicht das, was es sollte. Wo liegt das Defizit im Immunsystem der betroffenen Patienten? M. Altfeld: Das HI-Virus wird erkannt, aber integriert sich schnell in das Genom von Zellen des Körpers, aus denen es nicht mehr entfernt werden kann. Die antivirale Immunantwort wird zwar aktiviert (dies manifestiert sich z.B. durch Fieber und Lymphknotenschwellung), aber sie reicht nicht aus, um die Infektion zu verhindern. Die Patienten leben heute unter ART deutlich länger, trotzdem ist die Lebenserwartung geringer. Woran sterben sie eher als HIV-negative Personen? M. Altfeld: An einer Reihe von Erkrankungen wie Tumoren, kardiovaskulären Erkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall), Nierenversagen – in vielen Fällen ist insgesamt ein schnelleres Altern des Immunsystems zu beobachten. Welche Rolle spielt das bei chronischen Infektionen permanent aktive Immunsystem und welche neuen Erkenntnisse werden zukünftig die HIV-Therapie beeinflussen? M. Altfeld: Es ist mittlerweile klar, dass das im Rahmen der chronischen Infektion permanent aktive Immunsystem mit diesem schnelleren Alterungsprozess des Immunsystems sowie dem Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert ist. Zukünftige Therapien müssen versuchen, nicht nur die Viruslast zu reduzieren, sondern auch die persistierende Immunaktivierung zu verringern. Gelten mögliche therapeutische Optionen für Männer und Frauen gleichermaßen? M. Altfeld: Diese Behandlungsstrategie der kombinierten Reduktion von Virusreplikation und Entzündung gilt sowohl für Frauen als auch Männer. Allerdings sind die Entzündungsmarker bei Frauen oft höher als bei Männern und eine Reduktion der Entzündungswerte bei Frauen ist daher in manchen Situationen dringend erforderlich. Seite 7 I jatros HIV/AIDS Kongress DÖAK 2013 HIV-Therapie: Herz und Niere im Fokus Mittlere Veränderung gegenüber Baseline zu Woche 12 (%) Speziell Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und der Nieren haben häufig schwerwiegende Folgen und standen daher im Fokus eines eigenen Symposiums. Dr. Stefan Esser, Essen, verdeutlichte anhand verschiedener Auswertungen der noch laufenden prospektiven HIV-HEART-Studie, dass kardiovaskuläre Erkrankungen eine große Herausforderung für die HIV-Behandler darstellen. Im Verlauf von fünf Jahren kam es bei Infizierten zu einer relativen Verschlechterung im Framingham-Score, die nicht alleine auf das zunehmende Alter der Patienten zurückzuführen war (n=505, mittleres Alter 44,3 Jahre, HIV-Therapie 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 2 1 Niere: engmaschig überwachen Eine chronische Niereninsuffizienz tritt bei HIV-Infizierten in bis zu 30% der Fälle auf, je nach Vorliegen gewisser Risikofaktoren. Neben dem Alter, Bluthochdruck und Diabetes wurden für HIV-Positive auch hohe Viruslast, virale Replikation bei niedriger CD4-Zellzahl, AIDS-definierende Erkrankungen, schwarze Hautfarbe sowie antiretrovirale Medikamente mit nephrotoxischem Potenzial als Risiko definiert.5 Dr. Ansgar Rieke, 4 2 -13 * GesamtCholesterin * -15 * NON HDL-C 1 -1 -2 * Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Behandlung HIV-positiver Patienten auch im Zeitalter moderner und wirksamer antiretroviraler Medikamente eine große Herausforderung für die Behandler darstellt. Neben der Unterdrückung der Infektion sind die frühzeitige Erkennung und das Management von Begleiterkrankungen, etwa in Bezug auf das HerzKreislauf-System und die Nieren, ein wesentliches Ziel. n * eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate Literatur: Deeks SG, Phillips AN, BMJ 2009; 338: a3172 2 Warnke A et al, J Int AIDS Society 2012; 15(suppl 4): 18282 3 Esser S et al, Clin Res Cardiol 2013; 102: 203-13 4 Eron JJ et al, Lancet 2010; 375(9712): 396-407 5 Winston JA, Adv Chronic Kidney Dis 2010; 17(1): 19-25 6 European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines, Version 6.1, November 2012 7 Lee FJ et al, Curr Opin HIV AIDS 2012 Sep; 7(5): 422-8 1 RAL + ARVs -42 * TG*** LPV/r + ARVs LDL-C HDL-C *p<0,001; **ARVs: mindestens 2 Nukleosid(Nukleotid)analoga; *** mediane Veränderungen gegenüber BL zu Woche 12 (%); HDL-C = HDL-Cholesterin; LDL-C = LDL-Cholesterin; RAL = Raltegravir; LPV/r = Lopinavir/Ritonavir Abb. 1: SWITCHMRK-1: Umstellung von Lopinavir/r auf Raltegravir verbesserte die Lipidwerte (adaptiert nach4) jatros I Seite 8 Gemäß den europäischen Leitlinien sollte bei Diagnosestellung, vor Beginn einer HIV-Therapie und danach in regelmäßigen Abständen ein Screening auf Nierenerkrankungen durchgeführt werden. Dieses umfasst eine jährliche Anamnese der Risikofaktoren und eine Urin-Dipstick-Analyse sowie eine vierteljährliche eGFR*-Berechnung.6 Häufiger kontrollieren sollte man Patienten, die CKD-Risikofaktoren aufweisen, eine eGFR von <60ml/min aufweisen und/oder potenziell nephrotoxische Substanzen wie Tenofovir einnehmen. Auch für die neueren Medikamente mit möglichem nephrotoxischem Potenzial, wie Cobicistat,7 forderte Rieke eine besonders engmaschige Überwachung der Nierenfunktion. Quelle: „HAART: auf Herz und Nieren geprüft“, MSD-HIV-Symposium, 13. Juni 2013, im Rahmen des 6. Deutsch-Österreichischen AIDS-Kongresses (DÖAK), Innsbruck Bericht: Redaktion 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Fachkurzinformationen: siehe Seite 61 Herz: erhöhtes Risiko Koblenz, betonte, dass klassische Risikofaktoren bei HIV-Patienten erkannt und überwacht werden können und sollen, um entsprechende Maßnahmen frühzeitig einleiten zu können. INFC-1092654-0000 Dank der modernen HIV-Therapie werden die Patienten immer älter. HIV-Behandler sehen sich nun mit neuen Herausforderungen konfrontiert. Im Vordergrund steht in den meisten Fällen nicht mehr das Überleben des Patienten, sondern das Management der Begleiterkrankungen. Altersassoziierte Erkrankungen, vor allem kardiovaskuläre, renale und hepatische Erkrankungen, Krebs und Störungen des Knochenstoffwechsels, treten bei HIV-Infizierten häufiger und früher auf als bei Nichtinfizierten. Mögliche Ursachen dafür sind eine residuale Immundefizienz, die chronisch persistierende Inflammation sowie die kumulative Toxizität der antiretroviralen Therapie.1 85,7% zu Baseline und 96,4% nach fünf Jahren).2 Protektive Faktoren waren Sport und ein sinkender Triglyzerid-Wert unter einer lipidsenkenden Therapie.2 In einer weiteren Analyse betrug die Prävalenz einer kardiovaskulären Erkrankung 10,1% (n=803, mittleres Alter 44,2 Jahre)3 und bei Patienten, die über 45 Jahre alt waren, war im Vergleich zur jüngeren Patientengruppe eine überproportionale Zunahme der HerzKreislauf-Erkrankungen in den nächsten Jahrzehnten zu erwarten (16,4 vs. 4,2%, p<0,001).3 Dr. Esser ging in seinem Vortrag auch auf die SWITCHMRK-Studie ein (n=702), bei der es nach der Umstellung von einem geboosterten Proteasehemmer auf den Integrasehemmer Raltegravir (Isentress®) nach 12 Wochen zu einem signifikanten Absinken der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden kam (primärer Endpunkt, siehe Abb. 1).4 Die virologische Nichtunterlegenheit von Raltegravir konnte zwar in dieser Studie nicht gezeigt werden (84,4% vs. 90,6% unter der Nachweisgrenze zu Woche 24),4 jedoch kann laut Dr. Esser durch den Wechsel der HIV-Therapie hin zu einem Regime, das weniger Stoffwechselstörungen verursacht, der Einsatz von Begleitmedikamenten wie z.B. Statinen reduziert werden. Entgeltliche Einschaltung mit freundlicher Unterstützung der Firma MSD Auf dem Deutsch-Österreichischen AIDS-Kongress (DÖAK), 12.–15. Juni in Innsbruck, diskutierten Experten aus dem deutschsprachigen Raum aktuelle Probleme und Herausforderungen rund um HIV. WAS SIE HEUTE TUN KANN DEREN MORGEN BEEINFLUSSEN S TA R T M R K 1 5 Die Abbilung stellt keinen echten Patienten dar. 08-15-INFC-1085479-0001. Erstellt: August 2013. JAHRE ® Vor der Verschreibung von ISENTRESS beachten Sie bitte die vollständige Fachinformation. J.K. ROCKSTROH et al., J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 May 1;63(1):77-85. 1 Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Europlaza Gebäude G, Am Europlatz 2, 1120 Wien ® Registered Trademark © Urheberrechtlich geschützt für Merck Sharp & Dohme Corp., ein Unternehmen von Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. HIV/AIDS Interview DÖAK 2013 Begegnen, Verstehen, Bewegen Vom 12.–15. Juni fand heuer in Innsbruck der 6. Deutsch-Österreichische Aids-Kongress (DÖAK) statt. JATROS traf den Kongresspräsidenten, Univ.-Prof. Dr. Heribert Stoiber, Innsbruck, für ein Interview, um mit ihm Bilanz über den diesjährigen Kongress zu ziehen. Wofür steht das diesjährige Motto? H. Stoiber: Es geht dabei einerseits um die Begegnung und Interaktion zwischen den Kongressteilnehmern aus der Communi ty, den Sozialwissenschaften und den be handelnden Ärzten sowie Vertretern der Grundlagenforschung. Andererseits sol len einander auch Teilnehmer und Bürger begegnen, die gar nichts mit HIV/Aids zu tun haben. Dafür wurde ein großes Pro gramm mit vielen öffentlichen Aktionen organisiert. Verstehen und Bewegen soll auch für Akzeptanz stehen. Und es geht auch um Präventionsmessages. Dazu ge hören z.B. unsere Schülerprojekte, die zum Verstehen anregen sollen. Was waren für Sie die wissenschaftlichen Highlights? H. Stoiber: Aus gutem Grund wurde der Koinfektion HIV-positiver Personen mit Hepatitis C auf diesem Kongress beson dere Aufmerksamkeit geschenkt. Vor al lem gegen HCV sind vielversprechende neue Medikamente zugelassen oder in klinischer Testung. Anfang kommenden Jahres werden wieder zwei oder drei neue Substanzen zu den schon verfügbaren PI zugelassen. Wenn es so weitergeht, wer den wir bald die Interferon-freie Therapie haben. Die ersten Ergebnisse zeigen schon Erfolge in Phase II mit durchaus schwie rig zu behandelnden Patienten. Teilweise eine mögliche Eradikation des Virus zu 90% – das ist bemerkenswert. jatros I Seite 10 Im Bereich der neuen HIV-Medikamente gibt es m.E. verschiedene Entwicklungs ebenen. Die pharmazeutische Indust rie verspricht sich z.B. sehr viel davon, mehrere Wirkstoffe in einer Tablette zu kombinieren und diese einmal täglich zu verabreichen. Einige der Communitys sagen allerdings, das brauchen wir nicht wirklich, es macht uns unflexibel. Außer dem gibt es verschiedene gentherapeuti sche Ansätze, hier z.B. in Innsbruck von meiner Kollegin Prof. Dorothee von Laer. Da ist einiges in vitro in Erprobung. Mit dem Einsatz antiviraler Gene könnte man etwa der Entwicklung einer HIV-Genthe rapie oder gar eines Aids-Impfstoffes ei nen großen Schritt näher gekommen sein. Eine der Hauptbotschaften des DÖAK war die Notwendigkeit eines globalen Zugangs zur HIV-Therapie. Welche Möglichkeiten sehen Sie, die aktuelle Situation zu verbessern? H. Stoiber: Dazu diente z.B. unser Ent schluss, an den Anfang des Kongresses den Schwerpunkt Universal Access zu setzen. Das ist ja nicht nur ein DritteWelt-Phänomen. In sehr reichen Ländern wie den USA z.B. gibt es dieses Problem ebenfalls. Und auch bei uns ist nicht jeder unter Therapie, der es sein sollte. Deshalb wollten wir die politische Akzeptanz all gemein erhöhen und klarmachen, dass man Gesundheit nicht als Gnadengut ansehen soll, sondern als Wirtschaftsfak tor. Wenn man jetzt in die Gesundheit H. Stoiber, Innsbruck investiert, dann wird sich das auszahlen. Die heutigen „Nehmerländer“ müssten nicht länger Bittsteller sein. Ganz abge sehen davon, dass das auch eine Frage der Menschenwürde ist. Denn es geht auch um Lebensqualität für die Betrof fenen. Dafür müssen so viele Infizierte so schnell wie möglich unter Therapie kommen. Die beiden Science-Studien, die Anfang des Jahres in Südafrika publiziert wurden, zeigen eindrücklich, dass Treat ment as Prevention funktioniert. Je mehr Menschen weltweit mit Therapie eine Vi ruslast unter der Nachweisgrenze haben, umso weniger Neuinfektionen gibt es. Dafür sind auch die finanziellen Mittel und Ressourcen sehr wichtig. Die RiesenEuphorie, vor allem der OECD-Staaten, die diese Hilfe vertraglich zugesichert ha ben, ist teils verpufft. Die meisten zahlen zwar, aber viel weniger, als sie verspro chen haben. Österreich hat vor ein paar Jahren eine Einmalzahlung geleistet und seither nie mehr irgendetwas gezahlt. Das Ministerium bekommt regelmäßig unsere umfangreichen Kohortendaten. Auf diese Weise kann man Präventionsmaßnahmen leichter initiieren, Argumente liefern, z.B. für kostenlose HIV-Test, usw. Und viel leicht kommt man dann einmal dahin, dass auch Österreich in den Global Fund einzahlt. n Vielen Dank für das Gespräch! Das Interview führte Elke Klug 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie HIV/AIDS Studienzusammenfassung HAND Relevanz von rechtzeitigem Screening und einer ZNSadaptierten Therapie Management von HAND vor. Mit dem Ziel, die Lücken zwischen den neueren Erkenntnissen im Bereich von NeuroHIV und deren Umsetzung in die kli nische Praxis zu schließen, wurde das Mind-Exchange-Programm1 entwickelt: 66 Spezialisten verschiedener medizini scher Fachdisziplinen aus 30 Ländern arbeiteten Antworten auf 14 Fragen aus, denen eine wesentliche klinische Relevanz beigemessen worden war. Die entsprechenden Statements wurden mit Evidenzlevel und Empfehlungsgrad basierend auf den CEBM(Centre for Evidence-Based Medicine)-Kriterien von Oxford, Version 2009,3 versehen. Nachdem im ZNS häufig eine der Erst manifestationen der HIV-Infektion vorliegt, empfehlen die Experten ein initiales Screening bereits innerhalb der ersten 6 Monate nach Diagnosestellung und nach Möglichkeit noch vor Initiie rung der cART. Das individuelle Risiko soll dabei immer unter Berücksichti gung von Anamnese und Komorbiditä ten evaluiert werden. MoCA Mind-Exchange-Programm Bis vor Kurzem lagen noch keine evi denzbasierten Empfehlungen für das 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Die Auswahl eines geeigneten Scree ningtools hängt von verschiedenen Faktoren wie Zeit- und Kosteneffek tivität sowie Einfachheit in der Hand habung ab. Overton et al4 wiesen in einer mit 200 HIV-Patienten durchge führten Untersuchung für den MoCATest5 (Montreal Cognitive Assessment) eine Sensitivität und Spezifität von 63 bzw. 71% nach und resümierten, dass dieser Test angesichts seiner einfachen und zeitsparenden Durchführbarkeit als initiales Screeningtool zur Identifi kation bei HIV-Patienten geeignet ist. Je nach Ergebnis sind in weiterer Folge umfassende neuropsychologische Test verfahren inklusive der Durchführung bildgebender Verfahren zwecks einer spezifischeren HAND-Diagnose einzu leiten. Therapie und Prävention Bis dato ist die Studienlage zur Progres sion von ANI zu MND bzw. von MND zu HAD unzureichend. Allerdings liegt eine gewisse Evidenz vor, dass Marker für die Progression der HIV-Erkran kung wie eine niedrige CD4-Zellzahl, hohe HIV-RNA-Kopienzahl und/ oder die vorbestehende Diagnose von AIDS sowie Depressionen mit einer Verschlechterung der neuropsycholo gischen Leistungsfähigkeit (neuropsy chological performance, NP) mit der Seite 11 I jatros Mit freundlicher Unterstützung der Fa. AbbVie Zu den unter dem Begriff HAND (HIV-associated neurocognitive disor der) subsumierten Formen neurokog nitiver Beeinträchtigungen (neuroco gnitive impairment, NCI) zählen die HIV-bedingte Demenz (HAD) sowie die milderen Ausprägungen ANI (asym ptomatic neurocognitive impairment) und MND (mild neurocognitive disor der). Wenn auch in der Ära der cART (combined antiretroviral therapy) ein Rückgang der HAD-Fälle zu verzeich nen ist, darf nicht vergessen werden, dass die Patienten dank Einführung der cART zunehmend ein längeres Überle ben aufweisen und differenzialdiagnos tisch HIV-unabhängige Demenzen, wie z.B. die Altersdemenz, Berücksichti gung finden müssen. Gleichzeitig sind Prävalenz und Inzidenz von ANI und MND unverändert, wenn nicht so gar im Begriff anzusteigen. Das ZNS ist nach wie vor häufig das Organ, in dem sich die HIV-Infektion zuerst ma nifestiert, weshalb einem frühzeitigen Screening auf NCI oberste Priorität eingeräumt werden sollte.1, 2 Fachkurzinformationen: siehe Seite 61 Trotz der zunehmenden Fortschritte im Bereich der HIV-Therapie stellt die Involvierung des ZNS immer noch eine Herausforderung dar. Erstmalig wurde von einer Experten gruppe das Mind-Exchange-Programm entwickelt, um Empfehlungen für ein adäquates Management von HIV-assoziierten neurokognitiven Beeinträchtigungen hinsichtlich Screening und Therapieoptimierung zu offerieren. HIV/AIDS Studienzusammenfassung Zeit einhergehen. Für die cART konn te gezeigt werden, dass nach einer The rapiedauer von einem Jahr moderate Verbesserungen in der NP zu beobach ten sind, wobei das Ausmaß der Ver besserungen mit den Veränderungen der CD4-Zellzahl einhergeht. „Eine frühe Therapieinitiierung könnte mög licherweise einen präventiven Faktor für die Entwicklung von HAND dar stellen“, so das Resümee von Dr. Scott Letendre, Universität Kalifornien, San Diego, im Rahmen seines Vortrags am diesjährigen HANSA-Kongress (27. bis 28. April, Berlin). die aktuelle CPE-Bewertungsmethode sind Daten aus pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen eingeflossen, die eng mit der CSF-Vi ruslast in Korrelation stehen6 (Tab. 1). „Demgemäß könnten sich antiretrovi rale Therapien mit günstigeren Subs tanzverteilungsmustern und höherem Penetrationseffekt für die Behandlung von HAND als effektiver erweisen“, erklärte Letendre im Zuge des HAN SA-Meetings. Generell wird von der Mind-Ex change-Arbeitsgruppe ausschließlich eine cART für die Routinebehandlung von HAND empfohlen. Bei Patienten mit dem Nachweis einer HIV-RNAKopienzahl <50/ml im CSF müssen andere mögliche Ursachen für NCI in Betracht gezogen werden. Wenn HIVRNA im Plasma detektierbar ist, sollte die Therapieadhärenz hinterfragt wer den, da NCI mit der Adhärenz inter ferieren kann. Darüber hinaus wird eine Adaptierung der Therapie gemäß dem Resistenzprofil und gemäß der ZNS-Penetration (CNS penetration ef fectiveness, CPE) der antiretroviralen Substanzen empfohlen. Das Potenzial der Penetration der anti retroviralen Substanzen durch die BlutHirn-Schranke (blood-brain barrier, BBB) hängt wesentlich von ihrer Li quorgängigkeit und auf chemisch-phy sikalischer Ebene von ihrer Lipophilie ab. In der von Marzolini et al durchge führten Untersuchung7 konnte gezeigt werden, dass große lipophile Substan zen wie Proteaseinhibitoren (PI) eine starke Bindungsaffinität zu Medika menten-Transportern aufweisen, die im Bereich der Blut-Liquor-Schranke (blood-CSF barrier) exprimiert wer den. Diese Transporter-Moleküle sor gen für einen Efflux pharmakologi scher Substanzen aus dem ZNS, sodass u.U. keine ausreichenden Substanz spiegel erreicht werden. PI mit hoher Bindungsaffinität für diese Transpor ter, die als Kombinationspartner zur Boosterung gegeben werden können, können die Effluxrate allerdings he In multivariablen Analysen konnte eine Korrelation zwischen detektier barer ZNS-Viruslast und einem nied rigen CPE-Score der antiretroviralen Substanzen identifiziert werden. In runterregulieren und so eine bessere Penetration in das ZNS erzielen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass zur Prävention von HAND bei HIV jene cART bevorzugt werden sollte, die sich aus einer Kombination von großen li pophilen mit niedermolekularen, die BBB gut penetrierenden Substanzen zu sammensetzt, und unterstreichen dabei die Rolle von PI als Modulatoren für die Passage der BBB. cART-bedingte Neurotoxizität Geboosterte PI weisen eine bessere CPE auf Im Fall, dass trotz effektiver cART persistierende Symptome eines NCI zu beobachten sind, sollte eine cARTbedingte Neurotoxizität als Ursache in Betracht gezogen werden. Ergebnisse einer In-vitro-Untersuchung deuten da rauf hin, dass die antiretrovirale Neu rotoxizität einen der Mechanismen darstellen könnte, die zu einem NCI beitragen.8 Aus der verfügbaren Lite ratur geht nur in limitierter Weise Evi denz in Bezug auf neurotoxische Effek te antiretroviraler Substanzen hervor, und bis dato sind keine spezifischen Studien zu dieser Problematik durch geführt worden. Gemäß dem aktuellen Wissensstand ist Efavirenz am häufigs ten mit neurotoxischen Effekten asso ziiert.1 In einer retrospektiven Analy se der CHARTER-Kohorte9 wurden im Vergleich zu Lopinavir-Ritonavir (LPV/r) unter Efavirenz (EFV) ebenfalls schlechtere neurokognitive Funktionen verzeichnet. Zu den Einschlusskriterien zählten eine LPV/r- bzw. EFV-Therapie Antiretrovirale Substanzklasse 4 3 2 1 NRTI Zidovudin Abacavir Emtricitabin Didanosin Lamivudin Stavudin Tenofovir Zalcitabin NNRTI Nevirapin Delavirdin Efavirenz Etravirin PI Indinavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Fosamprenavir/Ritonavir Indinavir Lopinavir/Ritonavir Atazanavir Atazanavir/Ritonavir Fosamprenavir Entry-/Fusionsinhibitoren Maraviroc Integraseinhibitoren Raltegravir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Saquinavir/Ritonavir Tipranavir/Ritonavir Enfuvirtid Tab. 1: CPE-Ranking 2010. Höhere Zahlen reflektieren die Berechnungen für eine bessere Penetration oder Effektivität im ZNS (z.B. bedeutet eine Bewertung von 4 die höchste Penetration bzw. Effektivität); in Kombinationstherapien werden CPE-Scores der Einzelsubstanzen addiert; basierend auf Letendre et al6 jatros I Seite 12 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie HIV/AIDS 0,60 Beeinträchtigung (Anteil) p=0,02 0,40 Efavirenz-Anwender HCV- (n=328) p=0,05 p=0,46 Lopinavir-Ritonavir-Anwender p=0,38 p=0,11 p=0,12 p=0,04 p=0,08 Geschwindigkeit der Informations verarbeitung verbale Fähigkeiten 0,20 0,00 globale Funktionen exekutive Funktionen Lernen Gedächtnis motorische Fähigkeiten Arbeits gedächtnis Abb. 1: Vergleich neurokognitiver Beeinträchtigungen bei EFV- und LPV/r-Anwendern stratifiziert gemäß dem HCV-Status; die Balken über den Säulen geben den mittleren Standardfehler an; nach Tovar-y-Romo et al8 von mindestens 12 Monaten sowie das Fehlen von schwerwiegenden neuro psychiatrischen Komorbiditäten. Da bei wurde eine Stratifizierung gemäß dem HCV(Hepatitis-C-Virus)- und dem HIV-RNA-Status vorgenommen und festgestellt, dass bei HCV-serone gativen Individuen (n=328) die EFVTherapie mit einer ausgeprägteren Beeinträchtigung besonders in den Bereichen der exekutiven Funktionen (p=0,05) und der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung (p=0,04) so wie der globalen Funktionen (p=0,02) einherging (Abb. 1). In der Subgruppe mit einer HIV-RNA-Kopienzahl <50/ml (n=269) im Plasma wurden ebenfalls bei EFV-Patienten schlechtere Ergeb nisse in diesen beiden Bereichen ver zeichnet (p=0,03 bzw. p=0,02). Resümee Nachdem HAND auch in mild ausge prägter Form mit substanziellen Ein schränkungen im täglichen Leben, einer schlechteren Lebensqualität, Schwierig keiten im Berufsleben, einer niedrigeren Medikationsadhärenz sowie einem kür zeren Überleben einhergeht, ist es umso relevanter, rechtzeitig eine geeignete Therapie einzuleiten bzw. eine Thera pieumstellung bei insuffizientem An sprechen oder dem Vorliegen von NCI trotz virologischer Suppression in Plas ma und CSF durchzuführen.1 Das klini sche Management von HIV-assoziierten ZNS-Komplikationen erfordert einen 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie multifaktoriellen Ansatz, an dessen ers ter Stelle ein initiales Screening und in weiterer Folge regelmäßige Kontrollun tersuchungen stehen, um allfällige neu rokognitive Veränderungen rechtzeitig zu detektieren. Zwar existiert noch keine kurative Therapie, jedoch kann eine cART, in die Substanzen mit einem hohen CPE-Wert integriert sind, zur besseren Prävention und Therapie von HAND beitragen. n Literatur: 1 The Mind Exchange Working Group, Clin Infect Dis 2013; 56(7): 1004-1017 2 Heaton RK et al, J Neurovirol 2011; 17: 3-16 3 www.cebm.net 4 Overton ET et al, J Neurovirol 2013; 19: 109-116 5 verfügbar unter: www.mocatest.org 6 Letendre SL et al, Top HIV Med 2010; 18: 45-55 7 M arzolini C et al, Mol Pharmaceutics 2013; 10: 2340-2349 8 Tovar-y-Romo LB et al, J Pharmacol Exp Ther 2012; 343(3): 696-703 9 Letendre SL et al, CROI 2013, Poster 407 Bericht: Mag. Dr. Anita Schreiberhuber Statement Prim. Univ.-Doz. Dr. Christian Eggers, Linz Die Zielsetzung der Mind-Exchange-Konsensusgruppe bestand darin, eine Bestandsaufnahme von Häufigkeit und Intensität neurokognitiver Defizite bei HIV-Patienten vorzunehmen und einen Algorithmus zum Screening für neurokognitive Beeinträchtigungen zu entwickeln, um diese rechtzeitig mit geeigneten Methoden zu diagnostizieren. Die bisher verfügbaren neuropsychologisch-kognitiven Testverfahren beanspruchen je nach Patient 1–1,5 Stunden; hingegen erfordert der MoCA-Test nur einen Zeitaufwand von 10–15 Minuten und kann mit etwas Übung von jedem HIV-Behandler im ambulanten oder niedergelassenen Bereich durchgeführt werden. Nach Auffassung der Mind-Exchange-Gruppe sollte jeder HIV-behandelnde Arzt Screeningmethoden anwenden und diese in definierten Abständen wiederholen. Dabei wird zwischen Patienten mit niedrigem vs. hohem Risiko für die Entwicklung von HAND unterschieden. So fällt beispielsweise ein junger HIV-Patient mit gut eingestellter Medikation und einer Viruslast unter der Nachweisgrenze in die Niedrigrisikogruppe und sollte alle 12–24 Monate erneut auf HAND gescreent werden. Demgegenüber ist ein älterer Patient, der Kriterien wie schlechte Compliance, niedrige CD4-Zellzahl und/oder die Manifestation von AIDS aufweist, als Hochrisikopatient einzustufen, bei dem die Untersuchung auf HAND alle 6–12 Monate wiederholt werden sollte.1 Nicht nur in Österreich, sondern generell ist die Aufmerksamkeit für HIV-assoziierte neurokognitive Störungen bei den HIV-Hauptbehandlern relativ gering. Diese stellen jedoch gerade die Gruppe von Ärzten dar, die das Screening bei HIV-Patienten durchführen sollte. Wie bei der Alzheimerdemenz existieren bei HAND noch keine spezifischen Medikamente, um der Manifestation in präventiver Intention zu begegnen oder eine Progression hinauszuzögern. Jedoch macht es Sinn, bei Verdacht auf HAND eine Umstellung der cART anzudenken und den Patienten für weitere Diagnostik und ggf. Therapie an einen Neurologen zu überweisen. Seite 13 I jatros HIV/AIDS Konsensus HAART Erweiterung der therapeutischen Palette mit innovativem STR Seit Juli 2013 steht mit Stribild® (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdiso proxilfumarat) ein neues Single-Tablet-Regime, das erstmals einen Integrasehemmer enthält, für die HIV-Therapie zur Verfügung. Im Rahmen eines Konsensus-Meetings am 20. Juni 2013 in Wien wurden die klinischen Daten rekapituliert und der Stellen wert des Präparats im klinischen Gesamtkonzept diskutiert. jatros I Seite 14 Non-Inferiority in den Zulassungsstudien In den beiden randomisierten, verblinde ten Zulassungsstudien GS-US-236-01024 und GS-US-236-01035 konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeit von EVG/ COBI/FTC/TDF mit zwei Leitlinienkonformen Standardregimen über einen Zeitraum von bis zu 96 Wochen ver gleichbar war. Nicht vorbehandelte HIVpositive Patienten mit einer Viruslast von ≥5.000 Kopien/ml und adäquater renaler, hepatischer und kardialer Funk tion erhielten entweder EVG/COBI/FTC/ TDF oder STR EFV/FTC/TDF bzw. das Multitablettenregime bestehend aus ATV + RTV + FTC/TDF. Als primärer End punkt galt in beiden Studien die Nicht unterlegenheit des neuen STR in Bezug auf den Anteil der Patienten mit HIV1-RNA-Kopien <50/ml nach 48 Wochen. Eine vergleichbare virale Suppression durch die verwendeten Therapieregime konnte sowohl in GS-102 (Abb. 1) als auch in GS-103 in den Wochen 48 und 96 nachgewiesen werden. Analysen je nach Viruslast (≤100.000 vs. >100.000 Kopien/ml) und CD4-Zellzahl (≤350 vs. >350 Zellen/µl) zeigten, dass die Effekti vität der Therapie von diesen Faktoren unabhängig ist. In GS-102 wurde darü ber hinaus eine Auswertung nach dem Alter vorgenommen, welche ebenfalls keine Unterschiede ergab. „Über 50-jäh 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Fachkurzinformationen: siehe Seite 62 Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) der HIV-Infektion hat durch die Einführung von Single-Tablet-Regi men (STR) eine deutliche Vereinfachung erfahren. Mit nur einer Tablette täglich ist die komplette Behandlung gewährleistet, was naturgemäß zu einer Steigerung der Therapieadhärenz führt. Studiendaten belegen eine signifikante Überlegenheit der STR-Applikation gegenüber allen anderen Verabreichungsformen (einmal täglich, zweimal täglich, Fixdosiskom bination, Nicht-Fixdosiskombination) in Bezug auf die Erreichung einer min destens 90%igen Adhärenz.1 Besonders kritisch wirkt sich im Zusammenhang mit der Resistenzentstehung die partiel le Adhärenz aus, d.h. die unregelmäßige Einnahme einzelner Komponenten der Therapie. Unter derartigen Bedingungen ist mit einer schnelleren Resistenzselek tion zu rechnen, als dies bei einer unre gelmäßigen Einnahme der kompletten Kombinationstherapie zu erwarten wäre. Mit einem STR ist eine partielle Adhä renz natürlich nicht möglich. Dass dieser Umstand neben der Einnahmebequem lichkeit die Effektivität der Behandlung direkt beeinflusst, konnte erstmals von Antinori et al gezeigt werden.2 Mit Stri bild® steht nun seit Juli 2013 das dritte STR für die klinische Anwendung zur Verfügung. Gleichzeitig handelt es sich um das erste Schema, in dem statt eines nicht nukleosidischen Reverse-Transkrip tase-Inhibitors (NNRTI) ein Integrase hemmer (INSTI) zum Einsatz kommt. Durch Elvitegravir (EVG), einen neuen HIV-1-INSTI, werden der Einbau der HIV-DNA in das Wirtsgenom und die weitere Replikation des Virus verhindert. Stribild® enthält EVG 150mg, Cobicis tat (COBI) 150mg, Emtricitabin (FTC) 200mg und Tenofovirdisoproxil 245mg als Fumarat. Die Anwendung von EVG einmal täglich erfordert einen Booster durch COBI, welches durch die selektive Inhibition der CYP3A-Unterfamilie des Cytochrom-P450-Systems eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit bedingt. FTC und TDF werden im Rahmen der reversen Transkription als falsche Sub strate in die DNA-Kette des replizieren den HI-Virus eingebaut und induzieren einen Kettenabbruch. Die Zulassung von EVG/COBI/FTC/TDF gilt für die Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen im Alter von ≥18 Jahren, die nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV-1 keine Muta tionen aufweist, welche Resistenzen ge genüber einem der drei antiretroviralen Wirkstoffe bedingen.3 „Unter den STR ist Stribild® damit jene Koformulierung, die für den größten Anteil unserer Pati enten geeignet wäre“, so Ass.-Prof. Dr. Armin Rieger, Wien, als Moderator des Konsensus-Meetings. Mit freundlicher Unterstützung von Gilead Sciences GesmbH INSTI statt NNRTI HIV/AIDS rige Patienten zeigten in beiden Armen einen ähnlichen Anstieg der CD4-Zel len“, erklärte Univ.-Doz. Dr. Katharina Grabmeier-Pfistershammer, Wien. Eine Resistenzentstehung im Studienverlauf wurde in GS-102 unter beiden Therapien in vergleichbarem Ausmaß beobachtet, in GS-103 nur im Prüfarm. „Allerdings waren die Raten generell niedrig“, be tonte Dr. Christian Zagler, Wien. Die Therapie erwies sich im Allgemeinen als gut verträglich. Nach einem initial ge ringen Serumkreatininanstieg, basierend auf einer Beeinflussung eines renalen Transporterproteins ohne pathologische Relevanz, trat keine weitere Auslenkung der Nierenwerte auf. Im Hinblick auf das Lipidprofil (Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyzeride) zeigte das EVG-basierte Schema in GS-102 günstigere Effekte als das EFV-basierte Regime. Der Vergleich der beiden INSTI EVG und RAL zusätzlich zu Proteaseinhibitorbasierten Schemata bei Patienten, die Resistenzen aufwiesen bzw. im Vorfeld über mehr als sechs Monate mindestens zwei Substanzklassen erhalten hatten, war Gegenstand der randomisierten, doppelblinden GS-145-Studie.7 Die Vi ruslast betrug ≥1.000 Kopien/ml. Schalk: „Nach 48 und 96 Wochen schnitt das EVG-basierte Regime mindestens genau so gut ab wie das RAL-basierte Schema.“ Auch fanden sich ähnliche therapiebe dingte INSTI-Resistenzraten, und beide Regime wurden gut vertragen. COBI weist denselben Wirkmechanismus auf wie Ritonavir (RTV), entfaltet allerdings keine intrinsische antiretrovirale Aktivi tät, woraus sich prinzipiell der Vorteil einer fehlenden potenziellen Resistenzse lektion ergibt. Die beiden Pharmakoen hancer, die jeweils zusätzlich zu ATV und FTC/TDF verabreicht wurden, zeigten im Rahmen der randomisierten, dop pelblinden, mit Double-Dummy-Design durchgeführten Phase-III-Studie GS-114 vergleichbare Wirksamkeit.8 COBI er wies sich als gut verträglich. „Die Substanz stellt damit eine Alternative zu RTV dar“, resümierte Dr. Ninon Taylor, Salzburg. Aufgrund des Wirkmechanis mus sind allerdings Wechselwirkungen mit einer Reihe anderer Arzneimittel zu erwarten. „Diesbezüglich ist die Daten lage im Moment noch unzureichend“, konstatierte Taylor. „Grundsätzlich kann aber davon ausgegangen werden, dass das Wechselwirkungsprofil mit jenem von RTV übereinstimmt.“ Switch & Direktvergleiche der Einzelkomponenten Die offene, multizentrische Phase-IIIbStudie GS-123 evaluierte den Wechsel von einem Multitablettenregime mit Raltegravir (RAL) plus FTC/TDF zwei mal täglich auf EVG/COBI/FTC/TDF.6 „Nach der Umstellung zeigten alle Pati enten eine anhaltende virologische Sup pression unter die Nachweisgrenze nach 12 und 24 Wochen bei guter Verträg lichkeit“, berichtete Dr. Horst Schalk, Wien. Eine Vereinfachung der Therapie ist auf diese Weise bei hoher Wirksam keit und Sicherheit möglich, wie diese Daten belegen. STB: EVG/COBI/FTC/TDF (n=348) 100 88% ATR: EFV/FTC/TDF (n=352) Patienten (%) Zugunsten ATR Zugunsten STB 60 W48 40 20 7% 7% 6% 8% W48 W96 5% 9% 9% 11% 0 W48 W96 W48 Virologische Erfolgsrate Virologische Versagerrate W96 3,6% –1,6% 8,8% 2,7% W96 –12% –2,9% 0 8,3% Es wird empfohlen, die Behandlung mit EVG/COBI/FTC/TDF bei einer eGFR <70ml/min nicht zu starten; bei Absinken des Wertes <50ml/min unter laufender Therapie soll die Therapie beendet wer den. „Ein Serumkreatininanstieg über 0,3mg/dl während der Therapie bedarf eines engmaschigen Monitorings, um an dere Ursachen auszuschließen“, betonte Watschinger. n Literatur: Vera J et al, HIV-11 2012; Glasgow, Abstract Nr. P5 2 Antinori A et al, HIV-11 2012; Glasgow, Abstract Nr. P14 3 Fachinformation Stribild®, Mai 2013 4 Zolopa A et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63: 96-100 5 Rockstroh JK et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 62 (5): 483-486 6 Mills A et al, HIV DART 2012; San Diego, USA 7 Elion R et al, XIX International AIDS Conference 2012, Abstract Nr. TUAB0105 8 Gallant JE et al, J Infect Dis 2013; 208(1): 32-39 12% Keine Daten Virologisches Versagen inkludiert die folgenden drei Kategorien: (1) HIV-1 RNA ≥50 Kopien pro Milliliter zu Woche 96; (2) Unterbrechung der Behandlung aufgrund mangelnder Effizienz; (3) Unterbrechung der Behandlung wegen anderer Gründe (ärztliche Verschwiegenheitspflicht; Zustimmung zurückgezogen; fehlendes Follow-up; Non-Compliance; Verletzung des Protokolls; Schwangerschaft) und letzte gemessene HIV-1-RNA ≥50 Kopien pro Milliliter. 1 Abb. 1: Äquivalente Erreichung einer Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml in den Wochen 48 und 96 unter EVG/ COBI/FTC/TDF vs. EFV/FTC/TDF 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Unter der Einnahme von COBI lässt sich ein mittlerer Anstieg der Serumkreatinin werte um 0,14mg/dl beobachten, der auf die Blockade der tubulären Kreatininse kretion zurückzuführen ist. Wie Univ.Prof. Dr. Bruno Watschinger, Wien, in seinem Vortrag erklärte, handelt es sich um einen veränderten Transportprozess ohne pathologische Relevanz. Demzu folge findet ein Abfall der errechneten glomerulären Filtrationsrate um durch schnittlich 13,9ml/min statt. „Die tat sächliche Filtration zeigt jedoch keine Abnahme“, so Watschinger. Wie schon bekannt kann auch die TDF-Komponen te, insbesondere bei Vorbestehen renaler Erkrankungen und/oder Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer Subs tanzen Veränderungen der renalen Funk tion hervorrufen (Fanconi-Syndrom). Nichtsdestotrotz waren Komplikationen im Bereich der Niere in Studien mit EVG/ COBI/FTC/TDF nur in sehr geringem Ausmaß für Therapieabbrüche verant wortlich. 1 95% Konfidenzintervall für die Differenz 84% 84% 82% 80 Renales Monitoring Quelle: Konsensus-Meeting „Innovation in der HIV-Therapie, Stribild® alias QUAD – das erste Single-Tablet-Regimen (STR) mit einem Integrase inhibitor“, 20. Juni 2013, Wien Bericht: Dr. Judith Moser Seite 15 I jatros Infektiologie Interview MERS-CoV Ein 2012 entdecktes Coronavirus beschäftigt zurzeit Virologen und Infek tiologen. Zwar ist es schwer von Mensch zu Mensch übertragbar, aber die Letalität bei der – vor allem respiratorischen – Erkrankung ist hoch und eine spezifische Therapie fehlt naturgemäß noch. JATROS sprach mit dem bekannten Virologen Univ.-Prof. Dr. Franz X. Heinz über MERS-CoV. Was ist MERS-CoV und wie wurde es entdeckt? Wie erfolgt die Verbreitung, wie ist der Ansteckungsweg? F. X. Heinz: Dieses Virus wurde erstmals in respiratorischen Proben eines Man nes aus Saudi-Arabien entdeckt, der am 24. Juni 2012 an akutem Lungen- und Nierenversagen verstarb. Die Isolierung und Sequenzierung des Erregers erfolg ten sehr rasch und es stellte sich heraus, dass es sich um ein bisher unbekanntes, dem SARS-Erreger ähnliches Coronavi rus handelt, das dann die Bezeichnung MERS-CoV – Middle East Respiratory Syndrome-CoronaVirus – erhielt. F. X. Heinz: Es muss ein tierisches Reser voir geben, wobei die ursprünglichen Wir te mit großer Wahrscheinlichkeit Fleder mäuse sind – weitere tierische Reservoire sind möglich, aber noch ungeklärt. Das Virus hat offenbar ein breites Wirtsspek trum. Die Art und Weise, mit der sich die bisher Betroffenen angesteckt haben, ist unklar. Vermutlich erfolgt die Infektion entweder oral oder inhalativ über Kontakt mit Tieren bzw. deren Ausscheidungen (z.B. über kontaminierte Lebensmittel). Eine Ansteckung von Mensch zu Mensch ist möglich und beschrieben, allerdings ist dazu intensiver und enger Kontakt not wendig. Eine epidemieartige Ausbreitung durch Mensch-zu-Mensch-Übertragung ist daher derzeit nicht zu befürchten. Welche Bedeutung hat dieser Erreger für den Menschen? F. X. Heinz: Das Virus verursacht schwere respiratorische Infektionen wie Pneumo nien, bis hin zum akuten Lungenversa gen, weiters kann es auch Nierenversagen auslösen. Bisher (Anm. d. Red., Stand Juli 2013) sind 84 Fälle aufgetreten – mehr als die Hälfte der Betroffenen (45) verstarb. Alle Fälle nahmen ihren Ausgang in der Region der arabischen Halbinsel (SaudiArabien, Katar, Jordanien, Vereinigte Ara bische Emirate). In Europa sind bisher Fälle in Großbritannien, Frankreich, Italien und Deutschland aufgetreten, die jedoch alle importiert waren. In Österreich wurde bis her kein Fall beobachtet. Die Infektion wird derzeit von den internationalen und natio nalen Gesundheitsbehörden sehr genau be obachtet, die betroffenen Ursprungsländer melden Infektionen, wobei die Fallzahlen nicht explosionsartig ansteigen. jatros I Seite 16 Wie kann MERS-CoV diagnostiziert werden? F. X. Heinz: Mittels PCR aus respiratori schen Sekreten, vor allem aus solchen aus den unteren Atemwegen (Trachealsekret, Bronchoalveolarlavage). Neigt das Virus zur Mutation und könnten sich daraus gefährlichere Varianten, etwa analog dem Influenzavirus, entwickeln? F. X. Heinz: Im Prinzip ist das möglich – das wäre eine sehr gefährliche Situation, weil das Virus hochpathogen ist. Aber der zeit gilt unser Augenmerk vor allem der Si © Medizinische Universität Wien Gefahr aus dem Mittleren Osten F. X. Heinz, Wien tuation in den Ursprungsländern und der Sorge wegen importierter Fälle. Die In kubationszeit beträgt üblicherweise nicht mehr als eine Woche, in seltenen Fällen bis zu zwölf Tage, d.h., wenn jemand Kontakt mit einem Erkrankten hatte, sollte er zwei Wochen lang beobachtet werden. Welche Präventionsmaßnahmen sind Menschen anzuraten, die auf die arabische Halbinsel reisen, um sich vor dieser Infektion zu schützen? F. X. Heinz: Hier geht es um die Vermei dung des Kontakts mit Tieren und deren Ausscheidungen und natürlich auch mit Menschen, die an respiratorischen Er krankungen leiden. Gute Hygiene, vor allem auch häufiges Händewaschen, spe ziell nach den gerade erwähnten Kontak ten, ist empfehlenswert. Vorsicht ist auch bei Nahrungsmitteln geboten und das Vermeiden von nicht ausreichend gegar tem Fleisch, rohen Früchten und rohem Gemüse sowie potenziell kontaminier tem Wasser wird empfohlen. Gibt es irgendwelche spezifischen Therapiemaßnahmen, wenn eine Infektion mit MERS-CoV eingetreten ist? F. X. Heinz: Nein, da es sich ja um einen neuen Erreger handelt und keine spe zifischen antiviralen Medikamente zur Verfügung stehen. Die Erkrankungssym ptome können lediglich symptomatisch behandelt werden. Das Interview führte Dr. Norbert Hasenöhrl 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Parasitologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin Infektiologie Spezialambulanz Echinokokkose – Klinik, Diagnose und Therapie Die Echinokokkose – die Erkrankung des Menschen durch Larvenstadien von Band würmern der Gattung Echinococcus – ist die bedeutendste in Mitteleuropa endemische Parasitose des Menschen. Die in Mitteleuropa vorkommenden Arten Echinococcus (E.) granulosus und E. multilocularis sind auch global die häufigsten Erreger. Eine Spezial ambulanz an der MedUni Wien bietet interdisziplinäre Diagnostik und Therapie. Beim Menschen wird eine zystische (E. granulosus oder Hundebandwurm) von einer alveolären Echinokokkose (E. multilocularis) unterschieden. Die zystische Echinokokkose führt zu scharf abgegrenzten Zysten, während die alveoläre Echinokokkose zu einem infiltrativen Wachstum mit dem Poten zial für Fernmetastasen – ähnlich mali gnen Tumoren – neigt und keine schar fe Abgrenzung der Finnenwand zeigt. Deshalb führt die alveoläre Echino kokkose unbehandelt in der Mehrzahl der Fälle zum Tod, während die zysti sche Echinokokkose auch unbehandelt einen oft benignen Verlauf nimmt. Zystische Echinokokkose Symptome und Diagnose Betroffene Patienten sind oft oligo- bis asymptomatisch und werden häufig erst nach einem radiologischen Zu fallsbefund einer genaueren Untersu KeyPoints chung zugeführt. Unspezifische abdo minelle Beschwerden und subjektives Unwohlsein, Gewichtsverlust oder in termittierende allergische Symptome treten abhängig von der Größe und der Lokalisation der Zysten auf. Oft ist die Verdrängung vitaler Organe durch die wachsende Echinococcuszyste die Ursache für zunehmende klinische Be schwerden. Eine seltene Erstmanifes tation ist ein anaphylaktischer Schock nach dem Platzen einer Zyste. In 90% der Fälle ist nur ein Organ betroffen, wobei die Leber am häufigsten und die Lunge am zweithäufigsten betroffen ist. Prinzipiell kann jedoch jedes Organ betroffen sein. Zur diagnostischen Abklärung eignen sich einerseits bildgebende Verfahren wie Ultraschall, CT (Abb. 1), MRT (Abb. 2) sowie serologische Tests. Auf grund der fehlenden Standardisierung Quelle: MedUni Wien Der nur einige Millimeter große adul te Wurm parasitiert im Darm fleisch fressender Tiere (v.a. Hunde, Katzen, Füchse) und gibt eine Vielzahl von Ei ern über den Stuhl an die Umgebung ab. Nehmen geeignete Zwischenwirte (v.a. Kühe, Schafe, Schweine bei E. granulosus bzw. Nagetiere bei E. multilocularis) oder akzidentiell der Mensch Eier oral auf, bilden sich in weiterer Folge Finnen aus, die entweder zystisch oder infiltrativ wachsen. Die häufigsten Lokalisationen dieser Finnen sind die Leber sowie die Lunge. Eine Infektion des Menschen (Fehlwirt) ist für den Parasiten entwicklungsbezogen jedoch eine Sackgasse. •Die Echinokokkose ist die bedeutendste in Mitteleuropa endemische Parasitose des Menschen; die in Mitteleuropa vorkommenden Arten sind E. granulosus und E. multilocularis. •Die zystische Echinokokkose (E. granulosus oder Hundebandwurm) führt zu scharf abgegrenzten Zysten; die alveoläre Echinokokkose (E. multilocularis) neigt zu infiltrativem Wachstum mit dem Potenzial für Fernmetastasen – ähnlich malignen Tumoren – und zeigt keine scharfe Abgrenzung der Finnenwand. •Daher führt die alveoläre Echinokokkose unbehandelt in der Mehrzahl der Fälle zum Tod, während die zystische Echinokokkose auch unbehandelt einen oft benignen Verlauf nimmt. Abb. 1: Multiple E. granulosus-Zysten in der CT 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 17 I jatros Infektiologie Parasitologie der serologischen Untersuchungen ist eine Einsendung an ein erfahrenes Institut wünschenswert. Da sowohl mittels Bildgebung als auch mittels se rologischer Untersuchungen keine defi nitive Diagnose gestellt werden kann, ist bei begründetem Verdacht auf Echi nokokkose eine Vorstellung an einem spezialisierten Zentrum sehr zu emp fehlen. mie hat die geringste Rate an Rezidi ven und verhindert die Aussaat von Kopfanlagen („Protoskolizes“). Ein ra diologisch-interventionelles Verfahren der Zystensanierung für ausgewählte Fälle ist die sogenannte PAIR-Methode („Puncture – Aspiration – Injection – Reaspiration“). Diese Methode stellt unter Rücksichtnahme auf mögliche Komplikationen wie zystobiliäre Fis telgänge eine hocheffektive Vorgangs weise dar. Therapie Das Grundprinzip der Therapie der Echinokokkose ist die stadienspezi fische Entscheidung für eine der mög lichen Therapieoptionen. Prinzipiell bestehen die Therapieoptionen in 1.) der chirurgischen Exzision, 2.) der ra diologisch-interventionellen Sterilisie rung der Zyste, 3.) der medikamen tösen Therapie oder 4.) in „Watch & Wait. In jedem Fall muss eine iatrogene Streuung der Zystenflüssigkeit ver mieden werden, die allzu oft durch Operationen oder Punktionen ohne adäquate anthelminthische Begleitthe rapie ausgelöst wird. Für die medikamentöse Therapie steht derzeit neben dem speziellen Indikationen vorbehaltenen Prazi quantel vor allem Albendazol zur Verfügung. Neben der prä- und post interventionellen Therapie ist Alben dazol auch die Therapie der Wahl für das konservative Management von E. granulosus-Zysten. Obwohl die Substanz generell gut vertragen wird, kann es zu gastrointestinalen Beschwerden sowie einem Trans aminasenanstieg und einer Suppres sion der Blutbildung kommen. Die Heilungsrate bei ausschließlich me dikamentöser Therapie ist vor allem bei kleinen Zysten relativ hoch. Bei Schwangerschaft oder Gefahr einer Zystenruptur ist von einer Albenda zol-Therapie unbedingt Abstand zu nehmen. Bei inaktiven Zysten, die be reits degeneriert sind und verkalken, ist eine regelmäßige Kontrolle ohne anthelminthische Therapie sinnvoll. Die Indikation für eine oder eine Kom bination mehrerer der oben genannten Therapieoptionen hängt nach interna tionalen Leitlinien von Stadium, Loka lisation und Größe der Zyste(n) sowie von Begleitfaktoren wie Komorbiditä ten des Patienten ab. Aufgrund der re lativ geringen Anzahl an Echinokokko sepatienten in Österreich ist auch hier wieder eine interdisziplinäre Therapie entscheidung an einem spezialisierten Zentrum zu empfehlen. Alveoläre Echinokokkose Quelle: MedUni Wien Die operative Sanierung der Echino kokkose zielt auf eine Exzision der Zyste – möglichst ohne Eröffnung der Zystenwand – ab. Diese Perizystekto Abb. 2: E. granulosus-Zyste in der MRCP jatros I Seite 18 Klinik und Diagnostik Eine Infektion mit E. multilocularis äußert sich vorwiegend durch die Zerstörung des betroffenen Organge webes. Beim zumeist vorherrschenden Leberbefall sind häufig abdominelle Be schwerden, Gewichtsverlust, Übelkeit sowie in weiterer Folge Hepatomegalie und portale Hypertension beschrieben. Sowohl die klinische Präsentation als auch die radiologische Bildgebung äh neln sehr stark denen eines hepatozel lulären Karzinoms. Vergleichbar mit der zystischen Echinokokkose beruht die Abklärung der alveolären Echino kokkose auf bildgebenden und serolo gischen Tests. Therapie Die medikamentöse Therapie der Echi nokokkose ist deutlich weniger effektiv als bei der zystischen Echinokokkose. Albendazol wirkt in diesem Fall nur parasitostatisch, daher ist eine chirur gische Sanierung bei Operabilität im mer anzustreben. Oft zeigen sich erst in intraoperativen Schnellschnitten die Demarkationslinien des infiltrativen Wachstums und allzu oft ist bei Diag nosestellung eine komplette Resektion aufgrund der Ausbreitung der Erkran kung schon unmöglich. n Interdisziplinäre Spezial ambulanz im AKH Wien Am AKH Wien wurde die erste interdisziplinäre Echinokokkoseambulanz Österreichs etabliert, die nach ärztlicher Zuweisung gerne die weitere diagnostische Abklärung von Patienten mit begründetem Echinokokkoseverdacht übernimmt. Die Therapie und die Nachsorge der Patienten werden von einem interdisziplinären Team der Infektiologie, (interventionellen) Radiologie, Chirurgie und Parasitologie individualisiert durchgeführt. Durch die Etablierung der PAIR-Methode können auch an unserem Zentrum alle empfohlenen Therapieoptionen angeboten werden. Weitere Informationen für Patienten und Zuweiser gibt es unter: www.echinokokkose.at. Dr. Lorenz Auer-Hackenberg Assoc. Prof. Dr. Michael Ramharter Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin Univ.-Klinik für Innere Medizin I* Dr. Fredrik Waneck Klinische Abteilung für Kardiovaskuläre und Interventionelle Radiologie Univ.-Klinik für Radiodiagnostik* Univ.-Prof. Dr. Klaus Kaczirek Klinische Abteilung für Allgemeinchirurgie Univ.-Klinik für Chirurgie* Univ.-Prof. Dr. Herbert Auer Abteilung für Medizinische Parasitologie Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin* * Alle MedUni Wien Redaktion: Dr. Norbert Hasenöhrl 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin impfmedizin Infektiologie Pockenimpfung Neuer Pockenimpfstoff vor Zulassung in der EU Obwohl die Pocken weltweit seit 1979 als eradiziert gelten, wurde und wird weiter an der Entwicklung von Pockenimpfstoffen gearbeitet. Das Problem der schlechten Verträg lichkeit scheint mit einem Impfstoff der dritten Generation nun deutlich reduziert zu sein. Dieser Impfstoff muss allerdings für eine optimale Schutzwirkung zweimal verabreicht werden. Ein europäisches Zulassungsverfahren wurde eingeleitet. Pocken sind – oder waren – eine über Jahrtausende gefürchtete Erkrankung, die durch das Variola-Virus ausgelöst wurde und im Laufe der Jahrhunderte Millionen Menschen weltweit tötete. In der Vergangenheit waren bis zu 10% aller Todesfälle weltweit durch Pocken bedingt. Frühsymptome der Erkrankung sind u.a. hohes Fieber und starke Abgeschlagenheit. Dazu kommt ein charakteristisches Exan them, das vor allem im Gesicht sowie an den Extremitäten auftritt und zu nächst fleckig imponiert. Aus den Fle cken werden Bläschen, die zunächst mit klarer Flüssigkeit, später mit Eiter gefüllt sind, verkrusten und schließ lich abfallen. Wenn der Patient die Erkrankung überlebte, blieben häufig Narben zurück. Krankheit eradiziert, aber … Seit 1979 gelten die Pocken allerdings weltweit als ausgerottet – der letzte na türliche Pockenfall trat 1977 in Soma lia auf; der letzte weltweit bekannt ge wordene Pockenfall war Ergebnis eines Laborunfalls in Großbritannien 1979. Die Eradikation der Pocken kann als einer der größten Erfolge der moder nen Medizin gelten und war nur durch große und erfolgreiche Anstrengun gen der internationalen Gemeinschaft möglich. Die Eradikation beruhte auf großen Impfkampagnen und darüber hinaus auf der Identifikation jedes ein zelnen Pockenfalls weltweit und der Impfung aller Kontaktpersonen. Dass die Ausrottung der Pocken überhaupt möglich war, liegt an der Tatsache, KeyPoints •Die Pocken sind seit 1979 weltweit ausgerottet. •Es existieren jedoch offiziell in zwei Labors (USA und Russland) weiter Bestände an Pockenviren, und es gibt Befürchtungen bezüglich inoffizieller Bestände. •Der Großteil der jüngeren Weltbevölkerung ist in der Kindheit nicht mehr gegen Pocken geimpft worden und daher nicht geschützt. •Es wurden nunmehr Pockenimpfstoffe der zweiten und dritten Generation entwickelt. •Ein Impfstoff der dritten Generation, der wirksam und gut verträglich ist und auch bei immun supprimierten Patienten eingesetzt werden kann, wurde nun in der EU zur Zulassung eingereicht. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie dass der Mensch das einzige bekannte Virusreservoir darstellt, dass es keinen asymptomatischen Trägerstatus gibt, dass eine wirksame Impfung verfügbar war und dass die Impfung von Kon taktpersonen zu einer Verhinderung oder wenigstens Modifikation der Er krankung führte. Als Konsequenz der Eradikation der Pocken wurden die internationalen Impfprogramme gegen die Erkrankung beendet. Warum ein Pockenimpfstoff? Dennoch scheint die Pockenstory nicht völlig zu Ende zu sein. Mit der Eradi kation des Virus wurde zwar interna tional beschlossen, auch die Laborbe stände an Pockenviren zu vernichten, allerdings mit zwei Ausnahmen: Je ein Labor in den USA und eines in Russ land durften weiterhin Pockenviren zu Forschungszwecken besitzen. Allerdings sind Gerüchte, dass es noch andere Bestände an Pockenviren gebe, weltweit nie verstummt. Nach den An schlägen am 11. September 2001 in den USA stieg dort, aber auch in ande ren westlichen Ländern, die Angst vor Bioterrorismus – wofür sich Pocken viren durchaus hervorragend eignen würden, da der Großteil der Weltbe Seite 19 I jatros Infektiologie völkerung (mit Sicherheit alle Jahrgän ge, die nach 1980 geboren und folglich nicht geimpft wurden) keine Immuni tät gegen das Variola-Virus mehr be sitzt. Aus diesem Grund wurde weiter an der Entwicklung neuer Pockenimpf stoffe gearbeitet. Ein weiterer Grund für Forschung und Entwicklung in die ser Richtung besteht in der Tatsache, dass es andere, mit dem Variola-Virus verwandte Orthopox-Viren gibt, die weiter in der Natur kursieren und den Menschen über tierische Reservoire in fizieren können. Drei Generationen von Impfungen Die erste Generation der Pockenimp fung, mit der die Eradikation der Po cken durchgeführt wurde, beruht auf dem sogenannten Vaccinia-Virus, das nicht der eigentliche Pockenerreger, sondern ein nah verwandtes Virus ist. Die auf dem Vaccinia-Virus beruhen den Pockenimpfstoffe der ersten Gene ration sind zwar hocheffektiv, aber mit, wenn auch seltenen, jedoch schweren Nebenwirkungen behaftet, die insbe sondere immunsupprimierte Patienten trafen.1, 2 Unerwünschte Wirkungen der Vaccinia-Impfung können Eczema vaccinatum, Myo- oder Perikarditis, Stevens-Johnson-Syndrom, Enzephali tis und sogar Tod sein.3 Deshalb wurde eine zweite Generation von Pockenimpfstoffen entwickelt, die auf zwei anderen Virusstämmen be ruhte, einerseits auf dem Lister-ElstreeStamm, andererseits auf dem „New York City Board of Health Vaccinia Virus“.4, 5 So entstand ein Impfstoff mit dem Handelsnamen „ACAM2000®“. Obwohl dieser Impfstoff unter streng kontrollierten Bedingungen nach den Prinzipien der „Good Manufacturing Practice“ hergestellt wurde und in der Wirksamkeit der ersten Impfstoffge neration nicht nachsteht, ist er im mer noch mit einer erheblichen Rate an Nebenwirkungen behaftet. Es gibt Schätzungen, die behaupten, dass im Fall des Einsatzes dieses Impfstoffs in der breiten Bevölkerung in einem bio terroristischen Notfall eine Nebenwir kungsrate von bis zu 25% zu erwarten wäre.6 Derzeit ist ACAM2000® in den jatros I Seite 20 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin USA zugelassen, wird jedoch nur für spezielle Personengruppen, wie z.B. Militärangehörige vor Auslandseinsät zen, verwendet. Inzwischen gibt es eine dritte Generati on von Pockenimpfungen, die auf dem modifizierten Ankara-Vaccinia-Stamm beruht. Außerhalb von Europa ist die se Impfung unter dem Handelsnamen Imvamune® bekannt. In Europa wurde dieser Impfstoff nun unter dem Namen Imvanex® bei der „European Medi cines Agency“ (EMA) zur Zulassung eingereicht. Am 30. Mai 2013 empfahl das „Committee for Medicinal Pro ducts for Human Use“ (CHMP) der Europäischen Kommission die Zulas sung des Impfstoffs. Die Entscheidung stand bei Drucklegung noch aus. Bessere Verträglichkeit Die Empfehlung des CHMP beruht vor allem auf der Tatsache, dass der neue Pockenimpfstoff erheblich besser verträglich ist als seine Vorgänger und dass er auch für immunsupprimierte Personen geeignet sein soll.7 Der Anka ra-Stamm des Vaccinia-Virus wurde im Zuge der Impfstoffherstellung durch eine Reihe von Deletionen und Mu tationen weitgehend seiner Replikati onsfähigkeit im menschlichen Orga nismus und in den meisten Säugetieren beraubt.8 Da herkömmliche Effektivitätsstudien, wie sie bei anderen Impfstoffen üblich sind, bei einer eradizierten Erkrankung nicht durchgeführt werden können, haben Zulassungsbehörden wie die FDA die Zulässigkeit von adäquaten Tiermodellen bestätigt. In einer Studie wurden deshalb ACAM2000® sowie Imvamune®/Im vanex® an Cynomolgus-Makaken er probt, die mit einem Affenpockenvirus infiziert worden waren.9 Dabei zeigte sich eine etwas bessere Wirkung des Zweitgenerationsimpfstoffs, der die Tiere nämlich bereits nach einer einma ligen Impfdosis vor schweren oder töd lichen Infektionen schützte, was unter Imvamune® nicht in allen Fällen gege ben war. Um mit Imvamune® die glei impfmedizin che Schutzrate wie mit ACAM2000® zu erzielen, war eine Boosterdosis er forderlich. Weitere Parameter waren klinische Beobachtungen, radiologische Unter suchungen, die Messung der Virus last in Blut, Rachenabstrichen und verschiedenen Gewebeproben, Vac cinia-spezifische Antikörpertiter, Im munphänotypisierung, extrazelluläre Zytokinspiegel und histopathologische Untersuchungen. Es fand sich kein signifikanter Unter schied in den Titern neutralisierender Antikörper bei Tieren, die mit einer Dosis ACAM2000®, und solchen, die mit zwei Dosen Imvamune® geimpft worden waren. Nach einer Chal lenge mit Affenpockenvirus fanden sich Hinweise für eine Virusausschei dung bei zwei von sechs Tieren in der Imvamune®-Gruppe, aber bei keinem Tier in der ACAM2000®-Gruppe. Aufgrund dieser Studienergebnisse muss ein Impfregime mit Imvamune®/ Imvanex® beim Menschen mit großer Wahrscheinlichkeit aus zwei Einzeldo sen bestehen. n Literatur: 1 ray M et al: Progressive vaccinia. Clin Infect Dis 2003; B 36(6): 766-774 2 ayr A: Smallpox vaccination and bioterrorism with M pox viruses. Comp Immunol Microbiol Infect Dis 2003; 26(5-6): 423-430 3 etzger W et al: Vaccines for preventing smallpox. M Cochrane Database Syst Rev 2007(3): CD004913 4 onath TP et al: ACAM2000 clonal Vero cell culture M vaccinia virus (New York City Board of Health strain)--a second-generation smallpox vaccine for biological defense. Int J Infect Dis 2004; 8(suppl 2): S31-44 5 reenberg RN et al: ACAM2000: a newly licensed cell G culture-based live vaccinia smallpox vaccine. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(4): 555-564 6 emper AR et al: Expected adverse events in a mass K smallpox vaccination campaign. Eff Clin Pract 2002; 5(2): 84-90 7 ennedy JS et al: IMVAMUNE: modified vaccinia AnkaK ra strain as an attenuated smallpox vaccine. Expert Rev Vaccines 2009; 8(1): 13-24 8 E arl PL et al: Immunogenicity of a highly attenuated MVA smallpox vaccine and protection against monkeypox. Nature 2004; 428(6979): 182-185 9 atch GJ et al: Assessment of the protective effect of H Imvamune and Acam2000 vaccines against aerosolized monkeypox virus in cynomolgus macaques. J Virol 2013; 87(14): 7805-7815 Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Infektiologie Konsensus Staphylococcus aureus Konsensus: Therapie mit alten Antibiotika Neue Antibiotika müssen keineswegs immer besser sein als alte – teurer sind sie jedoch fast immer. Ein österreichischer infektiologischer Konsensus beleuchtet nun die Möglichkeiten einer Therapie von Staphylococcus aureusInfektionen mit älteren, schmäler wirksamen Antibiotika. Diese Möglichkei ten sind durchaus attraktiv und oftmals auch ökonomisch sinnvoll. Ein 2013 unter der Patronanz der ÖGIT sowie der Österreichischen Ge sellschaft für antimikrobielle Chemo therapie (ÖGACH) publiziertes Kon sensusdokument befasste sich mit der Therapie von Staphylococcus aureusInfektionen mit älteren Antibiotika. Dies sind vor allem bestimmte Beta laktame, weiters Clindamycin, Fosfo mycin, Fusidinsäure, Tetrazykline und Kombinationen von Trimethoprim mit einem Sulfonamid. Resistenzlage Die Rate von MRSA (methicillinresis tentem Staphylococcus aureus) liegt in Österreich derzeit bei ca. 8%. In den letzten Jahren war diesbezüglich in Europa und speziell auch in Öster reich ein rückläufiger Trend zu beob achten. Die Rate der Resistenz von S. aureus gegen Makrolide liegt hier zulande bei maximal 16%. Bei den Fluorchinolonen, die nicht primär zur Therapie von Staphylokokkeninfekti onen verwendet werden sollen, variie ren die Resistenzraten zwischen 10% (Levofloxacin) und 75% (Ofloxacin). Sehr niedrig sind die Raten der Resis tenz von S. aureus gegen Gentamicin (4%), Fusidinsäure (1%) und Rifam picin (0,7%). Gegen Vancomycin und Linezolid wurden bei S. aureus in Ös terreich bisher keine Resistenzen fest gestellt. Auch die Raten der Resistenz gegen Teicoplanin, Daptomycin und Fosfomycin liegen unter 1%. Krankheitsbilder Eine Kolonisation mit Staphylokok ken ist häufig, wobei der natürliche Standort von S. aureus die Nasen KeyPoints • Niedrige S. aureus-Resistenzraten in Österreich gegen Gentamicin, Fusidinsäure, Rifampicin, Vancomycin, Linezolid, Teicoplanin, Daptomycin und Fosfomycin • Mögliche alte Antibiotika gegen S. aureus: Flucloxacillin, Cefazolin, Clindamycin, Fusidinsäure, Trimethoprim plus Sulfonamid sowie Doxycyclin und Minocyclin • Rifampicin und Fosfomycin jeweils nur in Kombination mit einer anderen Substanz verabreichen! • Verwendung alter Antibiotika gegen S. aureus sowohl ökonomisch als auch mit Blick auf „Antimicrobial Stewardship“ sinnvoll 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie schleimhaut ist, während die gesunde Haut nur passager besiedelt wird. In der Normalbevölkerung liegt bei 16 bis 20% eine permanente, bei 50 bis 70% eine passagere Besiedelung mit S. aureus vor. Abhängig von Alter, Ge schlecht, genetischen Faktoren (HLAMuster), Grunderkrankung (z.B. Dia betes mellitus, chronische Ekzeme, atopische Diathese) und Hospitalisie rungsstatus kann das Besiedelungs muster unterschiedlich sein. Eine Be siedelung mit S. aureus hat per se noch keinen Krankheitswert, führt jedoch zu einem erhöhten Risiko, eine Infektion zu entwickeln. Insbesondere handelt es sich hier um Haut- und Weichteil infektionen, z.B. bei gestörter Barriere funktion der Haut. Die Übertragung kann durch direkten Kontakt oder Au toinokulation erfolgen. Direkter Kon takt kann als Schmierinfektion über infizierte bzw. kolonisierte Menschen oder Tiere (sowohl Haus- als auch Masttiere) erfolgen, weiters über kon taminierte Oberflächen oder Wäsche. Unter Autoinokulation ist die endoge ne Infektion aus dem eigenen NasenRachen-Raum zu verstehen. Zu den durch S. aureus verursachten Krankheitsbildern zählen pyogene In fektionen, Fremdkörper-assoziierte In fektionen, systemische Infektionen und Toxin-vermittelte Syndrome. Der soge Seite 21 I jatros Infektiologie nannte „Small-Colony Variant“(SCV)Phänotyp kann mit chronisch persistie renden und rezidivierenden Infektionen (z.B.: chronische Otitis media) assozi iert sein, da dieser Phänotyp die Fähig keit zur intrazellulären Persistenz hat. Therapie mit alten Antibiotika Allgemein ist zu bemerken, dass – eben so wie jede antimikrobielle Therapie – auch die Behandlung von S. aureusInfektionen mit älteren Antibiotika ad äquate Dosierungen erfordert. Details dazu sind dem Konsensusstatement zu entnehmen. Aus wissenschaftlichen Studien und der klinischen Erfahrung ist bekannt, dass manchmal – insbe sondere bei schweren Infektionen – auch von der Zulassung abweichende höhere Dosierungen notwendig und sinnvoll sind. Diese werden deshalb neben den zugelassenen Dosierungen ebenfalls im Konsensus dargestellt. Weiters wird auf die notwendigen Do sisanpassungen bei Leber- und Nieren insuffizienz hingewiesen. Die optimale Strategie zur Behandlung einer S. aureus-Bakteriämie ist weiter hin unklar. In rezenten Literaturstellen wird folgendes Vorgehen bei S. aureusBakteriämie empfohlen: •●Entfernung intravaskulärer Katheter – falls vorhanden – als Infektionsfo kus innerhalb von vier Tagen •●Entnahme weiterer Blutkulturen zwei bis vier Tage nach Beginn einer S. aureus-Bakteriämie •●Verwendung von parenteralen Beta laktam-Antibiotika bei Vorliegen ei ner MSSA-Infektion •●adäquate Therapiedauer •●Durchführung einer echokardiogra fischen Untersuchung Durch Einhaltung dieser Empfehlun gen ließ sich die Letalität bei S. aureusBakteriämie signifikant – von 43 auf 28% – senken. jatros I Seite 22 Konsensus Betalaktame Unter den Penicillinen ist als Leit substanz der alten Antibiotika bei S. aureus-Infektionen Flucloxacillin zu nennen. Allerdings sind – unter Annahme einer adäquaten Dosierung – mit Ausnahme von oralem Oxacillin mit seiner niedrigen Bioverfügbarkeit alle penicillinaseresistenten Penicilli ne, also auch Isoxazolylpenicilline, in der Therapie von Staphylokokkenin fektionen etwa gleich wirksam. Als Indikation für Flucloxacillin kommen zunächst Staphylokokkeninfekte, wie z.B. Haut- und Weichteilinfektionen, Osteomyelitis, Empyeme und post operative Wundinfektionen infrage. Für schwere Infektionen wie Endo karditis, schwere Pneumonie oder Meningitis erbringt Flucloxacillin in hoher Dosierung (6–18g/d) vergleich bare Resultate wie Methicillin, Naf cillin, Oxacillin und Dicloxacillin. Bei MSSA-Endokarditis ist Flucloxacil lin (oder Oxacillin) Mittel der Wahl bei Nativklappen, bei prothetischen Klappen in Kombination mit Rifam picin (Tagesdosis ist auf zwei Gaben aufzuteilen). Unter den Cephalosporinen ist als „altes Antibiotikum“ gegen S. aureus Cefazolin zu nennen, das eine starke Wirkung gegen methicillinsensitiven S. aureus (MSSA) und intermediäre Stabilität gegen Staphylokokken-Peni cillinase aufweist. Indikationen für Ce fazolin sind die perioperative Prophy laxe, schwere S. aureus-Infektionen (wie Sepsis und Endokarditis) und die Osteomyelitis. Eine retrospektive Studie zeigte bei MSSA-Bakteriämien unter Nafcillin oder Cefazolin eine deutlich niedrige re Letalität als unter Vancomycin. Eine andere, ebenfalls retrospektive Arbeit zeigte, dass die Letalität bei MSSABakteriämien unter Cefazolin nicht si gnifikant anders ist als unter Cloxacil lin, während die Therapie mit anderen Betalaktamen, einschließlich der Ce phalosporine der zweiten und dritten Generation, mit einer höheren Letalität assoziiert sein dürfte. Für die systemische Therapie von Hau tinfektionen durch S. aureus gelten Cefazolin i.v. und Flucloxacillin als ein Mittel der ersten Wahl. Andere Antibiotika Unter den älteren Nicht-BetalaktamAntibiotika gegen S. aureus sind Clin damycin, Fusidinsäure, Trimethoprim plus Sulfonamid sowie die Tetrazy kline Doxycyclin und Minocyclin zu nennen. Clindamycin kann parenteral oder oral verabreicht werden (>90% Resorpti on), die Hauptindikation sind schwer behandelbare Haut- und Weichteilin fektionen sowie Infektionen der Kno chen und Gelenke. Auch Fusidinsäure kann oral oder pa renteral appliziert werden. Bei beiden Substanzen besteht wahrscheinlich kei ne ausreichende Wirkung auf S. aureusBiofilme. Ein Argument für die Anwendung der Kombinationen von Trimethoprim mit einem Sulfonamid (Sulfametrol bzw. Sulfamethoxazol) besteht in der syner gistischen Wirkung beider Kompo nenten gegen MRSA. Die Tetrazykline Doxycyclin und Minocyclin können bei Haut- und Weichteilinfektionen eingesetzt werden, wenn die Empfind lichkeit des Erregers im Antibiogramm nachgewiesen ist. Kombinationssubstanzen Sowohl Rifampicin als auch Fosfomy cin führen bei Monotherapie zu ra scher Resistenzentwicklung und sollten daher bei S. aureus-Infektionen nur in Kombination mit anderen Antibiotika verabreicht werden. Neben der allge meinen Rationale für eine Kombinati 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin alten und neuen Substanzen und auf ökonomische Aspekte ein. Die Wahl eines alten Antibiotikums ist auch im Sinne der Antimicrobial Stewardship (Vermeidung von Resistenzen) wichtig, weiters kann ein neueres Antibiotikum bei sensiblen Staphylokokken sogar weniger aktiv sein als ein altes. So wur de z.B. die schlechtere Wirksamkeit von Vancomycin bei MSSA gegenüber Cefazolin in einer Studie mit Hämodia lysepatienten, die MSSA-Bakteriämien hatten, nachgewiesen. Weitere Überlegungen Last, but not least geht der Konsen sus noch kurz auf den Vergleich von Was die Senkung der Therapiekosten anbelangt, so können alte Antibioti ka im Vergleich zu den meist teuren GIFTIGER DIENSTAG Zeit: Ort: neuen Substanzen zweifellos einen Beitrag leisten. Es muss allerdings be achtet werden, dass die kostengüns tigste Substanz nicht immer und nicht automatisch die effektivste ist. Weiters sind auch andere Faktoren wie Nicht ansprechen, Rezidive und therapiebe dürftige Nebenwirkungen zu beachten. n Literatur: Thalhammer F et al: Konsensusstatement „Staphylococcus aureus-Infektionen – Therapie mit älteren Antibiotika“. In: Medical Dialogue und Österreichische Ärztezeitung, April 2013; herunterzuladen unter www.oegit.eu –> Publikationen Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl Wintersemester 2013/14 Beginn jeweils 15.30 Uhr s.t. bis ca. 16.30 Uhr Ärztekammer für Wien, Weihburggasse 10–12, 1010 Wien 1. Oktober 8. Oktober 22. Oktober 5. November 12. November Augeninfektionen – von getropft bis gespritzt Univ.-Prof. DDr. Wolfgang Graninger Klin. Abt. für Infektionen und Tropenmedizin Univ.-Klinik für Innere Medizin I, MedUni Wien Das „+“ am Antibiogramm Prim. Univ.-Doz. Dr. Petra Apfalter Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Tropenmedizin, KH der Elisabethinen, Linz Endokarditis Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer Klin. Abt. für Inf. und Tropenmed., Univ.-Klinik für Innere Med. I, MedUni Wien Echinokokken – Modernes Therapiemanagement Priv.-Doz. Dr. Michael Ramharter Klin. Abt. für Inf. und Tropenmed., Univ.-Klinik für Innere Med. I, MedUni Wien www.infektiologie.co.at onstherapie (potenzieller Synergismus, Verhinderung von Resistenzen, The rapie polymikrobieller Infektionen, bessere Penetration, Reduktion der Toxizität der Einzelsubstanzen) kom men bei S. aureus-Infektionen noch spezielle Aspekte hinzu: Wirkung auch auf intrazelluläre Staphylokokkenva rianten, Elimination von Biofilmbild nern, Hemmung der Toxinproduktion, raschere Erregerelimination und Wir kung gegen MRSA. Infektiologie Die Syphilis ist wieder da Univ. Prof. Dr. Alexandra Geusau Abt. für Immundermatologie & infektiöse Hautkrankheiten Univ.-Klinik für Dermatologie, MedUni Wien 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 23 I jatros Für jede Veranstaltung werden Punkte im Rahmen der Diplomfortbildung der ÖÄK anerkannt. Die Teilnahme ist kostenlos. Infektiologie Veranstaltung Giftiger Dienstag Sinnlose mikrobiologische Befunde Es gibt eine Reihe typischer Fehler, die vor allem in der Präanalytik, also beim Gewinnen und Versenden mikrobiologischer Proben, gemacht werden. Im Rahmen eines „Giftigen Dienstags“ klärte der Mikrobiologe Dr. Rainer Gattringer, Linz, über einige der wichtigsten dieser Fehler auf. „Sinnlose mikrobiologische Befunde kommen dann nicht zustande, wenn eine sinnvolle mikrobiologische Dia gnostik durchgeführt wird“, umriss Dr. Rainer Gattringer, Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Tropen medizin, Krankenhaus der Elisabe thinen, Linz, sein Thema. Was will die Mikrobiologie? Das Ziel der modernen mikrobiolo gischen Diagnostik ist der möglichst zeitnahe Erregernachweis, um eine ra sche, zielgerichtete Therapie einleiten zu können. „Das erfordert eine enge Zusammenarbeit zwischen mikrobio logischem Labor und klinisch tätigem Arzt“, betonte Gattringer. Zwei Berei che müssen dabei optimiert werden: einerseits die Präanalytik – was und wie viel wird abgenommen und wohin gesendet? –, andererseits die Verarbei tung sowie die anschließende Mittei lung der gewonnenen Befunde. Dass all diese Überlegungen vitale prakti sche Konsequenzen haben, zeigt eine Studie von Kumar et al, in der nachge wiesen wurde, dass Patienten mit sep tischem Schock nach Initiierung einer adäquaten antimikrobiellen Therapie eine Überlebensrate von ca. 50% zeig ten, bei Initiierung einer inadäquaten antimikrobiellen Therapie überlebten hingegen nur ca. 10%.1 Klinische und labormedizinische Kriterien einer Sepsis Verdacht auf systemische Komponente einer Infektionskrankheit (z.B. septische Arthritis oder Osteomyelitis) Verdacht auf Bakteriämie bzw. Fungämie Verdacht auf Endokarditis Verdacht auf Katheterinfektion Fieber ungeklärter Ursache (FUO) Tab. 1: Indikationen für eine BK-Abnahme, Quelle: Gattringer Die mikrobiologische Diagnostik ver folgt also zwei Ziele: zum einen die Si cherung der Diagnose und zum ande KeyPoints • Eine moderne mikrobiologische Diagnostik ist die Basis für eine adäquate Therapie von Infektionen. • Die Blutkultur ist immer noch Goldstandard der mikrobiologischen Sepsisdiagnostik. • Bei OP-Präparaten sollten Abstriche nach Möglichkeit vermieden werden. • Zur Harndiagnostik sollte nach Möglichkeit immer Nativharn verwendet werden. jatros I Seite 24 R. Gattringer, Linz ren die Anpassung, Optimierung und ggf. auch Deeskalation der antimikro biellen Therapie. Für die Deeskalati on gibt es mehrere Argumente: Zum einen ist bei bekanntem Erreger eine breite antibiotische Therapie nicht notwendig und sinnvoll, zum anderen lassen sich mit einer schmäleren, ge zielten Therapie Nebenwirkungen (In fektionen mit C. difficile oder Pilzen) hintanhalten und Kosten senken. Blutkulturen Die Blutkultur (BK) ist immer noch der Goldstandard in der mikrobiologi schen Sepsisdiagnostik. Entscheidend für die Sensitivität ist die verwendete Blutmenge. Bei Bakteriämie liegt die Zahl der koloniebildenden Einheiten (KBE) pro Milliliter Blut ca. bei 1 bis 10, bei Kindern ca. um den Faktor 10 höher. Daraus ergibt sich ein erfor derliches BK-Gesamtvolumen von 15 bis 20ml bei Erwachsenen und von 1 bis 10ml bei Kindern. Bei Früh- bzw. Neugeborenen sollte das Volumen zu mindest 0,5ml betragen. Als Standard gilt die Abnahme entweder einer an aeroben und einer aeroben oder von zwei aeroben BK-Flaschen. Die BK-Abnahme sollte möglichst früh und jedenfalls vor der ersten Antibiotikagabe erfolgen. Tabelle 1 listet Indikationen für eine BK-Ab nahme auf. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin Die Zahl der abgenommenen BK sollte zwei bis drei, aber nicht mehr als vier betragen. Bei negativem Er gebnis, aber klinischem Verdacht auf eine Infektion sollte die BK binnen 24 Stunden wiederholt werden. BK-Kontrollen sind routinemäßig nicht indiziert. In besonderen klinischen Si tuationen, die in Tabelle 2 angeführt sind, kann jedoch eine Therapiekont rolle mittels BK innerhalb von 72 Stun den erforderlich sein. „Sinnlose Blut kulturen liegen dann vor, wenn nur eine Flasche abgenommen wird, wenn die Füllmenge zu gering ist, wenn die Abnahme unter nicht ausreichenden hygienischen Bedingungen erfolgt oder auch dann, wenn zu viele BK abge nommen werden“, kommentierte der Mikrobiologe. OP-Präparate und Wunden Für OP-Präparate und Punktate gilt, dass nach Möglichkeit eine Material entnahme durch Aspiration (≥2ml) oder chirurgische Entnahme erfolgen sollte. Abstriche sind nach Möglich keit zu vermeiden. Eine Versendung in sterilem Röhrchen ist nur dann zulässig, wenn eine sofortige Verar beitung gewährleistet ist, andernfalls muss ein Transportmedium verwen det werden. Wundgewebe sollte immer in einem Transportmedium versendet werden, dabei ist die Angabe wichtig, ob das Material oberflächlich oder tief ge wonnen wurde. „Sinnlos sind oberflächliche Abstri che bei chronischen Wunden, ein Versenden von Proben in Formalin (Erregerabtötung!) und von Tuberku loseproben in Kochsalzlösung; lange Transportwege sollten vermieden werden“, so Gattringer. Harn- und Stuhldiagnostik Zur Harndiagnostik sollte nach Mög lichkeit immer Nativharn verwendet werden, weil nur so eine makro- und mikroskopische Beurteilung und ein Hemmstofftest möglich sind. Weiters 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Infektiologie Indikation Fragestellung Endokarditis Persistierende Bakteriämie als mögliche Indikation für operativen Klappenersatz? Bakteriämie durch Staphylococcus aureus, Candida-Sepsis Festlegung der Dauer der antimikrobiellen Therapie In-situ-Therapie(versuch) von Katheterinfektionen Wirksamkeit? Tab. 2: Indikationen zur Kontroll-BK, Quelle: Gattringer lassen sich aus Nativharn schneller Reinkulturen und Antibiogramme bei Mischinfektionen gewinnen. Auch die Quantifizierung ist mit Nativharn besser möglich. Bei längeren Trans portwegen bzw. Aufbewahrungszei ten kann sich allerdings im Nativharn die Keimzahl erheblich verändern. Deshalb sollte gewonnener Harn in nerhalb von zwei Stunden im Labor sein. Steht der Harn für mehr als zwei Stunden bei Raumtemperatur, ist er für eine Keimzahlbestimmung nicht mehr geeignet. Urineintauchkulturen sollten nur dann verwendet werden, wenn die geforderten Transportzeiten bzw. -temperaturen nicht eingehalten werden können. „Sinnlos bei der Harndiagnostik sind das Fehlen eines Mittelstrahlharns bei Verdacht auf Harnwegsinfekt, ein langer Transport von Nativharn, ein falscher Gebrauch von Eintauchme dien und falsche Transportgefäße“, erläuterte Gattringer. Fehler bei der Stuhldiagnostik sind das Einschicken von altem Stuhl, fal sche Zuweisungen, Clostridiennach weis bei Säuglingen und Clostridien toxin als Verlaufsparameter. Für die Borreliendiagnostik gilt, dass mit einem serologischen Ak-Nach weis allein keine Diagnose gestellt werden kann. „Eine Interpretation serologischer Borrelienbefunde darf nur in Kenntnis von Klinik und Ana mnese erfolgen“, mahnte Gattringer. Auch für ein Therapiemonitoring ist die Serologie nicht geeignet, da die Antikörper unter Therapie nicht ne gativ werden. Umgekehrt kann auch bei negativer Serologie und eindeuti ger Klinik eine Therapie indiziert sein (Erythema migrans). Auch Chlamydien (C. pneumoniae, C. trachomatis) können mittels Se rologie nicht sinnvoll nachgewiesen werden. Die Durchseuchungsrate und die Zahl der Kreuzreaktionen sind hoch. Deshalb ist eine serologische Unterscheidung zwischen Primärin fektion, persistierender Infektion, „Seronarbe“ und Reinfektion nicht möglich. „In manchen Ländern wird deshalb eine Chlamydienserologie gar nicht mehr abgegolten“, schloss Gattringer. n Serologie – drei Beispiele Probleme bei der serologischen Dia gnostik des Epstein-Barr-Virus (EBV) bestehen einerseits darin, dass bei akuten, oft fulminant verlaufenden Erkrankungen die Serologie zu spät Ergebnisse liefert; andererseits korre lieren bei EBV-Reaktivierungen die se rologischen Parameter schlecht mit der Viruslast (Ursachen können inkonstan te Antikörper[Ak]bildung, Ak-Persis tenz oder Immunglobulingaben sein). Literatur: Kumar A et al: Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 2009; 136(5): 1237-1248 1 Quelle: „Sinnlose infektiologische Befunde?“ Giftiger Dienstag 19. März 2013, Wien Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl Seite 25 I jatros Infektiologie Therapie Resistenzproblematik Therapie multiresistenter gramnegativer Erreger Die Zunahme multiresistenter Erreger im gramnegativen Bereich ist eines der großen Probleme der Infektiologie weltweit. Prof. Dr. Florian Thalhammer, MedUni Wien, stellt im Folgenden die Möglichkeiten einer Therapie solcher Erreger dar. Die wichtigsten gramnegativen Erre ger, die häufig multiresistent werden („multidrug resistance“ – MDR), sind Escherichia coli, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter-Spezies, die mit dem Ak ronym „ESKAPE“ zusammengefasst werden.1–3 Die Resistenz gramnegativer Erreger ge gen Betalaktamantibiotika (einschließ lich Cephalosporine III und IV und Car bapeneme) beruht auf der Bildung von Betalaktamasen, die nach Ambler in mehrere Gruppen eingeteilt werden und heute auch Carbapenemasen umfassen, die in der ursprünglichen, heute nicht mehr aktuellen Definition der ESBL („Extended-Spectrum BetaLaktamasen“) nicht enthalten waren.4 Tab. 1 zeigt bereits etablierte sowie zu künftige Therapieoptionen für gram negative MDR-Erreger. Prätherapeutische Überlegungen Clavulansäure Vor Beginn der Therapie von Infektio nen mit gramnegativen MDR-Erregern müssen einige Punkte erwogen werden. Zunächst ist natürlich der Keim zu identifizieren, um ein Antibiogramm anfertigen zu können. Weiters muss der Fokus der Infektion (z.B. Blut, Knochen, Lunge, Niere) gesucht wer den. Bei der Auswahl geeigneter Anti biotika sind die Pharmakokinetik (die durch die Grundkrankheit des Patien ten verändert sein kann) und die Phar makodynamik (auf Basis der EUCASTBreakpoints) der jeweiligen Substanzen in Betracht zu ziehen. KeyPoints • Wichtigste gramnegative MDR-Erreger: E. coli, Enterococcus faecium, S. aureus, K. pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa und Enterobacter-Spezies („ESKAPE“). • Mortalität bei Infektionen mit ESBL-produzierenden Enterobakterien unter Betalaktam/BLI nicht höher als unter Carbapenemen • Carbapeneme häufig zu niedrig dosiert; zum Teil aufgrund der Zulassung • Auch für Tigecyclin zunehmend Empfehlungen für höhere Tagesdosis als zugelassen • Kombination Colistin mit Antibiotikum ohne Zulassung für gramnegative Erreger kann sinnvoll sein • Zwei zukünftige Therapieoptionen gegen gramnegative MDR-Erreger: der BLI Avibactam; das Siderophor-Monosulfactam BAL30072 jatros I Seite 26 F. Thalhammer, Wien Inzwischen weiß man, dass trotz Vor handenseins einer Extended-SpectrumBetalaktamase bei E. coli Harnwegsin fekte mit Amoxicillin/Clavulansäure behandelt werden können, wenn die minimale Hemmkonzentration (MHK) niedrig ist. Der Betalaktamase-Inhibi tor Clavulansäure hemmt hocheffektiv auch ESBL, ist jedoch in der verfügba ren Kombination mit Amoxicillin gegen die meisten ESBL-Bildner höchstens grenzwertig wirksam. Die Kombinatio nen von Clavulansäure mit den Viert generations-Cephalosporinen Cefepim oder Cefpirom sind hingegen in vitro gegen alle ESBL-bildenden Enterobacte riaceae wirksam.5 In einer Metaanalyse schnitten verschie dene Kombinationen aus Betalaktam und Betalaktamaseinhibitor (BL/BLI) hinsichtlich der Mortalität nicht signi fikant schlechter ab als Carbapeneme, während die Mortalität unter Nicht-BL/ BLI-Antibiotika im Vergleich zu Carba penemen signifikant höher war.6 Temocillin Temocillin ist ein SchmalspektrumCarboxypenicillin mit guter Aktivität 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin gegen Enterobakterien und Burkholde ria-Spezies und relativ großer Stabilität gegenüber Betalaktamasen (ESBL, Car bapenemasen). Es wurde bereits in den Achtzigerjahren des 20. Jahrhunderts auf den Markt gebracht und wird nun neu vermarktet, da es eine gute Alterna tive zu Carbapenemen bei Temocillinempfindlichen gramnegativen MDRErregern darstellt.7–9 In Österreich ist es nur auf Klinikanforderung erhältlich. Carbapeneme Jahrzehntelang war die empfohlene Standarddosierung von Imipenem/Ci lastatin 4x500mg täglich. Mit der Eta blierung der EUCAST-Empfehlungen wird erstmals vehement auf die phar makokinetische/pharmakodynamische Beziehung von Imipenem und P. aeruginosa hingewiesen. Doripenem wurde vor einigen Jahren ebenfalls mit einer in Relation zu den zu behandelnden Erregern zu niedrigen Dosierung eingeführt. Die Folge war nun ein „Rote Hand“-Brief, der darauf aufmerksam machte, dass die Doripe nem-Standarddosierung statt 3x500mg 3x1.000mg betragen muss. Eine verlän gerte Infusionsdauer über drei Stunden jeder Standarddosis von Meropenem führt bei schwierig zu behandelnden Enterobakterien ebenfalls zu einer sig nifikant höheren Keimabtötungsrate.10 Rezente Studien haben gezeigt, dass die Heilungsraten bei Infektionen mit Carbapenemase-produzierenden MDRErregern bei Kombinationstherapien höher sind als bei Monotherapien; die höchsten Heilungsraten erzielten inte ressanterweise Kombinationsregime, die auch Carbapeneme enthielten, diese müssen jedoch hoch dosiert sein.10, 11 In diesem Zusammenhang sind auch die ersten Studien publiziert worden, die trotz Versagen der Einzelsubstanzen Colistin und Doripenem bei kombinier ter Gabe eine beeindruckende Absterbe kinetik im Hollow-Fiber-Infektionsmo dell zeigen.12 Tigecyclin Tigecyclin kann gegen ESBL-bildende Enterobakterien, Acinetobacter bau3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie mannii und Stenotrophomonas maltophilia eingesetzt werden, nicht jedoch gegen P. aeruginosa oder Proteus-Spezi es. Die Substanz ist eines der Reserve mittel gegen gramnegative MDR-Erre ger, wobei sowohl höhere Dosierungen als bisher als auch verschiedene Kombi nationen denkbar sind und notwendig werden können.13, 14 Für Acinetobacter baumannii ist eine rasche Resistenzent stehung unter Therapie mit Tigecyclin durch Überexpression von Effluxpum pen beschrieben.15 Obwohl die zuge lassene Tigecyclin-Tagesdosis in der Erhaltungstherapie nur 100mg beträgt, finden sich in der Literatur zunehmend Empfehlungen, die eine Tagesdosis von 200mg oder sogar 300mg pro Tag fa vorisieren. Fosfomycin Fosfomycin zeigte in einer Studie eine konzentrationsabhängige bakterizi de Wirkung gegen Enterobakterien, welche die sogenannte Neu-DelhiMetallobetalaktamase NDM-1 produ zierten.16 Andererseits hat der häufige Gebrauch von Fosfomycin bei Harn wegsinfekten zu einem starken Anstieg von Fosfomycin-Resistenzen bei ESBLbildenden Enterobakterien geführt.17 Infektiologie Bereits etabliert Amikacin* Amoxicillin/Clavulansäure Aztreonam Chloramphenicol Colistin Daptomycin* Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem Fosfomycin Mecillinam Nitrofurantoin Rifampicin* Sulbactam Temocillin Tigecyclin Vancomycin* Möglicherweise in Zukunft Betalaktamase-Inhibitoren • Avibactam (NXL-104)* • BLI-489* • MK-7655* Boron-Antibiotika • GSK-2251052 Colistin Cephalosporine Colistin ist ein zyklisches PolypeptidAntibiotikum, das gegen gramnega tive MDR-Erreger wie z.B. Acinetobacter baumannii vor allem dann eingesetzt wird, wenn auch bereits eine Carbapenem-Resistenz besteht. Intravenös wird die Substanz in Form von Colistin-Methansulfonat verab reicht, das in der Folge zu Colistin ab gebaut wird. Aus diesem Grund wird diskutiert, v.a. bei kritisch kranken Patienten eine Loading Dose zu ver abreichen, um möglichst schnell die volle bakterizide Wirkung von Colis tin zu erzielen.18 Ca-EDTA* Da es zunehmend auch gegen Colis tin resistente Enterobakterienstämme gibt, sind neue Therapieoptionen ge fragt. In diesem Zusammenhang sind jene Ansätze verblüffend, die ein gegen gramnegative Bakterien nicht wirksa • CXA-201 MBL-Inhibitoren* Siderophor-Monosulfactame • BAL-30072 • MC-1 Isepamicin LPS-Inhibitoren • Lpx-C1 Neoglykoside • Plazomicin (ACHN-490) Polymyxine • NAB-739 Sitafloxacin * Nur in Kombination Die Reihung der Substanzen erfolgt alphabetisch und stellt keinerlei Wertung dar. Tab. 1: Therapie gramnegativer MDR-Erreger heute und morgen; Quelle: Thalhammer Seite 27 I jatros Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin Infektiologie N eue Antiinfektiva-App nun erhältlich Die von Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Wien, entwickelte, verfasste und gestaltete AntiinfektivaApp ist seit 1. September erhältlich. Die erste österreichische AntiinfektivaApp bietet alle relevanten Informationen zu Antibiotika und anderen wichtigen Antiinfektiva – auch ohne Internetverbindung. Die Suche kann über den Erreger, die Indikation, den Handelsnamen oder den Wirkstoff durchgeführt werden. Da die App im gesamten deutschen Sprachraum angeboten wird, sind die Handelsnamen nach Ländern getrennt. Eine Verknüpfung von Wirkstoffen oder Handelsnamen mit Keimspektren ist möglich. Bei jedem Wirkstoff sind die gängigen Indikationen, detaillierte Dosierungen und Einnahmemodalitäten für Erwachsene, Kinder, Neugeborene und Risikopatienten (z.B. Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, chronische Hämodialyse, kontinuierliche Hämofiltration etc.), Verschreibbarkeit bei schwangeren Frauen (FDA-Klassifikation), Packungsgrößen und häufigste Nebenwirkungen angegeben. Die Startseite (Abb. 1) gibt die verschiedenen Möglichkeiten des Einstiegs an. Die App ist derzeit für iPhone und iPad erhältlich – eine Android-Version ist geplant. Download und weitere Infos unter: www.antibiotika-app.eu (nh) mes Antibiotikum mit Colistin kombi nieren. Eine dieser Kombinationen ist jene mit Daptomycin. Gramnegative Bakterien haben eine zweischichtige Zellwand, deren erste Schicht Dapto mycin aufzubrechen vermag, sodass Colistin anschließend die innen lie gende Zellmembran zerstören kann – das Bakterium stirbt ab. Verschiedene Kombinationen von Colistin mit ande ren Antibiotika wurden in vitro oder im Tiermodell erprobt: Vancomycin, Cotrimoxazol, Ceftazidim, Minocyc lin oder Azithromycin in Kombination mit Rifampicin.19 Auch die Kombina tion mit Tigecyclin wurde erfolgreich eingesetzt.20 rienzellen zu gelangen. In mikrobiellen Studien war Meropenem in Kombina tion mit BAL30072 deutlich aktiver als die Monosubstanz. Ausblick 1 anj SS und Kanafani ZA, Mayo Clin Proc 2011; 86(3): K 250-259 2 Peterson LR, Clin Infect Dis 2009; 49(6): 992-993 3 Rice LB, J Infect Dis 2008; 197(8): 1079-1081 4 P feifer Y et al, Int J Med Microbiol 2010; 300(6): 371379 5 L ivermore DM et al, Clin Microbiol Infect 2008; 14 Suppl 1: 189-193 6 ardakas KZ et al, J Antimicrob Chemother 2012; V 67(12): 2793-2803 7 Livermore DM et al, J Antimicrob Chemother 2006; 57(5): 1012-1014 8 odriguez-Villalobos H et al, J Antimicrob Chemother R 2006; 57(4): 771-774 9 Livermore DM et al, Int J Antimicrob Agents 2011; 37(5): 415-419 jatros I Seite 28 Mit Ceftarolin besitzen wir das erste Betalaktam-Antibiotikum, das gegen Methicillin-resistente Staphylokokken (MRSA) wirksam ist. Müssen wir uns zukünftig daran gewöhnen, dass An tibiotika, die nur gegen grampositive Erreger wirksam sind, als Kombinati onspartner bei der Therapie von gram negativen MDR-Enterobakterien zum n Einsatz kommen? Literatur: In Zukunft könnte eine Reihe neuer Substanzen für dieses problematische Therapiefeld zur Verfügung stehen, für deren ausführliche Darstellung in diesem Kontext der Raum fehlt. In frage kommen unter anderem der BLI Avibactam, Boron-Antibiotika (Bor säure-Derivate), Ceftazolan (ein neues Cephalosporin), Kalzium-EDTA, Ma leinsäure, Plazomicin (ein Aminogly kosid) und Siderophor-Monosulfac tam. Zwei Substanzen sollen hier kurz vor gestellt werden, die eine (BAL-30072), weil sie aus heutiger Sicht 2014 ein geführt wird, die andere (Avibactam), weil dabei ein spannender Wirkmecha nismus zum Einsatz kommt. Avibactam ist ein neuer Betalaktama se-Inhibitor, der nicht nur bei ESBLpositiven Enterobakterien aktiv ist, sondern auch bei CTX-M-, KPC- oder AmpC-positiven Erregern. In-vitroStudien zeigen einen deutlichen Akti vitätsgewinn bei Kombinationen mit Ceftarolin, Ceftazidim oder Imipenem. Erwartungsgemäß kann eine Pseudo monaswirkung auch mit Avibactam nicht erzielt werden. Abb. 1: Einstiegsbildschirm der Antiinfektiva-App, ©Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer Therapie BAL30072 ist ein Siderophor-Mo nosulfactam, das den Transport der Fe3+-Siderophor-Komplexe durch die Zellmembran ausnützt, um wie ein tro janisches Pferd in gramnegative Bakte 10 ulik CC et al, Antimicrob Agents Chemother 2010; B 54(2): 804-810 11 A kova M et al, Clin Microbiol Infect 2012; 18(5): 439-448 12 Lim TP et al, ECCMID, 2012. Poster P1822 13 oomanachai P et al, Antimicrob Agents Chemother K 2009; 53(12): 5060-5063 14 iamarellou H und Poulakou G, Expert Opin Drug G Metab Toxicol 2011; 7(11): 1459-1470 15 ornsey M et al, J Antimicrob Chemother 2010; 65(8): H 1589-1593 16 Albur MS et al, Clin Microbiol Infect 2012; 18(Suppl. s3): 513 (P1821) 17 teo J et al, J Antimicrob Chemother 2010; 65(11): O 2459-2463 18 Plachouras D et al, Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(8): 3430-3436 19 M almberg C et al, Clin Microbiol Infect 2012; 18(Suppl. s3): 511 (P1817) 20 P ournaras S et al, Int J Antimicrob Agents 2011; 37(3): 244-247 Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin Univ.-Klinik für Innere Medizin I MedUni Wien Redaktion: Dr. Norbert Hasenöhrl 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie GASTROENTEROLOGIE Guidelines Guidelines zur H. pylori-Infektion Differenzierte Behandlungs konzepte nach europäischer Konsensuskonferenz Seit der Entdeckung von Helicobacter pylori (HP) wird die Behand lung der Infektion mit dem Keim im Hinblick auf die Indikations stellung von Kontroversen begleitet. Die kontroverse Diskussion über das Vorgehen bei einer HP-Infektion ist schwer nachvollziehbar, da die Infekti on bei allen Betroffenen eine chronische Entzündung der Magenschleimhaut (i.e. chronisch aktive Gastritis) aus löst und bei einem Teil der Infizierten im weiteren Verlauf zu schwerwiegen den klinischen Komplikationen führen kann. Als Grund für die Kontroverse wird angeführt, dass bei der überwie genden Zahl der mit HP infizierten Menschen weder Symptome noch orga nische Komplikationen auftreten und somit im Falle einer generellen Behand lung dieser Infektion eine „Überthera pie“ zu Buche schlagen würde. Als Verstärkung für dieses Argument wird das Problem angeführt, dass bei der weiten Verbreitung dieser Infektion und des gleichzeitigen Gebrauchs meh rerer Antibiotika in den Behandlungs schemata zur HP-Eradikation eine ge nerelle Behandlung der Infektion einen nicht zu rechtfertigenden Beitrag zur allgemeinen Antibiotikaresistenz leis ten würde. Diesen Argumenten gegenübertretend darf man allerdings ins Feld führen, dass etwa jeder Fünfte, der von einer HP-Infektion betroffen ist, entweder Oberbauchbeschwerden (dyspeptische Symptome) oder eine organische Er 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie krankung im Magen oder Duodenum (Ulkus, Magenkarzinom) entwickelt. Der Idealfall wäre, wenn man beim einzelnen HP-positiv getesteten Men schen anhand von Risikofaktoren eine zuverlässige Prognose hinsichtlich der Weiterentwicklung dieser Infektion ab geben könnte. Dies ist nicht der Fall. Wissenschaftliche Untersuchungen aus den letzten 30 Jahren haben uns hin sichtlich bakterieller Virulenzfaktoren, wirtspezifischer genetischer Dispositi on und gewisser Umweltfaktoren für die Entwicklung von Komplikationen von Bedeutung tiefe Einblicke gewährt. Allerdings steht uns in der klinischen Praxis eine Risikoabschätzung beim Einzelnen nicht zur Verfügung. Dies ist der Grund dafür, dass seit vie len Jahren Leitlinien oder Empfehlun gen in speziellen Konsensuskonferen zen erarbeitet werden, mit dem Ziel den praktisch tätigen Ärzten aus der Fülle von in klinischen Studien gesam melten Erfahrungen eine konstruktive Anleitung für die Behandlung der HPInfektion im Alltag zu geben. Kurz zusammengefasst werden nach folgend die wesentlichen Indikationen zur Behandlung der HP-Infektion aus der europäischen Konsensuskonferenz von Florenz/Maastricht1 dargestellt. P. Malfertheiner, Magdeburg Evidenzbasierte Indikationen zur HPTherapie Die Indikation zur HP-Therapie ist immer dann gegeben, wenn gastro duodenale Läsionen im Rahmen der HP-Infektion auftreten und durch die Behandlung geheilt und weitere Kom plikationen verhindert werden können. Das Magenkarzinom stellt die einzige Komplikation der HP-Infektion dar, für die durch die Behandlung der Infektion keine Heilung mehr möglich ist. Aller dings ist auch für Patienten, bei denen wegen eines Karzinoms eine Teilentfer nung des Magens (subtotale Gastrek tomie) vorgenommen worden ist, die HP-Sanierung der verbliebenen Ma genschleimhaut empfohlen und kann im Restmagen das erneute Auftreten von Neoplasien reduzieren. Die Indika tionen für die Behandlung der HP-In fektion bei Erkrankungen von Magen und Duodenum sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. In der Praxis sind es vorwiegend Pa tienten mit Oberbauchbeschwerden, die den Arzt aufsuchen und bei denen sich die Frage stellt, ob HP die Ursache für die Beschwerden ist. Bei Patienten mit Oberbauchbeschwerden (dyspepti schen Beschwerden) ohne Alarmsymp tome im Alter von <50 Jahren kann in der Regel auf eine endoskopische Un Seite 29 I jatros GASTROENTEROLOGIE tersuchung verzichtet und stattdessen ein nicht invasiver Test zum Nachweis der HP-Infektion durchgeführt wer den. Bei positivem Nachweis der HPInfektion sollte eine Therapie erfolgen. In Gebieten mit einer hohen Magen karzinominzidenz oder bei Patienten mit häufig wiederkehrenden Beschwer den sollte allerdings der primären en doskopischen Abklärung gegenüber den nicht invasiven Testverfahren der Vorzug gegeben werden. Auch bei äl teren Patienten (über 50 Jahre) ist zur Abklärung von Oberbauchbeschwer den immer eine Endoskopie mit Ge websprobenentnahmen empfohlen. Selbst bei endoskopisch normal wirken der Schleimhaut müssen Biopsien zum Nachweis von HP und der histologi schen Einschätzung des Schweregrades der chronischen Gastritis entnommen werden. Wenn durch die Magenbiop sie (Histologie, Urease-Schnelltest) ein positiver HP-Nachweis erbracht wor den ist, ist die Eradikationstherapie in diziert. Bei Patienten mit HP-positiver funktioneller Dyspepsie ist die Eradi kation allen anderen Behandlungsmög lichkeiten überlegen.1, 2 Bei Patienten mit Refluxsymptomen und gastroösophagealer Refluxkrank heit hat die HP-Infektion keinen Ein fluss auf den Krankheitsverlauf.3 Die HP-Eradikation sollte aber bei Pati enten, die eine Langzeitbehandlung mit Protonenpumpenhemmern (PPI) benötigen, unbedingt erfolgen.1 Das Persistieren der HP-Infektion unter ei ner PPI-Langzeitbehandlung führt zu einer Korpus-prädominanten Magen schleimhautentzündung mit beschleu nigtem Verlust der Drüsenkörper und somit zur atrophischen Gastritis.4 Die atrophische Gastritis stellt eine präneo plastische Kondition dar und bedarf jatros I Seite 30 Guidelines Indikationen zur H. pylori-Eradikation • Duodenalulkus/Magenulkus (aktiv oder auch nicht, einschließlich komplizierter peptischer Ulkuserkrankungen) • Nicht ulzeröse Dyspepsie (i.e. funktionelle Dyspepsie; Diagnose basiert auf endoskopischer Untersuchung) • Bei Patienten mit Oberbauchbeschwerden kann die Strategie „Nicht invasiver H. pylori-Test und Behandlung“ zur Anwendung kommen; Voraussetzungen: Patient im Alter von unter 50 Jahren, keine Alarmsymptome (siehe Ausführungen in diesem Artikel) • MALT-Lymphom • Atrophische Gastritis • Nach subtotaler Magenresektion • Positive Familienanamnese für Magenkarzinom • Langzeiteinnahme von PPI • Vor Beginn einer chronischen NSAR-Einnahme • Bei Aspirin-induzierten Läsionen, die geblutet haben Spezielle Indikationen bei H. pylori-Infektion ohne gastroduodenale Läsionen • Bei Eisenmangelanämie ohne sonstige gesicherte Ursache • Bei idiopathisch-thrombozytopenischer Purpura • Bei Vitamin-B12-Mangel nach Ausschluss anderer Ursachen Tab. 1 auch nach erfolgreicher HP-Eradikati on einer regelmäßigen endoskopischen Überwachung in Abständen von zwei bis drei Jahren.5 Bei Patienten, die aufgrund der Ein nahme nichtsteroidaler Antirheuma tika (NSAR) Ulzera in Magen und Duodenum entwickelt haben, sollte bei Nachweis einer HP-Infektion die Eradikationstherapie erfolgen. Aller dings muss bei weiterer Einnahme der NSAR bei diesen Patienten auch eine dauerhafte Medikation mit einem PPI erfolgen. Zur Vorbeugung von Magen läsionen kann man bei Patienten vor Beginn einer NSAR-Therapie die HPEradikation durchführen und dadurch sowohl die Ulkusentstehung wie auch das Risiko für eine Ulkuskomplikation reduzieren.6, 7 Diejenigen Patienten, die Aspirin einnehmen und darunter eine Ulkuskomplikation (Ulkusblutung) er litten haben, sollten immer auf HP ge testet werden, da bei positivem Nach weis die Eradikation künftig weitere Komplikationen verhindern kann.8 Die HP-Infektion ist über eine schädi gende Wirkung auf die Magenschleim haut hinaus in vielen Untersuchungen mit systemischen Erkrankungen asso ziiert worden. Bei kritischer Prüfung einer möglichen Kausalität dieses Zu sammenhangs sind allerdings für die klinische Praxis bislang nur wenige die ser Assoziationen als relevant befundet worden. Eine HP-Diagnostik und -Be 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie GASTROENTEROLOGIE handlung ist bei Patienten mit immun thrombozytopenischer Purpura, bei Patienten mit Eisenmangelanämie und bei Patienten mit einem Vitamin-B12Mangel empfohlen, falls andere mögli che Ursachen für diese Krankheitsmani festation ausgeschlossen worden sind.1 Für die Praxis ist von Interesse, dass einzelne Medikamente, wie das L-Thy roxin und L-Dopa, bei Vorliegen der HP-Infektion in ihrer Bioverfügbarkeit eingeschränkt sind.1 Ein wichtiges Anliegen ist die Vorsor ge. Hierbei gilt es, insbesondere durch die HP-Therapie die Inzidenz des Ma genkarzinoms zu senken. In Ländern mit hoher Magenkarzinominzidenz werden Screeninguntersuchungen auf Helicobacter flächendeckend durchge führt und in mehreren Studien wurde durch Screening und Behandlung der Infektion eine Reduktion des Karzi nomrisikos erzielt.9 Unter den Risi kogruppen sind auch Angehörige von Familienmitgliedern ersten Grades, die von einem Magenkarzinom betroffen sind. Diese sollten frühzeitig auf HP getestet und bei positivem Nachweis auch behandelt werden. Screenings von asymptomatischen Patienten soll ten nach Risikostratifizierung erfolgen. Diagnostik der HP-Infektion Die Diagnostik der HP-Infektion er folgt durch nicht invasive Tests oder an Biopsien aus der Magenschleim haut, die im Rahmen der Ösophago gastroduodenoskopie (ÖGD) gewon nen werden. Der 13C-Harnstoff-Atemtest und der monoklonale Stuhlantigentest sind die nicht invasiven Tests der ersten Wahl und verfügen über eine hohe diagnos tische Zuverlässigkeit.10, 11 Der Nach weis von IgG-Antikörpern im Blut (Serologie) wird dann bevorzugt, wenn nicht invasive Diagnostik während an tibiotischer Therapie oder bei gleich zeitiger Gabe von PPI erfolgt. Auch bei Ulkusblutung und bei fortgeschrittener Magenschleimhautatrophie ist der se rologische Nachweis von HP-Antikör pern Methode der Wahl.1 Zum Nachweis ausgeprägter atro phischer Veränderungen der Magen schleimhaut eignet sich der serologi sche Nachweis von Pepsinogen I und II und Gastrin 17. Die Bewertung der Atrophie erfolgt in Zusammenschau dieser Parameter.12 Direkte Testverfahren zum Nachweis der HP-Infektion basieren auf der Durchführung der ÖGD und der dabei entnommenen Magengewebsproben. Diese dienen zur Durchführung von Kultur, Urease-Schnelltest und His tologie. Die histologische Beurteilung der Magenmukosa erlaubt neben dem Nachweis von HP auch die Graduie rung der Entzündung und Atrophie. Zur Einschätzung des Schweregra des werden spezielle Scoresysteme – OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment), OLGIM (Operative Link for Gastric Intestinal Metaplasia) – verwendet, die das Risiko für das Ma genkarzinom in den Fokus rücken.1 Bei Therapieversagen sollte immer die kul turelle Anzüchtung der Bakterien mit Resistenztestung angestrebt werden. Therapie der HP-Infektion 1. P rotonenpumpenhemmer Standarddosis 2x täglich, Clarithromycin 500mg 2x täglich, Amoxicillin 1g 2x täglich 2. P rotonenpumpenhemmer Standarddosis 2x täglich, Clarithromycin 500mg 2x täglich, Metronidazol 400mg 2x täglich Tab. 2a: Erstlinienbehandlung in Regionen mit niedriger Clarithromycin-Resistenz (<20%) • Erstlinientherapie mit Bismut-basierter Quadrupeltherapie (BQT): PPI 2x Standarddosis mit BQT (z.B. Kapsel Bismutsubcitrat, Tetrazyklin, Metronidazol) 4x 3 Kapseln über 10 Tage • S equenzielle Therapie: 5 Tage PPI Standarddosis 2x täglich, Amoxicillin 1g 2x täglich •W eitere 5 Tage: PPI 2x täglich Standarddosis, Clarithromycin 500mg 2x täglich, Metronidazol 400mg 2x täglich •„ Konkomitierende“ Vierfachtherapie: PPI 2x täglich, Clarithromycin 2x 500mg, Metronidazol 2x täglich, Amoxicillin 2x täglich (anstelle von Clarithromycin kann auch Levofloxacin 2x 250mg [500mg] verabreicht werden) Tab. 2b: Erstlinienbehandlung in Regionen mit hoher Clarithromycin-Resistenz (>20%) 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Die Standardtripeltherapie basierend auf PPI, Clarithromycin und Amoxicillin (oder Metronidazol) musste in den letz ten Jahren einen hohen Wirkverlust hin nehmen.1 Die wichtigste Ursache dafür ist die zunehmende Resistenz gegen die gängigen Antibiotika und insbesondere Clarithromycin.13, 14 Neue und wirksame Schemata sind sequenziell verabreichte Antibiotika oder die gleichzeitige An wendung von Medikamenten in Form von „Quadrupeltherapien“. Diese Sche mata bestehen aus Kombinationen von PPI, Clarithromycin, Amoxicillin und Metronidazol, wobei Clarithromycin abhängig von der HP-Resistenzlage ge gen Levofloxacin ausgetauscht wird.1 Seite 31 I jatros GASTROENTEROLOGIE Guidelines Regionen mit niedriger CLA-Resistenz-Prävalenz Regionen mit hoher CLA-Resistenz-Prävalenz PPI-ClarithromycinAmoxicillin/Metronidazol oder Bismut-Quadrupeltherapie 1. Linie Falls nicht verfügbar: Quadrupeltherapie ohne Bismut (sequenziell oder konkomitierend) Bismut-Quadrupeltherapie 2. Linie Bismut-Quadrupeltherapie PPI-Levofloxacin/Amoxicillin oder PPI-Levofloxacin/Amoxicillin 3. Linie Nach Resistenztestung adaptiert nach Malfertheiner P et al, Gut 2012; 61: 646-664 Abb. 1: Therapiealgorithmus bei Helicobacter pylori-Infektion In den neuen europäischen Emp fehlungen wird die Erstlinienthera pie in Abhängigkeit der regionalen Clarithromycin-Resistenz gewählt. In Regionen mit einer Clarithromy cin-Resistenz unter 20% bleibt die Protonenpumpenhemmer(PPI)-Stan dardtripeltherapie als Erstlinienbe handlung weiterhin empfohlen (Tab. 2a). In Regionen mit einer Clarithromycin resistenz über 20% ist die Bismut-ba sierte Quadrupeltherapie als Erstlini entherapie empfohlen. Dabei steht eine neue galenische Zusammensetzung bestehend aus Bismutsubcitrat, Met ronidazol und Tetracyclin gemeinsam mit der 2x täglichen Einnahme eines Protonenpumpenhemmers zur Verfü gung (Tab. 2b).15 Bei nicht erfolgreicher Therapie wird die Zweitlinientherapie je nach vor angegangener Erstlinientherapie ge wählt (Abb. 1). Das effektivste An tibiotikum bei Zweitlinientherapien ist Levofloxacin; es wird in der Regel jatros I Seite 32 mit Amoxicillin kombiniert. Aller dings gilt es auch bei Levofloxacin, die Resistenzentwicklung im Auge zu behalten, da in vielen europäischen Ländern die Levofloxacin-Resistenz stark zugenommen hat.13 Bei Thera pieversagen der Zweitlinienschemata ist die Durchführung der HP-Resis tenztestung empfohlen. „Reserve“Medikament ist u.a. Rifabutin, das für eine „Drittlinientherapie“ häufig Berücksichtigung findet und äußerst selten Resistenzen aufweist. Amoxicillin, sofern es vertragen wird, kann beliebig oft und in verschiedenen Kombinationen wiederholt eingesetzt werden, weil es nur in Ausnahmefällen zur Entwicklung einer Resistenz gegen dieses Antibiotikum kommt. Es bleibt wichtig, dass der Erfolg der HP-Eradikation nach jeder Behand lung (ab Woche 4 nach beendeter Be handlung) kontrolliert wird und auch regionale Überwachungsprogramme der HP-Resistenzentwicklung einge setzt werden. n Literatur: 1 Malfertheiner P et al, European Helicobacter Study Group: Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012; 61(5): 646-64 2 Gwee KA et al: The response of Asian patients with functional dyspepsia to eradication of Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21(4): 417-24 3 Saad AM et al: Effect of Helicobacter pylori treatment on gastroesophageal reflux disease (GERD): meta-analysis of randomized controlled trials. Scand J Gastroenterol 2012; 47: 129-135 4 Wang J et al: Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Digestion 2011; 83(4): 253-60 5 Dinis-Ribeiro M et al: Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). Endoscopy 2012; 44(1): 74-94 6 Chan FK et al: Eradication of Helicobacter pylori and risk of peptic ulcers in patients starting long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomised trial. Lancet 2002; 359(9300): 9-13 7 Vergara M et al: Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(12): 1411-8 8 Chan FK: Effects of Helicobacter pylori infection on longterm risk of peptic ulcer bleeding in low-dose aspirin users. Gastroenterology 2013 Mar; 144(3): 528-35 9 Bornschein J et al: Gastric cancer: clinical aspects, epidemiology and molecular background. Helicobacter 2011; 16(suppl 1): 45-52 10 Gisbert JP, Pajares JM: Review article: 13C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection – a critical review. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20(10): 1001-17 11 Calvet X et al: Accuracy of monoclonal stool tests for determining cure of Helicobacter pylori infection after treatment. Helicobacter 2010; 15(3): 201-5 12 Agréus L: Rationale in diagnosis and screening of atroph ic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol 2012; 47(2): 136-47 13 Megraud F, Study Group participants: Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013 Jan; 62(1): 34-42 14 Selgrad M, Malfertheiner P: Treatment of Helicobacter pylori. Curr Opin Gastroenterol 2011; 27: 565-570 15 Malfertheiner P et al, Pylera Study Group: Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011; 377(9769): 905-13 Autor: Univ.-Prof. Dr. Peter Malfertheiner Direktor der Universitätsklinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Medizinische Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität, Magdeburg 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie GASTROENTEROLOGIE Guidelines Guidelines zur H. pylori-Infektion Eradikation von Helicobacter pylori: österreichische Empfehlungen Die Infektion mit Helicobacter pylori (HP) ist eine der wichtigsten Ursachen für viele Erkrankungen vor allem des oberen Gastrointes tinaltrakts. Die europäischen Richtlinien zur Behandlung von HP, auch Maastricht-Konsensus genannt, wurden 1997 zum ersten Mal publiziert. Im letzten Jahr wurde mittlerweile die vierte Überarbeitung dieser Empfehlungen veröffentlicht. Die Indikationen zur Eradikation von HP sind in Tab. 1 zusammengefasst. Maastricht-IV-Konsensus – ein Problem für Österreich Im neuen Maastricht-IV-Konsensus zur Behandlung der HP-Infektion ha ben sich vor allem die Empfehlungen zur Erstlinientherapie grundlegend geändert. Die Wahl der Erst- und Zweitlinientherapie wird im aktuellen Konsensus davon abhängig gemacht, ob in einem Land eine hohe (>15– 20%) beziehungsweise eine niedrige Clarithromycin-Resistenzrate für HP vorliegt. Die Umsetzung der aktuel len Empfehlungen in Österreich stellt für die Praxis in etlichen Situationen ein Problem dar. Erstens sind nur sehr limitierte Daten zur Resistenzsitua tion für HP in Österreich von zuvor unbehandelten Patienten vorhanden (Primärresistenzen). Diese stammen von einer europäischen Resistenz studie mit einer geringen Anzahl von österreichischen Patienten und von Studien bei Kindern in Wien und Graz und weisen auf eine vermutlich hohe Rate an Clarithromycin-, Metroni dazol- und Levofloxacin-Resistenzen hin. Zweitens wird in den MaastrichtIV-Empfehlungen für viele Situationen eine Quadrupeltherapie mit Bismut empfohlen, die in Österreich nicht verfügbar ist. Die in diesem Thera pieschema enthaltenen Bismutsalze und Tetracyclin sind bei uns nicht zugelassen und können nur über die internationale Apotheke bezogen wer den. Somit sind etliche Empfehlungen des aktuellen Konsensus nicht wirk lich in die klinische Praxis in Öster reich umzusetzen. Das hat zu vielen Unklarheiten bei den behandelnden Ärzten geführt. Im folgenden Artikel soll nun aus den vorliegenden Daten KeyPoints • Empfehlung zur Erstlinientherapie: sequenzielle Therapie oder Vierfachtherapie mit Clarithromycin oder Levofloxacin • Tripeltherapie mit Clarithromycin, wie bisher empfohlen, hat in Österreich vermutlich nur einen unzureichenden Therapieerfolg • Nach Therapieversagen der Erstlinientherapie und bei Penicillinallergie Resistenztestung angezeigt 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie C. Högenauer, Graz und Empfehlungen eine mögliche Vor gehensweise für die HP-Eradikation in Österreich skizziert werden. Schwierige Wahl der Erstlinientherapie Von den wenn auch limitierten Daten muss in Österreich derzeit von einer hohen Primärresistenzrate für Clari thromycin und Levofloxacin bei HP ausgegangen werden. Der MaastrichtIV-Konsensus empfiehlt bei hohen Re sistenzraten als Erstlinientherapie kei ne Tripeltherapie, die Clarithromycin beinhaltet. Die mögliche Alternative ist eine primäre HP-Resistenztestung vor einer Eradikationstherapie; diese ist aufgrund der hohen Kosten und ge ringen Praktikabilität für die generelle Praxis nicht möglich. Ohne vorherige Resistenztestung ist die beste Mög lichkeit für die Erstlinientherapie ein sequenzielles Schema oder eine Vier fachtherapie (Quadrupeltherapie ohne Bismut). Sequenzielle Therapie Die sequenzielle Therapie wird über 10 Tage durchgeführt. Die ersten 5 Tage wird Amoxicillin gemeinsam mit ei nem Protonenpumpenhemmer (PPI) verabreicht, die folgenden 5 Tage wird der PPI mit Clarithromycin und Met Seite 33 I jatros GASTROENTEROLOGIE Gesicherte Indikationen (hohe Evidenz) Guidelines Therapieschema Dauer (Tage) Kommentar PPI 2x1 + Amoxicillin 2x1g; danach: PPI + Clarithromycin 2x500mg + Metronidazol 2x500mg 5 5 Bei Clarithromycin-Resistenz bessere Eradikationsraten PPI 2x1 + Amoxicillin 2x1g; danach: PPI + Levofloxacin 2x500mg + Metronidazol 2x500mg 5 5 Sequenzielle Therapie mit Levofloxacin 5–7 (bis zu 14) Bei Clarithromycin-Resistenz bessere Eradikationsraten Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni) Anamnestisch gesichertes peptisches Ulkus (nicht zuvor behandelt) MALT-Lymphom des Magens Resektion eines Magenkarzinoms mit Restmagen Atrophe Gastritis Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom Weitere Indikationen (geringere Evidenz) Dyspepsie ohne peptisches Ulkus Sequenzielle Therapie Quadrupeltherapie (Vierfachtherapie) PPI 2x1, Clarithromycin 2x500mg, Amoxicillin 2x1g, Metronidazol 2x500mg (Concomitant Therapy) PPI 2x1, Levofloxacin 2x500mg, Amoxicillin 5–7 2x1g, Metronidazol 2x500mg Concomitant Therapy mit Levofloxacin 7 PPI-Langzeittherapie PPI, Doxycyclin§ 2x100mg, Bismutsalz$, Metronidazol 3x500mg (Bismut-Quadrupeltherapie) Kostengünstig, viele Tabletten, häufig milde Nebenwirkungen, Bismutsalze in Österreich nur über internationale Apotheke verfügbar Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom Tripeltherapie PPI 2x1, Clarithromycin 2x500mg, Amoxicillin 2x1g (French Triple) 7–14 Patienten, die zuvor kein Makrolid erhielten* PPI 2x1, Clarithromycin 2x500mg, Metronidazol 2x500mg (Italian Triple) 7–14 Patienten mit Penicillinallergie ohne vorherige Makrolid-Exposition* PPI 2x1, Amoxicillin 2x1g, Levofloxacin 2x500mg 7–14 Erfolg abhängig von der Rate an Chinolonresistenzen Therapie mit NSAR oder ASS (vor allem vor Beginn der Therapie) Patientenwunsch Idiopathische thrombozytopenische Purpura Eisenmangelanämie unklarer Genese Tab. 1: Indikationen zur H. pylori-Eradikation ronidazol kombiniert (Tab. 2). Alter nativ kann Clarithromycin durch Le vofloxacin ersetzt werden. Für dieses Schema sind Eradikationserfolge von >80% auch in Ländern mit einer ho hen Rate an Clarithromycin-Resistenz beschrieben, für die sequenzielle The rapie mit Levofloxacin sogar in einer aktuellen Studie aus Italien Erfolge von über 90%. Die Schwierigkeit der sequenziellen Therapie ist das kompli zierte Therapieschema, das eine sehr gute Instruktion und eine hohe Mit arbeit des Patienten erfordert, um die richtige Einnahme zu gewährleisten. Ob die in den Studien beschriebenen Eradikationserfolge sich auch im kli nischen Alltag umsetzen lassen, bleibt abzuwarten. Vierfachtherapie (Quadrupeltherapie ohne Bismut, Concomitant Therapy) Eine Alterative zur sequenziellen Therapie ist die Gabe von 3 Antibio jatros I Seite 34 Die Therapie ist ursprünglich mit Tetracyclin beschrieben, dieses ist in Österreich nicht erhältlich und daher durch Doxycyclin ersetzt $ Zwischen 2 und 4x tgl.: Bismutsubcitrat 120–240mg oder Bismutsubsalicylat 300mg * Eradikationsraten bei diesen Schemata sind ≤70%, wenn eine hohe Clarithromycin-Resistenzrate besteht § Tab. 2: Mögliche Therapieschemata zur H. pylori-Eradikation tika gemeinsam mit einem PPI für 5 beziehungsweise 7 Tage (Tab. 2). Die Eradikationsraten der Vierfachthera pie mit einem PPI, Amoxicillin und Metronidazol in Kombination mit Clarithromycin oder alternativ auch mit Levofloxacin sind mit der sequen ziellen Therapie vergleichbar. Die gute Effektivität dieses Therapiesche mas ist auch für Länder mit hoher Clarithromycin-Resistenz bei HP beschrieben. Dieses Therapieschema ist für Patienten einfacher durchzu führen als die komplexe sequenzielle Therapie. Die Nebenwirkungen der Vierfachtherapie sind jedoch häufiger und führen mitunter zu Therapieab brüchen. Tripeltherapie Bei hohen Resistenzraten erreichen Tri peltherapien mit Clarithromycin Era dikationserfolge von unter 70%. Für Tripeltherapien mit Levofloxacin an statt von Clarithromycin gilt bei hoher Resistenzrate vermutlich das gleiche Problem. Wegen der limitierten Resis tenzdaten für Österreich sind diese 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie GASTROENTEROLOGIE Therapieschemata zwar grundsätzlich als mögliche Alternativen für die Pri märtherapie zu sehen, jedoch muss mit einer wahrscheinlich relativ geringen Effektivität der Eradikation gerechnet werden. Therapie bei Penicillinallergie Sowohl die sequenzielle Therapie als auch die Vierfachtherapie enthalten Amoxicillin. Bei Patienten mit Peni cillinallergie in Regionen mit niedriger Rate an Clarithromycin-Resistenz wird eine Tripeltherapie mit Kombinationen aus Clarithromycin und Metronidazol beziehungsweise Levofloxacin empfoh len. Für Länder mit hoher Resistenz rate, also vermutlich auch für Öster reich, empfiehlt sich in dieser Situation die primäre Resistenztestung vor der Eradikationstherapie, da eine Quadru peltherapie mit Bismut in der Routine nicht zur Verfügung steht. Zweitlinientherapie Als Zweitlinientherapie sind Thera pieschemata mit Levofloxacin emp fohlen. Wegen der möglichen hohen Resistenzraten auch für Levofloxacin in Österreich sollte in dieser Situation eine Resistenztestung nach Versagen der Erstlinientherapie durchgeführt werden. Optionen, um die Effektivität der H. pylori-Eradikation zu erhöhen Sowohl die Verdoppelung der PPI-Do sis als auch die Verlängerung der The rapiedauer von 7 auf 10 bis 14 Tage Abb. 1: Endoskopischer Aspekt eines tiefen Ulcus duodeni 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie bringen bei der Tripeltherapie wie auch bei der Vierfachtherapie eine Verbesse rung der Eradikationsraten um einige Prozent. Ein neues Therapieschema ist die Hybridtherapie, ein sequenziel les Schema mit 3 Antibiotika über 14 Tage mit Eradikationsraten von >90%. Eine weitere Option, um die Eradika tionserfolge zu verbessern, ist eine Er höhung der Metronidazol-Dosierung. Die zusätzliche Gabe von Probiotika soll über eine verminderte Nebenwir kungsrate die Therapiecompliance ver bessern. Literatur: Federico A et al: Efficacy of 5-day levofloxacin-containing concomitant therapy in eradication of Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 2012; 143: 55-61 Gisbert JP et al: Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: a critical review. J Clin Gastroenterol 2010; 44: 313-25 Malfertheiner P et al: Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-64 Molina-Infante J et al: Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology 2013; 145: 121-8 ÖGGH-Empfehlungen: www.oeggh.at/images/downloads/Helicobacter_Slides_OEGGH_Stand_01-2012.pdf Zusammenfassung der Empfehlungen für Österreich Für Österreich empfiehlt sich derzeit als Erstlinientherapie die Anwendung einer sequenziellen Therapie oder einer Vier fachtherapie mit Clarithromycin oder Levofloxacin (Tab. 2). Die Anwendung einer Tripeltherapie mit Clarithromycin, wie bisher empfohlen, hat in Österreich vermutlich nur einen unzureichenden Therapieerfolg. Nach Therapieversagen der Erstlinientherapie und bei Penicillin allergie sollte eine Resistenztestung vor n der Therapie erfolgen. Autor: Univ.-Prof. Dr. Christoph Högenauer Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin Medizinische Universität Graz Seite 35 I jatros GASTROENTEROLOGIE Guidelines Guidelines zur H. pylori-Infektion Mikrobiologische Diagnose der H. pylori-Infektion Wenn auch die Infektion mit Helicobacter pylori (HP) bei uns deutlich rückläufig ist und vor allem ältere Menschen betrifft, so gehören Magen-Darm-Beschwerden dennoch zu den häufigsten Ursachen, die Personen aller Altersgruppen zu einer ärztlichen Konsultation veranlassen. Demnach ist die HP-Diagnostik eine Frage stellung der täglichen Praxis. Indikationen für die Diagnostik Der Versuch eines Erregernachweises macht nur dann Sinn, wenn im positi ven Fall – auch seitens des Patienten – die Bereitwilligkeit besteht, eine Thera pie durchzuführen. Ohne Erregernachweis sollte eine sol che allerdings nicht geplant werden, da keine der im Folgenden genannten Indikationen in einem ausreichend hohen Maß HP assoziiert ist, als dass auf eine spezifische Diagnostik ver zichtet werden könnte. Dies gilt auch für das peptische Ulkus (aktiv oder bei gesicherter Ulkusanam nese) sowie das MALT-Lymphom, die bei HP-Nachweis unstrittige Indika tionen zur Behandlung darstellen. Bei erfolgreicher Eradikation kommt es – wie in einer Vielzahl von Studien belegt – zu einer verbesserten Abheilung des Ulkus und einer drastischen Reduktion des Rezidivrisikos bzw. zu einer anhal tenden Remission. Bei dyspeptischen Beschwerden stel len die HP-Diagnostik und -Therapie eine Alternative zur empirischen Be handlung mit einem Protonenpumpen hemmer dar. Die Eradikation bewirkt allerdings nur in 6–14% der Fälle eine dauerhafte Besserung der Symptome. Aufgrund der niedrigen Prävalenz der HP-Infektion und der guten Verfügbar keit einer endoskopischen Diagnostik sollte primär endoskopiert und nicht nur mit nicht invasiven Methoden das Auslangen gefunden werden. Zumindest bei allen älteren Patienten mit neu aufgetretener Dyspepsie so KeyPoints • Der Erregernachweis ist die Voraussetzung für eine HP-spezifische antibiotische Therapie. • Invasive diagnostische Methoden (Urease-Schnelltest, Histologie und Kultur) weisen eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität auf. • Nicht invasive Testmethoden wie Atem- und Stuhlantigen-Tests werden vor allem zur Therapie verlaufskontrolle eingesetzt. • Die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation ist eine wichtige Grundlage für entsprechende Therapieempfehlungen. jatros I Seite 36 wie bei allen Patienten, die Alarmsym ptome wie Gewichtsverlust, Schluck störungen, persistierendes Erbrechen, eine Eisenmangelanämie oder gastro intestinale Blutungen zeigen, ist die Gastroduodenoskopie jedenfalls er forderlich. Weitere Indikationen zur Diagnostik und Behandlung liegen bei einem er höhten Risiko für ein Magenkarzinom (Verwandte 1. Grades von Patienten mit Magenkarzinom, nach endosko pischer oder chirurgischer Resektion eines Magenkarzinoms, ausgedehnte chronische atrophische Gastritis) vor. Bei Patienten, die langfristig nichtste roidale antiinflammatorische Substan zen einnehmen, reduziert die HP-Era dikation das Ulkusrisiko sowohl vor Beginn einer derartigen Therapie als auch bei bereits laufender Therapie. Bei Patienten mit ungeklärter Eisen mangelanämie oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura kann eine erfolgreiche Eradikation gegebe nenfalls die Anämie rückgängig ma chen und die Eisenabsorption verbes sern bzw. die Wahrscheinlichkeit einer Remission erhöhen. In der Literatur ist darüber hinaus eine Vielzahl von Assoziationen zwischen 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie GASTROENTEROLOGIE der HP-Infektion und verschiedensten Krankheitsbildern beschrieben (M. Par kinson, M. Alzheimer, koronare Herz krankheiten, Diabetes, Übergewicht, Hautläsionen wie chronische Urtikaria etc.), die jedoch keine klare Kausalität erkennen lassen. Diagnostische Methoden Zur Diagnostik einer HP-Infektion sind vor allem Testverfahren geeignet, die das Bakterium selbst (Histologie, Kultur), typische Antigene (im Stuhl) oder sehr spezifische Stoffwechsel produkte (Ammoniak beim UreaseSchnelltest, Kohlendioxid beim Atem test) nachweisen. Neben diesen direkten Nachweisver fahren besteht auch die Möglichkeit des Nachweises spezifischer Antikörper (Blut, Serum, Speichel und Urin). Invasive Methoden Dabei werden im Rahmen einer Gastro duodenoskopie entnommene Biopsien untersucht. Urease-Schnelltests aus An trumbiopsien weisen in der Regel eine exzellente Sensitivität und Spezifität auf und können teilweise schon nach weni gen Minuten abgelesen werden. Die histologische Diagnostik ist als noch sensitiver und spezifischer einzu schätzen und hat den großen Vorteil, zusätzlich auch Informationen über den Zustand der Magenschleimhaut zu lie fern. Die Bakterien lassen sich praktisch immer mit konventionellen histologi schen Färbungen nachweisen. Immun histochemische Verfahren oder In-situHybridisierung – mit letztgenannter Methode lassen sich auch Resistenzgene nachweisen – sind zwar gut evaluiert, in der klinischen Routine jedoch nur we nig im Einsatz. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Der kulturelle Erregernachweis ist das einzige Verfahren, das eine 100%ige Spezifität aufweist; unter optimalen Voraussetzungen (Probengewinnung und Transport, Analytik im Labor) ist auch die Sensitivität sehr hoch. Das Vorliegen des gezüchteten Erregers er möglicht eine Vielzahl von Analysen, unter anderem auch die Empfindlich keitsprüfung. Nicht invasive Methoden Nicht invasive Testmethoden umfassen Atemtests und Stuhlantigentests, die vor allem im Rahmen der Therapiever laufskontrolle eingesetzt werden, sowie verschiedene Verfahren des Antikörper nachweises. Der Atemtest ist sicherlich der genau este nicht invasive Test, der mit einem stabilen chemischen Reagenz (zumeist 13 C-Harnstoff) nach einem standardi sierten Protokoll ein definiertes Enzym (Urease) nachweist. Gute Stuhlantigentests stehen dem Atemtest im Hinblick auf Sensitivität und Spezifität kaum nach. Es ist je doch zu bedenken, dass es verschiedene Invasiv Nicht invasiv Stuhlantigentests, sowohl quantitative laborbasierte Tests als auch Schnelltests, gibt. Über die verwendeten Antikörper und nachgewiesenen Antigene ist in der Regel wenig bis nichts bekannt. Vor der Entscheidung zur Anwendung solcher Tests sollten daher die Validierungsda ten geprüft werden. Ein weiterer Vorteil des Atemtests be steht darin, dass Atemluftproben leicht zu gewinnen sowie unproblematisch zu lagern sind und daher auch zur Analyse sehr einfach verschickt werden können. Beim Antigentest ist eine nicht selten vorhandene Aversion gegen Stuhlpro ben zu überwinden und auch eine all fällige Versandlogistik aufgrund der Notwendigkeit der Probenkühlung und der potenziellen Kontagiosität des Ma terials wesentlich aufwendiger. Für die Antikörperbestimmung kom men nur gut evaluierte, quantitative Tests aus Serum in Betracht. Generell hat die Serologie einen guten negativen Vorhersagewert. Serologische Tests sind wertvoll im Rahmen epidemiologischer Studien, im klinischen Alltag ist der Ein satz aber sehr begrenzt. Mögliche Indi kationen sind Szenarien, bei denen auf Sensitivität (%) Spezifität (%) Kultur 70–90 100 Histologie 80–98 90–98 Urease-Schnelltest 90–95 90–95 PCR 90–95 90–95 Harnstoff-Atemtest 85–95 85–95 Stuhlantigentest 85–95 85–95 IgG-Antikörper im Serum 70–90 70–90 Quelle: zitiert nach Fischbach W et al: S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“. Z Gastroenterol 2009; 47: 68-102 Tab. 1: Methoden für den Nachweis einer Helicobacter pylori-Infektion Seite 37 I jatros GASTROENTEROLOGIE Guidelines grund einer sehr geringen Erregerdichte (fallweise bei MALT-Lymphomen) oder von Störfaktoren wie Blutungen oder an tibiotischer Vorbehandlung direkte Tests keine optimale Sensitivität erbringen. ebenso wie Methoden zur direkten Vi sualisierung des Erregers auf der Ma genschleimhaut (Endomikroskopie) in der täglichen Routine derzeit nur eine geringe Rolle. Für eine verlässliche Diagnostik sollte eine Therapie mit Protonenpumpen hemmern oder Antibiotika für mindes tens zwei bzw. vier Wochen abgesetzt sein; einzig für die Serologie gilt diese Einschränkung nicht. Resistenztestung Im Rahmen einer multizentrischen eu ropäischen Studie wurden bei Patienten einiger Schwerpunktkrankenhäuser im Raum Wien recht hohe primäre Resis tenzraten (Clarithromycin: 36%, Le vofloxacin: 23%) gefunden. Diese Zah len müssen jedoch durchaus nicht für ganz Österreich repräsentativ sein. Die Empfindlichkeitsprüfung gegen über Fluorchinolonen und Makroli Der Nutzen der Resistenztestung be den ist mit molekularbiologischen Me steht in der Verfügbarkeit lokaler Da thoden in Biopsien oder auch im Stuhl ten, welche eine Grundlage für nationa (für Clarithromycin) möglich. Mittels le Therapieempfehlungen sein können. Kultur kann jede beliebige Substanz Darüber hinaus kann eine Testung auch getestet werden, wobei sich der Etest® in Einzelfällen (pädiatrische Patienten, Jobnumber: NUR_016_13_Anzeigen_HCP_AT Date: 22.05.2013 mehrmaliges Therapieversagen, Un der Firma bioMérieux als verlässlich Contact: Client: Reckitt Benckiser Stefanie Hermann Contact hmf: Julia Kern und praktikabel erwiesen hat. Die verträglichkeit bestimmter Wirkstoffe) Approval: Stefanie Hermann sein. Auswirkungen der in vitro n Format: 210 mm xnachge 149 mm Bleed:sinnvoll 3 mm wiesenen Resistenz sind bei modernen Printed in 4 colours: Process Cyan Process Magenta Process Yellow Process Black Vierfachtherapien im Vergleich zur hmf GmbH Brand & Product Enhancement klassischen DreifachtPherapie deutlich 6, 16–19 I 68161 Mannheim I Fon 0621. 39 72 45 90 I Fax 0621. 39 72 45 99 I Mail [email protected] I www.hmf-group.de Autor: geringer; ein zumindest geringfügig Univ.-Prof. Dr. Alexander M. Hirschl negativer Effekt einer Makrolid- oder Klinische Abteilung für Klinische Mikrobiologie Fluorchinolon-Resistenz ist aber nicht Klinisches Institut für Labormedizin Medizinische Universität Wien auszuschließen. Aufgrund der bei uns sinkenden Präva lenz und des daraus resultierenden nied rigen prädiktiven Wertes eines positiven Testergebnisses sollten (ausgenommen bei Ulcus duodeni) mindestens zwei po sitive Ergebnisse vorliegen. Molekularbiologische Methoden, die sowohl mit nicht invasiv gewonnenen Proben (Stuhl, Speichel oder Faden testmaterial) als auch mit Biopsien durchgeführt werden können, spielen Speziell bei Schmerzen – NUREFLEX & NUROFEN für Kinder und Jugendliche Nureflex und Nurofen von den Erfindern des Wirkstoffes Ibuprofen. Jetzt neu* für Jugendliche in zwei verschiedenen Darreichungsformen. jatros I Seite 38 ** Nureflex 20 mg/ml orale Suspension für Kinder * neu: Nurofen RAPID 200 mg Weichkapseln 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie 1 Anwendungsgebiet für Nurofen 200 mg Dragees 2 Anwendungsgebiet für Nurofen RAPID 200 mg Weichkapseln GASTROENTEROLOGIE Guidelines Guidelines zur H. pylori-Infektion Antibiotikaresistenz in der Therapie des MALT-Lymphoms des Magens Das extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des mukosaassozi ierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom) des Magens gilt als Paradebeispiel des Helicobacter-pylori(HP)-getriggerten Malignoms. Bereits initiale Serien in den 1990er-Jahren beschrieben bei Patienten mit MALT-Lymphomen des Magens eine signifikant höhere HP-Infek tionsrate als in der Normalbevölkerung. Auch das pathogenetische Modell von der Akkumulation lymphatischen Gewebes in der Magenschleimhaut mit sukzessiver Transformation zum MALT-Lymphom durch die chronische Antigenstimulation und die HP-getrig gerte Autoimmunität/T-Zell-Stimula tion führte in weiterer Folge zu ersten höchst erfolgreichen Therapieversu chen des Lymphoms mit HP-Eradika tion. In einer rezenten Studie an 2.000 Pati enten mit MALT-Lymphomen des Ma gens fand sich in 88,8% aller Fälle ein Hinweis für eine HP-Infektion. Neben dem Vorliegen von HP scheint in einem geringen Prozentsatz von MALT-Lym phom-Patienten auch eine Infektion mit anderen Helicobacter-Spezies vor zuliegen, die teilweise unter dem Sam melbegriff Helicobacter heilmannii subsumiert wurden. Nur etwa 10% der gastrischen MALT-Lymphome scheinen, nach heutigem Wissensstand, nicht mit einer der bekannten Helico bacter-Spezies assoziiert zu sein, wobei hier in der Literatur teilweise das Prob lem der Definition von HP-Negativität besteht: Letztendlich wurden immer wieder hohe Raten falsch negativer his tologischer Befunde beschrieben, so dass in dieser Situation letztendlich bei negativer Histologie sowie negativem Atemtest die Serologie als ultimativer Test zur Evaluierung des HP-Status he rangezogen werden sollte. Die antibiotische Therapie mittels HPEradikation gilt mittlerweile als etab lierte Standardtherapie des gastrischen MALT-Lymphoms. Die Ansprechra ten nach erfolgreicher Eradikation lie gen in der rezenten Literatur zwischen 75 und 90%. Die bisher größte (retro spektive) Analyse bei 420 japanischen Fachkurzinformationen: siehe Seite 61 KeyPoints • Die antibiotische Therapie mittels HP-Eradikation gilt als etablierte Standardtherapie des gastrischen MALT-Lymphoms. • Ansprechraten nach erfolgreicher Eradikation liegen in der rezenten Literatur zwischen 75 und 90%. • Trotz mikrobiologischer Hinweise auf eine zunehmende Rate an Antibiotikaresistenzen zeigt diese Problematik (noch) keinen Einfluss auf die Antibiotikatherapie des MALT-Lymphoms des Magens. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie M. Raderer, Wien Patienten, deren Infektion erfolgreich eradiziert worden war, zeigte ein An sprechen des Lymphoms bei 323/420 Patienten, i.e. 77%. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren (3–14,6 Jahre) kam es bei nur 10 Patienten zu einem Rezidiv der Erkrankung (3,1%) nach initia ler kompletter Remission. Diese Er gebnisse legen den Schluss nahe, dass die antibiotische Therapie nicht nur zu einer temporären Suppression der Erkrankung, sondern auch zu echten Langzeitremissionen und vielleicht sogar Heilung bei einem hohen Pro zentsatz führen kann. Trotzdem sind Rezidive in der Literatur und im ei genen Patientenkollektiv auch noch nach Jahren beschrieben worden, sodass eine lebenslange, wenngleich auch nicht zu engmaschige Nachsor ge empfohlen wird. Negativ prädik tive Parameter für das Ansprechen des Lymphoms auf HP-Eradikation sind dabei das Vorhandensein einer t(11;18)(q21;q21)-Translokation – welche aber nicht zwingend alle The rapieversager definiert und daher in der klinischen Praxis nicht bestimmt werden sollte –, das Vorliegen eines fortgeschrittenen Stadiums sowie zu grunde liegende Autoimmunerkran kungen, hier vor allem chronische Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto). Seite 39 I jatros GASTROENTEROLOGIE Guidelines zur Therapie des MALTLymphoms – Änderungen durch Resistenzlage? Jüngere Guidelines zur Therapie des gastrischen MALT-Lymphoms wie das rezente ESMO Consensus Statement oder auch der Consensus Report der European Gastrointestinal Lympho ma Study Group aus dem Jahr 2011 empfehlen eine HP-Eradikation in al len Stadien des MALT-Lymphoms, im Stadium I und II als alleinige Maß nahme zum Management der Patien ten. International wird in der Praxis mittlerweile in jedem Fall eine Eradi kation durchgeführt – auch bei Pati enten ohne definitiven Nachweis von HP oder verwandter Organismen. Als Erstlinientherapie wird hier nach wie vor eine Tripeltherapie basierend auf Clarithromycin plus PPI in Verbindung entweder mit Amoxicillin oder auch Metronidazol empfohlen. Ob die Dau er der Therapie im Management des MALT-Lymphoms eine entscheidende Rolle spielt, ist derzeit nicht ganz klar, wobei eine Metaanalyse bessere Ergeb nisse für 14 Tage versus 7 Tage The rapie nahelegte, während eine 10-tä gige Antibiotikagabe gegenüber der einwöchigen Therapie keinen Vorteil brachte. Letztendlich ist aber die Län ge der Therapiedauer nicht eindeutig geklärt. Als Zweitlinientherapie wird in den EGILS-Guidelines eine Bismutbasierte Vierfachkombination empfoh len, wenn möglich nach vorheriger HPKultur und Testung. Letztendlich legen Daten eine relativ hohe Rate der Resis tenz gegen Metronidazol und auch Cla rithromycin nahe, sodass ein Nachlas sen der Effektivität der antibakteriellen Wirkung von Clarithromycin-haltigen Erstlinientherapien beschrieben und in Regionen mit einer zu erwartenden Resistenzrate von >15% eine vorherige Resistenztestung empfohlen wird. Allerdings muss hier betont werden, dass die derzeitigen Daten (noch) kein jatros I Seite 40 Guidelines zwingendes Umdenken in der Therapie des MALT-Lymphoms erfordern; einer rezenten Analyse von 1.271 Patienten mit MALT-Lymphom des Magens zu folge wurde durch eine Clarithromy cin-haltige Erstlinientherapie eine Era dikationsrate von 91% erzielt, wobei in weiterer Folge insgesamt 98% der Patienten mit weiteren Therapielinien erfolgreich eradiziert werden konn ten. Im eigenen Krankenkollektiv von 89 Patienten mit MALT-Lymphom, deren Infektion mittels PPI plus Clari thromycin in Verbindung mit zumeist Amoxicillin in der Erstlinie eradiziert worden war, konnte bei drei Patien ten eine Persistenz des Erregers nach Ersteradikation dokumentiert werden. Bei zwei Patienten war dies mit einer Persistenz des Lymphoms verbunden, während beim dritten ein Rückgang des Lymphoms zu beobachten war. Bei diesem Patienten könnte es sich um re zidivierende Reinfektionen gehandelt haben, zumal bei ihm Zeichen der HPInfektion immer nach seinem jährli chen 4-monatigen Aufenthalt in seiner türkischen Heimat zu finden waren, während dazwischenliegende Kontrol len keinen Hinweis für HP-Persistenz ergaben. Interessant erscheinen in diesem Kon text auch Daten, die zeigen, dass HPnegative Patienten zu einem gewissen Prozentsatz ebenfalls durch HP-Eradi kation eine vollständige Rückbildung des Lymphoms erreichen können, nach eigener Erfahrung sogar bei erneutem Rezidiv der Erkrankung. In der inter nationalen Literatur finden sich Anga ben, dass etwa 20% der (sehr seltenen) HP-negativen Patienten mit MALTLymphom des Magens eine komplet te Remission des Lymphoms nach Antibiotikatherapie erreichten. In der Subgruppenanalyse zeigt sich, dass bei Clarithromycin-haltigen Regimen die Rate sogar bei bis zu 50% liegt. Die se Beobachtung lässt meines Erachtens zwei unterschiedliche Schlüsse zu: Ers tens könnte es sich in diesen Fällen um falsch negative Ergebnisse oder um das Vorhandensein ähnlicher, durch kon ventionelle Methoden nicht fassbare Erreger handeln. Oder die Effektivität der HP-Eradikation beruht bei diesen Patienten nicht wirklich auf einer an timikrobiellen Wirkung der Substan zen, sondern auf einer indirekten Im munmodulation oder einer direkten antineoplastischen Wirkung. Dass vor allem Clarithromycin-basierte Thera pien eine hohe Remissionsrate erzielen können, favorisiert im Licht jüngerer Daten letztere Erklärung, zumal eine direkte antineoplastische Wirkung des Makrolids bei Patienten mit MALTLymphomen wiederholt beschrieben und dokumentiert wurde. Die optimale Wirkung erfordert hier allerdings deut lich höhere Dosen, die in verschiede nen Studien zwischen 3x 500mg bis 2x 2g täglich über drei Wochen für meh rere Zyklen lag. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass trotz mikrobiologischer Hinweise auf eine zunehmende Rate an Anti biotikaresistenzen diese Problematik die klinische Praxis in der Antibioti katherapie des MALT-Lymphoms des Magens (noch) nicht beeinflusst. Zu sätzlich kristallisiert sich eine direkte antineoplastische Komponente in der Wirkung von Clarithromycin-haltigen Kombinationen heraus, sodass die Si tuation doch etwas komplexer sein dürfte, als das ursprüngliche Modell von HP in der Genese des MALT-Lym phoms annehmen ließ. n Literatur: Ruskone-Fourmestraux A et al: EGILS consensus report. Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT. GUT 2011; 60: 747-58 Autor: Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer Klinik für Innere Medizin I Abteilung für Onkologie Medizinische Universität Wien 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie GASTROENTEROLOGIE Referat ÖGGH 2013 Anti-TNF-α-Therapien bei CED in der Schwangerschaft Die Krankheitsaktivität chronisch entzündlicher Darmer krankungen (CED) ist ein Hauptrisikofaktor für Schwanger schaftskomplikationen. Zu Biologikatherapien während der Schwangerschaft gibt es bisher wenige Daten, wobei erste Erfahrungsberichte vielversprechend sind. Das Thema CED und Schwangerschaft ist seit jeher von besonderem Interes se, da gerade CED-Patientinnen häufig im gebärfähigen Alter erkranken. In der heutigen Zeit bestehen neue The rapieoptionen, die einerseits den Ge sundheitsstatus verbessern und somit den Kinderwunsch in den Vordergrund rücken lassen und andererseits die Un sicherheit bezüglich Nebenwirkungen und Komplikationsrisiko erhöhen. Mit den neuen Anti-TNF-α-Therapien ste hen hierbei gleich mehrere neue Me dikamente zu Verfügung. Während bei Medikamenten wie 5-Aminosa licylsäure (5-ASA) oder Azathioprin (AZA) aufgrund jahrelanger Thera pieerfahrung relative Sicherheit über den Einfluss auf Schwangerschaft und das Neugeborene besteht, gibt es zu den Biologika noch verhältnismäßig wenige Daten über potenzielle Neben wirkungen oder Komplikationen wäh rend bzw. nach der Schwangerschaft. Die bisherigen Daten sind allerdings vielversprechend und konnten bislang kein gehäuftes Auftreten von schweren Komplikationen zeigen. Grundsätz lich ist unabhängig von der jeweiligen Therapie die Remission am Beginn der Schwangerschaft eine wichtige Voraus setzung für einen komplikationsarmen Verlauf und sie sollte dementsprechend bei geplanter Schwangerschaft unbe dingt vor Konzeption angestrebt wer den. C. Dejaco, Wien über eine Bindung des Fc-Anteils der IgG-Moleküle an neonatale Fc-Rezep toren der Synzytiotrophoblasten, die einen Teil der Plazentaschranke bilden. Die Transportkapazität steigt ab dem zweiten Trimester kontinuierlich an, weshalb zum Ende der Schwanger schaft höhere Spiegel bei Neugebore nen als bei Müttern nachgewiesen wer den können. IgG1-Moleküle passieren hierbei am häufigsten die Plazenta (IgG1 > IgG4 > IgG3 > IgG2). Dieser Mechanismus unterstützt an sich das noch unreife kindliche Immunsystem gegenüber Infektionen. Plazentapassage der Antikörper Anti-TNF-α-Therapien Ab dem zweiten Trimester (ca. ab der 17. SSW) passieren mütterliche IgG-Antikörper als einzige Klasse si gnifikant die Plazenta. Dieser aktive Transportmechanismus funktioniert KeyPoints I • Krankheitsaktivität ist der größte Risikofaktor für Schwangerschaftskomplikationen. • Die Remission sollte wenn möglich vor Konzeption angestrebt werden, um die bestmögliche Ausgangsbasis für einen komplikationslosen Schwangerschaftsverlauf zu haben. • Bei Remission in der Schwangerschaft sollten Biologika nach den Leitlinien im Verlauf des zweiten Trimesters abgesetzt werden. • Die Therapieentscheidung sollte je nach Krankheitsaktivität für jeden Einzelfall individuell getroffen werden. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie S. Traussnigg, Wien Mit Infliximab (IFX; Remicade®) und Adalimumab (ADA; Humira®) stehen in Österreich derzeit zwei zugelassene Biologika bei CED zur Verfügung. Bei de bestehen aus monoklonalen Anti körpern des IgG1-Typs, wobei IFX zu den chimären und ADA zu den huma nen Antikörpern zählt. Beide Medika mente können die Plazenta aufgrund ihrer Struktur während der kritischen Periode der Organogenese im ersten Trimester kaum passieren. Dies ändert sich ab dem zweiten Trimester, ab dem zunehmend Antikörper in die fetale Zirkulation übertreten. Beide Medi kamente zählen laut FDA (Food and Drug Administration) zur Schwanger Seite 41 I jatros GASTROENTEROLOGIE Infliximab und Adalimumab in der Schwangerschaft Infliximab Die bisher größten Auswertungen bzgl. IFX und Schwangerschaftskomplikati onen stammen aus dem TREAT Registry für MC-Patienten und der IFX Safety Database. Es konnte kein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskompli kationen gezeigt werden. Im Rahmen der Auswertungen der IFX-Sicherheits datenbank wurden 96 von 146 infra ge kommenden Patientinnen mit voll ständigen Schwangerschaftsdaten in Hinblick auf Lebendgeburten (67%), Fehlgeburten (15%) und therapeuti sche Abbrüche (19%) mit gesunden Schwangeren und nicht mit IFX behan delten schwangeren CED-Patientinnen verglichen. Hierbei ergab sich kein Un terschied zwischen den Gruppen. Auch andere Studien (jeweils 10–30 Patien tinnen) konnten kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, Missbildungen oder perinatale Komplikationen zeigen. Adalimumab Zu ADA liegen noch weniger Daten vor. Die bisherigen Studien weisen je doch ähnliche Ergebnisse aus, wie sie für IFX vorliegen. Mehrere Fallserien konnten kein erhöhtes Schwanger schaftsrisiko feststellen. In den veröf fentlichten Fallberichten wurde kein erhöhtes Risiko für Missbildungen, Aborte oder andere schwere Kompli kationen festgestellt. Die US-ameri kanische Organization of Teratology Information Specialists berichtet von 38 prospektiv beobachteten Frau en mit rheumatoider Arthritis unter ADA-Therapie und zusätzlichen 133 Frauen, welche in einer Fallkontroll studie untersucht wurden, wobei die Rate an Fehlgeburten (13%) und Tot geburten (0%) mit den Ergebnissen jatros I Seite 42 der Kontrollen und der Normalbevöl kerung vergleichbar war. Nabelschnurblutspiegel und Impfempfehlungen Kombinationstherapie mit Thiopurinen Auch die Kombinationstherapie mit Thiopurinen scheint ersten Studi en nach das Risiko für Schwanger schaftskomplikationen nicht zu erhö hen. Eine rezente Studie aus diesem Jahr konnte bei 37 Patientinnen keine erhöhte Rate an Missbildungen, Tot geburten oder vermindertem Geburts gewicht feststellen. Zu beiden Biologikatherapien gibt es Studien, welche die Medikamenten spiegel im Nabelschnurblut der Neu geborenen und im peripheren Blut der Mütter untersucht haben. IFX-Spiegel wurden hierbei in einigen Fallserien gemessen, wohingegen ADA-Spiegel weiterhin nur in wenigen Fällen un tersucht wurden. Dem aktiven plazen taren IgG1-Transport entsprechend konnte sowohl IFX als auch ADA in höheren Dosen bei Neugeborenen als bei Müttern festgestellt werden. Sie waren bis zu 6 Monate nach der Ge burt im Kindesblut nachweisbar. Bei den betroffenen Kindern zeigte sich hierbei eine verlangsamte Abbaukine tik. Aus diesem Grund wird die Gabe im dritten Trimester weiterhin kontro vers diskutiert, wenngleich die bisheri gen Fallberichte über Patientinnen mit durchgehender Anti-TNF-α-Therapie keine erhöhten Komplikationsraten nachweisen konnten. Dass Anti-TNFSpiegel beim Kind durchaus klinisch relevant sein können, zeigt jedoch ein Fallbericht einer tödlich verlaufenen Miliartuberkulose nach BCG(Bacillus Calmette-Guérin)-Impfung bei einem Neugeborenen, dessen Mutter in der Schwangerschaft IFX erhalten hat te. Diesbezüglich ist in den aktuellen Leitlinien die Anwendung von Le bendimpfstoffen während der ersten 6 Lebensmonate (LM) ausdrücklich kontraindiziert. In Österreich gilt dies v.a. für die Rotavirus-Impfung, welche zum 3. LM empfohlen wird. Therapiebeendigung während der Schwangerschaft Eine rezente Studie von Zelinkova et al untersuchte den Remissionserhalt bei 31 schwangeren Frauen, bei denen die bestehende Biologikatherapie (18 IFX; 13 ADA) während der Schwanger schaft abgesetzt wurde. Bei 71% der mit IFX (18.–27. Woche) und 100% der mit ADA (21.–27. Woche) behan delten Patientinnen wurde die The rapie im Falle der Remission vor der 30. Schwangerschaftswoche abgesetzt. Alle Patientinnen der IFX-Gruppe blie ben in Remission. In der ADA-Gruppe kam es bei zwei Patientinnen zu Schü ben während der Schwangerschaft. Die Autoren schlussfolgern, dass bei Pati entinnen in Remission eine Beendigung der Therapie zu Beginn des zweiten Trimesters diskutiert werden kann und soll. Unsere eigenen Daten zeigen ähn liche Ergebnisse, wobei ausdrücklich auf die individuelle Entscheidung bei jeder einzelnen Patientin hingewiesen werden muss. Stillen unter Biologikatherapie Laut einzelnen Fallberichten scheint IFX in der Muttermilch nur minimalst detektierbar zu sein. In einzelnen Be richten wurden keinerlei Spiegel in der Muttermilch gemessen, wohingegen Ben-Horin et al 2011 von drei Patien tinnen berichteten, in deren Mutter milch Spuren (1/200 der mütterlichen Serum-Spiegel) von IFX nachweis bar waren. Es kann somit von keiner relevanten Exposition ausgegangen werden. Bezüglich ADA wurden laut einem Bericht über drei Patientinnen 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Fachkurzinformationen: siehe Seite 61 schaftskategorie B, was bedeutet, dass sich in Tierversuchen kein erhöhtes te ratogenes Potenzial ergeben hat; kont rollierte Studien mit Menschen fehlen jedoch. Das bei MC in Europa nur in der Schweiz zugelassene Certolizumab Pegol (CZP; Cimzia®) scheint bei feh lendem Fc-Anteil weitgehend nicht pla zentagängig zu sein. Referat Mäßig- bis schwergradig aktiver Morbus Crohn* Mäßig- bis schwergradig aktive Colitis ulcerosa* Morbus Crohn mit Fistelbildung* Schwerer, aktiver Morbus Crohn*, schwere, aktive Colitis ulcerosa* bei Kindern und Jugendlichen Helfen Sie Ihren Patienten ... MC/CU päd. MC/CU ... ihre Welt wieder zu entdecken * Bei unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit/Kontraindikation bzgl. konventioneller Therapie. Vor Verschreibung beachten Sie bitte die vollständige Fachinformation. Fachkurzinformation siehe Seite 61. DER ERSTE ORALE HEPATITIS C-VIRUS PROTEASEINHIBITOR EINE ZUSÄTZLICHE ERFOLGSCHANCE BEI DER BEKÄMPFUNG VON CHRONISCHER HEPATITS C (HCV) VOM GENOTYP 1 (G1) IN KOMBINATION MIT PEGINTERFERON ALFA UND RIBAVIRIN Vor Verschreibung beachten Sie bitte die Fachinformation VICTRELIS®, Stand Juli 2013. Vor Verschreibung beachten Sie bitte die vollständige Fachinformation. MSD kann die Anwendung seiner Produkte ausschließlich im Rahmen der zugelassenen Fachinformationen empfehlen. Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Euro Plaza, Gebäude G, 5. Stock, Am Euro Platz 2, A-1120 Wien ® Registered Trademark, Copyright © 2013 Merck Sharp & Dohme Corp., ein Unternehmen von Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved. 09-15-GAST-1095282-0000 Erstellt: September 2013 GASTROENTEROLOGIE minimale ADA-Spiegel (1/100 der mütterlichen Serum-Spiegel) in der Muttermilch nachgewiesen, womit auch hier von keiner klinisch relevan ten ADA-Aufnahme des Kindes durch Stillen auszugehen ist. Zusammenfassung Die bisher veröffentlichten Daten zu IFX und ADA sind vielversprechend Referat bezüglich einer sicheren Anwendung in der Schwangerschaft. Da die Krank heitsaktivität ein Hauptrisikofaktor für Schwangerschaftskomplikationen bei CED-Patientinnen ist, sollte die Remission das wichtigste Ziel in der Schwangerschaft sein. Im Rahmen der Leitlinien wird ein Absetzen der Bio logikatherapie im Verlauf des zweiten Trimesters empfohlen (ca. 22. SSW). Diese Entscheidung sollte aber in jedem KeyPoints II • Weder unter IFX noch unter ADA konnte bisher ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen wie Fehlgeburten, Missbildungen oder perinatale Komplikationen gefunden werden. • Sowohl IFX als auch ADA passieren die Plazenta aktiv ab dem zweiten Trimester und konnten im Nabelschnurblut festgestellt werden. Einzelfall individuell getroffen werden, um so eine bestmögliche Therapie für Mutter und Kind zu gewährleisten. Da Spiegel bis zum 6. Lebensmonat in ex ponierten Kindern nachgewiesen wer den können, sind Lebendimpfungen bis zu diesem Alter aus Sicherheitsgründen absolut kontraindiziert. Das Stillen unter Therapie sollte sicher sein, wo bei hierzu keine ausreichenden Daten vorliegen. Langzeitbeobachtungsstudi en über eine eventuelle Beeinflussung des kindlichen Immunsystems fehlen bisher und sollten in Zukunft weiter forciert werden. n Literatur bei den Verfassern Autoren: Dr. Stefan Traussnigg Univ.-Prof. Dr. Clemens Dejaco • Durch einen verlangsamten Abbau im kindlichen Metabolismus wurden Spiegel bis zum 6. Lebensmonat gemessen. • Lebendimpfstoffe (in Österreich v.a. Rotaviren) sind bis zum 6. Lebensmonat kontraindiziert und Mütter sollten aktiv über diesbezügliche Risiken aufgeklärt werden. Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien Die CED-Welt von Humira® Eine ganze Welt an möglichkeiten. Bei... • mittelschwerem bis schwerem morbus Crohn1 • schwerem pädiatrischem morbus Crohn1 • mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa1 * 1 Fachinformation Humira®, Stand November 2012 | aTHuG130074-13022013 ® * 10jatros Jahre bezieht sich auf I Seite 44Humira Ema Erstzulassung in der rheumatologie im September 2003 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Hepatologie Referat ÖGGH 2013 Herausforderung Hepatitis B Die diagnostische Klassifikation einer chronischen Hepatitis B und damit die Prüfung der Therapieindikation stellen selbst für erfahre ne Hepatologen immer wieder eine Herausforderung dar. Das Pro blem liegt darin, dass die Hepatitis-B-Virusinfektion sich vom völlig harmlosen Nebenbefund bis hin zur lebensbedrohlichen Erkrankung präsentieren kann. Dieser variable Verlauf reflektiert sich in der komplexen diagnostischen Klassifikation der Erkrankung. Nach dem österreichisch-deutschen Konsensus, der in der S3-Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnose und Therapie der Hepatitis B publiziert ist, unter scheiden wir die chronische Hepatitis B vom HBs-Antigen-Trägerstatus. Die Diagnose einer chronischen Hepatitis B gründet sich dabei auf dem Nach weis der chronischen Virusinfektion, die mehr als 6 Monate besteht und dem Nachweis einer Leberschädi gung. Im Gegensatz dazu kann der HBs-Antigen-Trägerstatus bei chroni scher Virusinfektion, die ≥6 Monate besteht, ohne nachweisbare Leber schädigung diagnostiziert werden. Die Begriffe „gesunder“ oder „immunto leranter“ HBs-Antigen-Carrier sollen vermieden werden, weil jede Form der chronischen Virusinfektion eine gewisse Immuntoleranz erfordert und den Gesundheitsbegriff infrage stellt. Für die Differenzierung einer chronischen Hepatitis B von einem HBs-Antigen-Carrier muss also die Lebergesundheit evaluiert werden. Im klinischen Alltag verwenden wir als Surrogat für die Leberschädigung die Transaminasenaktivität im Blut. Für die diagnostische Klassifikation einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfek tion sollten die sogenannten hepato logischen Normalwerte angewandt werden. Das heißt, bei Männern sollte die ALT-Aktivität <30 IU/l, bei Frauen <19 IU/l sein. Im Zweifelsfall und für eine differenzierte Beurteilung der Le bergesundheit bleibt die Leberbiopsie der Goldstandard. Bei der Histologie können sowohl der Grad der Entzün dung (Aktivität – A) als auch das Aus maß der Fibrose (Stadium – F) in der Leber evaluiert werden. Die Diagnose einer chronischen Hepatitis B erfordert KeyPoints • Chronische Hepatitis B ≠ HBV-Infektion Fachkurzinformationen: siehe Seite 61 • Normale ALT ≠ persistierend normale ALT • HBs-Antigen-Trägerstatus: • bedarf der Familienuntersuchungen • bedarf kritischer Diagnosestellung • bedarf der Nachsorge wegen erhöhter Mortalität, erhöhten HCC-Risikos, erhöhten Zirrhoserisikos 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie H. Zoller, Innsbruck definitionsgemäß eine entzündliche Aktivität >A2. Liegt sie darunter, kann die Diagnose eines HBs-Antigen-Trä gerstatus gestellt werden. Die Limitationen der Leberbiopsie sind nicht nur die Invasivität und die daher begrenzte Wiederholbarkeit, sondern auch der „sampling error“. Dank mo derner molekulardiagnostischer Unter suchungen können wir heute mehr und mehr auf die invasive Diagnose mittels Leberbiopsie verzichten. Die quantita tive Bestimmung der Hepatitis-B-Virus last erfolgt heute durch die Analyse der HBV-DNA im Serum, aber auch durch HBs-Antigen-Quantifizierung. Große asiatische Studien haben gezeigt, dass bei chronischer Hepatitis B das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom oder eine dekompensierte Lebererkrankung nur dann erhöht ist, wenn die HBVDNA über 2.000 IU/ml liegt. Daraus ergibt sich, dass bei Patienten mit Wer ten unter 2.000 IU/ml HBV-DNA nur dann eine Therapieindikation besteht, wenn eine fortgeschrittene Leberer krankung (Leberzirrhose oder HCC) vorliegt. Eine aktuelle Evaluierung des Innsbru cker HBV-Registers zeigt, dass 59% der erstdiagnostizierten Hepatitis-BPatienten in den Jahren 2011 und 2012 Werte von <2.000 IU/ml HBV-DNA hatten. Im Gegensatz dazu präsen Seite 45 I jatros Hepatologie tierten sich 10% der Patienten immer noch im Stadium der Zirrhose. Beson ders schwierig ist die Entscheidung in Bezug auf die Behandlungsindikation bei jenen 28% der Patienten, bei denen die HBV-DNA >2.000 IU/ml liegt. Die Unterscheidung zwischen gesundem HBs-Antigen-Träger und chronischer Hepatitis B wird bei dieser Patienten gruppe durch die HBs-Antigen-Quan tifizierung erleichtert. Mehrere aktuelle Studien zeigen, dass eine quantitative HBs-Antigen-Konzentration im Blut von >3.500 IU/ml neben anderen Fak toren ein aktives Krankheitsstadium (chronische Hepatitis B) oder die Re aktivierung eines HBs-Antigen-Träger status vorhersagt. Heute ist es also einfacher, jene Pati entengruppe mit chronischer Hepati tis-B-Virusinfektion zu definieren, die keine Behandlung braucht: Patienten mit persistierend hepatologisch nor malen Transaminasen (ALT für Män ner ≤30 IU/l, ALT für Frauen ≤19 IU/l) mit HBV-DNA <2.000 IU/ml und einer quantitativen HBs-Antigen-Konzentra tion von <3.500 IU/ml. Für das Kon zept der persistierend normalen Trans aminasen ist nicht nur der Grenzwert relevant, sondern auch die Definition dessen, was als persistierend zu be zeichnen ist. Das bedeutet, dass diese Diagnose frühestens 12 Monate nach Erstdiagnose gestellt werden darf, weil frühestens nach 4-maliger Bestätigung der normalen Transaminasen in 3-mo natigen Abständen die Definition „per sistierend“ zutrifft. Klinische Studien aus sogenannten HBs-Antigen-CarrierKliniken haben gezeigt, dass von 1.487 zufällig diagnostizierten HBV-Infekti onen bei Diagnosestellung zwar 20% der Patienten normale Transaminasen hatten, was sich jedoch nach einem Jahr Beobachtung auf 14% der Pati enten reduzierte, weil die Definition persistierend normaler Transaminasen jatros I Seite 46 Referat nur auf diese Gruppe zutraf. Bei den Patienten, die diese biochemische De finition erfüllen und als HBV-infiziert mit persistierend normalen Transami nasen klassifiziert werden, zeigt sich auch eine gute Korrelation mit der Le berbiopsie. Trotzdem findet sich bei bis zu 10% der Patienten mit persistierend normalen Transaminasen in der Histo logie bereits eine Fibrose Grad III. Dies impliziert, dass die Behandlungsindi kation der Hepatitis-B-Virusinfektion wiederholt kritisch zu evaluieren ist und im Zweifelsfall vor der Entschei dung, ob eine Therapie begonnen wer den sollte oder nicht, eine Leberbiopsie durchgeführt werden muss. Anders ausgedrückt, brauchen wir heute einen guten Grund, Patienten mit chroni scher Hepatitis-B-Virusinfektion nicht zu behandeln. Insbesondere im Licht der 5-JahresNachbeobachtungsdaten unter Teno vofir, in denen eine deutliche Regression der fortgeschrittenen Leberfibrose nach erfolgreicher Virussuppression bei >90% der Patienten nachweisbar ist, sollte die Indikation zur Therapie der Hepatitis B regelmäßig reevaluiert werden. Unklar bleibt jedoch, ob diese positive Entwicklung der Leberfibrose sich auch in einem niedrigen HCC-Ri siko unter der Therapie niederschlägt. Daher wird selbst bei gutem Thera pieerfolg – d.h. bei Negativierung der HBV-DNA – initial 3-monatlich und später jährlich eine Sonografiekontrol le der Leber empfohlen. Studien aus HBs-Antigen-Carrier-Kliniken zeigen weiters, dass bei der Nachbeobach tung von knapp 4.400 Patienten der wichtigste prädiktive Parameter für die HCC-Entwicklung die Höhe der Transaminasen war. Für die klinische Praxis bedeutet dies, dass bei Patienten mit erhöhten Transaminasen eher eine Therapieindikation besteht. Ein weiteres diagnostisches Verfahren, das wegen seiner Implikationen für die Therapie in der Routinediagnostik der Hepatitis B eine wichtige Rolle spielt, ist die Bestimmung des HBV-Geno typs. Patienten mit Genotyp-A-Virus infektion haben eine signifikant höhere Chance, auf eine Interferon-Therapie anzusprechen. Der Vorteil einer Thera pie mit pegyliertem Interferon ist, dass diese Therapie im Gegensatz zur The rapie mit modernen Nukleosid- oder Nukleotidanaloga zeitlich limitiert 1% 2% akute Hepatitis B 10% niedrigvirämische HBV-Carrier 12% hochvirämische HBV-Carrier 59% 16% chronische Hepatitis B Hepatitis-B-Zirrhose Hepatitis Delta Abb. 1: Klinische Klassifikation von 100 Patienten mit neu diagnostizierter Hepatitis-B-Virusinfektion 2011 & 2012; Quelle: HBV-Register Innsbruck – Auswertung 12/12 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie e rs t ie er gt ap bevorzu Fi ® ne Von d er EASL empf ohlen 2 D Ei VIREA -Li n e- Th Die richtige Wahl von Anfang an1 • HBV-DNA Suppression* bei 99,3% der Patienten 3 • 0 % Resistenzen und keine Kreuzresistenzen 3, 4 • Regression oder Still- stand der Leberfibrose bei 96% der Patienten 5 • Reversion der Leberzirrhose bei 74% der zirrhotischen Patienten 5 Eine Leber. Ein Leben. Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit VIREAD® zu berechnen. Die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) soll alle vier Wochen während des ersten Behandlungsjahres und danach alle drei Monate überwacht werden. VIREAD® sollte bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung gegenüber dem möglichen Risiko überwiegt. Bei Patienten mit einer KreatininClearance < 50 ml/min wird empfohlen, das Dosierungsintervall gemäß Fachinformation anzupassen. Die Einnahme von VIREAD® wird bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Adefovirdipivoxil oder gleichzeitiger/vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel sollte die Einnahme von VIREAD® vermieden werden, da ein erhöhtes Risiko für renale Nebenwirkungen besteht. Gilead Sciences GesmbH · Wagramer Straße 19, 1220 Wien Referenzen: 1. Dakin et al., Value Health 2010;13(8):934–945. 2. EASL Clinical Practice Guidelines., J Hepatol 2012;57: 167–185. 3. Marcellin P et al., AASLD 2012; Poster #374. 4. Marcellin P et al., AASLD 2011; Oral #28. 5. Marcellin P et al., Lancet 2013; 381: 468–75. * HBV-DNA < 400 Kopien/ml nach 6 Jahren VIR/AT/13-09/MI/1224 Erstellungsdatum: Jänner 2013 Fachkurzinformation siehe Seite 62 Hepatologie Referat ist. Leider sind die Raten des Anspre chens auf diese Therapie jedoch gering. Für die Wahl der Therapie spielt auch die Unterscheidung zwischen HBeAntigen-positiver und HBe-Antigennegativer Hepatitis B eine Rolle. Bei Patienten mit HBe-Antigen-positiver Hepatitis B, die in Innsbruck nur bei 2% der Patienten vorlag, ist eine HBeAntigen-Negativierung Therapieziel einer einjährigen Therapie mit pegy liertem Interferon. Dieses Therapieziel konnte in Studien bei ca. 30% der Pa tienten erreicht werden. Bei HBe-Anti gen-negativer Hepatitis B sind das The rapieziel einer Interferontherapie eine Negativierung der HBV-DNA und eine Normalisierung der ALT, was in Stu dien ebenfalls ca. 30% der Patienten erreichen können. Für die Vorhersage des Ansprechens auf eine Therapie mit pegyliertem Interferon spielt die Kine tik des Abfalls von HBs-Antigen eine wichtige Rolle, denn bei einem quanti tativen HBs-Antigen-Abfall von nur ≤2 Die Log-Stufen kann die Therapie de facto abgebrochen werden. Im Gegensatz dazu haben Tenofovir und Entecavir eine überragende Effektivität und ein exzellentes Sicherheitsprofil. Die An sprechraten hinsichtlich des Abfalls der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze liegen bei beiden Substanzen >90% nach einem Jahr Therapie. Leider muss eine Entecavir- oder Tenofovirtherapie jedoch lebenslang fortgesetzt werden. Zusammenfassend brauchen wir heu te einen guten Grund, Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion nicht zu therapieren. Nur wenn die Di agnose eines HBs-Antigen-Trägers ge stellt werden kann, gibt es keine Thera pieindikation. Moderne diagnostische Tests wie HBV-DNA quantitativ und HBs-Antigen quantitativ helfen uns bei der korrekten Diagnose einer Hepatitis B. Bei Vorliegen einer Behandlungs indikation können der HBV-Genotyp und der HBe-Antigen-Status die Wahl der besten Therapie beeinflussen. Doch selbst bei Patienten ohne Behandlungs indikation in dieser Konstellation wäre im Falle einer immunsuppressiven Behandlung, insbesondere mit einem hoch dosierten Steroid bzw. Rituximab oder Infliximab, eine prophylaktische antivirale Therapie klar indiziert. Fazit • Therapieindikation regelmäßig über prüfen • Überragende Sicherheit & Effektivi tät der nukleosid- und nukleotidana logen Polymeraseinhibitoren mit ho her genetischer Barriere (Tenofovir & Entecavir) n Autor: Univ.-Prof. Dr. Heinz Zoller Universitätsklinik für Innere Medizin II Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität, Innsbruck Anforderungen verstehen, von Patienten und Kunden das liegt im Fokus unseres Denkens und Handelns. Wir entwickeln Ideen und professionelle Systemlösungen , die wir zum Wohl der Menschen realisieren. Wundmanagement | Infektionsmanagement | Inkontinenzmanagement Wenn es um professionelle Systemlösungen geht, sind wir Ihr zuverlässiger Partner. Sprechen Sie mit uns: +43 (0)2236 64630-0. jatros I Seite 48 www.at.hartmann.info hilft heilen. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Hepatologie Kommentar Empfehlung aus den USA auch für Österreich? HCV-Screening der „Baby Boomer“-Generation Die Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion ist zu einem Paradigma der moder nen Medizin geworden. Innerhalb von etwa 20 Jahren sind die komplette Molekularbiologie des Virus, die Infektionspathologie mit den Mechanis men des Eintritts in die Leberzelle, alle wichtigen Replikationsschritte durch Entwicklung von Replicon-Systemen, die komplette Immunpathogenese mit der wohl enttäuschenden Erkenntnis, dass eine sterilisierende Immunisie rung wohl Illusion bleiben wird, sowie die Pharmakogenetik als Basis für die Erklärung spontaner Heilungen und unterschiedlicher Ansprechraten auf die Therapie mit Interferon alfa entschlüsselt worden. Der Nachweis des wesentlichen Infek tionsweges mit erfolgreichem Blutspen der-Screening bildet in Kombination mit hocheffizienten Therapeutika die Basis für eine primäre und sekundäre Prävention der Infektion mit der Opti on der Eradikation. Tatsächlich ist die HCV-Infektion die erste heilbare, chro nische Infektion im strengen Sinn des Wortes geworden. Übertragungsweg und Pathogenese Geburtsvorganges. Infektionen bei pa ramedizinischen Interventionen wie Tattooing oder Beschneidungen lassen sich durch entsprechende HygieneMaßnahmen verhindern. Die HCVRNA lässt sich bereits nach ein bis zwei Wochen und Antikörper lassen sich nach drei bis vier Wochen in der Zirku lation nachweisen. Allerdings sind auch Fälle in der Literatur dokumentiert, bei denen sich Antikörper erst nach Mona ten gebildet haben. Voraussetzung einer HCV-Infektion ist die Überwindung natürlicher Kör perbarrieren durch eine penetrierende Inokulation des infektiösen Agens. Das Inokulum muss eine ausreichend hohe Viruskonzentration aufweisen. Wäh rend die Übertragung einer infizierten Blutkonserve mit hoher Sicherheit zur Infektion führt, verursacht der akziden telle Stich mit einer infektiösen Nadel fast nie eine Infektion. Die unmittel bare transmuköse Infektion gilt als vergleichbar ungefährlich und würde auch die Verletzung der Schleimhäute verlangen. Eine HIV-Koinfektion gilt als wesentliche Voraussetzung für die erfolgreiche Infektion im Rahmen des Am Beginn einer akuten Hepatitis-CInfektion können typische klinische Zeichen wie Ikterus, Oberbauch schmerzen und allgemeines Krank heitsgefühl auftreten. Diese sind selten und gelten als prognostisch günstige klinische Zeichen für eine spontane Heilung. Ein akutes Leberversagen als Folge der Infektion gilt als extrem sel ten. Bei 10–40% der Betroffenen heilt die Infektion spontan aus und Antikör per, die allerdings nicht vor Reinfektion schützen, persistieren ohne HCV-RNA im Blut für eine unbekannte Dauer ohne klinische Konsequenz. Die spon tane Elimination des Virus hängt von verschiedenen Wirtsfaktoren ab wie 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie W. Vogel, Innsbruck dem IL-28-Genotyp, wird allerdings erst inkomplett verstanden. Bei den meisten Betroffenen verläuft die Anste ckung wie auch der chronische Verlauf völlig asymptomatisch. Die eigentlichen medizinischen Prob leme der HCV-Infektion entstehen aus dem chronischen Verlauf, der in Abhän gigkeit von Geschlecht, Alter bei Infek tion und hepatischer Komorbidität mit unterschiedlicher Geschwindigkeit zu den Komplikationen der Leberzirrhose, des Leberkrebses und des Leberversa gens und zum Tod führen kann. Verläu fe von mehr als 30 Jahren bis zur Zir rhose sind bei Frauen mit Ansteckung im jugendlichen Alter ohne zusätzliche hepatische Risikofaktoren beobachtet worden. Als prognostisch ungünstig gelten männliches Geschlecht, Alter bei Infektion von >40 Jahren, Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder HI-Virus und Alkoholmissbrauch. Die HCV-In fektion verläuft bei bis zu 60–90% der Betroffenen chronisch. Bei Personen mit chronischer Hepatitis C können auch komplexe extrahepatische Manifestati onen wie gemischte Kryoglobulinämie, Vaskulitis mit Krankheitsmanifestatio Seite 49 I jatros Hepatologie nen in Haut, Nieren, Augen oder ande ren Organen auftreten. Komplex und wenig verstanden ist die Assoziation mit Diabetes mellitus, Schilddrüsener krankungen, Lichen planus und neu ropsychiatrischen Erkrankungen wie Depression. Epidemiologie Erstaunlicherweise sind unsere Kennt nisse zur Epidemiologie der Infektion nach wie vor ausgesprochen lückenhaft und basieren überwiegend auf Extrapo lationen von Ergebnissen von kleinen gut definierten Kohortenstudien. Dies ist umso bemerkenswerter, als wir seit Beginn der 1990er-Jahre über sensitive Antikörper-Testsysteme verfügen, die zu einem breiten Screening von defi nierten Populationen einladen, das im Blutspendewesen mit Elimination der Transfusionshepatitis bereits erfolg reich umgesetzt worden ist. Diese Test systeme sind in letzter Zeit weiterentwi ckelt und verfeinert worden, sodass es heute möglich ist, um knapp 2 Euro in einer Speichelprobe Antikörper gegen Hepatitis C nachzuweisen, die im po sitiven Fall im Sinne der Infektion mit tels PCR-Nachweis zu bestätigen sind. Nur eine lückenlose epidemiologische Überwachung kann Informationen zu Verteilung und Dynamik bestehender Infektionen als Basis für die Maßnah men zum optimalen Management der Erkrankung liefern. Die WHO schätzt, dass weltweit gese hen nur 15%, in der westlichen Welt knapp 50%, der >185 Millionen An Kommentar tikörper-positiven Personen über ihren Status Bescheid wissen. Die Prävalenz der HCV-Infektion in Österreich kann aufgrund fehlender eigener epidemiolo gischer Daten nur aus denjenigen benach barter europäischer Staaten abgeleitet werden. Bei vorsichtigen Schätzungen kann angenommen werden, dass unse re Prävalenz unter 1%, aber über 0,5% liegt. Damit würde sich Österreich mit den anderen mitteleuropäischen Län dern zwischen die Länder mit hoher Prävalenz im Osten und Süden Euro pas (1–3%) und niedrigerer Prävalenz (<0,5%) im Norden Europas einreihen. Dies würde sich mit der Annahme einer im Osten Österreichs durch Migration bedingten höheren Prävalenz und mit unserer für die Tiroler Bevölkerung be stimmten Prävalenz von 0,5% auch gut decken. Schwieriger wird es, den Anteil der Betroffenen zu definieren, der über seinen Antikörper-Status informiert ist. Vorsichtig geschätzt wird er bei >15%, aber nicht wesentlich über 50% liegen. Das würde bedeuten, dass möglicher weise mehr als 20.000 betroffene Per sonen in Österreich nichts von ihrer chronischen Infektion wissen. Aus europäischen Untersuchungen wis sen wir, dass weniger als 20% der Pa tienten mit chronischer Infektion aus unterschiedlichen Gründen einer The rapie zugeführt werden. Mit den bishe rigen therapeutischen Optionen liegen die Heilungsraten in Abhängigkeit von Genotyp und Fibrosestadium zwischen 40% und 85% mit den schlechtesten für fortgeschrittene Zirrhosestadien von ca. 10%. Die exakte Prävalenz der Zirrho KeyPoints • Die Prävalenz der HCV-Infektion liegt in Österreich nach Schätzungen zwischen 0,5 und 1%. • Die Dunkelziffer der Infizierten ist aufgrund fehlender Symptomatik hoch: wahrscheinlich gleich hoch wie die Zahl der Diagnostizierten. • Aufgrund inkompletter epidemiologischer Informationen müssen wir uns an Modellen, entwickelt aus gut definierten Populationen, orientieren. • Diese Modelle zeigen eine tickende Zeitbombe an Komplikationen der Infektion. • Risikogruppen wie die „Baby Boomer“-/„Wirtschaftswunder“-Generation, aktive und ehemalige Konsumenten von i.v. Drogen, Personen mit riskantem Sexualverhalten und Hinweisen auf Lebererkrankungen sind als Screening-Kandidaten definiert. jatros I Seite 50 se in einer definierten Population ist un bekannt, aus Modellrechnungen wird jedoch angenommen, dass ca. 20% der Patienten mit chronischer HCV zirrho tisch sind. Besser ist die Information aus den Tumorregistern zum hepatozel lulären Karzinom, das in 90% aus der Zirrhose entsteht. Dieser Krebs ist der mit der aktuell stärksten Zunahme in Österreich und dem Rest der westlichen Welt. Nach allen Modellrechnungen ist in den nächsten Jahren mit einer deut lichen Zunahme dieser Erkrankungen zu rechnen, falls die Dunkelziffer gleich hoch bleibt und keine therapeutischen Interventionen erfolgen. Populationsbasiertes HCV-Screening in den USA Die HCV-Infektion ist ein globales Problem mit besonders hohen Präva lenzen in den Ländern mit mangelhaft entwickelten Gesundheitssystemen und selbst dort lassen sich altersabhängige Risikogruppen definieren. So wird aus Ägypten in der Altersgruppe der vor 1960 Geborenen, der Zeit einer Kam pagne für die intravenöse Therapie von Schistosomiasis, eine Prävalenz von 15–50% beobachtet. Im Vergleich dazu beträgt die Prävalenz bei den spä ter Geborenen nur 1–2%. Aus den USA liegen mehrere Kohortenstudien zur Prävalenz vor, in denen exakt gleich de finierte Populationen jeweils in den Jah ren 1990, 2000 und 2010 untersucht wurden. Aus diesen Untersuchungen folgt, dass etwa drei Viertel aller mit HCV infizierten Personen in den USA zwischen 1945 und 1965, in den „Baby Boomer“-Jahren, geboren worden sind. Auf dieser Basis hat das US Center for Disease Control and Prevention (CDC) im August 2012 eine Screening-Emp fehlung für diese Hochrisikokohorte herausgegeben. Kosten-Nutzen-Rech nungen haben klar gezeigt, dass damit die Zahl der bekannten HCV-Infizier ten um 50% erhöht und die Morbidität und Mortalität durch entsprechende therapeutische Maßnahmen signifikant und somit kosteneffizient reduziert würden. Obwohl für Europa, insbe sondere für Österreich, keine vergleich baren Daten zur Verfügung stehen, erscheint es aufgrund der Gemeinsam 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Hepatologie keiten mit den USA und epidemiologi scher Ähnlichkeiten möglich, dass der gleiche Generationseffekt in unserer „Wirtschaftswunder“-Generation, bei den zwischen 1950 und 1970 Gebore nen, zu erwarten sein wird. Daraus lässt sich in Wahrnehmung der medizinischen Verantwortung nur eines ableiten: Ent weder wir übernehmen diese Empfeh lung oder wir beweisen möglichst rasch, dass diese Beobachtung nicht auf unsere Verhältnisse übertragbar ist. Fazit und Ausblick Wir stehen wieder am Beginn eines neuen entscheidenden Kapitels der Hepatitis-C-Geschichte. Die absehbare Einführung der zweiten „Welle“ der NS3-Proteaseinhibitoren und vor allem der zweiten Generation direkt-antivi raler Wirkstoffe der Polymerase- und NS5A-Inhibitoren wird die Therapie der HCV revolutionieren. Interferonfreie Behandlungskonzepte über alle Genotypen hinweg, auch für sogenann te Problempatienten, haben in PhaseIII-Studien mit bisher nicht erreichter Effizienz ihre Feuerprobe bestanden. Allerdings haben uns die Erfahrungen der Vergangenheit auch vorsichtig wer den lassen. Der Unterschied zwischen den Therapieerfolgen, die in einem idea len Studienumfeld erreicht werden, und denjenigen in der „Real-Life“-Situation kann gerade bei der Therapie der HCV – im Gegensatz zur Hepatitis-B-Therapie – beträchtlich sein. Somit gilt unverän dert: „Der beste HCV-Patient ist ein geheilter.“ Das Hepatitis-C-Virus stellt intrazellu lär die genetischen Sensoren der RNAReplikation ruhig, um persistierende Replikation sicherzustellen; es unter drückt im Organismus die symptomati schen Sensoren, um die Erkrankung zu verheimlichen; dadurch entzieht es sich der medizinischen – und auch der gesell schaftlichen – Aufmerksamkeit. Alle In dikatoren sagen einen scharfen Anstieg der Langzeitkomplikationen der chro nischen Hepatitis-C-Infektion voraus. Wir haben ausreichend Evidenz dafür, Risikogruppen wie die „Baby Boomer“bzw. die „Wirtschaftswunder“-Genera tion, aktive und ehemalige Konsumen ten von i.v. Drogen, Einwanderer aus Nordafrika und Osteuropa und solche mit Hinweisen für Lebererkrankungen zu definieren. Wir stehen am Beginn einer neuen Ära der antiviralen The rapie mit höherer Effizienz und besse rer Verträglichkeit. Die Zeit ist reif für das Screening dieser Risikogruppen auf HCV-Infektion. n Literatur beim Verfasser Autor: Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Vogel Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin II Medizinische Universität Innsbruck Mehr als 400 Hartmann-Produkte aus den Bereichen Desinfektion und OP-Management gewährleisten tagtäglich den bestmöglichen Schutz von Personal und Patienten. Infektionsmanagement aus einer Hand: Foliodrape® | Foliodress® | CombiSet® | Sterillium® Peha®-instrument | Cutasept® | Bacillol® | Kohrsolin® extra Wenn es um professionelle Systemlösungen geht, sind wir Ihr zuverlässiger Partner. Sprechen Sie mit uns: +43 (0)2236 64630-0. www.at.hartmann.info 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie hilft heilen. Seite 51 I jatros Hepatologie Referat ÖGGH 2013 Infektionen und Leberzirrhose: Rolle der intestinalen Permeabilität und der Neutrophilenfunktion In der westlichen Welt gehört die Leberzirrhose mitt lerweile zu den Top 10 der Todesursachen und in man chen Teilen Europas beobachtete man in den letzten Jahren einen deutlichen Anstieg. Patienten sterben häu figer an den Komplikationen der Leberzirrhose als an der Leberinsuffizienz per se. Abhängig vom Schwere grad der Leberzirrhose ist mit einer 1-Jahres-Mortalität zwischen 10 und 82% zu rechnen. Dabei zählen Infektionen zu den häu figsten Komplikationen der Leberzir rhose – neben der hepatischen Enzepha lopathie, gastrointestinalen Blutungen, dem hepatorenalen Syndrom und dem hepatozellulären Karzinom –, die mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität assoziiert sind. Wenn Pati enten mit Leberzirrhose stationär auf genommen werden, ist eine Infektion in 30–50% der Fälle die Ursache dafür und 15–35% erleiden im Krankenhaus dazu noch eine nosokomiale Infektion. Diese Rate ist deutlich höher als bei der Gesamtheit der Patienten (5–7%). Eine andere Studie zeigte, dass 34% der Pa V. Stadlbauer-Köllner, Graz A. Horvath, Graz tienten mit fortgeschrittener Zirrhose pro Jahr eine Infektion erleiden. weltweit häufigste Immundefizienzsyn drom bezeichnet werden. Zirrhotische Patienten haben nicht nur ein höheres Risiko, Infektionen zu erleiden, sondern sterben auch häufi ger daran. So ist das Risiko, an einer Bakteriämie zu sterben, bei Zirrhoti kern 6,3-fach erhöht. Das Sepsisrisi ko ist bei Zirrhose 3-fach erhöht und die Mortalität bei einer Sepsis beträgt bei Patienten mit Leberzirrhose fast 90%. Diese epidemiologischen Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für Infektionen bei Leberzirrhose erhöht ist. Leberzirrhose kann daher als das Das Immunsystem von Patienten mit Leberzirrhose scheint nicht mehr aus reichend in der Lage zu sein, Bakteri en zu zerstören. Das angeborene Im munsystem ist normalerweise die erste Abwehrstrategie des Körpers gegen eindringende Keime. Neutrophile Gra nulozyten sind eine wichtige Kompo- KeyPoints • Leberzirrhose ist eine Erkrankung mit einer hohen Inzidenz und einer hohen Mortalität. • Patienten mit Leberzirrhose leiden an einem erworbenen Immundefizienzsyndrom, ursächlich könnten eine erhöhte Darmpermeabilität und eine erhöhte Menge bakterieller Produkte sein. • Die Funktion der neutrophilen Granulozyten ist bei Leberzirrhose beeinträchtigt. • Ein frühzeitiges Erkennen von Infektionen sowie rasche und zielgerichtete prophylaktische und therapeutische Maßnahmen sind notwendig, um die hohe Mortalität zu bekämpfen. jatros I Seite 52 Abb. 1: Hypothese zur erhöhten Infektionsneigung bei Leberzirrhose: Neutrophile Granulozyten sind bei Leberzirrhose nicht nur geprimed, sondern, wahrscheinlich aufgrund bakterieller Produkte, vollständig aktiviert. Dies führt einerseits zur Produktion von freien Sauerstoffradikalen, die wiederum andere neutrophile Granulozyten aktivieren und in Organen (z.B. in der Leber) Schaden anrichten können. Andererseits sind diese neutrophilen Granulozyten nicht mehr in der Lage, adäquat zu phagozytieren 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Hepatologie nente des angeborenen Immunsystems. Bei Patienten mit Le berzirrhose wurden verschiedene funktionelle Defekte (Pha gozytose, Produktion von Sauerstoffradikalen, Zerstörung von Bakterien) nachgewiesen. Neutrophile Granulozyten sind bei diesen Patienten zu einem hohen Prozentsatz inad äquat aktiviert. Das bedeutet einerseits, dass die Produktion von Sauerstoffradikalen anderen Zellen schaden kann, und andererseits kommt es durch diese inadäquate Aktivierung zu einem Verlust an energiereichen Phosphaten in der Zelle. Das ist wiederum eine der Ursachen für die eingeschränkte Funktion der Neutrophilen. Man findet auch eine Korrelati on der Neutrophilenfunktionsstörung mit der Rate an Infek tionen und der Mortalität. Als wahrscheinlichste Ursache für die inadäquate Aktivierung von neutrophilen Granulozyten sind bakterielle Produkte (Endotoxin, bakterielle DNA) an zusehen (Abb. 1). Endotoxin (ein Lipopolysaccharid) ist ein Wandbestandteil gramnegativer Bakterien, das im Körper an Lipopolysaccha rid-bindendes Protein gebunden und mittels der Rezeptoren CD14 und Toll-like-Rezeptor 4 von Immunzellen erkannt wird. Dadurch wird dann eine Entzündungsreaktion ausge löst. Normalerweise wird Endotoxin durch die Leber aus geschieden und ist im peripheren Blut nicht nachweisbar. Bei Patienten mit Leberzirrhose werden allerdings größere Mengen in der peripheren Zirkulation gefunden und die En dotoxinspiegel korrelieren mit dem Überleben und mit dem Ausmaß der Kreislaufdysfunktion. Normalerweise ist die Darmwand eine natürliche Barriere gegen das Eindringen von Keimen in den Körper. Wenn die se Barriere gestört ist, können Keime, und damit Endotoxi ne, leichter in den Organismus eindringen. Bei Leberzirrho se findet man verschiedene Probleme bei der Darmbarriere: Die Zusammensetzung der Darmflora ist verändert, die Darmpermeabilität ist erhöht, die Motilität eingeschränkt und die Immunreaktion des Darms ist gestört. Dadurch können Bakterien oder bakterielle Bestandteile in größeren Mengen über die Darmwand in den Körper eindringen. Um diese Problematik besser zu verstehen, haben wir die Neutrophilenfunktion, Marker für bakterielle Produkte und die Darmpermeabilität an einer Kohorte von Patienten mit Leberzirrhose untersucht. Sukrose enthält, und sammeln im Anschluss fünf Stunden lang Harn. Proben von Morgen- und Sammelharn wer den mit HPLC analysiert, wobei die Zuckermoleküle aus den entproteinierten und entsalzten Harnproben mittels Coulochem®II Detector (ESA Inc., Chelmsford, MA, USA) gemessen und die Werte aus dem Sammelharn mit den indi viduellen Nüchternwerten korrigiert wurden. Die Ergebnis se sind als prozentueller Anteil der eingenommenen Zucker menge dargestellt. Bei der Messung des Diaminooxidasespiegels im Serum (kommerziell erhältlicher ELISA, Immundiagnostik AG, Bensheim, Deutschland) wurde die Neutrophilenfunktion (Resting Burst, Priming, stimulierter Burst, Phagozytose) mittels Durchflusszytometrie bestimmt und die Endotoxinassoziierten Proteine Lipopolysaccharid-bindendes Protein und sCD14 wurden mittels ELISA (Hycult Biotech, Uden, Niederlande) gemessen. Ergebnisse Die Patientencharakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. Patienten mit Leberzirrhose hatten eine erhöhte Darmper meabilität. Dies zeigte sich sowohl im Laktulose/Mannitol/ Sukrose-Test als auch anhand des erhöhten Diamino oxidaselevels im Serum. Das Laktulose/Mannitol-Verhältnis Im Bereich Händedesinfektion sollten Sie kompromisslos sein. Wir haben für Sie die Nr. 1* im Sortiment: Sterillium Methoden Wir haben 32 Patienten mit postäthylischer Leberzirrhose und 28 Patienten mit anderen Ursachen der Leberzirrhose sowie 32 gesunde Kontrollen eingeschlossen. Die Darm permeabilität wurde durch zwei Methoden bestimmt: zum einen über Laktulose/Mannitol/Sukrose-Exkretion und zum anderen über die Messung des Diaminooxidasespiegels. Bei der Messung der Laktulose/Mannitol/Sukrose-Ex kretion trinken die Patienten auf nüchternen Magen eine Zuckerlösung, die 5g Mannitol, 10g Laktulose und 20g 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie www.at.hartmann.info * nach aktuellen Umsatzzahlen 2010 (GPi Krankenhaus-Sachbedarfsstudie, DKB: alkohol. Händedesinfektion, Krankenhausbereich Deutschland) hilft Seite 53heilen. I jatros ® Hepatologie Referat Kontrollen n=32 Child-Pugh-Score <7 n=44 Child-Pugh-Score ≥7 n=16 Alter (Jahre) 39±2 58±1 54±2 Geschlecht (m/f) 12/20 30/14 12/4* Albumin (mg/dl) 4,7±0,1 4,3±0,1* 3,2±0,1*, § Bilirubin (mg/dl) 0,6±0,1 1,1±0,1* 4,0±0,7*, § CRP (mg/dl) 2,2±0,6 2,8±0,5 10,7±2,2* *Signifikant im Vergleich zu Kontrollen § Signifikant im Vergleich zu Child-Pugh-Score <7 Tab. 1: Patientencharakteristika gibt Auskunft über die Dünndarm permeabilität und zeigte bei Patienten mit Leberzirrhose einen fünffach er höhten Anstieg gegenüber den Werten gesunder Kontrollen. Die SukroseExkretion gibt Aufschluss über die gastroduodenale Permeabilität, welche bei Patienten mit Leberzirrhose 20fach erhöht war. Die Patienten zeig ten auch eine 30%ige Steigerung des Aktivierung führt zu einer Steigerung der ROS-Produktion um etwa 30%. Trotz dieser Aktivierung können die Neutrophilen fortgeschrittener Zirrho tiker (Child-Pugh-Score 7 und höher) nur etwa zwei Drittel der Bakterien phagozytieren, die die Zellen gesunder Kontrollen aufnehmen können. Außer dem zeigte sich bei den Neutrophilen der Patienten eine signifikant erhöhte Bakterielle Produkte in der Zirkulation Inadäquate Aktivierung neutrophiler Granulozyten Zelluläres „burn-out“ Oxidativer Burst Verminderte Phagozytosekapazität Erhöhte Infektionsneigung Abb. 2: Hypothese zur erhöhten Infektionsneigung bei Leberzirrhose Diaminooxidaselevels im Serum, eines Markers der intestinalen Integrität. Die Neutrophilenfunktion zeigte meh rere Auffälligkeiten. Zum einen fan den sich unter den Neutrophilen der leberzirrhotischen Patienten solche, die bereits im Ruhezustand, ohne zu sätzlichen Stimulus, um 25% mehr re aktive Sauerstoffspezies (ROS) bilden als bei Kontrollen. Nach Stimulierung mit einem bakteriellen Peptid (fMLP) zeigen die Neutrophilen der Patienten eine stärkere Aktivierung (Priming) als die Zellen gesunder Kontrollen. Diese jatros I Seite 54 Population von neutrophilen Granu lozyten, die sich bei Stimulation durch Bakterien nicht am oxidativen Burst beteiligten. Bei gesunden Menschen sind das im Mittel 5% der Neutrophi len, bei Leberzirrhotikern steigt dieser Prozentsatz auf durchschnittlich 10% an, kann aber in extremen Fällen bis zu 58% der Zellen betreffen. Neben einem erhöhten C-reaktiven Protein hatten Patienten mit Leberzirrhose auch einen zweifach erhöhten sCD14Spiegel im Plasma, während das Lipo polysaccharid-bindende Protein nicht signifikant unterschiedlich war. sCD14 korrelierte invers (r2=0,35; p=0,008) mit der Phagozytosekapazität der neu trophilen Granulozyten. Diskussion Zusammenfassend konnten wir zei gen, dass bei Patienten mit Leberzir rhose eine erhöhte Darmpermeabilität sowie eine Neutrophilendysfunktion nachweisbar sind. Die Neutrophilen funktion korreliert auch mit Markern für bakterielle Produkte im Serum der Patienten. Das unterstreicht die Hypothese, dass eine erhöhte Darm permeabilität zu einem vermehrten Aufkommen an bakteriellen Produk ten im peripheren Blut von Patienten mit Leberzirrhose führt, dadurch die neutrophilen Granulozyten inadäquat aktiviert werden und in weiterer Folge nicht mehr in der Lage sind, optimal zu funktionieren. Patienten mit Leber zirrhose leiden also an einem erworbe nen Immundefekt, durch den die Rate an Infektionen erhöht ist (Abb. 2). Die medizinische Herausforderung liegt daher einerseits darin, Infektionen bei Patienten mit Leberzirrhose sicher und frühzeitig zu diagnostizieren. Ande rerseits können in der Behandlung ne ben den bewährten prophylaktischen (Impfung, antibiotische und antivirale Prophylaxe, Ernährung) und therapeu tischen Strategien (gezielte antimikro bielle Therapie) auch experimentelle Ansätze zunehmend interessant wer den, wie zum Beispiel Probiotika, der frühzeitige Einsatz von Leberunterstüt zungsverfahren, Methoden zur Verbes serung der Albuminfunktion oder Tolln like-Rezeptor-Modulation. Literatur bei den Verfasserinnen Autorinnen: Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Vanessa Stadlbauer-Köllner, Mag. Angela Horvath Universitätsklinik für Innere Medizin Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Graz 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Hepatologie Referat ÖGGH 2013 Nicht alkoholische Fettleber erkrankung und Krebs In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass Übergewicht und Adi positas nicht nur mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität behaftet sind, sondern auch mit einem erhöhten Risiko für viele Malignome, vor allem der Brust, des Endometriums, der Nieren sowie des Gastrointestinaltraktes, einhergehen. Man nimmt an, dass in Europa 3,2% al ler Malignome bei Männern und 8,6% bei Frauen mit Übergewicht und Adipo sitas sowie deren metabolischen Kon sequenzen in direktem Zusammenhang stehen.1 Diese Zahlen sind vor dem Hin tergrund der globalen Adipositas-Epide mie mit rund 1,6 Mrd. Betroffenen welt weit außerordentlich besorgniserregend. Das relative Risiko gastrointestinaler Malignome ist bei adipösen Menschen ca. 1,5–2x größer als bei normalgewich tigen Menschen, mit klaren organ- und geschlechtsspezifischen Unterschieden. Es gibt exakte Hinweise auf eine Asso ziation zwischen Adipositas und dem Adenokarzinom des Ösophagus, dem Gallenblasen- und dem Pankreaskarzi nom sowie dem hepatozellulären und dem Kolorektalkarzinom. Dies ist vor allem bemerkenswert, da sich gewisse gastrointestinale Karzinome über kli nisch gut charakterisierte prämaligne Vorläuferläsionen definieren. Darüber hinaus besteht außerdem ein Zusam menhang zwischen Adipositas, meta bolischem Syndrom und ebendiesen Vorläuferläsionen. Am besten belegt ist diese Assoziation zwischen Adipositas und dem Barrett-Ösophagus, dem kolo rektalen Adenom sowie der nicht alko holischen Fettlebererkrankung. Daher KeyPoints • Adipositas, metabolisches Syndrom und NAFLD sind nicht nur Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, sondern auch mit einer Vielzahl von insbesondere gastrointestinalen Malignomen und deren Vorläuferläsionen assoziiert. • NAFLD ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung von HCC und CRC. • Das intestinale Mikrobiom spielt eine entscheidende Rolle in der Entstehung von Adipositas, metabolischem Syndrom, NAFLD, HCC und CRC; seine Modifikation könnte zukünftig einen interessanten Ansatz in der Therapie dieser Erkrankungen darstellen. • Patienten mit Adipositas, metabolischem Syndrom, NAFLD und diversen Krebserkrankungen sollten in Krebspräventionsprogramme, im Speziellen Kolonkarzinomscreening, einbezogen werden. • Es liegen keine Daten aus prospektiven Studien vor, dennoch könnten Lebensstilmodifikation (gesunde Ernährung, vermehrte körperliche Aktivität) sowie gezielte Chemoprävention zur Reduktion von Malignomen führen. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie C. Datz, Oberndorf ist es naheliegend, dass einerseits po pulationsbasierte Maßnahmen zur Be handlung der Adipositas sowie anderer seits gezielte Tumorscreening-Strategien zu einer signifikanten Reduktion von Tumorerkrankungen führen könnten. Adipositas und metabolisches Syndrom spielen jedoch nicht nur in der Initiie rung der Kanzerogenese eine wesentli che Rolle, sie haben auch einen deletä ren Einfluss auf die Langzeitprognose gastrointestinaler Malignome. Dies ist vor allem auf ein höheres Metastasie rungspotenzial, eine erhöhte periope rative Morbidität sowie auch auf ein schlechteres Ansprechen diverser Che motherapien zurückzuführen. Die nicht alkoholische Fettleber erkrankung als unabhängige potenzielle Präkanzerose Aufgrund der globalen Zunahme von Adipositas und ihren assoziierten Er krankungen ist die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) mitt lerweile die häufigste Lebererkrankung weltweit. Das klinische Erscheinungs bild dieser Erkrankung reicht von der unkomplizierten Leberzellverfettung (NAFL) über die nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) bis hin zur Zirrhose und zum hepatozellulären Karzinom (HCC). Rezent publizierte Seite 55 I jatros Hepatologie epidemiologische Daten beschreiben eine Prävalenz der NAFLD von 41% in westlichen Populationen, 1–5% aller Patienten dürften von der eher progre dient verlaufenden Form (NASH) be troffen sein. Bedauerlicherweise ist es derzeit weder bildgebend noch labor chemisch möglich, die „unkomplizier te“ NAFL von der NASH zu differen zieren, sodass die Leberhistologie nach wie vor den „Goldstandard“ in der Di agnostik darstellt. In den letzten Jahren hat sich sowohl in populationsbasierten Untersuchungen als auch in Studien, die den natürlichen Verlauf der NAFLD be leuchteten, gezeigt, dass Patienten mit einer Fettlebererkrankung ein höheres Risiko haben, an kardiovaskulären Er krankungen zu sterben, und signifikant höhere tumor- und leberassoziierte Mortalität aufweisen. Besorgniserre gend ist, dass es in den letzten Jahren zu einer dramatischen Zunahme von NAFLD-assoziierten hepatozellulären Karzinomen gekommen ist. Bemerkens wert dabei ist auch, dass das NAFLDassoziierte HCC nicht nur in der zirrhotischen Leber, sondern überpro portional häufig auch bei NASH ohne Zirrhose und, wenngleich selten, sogar bei Patienten mit „simpler“ Steatose auftreten kann. Derzeit ist die NAFLD mit komplizierter Verlaufsform wie Zir rhose und/oder HCC die dritthäufigste Indikation für eine Lebertransplanta tion. Es ist davon auszugehen, dass die Abb. 1: NAFLD jatros I Seite 56 Referat NAFLD in den nächsten 10 Jahren die häufigste Indikation für eine Leber transplantation darstellen wird. Auf Basis epidemiologischer Daten existiert aber nicht nur ein klarer Zusammen hang zwischen Fettlebererkrankung und HCC, sondern auch mit dem Kolo rektalkarzinom. So konnten Stadlmayr et al zeigen, dass die NAFLD ein unab hängiger Risikofaktor für kolorektale Adenome und Karzinome darstellt.2 Daten aus Asien zeigen darüber hinaus, dass Patienten mit NASH im Vergleich zu Lebergesunden wesentlich häufiger fortgeschrittene Adenome entwickelten und diese Adenome auch häufiger im rechten Hemikolon auftraten.3 Natürlicher Verlauf und Erkrankungsprogression der NAFLD Der natürliche Verlauf der NAFLD und vor allem Faktoren, die zu einem Fort schreiten der Erkrankung führen, sind nur unzureichend aufgeklärt. Die Insu linresistenz steht jedoch im Fokus von Entstehung und Erkrankungsprogres sion. Die Insulinresistenz beeinflussen de, komplexe Interaktionen zwischen genetischen Faktoren, Ernährungsge wohnheiten, Adipozytokinen und dem in letzter Zeit zunehmend in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerate nen intestinalen Mikrobiom spielen da bei im natürlichen Verlauf eine zentrale Rolle. So konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass das Ausmaß der Insulinresistenz mit dem Schweregrad histologischer Veränderungen, dem Auftreten von Zirrhose und HCC und daher mit Prognose und Mortalität klar assoziiert ist (Abb. 1). Metabolische Faktoren der NAFLDassoziierten Kanzerogenese Aus pathophysiologischer Sicht wird die Assoziation zwischen Übergewicht, Adipositas und Karzinogenese nur un vollständig verstanden. In den letzten Jahren ist es jedoch gelungen, einige wichtige Faktoren zu charakterisieren, die eine mögliche Verbindung zwischen metabolischem Syndrom, chronischer Inflammation und Kanzerogenese dar stellen. Eine wesentliche Rolle bei die sen postulierten Mechanismen spielen die Hyperinsulinämie sowie „Insulinlike growth factor signaling“. Eine zen trale Rolle dürfte auch die viszerale Adipositas spielen, da sie nicht nur eine Quelle für eine systemische subklinische Inflammation darstellt, sondern auch für eine Dysbalance wichtiger, in den Adipozyten gebildeter Zytokine, wie Adiponektin und Leptin, verantwort lich ist. Adiponektin-Serumspiegel sind vor allem bei Patienten mit Adipositas, metabolischem Syndrom und Diabetes mellitus deutlich erniedrigt. So konnte auch gezeigt werden, dass eine inverse Korrelation zwischen Adiponektin und dem Auftreten kolorektaler Adenome besteht. In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Adiponektin durch Modu lation metabolischer und antiangioge netischer Mechanismen in der Lage ist, das Wachstum von Kolonkarzinomzel len sehr potent zu inhibieren.4 Anderer seits konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass Leptin, ein weiteres Adi pozytokin, welches bei Adipositas und metabolischem Syndrom fehlreguliert wird, in der Lage ist, das Wachstum verschiedener Krebszelllinien (in Brust, Ösophagus, Pankreas, Kolorektum, Prostata und Lunge) zu stimulieren. Obwohl diese Daten relativ präliminär sind, scheinen Adipozytokine attraktive Kandidaten zu sein, um den Zusam menhang zwischen Adipositas, meta bolischem Syndrom und Kanzerogenese besser verstehen zu können. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Hepatologie Referat Intestinales Mikrobiom, Adipositas und Krebs Trotz der klaren epidemiologischen Evidenz werden Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Adipo sitas, NAFLD, HCC und Kolonkarzi nom erklären könnten, relativ wenig verstanden. Einen faszinierenden An satz im Verständnis dieser Interakti on könnte das intestinale Mikrobiom (IM) bieten. So konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass der intes NAFLD und in letzter Konsequenz mit der Entwicklung eines HCC in Zusam menhang gebracht wird.6, 7 So konnten kürzlich Yoshimoto et al zeigen, dass die Desoxycholsäure, ein Adipositas-as soziiertes Abfallprodukt des mikrobiell modulierten Gallensäuremetabolismus, die hepatische Inflammation und die Progression zum HCC beeinflusst.8 Ei nen weiteren entscheidenden Faktor in der Entstehung von Inflammation und Kanzerogenese sowohl beim HCC als auch beim CRC stellt die Beeinträchti Abb. 2: Bakterielles Mikrobiom und Tumoren tinalen Mikrobiota eine entscheidende Rolle bei metabolischen Prozessen wie Nahrungsaufnahme, Energieextraktion und Detox ifizierung von Nahrungsbe standteilen zukommt. Darüber hinaus beeinflusst sie die Darmmotilität so wie die Barrierefunktion und spielt in der Interaktion mit dem Immunsystem eine Schlüsselrolle. Die Zusammen setzung der intestinalen Mikrobiota hat einen entscheidenden Stellenwert in der Entstehung von Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, kardiovaskulären Er krankungen und der NAFLD. Sowohl im Tiermodell als auch im humanen Setting ließ sich eindrucksvoll nach weisen, dass eine Stuhltransplantation von gesunden, schlanken Individuen bei insulinresistenten Probanden zu einer Erhöhung der Insulinresistenz führte.5 Rezente Arbeiten zeigen, dass die im Rahmen der Adipositas auftretende in testinale Dysbiose mit der Entstehung von proinflammatorischen Metaboliten, 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie gung der intestinalen Barrierefunktion durch eine Veränderung des intestinalen Mukus dar. Durch die Dysbiose-asso ziierte Barrierefunktionsstörung mit abnormer Darmpermeabilität können vermehrt proinflammatorische Substan zen, aber auch pathogene Keime in die enterohepatische Zirkulation gelangen und so die Tumorneogenese in Darme pithel und Leber initiieren.9, 10, 11, 12 Die Rolle des Mikrobioms in Tumo rentstehung und -progression wird auch dadurch untermauert, dass die Gabe von Antibiotika im Tiermodell unter be stimmten Voraussetzungen nicht nur zu einer Verbesserung des adipösen Phäno typs, sondern auch zu einer Regression von HCC und CRC führte (Abb. 2).13, 14, 15 Fazit Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Übergewicht, Adipositas und metabolisches Syndrom Risikofak toren für multiple Malignome, vor allem des Gastrointestinaltraktes und des he patobiliären Systems, darstellen. Dieser negative Impact bezieht sich nicht nur auf die frühe Phase der Kanzerogenese, sondern auch auf die Prognose nach Di agnosestellung. Da wir davon ausgehen müssen, dass die Prävalenz der Adipo sitas weiter zunehmen wird, wird dies indirekt auch zu einer Zunahme Adi positas-assoziierter Tumorformen füh ren. Wenngleich aus epidemiologischer Sicht die Assoziation zwischen Adiposi tas und erhöhtem Krebsrisiko etabliert ist, existieren noch keine prospektiven Studien, die zeigen können, dass Ernäh rungsumstellung und Gewichtsverlust sowie körperliches Training eine effek tive Krebsprävention darstellen. In die sem Zusammenhang ist es auch nahelie gend, dass ein besseres Verständnis der Zusammenhänge zwischen Adipositas, metabolischem Syndrom und Kanzero genese zur Entwicklung gezielter medi kamentös-chemopräventiver Strategien für übergewichtige Patienten führen wird. Wir sollten uns jedoch darüber im Klaren sein, dass Patienten mit Adiposi tas und NAFLD ein erhöhtes Risiko vor allem auch für potenziell vermeidbare Tumorformen wie das hepatozelluläre Karzinom und das Kolorektalkarzinom aufweisen. In diesem Zusammenhang müssen derzeit akzeptierte ScreeningGuidelines überdacht und Patienten mit einem dokumentiert erhöhten Risiko früher in spezielle Vorsorgeuntersu chungen einbezogen werden. n Literatur: Hull P et al, Nature Reviews Gastroenterol Hepatol 2011; 8(4): 224-238 2 Stadlmayr A et al, J Int Med 2011 3 Wong VW et al, Gut 2011 4 Moon HS et al, Gut 2013 5 Vrieze A et al, Gastroenterology 2011 6 Park E et al, Cell 2010 7 Fei N et al, ISME 2013 8 Yoshimoto S et al, Sience 2013 9 Hakansson A et al, Nutrients 2011 10 Zhu Y et al, Cancer Letters 2011 11 Sobhani I et al, PloS One 2011 12 Grivennikov S et al, Nature 2012 13 Grivennikov S et al, Nature 2012 14 Yoshimoto S et al, Science 2013 15 Vijay-Kumar M et al, Science 2010 1 Autor: Prim. Univ.-Prof. Dr. Christian Datz Vorstand der Abteilungen für Innere Medizin, Akutgeriatrie und Remobilisation Krankenhaus Oberndorf/Salzburg Seite 57 I jatros Hepatologie News STARTVerso™1: Faldaprevir Hohe Raten an viraler Heilung bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion Bis zu 80% der Patienten, die in der klinischen Phase-III-Studie STARTVerso™1 mit Faldaprevir plus PEGInterferon/Ribavirin behandelt wurden, erreichten eine SVR12. In beiden getesteten Dosierungen erfüllten 87–89% der Patienten die definierten Kriterien, um die Behandlung nach 24 Wochen erfolgreich zu beenden. Faldaprevir wurde in beiden Dosierungen gut toleriert, mit der niedrigeren Dosierung war die Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen annähernd gleich hoch wie in der Placebogruppe. Im Rahmen von STARTVerso™1 wurde der einmal täglich verabreichte Proteaseinhibitor Faldaprevir (BI 201335) in Kombination mit pegyliertem Interferon alfa-2a und Ribavirin (PegINF/RBV) an therapienaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 getestet. Als primärer Endpunkt der Studie wurde die Sustained Viral Response (SVR) 12 Wochen nach Beendigung der Therapie festgelegt.1 Insgesamt wurden 625 Patienten aus Europa und Japan in die Studie eingeschlossen. Patienten, deren Viruslast zur Woche 4 und zur Woche 8 stark abgefallen war, hatten die Möglichkeit, die Therapie frühzeitig zu beenden (im Studienprotokoll definiert als Early Treatment Success, ETS).1 Ein ETS wurde von 88% aller Patienten, die mit dem Faldaprevir-basierten Regime behandelt wurden, erreicht.1 Diese Patienten konnten die Therapie zur Woche 24 beenden, 88% von ihnen erreichten eine SVR12. Aus der gesamten Studienpopulation erreichten bis zu 80% der Patienten, die Faldaprevir erhalten hatten, den Endpunkt einer SVR12.1 Im Vergleich dazu erzielten nur 52% der Patienten, die Placebo + PegINF/ RBV erhalten hatten eine SVR12. In der Studie konnte zudem kein Effekt der Dosierung auf die Effizienz der Behandlung festgestellt werden. Mit der niedrigeren Dosierung von 1x täglich 120mg Faldaprevir erreichten noch immer 79% der Patienten eine SVR12. Die Zahl der Patienten, die die Therapie aufgrund jatros I Seite 58 von Nebenwirkungen abbrechen mussten, war ähnlich hoch wie unter Placebo.1 „Diese Ergebnisse sind umso erfreulicher, als in STARTVerso™1 eine bedeutende Anzahl an Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen eingeschlossen worden ist, von denen im Faldaprevir-Arm noch immer bis zu 80% eine SVR12 erreichten“, erklärte Studienleiter Univ.-Prof. Dr. Peter Ferenci, Wien. „Der Umstand, dass die überwiegende Zahl der Patienten in der Lage war, die Behandlung früh – nach 24 Wochen – zu beenden und dabei eine virale Heilung zu erreichen, ist ebenso vielversprechend wie die gute Verträglichkeit von Faldaprevir.“ Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 5% der Patienten verzeichnet, die mit Faldaprevir in der Dosierung von 120mg behandelt wurden, sowie bei 4% der Patienten aus dem Placeboarm. Ein Anstieg der Werte von unkonjugiertem Bilirubin wurde bei allen Patientengruppen unter Verum und unterschiedlichen Dosierungen beobachtet. Dieser war jedoch reversibel und nicht von einem Anstieg von Leberenzymwerten begleitet. Anämie (11%, 13%, 12%), Ausschlag (6%, 8%, 9%) und gastrointestinale Beschwerden (3%, 7%, 9%) waren die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 2–4 im Placebo-, Faldaprevir-120mg- und Faldaprevir-240mg-Arm. „Diese Phase-III-Ergebnisse für Faldaprevir mit dem Interferon-basierten Behandlungsregime sind ein wichtiger Schritt in unserem Bemühen, eine gut verträgliche Therapieoption zu entwickeln, die die Rate der Heilung von schwierig zu therapierenden Genotyp-1-Patienten bedeutend erhöht“, so Univ.-Prof. Dr. Klaus Dugi, Senior Vice President Medicine bei Boehringer Ingelheim. „Gleichzeitig konnten annähernd 90% der Patienten die Therapie nach 24 Wochen abschließen. Die Verkürzung der Interferon-basierten Behandlung bedeutet einen wichtigen Vorteil im Hinblick auf die Lebensqualität der Patienten – ebenso wie ein Therapieregime, das die Patienten von einer hohen Pillenlast und der Notwendigkeit einer fettreichen Diät zur Einnahme der Therapie befreit.“ n Literatur: Ferenci, P. et al. Faldaprevir plus pegylated interferon alfa-2A and ribavirin in chronic HCV genotype-1 treatment-naïve patients: final results from STARTVerso1, a randomised, double blind, placebo-controlled Phase III trial. Presented at the International Liver CongressTM (ILC), The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), 24-28 April, 2013 1 Quelle: Presseaussendung Boehringer Ingelheim Kontakt: Inge Homolka Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Dr. Boehringer-Gasse 5 - 11 A-1121 Wien Kommunikation Tel.: 01/80105-2230 [email protected] 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie HIV/Aids News Stribild® Erstes Integraseinhibitor-basiertes Single-Tablet-Regime eingeführt Am 28. Mai 2013 hat die europäische Arzneimittelbehörde EMA Stribild® – das erste Integraseinhibitorbasierte Single-Tablet-Regime (STR) mit Truvada®-Backbone – für die Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Erwachsenen zugelassen, die nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen das Virus keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe assoziiert sind.1 Auf einer Pressekonferenz im Rahmen des 6. DeutschÖsterreichischen AIDS Kongresses (DÖAK) in Innsbruck wurden insbesondere die effektive antiretrovirale Wirkung von Stribild® sowie die gute Verträglichkeit und die bevorzugte Formulierung als STR unterstrichen, die die Adhärenz optimiert und so zu einem verbesserten Therapieerfolg beitragen kann.2, 3 „Zur Therapie einer HIV-Infektion stehen inzwischen mehr als 20 Arzneimittel zur Verfügung, aufgrund der Resistenzproblematik des HI-Virus sowie der Nebenwirkungen einiger Substanzen ist jedoch die Entwicklung weiterer Wirkstoffe nötig. Derzeit ist die modernste Klasse antiretroviraler Substanzen die der Integraseinhibitoren“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Georg M. N. Behrens, Hannover. Integrase inhibitoren hemmen die Einbindung des HIV-Genoms in die Wirts-DNA und blockieren so die Replikation des Virus. Behrens betonte: „Charakteristisch für Integrase inhibitoren sind vor allem die schnelle und effektive Wirkung sowie die gute Verträglichkeit.“ Jüngste Daten einer von Molina et al publizierten Studie zeigen, dass der neue Integraseinhibitor Elvitegravir bei einmal täglicher Gabe ebenso effektiv ist wie das bisher verfügbare Raltegravir.4 Dies ermöglichte die Entwicklung von Stribild® – dem ersten Integraseinhibitor-basierten STR, einer vollständigen antiretroviralen Therapie (ART) in einer einzigen Tablette, die nur einmal am Tag eingenommen wird. Stribild® enthält neben dem bewährten First-Line-Backbone FTC/TDF (Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) den Integraseinhibitor Elvitegravir (EVG) und Cobicistat2 (COBI), einen Hemmstoff des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A, der als Booster für Elvitegravir wirkt, aber keine eigene antivirale Aktivität besitzt.5 Univ.-Prof. Dr. Jürgen Rockstroh, Bonn, präsentierte die beiden Zulassungsstudien (GS-102 und GS-103),2, 3 in denen Stribild® mit zwei anderen empfohlenen First-Line-Regimes verglichen wurde – dem STR Atripla® (Efavirenz/FTC/TDF) und Reyataz® (Atazanavir/ Ritonavir ATV/RTV) plus Truvada® (FTC/TDF). Nach 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie 48 Wochen erreichten in der FDA-Snapshot-Analyse der Studie GS-102 unter Atripla® 84% der Patienten eine Viruslast <50 Kopien/ml, unter Stribild® waren es 88%.2 In der Studie GS-103 erreichten 87% der ATV/RTV/FTC/TDF-Patienten nach 48 Wochen dieses Therapieziel, unter Stribild® 90%.3 „Die virologische Wirksamkeit von Stribild® ist auch im ,Stresstest‘ bei hoher Viruslast und allen CD4-Ausgangswerten nachweisbar“, betonte Rockstroh. So zeigt die integrierte Analyse beider Studien nach 96 Wochen keine Unterschiede in der Effektivität zwischen den drei Therapieregimes in Bezug auf Viruslast und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn.6 Die Wirkung von Stribild® setzte außerdem besonders schnell ein – bereits nach vier Wochen erreichten in den Zulassungsstudien 60% der Patienten eine Viruslast unter der Nachweisgrenze.7 In allen Studien wurde das Integraseinhibitor-STR gut vertragen, häufigste Nebenwirkung sind Rockstroh zufolge gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Diarrhö, die jedoch überwiegend gering in der Intensität waren und in der Regel innerhalb der ersten zwei Wochen abklingen.2, 3 Zu beachten ist, dass die CYP450-Hemmung von COBI bei einer Komedikation, die über das gleiche Enzymsystem metabolisiert wird, zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen kann. COBI hemmt außerdem die tubuläre Kreatininsekretion und führt dadurch zu einem klinisch nicht relevanten erhöhten Serumkreatinin-Spiegel.8 „Voraussetzung für eine erfolgreiche ART ist die regelmäßige Einnahme aller antiretroviralen Arzneimittel. STR können dem Patienten diese unverzichtbare hohe Adhärenz erleichtern, zu einer höheren virologischen und immunologischen Wirksamkeit und damit zu einer geringeren Morbidität führen“, betonte Ass.-Prof. OA Dr. Armin Rieger, Wien. In einer retrospektiven Analyse war der Anteil an Patienten, die unter einem STR eine Adhärenz von mehr als 90% erreichten, signifikant höher als unter anderen ART-Regimes (p<0,001).8 Eine partielle Nichtadhärenz konnten Cohen et al bei 7% der Patienten unter NNRTI, 20% unter einem geboosteten Proteaseinhibitor und 11% unter Raltegravir nachweisen.9 Prof. Jürgen Rockstroh betonte abschließend: „Die europäischen Leitlinien empfehlen heute, bei Menschen mit einer HIV-Infektion in früheren Erkrankungsstadien eine antiretrovirale Therapie zu beginnen, als dies in älteren Empfehlungen der Fall war. Für diese über Jahrzehnte laufende Behandlung ist es entscheidend, dass neue vereinfachte Therapieoptionen verfügbar werden. Stribild® wird HIV-Behandlern eine effektive, verträgliche und bequeme Therapieoption für ihre Patienten in die Hand geben.“ n Literatur: Fachinformation Stribild®, Stand Mai 2013 2 Zolopa A et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63(1): 96-100 3 Rockstroh J et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63(1): 483-486 4 Molina JM et al, Lancet Infect Dis 2012; 12: 27-35 5 Mathias AA et al, Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 322-329 6 Zolopa A et al, 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2013, Atlanta, Georgia, USA, #553 7 Sax P et al, Lancet 2012; 379: 2439-2448 8 Vera J et al, 11th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow, UK, P005 9 Cohen C et al, 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012, San Francisco, California, USA, #H-211 1 Quelle: Pressekonferenz „Stribild – Performance, die mehr bewegt“, 13. Juni 2013, Innsbruck Weitere Informationen: Gilead Sciences GesmbH Tel.: 01/260 83-0 Web: www.gilead.com Seite 59 I jatros Infektiologie News Pathogeninaktivierung in Blutpräparaten Innovatives Verfahren am LKH Innsbruck eingeführt Seit 1. März 2013 wird an der Blutbank des Landeskrankenhauses (LKH) Innsbruck bei der Gewinnung von Thrombozytenkonzentraten das neuartige INTERCEPT-Verfahren zur Inaktivierung gefährlicher Pathogene angewandt. In einem Expertengespräch mit anschließender Laborbesichtigung wurde umfassend über den Nutzen des neuen Systems und dessen praktische Implementierung informiert. Sicherheit und Bedarf an Blutpräparaten in Österreich „Die grundlegende Frage für eine sichere Gewinnung von Blutpräparaten scheint in Zukunft immer mehr auf eine Entscheidung zwischen der Sterilitätstestung oder der Pathogeninaktivierung der gewonnenen Spenden hinauszulaufen“, brachte Prim. Univ.-Doz. Dr. Harald Schennach, Vorstand des Zentralinstituts für Bluttransfusion der TILAK, die Ausgangslage bei der Einführung des neuen Systems auf den Punkt. Speziell der Bedarf an Thrombozytenkonzentraten belief sich im Jahr 2011 österreichweit auf annährend 38.000 verabreichte Präparate. Während die Zahl der Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten durch blutsparende Maßnahmen und bessere chirurgische Methoden allein in den Jahren 2008–2011 österreichweit um 10% reduziert werden konnte, bleibt der Verbrauch von Thrombozyten nach wie vor auf demselben Niveau. Allein in Innsbruck werden jährlich etwa 5.000 Blutplättchenpräparate verabreicht. Bei der Gewinnung von Thrombozyten kommt neben dem bekannten Risiko des diagnostischen Fensters bei der Sterilitätstestung erschwerend hinzu, dass sie bei Raumtemperatur gelagert werden müssen, um ihre Aggregationsfähigkeit zu erhalten. Insbesondere die Verunreinigung durch bakterielle Erreger stellt daher ein schwierig zu beseitigendes Problem dar. Während das Restrisiko, durch eine verabreichte Blutkonserve mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert zu werden, heute bei 1:300.000 liegt, das Restrisiko für die Infektion mit Hepatitis C bei 1:1.500.000 und das für eine Infektion mit HIV bei 1:2.500.000, beträgt das Risiko eines Patienten, eine Sepsis durch ein bakteriell jatros I Seite 60 kontaminiertes Thrombozytenpräparat zu erleiden, ca. 1:1.000. „Neben der Problematik des Auftauchens von neuen ,emerging pathogens‘ (z.B. West-Nil-Virus, Malaria, Chikungunya, Dengue-Fieber, Borrelien oder Barbesien) war dieses Problem einer der Hauptfaktoren für uns, den Einsatz des neuen Verfahrens routinemäßig zu etablieren“, so Schennach. INTERCEPT-Verfahren „INTERCEPT ist ein höchst spezifisches und sehr gut ausgetestetes Verfahren“, betonte Dr. Johannes Irsch, wissenschaftlicher Direktor der Herstellerfirma Cerus Europe B.V. „Es basiert im Wesentlichen auf zwei Komponenten: einerseits dem Psoralen Amotosalen – dabei handelt es sich um eine Substanz, die den Blutprodukten beigesetzt wird und sich dort ins Erbgut von enthaltenen Pathogenen einlagern kann – und andererseits auf der Bestrahlung der Präparate durch UVA-Licht, die bewirkt, dass die Separation der DNA-Stränge dieser Pathogene durch das eingelagerte Amotosalen verhindert wird. Die Gentranskription und somit die Replikation der Erreger werden folglich über einen empfindlichen Zeitraum hinweg blockiert.“ Das INTERCEPT-Verfahren ist in Europa als Medizinprodukt der Klasse III für die Inaktivierung von Kontaminationen mit Viren, Bakterien und Protozoen zugelassen. „Schon vor der Einführung am LKH Innsbruck verfügten wir über umfassende praktische Erfahrungen mit dem System. Mittlerweile können wir auf insgesamt 2 Mio. transfundierte Präparate an mehr als 100 Zentren in 20 Ländern der Welt verweisen, wo das Verfahren heute als Routineanwendung im Einsatz ist. In Ländern wie der Schweiz wird das System bereits seit 2011 flächendeckend eingesetzt.“ Implementierung in der Praxis „Psoralene sind Substanzen, die in der Natur vermehrt im Gemüse, etwa in Zwiebeln, vorkommen“, erklärte Univ.-Doz. Dr. Walter Nussbaumer, Oberarzt am Zentralinstitut für Bluttransfusion der TILAK. „Erst durch die Bestrahlung mit UVALicht werden der Zellstoffwechsel und somit die Replikation von Pathogenen unmöglich gemacht. Anschließend werden die Wirksubstanz und deren Abbauprodukte absorbiert und dem Blutprodukt wieder entnommen, sodass nur noch geringe Restspuren darin enthalten bleiben.“ Für die Einführung des Systems am LKH Innsbruck mussten auch Arbeitsabläufe und Produktionsstandards empfindlich umstrukturiert werden. „Durch die Möglichkeit, die Präparate nun sieben statt wie bisher fünf Tage zu lagern, konnten wir den Verlust durch das Verwerfen von nicht verwendeten Thrombozytenpräparaten alleine seit der routinemäßigen Einführung von zuvor 10% auf 2% senken“, betonte Nussbaumer den konkreten Nutzen. Auch die bedeutenden Anschaffungskosten konnten durch zusätzliche Umstrukturierungsmaßnahmen beim Gewinnungsprozess neutralisiert werden. „Zumindest können wir sagen, dass dadurch die Gewinnung von Thrombozytenpräparaten für uns nicht teurer geworden ist“, so Nussbaumer abschließend. n Bericht: Redaktion Quelle: „Neue Maßstäbe bei der Sicherheit von Blutpräparaten: innovatives Verfahren zur Pathogen-Inaktivierung am LKH Innsbruck“ Expertengespräch & Laborbesichtigung 7. Mai 2013, Innsbruck 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Fachkurzinformationen Fachkurzinformation zu Artikel auf Seite 8 und Inserat auf Seite 9 Bezeichnung des Arzneimittels: ISENTRESS 400 mg Filmtabletten; Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 400 mg Raltegravir (als Kaliumsalz). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 26,06 mg LactoseMonohydrat; Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172); Anwendungsgebiete: ISENTRESS ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren; Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Raltegravir in der Schwangerschaft vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Das potenzielle Risiko für die Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt. ISENTRESS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry): Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Daten von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft ISENTRESS verabreicht wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen. Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel bei der Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und damit auch bei der Verringerung des Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien und klinische Erfahrungen mit schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit für den Fetus zu beurteilen ist; Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Raltegravir geht jedoch in die Milch säugender Ratten über. Bei einer maternalen Dosis von 600 mg/kg/Tag bei Ratten war die mittlere Wirkstoffkonzentration in der Milch ungefähr 3-mal höher als im maternalen Plasma. Während der Einnahme von ISENTRESS wird Stillen nicht empfohlen. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um die Übertragung von HIV zu verhindern; Fertilität: Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosis erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet; Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale Arzneimittel, ATC-Code: J05AX08; Inhaber der Zulassung: Merck Sharp & Dohme Limited. Hertford Road, Hoddesdon. Hertfordshire EN11 9BU. Vereinigtes Königreich; Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig; Stand der Information: Juli 2013; Weitere Angaben zu Dosierung und Art der Anwendung, Besondere Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, Nebenwirkungen, Überdosierung, pharmakologische Eigenschaften und pharmazeutische Angaben sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Fachkurzinformation zu Artikel ab Seite 11 BEZEICHNUNG: KALETRA 200 mg / 50 mg Filmtabletten; ZUSAMMENSETZUNG: Jede Filmtablette enthält 200 mg Lopinavir in Kombination mit 50 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik ; ANWENDUNGSGEBIETE: Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von mit dem humanen Immundefiziens-Virus (HIV-1)- infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahre angezeigt. Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen; GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des P450 Isoenzym CYP3A. Kaletra sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind z. B. Astemizol, Terfenadin, oral verabreichtes Midazolam (besondere Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam), Triazolam, Cisaprid, Pimozid, Amiodaron, Mutterkornalkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin), Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (zur Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion siehe Fachinformation) und Vardenafil. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Lopinavir und Ritonavir nicht gleichzeitig mit Lopinavir und Ritonavir angewendet werden; SONSTIGE BESTANDTEILE: Der Tablettenkern enthält: Copovidon, Sorbitanlaurat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumstearylfumarat; Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Hyprolose, Talkum, Hochdisperses Siliciumdioxid, Macrogol 3350, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O, Polysorbat 80; NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS: AbbVie Ltd, Maidenhead, SL6 4XE, Vereinigtes Königreich; VERTRETUNG DES ZULASSUNGSINHABERS IN ÖSTERREICH: AbbVie GmbH, 1230 Wien; VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT: NR, Rezept- und apothekenpflichtig; PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Virostatika für die systemische Anwendung, Proteaseinhibitoren, ATC-Code: J05AR10; Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, zu Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen; STAND DER INFORMATION: 05/2013. Fachkurzinformation zu Inserat auf Seite 38 Nureflex 20 mg/ml orale Suspension für Kinder; Nureflex Junior Erdbeer 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen ; Nurofen RAPID 200 mg Weichkapseln; Nurofen 200 mg Dragees; Zusammensetzung: Suspension: 1 ml Suspension zum Einnehmen enthält 20 mg (entsprechend 2%) bzw. 40 mg (entsprechend 4%) Ibuprofen. Nurofen RAPID/ Nurofen Dragees: 1 Kapsel bzw. überzogene Tablette enthält 200 mg Ibuprofen. Sonstige Bestandteile: Nureflex 20 mg/ml orale Suspension für Kinder: Maltitol-Lösung 2,226 g/5 ml, Polysorbat 80, Glycerol, Xanthangummi, Saccharin-Natrium, Citronensäure, Natriumcitrat, Natriumchlorid, Domiphenbromid, gereinigtes Wasser, (Natrium 9,25 mg/5 ml). Nureflex Junior Erdbeer 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen: CitronensäureMonohydrat, Natriumcitrat, Natriumchlorid, Saccharin-Natrium, Polysorbat 80, Domiphenbromid, Maltitol-Lösung, Glycerol, Xanthangummi, gereinigtes Wasser, Erdbeeraroma (enthält Propylenglykol). Nurofen RAPID: Sorbitol (E 420) 9,89 mg/Kapsel, Ponceau 4R (Cochenillerot A, E 124) 0,485 mg/Kapsel, Macrogol 600, Kaliumhydroxid, gereinigtes Wasser, Gelatine, Opacode WB white NS-78-18011 (bestehend aus Titaniumdioxid (E 171), Propylenglycol, Hypromellose (E 464). Nurofen Dragees: Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Natriumcitrat, Stearinsäure, hochdisperses Siliciumdioxid, Carmellose-Natrium, Talkum, Arabisches Gummi, Saccharose, Titandioxid (E 171), Macrogol 6000 sowie der Drucktinte Opacode S-1-8152HV Black, bestehend aus: Schellack, Eisenoxid schwarz (E 172), Lecithinum vegetabile (Soja), Antifoam DC 1510 oder Black Printing Ink S-1-277001, bestehend aus: Schellack, Eisenoxid schwarz (E 172), Propylenglycol. Anwendungsgebiete: Suspension: Zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von leichten bis mäßig starken Schmerzen und Fieber. Nurofen RAPID: Zur symptomatischen Behandlung von leichten bis mäßig starken Schmerzen wie Kopf-, Regel-, Zahnschmerzen sowie Fieber und Schmerzen im Zusammenhang mit Erkältungen. Nurofen Dragees: Schmerzzustände (z.B. Rückenschmerzen, Zahnschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenksschmerzen, Menstruationsbeschwerden, Nervenschmerzen), zur Behandlung der akuten Kopfschmerzphase bei Migräne mit und ohne Aura und zur Behandlung von Spannungskopfschmerzen, Schmerzen bei Erkältungskrankheiten und grippalen Infekten. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Ibuprofen, andere NSAR oder einen der sonstigen Bestandteile sowie Ponceau 4R (E 124) (Nurofen RAPID), Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis, Angioödem oder Urtikaria nach der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR in der Anamnese, gastrointestinale Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen NSAR-Therapie, bestehende oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretene peptische Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 nachgewiesene unterschiedliche Episoden), zerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen, schwere Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankungen, Blutgerinnungsstörungen, ungeklärte Blutbildungsstörungen wie Thrombozytopenie, letztes Trimenon der Schwangerschaft, substanzieller Flüssigkeitsverlust sowie bei Nurofen RAPID und Nurofen Dragees: Kinder unter 20 kg KG. Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika; Propionsäure-Derivate. ATC-Code: M01AE01. Packungsgröße: Suspension: 100 ml. Nurofen RAPID: 10 Kapseln. Nurofen Dragees: 12 und 24 überzogene Tabletten. Zulassungsinhaber: Reckitt Benckiser Deutschland GmbH, Theodor-Heuss-Anlage 12, 68165 Mannheim, Deutschland. Abgabe: Suspension/ Nurofen RAPID: Rezept- und apothekenpflichtig. Nurofen Dragees: Rezeptfrei mit W10, apothekenpflichtig. Die Informationen zu den Abschnitten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand der Information: 07/2009 (Nureflex 20 mg/ml orale Suspension für Kinder), 07/2010 (Nureflex Junior Erdbeer 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen), 12/2009 (Nurofen RAPID), 06/2012 (Nurofen Dragees). NURF001. Fachinformation: Nureflex 20 mg/ml orale Suspension für Kinder. Stand: Juli 2009; Fachinformation: Nureflex Junior Erdbeer 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen. Stand: Juli 2010; Fachinformation: Nurofen RAPID 200 mg Weichkapseln. Stand: Dezember 2009; Fachinformation: Nurofen 200 mg Dragees. Stand: Juni 2012. Fachkurzinformation zu Inserat auf Seite 43 Bezeichnung des Arzneimittels: Remicade 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Infliximab ist ein chimärer, human-muriner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in murinen Hybridomzellen hergestellt wird. Nach Rekonstitution enthält jeder ml 10 mg Infliximab; Liste der sonstigen Bestandteile: Sucrose, Polysorbat 80, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat; Anwendungsgebiete: Rheumatoide Arthritis: Remicade ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur: Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei: • erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschließlich Methotrexat, angesprochen haben. • Methotrexat-naive, erwachsene Patienten oder erwachsene Patienten, die nicht mit anderen DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung. Bei diesen Patienten wurde anhand von radiologischen Untersuchungen eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden nachgewiesen; Morbus Crohn bei Erwachsenen; Remicade ist indiziert zur: • Behandlung eines mäßig- bis schwergradig aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einem Kortikosteroid und/oder einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben. • Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einer konventionellen Behandlung (einschließlich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochen haben; Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen: Remicade ist indiziert zur Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die nicht auf eine konventionelle Therapie einschließlich einem Kortikosteroid, einem Immunmodulator und einer primären Ernährungstherapie angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben. Remicade wurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie untersucht; Colitis ulcerosa: Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroide und 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben; Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen: Remicade ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben; Ankylosierende Spondylitis: Remicade ist indiziert zur Behandlung der schwerwiegenden, aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben; Psoriasis-Arthritis: Remicade ist indiziert zur Behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, wenn deren Ansprechen auf eine vorhergehende krankheitsmodifizierende, antirheumatische Arzneimitteltherapie (DMARD-Therapie) unzureichend gewesen ist; Remicade sollte verabreicht werden: - in Kombination mit Methotrexat, - oder als Monotherapie bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat zeigen oder bei denen Methotrexat kontraindiziert ist. Remicade verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und reduziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, wie radiologisch bei Patienten mit polyartikulärem symmetrischem Subtyp der Krankheit belegt wurde; Psoriasis: Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA, nicht angesprochen haben, bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird; Gegenanzeigen: Patienten, bei denen aus der Anamnese eine Überempfindlichkeit gegenüber Infliximab, gegenüber anderen murinen Proteinen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile bekannt ist. Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen und opportunistischen Infektionen. Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV); Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit: Frauen im gebärfähigen Alter: Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine adäquate Empfängnisverhütung anwenden und diese über mindestens 6 Monate nach der letzten Remicade-Behandlung fortführen; Schwangerschaft: Die recht geringe Anzahl (ungefähr 450) an prospektiv erfassten, Infliximab-exponierten Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang, einschließlich einer begrenzten Anzahl (ungefähr 230), die im ersten Trimester exponiert war, zeigte keine unerwarteten Auswirkungen auf den Ausgang der Schwangerschaften. Wegen der TNFα-Hemmung könnte durch die Anwendung von Infliximab während der Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der die funktionelle Aktivität des murinen TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität. Die verfügbare klinische Erfahrung ist zu begrenzt, um ein Risiko auszuschließen. Eine Verabreichung von Infliximab während der Schwangerschaft wird deshalb nicht empfohlen. Infliximab ist plazentagängig und wurde bis zu 6 Monate im Serum von Säuglingen nachgewiesen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Infliximab behandelt wurden. Somit könnten diese Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Eine Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero Infliximab ausgesetzt waren, ist für 6 Monate nach der letzten während der Schwangerschaft erfolgten Infliximab-Infusion nicht zu empfehlen; Stillzeit: Es ist unbekannt, ob Infliximab in die Muttermilch übergeht oder nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Da Humanimmunglobuline in die Muttermilch übergehen, dürfen Frauen nach der Remicade-Behandlung mindestens 6 Monate lang nicht stillen; Fertilität: Es gibt nur ungenügende präklinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von Infliximab auf die Fertilität und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen. Pharmakotherapeutische Gruppe: Tumornekrosefaktor-alpha(TNFα)-Inhibitoren, ATC-Code: L04AB02; Inhaber der Zulassung: Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Niederlande; Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig; Stand der Information: Juni 2013; Weitere Angaben zu Dosierung und Art der Anwendung, Besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, Nebenwirkungen, Überdosierung, pharmakologische Eigenschaften und pharmazeutische Angaben sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Fachkurzinformation zu Inserat auf Seite 43 Bezeichnung des Arzneimittels: Victrelis 200 mg Hartkapseln; Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Harkapsel enthält 200 mg Boceprevir; Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält 56 mg Lactosemonohydrat; Liste der sonstigen Bestandteile: Kapselinhalt: Natriumlaurylsulfat, mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172), Eisen(III)-oxid (E172); Rote Aufdruckfarbe: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172); Anwendungsgebiete: Victrelis ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC)-Infektion vom Genotyp 1 in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, die nicht vorbehandelt sind oder die nicht auf eine vorangegangene Therapie angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben; Gegenanzeigen: Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist kontraindiziert bei: • Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. • Patienten mit Autoimmunhepatitis. • gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A4/5 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind, beispielsweise bei oraler Anwendung von Midazolam und Triazolam, Bepridil, Pimozid, Lumefantrin, Halofantrin, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, Simvastatin, Lovastatin und Ergotderivaten (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin). • Schwangerschaft; Weiterführende Informationen siehe „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ “(Fachinformation) von Ribavirin bzw. Peginterferon alfa; Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit; Schwangerschaft: Victrelis in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Es wurden keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen beobachtet. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Victrelis bei schwangeren Frauen vor. Mit besonderer Sorgfalt ist aufgrund der kombinierten Anwendung mit Peginterferon alfa und Ribavirin darauf zu achten, dass eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten oder Frauen von männlichen Patienten vermieden wird. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung während der Behandlung sowie bis zu 4 Monate nach Beendigung der Therapie anwenden. Männliche Patienten oder deren Partnerinnen müssen eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung sowie bis zu 7 Monate nach Beendigung der Therapie anwenden; Weiterführende Informationen siehe „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ (Fachinformation) von Ribavirin bzw. Peginterferon alfa; Stillzeit: Boceprevir/Metaboliten gehen bei der Ratte in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob Boceprevir in die menschliche Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss die Entscheidung getroffen werden, das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Victrelis zu unterbrechen oder auf sie zu verzichten. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen; Fertilität: Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Victrelis auf die Fertilität beim Menschen verfügbar. Auswirkungen auf Fertilität und Sertoli-Zellen wurden bei Ratten, nicht jedoch bei Mäusen und Affen beobachtet. Klinische Daten (Samenanalysen und Inhibin B-Spiegel -[ein Glykoprotein, das durch Sertoli-Zellen produziert und als Surrogat-Marker für die Hodenfunktion verwendet wird]) ergaben keinen Hinweis auf eine veränderte Hodenfunktion. Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten an Ratten zeigten, dass Boceprevir/Metaboliten Auswirkungen auf die Fertilität zeigten, die jedoch bei Weibchen reversibel waren; Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE12; Inhaber der Zulassung: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Vereinigtes Königreich; Stand der Information: Juli 2013; Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig; Weitere Angaben zu Dosierung und Art der Anwendung, Besondere Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, Nebenwirkungen, Überdosierung, pharmakologische Eigenschaften und pharmazeutische Angaben sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Fachkurzinformation zu Inserat auf Seite 44 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Humira 40 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Humira 40 mg Injektionslösung im vorgefüllten Pen (Injektor, vorgefüllt/FertigPEN), Humira 40 mg/0,8 ml Injektionslösung zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen; ZUSAMMENSETZUNG: Jede Einzeldosis-Fertigspritze mit 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab. Jede Einzeldosis mit 0,8 ml des vorgefüllten Pens enthält 40 mg Adalimumab. Jede Einzeldosis-Durchstechflasche mit 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab. Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters exprimiert wird; ANWENDUNGSGEBIETE: Humira 40 mg/0,8 ml Injektionslösung zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Polyartikuläre juvenile 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 61 I jatros idiopathische Arthritis: Humira ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Humira kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kleinkindern, die jünger als 2 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht. Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen: Humira ist indiziert zur Behandlung des schweren, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 – 17 Jahre alt), die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie, einschließlich primärer Ernährungstherapie, einem Glukokortikoid und einem Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist; Humira 40 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Humira 40 mg Injektionslösung im vorgefüllten Pen (Injektor, vorgefüllt/FertigPEN): Rheumatoide Arthritis: Humira ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschließlich Methotrexat angesprochen haben. Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Humira kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat, oder wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden. Humira reduziert in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis: Humira ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Humira kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat, oder wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kleinkindern, die jünger als 2 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht. Axiale Spondyloarthritis: Ankylosierende Spondylitis (AS): Humira ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven ankylosierenden Spondylitis bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben. Axiale Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS: Humira ist indiziert zur Behandlung der schweren axialen Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, aber mit objektiven Anzeichen der Entzündung durch erhöhtes CRP und/oder MRT, bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf nichtsteroidale Antirheumatika angesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit gegenüber diesen vorliegt. Psoriasis Arthritis: Humira ist indiziert zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine vorherige Basistherapie angesprochen haben. Humira reduziert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. Psoriasis: Humira ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, wie Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA, nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie vorliegt. Morbus Crohn: Humira ist indiziert zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Glukokortikoid und/oder einem Immunsuppressivum nicht ausreichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist. Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen: Humira ist indiziert zur Behandlung des schweren, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 – 17 Jahre alt), die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie, einschließlich primärer Ernährungstherapie, einem Glukokortikoid und einem Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist. Colitis ulcerosa: Humira ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf die konventionelle Therapie, einschließlich Glukokortikoide und 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist; GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen, mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV); SONSTIGE BESTANDTEILE: Mannitol (Ph. Eur.), Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke; NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS: AbbVie Ltd, Maidenhead, SL6 4XE, Vereinigtes Königreich; VERTRETUNG DES ZULASSUNGSINHABERS IN ÖSTERREICH: AbbVie GmbH, 1230 Wien; VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: NR, apothekenpflichtig. PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Selektive Immunsuppressiva. ATC-Code: L04AB04; Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen; STAND DER INFORMATION: 02/2013 www.wund-dach.org 1. Wund-D.A.CH Dreiländerkongress 10.–12. Oktober 2013 Messe Friedrichshafen Erster Dreiländerkongress, organisiert durch Wund-D·A·CH, einer Kooperation der Schweizerischen Gesellschaft für Wundbehandlung (SAfW), der österreichischen Gesellschaft für Wundbehandlung (AWA) und der Initiative Chronische Wunden (ICW) Neues aus der Forschung Seltene Ursachen chronisch er Wunden Decubitus Psychologie und Wundheilung Diagnostik Fachkurzinformation zu Inserat auf Seite 47 Viread 245 mg Filmtabletten; Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosidund Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC Code: J05AF07; Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat); Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 164 mg Lactose (als Monohydrat).; Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E572), Mikrokristalline Cellulose (E460), Stärke, vorverkleistert Tablettenfilm: Triacetin (E1518), Hypromellose (E464), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Lactose-Monohydrat, Titandioxid (E171); Anwendungsgebiete: HIV 1 Infektion: Viread 245 mg Filmtabletten werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV 1 infizierter Erwachsener angewendet. Bei Erwachsenen basiert der Beleg des klinischen Nutzens von Viread zur Behandlung einer HIV 1 Infektion auf Ergebnissen einer Studie bei nicht vorbehandelten Patienten, einschließlich Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml), und Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit frühem virologischem Versagen (< 10.000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten < 5.000 Kopien/ml). Viread wurde von den vorbehandelten Patienten dabei zusätzlich zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationstherapie (hauptsächlich DreifachKombination) eingenommen. Viread 245 mg Filmtabletten werden auch zur Behandlung HIV 1 infizierter Jugendlicher im Alter von 12 bis < 18 Jahren angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist. Die Entscheidung für Viread zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV 1 Infektion sollte auf viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen Patienten basieren; Hepatitis B Infektion: Viread 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit: • kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase- (ALT )Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose • nachgewiesenem Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus; • dekompensierter Lebererkrankung; Viread 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit: • kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener immunaktiver Erkrankung, d.h. aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Serum-ALT-Werten und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose; Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; Inhaber der Zulassung: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Vereinigtes Königreich; NR, apothekenpflichtig: Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, sowie Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation; Stand: Mai 2013. Philosophie und Ethik Sauerstoff und Hypoxie ng Ernähru und ition Malnutr Der Kongress ist eine von der Landesärztekammer Baden-Württemberg anerkannte Fortbildungsveranstaltung für Ärzte. Mögliche Fortbildungspunkte (Kategorie B): Donnerstag 10. 10. 2013 3 Punkte Freitag 11. 10. 2013 6 Punkte Samstag 12. 10. 2013 6 Punkte Pro Kongresstag können 6 Rezertifizierungspunkte ICW e.v. erworben werden. www.wund-dach.org ! www.eckart.cc jetzt AnMelDen Fachkurzinformation zu Artikel ab Seite 14 und zu Inserat auf Seite 64 Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten; Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen. ATC Code: J05AR09; Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. 136 mg Tenofovir); Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 10,9 mg Lactose (als Monohydrat). Tablettenkern: CroscarmelloseNatrium, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat; Filmüberzug: Indigocarmin Aluminiumsalz (E132), Macrogol, Poly(vinylalkohol), Talkum (E553b), Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172); Anwendungsgebiete: Stribild wird zur Behandlung der Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV 1) bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber angewendet, die nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV 1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Stribild assoziiert sind; Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten, die bereits eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat aufgrund von Nierentoxizität abgesetzt haben, unabhängig von der Entwicklung der Nierenfunktion nach dem Absetzen; Die gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln, da sie potentiell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen oder zum Verlust des virologischen Ansprechens und eventuell zur Resistenzentwicklung gegen Stribild führen kann: - Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin; - Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin; - Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin; - Antimykobakterielle Wirkstoffe: Rifampicin; - Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin; - Wirkstoffe zur Verbesserung der gastrointestinalen Motilität: Cisaprid; - Pflanzliche Präparate: Johanniskraut (Hypericum perforatum); - HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin; - Neuroleptika: Pimozid; PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie; - Sedativa/Hypnotika: oral angewendetes Midazolam, Triazolam; Inhaber der Zulassung: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Vereinigtes Königreich; NR, apothekenpflichtig: Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, sowie Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation; Mai 2013. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Kostenlose Einschaltung KATASTROPHENHILFE ÖSTERREICH Von Hochwasser, Murenabgängen und anderen Unwetterkatastrophen bleibt leider auch Österreich nicht verschont. Das Rote Kreuz ist rund um die Uhr bereit, um in solchen Fällen schnell und effizient Hilfe zu leisten. Dabei geht es nicht nur um medizinische Versorgung, Nahrungsmittel und Notunterkünfte, sondern vor allem auch darum, Trost zu spenden, wenn andere der Mut verlassen hat. www.roteskreuz.at 1 Performance, die mehr bewegt. STRIBILD®: Das Gesamtkonzept. • Schnelle und robuste Wirksamkeit für ein breites Patientenspektrum 1–5 • Hohe Therapietreue aufgrund überzeugender Verträglichkeit 2–5 • Der neue STR-Standard für Ihre HIV-Patienten LITERATUR 1. Fachinformation STRIBILD®; Stand Mai 2013. 2. DeJesus E, et al. Lancet 2012; 379 (9835): 2429–2438. 3. Sax P, et al. Lancet 2012; 379 (9835): 2439–2448. 4. Zolopa A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63(1): 96–100. 5. Rockstroh JK, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013 Jan 18. [Epub ahead of print]. 62 Fachkurzinformation siehe Seite XX Gilead Sciences GesmbH · Wagramer Straße 19 · 1220 Wien Erstellt: Mai 2013; HIV/AT/13-08/MI/1876