Die OCTOPUS-Studie: Implementierung eines quantitativen
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Die OCTOPUS-Studie: Implementierung eines quantitativen
Die OCTOPUS-Studie: Implementierung eines quantitativen Analysealgorithmus für optische Kohärenztomographie Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt dem Rat der medizinischen Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena von Johannes Gaßdorf geboren am 30.06.1987 in Bad Salzungen Gutachter 1. PD Dr. med. Tudor C. Pörner 2. PD Dr. med. Markus Richter 3. PD Dr. med. Atilla Yilmaz Tag der öffentlichen Verteidigung: 03.11.2015 Abkürzungsverzeichnis: ACS Acute coronary syndrome (akutes Koronarsyndrom) ACE Angiotensin converting enzyme (Angiotensinkonvertierendes Enzym) ADP Adenosindiphosphat ASS Acetylsalicylsäure AP Angina pectoris .avi audio video interleave (Dateiformat) BVS Bioresorbable vascular scaffold (bioresorbierbarer Stent) BVSA Bioresorbable vascular scaffold area (Fläche des bioresorbierbaren Stents) BVSD Biorsorbable vascular scaffold diameter (Durchmesser des bioresorbierbaren Stents) CABG Coronary artery bypass graft (koronar-arterieller Bypass) CCS Canadian Cardiovascular Society cTNI kardiales Troponin I DAPT Dual antiplatelet therapy (duale antithrombozytäre Therapie) DES Drug Eluting Stent (Medikamenten-freisetzender Stent) DEB Drug Eluting Balloon (Medikamenten-freisetzender Ballon) DGK Deutsche Gesellschaft für Kardiologie EEL/EEM External elastic lamina, Membrana elastica externa EKG Elektrokardiogramm ESC European Society of Cardiology F/U Follow up (Nachuntersuchung) GFR Glomeruläre Filtrationsrate HDL High density lipoprotein (Lipoprotein hoher Dichte) IEL /IEM Internal elastic lamina, Membrana elastica interna ISA Incomplete stent apposition (Inkomplette Stentapposition) KHK Koronare Herzkrankheit ID Identifikationsnummer i.v. intravenös IVUS Intravaskulärer Ultraschall LA Lumen area (Lumenfläche) LAD Left anterior descending (Ramus interventricularis anterior) LCX left circumflex artery (Ramus circumflexus) LD Lumen diameter (Lumendurchmesser) LDL Low density lipoprotein (Lipoprotein niedriger Dichte) LLL Late lumen loss (später Lumenverlust) LST Late stent thrombosis (späte Stentthrombose) LVol Lumenvolumen Mo Monate mTOR mammalian target of Rapamycin (Rezeptor für Rapamycin im Säugetier) NO Stickstoffmonoxid OCT Optical coherence tomography (Optische Kohärenztomographie) PA Proliferation area (Proliferationsfläche) PCI Percutaneous coronary intervention (Perkutane Koronarintervention) PD Proliferation depth (Proliferationstiefe) p.o. per os (orale Aufnahme) POBA plain old balloon angioplasty (Ballonangioplastie) PTCA Percutaneous transluminal coronary angioplasty (Perkutane transluminale Koronarangioplastie) PTT (aktivierte) partielle Thromboplastinzeit PVol Proliferation volume (Proliferationsvolumen) QCA Quantitative coronary angiography (Quantitative Koronarangiographie) RCA Right coronary artery (Arteria coronaria dextra) SA Stent area (Stentfläche) SCAI Society for Cardiac Angiography and Interventions SD Stent diameter (Stentdurchmesser) SVol Stent volume (Stentvolumen) TCFA thin-capped fibroatheroma (Fibroatherom mit dünner Abdeckung) TIMI Thrombolysis in myocardial infarction (Thrombolyse bei Myokardinfarkt) tpA tissue plasminogen activator (Gewebeplasminogenaktivator) TPAI tissue factor activator inhibitor (Gewebeplasminogeninhibitor) VLDL Very low density lipoprotein (Lipoprotein sehr niedriger Dichte) vs. versus Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung 2. Einleitung 2.1 Koronarsklerose 2.1.1 Aufbau und Funktionen des Gefäßendothels 2.1.2 Pathophysiologie und Entstehung der Koronarstenose 2.1.3 Die Koronare Herzerkrankung 2.1.4 Therapieoptionen bei Koronarer Herzerkranung 2.2 Die Perkutane Koronarintervention 2.2.1 Allgemeine Technik 2.2.2 Koronar-Devices 2.2.2.1 Bare Metal Stents 2.2.2.2 Drug Eluting Stents 2.2.2.3 Drug Eluting Balloon 2.3 Duale Thrombozytenaggregationshemmung nach perkutaner Koronarintervention und deren Risiken 2.4 Optische Kohärenztomographie 2.4.1 Physikalische Grundlagen 2.4.2 Klinische Anwendungen und Grenzen der optischen Kohärenztomographie 2.4.3 OCT im Vergleich mit Koronarangiographie und IVUS Seite 1 3 3 3 4 5 7 9 9 10 10 11 14 15 17 17 19 20 3. Ziele der Arbeit und Hypothesen 22 4. Methodik 4.1 Studiendesign der OCTOPUS-Studie 4.1.1 Hauptstudie 4.1.2 Substudie 4.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien 4.1.4 Stichprobengröße 4.2 Studiendevices 4.3 Perkutane Koronarintervention und Studienablauf 4.4 Optische Kohärenztomographie des Studienstents 4.5 Auswertung der OCT-Bilder 4.5.1 Limitationen der OCT-Analyse und Artefakte 4.5.2 OCT-Analyse eines nativen Koronargefäßes 4.5.3 OCT-Analyse von Koronarstents 4.5.4 OCT-Analyse von Gefäß-Plaques 23 23 23 25 25 25 26 27 28 29 30 32 33 38 4.5.5 OCT-Analyse von Thromben 4.6 Einführung des Analyse-Algorithmus 4.7 Graphische Darstellung der Stentstrebenabdeckung 4.8 Auswertung der Koronarangiographien 4.9 Laborananylse 4.10 Allgemeine Datenanalyse und Statistik 38 39 46 47 48 48 5. Ergebnisse 5.1 Studienverlauf der Hauptstudie 5.2 Klinische Daten und unerwünschte Ereignisse 5.3 Zielläsionen 5.4 Koronarangiographische und kohärenztomographische Analyse 5.5 Stentstrebenabdeckung 5.6 Studienverlauf und Analyse der Substudie 49 49 50 51 53 55 56 6. Diskussion der Ergebnisse 6.1 Konsequenzen für den klinischen Alltag und Relevanz der OCT bei der intrakoronaren Bildgebung 6.2 Limitationen 62 7. Fazit 71 8. Literaturverzeichnis 73 9. Abbildungsverzeichnis 84 10. Tabellenverzeichnis 86 11. Anhang 87 69 70 1. Zusammenfassung Hintergrund Die koronare Herzerkrankung ist nach wie vor die häufigste Todesursache in den Industrieländern. Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems waren im Jahr 2010 für 41,1 % aller Todesfälle verantwortlich (Statistisches Bundesamt). Die perkutane Koronarintervention (PCI) gehört seit Mitte der 1980er Jahre zu einer wichtigen Therapieoption bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit. Ein Problem der vergangenen Jahrzehnte war jedoch die hohe Restenose-Rate nach koronarem Stenting. Diese konnte durch den Einsatz von Medikamenten-abgebenden Stents zwar reduziert werden, dennoch treten je nach Stentyp und Literaturangabe bei 1-5% der Patienten sogenannte späte Stentthrombosen (> 1 Jahr nach Stentimplantation) auf (McFadden et al. 2004, Colombo und Latib 2008, Baz et al. 2008, Kerner et al. 2003). Diese Ereignisse scheinen in direktem Zusammenhang mit einer mangelhaften Abdeckung und Malapposition der einzelnen Stentstreben zu stehen (Joner et al. 2006, Nakazawa et al. 2011). Ziele Ziel der Arbeit ist es, detaillierte Informationen über den zeitlichen Verlauf der Stentstrebenabdeckung bei vergleichender Betrachtung eines Medikamentenabgebendenen Stents (Xience VTM) und der experimentellen Kombination eines reinen Metallstents (Coroflex BlueTM) nachdilatiert mit einem Paclitaxel-freisetzenden Ballon (Sequent PleaseTM) zu erhalten. Hierbei diente ein neues in-vivoBildgebungsverfahren, die optische Kohärenztomogtaphie, zur Analyse der Stentstrebenabdeckung und Neointimaproliferation. Die zunehmende Verwendung der OCT in der intrakoronaren Bildgebung in den vergangenen Jahren machte es notwendig ein bislang fehlendes, umfassendes und vergleichbares Analyse- und Dokumentationssystem zu entwickeln und dieses anhand der OCTOPUS-Studie zu erproben. Methode In der prospektiv randomisierten Studie wurden insgesamt 90 Patienten mit 105 Läsionen eingeschlossen, bei denen aufgrund einer stabilen Angina pectoris im 1 Universitätsklinikum Jena eine elektive PTCA unter Verwendung eines der beiden Studienstentsysteme (DES vs. BMS+DEB) durchgeführt wurde. Das Koronarsegment wurde während einer zweiten Herzkatheteruntersuchung sechs Monate postinterventionell kohärenztomographisch und koronarangiographisch nachuntersucht. Primärer OCT-Endpunkt der Studie war die vergleichende Betrachtung des Abdeckungsgrades der Stentstreben, angegeben in Prozent nichtabgedeckter Streben. Den sekundären OCT-Endpunkt der Studie stellte die Betrachtung der relativen Neointimaproliferation und deren Verteilung im Studienstentsegment dar. Eine Subgruppe von Patienten wurde zur Dokumentation des zeitlichen Verlaufs des Prozesses der Stentstrebenabdeckung und Gefäßreaktion bereits nach acht Wochen kohärenztomographisch nachuntersucht. Ergebnisse Die Auswertung der OCT-Daten der 105 Läsionen bei 90 Patienten und deren statistische Aufarbeitung konnte eine ausreichende Stentstrebenabdeckung beider Studienstentsysteme nachweisen. Aus diesem Grund wurde die duale medikamentöse Thrombozytenaggregationshemmung bei allen Studienpatienten sechs Monate nach Stentimplantation beendet. Hinsichtlich der Neointimaproliferation konnte kein signifikanter Unterschied zwischen DES und BMS + DEB detektiert werden. Bare Metal Stents, welche bereits zwei Monate nach Implantation analysiert wurden, zeigten erhebliche Stentstrebenmalappositionen im Sinne eines positiven Gefäßwandremodelings und eine hohe Anzahl nicht-abgedeckter Stentstreben, so dass eine frühere Beendigung der DAPT nicht empfohlen werden kann. Die beobachteten Phänomene waren bei der Kontrolle nach 6 Monaten nicht mehr nachweisbar. Die Verwendung der optischen Kohärenztomographie bot aufgrund der detaillierten Auflösung ein gutes und risikoarmes Instrument für die Darstellung der intravaskulären Veränderungen nach perkutaner Koronarintervention und zeigte hinsichtlich ihrer Aussagekraft und Genauigkeit Vorteile gegenüber der Koronarangiographie. Der neue quantitative OCT-Analyse-Algorithmus erwies sich bei der Auswertung als nützlich und notwendig. 2 2. Einleitung Insgesamt verstarben im Jahr 2010 352.689 Menschen an den Folgen einer HerzKreislauferkrankung, wobei 92% der Betroffenen älter als 65 Jahre waren (Statistisches Bundesamt). In rund 40% der Fälle manifestierte sich eine koronare Herzerkrankung mit einer typischen Angina pectoris - Symptomatik (Brustenge und Atemnot bei körperlicher Belastung). Die Hauptziele der Therapie der KHK sind die Behandlung der Symptome und die Reduktion der Mortalität. Neben der Umstellung des Lebensstils, der medikamentösen Therapie und der operativen Versorgung einer Koronarsklerose stellt die perkutante Koronarintervention (PCI) eine wichtige Strategie bei der Behandlung der koronaren Herzerkrankung dar. Ziel ist hierbei die Erweiterung des arteriosklerotisch verengten Koronarsegments mittels Ballondilatation und/ oder der Implantation eines Stents. Die leitliniengerechte Therapie sieht nach einer PCI eine duale Antikoagulation mit ASS 100 mg (einmal täglich) und Clopidogrel 75 mg (einmal täglich) vor, die eine frühe Stentthrombose aufgrund der Thrombogenität der vorerst freiliegenden Stentstreben verhindern soll. Die Dauer der dualen Thrombozytenaggregationshemmung richtet sich hierbei nach dem verwendeten Stenttyp und ist außerdem abhängig von der Indikation der PCI (Akutintervention vs. elektive Intervention). 2.1 Koronarsklerose 2.1.1 Aufbau und Funktion des Gefäßendothels Das Gefäßendothel ist die innerste Schicht der Blutgefäße, besteht aus einschichtigem Plattenepithel und bildet die entscheidende Barriere zwischen Blutkompartiment und Interstitium der Gewebe. Dieses Endothel bildet gemeinsam mit dem Stratum subendotheliale und der Membrana elastica interna die Tunica interna, welche auch als Intima bezeichnet wird. Zu den Funktionen des Gefäßendothels gehören neben der Regulation der Gefäßpermeabilität, der Bereitstellung von Rezeptoren für die Extravasation von Leukozyten, der Angiogenese, der Synthese von Wachstumsfaktoren und Vasokininen auch die Hemmung und Aktivierung der Blutgerinnung sowie der Abbau von Blutfetten (Benninghoff und Drenckhahn 2004, Michiels 2003, Forman et al. 1989, Gerlach et al. 1985). 3 2.1.2 Pathophysiologie und Entstehung der Koronarstenose Die Arteriosklerose ist eine langsam progredient verlaufende Erkrankung der Arterien, bei der sich die Intima durch fibröse Einlagerungen verbreitert und zunehmend das Gefäßlumen einengt. Zugrunde liegt dieser Pathophysiologie die Dysfunktion des Endothels (Ross 1999, Libby 2000). Arteriosklerotische Plaques sind meist an den Stellen lokalisiert, welche einer hohen mechanischen Beanspruchung ausgesetzt sind. Zur Reaktion der Gefäßwand auf diese Scherkräfte gehört die vermehrte Lipidaufnahme in die Endothelzellen, sowie die durch Homocystein geförderte Adhäsion von Monozyten und Thrombozyten. Die in die Endothelzellen eindringenden Monozyten setzen Sauerstoffradikale frei, welche neben der allgemeinen zytotoxischen Wirkungen auch das vom Endothel gebildete Stickstoffmonoxid unwirksam machen. Die protektive Wirkung des NO, die Hemmung der Thrombozyten- und Monozytenadhäsion am Endothel, sowie die antiproliferative und vasodilatierende Wirkung auf die Gefäßmuskelzellen wird damit reduziert. Außerdem wird durch die eindringenden Sauerstoffradikale das eingewanderte LDLCholesterin oxidiert, welches anschließend die Zellwände schädigt und sich proliferationsfördernd auf die Gefäßmuskelzellen auswirkt. Diese Gefäßmuskelzellen immigrieren aufgrund chemotaktischer Reize der Mono- und Thrombozyten in die Intima (Ross und Glomset 1973). Makrophagen phagozytieren große LDL-Mengen und wandeln sich zu sogenannten Schaumzellen um. Auch die eingewanderten Muskelzellen nehmen große Mengen von oxidiertem LDL auf, werden ebenfalls zu Schaumzellen und produzieren extrazelluläre Matrixproteine (Kollagen, Elastin und Proteoglykane). Die zunehmende Plaquebildung bedingt eine Lumeneinengung, welche zur Ischämie im distalen Stromgebiet, wie beispielsweise bei der koronaren Herzerkrankung, führen kann. Außerdem führt die Plaqueenstehung aufgrund von Kalkeinlagerungen zur Versteifung der Blutgefäße sowie zur Bildung von Thromben, welche das Restlumen vollständig verschließen und Embolien oder Blutungen verursachen können. 4 A B C D Abbildung 1: Schematische Darstellung der Pathogenese der Arteriosklerose nach Ross R. Am Heart J. 1999, A: Entzündungszellmigration aufgrund endothelialer Dysfunktion, B: Bildung eines „fatty streaks“, C: arteriosklerotische Plaque mit fibröser Kappe, D: fortgeschrittene arteriosklerotische Plaque mit Plaqueruptur 2.1.3 Die koronare Herzerkrankung Definitionsgemäß ist die koronare Herzerkrankung die Manifestation der Arteriosklerose in den Herzkranzgefäßen. Dabei kommt es durch flusslimitierende Koronarstenosen zur sogenannten Koronarinsuffizienz, einem Missverhältnis von Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch in den Herzmuskelzellen. Die koronare Herzkrankheit als Synonym für die arteriosklerotischen Veränderungen und Endotheldysfunktion der Koronargefäße manifestiert sich in unterschiedlichen klinischen Bildern. Zu Beginn der pathophysiologischen Veränderungen im Gefäßsystem sind meist keine klinischen Symptome vorhanden, obwohl bereits eine Störung der Endothelfunktion und Lipideinlagerungen in die Koronarwandschichten vorliegen (Guyton 2002). 5 Generell kann man der Erkrankung eine chronische Verlaufsform (stabile Angina pectoris: Brustenge reproduzierbar auslösbar durch körperliche oder psychische Belastung, reversibel bei Beendigung der Stressoren oder Nitroglycerin-Gabe) und eine akute Verlaufsform (Akutes Koronarsyndrom, ACS) zuordnen. Risikofaktoren für die Entstehung der Koronarsklerose sind arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Rauchen, Bewegungsmangel, Adipositas, familiäre Arteriosklerose (Verwandte 1. Grades), Manifestation vor dem 55. Lebensjahr bei Männern bzw. vor dem 65. Lebensjahr bei Frauen, sowie psychosoziale Faktoren. (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2003). Männer haben hierbei insgesamt ein höheres Risiko für das Auftreten koronarer Ereignisse wie Myokardinfarkt und plötzlichem Herztod als Frauen (Tunstall-Pedoe et al. 1997). Eine diagnostische Koronarangiographie sollte vor allem bei den Patienten erfolgen, welche unter leitliniengerechter Therapie anhaltend pektanginöse Beschwerden vorweisen und bei Patienten mit pathologischen Ergebnissen der nicht-invasiven Diagnostik unabhängig vom Schweregrad der Symptome (Gibbons et al. 2003). Man geht davon aus, dass etwa ein Drittel der Patienten mit stabiler Angina pectoris zusätzlich Episoden stummer Myokardischämie aufweisen (Beckman et al. 2002). Akutes Koronarsyndrom Der Begriff Akutes Koronarsyndrom umfasst die instabile Angina pectoris, den Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) und den Myokardinfarkt mit STStrecken-Hebung (STEMI) im EKG und stellt die häufigste Todesursache bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit dar (Smith et al. 2004). Das akute Koronarsyndrom tritt bei einem Großteil der Patienten als Erstereignis der Koronaren Herzerkrankung auf (Epstein et al. 1989). Der Übergang von einem stabilen Krankheitsverlauf zu einem akuten Koronarsyndrom kann durch drei Ereignisse ausgelöst werden (Ross 1999, Virmani et al. 2006): - Plaqueruptur - Plaqueerosion - Verkalktes Knötchen (calcified nodule) 6 Die Folge ist eine Thrombose des Koronargefäßes im distalen Stromgebiet und damit eine akute Myokardischämie. Rhythmusstörungen sind, neben der ischämischen Herzmuskelschädigung mit Linksherzinsuffizienz und plötzlichem Herztod, die Hauptkomplikationen des akuten Koronarsyndroms. 2.1.4 Therapieoptionen bei Koronarer Herzerkrankung Ziele bei der Therapie der stabilen Angina pectoris als Symptom der koronaren Herzerkrankung sind die Steigerung der krankheitsbezogenen Lebensqualität (Vermeidung von pektanginösen Beschwerden, Erhaltung der Belastungsfähigkeit, Verminderung von KHK-assoziierten psychischen Erkrankungen), die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität (insbesondere Vermeidung von Herzinfarkten und der Entwicklung einer Herzinsuffizienz), sowie die Reduktion der Sterblichkeit (Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) 2012, und Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2003). Nicht-medikamentöse Therapie bei stabiler Angina pectoris Die Prognose der koronaren Herzerkrankung kann durch die konsequente Durchführung präventiver Maßnahmen nachweislich verbessert werden. Die nichtmedikamentöse Therapie bildet hierbei die Grundlage. Vor allem die Veränderung im Fettstoffwechsel durch Ernährungsumstellung und körperliche Aktivität spielt eine wichtige Rolle (de Lorgeril et al. 2002). Die konsequente Einstellung eines arteriellen Bluthochdrucks verringert die KHK-assoziierte Morbidität (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) 2003). Dies gilt ebenso bei vorhandenem Diabetes mellitus (Prospectiv Diabetes Study Group 1998). Verzicht auf den Verzehr größerer Alkoholmengen (> 30g/ Tag für Männer bzw. > 20g/ Tag für Frauen) und Nikotinkarenz wirken sich ebenfalls positiv auf den Krankheitsverlauf aus (Laufs und Böhm 2001, Hjermann et al. 1981). Auch das Anstreben eines normalen Körpergewichts gehört zu einem wichtigen Punkt bei den risikoreduzierenden Therapieoptionen, da Adipositas die Inzidenz der Risikofaktoren Hypertonie, Diabetes mellitus und Hyperlipidämie fördert (Deutsche Adipositas Gesellschaft 2007). 7 Medikamentöse Therapie der stabilen Angina pectoris Ziel der medikamentösen Therapie bei stabiler Angina pectoris ist es, das Sauerstoffangebot an den Herzmuskelzellen zu erhöhen und den Sauerstoffverbrauch bspw. durch Vor- und Nachlastsenkung zu reduzieren. So verbessern langwirksame Nitrate zum Beispiel die Belastungstoleranz und Symptomatik bei Patienten mit stabiler Angina pectoris (Ankier et al. 1989). Über die Senkung der Herzfrequenz wirken auch Betablocker günstig auf den Sauerstoffverbrauch der Herzmuskelzellen. Zudem senken sie bei Patienten mit arterieller Hypertonie nachweislich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität (Psaty et al. 1995). In der HOPE-Studie konnte gezeigt werden, das auch ACE-Hemmer, neben der risikoreduzierenden antihypertensiven Komponente und ventrikulärem Remodeling einen positiven Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Patienten mit stabiler Angina pectoris haben (Dzau et al. 2002). Der zusätzliche Einsatz eines Statins unabhängig davon, ob eine Fettstoffwechselstörung vorliegt, zur Reduktion des LDL-Cholesterins im Blut bildet eine weitere Säule in der risikominimierenden Therapie bei stabiler Angina pectoris, da sich hiermit sowohl die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität als auch die Gesamtmortalität senken lässt (Cheung et al. 2004). Statinen wird eine plaquestabilisierende Wirkung zugesprochen und sollen den Progress der Koronarsklerose verlangsamen. Die Dauertherapie mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure (ASS) reduziert bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko nachweislich das Auftreten nichttödlicher Myokardinfarkte oder Schlaganfälle und senkt sowohl die vaskuläre als auch die Gesamtmortalität um ca. ein Drittel (Lauer 2002). Revaskularisationstherapie bei stabiler koronarer Herzerkrankung Entsprechend der aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (Authors/Task Force et al. 2014) zur chronischen koronaren Herzerkrankung werden die PCI-Indikationen bei Patienten mit stabiler Angina pectoris in symptomatische und prognostische Indikationen unterteilt. Hierbei besteht bei stabiler Angina pectoris trotz medikamentöser Therapie bei Ein- oder Mehrgefäßerkrankung (ohne Diabetes 8 mellitus) keine prognostische, aber eine symptomatische Indikation. Hingegen ist bei Mehrgefäßerkrankung, Ejektionsfraktion, insbesondere Patienten mit bei Hauptstammstenose, Diabetes mellitus und schlechter vollständiger Revaskularisationsmöglichkeit prognostisch und symptomatisch die Indikation zu einer Bypass-Operation gegeben (Bonzel et al. 2008). Beide Revaskularisationsverfahren (Bypass und PCI) wurden in den vergangenen Jahren in vielen prospektiv randomisierten Studien verglichen, wobei sich zeigte, dass eine patientenzentrierte und risikoadjustierte Therapiewahl zu treffen ist (Gulati et al. 2009). 2.2 Die perkutane Koronarintervention 2.2.1 Allgemeine Technik Bei der perkutanen Koronarintervention erfolgt die kathetergestützte Sondierung des betroffenen Koronargefäßes. Die Platzierung geschieht hierbei unter Röntgendurchleuchtung und Kontrastmittelapplikation. Der Zugang zum arteriellen Gefäßsystem erfolgt nach Punktion in Seldinger-Technik über die A. femoralis oder die A. radialis. Vor dem Eingriff wird aufgrund der hohen Thrombogenität der in das Gefäßsystem eingebrachten Instrumente eine Heparinisierung des Patienten durchgeführt. Nachdem der Führungskatheter bis in das entsprechende Koronarostium vorgeschoben wurde, erfolgt das Einführen des Führungsdrahtes über die zu therapierende Läsion hinaus. Anschließend erreicht der Interventionalist die Läsion mit dem eigentlichen Interventionsinstrument. Die älteste Methode der Koronarintervention ist die Ballonkatheterdilatation (Koronarangioplastie, plain old balloon angioplasty = POBA), worunter man die alleinige Aufdehnung des stenosierten Gefäßabschnittes versteht. Die dabei entstehenden Verletzungen der Gefäßinnenwand und das sog. "elastic recoil" führen allerdings in über 30% zu einer Restenosierung des Koronarsegments (Shigeyama et al. 2001, Braun und Study 2007, Holmes et al. 1984). Aus diesem Grund erfolgt heute zumeist eine Stentimplantation, welche das Ziel hat, drohende Wiederverschlüsse des Gefäßes nach PTCA zu verhindern, die Gefäßdurchgängigkeit zu verbessern und die Restenoserate zu reduzieren. Ein Stent kann ohne Vordilatation implantiert werden (direkte Implantation) oder nachdem das 9 Gefäß mit einem koronarangiographisch Ballon nicht geweitet wurde. zufriedenstellend, Ist besteht die die Stentexpansion Möglichkeit das Stentsegment nachzudilatieren. Jede Form der perkutanen Koronarintervention führt zu einem Gefäßwandtrauma mit Schädigung des Endothels und Modifikation der subendothelialen Matrix. Hierdurch werden Remodeling-Prozesse induziert, die zu einer Wiederverengung des Stentsegments, der sog. In-Stent-Restenose führen können (Bhargava et al. 2003). In den vergangenen Jahren wurden unterschiedliche Stenttypen entwickelt: Bare Metal Stents (BMS), Drug devices (Drug Eluting Stents, Drug Eluting Balloons etc.) und bioresorbierbare Koronardevices. 2.2.2 Koronar-Devices 2.2.2.1 Bare Metal Stents (BMS) Bare Metal Stents (nackte Metallstents) sind nicht mit einem Medikament beschichtet, sondern wirken auf rein mechanischer Ebene einem Verschluss des Koronargefäßes entgegen. Die erste Implantation eines BMS in ein Koronargefäß erfolgte 1986 (Sigwart et al. 1987). BMS sind in der Lage die Restenosierung im Vergleich zur reinen Ballonangioplastie zu vermindern (Fischman et al. 1994). Ein Vorteil der Anwendung dieser Stenttypen ist die im Vergleich zu DES kürzere Notwendigkeit der dualen Antikoagulationstherapie mit ASS und Clopidogrel. Der empfohlene Zeitraum für die DAPT beschränkt sich nach Implantation eines BMS auf lediglich einen Monat. Die In-Stent-Restenoserate der BMS liegt laut einer Übersichtsarbeit von Cutlip et al. mit insgesamt 6.186 Patienten bei ca. 29% nach einem Jahr (Cutlip et al. 2002) Holmes Jr et al. ermittelte das Risiko für eine Stentthrombose innerhalb der ersten 4 Wochen nach BMS-Implantation mit ca. 1% (Holmes et al. 2007). Die Häufigkeit der späten bzw. sehr späten Stentthrombose bei BMS wird mit 0,4-0,6% innerhalb von 4 Jahren angegeben (Mauri et al. 2007). In der Metaanalyse von Silber et al. zeigte sich, dass der Einsatz von DES im Vergleich zu BMS zu einer Reduktion erneuter Revaskularisationen (PCI oder CABG) führt, während kein Unterschied bzgl. klinischer Endpunkte wie Tod oder 10 Myokardinfarkt nachweisbar war (Silber et al. 2007). Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Stentthrombose oder zu erwartenden Problemen bei einer verlängerten Dauer der dualen antithrombozytären Therapie ist der Einsatz eines BMS dem eines DES vorzuziehen (Stettler et al. 2007). 2.2.2.2 Drug Eluting Stents (DES) Drug Eluting Stens (DES) werden neben den BMS seit 2002 in Deutschland eingesetzt und bestehen aus drei Komponenten: einem Stentgerüst (meist aus Metall mit Kobalt-Chrom- oder Platin-Chrom-Legierung), einer Polymerbeschichtung und einem Medikament (van der Giessen et al. 1996). Die Polymerbeschichtung, welche zuvor auf das Stentgerüst aufgebracht wurde, sorgt für eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung. Ziel der Weiterentwicklung unterschiedlicher Polymere ist es, eine Verbesserung der Biokompatibilität und damit eine Verminderung der lokalen Entzündungsreaktion im Gefäß zu erreichen. Das Trägermaterial für das antiproliferative Medikament kann entweder aus biostabilem (bspw. Xience VTM, CypherTM, PromusTM und EndeavorTM) oder aus resorbierbarem Polymer (bspw. AbsorbTM) sein. Die freigesetzten Medikamente der DES sind stark lipophile Moleküle, welche sich in der Gefäßwand verteilen und entweder einen immunsuppressiven (bspw. Sirolimus, Everolimus) oder antiproliferativen Effekt (bspw. Paclitaxel) haben (Joner et al. 2006). Diese Pharmaka sollen die Neointimaproliferation hemmen und damit eine Restenosierung des therapierten Koronarsegments minimieren. Eine übermäßige antiproliferative Wirkung mit Persistenz nicht-abgedeckter, freier Stentstreben im Gefäßlumen führt zu einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse (Joner et al. 2006). Die erste Generation von Medikamenten- freisetzenden Stents (Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzende Stents) wurde mit polymer-assoziierten chronischen Entzündungsprozessen im Gefäß in Verbindung gebracht und war nicht selten die Ursache für unvollständige Endothelialisierung der Stentstreben, Gefäßumbauten, Fibrin- und Thrombusauflagerungen und vorzeitige Neoarteriosklerose (Nakazawa et al. 2011). Diese negativen Auswirkungen der DES-Implantationen konnten durch die Weiterentwicklung der Devices (feinere Stentstreben, verändertes Design, Wechsel 11 der Pharmaka und Polymere bei den Zweit- und Drittgeneration-Devices) reduziert werden. So konnte eine verbesserte endotheliale Abdeckung nach Implantation von Everolimus- und Zotarolimus-freisetzenden Stents sowohl im Tierexperiment als auch in Studien mit intrakoronarer Bildgebung nachgewiesen werden (Joner et al. 2006). Der DES-Einsatz wird empfohlen für Patienten mit stabiler Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom mit zu einer Symptomatik/ Myokardischämie führenden Koronarstenose (Pfisterer et al. 2009) bei einem Gefäßdurchmesser ≤ 3 mm und/oder einer Stenoselänge ≥ 15 mm sowie nach erfolgreicher Wiedereröffnung eines chronisch verschlossenen Koronargefäßes (Colmenarez et al. 2010). Außerdem ist der DES-Einsatz der Verwendung eines BMS vorzuziehen, wenn eine In-Stent-Restenose eines BMS (Unverdorben et al. 2009) oder eine Hauptstammstenose vorliegt (Erglis et al. 2007). Des Weiteren profitieren auch Diabetiker vom Einsatz Medikamenten-beschichteter Stents, da sich laut einer Metaanalyse von Stettler et al. der Revaskularisationsbedarf nach Intervention bei der Verwendung von DES im Vergleich zu BMS in dieser Patientengruppe reduzieren lässt (Stettler et al. 2008). Ein Nachteil des Einsatzes von DES ist die verlängerte Einnahmenotwendigkeit der DAPT, da die Einheilung des Stens in das Koronargefäß durch das antiproliferative Agenz im Vergleich zum BMS verzögert wird. DES sollten daher bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Medikamentencompliance, Unverträglichkeit, eine Stentthrombose, erhöhtem geplanter Blutungsrisiko, Operation oder sowie bei bekannter Notwendigkeit fraglicher Clopidogrelzur oralen Antikoagulationstherapie zurückhaltend eingesetzt werden. Zudem sollte die Indikation zum Einsatz von DES bei deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, Niereninsuffizienz oder bei diffuser KHK mit Mehrgefäß-PCI und bei biologisch hohem Alter kritisch gestellt werden (Bonzel et al. 2008). Durch die Verwendung von DES hat sich die Häufigkeit von In-Stent-Restenosen deutlich reduziert. So sind hiervon heute je nach Literatur zwischen 2 und 10% der mit DES therapierten Patienten innerhalb eines Jahres betroffen (Baz et al. 2008, Serruys et al. 2006, Stone et al. 2008, Meredith et al. 2005, Elezi et al. 1998). 12 In-Stent-Restenose und Stentthrombose Eine In-Stent-Restenose bei Patienten mit DES wird häufiger beobachtet bei Diabetikern, langstreckigen Stenosen, kleinen Gefäßen, nicht optimalen Interventionsergebnissen und bei bereits stattgehabter In-Stent-Restenose (Colombo und Latib 2008). Zudem tritt die Restenose nach DES-Implanation häufiger fokal auf und ist an den Stent-Enden häufiger als in den mittleren Abschnitten (Alfonso et al. 2008). Gegenüber der geringeren In-Stent-Restenoserate bei DES im Vergleich zu BMS bestand bei der ersten Generation der Medikamenten-freisetzender Stents allerdings eine höhere Gefahr der Stentthrombose, welche aufgrund eines plötzlichen Koronargefäßverschlusses meist zu einem akuten Herzinfarkt mit einer Mortalität von ca. 30 – 45 % führte (Mauri et al. 2007). Stentthrombosen werden im Allgemeinen hinsichtlich des Zeitpunktes ihres Auftretens in akute Stentthrombose (0 – 24 Stunden nach Implantation), subakute Stentthrombose (24 Stunden bis 30 Tage nach Implantation), späte Stentthrombose (30 Tage bis 1 Jahr nach Implantation) und sehr späte Stentthrombose (> 1 Jahr nach Implantation) eingeteilt. Insbesondere bei den älteren DES scheinen die sehr späten Stentthrombosen signifikant häufiger zu sein als bei BMS (McFadden et al. 2004). Ursachen für Stentthrombosen können eine Stentstrebenmalapposition (ISA), Gefäßwanddissektion nach Implantation bzw. eine late-acquired-malapposition, Hypersensitivitätsvaskulitis oder Neoatherosklerose bei den späten und sehr späten Stentthrombosen sein (Virmani et al. 2004). Finn et al. konnte nachweisen, dass ab 30% nicht-abgedeckter Stentstreben die Gefahr des Auftretens einer Stentthrombose signifikant erhöht ist (Finn et al. 2007). Seit Einführung der DES wurde die Stentstrebenstärke immer weiter reduziert, das Stentdesign angepasst, die Polymerbeschichtung sowie das applizierte Medikament verändert. So konnten DESassoziierte Komplikationen minimiert werden. Die jährliche Rate von Stentthrombosen der modernen Zweit- und DrittgenerationsDES in stabilen Läsionen wird mit 0,5 – 1,5 % angegeben. Die Häufigkeit bei DESImplantation im Rahmen eines akuten Myokardinfarkt ist mit 3,5 % pro Jahr deutlich erhöht (Colombo und Latib 2008). Auch werden höhere Raten bei Stentfrakturen (Lee et al. 2007) und später Stentstrebenmalapposition (Cook et al. 2007) bei DES im Vergleich zu BMS beobachtet. 13 2.2.2.3 Drug Eluting Balloon (DEB) Der Drug Eluting Balloon oder auch Drug-coated Balloon ist ein neuer beschichteter Ballonkatheter für den Einsatz während einer PCI und enthält ein antiproliferatives Medikament an seiner Oberfläche, welches direkt bei Ballondilatation am Ort der Gefäßverengung freigesetzt wird. Ein Vorteil des DEB ist, dass kein Fremdmaterial im Zielsegment zurückbleibt. Vorteil dieses Interventionsinstruments gegenüber einem Drug Eluting Stent soll eine gleichmäßige Abgabe des Medikamentes an die Gefäßwand sein, ohne dass nach der Therapie ein Stent in der Koronararterie verbleibt und somit die physiologische Gefäßanatomie unbeeinträchtigt bleibt (De Labriolle et al. 2009). DEB haben sich bislang als zuverlässiges Instrument bei In-Stent-Restenosen, denovo-Läsionen kleiner Gefäße (< 2,5 mm Durchbesser) und bei der Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit erwiesen (Scheller et al. 2008, Scheller 2011, Zeymer und Scheller 2011, Liistro et al. 2012). Die derzeit in Deutschland zugelassenen DEB geben alle das Chemotherapeutikum Paclitaxel ab. Das Antiproliferativum Paclitaxel gehört zur Gruppe der Taxane und verhindert durch Interaktion mit der β-Untereinheit des Tubulins (ein Bestandteil der Mikrotubuli) den Eintritt der Zelle in die Mitose (Abal et al. 2003). Jedoch wirkt diese Mitosehemmung nicht selektiv, sodass neben den Myozyten auch Endothelzellen am Wachstum gehindert werden. DEB lassen sich auch mit einer Stentimplantation kombinieren (bspw. Vor- bzw. Nachdilatation eines in gleicher Sitzung implantierten BMS). Hierbei Balloninflationszeit von mindestens 30-60 Sekunden empfohlen, wird um eine zu gewährleisten, das > 90% des Wirkstoffs an die Gefäßwand abgegeben wird (Scheller et al. 2004). Allerdings liegen insgesamt nur wenige Daten über den bislang noch experimentellen Therapieansatz einer Kombination von BMS nachdilatiert mit DEB vor (Gutierrez-Chico et al. 2011, Ali et al. 2011, Kleber et al. 2013). Der Vergleich von Paclitaxel-freisetzendem DEB und konventionellem PTCA-Ballon bspw. im Rahmen der ISR-I und ISR-II-Studie zeigte eine signifikant geringere Restenoserate bei Läsionen, welche mit DEB dilatiert worden waren (Scheller et al. 2006) (Scheller et al. 2008). Die PEPCAD-II-Studie konnte den Vorteile des 14 Paclitaxel-freisetzenden Ballons gegenüber einem Paclitaxel-freisetzenden Stents hinsichtlich des Late lumen loss nachweisen (Unverdorben et al. 2009). 2.3 Duale Thrombozytenaggregationshemmung nach perkutaner Koronarintervention und deren Risiken Thrombozyten spielen bei der Blutgerinnung und damit auch bei der Thrombose von Koronarstents die entscheidende Rolle (Massberg et al. 2003). Die DAPT nach Koronarintervention hat das Ziel, die Gefahr einer Stentthrombose durch das ins Koronargefäß eingebrachte Fremdmaterial zu minimieren, bis eine ausreichende Stentstrebenabdeckung gewährleistet ist. Acetylsalicylsäure (ASS) führt zu einer irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase und damit zu einer Verhinderung der für die Thrombozytenaktivierung erforderlichen intrathrombozytären Thromboxansynthese. Clopidogrel hemmt die Thrombozytenaktivierung durch Blockade des P2Y1-Rezeptors (Karow und LangRoth 2009). Verschiedene Studien konnten den Vorteil einer kombinierten Thrombozytenaggregationshemmung gegenüber der alleinigen Einnahme von Acetylsalicylsäure in Bezug auf die primären Endpunkte, wie kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall, zeigen (Chen et al. 2005, Yusuf et al. 2001). In Anlehnung an die aktuellen Leitlinien der ESC (Authors/Task Force et al. 2014, Wijns und Kolh 2010) (Wijns und Kolh 2010) werden folgende Therapieschemata empfohlen: Die Therapie mit 75 - 100 mg ASS p.o. pro Tag sollte lebenslänglich erfolgen. Die Erhaltungsdosis für Clopidogrel beträgt 75 mg. Die von der DGK und ESC empfohlene Dauer der dualen Antikoagulationstherapie (ASS + Clopidogrel) bei Patienten mit BMS beträgt einen Monat, während Patienten mit DES die Medikamente in oben genannter Dosierung für 3 – 6 Monate einnehmen sollten. Hier unterscheiden sich europäische und amerikanische Leitlinien (Empfehlung DAPT für > 12 Monate nach DES-Implantation). Der Einsatz von Drug Eluting Stents erfordert aufgrund der verzögerten Stentstrebenabdeckung eine längerdauernde Einnahme der oralen Kombinationstherapie zur Verhinderung später (> 30 Tage) oder sehr später Stentthrombosen (> 1 Jahr) (Iakovou et al. 2005). Nach Implantation eines BMS 15 nachdilatiert mit DEB empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie die duale Thrombozytenaggregationshemmung für 12 Monate. (Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society et al. 2010, Silber et al. 2005) Erfolgt die PCI aufgrund eines akuten Koronarsyndroms, ist die duale Thrombozytenaggregationshemmung unabhängig vom verwendeten Stenttyp für die Dauer von einem Jahr notwendig. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Einnahme von Clopidogrel für mindestens 12 Monate nach DES-Implantation zusätzlich zu ASS den zusammengesetzten Endpunkt von Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, verglichen mit der alleinigen Aspirineinnahme, verringern kann (Yusuf et al. 2001) (Park et al. 2010). Die duale Thrombozytenaggregationshemmung über den empfohlenen Zeitraum hinaus bringt dagegen keinen Vorteil, erhöht allerdings das Blutungsrisiko (Valgimigli et al. 2010). Prasugrel und Ticagrelor zeigen keine Unterschied hinsichtlich des oben genannten Endpunktes, gehen aber ebenfalls mit erhöhten Nebenwirkungen insbesondere einer erhöhten Blutungsneigung einher (Wiviott et al. 2007) (Wallentin et al. 2009). Sollte aufgrund einer Komorbidität eine Triple-Therapie (ASS + Clopidogrel + Falithrom/Marcumar) notwendig sein, so sollte diese so kurz wie möglich und nur so lange wie unbedingt nötig mit einem Ziel-INR zwischen 2,0 und 2,5 erfolgen (Scheller et al. 2011). Risiken der dualen Antikoagulation Die duale Antikoagulationstherapie bei Patienten nach PCI birgt, wie bereits erwähnt, Risiken, insbesondere Blutungskomplikationen unter der thrombozytenhemmenden Medikation (Yusuf et al. 2001, Chen et al. 2005, Sabatine et al. 2005). Die jährliche Inzidenz von Blutungsereignissen unter ASS+Clopidogrel wurde in einer großen retrospektiven Studie aus Dänemark mit 3,7 % angegeben (Sorensen et al. 2009). Bei ca. 5 % der Stentpatienten ist außerdem ein kardialer oder nicht-kardialer operativer Eingriff innerhalb des ersten Jahres nach Koronarintervention nötig (Vicenzi et al. 2006). Auch können plötzliche Blutungsereignisse (gastrointestinale Blutung, Traumata) eine Beendigung der Thrombozytenaggregationshemmung nötig machen. In allen Fällen ist eine individuelle Entscheidung unter Abwägung der jeweiligen Risiken notwendig (Hoffmeister et al. 2010). 16 2.4 Optische Kohärenztomographie Die optische Kohärenztomographie ist ein relativ junges Instrument der intravaskulären Bildgebung, welches erstmals Anfang der 1990er Jahre am Massachusetts Institute of Technology angewendet wurde (Brezinski et al. 1996). Aufgrund der besonders guten Darstellung transparenter und halbtransparenter Medien wurde das Verfahren ursprünglich vor allem in der Ophthalmologie genutzt, um beispielsweise Kohärenztomographie Pathologien der ermöglicht die Makula darzustellen. Generierung von Die optische hochauflösenden Gefäßquerschnittsbildern, welche histologischen Präparaten sehr nahe kommen. 2.4.1 Physikalische Grundlagen Die optische Kohärenztomographie ähnelt in ihren Grundzügen der Sonographie, nutzt aber die Aussendung und Messung von Licht aus speziellen Superlumineszenzdioden anstelle von Schallwellen. Der Hauptunterschied zwischen Schall und Licht besteht in der wesentlich höheren Geschwindigkeit, mit der sich Licht im Gewebe ausbreitet. Aufgrund der extrem kurzen Zeit zwischen Lichtaussendung, Reflexion im Gewebe und Messung nutzt die OCT das Prinzip der Interferometrie (Regar et al. 2007). Während es bei der Verwendung von Schallwellen möglich ist, den Laufzeitunterschied zwischen gesendetem und empfangenem Signal direkt zu bestimmen, ist dies bei der Verwendung von Licht aufgrund der kurzen Wegstrecke im Gewebe technisch nicht möglich. Aus diesem Grund bedient man sich der sog. Interferometrie. Unter optischer Interferenz versteht man die Wechselwirkung zweier oder mehrerer Lichtquellen, die eine resultierende Bestrahlungsstärke ergeben, welche sich allerdings von der Summe der einzelnen Bestrahlungsstärken unterscheidet (Walther und Walther 2004). Eine Voraussetzung für die optische Interferenz stellt die Kohärenz, also eine feste Phasenbeziehung der verwendeten Lichtwellen dar. Der vom Sender in das Gewebe entsandte Lichtstrahl wird in zwei Anteile zerlegt, so dass ein Messstrahl und ein Referenzstrahl entsteht. Der Messstrahl wird über ein Spiegelsystem in das zu untersuchende Medium geleitet. Der Referenzstrahl legt eine bekannte optische Weglänge zurück. Die Interferenz zwischen den Messwerten 17 beider Strahlen lässt sich bestimmen, elektronisch aufarbeiten und auswerten, so dass ein Tiefenprofil abhängig von den Eigenschaften des detektierten Mediums entsteht. Je nach Gewebeeigenschaften wird der Messstrahl mehr oder weniger stark reflektiert. In Abhängigkeit von der Lauflänge des reflektierten Signals kann der Abstand zwischen Sonde und der detektierten Struktur bestimmt werden. Abbildung 2: Schematische Darstellung des Michelson-Interferometers (Ruhr-Universität Bochum, Photonik und Terrahertztechnologie) Man unterscheidet zeit- und frequenzbasierte OCT-Systeme (time-domain, frequency-domain), je nachdem welche Eigenschaft des reflektierten Lichtes für die Datengenerierung genutzt wird. Auch wenn die frequenzbasierte optische Kohärenztomographie ein verbessertes Signal-Rausch-Verhältnis und eine dadurch verringerte Belichtungsgeschwindigkeit aufweist als die zeitbasierten Systeme, bleiben die grundlegenden OCT-Eigenschaften bei der Bildgebung hiervon unbeeinträchtigt. Licht unterliegt je nach Gewebezusammensetzung einer mehr oder weniger starken Streuung und Absorption, welche die Eindringtiefe entsprechend begrenzen. Es ist möglich, die Wellenlänge des Lichtes so zu wählen, dass dieser Informationsverlust vergleichsweise gering gehalten wird. Als besonders günstig hat sich Licht der Wellenlängen zwischen 0,7 und 1,4 µm erwiesen. In diesem Bereich liegt auch das Spektrum des von den handelsüblichen OCT-Geräten verwendeten Lichtes (0,8 1,3µm) mit dem eine Eindringtiefe von 1-2 mm gelingt. Die heutige Generation von OCT-Geräten erreicht eine axiale Auflösung von 10-15 µm, sowie eine laterale Auflösung von 94 µm bei 3 mm Eindringtiefe und einem maximalen Scan-Durchmesser von 6,8 mm (Prati et al. 2010). 18 2.4.2 Klinische Anwendungen und Grenzen der OCT Die optische Kohärenztomographie wurde ursprünglich in der Augenheilkunde zur Darstellung und Untersuchung von Kornea, Kornea-Linsen-Abstand sowie der Retina verwendet (Hee et al. 1996) (Hee et al. 1995). In den darauffolgenden Jahren wurde dank des technischen Fortschritts auch der kathetergestütze Einsatz beispielsweise in Gastroenterologie und Urologie (Jesser et al. 1999) vorangetrieben, bevor das Verfahren auch Anwendung in der interventionellen Kardiologie fand. Um die Koronargefäße mit OCT darzustellen, wird wie bei einer gewöhnlichen Herzkatheteruntersuchung ein Führungsdraht in das entsprechende Koronargefäß eingeführt und das Zielsegment anschließend mit einem speziellen Bildgebungskatheter dargestellt. Für die intrakoronare Bildgebung wird eine sehr dünne Faseroptik verwendet, welche in einem Kathetergehäuse rotiert und den Detektorstrahl über ein distales Objektiv orthogonal auslenkt. Die Messung erfolgt dann über ein automatisiertes Pullback, bei dem die Messsonde in der transparenten Ummantelung von distal nach proximal wandert und das Gefäß so über eine definierte Strecke untersucht werden kann. Für die Darstellung der Gefäßwand mit optischer Kohärenztomographie ist es notwendig, dass im Gefäß Blutleere herrscht, da die korpuskulären Blutbestandteile die Bildqualität aufgrund ihrer hohen Rückstreuung stark beeinträchtigen (Brezinski et al. 2001). Zu diesem Zweck wurden spezielle Okklusionskatheter entwickelt, welche das Zielgefäß proximal der zu untersuchenden Region mit Hilfe eines Ballons verschließen und eine anschließende Spülung mit Natrium-Chlorid-Lösung ermöglichen. Die Okklusion und Spülung wird nach 35 Sekunden automatisch gestoppt, um hämodynamische Instabilitäten oder Herzrhythmusstörungen beim Patienten zu vermeiden. Das okklusive Verfahren bei der OCT-Bildgebung stößt an seine Grenzen, wenn das Zielgefäß im Vergleich zum Okklusionsballon zu groß ist oder aufgrund seiner Nähe zum Gefäßostium (< 15mm vom Hauptstamm) proximal nicht okkludiert werden kann. In einigen Fällen gelingt es außerdem trotz erfolgreicher Okklusion des Zielgefäßes nicht, eine Blutleere herzustellen, da das Zielsegment retrograd perfundiert wird. 19 Die Darstellung mit einem Pullback (automatischer Rückzug der Optik) gelingt nur auf einer Länge von 30mm, was zur Folge hat, dass langstreckige Läsionen nicht mit einem einzigen Pullback erfasst werden können. Dem aktuellen Stand der Forschung entspricht daher die neuere, nicht-okklusive Technik, wodurch einige der oben genannten Probleme bei der Generierung von OCT-Bildern beseitigt werden konnten. Hierzu wird ein Führungsdraht über die zu erfassende Läsion vorgeschoben und anschließend eine sehr schnelle OCT-Sonde verwendet, die mit der höchsten zur Verfügung stehenden Geschwindigkeit die Bildaufnahme durchführt, während zeitgleich visköse isoosmolare Flüssigkeit über den Führungskatheter appliziert wird. Dies ist das derzeit gängige klinische Verfahren. 2.4.3 OCT im Vergleich mit Koronarangiographie und IVUS Koronarangiographie vs. OCT Als relativ junge Technologie zur Darstellung der Koronararterien muss sich die optische Kohärenztomographie mit den bislang etablierten Verfahren messen. Die Koronarangiographie wird seit den 1950er Jahren eingesetzt und war zur damaligen Zeit das einzige Instrument zur Darstellung der Herzkranzgefäße am Lebenden (Nemirovsky 2003). Das Ergebnis nach Kontrastmittelinjektion unter Durchleuchtung ist ein Ausgussbild des Herzkranzgefäßes, welches die quantitative Beurteilung von Wandveränderungen bspw. einer Verengung ermöglicht. Das einzelne Koronarangiogramm bleibt dabei stets zweidimensional und erlaubt lediglich über die Generierung mehrerer Bilder in unterschiedlichen Durchleuchtungsebenen eine Beurteilung des räumlichen Gefäßverlaufs. Nur so lassen sich eventuelle artifizielle Verkürzungen und Überlagerungen des Gefäßes sicher identifizieren. Vor allem die kurze Akquisitionsdauer, die breite Verfügbarkeit, sowie die jahrzehntelange Erfahrung in Anwendung und Auswertung machen die Koronarangiographie zum Goldstandard der in-vivo Darstellung der Herzkranzgefäße. Bis auf den Nachweis starker Verkalkungen erlaubt die Bildgebung aber keine Aussagen zur Beschaffenheit der Gefäßwand. Die Auswertung der Koronarangiogramme erfolgt in der Regel durch den interventionell tätigen Kardiologen und ist daher, ähnlich der Ultraschalldiagnostik des Abdomens, stark untersucherabhängig (Fisher et al. 1982). 20 Die Koronarangiographie ist ein invasives Untersuchungsverfahren und bietet dementsprechend eine Reihe von potentiellen Risiken (Desai et al. 2003), nicht zuletzt auch durch die Verwendung ionisierender Strahlung (Coles et al. 2006). Intravaskulärer Ultraschall vs. OCT Der intravaskuläre Ultraschall (IVUS), eingeführt in den 1970er Jahren, unterscheidet sich technisch kaum von der Anwendung der Sonographie außerhalb des Körpers. IVUS erlaubt eine Darstellung der Gefäßwandschichten und deren Pathologien (Bom et al. 1972). Bei der Darstellung von Herzkranzgefäßen wird mit Hochfrequenzultraschall (20-50 MHz) gearbeitet, welcher eine relativ hohe Ortsauflösung bei relativ geringer Gewebepenetration erreicht. Mit Hilfe von IVUS lassen sich Gefäßlumen, Media und Adventitia differenzieren, auch wenn die Auflösung mit 150µm axial und 300µm lateral weniger gut ist als bei der optischen Kohärenztomographie (Jang et al. 2002). Allerdings erlaubt das Sonogramm des Gefäßquerschnitts bereits eine relativ gute Differenzierung von Gefäßwandbestandteilen bspw. der Membrana elastica externa (mit OCT nicht möglich) sowie kalkhaltige oder lipidhaltige Plaques (Regar et al. 2000). Ein entscheidender Nachteil der IVUS-Bildgebung ist der mit 1mm im Verhältnis zu 0,4mm größere Durchmesser des Sensor-Katheters, welcher eine Limitation bei der Überwindung höhergradiger Stenosen bzw. bei der Darstellung peripherer Gefäße darstellt. Intravaskulärer Ultraschall Optische Kohärenztomographie 100-150 µm (axial) 10-20 µm (axial) 150-300 µm (lateral) 25-40 µm (lateral) 0,8 mm 0,4 mm Dynamik 40-60 dB 90-100 dB Bilderrate 30/sek 15/sek Eindringtiefe 4-8 mm 1-1,5 mm Auflösung Größe der Abbildungseinheit Tabelle 1: Gegenüberstellung der physikalischen Eigenschaften von Intravaskulärem Ultraschall und optischer Kohärenztomographie 21 3. Ziele der Arbeit und Hypothesen Gegenstand dieser Arbeit sind die folgenden Ziele und Hypothesen: 1. Ziel: Untersuchung der Endothelabdeckung und Proliferation im gesamten Studienkollektiv (XienceV™ vs. CoroflexBlue™ + SequentPlease™) sechs Monate nach Stentimplantation mit Hilfe der optischen Kohärenztomographie. Hypothese 1: Der Bare Metal Stent CoroflexBlueTM nachdilatiert mit dem Drug Eluting Balloon SequentPleaseTM zeigt sich hinsichtlich der Abdeckung der Stentstreben nach sechs Monaten gegenüber dem Drug Eluting Stent XienceVTM nicht unterlegen. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------2. Ziel: Untersuchung des zeitlichen Verlaufs der Endothelialisierung acht Wochen und sechs Monate nach Stentimplantation bei der Verwendung von CoroflexBlue™ + SequantPlease™, da hierzu bislang keine Daten vorliegen. Hypothese 2: Im Gegensatz zum Drug Eluting Stent (XienceVTM) ist bei der Therapie mit Bare Metal Stent (Coroflex BlueTM) nachdilatiert mit einem Drug Eluting Balloon (SequentPleaseTM) bereits acht Wochen nach Implantation eine ausreichende Stentstrebenabdeckung vorhanden. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------3. Ziel: Implementierung eines quantitativen Analysealgorithmus für optische Kohärenztomographie Koronarstents sowie zur umfassenden 3-dimensionalen Analyse eines des nativen Koronargefäßes und Gewährleistung der Vergleichbarkeit der Ergebnisse. 22 4. Methodik 4.1 Studiendesign Die OCTOPUS-Studie wurde in der Klinik für Innere Medizin 1 des Universitätsklinikums Jena durchgeführt. Ziel war es die Stentstrebenabdeckung sowie Neointimaproliferation eines Everolimus-freisetzenden Stents (XienceVTM) und eines unbeschichteten Stents (CoroflexBlueTM), welcher mit einem Paclitaxelfreisetzenden Ballon (SequentPleaseTM) nachdilatiert wurde, sechs Monate nach Implantation kohärenztomographisch zu vergleichen. Es handelte sich im eine prospektive randomisierte, von Forschern initiierte, unizentrische Studie. Die Auswertung der OCT-Daten erfolgte hinsichtlich des verwendeten Stenttyps verblindet durch zwei unabhängige Untersucher. Der erste Patient wurde am 09.06.2009 eingeschlossen, die letzte Nachuntersuchung erfolgte am 13.11.2011. Der Antrag zur Durchführung klinischer Forschung am Menschen (§ 15 Abs. 1 BO LÄK Thüringen vom 21.10.1998) wurde durch die Ethikkommission der Friedrich-Schiller-Universität genehmigt (Lokale Register-Nummer: 2392-10/2008). Die Studie wurde bei ClinicalTrials.gov unter der Registernummer NCT01056744 am 25.01.2010 angemeldet. Bei einem Teil der Patienten erfolgte bereits acht Wochen nach Stentimplantation eine kohärenztomographische Nachuntersuchung der Zielläsion (Substudie). 4.1.1 Hauptstudie Primärer Endpunkt Primärer OCT-Endpunkt der Studie war die Menge der nicht-abgedeckten Stentstreben (in Prozent) des jeweiligen Studienstents 6 Monate nach der Implantation (Sicherheitsparameter). Sekundäre Endpunkte Sekundärer Endpunkt war die Erfassung der Neointimaproliferation innerhalb des Stentsegmentes. Außerdem wurde das Muster der In-Stent-Neointimaproliferation (fokal vs. diffus) analysiert. 23 Schwere unerwünschte kardiale Ereignisse wurden während der 6-MonatsNachuntersuchung erfasst und im Falle des Nichterscheinens telefonisch erfragt. Die Studie war allerdings nicht für klinische Endpunkte konzipiert. Der Ablauf der OCTOPUS-Hauptstudie ist im folgenden Flussdiagramm dargestellt. Abbildung 3: Ablauf der OCTOPUS-Hauptstudie 24 4.1.2 Substudie Um den zeitlichen Ablauf der Gefäßreaktion nach Implantation eines BMS und Nachdilatation mit einem Paclitaxel-freisetzenden Ballon zu untersuchen, erfolgte bei einer Subgruppe der Studienteilnehmer bereits sechs bis acht Wochen nach Implantation eine zusätzliche invasive Verlaufskontrolle. Für einen Teil der Patienten liegt sowohl eine Nachuntersuchung nach zwei als auch nach sechs Monaten vor. Die Verfahrenstechnik unterschied sich hierbei nicht von der Hauptstudie. 4.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien Eingeschlossen wurden Patienten des Universitätsklinikums Jena, welche mit klinisch begründeter Indikation zur perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie (PTCA) nach ACC / AHA / SCAI-Leitlinien stationär aufgenommen wurden. Der Einschluss erfolgte ausschließlich bei volljährigen Patienten, welche ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben hatten. Ausschlusskriterien Von der Studie ausgeschlossen waren Schwangere, Stillende, Patienten mit Komorbidität und einer geschätzten Einjahresüberlebensrate von unter 50%, Patienten mit geplanten größeren Operationen innerhalb von sechs Monaten, Patienten mit mangelnder Einwilligungsfähigkeit oder zu erwartender NonCompliance bzw. Patienten, welche zum Interventionszeitpunkt bereits an einer anderen klinischen Studie teilnahmen. Prozedurale Ausschlusskriterien waren: Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms oder kardiogenen Schocks, vorherige subakute oder späte koronare Stentthrombose, bekanntes Nichtansprechen / Allergie auf ASS oder Thienopyridine und Patienten mit bekannter Allergie gegen Everolimus, Taxol oder verwandte Substanzen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Personen, bei denen die Zielläsion innerhalb der proximalen 10mm der rechten oder linken Koronararterie bzw. in einem venösen Bypass lag sowie Patienten, welche aufgrund der Läsion eine Stent-Länge von > 40 mm benötigten. 25 4.1.4 Stichprobengröße Die Studie war nach Fallzahlbestimmung und non-inferiority mit 100 Läsionen geplant, welche alternierend randomisiert entweder der DES-Gruppe oder der BMS+DEB-Gruppe zugeordnet wurden. Die Fallzahlschätzung erfolgte nach der Formel n[sample size] = f(α, β) × 2 × σ2 / d2 mit 80% Leistung (1-beta) und wurde mit einem Signifikanzniveau von 5% (alpha) durchgeführt. Die Standardabweichung wurde auf 10% festgelegt. Da bis zum Zeitpunkt der Studienplanung keine Daten zur Stentstrebenabdeckung bei Everolimus-freisetzenden Stents zur Verfügung standen, bezog man sich auf Veröffentlichungen bezüglich Sirolimus-freisetzender Devices und veranschlagte eine Stichprobengröße von 100 Läsionen (50 pro Stent-Gruppe) (Matsumoto et al. 2007). Bei Einschluss der Patienten wurden systematisch zahlreiche kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Alter, arterielle Hypertonie, Hyperlipoproteinämie, Diabetes, BMI, Nikotinabusus und Infarkt anamnestisch erfasst. Außerdem wurden die Patienten bezüglich der typischen Symptome der stabilen Angina pectoris befragt und diese dokumentiert. Um die Fülle der erhobenen Patientendaten zu bündeln, wurde eine umfassende Microsoft-Access-Datenbank angelegt, bei der jede Zielläsion eines Patienten eine definierte Identifikationsnummer erhielt. 4.2 Studiendevices XienceVTM Der Drug Eluting Stent XienceVTM der amerikanischen Firma Abbott Vascular besteht aus einem Chrom-Cobalt-Gerüst, welches mit einem Fluorpolymer beschichtet ist und das Medikament Everolimus (100µg Everolimus pro cm² Stent) freisetzt (Abbott Vascular). Die Stentstreben haben eine Stärke von 81 µm und sind von einem mit Everolimus-besetzten Fluorpolymer von 7,6 µm Schichtdicke umhüllt. (Bocksch et al. 2010). Das Immunsuppressivum Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor (mammalian target of Rapamycin) und wirkt durch Hemmung eines Signaltransduktionsweges antiproliferativ, indem es den Zellzyklus bremst. Auf diese Weise soll eine Neointimaproliferation und damit Restenosierung des Zielgefäßes verhindert werden 26 (Joner et al. 2008). Für die OCTOPUS-Studie wurden Xience V™-Stents der Diameter 2,5 und 3 mm in den Längen 18 und 28 mm verwendet. CoroflexBlueTM nachdilatiert mit SequentPleaseTM Der zweite Stenttyp, welcher in der OCTOPUS-Studie verwendet wurde, war der Bare Metal Stent CoroflexBlue™ der Firma B.Braun AG (Melsungen, Deutschland) welcher mit einem Paclitaxel-freisetzenden Ballon (SequentPlease™), hergestellt vom gleichen Unternehmen, nachdilatiert wurde. Die Medikamentenkonzentration des Ballons beträgt 3µg/mm² in Kombination mit Iopromid (Ultravist®; Bayer Schering Pharma, Zürich, Schweitz) (Unverdorben et al. 2009). Die Stentstreben haben einen Durchmesser von 65 µm. Durch die einmalige Inflation des Ballons werden ca. 90 % des Medikaments freigesetzt (Scheller et al. 2006), (Unverdorben et al. 2009). Die in der OCTOPUS-Studie verwendeten Stentdiameter betrugen ebenfalls lediglich 2,5 und 3 mm, hiermit sollte die Homogenität der Daten erhöht und damit eine bessere Vergleichbarkeit erzielt werden. Die verwendeten Stentlängen waren auf 16 und 25 mm festgelegt. Die im Rahmen der Studie verwendeten SequentPlease™-Ballons hatten einen Diameter von 2,5oder 3 mm und waren 20 bzw. 30 mm lang, um durch einen Sicherheitsabstand an beiden Stentenden eine Fehlplatzierung des Ballons zu vermeiden. 4.3 Perkutane Koronarintervention und Studienablauf Der Zugang für die PTCA erfolgte bei allen Patienten über die Arteria femoralis unter Verwendung einer 6 French Schleuse. Jeder Patient erhielt zu Beginn der Behandlung eine einmalige Heparininjektion (Ziel-PTT > 250s). Nachdem das Herzkranzgefäß sondiert wurde erfolgte eine konventionelle Koronarangiographie. Darauffolgend wurde, der stenosierte Gefäßabschnitt mit einem Führungsdraht überwunden und das Zielsegment versorgt. Die Auswahl des Stenttyps erfolgte alternierend randomisiert. Der implantierende Kardiologe, Herzkatheterteam und Patient waren hinsichtilich des verwendeten Studien-Stenttyps nicht verblindet. Wenn nötig, erfolgte vor Stentimplantation eine Vordilatation. Alle 27 Studienstents wurden mit einem Druck zwischen 12-14 atm nachdilatiert. Bei dem verwendeten Bare Metal Stent erfolgte die Nachdilatation mit dem Everolimus freisetzenden Ballon SequentPlease™. Die Aufsättigung mit Clopidogrel erfolgte am Interventionstag mit einer Einmalgabe von 300 mg, es sei denn die Patienten nahmen das Medikament bereits vor der Intervention ein. Für die Zeit bis zur Nachuntersuchung (sechs Monate) erhielten die Patienten Clopidogrel 75 mg und Acetylsalicylsäure 100 mg einmal täglich. 4.4 Optische Kohärenztomographie des Studienstents Acht Wochen beziehungsweise sechs Monate nach Implantation des Studienstents erfolgte eine zweite Herzkatheteruntersuchung (7 French Schleuse) mit Koronarangiographie, bei der über den bis etwa 2 cm distal der Läsion reichenden Führungsdraht ein spezieller Okklusionskatheter vorgeschoben wurde. Anschließend konnte der bildgebende Okklusionskatheters bis OCT-Katheter distal der über Läsion das zentrale eingeführt werden. Lumen Die des exakte Positionierung des Katheters erfolgte anhand anatomischer Landmarken (Seitäste, Gefäßgabelungen etc.) unter Röntgendurchleuchtung. Für die Akquirierung der OCT-Daten wurde das M2 CV-System der Firma LightLab Imaging Inc. (Westford, MA, USA) und der entsprechende ImageWire-Draht (Außendurchmesser 0,48 mm) verwendet. Dieser OCT-Draht besitzt eine röntgendichte Spitze um die Positionierung im Koronargefäß zu erleichtern. Die Auflösung des Systems bei nicht-transparenten Geweben beträgt ca. 20 µm bei einer Gewebepenetration von 1-2 mm Tiefe (Rieber et al. 2006). Die Aufnahme erfolgte nach Erreichen der Zielläsion durch proximale Okklussion mit Hilfe eines Helios-Okklusionskatheters (Goodman & Co. LTD. Japan) sowie kontinuierlicher Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung durch automatisches Pullback. Dabei vollzog die optische Einheit einen automatisierten Rückzug (im Gefäß von distal nach proximal) , während das Gehäuse des OCT-Drahtes an seiner Position verblieb. Nach initialer Kalibrierung des Systems entsprach die Rückzugsgeschwindigkeit bei der Durchführung im Rahmen der Octopus-Studie 1 mm/s. Während des automatisierten Pullbacks konnten Gefäßabschnitte bis zu einer Länge von 3 cm 28 dargestellt werden. Bei mehreren hintereinander liegenden Stents (> 20 Sekunden Pullback-Dauer) sowie unzureichender Bildqualität oder klinischen Zeichen der Koronarischämie wurden mehrere kurze Pullbacks des gleichen Studienstents durchgeführt. Die Datenspeicherung erfolgte im .avi-Format auf der Festplatte des OCT-Geräts und ermöglichte so eine offline-Analyse des gewonnenen Bildmaterials mit Hilfe der geräteinternen Bildbearbeitungssoftware (Cardiology:B.0.4). Nach Durchführung der Untersuchung wurde der Gefäßzugang mit einem Verschlusssystem und/oder Druckverband entsprechend dem aktuellen Standard versorgt. 4.5 Auswertung der OCT-Bilder Die Auswertung der OCT-Daten erfolgte durch zwei unabhängige Untersucher, welche hinsichtlich der demographischen, angiographischen und klinischen Befunde verblindet waren. Pro OCT-Rückzug (automatisierter Rückzug der optischen Messeinheit in der Katheterspitze von distal nach proximal) wurde eine OCT-Aufnahme generiert. Diese stand im Verlauf zur weiteren Bearbeitung offline zur Verfügung. Jede dieser OCTAufnahmen wiederum bestand aus einzelnen OCT-Bildern. Die Aufnahmegeschwindigkeit bei dem verwendeten Gerätetyp betrug 1 mm/s. Pro Millimeter Stent (entsprechend 15 Bilder) erfolgte die detaillierte Messung der Neointimaproliferation sowie die Bewertung der Stentstrebenendothelialisierung. Außerdem wurde ein proximal und ein distal gelegener Gefäßabschnitt (2-5 mm vom jeweiligen Stentende entfernt) mitbeurteilt. OCT-Bilder schlechter Aufnahmequalität wurden von der Analyse ausgeschlossen. Die Qualität des zu beurteilenden OCT-Films konnte so über "Anzahl der ausgewerteten Bilder" / "Anzahl der potentiell zu analysierenden Bilder" erhoben werden. Bei der Durchführung des automatisierten Pullbacks wurde das Gefäß zeitgleich als Quer- und Längsschnitt abgebildet. Während die Abbildung des Gefäßquerschnitts neben der Beurteilung des Gefäßlumens und den Diametern der einzelnen Gefäßwandschichten, auch Stentfläche, Stentdiameter und Stentstreben- endothelialisierung erlaubte, bot die Längsschnittsaufnahme die Möglichkeit 29 Aussagen hinsichtlich der abgebildeten Stentlänge, partieller Wandveränderungen wie Stenosen, Seitastabgänge oder Dissektionen zu treffen. Bei Unstimmigkeiten der unabhängigen Analysen der beiden Auswertenden erfolgte eine Bild-für-Bild-Analyse, um eine korrekte Messung und Einstufung der Stentstreben im Zielquerschnitt zu treffen. Stentstreben über Seitastabgängen wurden von der Analyse der Stentstrebenabdeckung ausgeschlossen. Distales und proximales Ende des Stents ließen sich im OCT-Längsschnitt anhand typischer Veränderungen der Lichtreflexion und –streuung erkennen, wie im Folgendem noch genauer beschrieben wird. Die Vermessung der abgebildeten Stentlänge war neben der Abbildung des Nativgefäßes distal und proximal des Stents ein weiteres Kriterium, um eine Aussage darüber zu treffen, ob die zu analysierende OCT-Aufnahme den Stent in seiner gesamten Länge abbildete. Stellte sich eines der OCT-Bilder als artifiziell nicht beurteilbar heraus, wurde ein direkt benachbartes Bild herangezogen. Waren auch diese nicht verwertbar, galt das entsprechende Bild als nicht auswertbar. Die ursprünglichen Parameter bei der Stentstrebenabdeckung erfassten lediglich die Anzahl der entsprechend eingewachsenen, anliegend abgedeckten, anliegend nicht abgedeckten, nicht anliegend abgedeckten, nicht anliegend und nicht abgedeckten sowie Seitaststentstreben und Stentstreben bei denen ein positives Remodeling vorlag. Bei der Etablierung des neuen Analysealgorithmus wurde zusätzlich zu diesen Informationen auch die Lage jeder einzelnen detektierten Stentstrebe im Gefäßquerschnitt nachvollziehbar angegeben. 4.5.1 Limitationen der OCT-Analyse und Artefakte Einschränkungen in der Auswertung ergaben sich gelegentlich durch einen nichtvollständig abgebildeten Studienstent oder unzureichende Blutleere im Gefäß. In einigen Fällen führte auch eine exzentrische Lage des OCT-Drahtes zu einer niedrigeren Auflösung des vom Draht am weitesten entfernten Gefäßabschnittes. Insbesondere bei größerem Gefäßdurchmesser stieß die geringe Gewebepenetrationstiefe der optischen Kohärenztomographie an ihre Grenzen, sodass bspw. das vollständige Ausmaß von Pathologien in der Tiefe der Gefäßwand nicht immer analysierbar war. 30 Die Metallstreben der Stents führten charakteristischerweise zu einer Signalauslöschung, welche zentrifugal vom Bildgebungskatheter verläuft und damit eine Erfassung der Gewebestrukturen und Pathologien direkt hinter der Stentstrebe unmöglich macht. Allerdings mindert dieser Artefakttyp aufgrund der sehr geringen Breite der einzelnen Stentstreben kaum die Bildqualität und Aussagekraft. Die optische Kohärenztomographie erfolgte in vivo, das heißt am schlagenden Herzen, sodass sich je nach Phase der Herzaktion auch Gefäßquerschnitt und Durchmesser des untersuchten Segments änderten. Eine Auswahl typischer Bildartefakte ist in Abbildung 4 dargestellt. Abbildung 4: Auswahl typischer A B C D Artefakte. Unvollständige Blutleere im Zielgefäß (A), Gefäßquerschnitt nicht vollständig abgebildet (B), Pulswellenartefakt (C), Auslöschung der Bildinformation durch Stentstreben (D) 31 4.5.2 OCT-Analyse eines nativen Koronargefäßes Als distale und proximale Referenz für die Auswertung des Stentsegmentes wurden jeweils die beiden Abschnitte des Nativgefäßes gewählt, welche die größten Lumenflächen aufwiesen und sich in einem Abstand von 2-5 mm vom jeweiligen Stentende befanden. Dieses Vorgehen wurde 2012 auch von der International Working Group for Intravascular Optical Coherence Tomography empfohlen (Tearney et al. 2012). In nativen Gefäßen und Gefäßabschnitten mit sehr dünnen Plaques (< 1,2 mm) zeigt die Koronarterienwand typischerweise eine Dreischichtung im OCT-Bild: die Tunica media stellt sich als dunkles Band dar, welches durch Membrana elastica interna (IEL) und Membrana elastica externa (EEL) begrenzt wird, wobei die EEL sehr häufig schlecht abzugrenzen ist. Die Abbildung der Tunica interna (Intima) des Gefäßes ist aufgrund ihrer geringen Schichtdicke von < 4 µm mit herkömmlichen OCT-Geräten nicht möglich. Pathologische Veränderungen der Intima, wie sie beispielsweise in den Frühstadien der arteriosklerotischen Gefäßwandveränderungen auftreten, sind mit der optischen Kohärenztomographie dahingegen durchaus darstellbar. Die Dicke der Tunica media schwankt zwischen 125-350µm und kann aufgrund der guten Auflösung der derzeit verfügbaren OCT-Geräte leicht visualiert werden. Bei arteriosklerotischen Gefäßveränderungen nimmt die Mediadicke zugunsten der Plaque ab. Aufgrund der geringen Gewebepenetrationstiefe (1-1,5mm) stößt die optische Kohärenztomographie bei tieferliegenden Gefäßumbauvorgängen an die Grenzen der optischen Darstellbarkeit (Tearney et al. 2012). Zur Beurteilung der proximalen und distalen Referenzsegmente des zu untersuchenden Gefäßes wurden verschiedene Messwerte erhoben: Maximaler Lumendiameter (größte Gefäßzentrum verläuft), Distanz der minimaler Gefäßinnenfläche, Lumendiameter welche (kleinste durch das Distanz der Gefäßinnenfläche, welche durch das Gefäßzentrum verläuft), Lumenfläche sowie die jeweiligen minimalen und maximalen Diameter und Flächen der Membrana elastica interna und externa. Eine OCT-Aufnahme, bei welcher die typische 3-Schichtung des nativen Koronargefäßes zu erkennen ist, wurde in Abbildung 5 dargestellt. 32 Abbildung 5: Natives Koronargefäß mit typischer 3-Schichtung der Gefäßwand. 4.5.3 OCT-Analyse von Koronarstents Da ein Lichtstrahl an der Grenze zweier Gewebe oder Materialien mit unterschiedlichem Brechungsindex (optische Impedanzen) teilweise gestreut und teilweise übertragen wird, gibt das reflektierte oder rückgestreute Licht eine Information über Lage und Brechungsindex des jeweiligen Objektes. Die Menge des rückgestreuten Lichtes und damit die Intensität des erzeugten Bildes ist abhängig von der Größe der Differenz der Brechungsindizes dieser Objekte. Für größere planare Strukturen wie Stentstreben gilt, dass sie das Licht stärker reflektieren, wenn das Objekt senkrecht zur Richtung des optischen Strahls lokalisiert ist. Metallische Stentstreben sind undurchlässig und zeigen sich dadurch in Richtung der Lichtquelle signalreich. Auf der abluminalen Seite findet sich ein Schatten, welcher sich orthogonal in das Gewebe fortsetzt und tiefergelegene Gefäßwandstrukturen überdecken kann. Die Messungen am Querschnitt des Stents entsprechen denen, welche für das Lumen und die Membrana elastica interna bzw. externa durchgeführt werden. Zusätzlich zur Bestimmung der Diameter und Stentfläche lässt sich zudem der maximale Abstand zwischen Stentstrebe und Lumen als Ausdruck der Stentendothelialisierung bzw. Neointimaproliferation ausmessen. Für den Fall, dass eine Stentstrebe der Gefäßwand nicht anliegt, lässt sich außerdem der Malappositionsabstand zwischen Strebe und Wand ermitteln. 33 Prolaps bezeichnet den kohärenztomographischen Nachweis von Gewebe, welches zwischen zwei Stentstreben in das definierte Gefäßlumen hineinreicht. Die Differenzierung zwischen Prolaps und Thrombus kann dabei schwierig sein. Parameter der Neointimaproliferation bei der Querschnittsanalyse - Lumenfläche (lumen area, LA): Messung des tatsächlichen Gefäßlumens - Lumendiameter (lumen diameter, LD): Größter und kleinster Gefäßdurchmesser - Stentfläche (stent area, SA): Messung der tatsächlichen Stentfläche - Stentdiameter (stent diameter, SD): Größter und kleinster Stentdurchmesser - Proliferationsstärke (proliferation depth, PD): maximaler Abstand zwischen Stentstrebe und Gefäßlumen Kalkulierte Beurteilung der Neointimaproliferation / Volumetrie bezogen auf den gesamten Koronarstent Die oben beschriebenen Parameter dienten zur Berechnung folgender Größen: - Proliferationsfläche (proliferation area, PA) = Stentfläche (SA) - Lumenfläche (LA) - Maximale lokale Stenosefläche in % = (1 - Minimale LA / Maximale LA) · 100 - Maximaler Stenosediameter in % = (Stentdiameter - Lumendiameter) · 100 Die Berechnung der Volumenparameter erfolgte als Integral der Flächenmessung über die Stentlänge: Lumenvolumen (LVol in mm³), Stentvolumen (SVol in mm³) und Proliferationsvolumen (PVol in mm³). Außerdem wurden folgende Parameter berechnet um die Vergleichbarkeit der Proliferationsmengen zu erleichtern und mögliche potentielle Bias durch die unterschiedlichen Stentlängen oder unvollständige OCT-Analysen durch Artefakte bzw. unzureichende Bildqualität zu minimieren: - Relatives Proliferationsvolumen = (PVol / analysierte Stentlänge) · 100 - Standardisiertes Proliferationsvolumen (mm³/cm) = (PVol / cm Stentlänge) · 100 34 Beispielbilder zur Messung am Querschnittsbild im Studienstentsegment sind in Abbildung 6 zu sehen. A B C Abbildung 6: Vermessung eines Koronarstents. OCT-Bild eines Stentsegmentes vor der Ausmessung (A). Messungen an einem BMS in der rechten Herzkranzarterie mit zufriedenstellender Stentstrebenabdeckung (B). Messungen an einem BMS im R.circumflexus mit Nachweis von Neointimaproliferation (C). Beurteilung der Stentstrebenabdeckung Liegt eine Stentstrebe der Gefäßwand direkt an, so gilt diese als apponiert. Ist jedoch der axiale Abstand zwischen Strebe und Oberfläche größer, einschließlich der Stentstrebendicke, so spricht man von Malapposition. Bei der Apposition werden wiederum zwei Formen unterschieden. Hebt sich die Stentstrebe über das Niveau 35 der luminalen Oberfläche hinaus, gilt sie als überstehend apponiert. Ist dies nicht der Fall, liegt die Stentstrebe also unter dem Niveau der luminalen Oberfläche, gilt sie als eingewachsen. Aufgrund der hohen Auflösung der optischen Kohärenztomographie ist es möglich die einzelnen Stentstreben nicht nur hinsichtlich ihrer Position, sondern auch auf ihre Abdeckung zu untersuchen. Eine Stentstrebe kann abgedeckt oder nicht abgedeckt sein. Ist eine Stentstrebe von Material bedeckt, wird diese als abgedeckt bezeichnet, wenngleich keine Aussage darüber getroffen werden kann, um welche Art der Abdeckung (Endothel, Neointima, Fibrin, Thrombus etc.) es sich dabei handelt. Aus dem oben genannten ergeben sich für die einzelne Stentstrebe also folgende mögliche Konstellationen: eingewachsen, apponiert und abgedeckt, apponiert und nicht abgedeckt, malapponiert und abgedeckt sowie malapponiert und nicht abgedeckt. Sonderfälle bilden Stentstreben über Seitastabgängen, die per se zwar als malapponiert bezeichnet werden können, dies aber durch eine anatomische und nicht pathologische Ursache begründet werden kann. Einen weiteren Sonderfall stellen freiliegende, also malapponierte Stentstreben dar, die ursprünglich der Wand angelegen haben, aber aufgrund einer interventionsbedingten Gefäßreaktion im Gefäßheilungsprozess frei im Lumen liegen. Zu unterscheiden ist dieses Phänomen von Dissektionen, bei denen es häufig im Zusammenhang mit einer Intervention zu echten Einrissen der Gefäßwand und der Ausbildung eines zweiten Lumens kommt, welche sich kohärenztomographisch nachweisen lässt. Dissektionen lassen sich vor allem an den Stenträndern beobachten. Wie im Nativgefäß lassen sich auch bei stenttragenden Koronargefäßabschnitten Thromben und Plaques nachweisen. Parameter der Stentstrebenendothelialisierung - eingebettet / eingewachsen: Stentstrebe innerhalb der Gefäßwand nachweisbar - apponiert und abgedeckt: Stentstrebe liegt der Gefäßwand an, mit Gewebe bedeckt - apponiert und nicht abgedeckt: Stentsstrebe liegt der Gefäßwand an, nicht bedeckt - malapponiert und abgedeckt: Stentstrebe liegt der Gefäßwand nicht an, abgedeckt - malapponiert und nicht abgedeckt: Stentstrebe liegt der Gefäßwand nicht an, nackt - Seitastabgang: Stentstrebe liegt nachweislich über einem Seitastabgang 36 Stentstreben wurden als malapponiert bezeichnet, wenn der Abstand zwischen der luminal-gelegenen Stentstrebenkante zur Gefäßwand > 100 µm betrug. Korrekterweise gilt eine Stentstrebe allerdings bereits als malapponiert, wenn der Abstand einer Stentstrebenstärke (Dicke) zwischen Strebe und Gefäßwand liegt. Stentstreben über Seitästen wurden von der Analyse der Endothelabdeckung ausgeschlossen. Verschiedene Stentstrebenpositionen sind in Abbildung 7 dargestellt. A B C D Abbildung 7: Beispielbild für Stentstrebenpositionen. Apponiert und abgedeckt (A), Apponiert und nicht abgedeckt (B), Malapponiert und nicht abgedeckt (C). Beispiel für Remodelingprozess (D). Rechnerische Beurteilung der Stentstrebenendothelialisierung Um die Qualität der Stentstrebenendothelialisierung zu beurteilen, wurde der Anteil nicht-abgedeckter Stentstreben in Bezug auf alle analysierten Stentstreben pro Stent berechnet: - Nicht-abgedeckte Streben (%) = (nicht abgedeckte Streben/alle Streben) · 100 37 4.5.4 OCT-Analyse von Gefäß-Plaques Eine Besonderheit der optischen Kohärenztomographie ist es, aufgrund der hervorragenden Auflösung die Beschaffenheit und Bestandteile von Koronarplaques zu charakterisieren. Plaques, die vorrangig aus fibrösem Material und glatten Muskelzellen bestehen, zeigen eine hohe Rückstreuung und ein relativ homogenes OCT-Signal. Kalzium erscheint in der optischen Kohärenztomographie signalarm und heterogen, lässt sich von der Umgebung aber scharf abgrenzen. Als Besonderheit ist das thin-capped fibroatheroma (TCFA) zu nennen, welches sich dadurch auszeichnet, dass die fibröse Kappe besonders dünn ausgeprägt ist. Der von Pathologen genutzte Schwellenwert für die minimale Stärke der fibrösen Kappe beträgt 65 µm (Virmani et al. 2006). Dieser Plaquetyp gilt aufgrund seiner Vulnerabilität als äußerst gefährlich und neigt zur Plaqueruptur. Intima-Neovaskularisation Gefäße innerhalb der Intima erscheinen als signalarme Hohlräume, welche sich von der Umgebung scharf abgrenzen lassen und in der Regel in mehreren aufeinanderfolgenden Bildern zu sehen sind. Bislang ist nicht geklärt, ob diese Gefäße von der luminalen Oberfläche ausgehen oder mit den Vasa vasorum der Koronararterie kommunizieren. 4.5.5 OCT-Analyse von Thromben Thromben zeigen sich im OCT-Bild als festsitzende Masse, welche entweder von der Gefäßwand ins Lumen hineinreicht oder sich frei im Lumen bewegt. Mit der optischen Kohärenztomographie lassen sich rote (reich an Erythrozyten) und weiße (reich an Thrombozyten) Thromben unterscheiden. Rote Thromben weisen ähnlich den korpuskulären Blutbestandteilen eine starke Rückstreuung mit hoher Dämpfung auf. Weiße Thromben hingegen sind homogener, streuen das Licht weniger und zeigen eine geringere Dämpfung. Thromben können Schatten bilden und so tiefergelegene Strukturen verdecken. 38 4.6 Einführung in den Analyse-Algorithmus Da die optische Kohärenztomographie ein vergleichsweise junges Verfahren der koronaren Bildgebung ist, sind bislang nur wenige Vorgaben für die Durchführung und Dokumentation vorhanden. Im Jahr 2008 wurde in Prag die International Working Group for Intravascular Optical Coherence Tomography gegründet, welche sich das Ziel setzte, einheitliche Standards für die Bildgenerierung, Analyse und Dokumentation bei der Arbeit mit optischer Kohärenztomographie zu entwickeln. In Arbeitsgruppen wurde das bislang bekannte Wissen evidenzbasiert aufgearbeitet (Tearney et al. 2012). Ein Ziel dieser Arbeit ist die Implementierung eines neuartigen Analysealgorithmus, um ein OCT-Bild hinsichtlich sämtlicher Besonderheiten (Abmessungen der Gefäßund Stentabschnitte, Proliferation Stentstrebenabdeckung, Stentstrebenposition, Plaques, Thromben, Dissektionen, Seitastabgänge u.a.) unter Angabe der genauen Position des erhobenen Befundes in einer universellen Maske zu vereinen und damit das Stentsegment in seiner Gesamtheit erfassen und analysieren zu können. Wird die Eingabemaske für mehrere Bilder eines Stents bearbeitet, ist es möglich diesen in Bezug auf die erhobenen Messungen im gesamten Verlauf auszuwerten und graphisch darzustellen. Dies ermöglicht auch nach Abschluss der Bearbeitung eines OCT-Films Rückschlüsse zu ziehen, in welchem Einzelbild bspw. welche Stentstrebe genau betrachtet und ausgewertet wurde. Bislang ist trotz der zahlreich erschienenen Publikationen zum Thema optische Kohärenztomographie in der intravaskulären Bildgebung keine Standardisierung der Analyse und Auswerung erfolgt. Um eine möglichst universelle Eingabemaske zu schaffen, wurden alle bekannten kohärenztomographisch nachweisbaren Ereignisse bei der koronaren Bildgebung berücksichtigt. Eingabe der Patientendaten Die Microsoft-Excel-Datei besteht aus zwei Tabellenblättern, wovon eines der Dokumentation der Patientendaten dient und eine Übersicht über die zu verwendeten Eingabe-Codes enthält. Das andere Tabellenblatt ist die Maske für die Dokumentation der OCT-Daten. 39 Für die Patientenidentifikation lassen sich Database-ID, Study-ID, First-Name, LastName, Date of birth, Clinic und Department angeben. Für die Dokumentation der Untersuchung werden OCT date, OCT procedure number, Catheter procedure number, Stent number, Stent 1 (type, length, diameter, implant date), Stent 2 (type, length, diameter, implant date), BVS (number, type, length, diameter, implant date), Analysis date, Vessel, Distal segment, Proximal segment, Distal landmark, Previous OCT number, OCT machine, OCT catheter, Catheter physician, OCT physician, Pullback speed (mm/s) und Number of OCT runs erfasst. Die Dokumentation der Patienten- und Untersuchungsdaten in diesem Teil der Eingabemaske enthält somit alle relevanten Daten, die mit dem auszuwertenden Stent in Verbindung stehen und bietet eine guten Überblick über die durchgeführte Intervention. Abbildung 8: Eingabemaske zur Dokumentation der Patienten- und Interventionsdaten 40 Eingabe der Daten für Bildnummer, Gefäß- und Stent-Abschnitt Das Tabellenblatt für die Eingabe der OCT-Daten beginnt mit der Spalte "Frame". Jeder OCT-Film besteht, wie oben beschrieben, aus vielen OCT-Bildern (engl. Frame), welche fortlaufend nummeriert sind. So definiert die Angabe der Bildnummer, welches Bild des entsprechenden OCT-Films zur Auswertung herangezogen wurde. In die Spalte Vessel wird der erste Klassifikationscode eingetragen, der die Position des bearbeiteten OCT-Bildes in Bezug auf den Stent umschreibt, wobei 1 (distal), 2 (Region of interest), 3 (proximal) und 0 (unknown) zur Auswahl stehen. Nach dem gleichen Muster wird auch in der folgenden "Stent"Spalte vorgegangen. Diese beiden Spalten sind im weiteren Verlauf wichtig für die graphische Aufarbeitung, da sie die Grenzen des Stents festlegen. Es folgen die Spalten "BVS" (für den Fall, dass der Stent aus bioresorbierbarem Material besteht) und "Needs-Review", um auf eventuelle Unstimmigkeiten und Besonderheiten bei der Auswertung hinzuweisen. Eingabe der Stentstreben-Codes Jede Stentstrebe im auszuwertenden Bild erhält einen eigenen Code, welcher die Lage der Strebe im Gefäß, die Position zur Gefäßwand und ihre Abdeckung charakterisiert. Pro OCT-Bild lassen sich bis zu 15 Streben-Codes verschlüsseln. Der Code für die Stentstreben setzt sich zusammen aus: Ortsangabe des verwendeten Stents als Gradzahl und Lage der Stentstrebe in Bezug auf die Gefäßwand als 1 (contained = eingewachsen), 2 (apposed = anliegend), 3 (malapposed = nicht anliegend), 4 (side branch ostium = Stentstrebe liegt über einem Seitastabgang), 99 (unknown). Im Anschluss daran wird die Stentstrebenabdeckung charakterisiert. Dafür stehen folgende Codes zur Verfügung: 1 (covered = abgedeckt), 2 (uncovered = nicht abgedeckt), 3 (thrombus), 99 (unknown) sowie der Abstand zwischen Stentstrebe und Gefäßlumen angegeben. Ist eine Stentstrebe eingewachsen wurde diese in-walldepth (Tiefe in der Gefäßwand) als positiver Wert angegeben. Lag die Stentstrebe der Gefäßwand nicht an, war der in-wall-depth als negativer Wert erfasst. Anliegende Stentstreben wurden mit der in-wall-depth von 0 verschlüsselt. Vervollständigt wird der Stentstreben-Code mit der Angabe von tissue-prolapse. Dies entspricht einer 41 Gewebevorwölbung ins Gefäßlumen zwischen zwei benachbarten Stentstreben, die mit 1 für vorhanden oder 0 für nicht vorhanden definiert werden kann. Zur besseren Veranschaulichung wurde die Anwendung des Stentstrebencodes schematisch aufgearbeitet und in Abbildung 9 dargestellt. Abbildung 9: Schematische Darstellung des OCT-Querschnittsbildes mit Anwendung des oben beschriebenen Stentstreben-Codes Eingabe des Codes für bioresorbierbare Stent-"Boxes" Pro OCT-Bild lassen bei der Verwendung eines bioresorbieren Stents maximal 15 Boxes-Codes angeben. Die Parameter der BVS-Boxes werden analog zu nichtresorbierbaren Stentsstreben verschlüsselt in Ortsangabe, Abdeckung und in-walldepth sowie bei tissue-prolapse. Die Besonderheit der bioresorbierbaren Stents besteht im Degenerationsverhalten der Boxes, welches sich mit Hilfe der optischen Kohärenztomographie nachvollziehen lässt. Die BVS box incorporation wird mit 1 (fully contained), 2 (partially contained), 3 (apposed), 4 (malapposed), 5 (side branch ostium), sowie 99 (unknown) verschlüsselt. Je nach Resorptionsgrad lassen sich die einzelnen Boxen mit foglenden Codes angeben: 1 (preserved box), 2 (open box), 3 (dissolved brigth box), 4 (dissolved dark box) und 99 (unknown). 42 Eingabe des Codes für Aneurysmen und unvollständige Stentapposition Gelegentlich kommt es vor, dass Stentstreben sich kohärenztomographisch als unvollständig anliegend (incomplete stent apposition = ISA) präsentieren. Dies kann entweder aufgrund eines under-sizings bei der Stentwahl, einer unvollständigen Stentexpansion während der Intervention oder aufgrund des sogenannten positiven Remodelings entstehen. Um auch diesen seltenen Fällen in der Dokumentation Rechnung zu tragen, enthält die Maske für den universellen OCT-Algorithmus pro Bild zwei Spalten für einen Aneurysma/ISA-Code bereit. Dieser Code setzt sich zusammen aus einer fortlaufenden Aneurysma/ISA-ID, der Lokalisierungsangabe in Gradzahlen, einem eventuell vorhandenen Thrombus, maximaler Tiefe zwischen Stentstrebe und Aneurysmawand in mm und Fläche des Aneurysmas (CSA in mm²). Die Ausdehnung der Gefäßwandauffälligkeit entlang des Gefäßverlaufs lässt sich wiederum aus der Anzahl der ausgewerteten OCT-Bilder bestimmen. Eingabe der Messwerte des Gefäßes und Stents Am Ende der Eingabemaske befinden sich Angaben zu den Gefäß- und Stentabmessungen. Dazu gehören "LA" (= lumen area, Fläche des Gefäßlumens in mm²), "LD1" und "LD2" (maximaler und minimaler Lumendiameter in mm), "SA" (= stent area, Stentfläche in mm²), "SD1" und "SD2" (maximaler und minimaler Stentdiameter in mm), "BVSA" (= bvs area, Fläche des bioresorbierbaren Stents in mm²), sowie "BVSD1" und "BVSD2" (maximaler und minimaler Diameter des bioresorbierbaren Stents in mm²). Für den Fall, dass die Membrana elastica interna und Membrana elastica externa sichtbar sind, wird dies angegeben und die erhobenen Messwerte (IEMA-Fläche in mm², EEMA-Fläche in mm² mit den jeweiligen maximalen und minimalen Diametern in mm) eingetragen. Außerdem gibt es eine Spalte für Proliferation, dokumentierbar mit 0 (none), 1 (homogenous), 2 (heterogeneous), 3 (layered = geschichtet) und 99 (unknown), sowie für die Anzahl vorhandener Mikrogefäße. 43 Eingabe des Plaque-Codes Bis zu fünf separate Plaques ließen sich in die Maske eintragen, in der Regel wird pro Bild aber nur eine einzelne Plaque detektiert. Für die Umschreibung einer Plaque steht ein Plaque-Code zur Verfügung. Jede Plaque erhält eine fortlaufende PlaqueIdentifikationsnummer (Plaque-ID), gefolgt von der Angabe der genauen PlaquePosition im Gefäßquerschnittsbild. Hierbei bedient man sich der 360° Einteilung. Befindet sich eine Plaque also im kompletten oberen, rechten Quadranten des OCTBildes, so wäre die Gradeinteilung 0° ; 90°, die Plaque reicht also von 0° bis 90° der Kreisskala. Anschließend wird der Plaque-Typ verschlüsselt. Hierbei stehen 1 (atheroma), 2 (fibrous), 3 (fibrocalcific), 4 (fibroatheroma) 5 (mixed), sowie 0 (unknown) zur Auswahl. Die nächste Ziffer des Plaque-Codes dient der Charakterisierung des Plaque-Lumen-Grenze, welche als 0 (none), 1 (rupture), 2 (ulceration), 3 (erosion) und 4 (nodule) bezeichnet werden kann. Mit den neuesten, hochauflösenden OCT-Geräten lassen sich auch Ansammlungen von Makrophagen, sowie Cholesterinkristalle nachweisen. Um diesem Phänomen Rechnung zu tragen, erfolgt die Verschlüsselung im Plaque-Code mit 1 (visible) und 0 (invisble). Im Anschluss wird die dünnste Stelle der Plaquekappe vermessen und in Millimetern dem Code angefügt. Nach dem gleichen Prinzip verfährt man bei der Ausmessung der maximalen Ausdehnung der Plaque in die Gefäßwand (in-wall depth). Um den Plaque-Code zu vervollständigen wird die kohärenztomographisch bestimmte Fläche des Plaques (CSA = cross sectional area) in Quadratmillimetern dem Code hintenangestellt. Eingabe des Dissektions-Codes Mit der Eingabemaske lassen sich pro OCT-Schnittbild bis zu 2 Dissektionen verschlüsseln. Wie die Plaques, erhält jede Dissektion eine fortlaufende Identifikationsnummer (dissection-ID). Die Ortsangabe erfolgt ebenfalls analog der Ortsangabe im Plaque-Code mit 2 Gradzahlen. Es folgt die Angabe zu möglichen Verbindungen zwischen eigentlichem Gefäßlumen und Dissektionslumen als 0 (entry not visible), 1 (single entry visible) und 2 (multiple entries). Außerdem lässt sich ein eventuell vorhandener Thrombus mit 0 (none), 1 (red), 2 (white) und 99 (unknown) verschlüsseln. 44 Vollendet wird der Dissektions-Code mit der Angabe der maximalen Tiefe der Dissektion in der Gefäßwand (in-wall-depth in mm) und der Vermessung der reinen Dissektionsfläche (CSA in mm²). Eingabe des Thrombus-Codes Mit Hilfe des universellen OCT-Auswertealgorithmus lassen sich bis zu 2 Thromben pro OCT-Schnittbild verschlüsseln. Der Thrombus-Code beginnt mit fortlaufender Thromben-Identifikationsnummer und Ortsangabe in Grad. Es folgt die Angabe des Thrombustypes: 0 (none), 1 (red), 2 (white) und 99 (unknown) sowie des maximalen Diameters des Thrombus in Millimetern und Thrombusfläche in Quadratmillimeter. Eingabe des Seitast-Codes Die Angabe von Seitastpositionen dient in erster Linie der Verbesserung der Orientierung im Gefäß anhand der anatomischen Landmarken. Außerdem sind Seitäste nützlich, da sie die vergleichende Betrachtung von OCT-Film und Koronarangiogramm erleichtern. Ein anderer wichtiger Punkt ist, dass die Dokumentation von Seitästen bei der Betrachtung von Stentstreben eine wesentliche Rolle spielt, da eine über einem Seitast platzierte Strebe per se zwar als malapponiert gilt, dies aber nicht auf eine Gefäßpathologie, sondern auf die anatomischen Verhältnisse zurückzuführen ist. Mit Verwendung des universellen OCT-Auswertealgorithmus lassen sich pro OCTQuerschnittsbild bis zu drei Seitäste dokumentieren. Der Seitast-Code setzt sich zusammen aus fortlaufender Seitast-Identifikationsnummer und Position des Seitastabgangs in Grad, sowie minimalem und maximalem Diameter in Millimetern. Zusätzlich werden die Anzahl der im Seitast liegenden Stentstreben oder Boxes (im Falle eines bioresorbierbaren Stents) angegeben. 45 4.7 Graphische Darstellung der Stentstrebenabdeckung Die Einführung eines quantitativen Analysealgorithmus für optische Kohärenztomographie soll der besseren Vergleichbarkeit von OCT-Daten dienen, welche an unterschiedlichen Standorten von verschiedenen Untersuchern erhoben wurden. Außerdem war es das Ziel, ein Verfahren zu entwickeln, welches es auch einer dritten Person möglich macht, den Analysevorgang anhand der verschiedenen Codes nachzuvollziehen. Um einen Überblick über die anatomischen, pathologischen und interventionsbedingten Besonderheiten entlang des Zielgefäßes zu bekommen, wurde die Möglichkeit geschaffen, den analysierten Stent graphisch darzustellen. Beispiele hierfür sind in Abbildung 10 zu sehen. Abbildung 10: Möglichkeiten der graphischen Aufarbeitung der Stentanalyse mit Hilfe des quantitativen Analysealgorithmus für optische Kohärenztomographie 46 4.8 Auswertung der Koronarangiographien Als Standardverfahren bei allen Stent-Studien wurde auch bei der OCTOPUS-Studie bei allen Patienten sowohl bei Stentimplantation als auch bei der Nachuntersuchung eine Koronarangiographie durchgeführt. Die Angiographie stellt nach wie vor den Goldstandard der koronaren Bildgebung dar (Nemirovsky 2003). Die Auswertung der Aufnahmen erfolgte durch 2 unabhängige Untersucher, welche hinsichtlich des Stenttyps verblindet waren. Für die Analyse der Koronarangiographiebilder wurde das halbautomatische Programm CAAS QCA (Version 5.9.2, 2012, Pie Medical Imaging, Maastricht, Niederlande) verwendet. Für die Kalibrierung diente der bekannte Durchmesser des mit Kontrastmittel gefüllten Führungskatheters. Die Angiographiefilme wurden auf CD-ROM überspielt. Bei der anschließenden offline-Analyse wurden dabei folgende Parameter erhoben: Referenzlumendiameter (Durchmesser eines dem Stent benachbarten Gefäßsegments), Minimaler Lumendiameter (kleinster Durchmesser innerhalb des Stentsegments angegeben in mm), Stenoselänge (angegeben in mm) und prozentualer Stenosegrad (Minimaler Lumendiameter/ Referenzlumendiameter · 100%). Diese Daten wurden jeweils bei Implantation und Nachuntersuchung des Studienstentes erhoben und ausgewertet. Die Läsion wurde nach der modifizierten AHA/ACC-Klassifikation in die Typen A, B1, B2 und C eingeteilt (Ellis et al. 1990). Außerdem wurde der TIMI-Flow (Thrombolysis in myocardial infarction) bestimmt welcher den spontanen Kontrastmittelfluss bis in die Peripherie des untersuchten Gefäßes vor und nach Intervention bzw. zum Nachuntersuchungs-termin beschreibt (Chesebro et al. 1987). Ein Später Lumenverlust (late lumen lost, LLL) wurde definiert als: LLL = MLD (minimaler Lumendiameter) nach Implantation - Follow-up-MLD Gleichfalls wurde der Nettolumengewinn (NLG) definiert, wenn der MLD während des Follow-ups im Vergleich zum Implantations-MLD zunahm. Eine angiographische Restenose wurde als Lumenverlust von ≥ 50% im Rahmen der Follow-up-Untersuchung im Vergleich zur Messung bei Implantation definiert. 47 4.9 Laboranalyse Bei der stationären Aufnahme der Studienpatienten wurden routinemäßig venöse Blutproben entnommen. Diese wurden vor allem zur Analyse der Nierenfunktion, des Lipidprofils, des Blutbilds und der Gerinnungsparameter herangezogen. Zusätzlich wurde das kardiale Troponin I (cTnI) und die Kreatininkinase innerhalb von 18-24 Stunden nach PCI ermittelt. Der Cut-off-Wert für die postprozedurale cTnI wurde auf die dreifache Überschreitung des oberen Normwertes (≥ 0,12 g / l) festgesetzt. Alle Blutproben wurden im Zentrallabor des Universitätsklinikums Jena analysiert. 4.10 Allgemeine Datenanalyse und Statistik Demographische Daten, klinische, angiographische und Verfahrensdaten sowie die OCT- und Laborparameter wurden in einer maßgeschneiderten Microsoft Access (Microsoft Inc, Redmond, USA) Datenbank gesammelt. Alle Berechnungen erfolgten mit SPSS für Windows (Version 21.0, SPSS, Chicago, Illinois). Alle stetigen Parameter wurden als Mittelwert bzw. Median ± Standardabweichung angegeben und der Student-t-Test bei normalverteilten Variablen sowie der Mann-Whithney-Test für nicht-normalverteilte Variablen genutzt. Kategorische Variablen wurden in Prozent angegeben und mit dem Pearson- χ2 test analysiert. P-Werte < 0,05 galten als statistisch signifikant. Baseline-Charakteristika-, Verfahrens- und Läsionsparameter sowie MACE innerhalb des Follow-up-Intervalls wurden Intention-to-treat analysiert. Bei der statistischen Auswertung der Daten der Substudie wurde zudem der nichtparametrische Wilcoxon-Test verwendet, um wiederholte Messungen während der 8Wochen- bzw. 6-Monate-Nachuntersuchung zu analysieren. In dieser kleinen Patientengruppe waren kontinuierliche Variablen zusätzlich mit dem Medianwert angegeben. 48 5. Ergebnisse 5.1 Studienverlauf der Hauptstudie Ein detaillierter Ablaufplan ist in Abbildung 11 gezeigt. Abbildung 11: Patientenflussdiagramm, Studienverlauf der Hauptstudie Fünf Patienten wurden nach Studieneinschluss ausgeschlossen, da die Zielläsionen bei der Index-PCI die vordefinierten angiographischen Ausschlusskriterien erfüllten. Insgesamt wurden 105 Läsionen bei 90 Patienten untersucht. Aufgrund technischer Schwierigkeiten im Zielgebiet gelang eine erfolgreiche OCTNachuntersuchung mit ausreichend guter Bildqualität in 92% der DES-Gruppe (n = 47), sowie 72% der BMS + DEB-Gruppe (n = 39) der therapierten Läsionen. In jeder der beiden Stent-Gruppen gab es zwei kleinere Abweichungen vom Studienprotokoll bezüglich der gewählten Stentlänge: jeweils ein 7 mm langer und ein 12 mm langer Stent in der DES-Gruppe, sowie jeweils ein 18- bzw. 20 mm langer Stent in der BMS + DEB-Gruppe. Alle Baseline-Interventionen verliefen erfolgreich (Reststenose < 20%, TIMI-Flow III, keine flusslimitierenden Dissektionen). 49 5.2 Klinische Daten und unerwünschte Ereignisse Die wichtigsten klinischen Angaben zu den Studienteilnehmern sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Merkmale Alter Männliches Geschlecht DES (n = 48) BMS + DEB (n = 51 ) Mittelwert ± SA oder Anzahl (%) Mittelwert ± SA oder Anzahl (%) 68.2 ± 8.5 68.9 ± 9.5 0.072 36 (75 %) 36 (70.6 %) 0.622 48 (100 %) 51 (100 %) 0.999 25 (52.1 %) 22 (43.1 %) 0.373 34 (70.8 %) 39 (76.5 %) 0.379 18 (37.5 %) 14 (27.5 %) 0.761 80.4 ± 25.0 66.3 ± 23.6 2.4 ± 0.9 2.8 ± 1.4* 0.071 25 (52.1 %) 21 (41.2 %) 0.277 3 (6.3 %) 2 (3.9 %) 0.719 1 (2.1 %) 2 (3.9 %) 0.507 10 (20.8 %) 12 (23.5 %) 0.747 2 (4.2 %) 3 (5.9 %) 0.575 p-Wert KHK-Risikofaktoren Arterielle Hypertonie Diabetes mellitus Typ 2 Hyperlipidämie Raucher / Ex-Raucher GFR (ml/min) LDL (mmol/l) Vorheriger Myokardinfarkt Vorheriger Schlaganfall Vorherige Bypass-OP Chronische Niereninsuffizienz COPD # 0.007 Tabelle 2: Klinische Charakteristika der Studienpopulation (n = 105 Läsionen, n = 96 Patienten), intention-to-treat-Analyse, Daten angegeben als Mittelwert +/- Standardabweichung oder # Anzahl(%). GFR (Glomeruläre Filtrationsrate), LDL (low densitiy lipoprotein), * p < 0.05; p < 0.01 Es gab keine signifikanten Unterschiede in den beiden Studiengruppen. Es bestand lediglich ein Trend hin zu etwas höheren Werten des LDL-Cholesterins (p = 0,071) und einer niedrigeren GFR (p = 0,007) in der BMS+DEB-Gruppe im Vergleich zur DES-Gruppe. 50 Adverse Events (unerwünschte Ereignisse) Bei 32 Patienten kam es zu einer postprozeduralen Troponin-Erhöhung im Sinne einer Mikroinfarzierung über das Dreifache des oberen Grenzwertes, welche sich allerdings klinisch stumm zeigte und keinen Einfluss auf den Verlauf oder die Dauer des Krankenhausaufenthaltes hatte. Bei einem Patienten in der BMS+DEB-Gruppe war aufgrund einer Komplikation beim Gefäßzugang eine chirurgische Hämatomausräumung notwendig. Innerhalb von drei Monaten nach Einschluss in die Studie verstarben zwei Patienten der BMS+DEBGruppe nicht kardio-vaskulär bedingt (neu-diagnostiziertes Bronchial-Karzinom, septische Osteomyelitis nach Hüft-TEP). Während der 6 Monats-Nachuntersuchung zeigte sich bei jeweils einem Patienten der BMS+DEB-Gruppe und einem Patienten der DES-Gruppe eine In-StentRestenose mit Revaskularisationsbedarf der Zielläsion. Im Rahmen der Okklusion proximal des zu analysierenden Gefäßabschnittes (Notwendigkeit der Blutleere bei OCT-Aufnahme) entwickelten sechs Patienten ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern mit der Notwendigkeit zur Defibrillation. Bei einem Patienten kam es zu einer symptomatischen ST-StreckenHebung, welche nach Unterbrechung des OCT-Pullbacks und der Ballondeflation schnell rückläufig war und keine weiteren medizinischen Maßnahmen erforderlich machte. 5.3 Zielläsionen Gefäß- und Stentverteilung sind in Tabelle 3 angegeben. Die Auswahl der Stentdurchmesser in beiden Gruppen war ausgewogen. Auch die StenoseDurchmesser in beiden Therapiegruppen zeigten keinen signifikanten Unterschied, Allerdings gab es die Tendenz, DES eher in ausgeprägteren Stenosen zu verwenden, insbesondere bei sehr kleinen Zielgefäßen (81,3 ± 9,5% Stenose bei 2,5 mm-Ø der DES -Gruppe vs 69,2 ± 11,7 % in der Ø 2,5 mm BMS+DEB -Gruppe , p = 0,742). Insgesamt lassen sich die Zielläsionen als komplex beschreiben, da keine der ausgewählten Stenosen einer ACC/AHA-Klassifikation Typ A entsprach (Ellis et al. 1990). 51 Merkmale DES (n = 51) BMS + DEB (n = 54 ) Mittelwert ± SA oder Anzahl (%) Mittelwert ± SA oder Anzahl (%) 16 (31.2 %) 12 (22.2 %) 15 (29.4 %) 17 (31.5 %) 20 (39.2 %) 25 (46.2 %) 0 0 40 (78.4 %) 39 (72.2 %) 11 (21.6 %) 15 (27.8 %) 46 (90.2 %) 47 (87.0 %) 5 (9.8 %) 7 (13.0 %) 19.9 ± 4.8 19.4 ± 4.3 0.810 12 (23.5 %) 18 (33.3 %) 0.256 20 (39.2 %) 17 (31.5 %) 0.407 31 (60.8 %) 37 (68.5 %) 5 (9.8 %) 4 (7.4 %) 0.661 11 (21.6 %) 13 (24.1 %) 0.522 3 (5.9 %) 6 (11.1 %) 0.339 9 (17.6 %) 12 (22.2 %) 0.558 8 (15.7 %) 3 (5.6 %) 0.097 12.6 ± 9.0 11.6 ± 9.4 0.600 32 (62.7 %) 54 (100%) < 0.001 51 (100 %) 54 (100 %) 0.999 p-Wert Zielgefäß RCA LCX LAD 0.558 Läsionstyp (ACC / AHA Klassif.) Typ A Typ B Typ C 0.476 Prozedurale Parameter 1 Stent ≥ 2 Stents Stentlänge Direktes Stenting Stentdiameter - 2.5 mm - 3.0 mm Ostiale Läsionen (Abgangsläsion) Zusätzliches Stenting Chronischer Totalverschluss Bifurkationsläsion Seitastdilatation Durchleuchtungsdauer (min) Nachdilatation Interventionserfolg 0.601 Tabelle 3: Läsionscharakteristika und prozedurale Parameter - intention-to treat Analyse Daten werden als Mittelwert ± SA oder Anzahl (%) der Patienten angegeben. 52 5.4 Angiographische und kohärenztomographische Analyse Die Ergebnisse der quantitativen Koronarangiographie sowie der OCT-Messung nach 6 Monaten sind in Tabelle 4 aufgeführt. DES BMS + DEB N = 48 N = 42 RLD (mm) 2.61 ± 0.31 2.59 ± 0.36 0.847 MLD vor PTCA (mm) 0.64 ± 0.33 0.69 ± 0.37 0.505 MLD nach PTCA (mm) 2.31 ± 0.33 2.24 ± 0.38 0.306 MLD nach 6 Monaten (mm) 2.16 ± 0.39 2.0 ± 0.44 0.065 Stenose vor PTCA (%) 75.3 ± 11.6 72.5 ± 14.4 0.323 Stenose nach PTCA (%) 10.7 ± 7.9 13.1 ± 9.8 0.204 Stenose nach 6 Monaten (%) 16.9 ± 10.4 22.8 ± 11.9 0.014 LLL (mm) 0.16 ± 0.15 0.24 ± 0.21 0.034 QCA (Index u. 6 Mo-FU) NLG (mm) p-Wert + 1.5 ± 0.4 1.3 ± 0.6 N = 47 N = 39 Minimale Lumenfläche (mm²) 4.49 ± 1.62 3.71 ± 1.63 0.030 Minimaler Lumendiameter (mm) 2.15 ± 0,43 1.91 ± 0,44 0.015 Maximale lokale Flächenstenose (%) 36.8 ± 15.6 39.5 ± 13.8 0.409 Maximale Diameterstenose (%) 62.2 ± 19.1 63.7 ± 14.4 0.968 Minimaler Stentdiameter (mm) 2.48 ± 0,42 2.42 ± 0.38 0.506 Max. absolute Proliferationsfläche (mm²) 2.0 ± 1.0 2.7 ± 1.2 0.003 Mittlere absolute Proliferationsfläche (mm²) 1.1 ± 0.4 1.6 ± 0.8+ < 0.001 Maximale relative Proliferationsfläche (%) 29.9 ± 13.9 42.1 ± 16.4 < 0.001 Maximale relative Flächenstenose (%) 36.8 ± 15.6 39.5 ± 13.8 < 0.001 # < 0.001 OCT-Proliferation (6Mo) Mittlere relative Proliverationsfläche (%) Tabelle 4: Quantitative 16.5 ± 6.6 Koronarangiographie 0.064 25.5 ± 11.9 bei Implantation und während der Nachuntersuchung, sowie OCT-Messung der Proliferation nach 6 Monaten, per-protocol# + Analyse, p < 0.01; p ≤ 0.001, Daten werden als Mittelwert ± SA ausgedrückt. Sekundärer Endpunkt OCT fett gedruckt. Der prozentuale Lumenflächenverlust nach 6 Monaten war in der BMS+DEB-Gruppe insgesamt etwas größer, erreichte allerdings keine statistische Signifikanz. Außerdem wurde bei keinem der Patienten eine klinisch-relevante Restenosierung von ≥20% detektiert. 53 Der minimale Lumendiameter (MLD) nach 6 Monaten war in der BMS+DEB-Gruppe durchschnittlich kleiner als in der DES-Gruppe (2.15 ± 0.43 mm vs. 1.91 ± 0.44 mm, p = 0.015), zudem fiel ein etwas größeres Late lumen loss (LLL) auf (0.16 ± 0.15 mm vs. 0.24 ± 0.21 mm, p = 0.034). Obwohl sich Stenosen in der BMS+DEB-Gruppe angiographisch etwas ausgeprägter darstellten (22,8 ± 11,9 in BMS + DEB vs. 16,9 ± 10,4 DES, p = 0,014), fielen keine signifikanten Unterschiede bezüglich notwendiger Revaskularisation aufgrund von InStent-Restenosen auf (2: DES, 1: BMS+DEB, p = 0,613). Hiermit in Übereinstimmung zu bringen, ließ sich der Netto-Lumen-Gewinn (Net luminal gain (NLG)) größer in der DES-Gruppe messen (1.5 ± 0.4 mm vs. 1.3 ± 0.6 mm, p = 0,064), erreichte aber keine Signifikanz. Die OCT-Analysen bezogen auf fokale Stenosierung, prozentuale Flächenstenose, maximale Diameterstenose und absolute Proliferationsfläche zeigten in beiden Studiengruppen keine signifikanten Unterschiede. Dennoch waren die sekundären OCT-Endpunkte (maximale und relative Proliferationsfläche) in der BMS+DEBGruppe signifikant größer, verglichen mit der DES-Gruppe (siehe Tabelle 4) Diese Ergebnisse wurden mit der volumetrischen OCT-Analyse bestätigt, bei der die absolute Proliferationsrate standardisiert auf einen Zentimeter Stentlänge berechnet wurde. Hierbei zeigte sich eine signifikant höhere relative Proliferationsrate bei der BMS+DEB-Gruppe (relatives Proliferationsvolumen 17.1 ± 7.6% im DES vs. 26.1 ± 11.7% im BMS + DEB, p < 0.001 und standardisiertes Proliferationsvolumen auf einen cm Stentlänge: 11.0 ± 5.2 bei DES vs. 15.7 ± 7.8 bei BMS + DEB, p = 0.002). 54 5.5 Stentstrebenabdeckung Bei beiden Studienstents konnte eine effiziente Abdeckung der Stentstreben nach sechs Monaten kohärenztographisch nachgewiesen werden. Insgesamt wurden pro Stent 193.9 ± 71.2 Streben der DES-Gruppe und 219.1 ± 78.8 Streben der BMS + DEB-Gruppe (p = 0.123; Tabelle 5) analysiert. DES BMS + DEB N = 47 N = 39 LVol (mm³) 93.3 ± 33.5 80.0 ± 35.6 0.057 SVol (mm³) 112.1 ± 37.9 105 ± 41.3 0.438 OCT Volumetrie (6 Mo.) PVol (mm³) 18.8 ± 19.3 p-Wert # 0.004 * 26.5 ± 13.7 Relatives PVol (%) 17.1 ± 7.6 26.1 ± 11.7 < 0.001 Stand. PVol (mm³/cm) 11.0 ± 5.2 15.7 ± 7.8* 0.002 N = 47 N = 39 193.9 ± 71.2 219.1 ± 78.8 0.123 184.3 ± 75.3 197.6 ± 81.4 0.437 Apponiert, nicht abgedeckt 5.3 ± 9.6 7.03 ± 14.0 0.503 Malapponiert, abgedeckt 1.9 ± 3.3 4.1 ± 10.1* 0.204 OCT Stentstrebenabdeckung (6 Mo.) Analysierte Stentstreben Eingewachsen/apponiert und abgedeckt * Malapponiert, nicht abgedeckt (%) 1.2 ± 2.3 2.2 ± 4.9 0.256 Strebe über Seitastabgang 1.9 ± 3.4 2.4 ± 3.9 0.488 4.93 ± 9.39 5.64 ± 9.65 0.366 nicht-abgedeckte Streben (%) Tabelle 5: Proliferationsvolumetrie und Stent-Abdeckung - per-protocol-OCT-Analyse nach 6 Monaten, p < 0.05; p < 0.01, Daten werden als Mittelwert ± SA ausgedrückt. Sekundärer OCT* # Endpunkt fett gedruckt. Der primäre OCT-Endpunkt war mit 4.93 ± 9.39 % (DES) und 5.64 ± 9.65 % (BMS + DEB) unabgedeckten Stentstreben niedrig und zeigte keinen Unterschied zwischen beiden Gruppen (p = 0.366). Für den primären Endpunkt der Studie (% der nicht-abgedeckten Streben) konnte die Nicht-Unterlegenheit der Kombination von BMS+DEB gegenüber DES bewiesen werden, da die Obergrenze des Konfidenzintervalls unterhalb der vorgegebenen Nicht-Unterlegenheitsgrenze von < 5% lag (per-protocol einseitig 95% KI: 8.3; Intention-to-treat: 5.4 ± 9.3 vs. 5.6 ± 9.0%, einseitig 95% KI: 6,02; p = 0,916). 55 Angesichts der ingesamt geringen Zahl malapponierter Streben (1.9 ± 3.3% (DES) vs. 4.0 ± 10.0% (BMS + DEB) (p = 0.204)) kann in beiden Gruppen von einer sehr guten Stentexpansion ausgegangen werden. In beiden Studienstentsystemen zeigten sich lediglich vereinzelt nicht-abgedeckte Stentstreben ohne erkennbares räumliches Muster bzw. lokale Häufung (Cluster). 5.6 Studienverlauf und Analyse der Substudie Der Studienablauf der Substudie wird in Abbildung 12 gezeigt. Abbildung 12: Patientenflussdiagramm Studienverlauf der Substudie Insgesamt wurden 33 Läsionen in die Substudie aufgenommen. Eine 6-MonatsNachuntersuchung mit quantitativer Koronarangiographie und optischer Kohärenztomogtaphie erfolgte bei 24 Patienten der Hauptstudienpopulation. Zusätzlich erhielten 16 Patienten eine invasive Nachuntersuchung nach acht 56 Wochen mit QCA und OCT des Studiengefäßsegments. Von diesen 16 Patienten wurden sieben Patienten auch regulär (nach 6 Monaten) nachuntersucht. Die klinischen Charakteristika der Substudienpopulation sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Eigenschaften Patienten mit Patienten mit 8 Wochen- F/U 6 Monats- F/U ǂ P-Wert ǂ Gesamt N = 32 N = 16 N= 24 69.1 ± 7.2 68.9 ± 7.8 0.953 69.3 ± 7.7 11 (68.8 %) 15 (62.5 %) 0.685 22 (68.8 %) Arterielle Hypertonie 16 (100 %) 24 (100 %) 0.999 32 (100 %) Diabetes mellitus 10 (62.5 %) 7 (29.2 %) 0.037 14 (43.8 %) 11 (68.8 %) 19 (79.2 %) 0.320 24 (75.0 %) 3 (18.8 %) 9 (37.5 %) 0.722 9 (28.1 %) GFR (ml/min) 70.7 ± 25.2 64.3 ± 22.8 0.418 69.2 ± 22.4 LDL (mmol/l) 2.3 ± 0.9 3.0 ± 1.6 0.148 2.8 ± 1.5 vorangegangener Myokardinfarkt 6 (37.5 %) 4 (16.7 %) 0.136 8 (25.0 %) vorangegangener Schlaganfall 0 1 (4.2 %) 0.575 1 (3.1 %) vorangegangene Bypass-OP 0 0 0.999 0 chronische Niereninsuffizienz 3 (18.8 %) 4 (16.7 %) 0.865 5 (15.6 %) Alter Männlich KHK-Risikofaktoren Hyperlipoproteinämie (Ex)Raucher Tabelle 6: Klinsiche Charakteristika der Substudienpopulation. Daten als Mittelwert ± SA oder ǂ Anzahl (%). 7 Patienten mit 8 Wochen-F/U und 6 Monats-F/U gehören zu beiden Gruppen. Zu Studienbeginn war der Stenosegrad in der zu therapierenden Läsion in der 6Monats-F/U-Gruppe etwas größer im Vergleich zur 8-Wochen-F/U-Gruppe, bot aber nach der Index-PCI keinen statistisch signifikanten Unterschied (siehe Tabelle 7). Ein prozeduraler Erfolg konnte bei allen Studienpatienten während der Index-PCI erreicht werden. 57 Eigenschaften 8-Wochen-F/U 6-Monats-F/U QCA Parameter (N = 16 ) (N = 25* ) 2.61 ± 0.3 2.65 ± 0.31 0.714 0.43 ± 0.28 0.72 ± 0.43 0.027 2.23 ± 0.45 2.06 ± 0.41 0.219 2.31 ± 0.4 2.29 ± 0.34 0.794 82.8 ± 10.9 72.5 ± 15.3 0.024 10.8 ± 10.2 12.7 ± 9.6 0.536 14.4 ± 12.5 21.8 ± 13.0 0.080 Später Lumenverlust während des f/u 0.09 ± 0.14 0.23 ± 0.21 0.028 Netto Lumengewinn während des f/u 1.82 ± 0.5 1.38 ± 0.6 0.024 98.4 ± 11.1 71.7 ± 24.8 < 0.001 5.1 ± 7.8 13.6 ± 7.4 0.001 Maximales Proliferationsvolumen(%) 26.1 ± 13.6 40.0 ± 15.0 0.009 Mittleres relatives Proliferationsvolumen (%) 10.2 ± 8.0 23.1 ± 10.5 < 0.001 4.9 ± 5.9 2.0 ± 2.6 0.042 0.26 ± 0.35 0.11 ± 0.14 0.071 2.1 ± 2.2 0.3 ± 0.6 < 0.001 215 ± 690 10 ± 25 0.151 3.62 ± 7.7 0.41 ± 1.6 0.054 5.62 ± 12.6 0.46 ± 1.8 0.054 3.67 ± 8.0 0.37 ± 1.5 0.056 5.27 ± 6.7 1.36 ± 4.4 0.032 2.79 ± 3.6 0.83 ± 2.8 0.063 Malapponierte Stentstreben (%) 11.4 ± 11.8 1.8 ± 4.8 0.001 nicht-abgedeckte Stentstreben (%) 14.5 ± 14.8 2.0 ± 5.3 0.001 ǂ RLD (mm) MLD vor Intervention (mm) MLD während des f/u (mm) MLD nach Intervention (mm) Stenosegrad vor Intervention (%) Stenosegrad nach Intervention (%) Stenosegrad während des f/u (%) p-Wert ǂ OCT – Proliferationsanalyse Analysierte Stentlänge (%) Relatives Proliferationsvolumen (mm³/cm) OCT – ISA-Analyse Volumen des poitiven Remodeling (mm³) Vol. des pos. Remodeling (mm³/cm Stent) Anzahl der ISA-Regionen Maximale ISA-Tiefe (µm) Maximales ISA-Volumen (mm³) Gesamtes ISA-Volumen (mm³) Relatives ISA-Volume n (%) Gesamte ISA-Fläche (mm²) Relative ISA-Fläche (%) Tabelle 7: OCT-Analyse 8 Wochen bzw. 6 Monate nach Index-PCI. *1 Patient erhielt ǂ ausschließlich ein QCA-Follow-up. 7 Läsionen (7 Patienten) waren in beide Gruppen eingeschlossen 58 und erhielten sowohl ein 8-Wochen-, als auch ein 6 Monats-F/U. 1 Patient war mit 2 Studienläsionen eingeschlossen. Daten als Mittelwert ± SA, bzw. Anzahl in Prozent angegeben. Die OCT-Analyse zeigte signifikant mehr Stentstrebenmalapposition acht Wochen nach Stentimplantation (Stentstreben mit ISA: 11,4 ± 11,8% vs. 2,2 ± 5,0%, p = 0,001; Tabelle 7), die mit mehreren OCT-Parametern nachweisbar waren (Anzahl der ISA-Regionen, ISA-Volumen, ISA-Tiefen, ISA-Flächen), als während der Nachuntersuchung nach sechs Monaten. Diese Stentstrebenmalapposition war zudem assoziiert mit einer deutlich erhöhten Anzahl nicht-abgedeckter Stentstreben im Vergleich zur 6-Monats-F/U-Gruppe (14,5 ± 14,8% im Vergleich zu 2,0 ± 5,3%, p = 0,001; Tabelle 7). Der aller Wahrscheinlichkeit nach festgestellte positive Gefäßumbau (positives Remodeling) zeigte sich in der 8-Wochen-F/U-Gruppe signifikant häufiger (Remodeling-Volumen 0,26 ± 0,35 mm ³ / cm vs 0,11 ± 0,14 mm ³ / cm, p = 0,071). Eine vermeintliche mangelnde Stentexpansion unwahrscheinlich scheint anhand der erhobenen Daten hierbei (mittlere Stentdurchmesser, SD: 2,86 ± 0,23 vs Median SD in OCT: 2,89 ± 0,41). Die gemessenen Stentdiameter (SD) und Stent-Flächen (SA) in der OCT bezogen auf ihre Sollwerte ([SDmedian - SDnominal] / SDnominal; [SAmedian - SAnominal] / SAnominal) wiesen sogar eher eine leichte Überexpansion der meisten Stents nach. Ein Zusammenhang zwischen dem Diameter der implantierten Stents (2,5 mm vs. 3,0 mm) und dem Auftreten von ISAs konnte ebenfalls nicht gezeigt werden. Sechs Monate nach der Index-PCI konnte das beobachtete Phänomen "positive Vessel Remodeling" (schwere Stentstrebenmalapposition, nicht-abgedeckte Stentstreben) nicht mehr nachgewiesen werden und scheint weitesgehend reversibel zu sein. Aufgrund der relativ kleinen Stichprobengröße erreichen allerdings nicht alle Parameter statistische Signifikanz. Die intraindividuelle Analyse derselben Stents (N = 7, OCT Bilder für 8-Wochen-F/U und 6-Monats-F/U) zeigte ebenfalls deutlich mehr ISA und nicht-abgedeckte Stentstreben nach acht Wochen im Vergleich zum 6-Monats-F/U. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst. 59 Follow-up-lntervall (Tage) 8-Wochen- F/U 6-Monats- F/U N=7 N=7 Mittelwert ± SA (Median) Mittelwert ± SA (Median) 67.7 ± 8.0 (65.0) 204.9 ± 22.4 (209.0) p-Wert 0.018 QCA-Parameter RLD (mm) 2.6 ± 0.37 (2.6) MLD vor Intervention (mm) 0.36 ± 0.3 (0.3) MLD während des F/U (mm) Stenosegrad vor Intervention (%) Stenosegrad während des F/U (%) 2.26 ± 0.48 (2.32) 2.15 ± 0.47 (2.2) 0.018 85.6 ± 11.5 (84.0) 12.3 ± 13.6 (8.0) 16.6 ± 14.2 (12.0) 0.018 0.049 ± 0.17 (0.08) 0.163 ± 0.17 (0.17) 0.018 1.96 ± 0.51 (2.0) 1.79 ± 0.62 (1.67) 0.063 95.8 ± 9.3 (95.2) 91.8 ± 11.3 (87.0) 0.128 2.2 ± 8.0 (2.4) 7.5 ± 6.5 (8.4) 0.018 21.6 ± 12.2 (23.1) 29.9 ± 11.5 (34.0) 0.028 6.3 ± 6.6 (5.8) 15.6 ± 10.7 (19.1) 0.018 Volumen des positiven Remodeling (mm³) 6.84 ± 7.6 (5.85) 2.98 ± 3.6 (1.0) 0.046 Anzahl der ISA-Regionen 2.86 ± 2.3 (2.0) 0.71 ± 1.0 (0) 0.026 Maximale ISA-Tiefe (µm) 452 ± 104 (0.5) 28 ± 40 (0) 0.028 Maximales ISA-Volumen (mm³) 4.68 ± 10.1 (0.38) 1.39 ± 2.9 (0) 0.128 Gesamtes ISA-Volumen (mm³) 8.37 ± 18.3 (0.38) 1.54 ± 3.2 (0) 0.128 Gesamte ISA-Fläche (mm²) 5.46 ± 5.8 (1.64) 4.52 ± 7.6 (0) 0.237 Relative ISA-Fläche (%) 5.2 ± 11.7 (1.17) 2.75 ± 5.0 (0) 0.128 Streben mit ISA ISA (%) 16.9 ± 13.7 (16.1) 5.7 ± 7.8 (0.6) 0.018 Nicht-abgedeckte Stentstreben (%) 21.4 ± 17.9 (20.4) 6.4 ± 8.8 (1.1) 0.018 Später Lumenverlust während des F/U Nettolumengewinn während des F/U OCT – Proliferationsanalyse Analysierte Stentlänge (%) Relatives Proliferationsvolumen (mm³/cm Stent) Maximale relative Proliferationsfläche (%) Mittlere relative Proliferationsfläche (%) OCT – ISA analysis Tabelle 8: Analyse der gleichen Studienstents acht Wochen bzw. sechs Monate nach Implantation. Werte als Mittelwert ± SA (Median in Klammern) bzw. Anzahl in Prozent. 60 Auch zeigte sich ein klarer Trend hin zu mehr ISA-Volumen und positivem Remodeling in der 8-Wochen-Gruppe (siehe Abbildung 13). Abbildung 13, Vergleich positives Remodeling und malapponierte Stentstreben während des 8Wochen-F/U bzw. 6-Monats-F/U Abbildung 14 zeigt repräsentative OCT-Bilder zum zeitlichen Verlauf der Gefäßreaktion nach BMS-Implantation und Nachdilatation mit DEB. Abbildung 14, Repräsentativer OCT-Querschnitt des gleichen Stentsegmentes nach 8 Wochen (links) und 6 Monaten (rechts), Beispiel für ISA (Pfeil im Bild links) 61 6. Diskussion der Ergebnisse Daten zur Kombinationstherapie aus BMS und DEB bei de-novo-Stenosen sind immer noch relativ rar (Fischer et al. 2012, Poss et al. 2010, Ali et al. 2011, Gutierrez-Chico et al. 2011). Die vorliegende Studie ist mit 105 beurteilten Läsionen die größte Studie ihrer Art, bei welcher ein BMS nachdilatiert mit DEB mit einem Standard-DES nach acht Wochen bzw. sechs Monaten mittels optischer Kohärenztomographie verglichen wurde. Stentstrebenabdeckung Hypothese 1: Der Bare Metal Stent Coroflex Blue™ nachdilatiert mit dem Drug Eluting Balloon Sequent Please™ zeigt sich hinsichtlich der Abdeckung der Stentstreben nach sechs Monaten gegenüber dem Drug Eluting Stent Xience™ nicht unterlegen. Zur Beurteilung der Stentstrebenendothelialisierung wurde die Hypothese statuiert, dass die experimentelle Kombination von Bare Metal Stent und Drug Eluting Balloon aufgrund der kurzen Kontaktzeit des antiproliferativen Medikaments mit der Gefäßwand der Therapie mit einem Drug Eluting Stent nicht unterlegen ist. Histopathologische Analysen lassen vermuten, dass freiliegende Stentstreben mit einem deutlich erhöhten Risiko für späte Stentthrombosen einhergehen, wenn über 30% der Stentstreben nicht mit Endothel bedeckt waren (Finn et al. 2007, Nakazawa et al. 2011). In der vorliegenden Studie konnte nach sechs Monaten eine sehr gute Stentstrebenabdeckung ohne signifikanten Unterschied in den verglichenen Gruppen festgestellt werden (jeweils lediglich 5-6% nicht-abgedeckte Stentstreben). Die Ergebnisse stimmen damit mit einer ähnlichen Studie überein, bei welcher ein Kobalt-Chrom-Bare-Metal-Stent mit dem Paclitaxel-freisetzenden Ballon Moxy (Lutonix, Maple Grove, USA) vor- und nachdilatiert wurde. Hierbei waren nach sechs Monaten 5,3% nicht-abgedeckte Stentstreben aufgefallen (Gutierrez-Chico et al. 2012). 62 Die neuesten veröffentlichten Daten weisen darauf hin, dass die Stentstebenendothelialisierung bei DES der 2. Generation sogar schon deutlich früher abgeschlossen sein könnte. Kim et al. fanden eine ähnliche Anzahl nichtabgedeckter Streben (4,7 ± 5,7 und 6,2 ± 6,9 % nicht-abgedeckter Streben) wie in der OCTOPUS-Studie bei Everolimus- und Zotarolimus-freisetzenden Stents allerdings bereits 3 Monate nach Implantation (Kim et al. 2013). Bei kritischer Betrachtung der erhobenen Daten waren nicht-abgedeckte Stentstreben in der gesamten BMS+DEB-Gruppe häufiger als in der DES-Gruppe, allerdings war der Unterschied (4,93% vs. 5,64%) gering und nicht signifikant. Man könnte allerdings spekulieren, dass Paclitaxel als Mitoseinhibitor mit zytotoxischem Effekt die Gefäßheilung stärker verzögert als Everolimus bzw. Zotarolimus, welche bei den neuen DES eingesetzt werden. Während der Inflation des Drug Eluting Balloons wird eine große Menge des antiproliferativen Medikamentes mit ebenfalls großer Kontaktfläche an die Gefäßwand abgegeben, welches in Kombination mit einem Stent den Gefäßumbau möglicherweise weniger günstig beeinflusst, als die allmähliche Freisetzung der DES-Medikamente aus dem Polymer. Freiliegende Stentstreben sind als Fremdkörper im Gefäß hochthrombogen und erhöhen die Gefahr einer Stentthrombose (Li et al. 2010) (Sharma et al. 2010). Abhängig von der Anzahl malapponierter Stentstreben und dem Abstand dieser Streben zur Gefäßwand ist mit einer verzögerten Stentstrebenendothelialisierung zu rechnen (Gutierrez-Chico et al. 2012, Radu et al. 2011). Bei der Nachuntersuchung im Rahmen der OCTOPUS-Studie wurde nach sechs Monate lediglich ein vernachlässigbar geringer Anteil malapponierter Stentstreben festgestellt (1,2 vs. 2,2%), so dass die Therapie der doppelten Thrombozytenaggregationshemmung bei allen Studienpatienten beendet werden konnte. Dies steht im Einklang mit den aktuellen Empfehlungen der Fachgesellschaften. 63 Substudie Hypothese 2: Im Gegensatz zum Drug Eluting Stent (Xience V™) wird bei einer Therapie mit Bare Metal Stent (Coroflex Blue™) nachdilatiert mit einem Drug Eluting Balloon (Sequent Please™) bereits nach acht Wochen eine ausreichende Stentstrebenabdeckung erreicht. Bisher wurde die experimentelle Kombinationstherapie von BMS und DEB als ein vielversprechendes Tool verstanden, bei dem Vorteile beider Systeme genutzt werden sollten. Zum Einen die schnelle Stentstrebenabdeckung eines BMS und zum Anderen die effektive Hemmung der Neointimaproliferation durch die einmalige Medikamentenapplikation bei der Verwendung eines Drug Eluting Balloons. Die Subgruppenanalyse der 8-Wochen-Gruppe zeigte, dass durch die PaclitaxelFreisetzung aus einem DEB ein vermeintlich positives Remodeling in der Ziel-Läsion ausgelöst wird, welches sich aufgrund einer ausgeprägten Stentstreben- malapposition negativ auf die Gefäßheilung und potentiell thrombogen auswirken könnte. In der Substudie war ein hoher Prozentsatz nicht-abgedeckter Stentstreben (14,5 ± 14,8 %) acht Wochen nach Index PCI mit BMS und DEB aufgefallen. Ältere histologische Studien zeigten eine erhöhte Gefahr für Stentthrombosen, wenn > 30% der Streben nicht abgedeckt waren, so dass ein Absetzen der DAPT anhand der von uns gewonnenen Daten nicht empfohlen werden kann. Nach sechs Monaten waren Stentstrebenmalapposition mit mangelnder Abdeckung bzw. positives Remodeling nicht mehr in diesem Ausmaß nachweisbar. Die detektierte Stentstrebenabdeckung bei BMS + DEB nach sechs Monaten entspricht in etwa der Stentstrebenabdeckung von Paclitaxel oder Sirolimusfreisetzenden Stents (5-8% nicht-abgedeckte Stentstreben), wie bereits durch vorangegangene OCT-Studien gezeigt werden konnte (Guagliumi et al. 2011, Guagliumi et al. 2010, Gutierrez-Chico et al. 2011, Poerner et al. 2011). Doch wie schon erwähnt, scheinen die neueren Generationen DES (Everolimus- und Zotarolimus-freisetzende Stents) eine noch bessere (0,1 ± 0,4% nicht-abgedeckte Stentstreben nach 6 Monaten) und schnellere Stentstrebenabdeckung (4,7 ± 5,7 bis 64 6,2 ± 6,9 % nicht-abgedeckte Stentstreben nach nur drei Monaten) zu gewährleisten (Guagliumi et al. 2011, Kim et al. 2013). Die Hypothese einer möglichen Gefäßwandretraktion (positives Remodeling) welches unserer Meinung nach acht Wochen zu beobachten war, kann nicht bewiesen werden, da während der Index-PCI keine OCT erfolgt war. Man könnte also argumentieren, Implantationszeitpunkt dass bestand. die Stentstrebenmalapposition Jedoch zeigte die bereits zum kohärenztomographische Vermessung der Stentstreben eine ausreichende und sogar leichte Über-Expansion der Studiendevices. Darüberhinaus gab es keine spezifischen Muster (Cluster) der nachgewiesenen Stentstrebenmalapposition, so dass das Phänomen "positives Vessel Remodeling" als Gefäßreaktion nach BMS + DEB äußerst wahrscheinlich scheint. Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse stehen zudem im Einklang mit dem sog. Koronar-Stretch-Modell, welches in älteren histologischen Studien nachgewiesen werden konnte (Hou et al. 2000). Paclitaxel führte zu einer Gefäßwanderweiterung durch Abnahme der Mediadicke aufgrund fokaler Wandeinblutungen und Zellnekrosen unabhängig von seinen positiven antiproliferativen Eigenschaften (Heldman et al. 2001). DEB setzten eine etwa hundertfach höhere Paclitaxel-Menge (ca. 300 µg/g Gewebe) im Vergleich zu Paclitaxel-freisetzenden Stents frei (ca. 3 µg/g Gewebe), demzufolge sind auch die spezifischen Arzneimittelwirkungen stärker ausgeprägt. Die Korrelation zwischen Dosis und spätem Lumenverlust sowie Lumendiameter wurde bereits in der Vergangenheit belegt (Hou et al. 2000, Vogt et al. 2004). Ähnliche Ergebnisse für eine Lumenzunahme in Abhängigkeit von der Paclitaxel-Dosis wurden in den TAXUS-Studien veröffentlicht (Serruys et al. 2004, Aoki et al. 2005, Weissman et al. 2005, Weissman et al. 2007). Unsere Ergebnisse bzgl. ISAs in der 8-Wochen-F/U-Gruppe (maximale ISA-Tiefe: 215 ± 690 µm) lassen ein erhöhtes Risiko für unerwünschte kardiale Ereignisse nach BMS + DEB-Behandlung vermuten. Das Risiko für Stentthrombosen aufgrund inkompletter Stentstrebenapposition und verzögerter arterieller Heilung ist laut einer Untersuchung von Guiterrez-Chico et al. ab einer ISA-Tiefe von ≥ 270 µm signifikant erhöht (Gutierrez-Chico et al. 2012). Demnach kann ein vorzeitiges Absetzen der DAPT acht Wochen nach BMS-Implantation und Nachdilatation mit einem Paclitaxelfreisetzenden Ballon nicht empfohlen werden. 65 Proliferation Ein weiteres Ziel der OCTOPUS-Studie war es, den Grad und die Verteilung der Neointimaproliferation nach Stentimplantation zu bewerten und diese mit Hilfe der OCT-Analyse zu vergleichen. Die PEPCAD-III-Studie, bei der DEB + BMS mit dem Sirolimus-freisetzenden Stent Cypher™ verglichen wurde, zeigte einen deutlich erhöhten Revaskularisationsbedarf durch In-Stent- und In-Segment-Restenosen in der DEB + BMS-Gruppe nach einem Zeitraum von neun Monaten im Vergleich zur DES-Gruppe. Zwei Gründe könnten für dieses negative Ergebnis ursächlich sein. Zum Einen erfolgte die DEB-Inflation vor der der BMS-Implantation, zum Anderen wurden Drug Eluting Balloons verwendet, welche kürzer waren, als der zu implantierende Stent. (Poss et al. 2010). In der OCTOPUS-Studie wurden alle BMS mit einem 2 - 2,5 mm längeren DEB nachdilatiert, um einen Sicherheitsabstand über das proximale und distale Stentende zu gewährleisten und so ein geographisches Missmatch und eventuelle Randstenosen zu verhindern. Die DEB-Gruppe zeigte insgesamt mehr späten Lumenverlust und weniger Nettolumengewinn nach sechs Monaten (0,24 ± 0,21 mm vs 0,16 ± 0,15 mm, p = 0,034 und 1,3 ± 0,6 mm vs 1,5 ± 0,4 mm, p = 0,064). Darüber hinaus war im Hinblick auf die volumetrische OCT-Analyse und den sekundären Endpunkt dieser Studie die Neointimaproliferation in der BMS + DEB-Gruppe signifikant höher als in der DESGruppe (15,7 ± 7,8 vs 11,0 ± 5,2 mm ³ / cm Stent, p = 0,002). Die Neointimaproliferation war diffus über den gesamten Stent verteilt, was für eine über die gesamte Länge der Zielläsion gleichmäßige Abgabe des Medikamentes aus dem Drug Eluting Balloon spricht. Fokale, klinisch relevante Stenosen > 20% zeigten sich nicht. Ob die etwas stärkere, aber diffus verteilte Neointimaproliferation in der BMS+DEB-Gruppe zu einem späteren Zeitpunkt eher zu In-Stent-Restenosen führen könnte, kann nur spekuliert werden. Andere Studien weisen ähnliche Ergebnisse auf. So zeigte beispielsweise eine vergleichende Betrachtung von DEB+BMS vs. Paclitaxel-freisetzende Stents keine signifikanten Unterschiede bezüglich Restenose, MACE oder Revaskularisationsbedarf nach neun Monaten (Ali et al. 2011). Weitere Studien zur Evaluierung der Neointimaproliferation bei DEB-Therapie nach sechs Monaten zeigen sich ebenfalls 66 kongruent zu den Daten der OCTOPUS-Studie (Gutierrez-Chico et al. 2012, Liistro et al. 2012). Die Ergebnisse der vorgestellten Studie beweisen, dass die Kombination von Drug Eluting Balloon und Bare Metal Stent trotz eines komplexen Patientenkollektivs (44,4% Diabetes-Patienten, Bifurkationsläsionen und 11,1% fehlende chronische Totalverschlüsse, AHA-Typ-A-Läsionen) die 22% koronare Neointimahyperplasie bei De-novo-Läsionen effektiv unterdrückt. Dennoch hemmen Everolimus-freisetzende Stents das neointimale Wachstum stärker im Vergleich zur ersten Generation DES (Sirolimus- und Paclitaxelfreisetzende Stents) und zur Kombinationstherapie aus DEB+BMS (Stone et al. 2010, Jensen et al. 2012, Kedhi et al. 2010). Zudem konnten viele Studien in der Vergangenheit die Überlegenheit der Drug Eluting Stents gegenüber dem alleinigen Einsatz der älteren Bare Metal Stents zeigen. So wurde beispielsweise in der Endeavor-, Taxus IV- und Ravel-Studie eine verminderte Restenosierungsrate nach sechs beziehungsweise zwölf Monaten beim Einsatz von DES im Vergleich zu BMS nachgewiesen (Fajadet et al. 2006) (Stone et al. 2004) (Morice et al. 2002) (Unverdorben et al. 2009). Der Einsatz von DES birgt allerdings auch Gefahren, die mit dem Polymer assoziiert zu sein scheinen und neben nicht-abgedeckter beziehungsweise malapponierter Stentstreben zu Stentthrombosen, Koronarvaskulitis und Neoatherosklerose führen können (Nakazawa et al. 2011, Ishikawa et al. 2012). Aus diesem Grund wurde das Stentdesign, die Stentstrebenstärke, die Polymerdicke und -beschaffenheit sowie die verwendeten Medikamente bei den Zweit- und Drittgenerations-DES ständig angepasst. Drug Eluting Balloons sind Ballonkatheter, bei denen das entsprechende Medikament mit Hilfe eines hydrophilen Trägers auf die Oberfläche aufgebracht und bei Ballondilatation einmalig an die Gefäßwand abgegeben wird. Bislang liegen keine Daten über Neoatherosklerose nach Stentimplantation und Nachdilatation mit DEB vor und müssen Gegenstand weiterer Forschung sein, um hier einen möglichen Vorteil beziehungsweise Unterschied gegenüber den DES aufdecken zu können. 67 Auffällig war das die Patienten der BMS + DEB-Gruppe signifikant höhere LDL-Werte (2.8 ± 1.4 vs 2.4 ± 0.9, p = 0.071) und eine niedrigere GFR im Vergleich zur DESGruppe aufwiesen (66.3 ± 23.6 vs 80.4 ± 25.0, p = 0,007). Dies könnte eine Rolle bei der etwas höheren Neointimaproliferationsrate in der BMS + DEB-Gruppe gespielt haben. Implementierung des Analysealgorithmus für Optische Kohärenztomographie anhand der Daten der OCTOPUS-Studie Die zunehmende Verwendung der Optischen Kohärenztomographie zur intrakoronaren Bildgebung und die Menge der zu erhebenden Daten bereits während einer einzigen OCT-Aufnahme machten die Einführung eines einheitlichen und übersichtlichen Analysealgorithmus notwendig. Mithilfe der Daten der OCTOPUSStudie konnte die Funktionsfähigkeit des Analysealgorithmus unter Beweis gestellt werden. Die Verschlüsselung beispielsweise einzelner Stentstreben ermöglichen zudem auch ausstehendenen Betrachtern die einzelnen Schritte der Analyse nachzuvollziehen. Die Auswertung der einzelnen OCT-Aufnahmen wird durch den Analysealgorithmus strukturierter und anwenderfreundlicher. Trotz Komplexität und Detailreichtums können Stent und Koronargefäß durch die umfangreichen Klassifizierungen schrittweise analysiert und in ihrer Gesamtheit ausgewertet werden. Der neue Algorithmus und die volumetrische OCT-Analyse machten es im Falle der OCTOPUS-Studie möglich, das Muster der Neointimaproliferation in den untersuchten Devices festzustellen, welches eher diffus als fokal auftrat. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass malapponierte sowie nicht-abgedeckte Stentstreben sechs Monate nach Implantation in beiden Studiengruppen nur vereinzelt und ohne erkennbares räumliches Muster bzw. lokale Häufung auftraten. 68 6.1. Konsequenzen für den klinischen Alltag und Relevanz der OCT bei der intrakoronaren Bildgebung Die kohärenztomographische Nachuntersuchung sechs Monate nach der koronaren Intervention mit Drug Eluting Stent beziehungsweise Bare Metal Stent nachdilatiert mit Drug Eluting Balloon zeigten bei beiden Gruppen eine gute Abdeckung der Stentstreben, sodass die duale Thrombozytenaggregationshemmung bei allen Studienpatienten beendet werden konnte. Bezüglich der Dauer der empfohlenen DAPT nach DES-Implantation gibt es keine übereinstimmenden Daten (Valgimigli et al. 2010, Eisenstein et al. 2007, Park et al. 2010). Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie empfiehlt die duale DAPT für drei bis sechs Monate, die AHA/ACC-Leitlinien dagegen zwölf Monate oder länger (Wijns und Kolh 2010, King et al. 2008, ESC 2014). Die Daten der OCTOPUS-Studie unterstützen die Verkürzung der DAPT-Therapie, da nach sechs Monaten in beiden Studiengruppen eine Stentabdeckung von über 94% der analysierten Streben nachweisbar war. Eine weitere Verkürzung der Einnahmedauer kann aufgrund der nachgewiesenen Stentstrebenmalapposition und der hohen Anzahl nicht-abgedeckter Streben acht Wochen nach Implantation eines BMS und Nachdilatation mit einem DEB nicht empfohlen werden. Die Präzision der OCT zur Analyse der Neointimaproliferation und Stentstrebenabdeckung wurde mehrfach im Tiermodell im Vergleich zu histologischen Proben validiert (Nakazawa et al. 2008, Murata et al. 2010, Malle et al. 2013). Die Optische Kohärenztomographie als in-vivo-Bildgebung hat die Fähigkeit, dank ihrer hohen Auflösung auch kleine Veränderungen an der Gefäßwand und an Stentstreben nachzuweisen, welche ohne diese neue Technik verborgen blieben. Wie anhand der erhobenen Daten ersichtlich kann der Stenosegrad nach sechs Monaten in der koronarangiographischen Darstellung im Vergleich zur OCT unterschätzt werden. Mit Hilfe der volumetrischen-OCT-Analyse gelang es, das Proliferationsmuster (diffus und nicht fokal) der beiden Studiendevices im gesamten Stent zu detektieren. Insbesondere die Gewährleistung einer Vergleichbarkeit der Daten macht es notwendig, bei Einsatz der OCT Endpunkte zu standardisieren und präzise 69 Analysealgorithmen zu etablieren. Nur so ist eine exakte Quantifizierung der erhobenen Messwerte und der Vergleich mit anderen Daten möglich (Prati et al. 2010, Prati et al. 2012, Tearney et al. 2012). Die Weiterentwicklung der nicht-okklusiven und frequenzbasierten OCT-Technik scheint dank schnellerer Bildaufnahme und Pullbacks die bislang erforderliche Aufnahmezeit erheblich zu verkürzen (Motz et al. 2005). Die OCT bietet ein sicheres Werkzeug hoher Auflösung zur in-vivo-Gefäßdarstellung und nimmt, wie anhand der OCTOPUS-Studie nachweisbar, einen hohen Stellenwert bei der Analyse von Koronargefäßreaktion nach Stentimplantation ein. 6.2 Limitationen Wie bereits an anderer Stelle erwähnt, war die Studie aufgrund des Studienprotokolls und der Stichprobengröße nicht dazu konzipiert, mögliche Unterschiede der beiden eingesetzten Systeme hinsichtlich klinischer Endpunkte aufzudecken. Dennoch sind bei allen Studienteilnehmern klinische Informationen erfasst worden und verfügbar. Im Falle des nicht-Erscheinens erfolgte eine telefonische Befragung. Die Drop-out-Rate von 22% in der BMS-DEB-Gruppe stellt sicherlich eine der Hauptlimitationen der vorgestellten Studie dar. Auch die alternierende Randomisierung und das eingeschlossene Patientenkollektiv kann diskutiert werden. Insbesondere der hohe Anteil an Typ-2-Diabetikern und das Fehlen von Typ-A-Läsionen nach AHA/ACC-Klassifikation könnte sich auf die Ergebnisse ausgewirkt haben. Allerdings bildet die komplexe Studienpopulation den klinischen Alltag wahrscheinlich am ehesten ab und kann somit auch als vorteilhaft angesehen werden. Die Tatsache, dass zum Implantationszeitpunkt der beiden Studiendevices keine OCT erfolgte, stellt ebenfalls eine Limitation der Studie dar. Die beobachteten Gefäßumbauprozesse im Sinne eines positiven Remodelings können so nur hypothetisch postuliert werden. Sie sind aufgrund unserer Daten, im Einklang mit der aktuellen Literatur, aber äußerst wahrscheinlich. Die Haupteinschränkung bei der Betrachtung der Subgruppe ist die relativ kleine Patientengruppe. Zudem waren die Nachuntersuchungsintervalle nicht randomisiert 70 und die Substudie nicht für klinische Endpunkte ausgerichtet. Eine echte sequentielle Untersuchung war nur bei sieben Patienten durchgeführt worden. Die OCT-Aufnahme erfolgte mit einem Gerät der ersten Generation, welches die Okklusion des Zielgefäßes für den Zeitraum der Aufnahme notwendig machte. Allerdings hat auch diese mittlerweile veraltete OCT-Technik eine ausreichend gute axiale Auflösung von 15-20 µm, so dass die Aussagen der OCTOPUS-Studie ohne relevante Einschränkungen im Vergleich zu Studien betrachtet werden können, die mit den neueren frequenz-basierten OCT-Systemen durchgeführt wurden. 7. Fazit Sowohl mit dem Everolimus freisetzenden DES Xience V™ als auch mit der experimentellen Kombination des BMS Coroflex Blue™ nachdilatiert mit dem DEB Sequent Please™ lässt sich eine Restenosierung des Zielgefäßes innerhalb von sechs Monaten effektiv verhindern. Ein geographisches Missmatch bei der BMSNachdilatation konnte durch die Wahl größerer Drug Eluting Balloons umgangen und so mögliche Stent-Randstenosen erfolgreich verhindert werden. Die Unterdrückung des globalen neointimalen Wachstums gelang allerdings nach DES-Implantation besser. Ob dies gleichbedeutend mit einem langfristig besseren klinischen Outcome ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Bei einer Stentstrebenendothelialisationsrate von > 94 % konnte bei allen Studienpatienten die duale Thrombozytenaggregationshemmung nach sechs Monaten beendet werden. Eine frühere Beendigung der DAPT nach experimenteller Kombinationstherapie von BMS und DEB kann anhand der vorliegenden Daten dennoch nicht empfohlen werden, da es, wie sich bei der Subgruppenanalyse der 8-Wochen-Gruppe herausstellte, nach DEB-Inflation in Verbindung mit BMS zu einem positiven Gefäßwand-Remodeling mit hoher Anzahl malapponierter, nicht-abgedeckter Stentstreben kam. Dieses Phänomen war bei der Kontroll-OCT nach 6 Monaten vollständig regredient. 71 Die Optische Kohärenztomoraphie als jüngstes Verfahren der intrakoronaren Bildgebung eignet sich aufgrund ihrer hohen Auflösung und ihres sicheren Einsatzes ausgezeichnet zur Darstellung histologienaher Anatomie und Pathologie des Herzkranzgefäßes in vivo. Noch nie konnte die Koronargefäßreaktion nach Stentintervention so detailliert dargestellt werden. Ziel der Arbeit war es einen quantitativen Analysealgorithmus für die Auswertung von mit Hilfe der optischen Kohärenztomographie erstellten Gefäßquerschnittsbildern zu entwickeln und dessen Praxistauglichkeit anhand der OCTOPUS-Studie unter Beweis zu stellen. Eine standardisierte Analyse sowie eine einheitliche Nomenklatur stellen die Grundlage, insbesondere für die Vergleichbarkeit der Daten verschiedener Zentren und Untersucher in Zukunft dar. Diese Arbeit soll einen Beitrag hierzu leisten. 72 8. 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OCT-Bild eines Stentsegmentes vor der Ausmessung (A). Messungen an einem BMS in der rechten Herzkranzarterie mit zufriedenstellender Stentstrebenabdeckung (B). Messungen an einem BMS im R.circumflexus mit Nachweis von Neointimaproliferation (C). Abbildung 7 (Seite 37): Beispielbild für Stentstrebenpositionen. Apponiert und abgedeckt (A), Apponiert und nicht abgedeckt (B), Malapponiert und nicht abgedeckt (C). Beispiel für Remodelingprozess (D). Abbildung 8: (Seite 40) Eingabemaske zur Dokumentation der Patienten- und Interventionsdaten Abbildung 9 (Seite 42): Schematische Darstellung des OCT-Querschnittsbildes mit Anwendung des oben beschriebenen Stentstreben-Codes Abbildung 10 (Seite 46): Möglichkeiten der graphischen Aufarbeitung der Stentanalyse mit Hilfe des quantitativen Analysealgorithmus für optische Kohärenztomographie Abbildung 11 (Seite 49): Patientenflussdiagramm Studienverlauf der Hauptstudie Abbildung 12 (Seite 56): Patientenflussdiagramm Studienverlauf der Substudie 84 Abbildung 13 (Seite 61): Vergleich positives Remodeling und malapponierte Stentstreben während des 8-Wochen-F/U bzw. 6-Monats-F/U Abbildung 14 (Seite 61): Repräsentativer OCT-Querschnitt durch ein Koronargefäß mit BMS nach 8 Wochen (links) und 6 Monaten (rechts) 85 10. Tabellenverzeichnis Tabelle 1 (Seite 21): Gegenüberstellung der physikalischen Eigenschaften von Intravaskulärem Ultraschall und optischer Kohärenztomographie Tabelle 2 (Seite 50): Klinische Charakteristika der Studienpopulation (n = 105 Läsionen, n = 96 Patienten), intention-to-treat-Analyse, Daten angegeben als Mittelwert +/- Standardabweichung oder Anzahl (%). GFR (Glomeruläre Filtrationsrate), LDL (low densitiy lipoprotein), * p < 0.05; #p < 0.01 Tabelle 3 (Seite 52): Läsionscharakteristika und prozedurale Parameter - intention-to treat Analyse Daten werden als Mittelwert ± SA oder Anzahl (%) der Patienten angegeben Tabelle 4 (Seite 53): Tabelle 4: Quantitative Koronarangiographie bei Implantation und während des Follow-ups, sowie OCT-Messung der Proliferation nach 6 Monaten, Analyse per Protokoll, * p < 0.05; #p < 0.01; + p ≤ 0.001, Daten werden als Mittelwert ± SA ausgedrückt. Sekundärer Endpunkt OCT fett gedruckt. Tabelle 5 (Seite 55): Proliferationsvolumetrie und Stent-Abdeckung - per protocol OCTAnalyse nach 6 Monaten, * p < 0.05; # p < 0.01, Daten werden als Mittelwert ± SA ausgedrückt. Sekundärer OCT-Endpunkt fett gedruckt. Tabelle 6 (Seite 57) : Klinsiche Charakteristika der Substudienpopulation. Daten als Mittelwert ± SA oder Anzahl (%).ǂ 7 Patienten mit 8 Wochen-F/U und 6 Monats-F/U gehören zu beiden Gruppen. Tabelle 7 (Seite 58) : OCT-Analyse 8 Wochen bzw. 6 Monate nach Index-PCI. *1 Patient erhielt ausschließlich ein QCA-Follow-up. ǂ 7 Läsionen (7 Patienten) waren in beide Gruppen eingeschlossen und erhielten sowohl ein 8-Wochen-, als auch ein 6 Monats-F/U. 1 Patient war mit 2 Studienläsionen eingeschlossen. Daten als Mittelwert ± SA, bzw. Anzahl in Prozent angegeben Tabelle 8 (Seite 60) : Analyse der gleichen Studienstents acht Wochen bzw. sechs Monate nach Implantation. Werte als Mittelwert ± SA (Median in Klammern), bzw. Anzahl in Prozent. 86 11. Anhang Ausschnitte der bearbeiteten Eingabemaske des quantitativen Analysealgorithmus 87 Legende zur Verschlüsselung der einzelnen Codes in der Eingabeschablone 88 Lebenslauf Persönliche Daten: Johannes Gaßdorf Döbereinerstr.44 07745 Jena Tel.: 0178/6074558 Geburtstag, -ort: 30.06.1987, Bad Salzungen Eltern: Thomas Gaßdorf, Lehrer Sabine Gaßdorf, Lehrerin Geschwister: Sebastian Gaßdorf, Veranstaltungskaufmann Schulausbildung: 1997-2005 Staatl. Gymnasium, Bad Liebenstein 2003-2005 Schülersprecher Schulabschluss: Abitur (ø1,5) Zivildienst: September 2005 - Mai 2006, Kurzzeitpflege Dr.Lauterbach-Klinik, Bad Liebenstein Studium: Studium der Humanmedizin an FSU-Jena 10/06-03/13 1.Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2008 (ø2,0) 2.Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2012 (ø2,0) 15.08.2011-15.07.2012 Praktisches Jahr Robert-Koch-Krankenhaus Apolda (Innere Medizin) Katholisches Krankenhaus Erfurt (Urologie) Zentralklinik Bad Berka (Chirurgie) aktuell: Weiterbildung zum Facharzt für Allgemeinmedizin seit 04/13, Klinik für Innere Medizin, Robert-Koch-Krankenhaus Apolda Jena, den 23.10.2014 Johannes Gaßdorf 89 Danksagung Ich danke meinem Doktorvater Herrn PD Dr. Tudor Pörner für die Bereitstellung des interessanten Themas, sowie die Unterstützung bei der Bearbeitung. Meiner Betreuerin Frau Dr. Sylvia Otto gilt ebenfalls mein großer Dank, da sie mir bei allen Fragen stets hilfreich zur Seite stand und die Dissertation immer wieder kritisch beurteilte. Ohne den familiären Rückhalt und die sowohl fachliche als auch emotionale Unterstützung meiner lieben Freundin Julia wäre die Arbeit nicht möglich gewesen. Besonderer Dank gilt zudem meinem Großvater Dr. Klaus Gaßdorf, der mich während des gesamten Studiums förderte und mir stets Vorbild war und auch weiterhin für mein ärztliches Handeln sein wird. Bedanken möchte ich mich auch bei Kristina Nitsche, Florian Janiak, Dr. Diana Jung sowie meinen Eltern Sabine und Thomas Gaßdorf, die an den unterschiedlichsten Stellen zum Gelingen der Doktorarbeit beigetragen haben. Lina danke ich, da sie mir jeden Mittag meiner Elternzeit ein bis zwei Stunden Zeit gab, mich um die Fertigstellung der Promotion zu kümmern und es schaffte, mir auch an grauen Tagen mit ihrer unbändigen Fröhlichkeit immer wieder ein Lächeln zu schenken. 90 Ehrenwörtliche Erklärung Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität bekannt ist, ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel, persönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind, mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: PD Dr. med Tudor C. Pörner und Dr. med. Sylvia Otto, die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass Dritte weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und dass ich die gleiche, eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung nicht bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht habe. Jena, den 23.10.2014 Johannes Gaßdorf 91