estadiamento do Linfoma Maligno

Uso da Tomografia por
Emissão de Pósitrons (PET)
no diagnóstico,
estadiamento e reestadiamento do Linfoma
Maligno
Brasília – DF
Julho/2009
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
Uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) no Diagnóstico, Estadiamento e
Re-estadiamento do Linfoma Maligno
Brasília – DF
Julho/2009
2009 Ministério da Saúde.
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técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
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Informações:
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Cesar Augusto Orazem Favoreto
(UERJ)
Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes
(UERJ)
Cláudia Regina Garcia Bastos
(UERJ)
Frances Valéria Costa e Silva
(UERJ)
Ione Ayala Gualandi de Oliveira
(UFRJ)
Ricardo Justen Moreira da Costa
(UFRJ)
Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues
(UERJ)
Rondineli Mendes da Silva
(UERJ)
Rosângela Caetano
(CEPESC/UERJ)
1
Siglário
ABRALE – Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia
ACE – Análise de Custo Efetividade
AMB – Associação Médica Brasileira
ANS – Agência Nacional de Saúde Suplementar
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ATS – Avaliação Tecnológica em Saúde
CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health
CAPES – Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
CFM – Conselho Federal de Medicina
CNEN – Comissão Nacional de Energia Nuclear
CNES – Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde
CRD - Center of Review and Dissemination
DARE – Database of Abstracts of Reviews of Effects
DATASUS – Departamento de Informática do SUS
DECIT – Departamento de Ciência e Tecnologia
Esp —Especificidade
FDG – Fluordesoxiglicose
FDG-PET– PET com o radioisótopo FDG
HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana
HTLV-1 – Human T-cell Lymphotropic Virus usada para designar o Vírus Linfotrópico Humano de Células T
HTA – Health Technology Assessment Database
IARC – Agency for Reasearch on Cancer
IEN – Instituto de Engenharia Nuclear
INAHTA – International Network of Agencies for Health Technology Assessment
INCA – Instituto Nacional de Câncer
INCor - Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo
IPEN – Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear
LH — Linfoma Hodgkin (ou Doença de Hodgkin)
LNH — Linfoma não-Hodgkin
LR — Likelihood ratio
MA — Metanálise
MRI – Magnetic Resonance Imaging ou Ressonância Magnética Nuclear
MSAC - Medical Services Advisory Committee
NCCHTA - National Coordinating Centre for Health Technology Assessment
NHI - National Institute of Health
NHS EED - NHS Economic Evaluation Database)
NICE - National Institute for Clinical Excellence
PET– sigla em inglês para tomografia por emissão de pósitrons
PET- SPECT do inglês Single Photon Emission Computed Tomography
PET-TC– PET associada com Tomografia Computadorizada
PTC – Parecer Técnico Científico
REFORSUS – Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde
ROC - Receiver Operating Characteristic
RS – revisão sistemática
SCTIE –Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Sens — Sensibibilidade
2
Sumário
Este PTC tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET), uma tecnologia da área de
medicina nuclear, no diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento dos linfomas malignos. Embora pareça
ser uma ferramenta diagnóstica útil no linfoma, não existe consenso sobre o lugar da PET no manuseio da
doença, ela não se encontra ainda coberta pela tabela de reembolso do SUS ou no rol de procedimentos da
ANS, e as pressões para essa incorporação vêm se intensificando.
O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto a sua acurácia em três indicações clínicas:
estadiamento de linfomas Hodgkin (LH) e não-Hodgkin (LNH) à época do diagnóstico; avaliação da resposta
ao tratamento, e diagnóstico de lesões residuais pós-terapia. Foram ainda buscadas evidências acerca da
sua influência nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
Utilizaram-se três estratégias complementares: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de
avaliação tecnológica em saúde, a partir da base de dados da INAHTA, que contém registros sobre
relatórios já publicados e projetos em execução por seus membros; (2) levantamento de guidelines e
protocolos de prática relativos ao uso da PET nos linfomas, a partir das fontes: National Guideline
Clearinghouse; National Library of Guidelines; projeto Diretrizes da AMB/CFM; busca manual nos sites das
seguintes sociedades de especialidades: Colégio Brasileiro de Radiologia; Sociedade Brasileira de
Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; e Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia; e
(3) pesquisa bibliográfica, a partir das bases MEDLINE, Cochrane, LILACS e SCIELO, concentrando-se na
busca de evidências baseadas em revisões sistemáticas e metanálises, que correspondem a metodologias
de síntese da literatura que fornecem o mais alto nível de evidência para guiar decisões clínicas e informar
protocolos de prática.
Foram identificadas 23 revisões produzidas por 14 diferentes agências de ATS, de 10 países diversos,
publicadas entre 1999-2009, metade das quais nos últimos 5 anos. Em termos de guidelines e protocolos de
prática relacionados a PET e linfoma, foram identificados 16 documentos, todos produzidos no período
entre 2000-2009 (56,2% a partir de 2005). Por fim, a pesquisa bibliográfica resultou na inclusão de 7
revisões sistemáticas, cinco delas envolvendo também metanálise, publicadas de 2005 a 2008.
Os diversos problemas metodológicos define um nível de evidências ainda imperfeito (maioria, 2 a 3), o que
confere às recomendações grau B.
A análise do conjunto de documentos aponta que a PET possui utilidade clínica nos linfomas, destacandose sua acurácia diagnóstica na avaliação de resposta ao tratamento e no exame de massas residuais, para
diferenciação entre tecido cicatricial e tumor viável (nível de evidências 2). Seu papel no estadiamento é
mais incerto, ainda que pareça ser de particular valor para as localizações extraganglionares da doença,
dada a possibilidade inerente da tecnologia de realizar exames de corpo inteiro em um único procedimento
(nível de evidências 2). Os estudos foram unânimes em contra-indicar seu uso no diagnóstico primário dos
linfomas.
Parte das evidências encontradas foi produzida sem separar os dois tipos de linfomas ou seus subtipos
histológicos, para os quais a PET possui acurácia distinta.
Avaliações comparativas com outras técnicas usadas no manuseio diagnóstico dos linfomas, em particular
no que se refere à TC, não são ainda conclusivas de todo, pelo pequeno número de estudos e pelos
problemas metodológicos freqüentes nos existentes.
As evidências relativas aos equipamentos PET-TC são ainda em pequeno número, pelo relativo pouco
tempo de disponibilidade da tecnologia. A possibilidade de combinar imagem anatômica e funcional,
superando as limitações de ambas as tecnologias, e a maior acurácia apresentada nos trabalhos frente às
duas técnicas em separado, falam a favor de um desvio para essa nova modalidade.
As evidências disponíveis estão concentradas na acurácia da PET, ao invés de avaliações sobre o valor
clínico da informação trazida pela tecnologia na tomada de decisão médica, como mudanças no manuseio
clínico-terapêutico, ou sobre seu impacto nos resultados em saúde. Esse conhecimento seria fundamental
para melhor orientar as decisões em saúde, evitando procedimentos desnecessários e/ou de risco, e a
redução de morbidades.
Os diversos diferenciais e limitações apontadas reforçam a recomendação que a eventual incorporação às
tabelas de reembolso de procedimentos médicos se faça tomando por base não apenas a aplicação — uso
em linfomas — mas vinculando indicações específicas — avaliação de massas residuais, por exemplo. Uma
liberação aberta do reembolso poderá favorecer um uso não racional e sem vantagens clínicas para os
pacientes, se empregado para indicações não definidas.
Por fim, com vistas a superar as lacunas informacionais, sugere-se a realização de pesquisas que melhor
avaliem o valor clínico da informação trazida pela PET na tomada de decisão médica e o desenvolvimento
de estudos de custo-efetividade de base local, que considerem as especificidades brasileiras, e que
poderiam trazer mais subsídios às decisões sobre a incorporação da tecnologia na condição patológica e
indicações pretendidas.
3
1. Apresentação
Este parecer técnico-científico (PTC) tem como foco o uso da Tomografia por Emissão de
Pósitrons (PET) no estadiamento e re-estadiamento do linfoma maligno, uma vez que a tecnologia
não é indicada para o diagnóstico desta condição, que se baseia na biópsia excisional ou
incisional dos sítios ganglionares (ou, muito raramente, extraganglionares) comprometidos, e na
caracterização histológica, imuno-histoquímica e citogenética.
Imagens de linfomas malignos com PET começaram a ser feitas a partir de 1987 (PAUL, 1987) e
os primeiros relatos do uso da PET usando 18F-flúor-deoxi-2-glicose como radiofármaco (FDGPET) para o estadiamento de corpo inteiro nesta doença datam do início dos anos 90
(BARRINGTON et al, 1995; BANGERTER et al, 1996; MOOG et al, 1997; de WITT et al, 1997).
Embora a PET pareça ser uma ferramenta diagnóstica útil no linfoma, não existe consenso sobre
seu lugar no manuseio da doença. Indicações potenciais de seu uso incluem: detecção de doença
oculta em linfonodos de tamanho normal e em localizações extraganglionares à época do
diagnóstico; avaliação da resposta durante o tratamento e avaliação pós-tratamento. Além disso, a
incorporação dos resultados da PET aos critérios de resposta do linfoma também tem sido
proposta (CHESON et al, 2007).
É importante destacar, contudo, que o valor real da PET no linfoma é ainda objeto de conjuntura,
baseada indiretamente em resultados intermediários (surrogate outcomes) tais como a acurácia
do teste e influência nas decisões de manuseio clínico-terapêutico, mais do que em resultados
finalísticos, como sobrevida dos pacientes. Adicionalmente, alguns estudos têm mostrado
diferenças de intensidade na captação de FDG em pacientes nos vários subtipos de linfoma (em
particular no LNH), que pode ser explicada pelo perfil histológico tais como a natureza proliferativa
das células tumorais e a proporção de células tumorais viáveis e não malignas reativas
(SCHODER et al, 2005).
Considerando que a tecnologia PET não se encontra ainda coberta pela tabela de reembolso do
sistema público de saúde ou presente no rol de procedimentos da ANS e que as pressões para
essa incorporação vêm se intensificando, este parecer objetiva trazer subsídios para as
discussões referentes à incorporação e uso dessa tecnologia para esse problema específico de
saúde.
2. Questões Norteadoras
Em termos das perguntas norteadoras do trabalho, buscou-se avaliar as evidências acumuladas
quanto à acurácia desta tecnologia diagnóstica por imagem em relação a três indicações clínicas
específicas: (1) estadiamento de linfomas Hodgkin e não-Hodgkin à época do diagnóstico; (2)
avaliação da resposta durante o tratamento, e (3) avaliação pós-tratamento.
De forma adicional, foram ainda investigadas a existência de evidências acerca da influência do
uso da PET nas decisões de manuseio clínico-terapêutico destas condições e seu impacto nos
desfechos em saúde, como sobrevida dos pacientes.
3. Introdução
Problema de Saúde: Linfomas – aspectos clínicos e epidemiológicos
Os linfomas são cânceres do sistema linfático, que se caracterizam pela proliferação anormal das
células do tecido linfóide (gânglios linfáticos, baço e outros locais, com menor freqüência, como
estômago, orofaringe, tireóide, pulmão). Compreendem dois tipos principais: (1) Linfoma (ou
Doença) de Hodgkin (LH), e (2) Linfoma não-Hodgkin (LNH), que inclui mais de 25 subtipos
histológicos diferentes. Essas duas doenças apresentam algumas características clínicas
semelhantes, mas divergem na célula de origem, forma de apresentação, modos de tratamento e
nos resultados da terapia. Diferenciação entre os dois grupos de linfoma envolve avaliação de
características morfológicas (por exemplo, a presença de células de Reed-Sternberg, que apenas
são vistas no LH), imunofenotípicas (p.ex., expressão de antígenos celulares de superfície) e
4
imuno-histoquímicas. O tratamento – bem como a resposta à terapia e sobrevida – também
diferem entre eles.
Ambos os tipos apresentam um acometimento muito grande de pacientes em idade produtiva
(adultos jovens), ocasionando diminuição de produtividade na idade mais ativa e grande número
de anos de vida perdidos durante a doença nessa faixa etária.
De acordo com levantamento realizado, em 2000, pela Internacional Agency for Reasearch on
Cancer (IARC), cerca de 350 mil casos novos são diagnosticados anualmente. O número de
casos de linfoma não-Hodgkin é aproximadamente cinco vezes maior que o de doença de
Hodgkin. A incidência desta última atinge um pico de 5 a 6 casos/100.000 indivíduos em torno de
20 anos de idade, com a taxa caindo para menos da metade na meia-idade e voltando a aumentar
em freqüência em indivíduos mais idosos. Já incidência do linfoma não-Hodgkin aumenta
progressivamente com a idade. Cerca de dois terços dos casos novos de linfoma são
classificados como não-Hodgkin.
No Brasil, não existem números precisos sobre a incidência da doença porque as estimativas
nacionais lançadas anualmente pelo Instituto Nacional do Câncer (Inca) só trazem informações
sobre os 12 cânceres mais comuns, com os cânceres do tipo linfoma entrando na categoria
‘‘outros’’. A publicação mais recente desse órgão, contendo as estimativas de câncer em nosso
meio para os anos de 2008/09 (INCA, 2007), apenas traz informações sobre os linfomas em
crianças, os quais corresponderiam à segunda neoplasia mais freqüente nessa faixa etária.
Segundo dados disponibilizados pelo INCa (INCA, 2003) para os registros de base populacional,
os maiores valores das taxas médias anuais de incidência de Linfoma não-Hodgkin, ajustadas por
idade por 100 mil homens, foram constatadas no Distrito Federal (1996-1998: 14,1); São Paulo
(1997-1998: 13,0) e Porto Alegre (1993-1997: 11,0). Na população feminina, as maiores taxas
foram observadas em São Paulo (1997-1998: 8,6); Distrito Federal (1996-1998: 8,6) e Recife
(1995-1998: 7,6). As menores taxas foram observadas na cidade de Belém (1996-1998) em
homens (2,0) e mulheres (1,6).
A Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (ABRALE) informa, em sua página eletrônicahttp://www.abrale.org.br) que, em 2004, foram registradas 3.194 mortes por linfoma no Brasil, uma
média de 8,5 mortes por dia. Já segundo o Atlas de Mortalidade por Câncer, disponibilizado
através do DATASUS (http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp), as taxas de mortalidade no Brasil
por cânceres de tecido linfático (respectivamente códigos C81 a C85 e C96 da Classificação
Internacional de Doenças 10ª edição), ajustadas por idade, pelas populações mundial e brasileira,
variaram de respectivamente, 2,66 e 2,36 em 2000 para 2,70 e 2,39/ 100.000 homens em 2005;
para o sexo feminino, as mesmas taxas de mortalidade foram, respectivamente, 1,70 e 1,51 em
2000 e 1,83 e 1,63/100.000 mulheres, em 2005. Em termos proporcionais, os cânceres de tecido
linfático corresponderam a 2,8% do total de mortes por câncer no país no período 2002-2006
entre os homens e a 2,6% do total entre as mulheres.
Os fatores de risco destas neoplasias ainda não são totalmente conhecidos, mas possivelmente
estão relacionados à redução da função do sistema imunológico (por exemplo, em transplantados)
e exposição a agentes infecciosos, em especial o vírus Epstein-Barr. O HIV e o HTLV-1 também
estão associados a um aumento do risco dos LNH. Outros fatores de risco estão relacionados à
exposição ocupacional, como o uso de herbicidas, pesticidas fertilizantes e outros agentes
químicos.
A sobrevida média varia de acordo com o tipo celular e o estágio da doença. Os linfomas,
particularmente do tipo Hodgkin, estão entre as neoplasias com melhor resposta ao tratamento
com radioterapia e quimioterapia. O índice de cura da doença de Hodgkin gira é superior a 80%
dos pacientes com o tratamento inicial e nos casos de recidiva. Já os linfomas não-Hodgkin tem
prognóstico pior, sendo curados em pouco mais de 40% dos casos (ECRI, 2007). Os tratamentos
disponíveis estão associados à significativa toxicidade e morbidade; desse modo, qualquer
tecnologia que possa reduzir a necessidade de terapêuticas adicionais ou mais agressivas podem
ter um impacto positivo.
O prognóstico depende de vários fatores, dos quais os mais importantes são: presença de
sintomas sistêmicos (chamados sintomas B); o estágio da doença; presença de grandes massas
5
(em particular esplênica e mediastinal), e qualidade e adequação do tratamento administrado.
Outros fatores que influenciam o prognóstico incluem a idade, o sexo, a Velocidade de
Hemossedimentação (VHS), o número de nódulos esplênicos, o grau/extensão do envolvimento
abdominal e o número absoluto de sítios ganglionares envolvidos (COSSET et al, 1992;
KENNEDY et al, 1992).
Uma vez que o diagnóstico de LH ou LNH tenha sido estabelecido por biópsia de um sítio
comprometido, determinação da extensão da doença (estadiamento) é importante para o
adequado planejamento terapêutico e determinação do prognóstico. Além disso, o conhecimento
dos sítios envolvidos no momento do diagnóstico torna possível o re-estadiamento ao final do
tratamento e a documentação de uma remissão completa.
O estadiamento dos linfomas está baseado na Classificação de Ann-Arbor, modificada em 1988
(modificação de Cotswold, em função de uma maior atenção ao significado prognóstico da carga
tumoral e do uso crescente da TC). Em essência, esse estadiamento está baseado no número de
localizações envolvidas, no tipo de envolvimento (ganglionar ou visceral), na distribuição da
doença e na presença dos chamados sintomas B (febre, sudorese noturna, perda de peso
significativa).
Uma avaliação acurada e precoce da resposta terapêutica é também necessária durante o
tratamento. Trabalhos têm demonstrado que a sensibilidade do linfoma à terapia específica se
reflete na rapidez de regressão tumoral com o tratamento; uma taxa elevada de regressão tumoral
é preditiva de melhor resultado, com alta taxa de cura (BAR-SHALON et al, 2001). A identificação
dos pacientes em risco de um curso clínico desfavorável, contudo, ainda é um importante
problema diagnóstico porque as imagens radiológicas orientadas para a morfologia, que são
bastante efetivas no estadiamento inicial, são relatadas como imprecisas na detecção de doença
residual pós-tratamento, uma vez que não existe nenhuma característica radiográfica que permita
diferenciação entre tecido maligno e tecido necrótico/fibrose.
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons
A PET (do inglês Pósitron Emission Tomography) é técnica de diagnóstico por imagens do campo
da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia computadorizada.
Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para medir processos
bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem voltadas
predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, a tomografia
computadorizada (TC) e a imagem por ressonância nuclear magnética (MRI) — a PET avalia a
perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou
mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as
alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a
tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma
anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996; BLUE
CROSS e BLUE SHIELD, 2002).
A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com
emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente
idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a
atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo
PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais.
Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas
é a racionalidade subjacente ao uso comum do 18F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da
glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004) As diferenças de metabolismo entre o
tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação do radiofármaco e a
estabilidade in vitro e meia vida prolongada do FDG (cerca de 110 min) permitem seu transporte
de centros com cíclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET.
A interpretação das imagens pode ser feita de forma qualitativa ou visual ou semi-quantitativa,
usando índices de captação como o SUV (Standardized Uptake Value), que se define como o
quociente entre a captação do FDG na lesão e a captação média no resto do organismo. Seu
6
cálculo é influenciado por diversos fatores: dose injetada, peso do paciente, distribuição do FDG
no organismo, níveis endógenos de glicose, momento de aquisição do estudo, tamanho da lesão,
tamanho e localização da região de interesse, etc. O uso desse índice facilita a comparação entre
estudos evolutivos; é útil para avaliar a resposta terapêutica em um paciente individual e ajuda na
diferenciação entre lesões benignas e malignas (valor de corte usual em torno de 2,5-3,0);
entretanto, a forma mais frequentemente utilizada de avaliação das imagens é a comparação
qualitativa — e, portanto, mais subjetiva — entre as áreas (FONT, 2007).
A tomografia de emissão de pósitrons é uma tecnologia de imagem complexa, custosa e
multicomponente. Diferentemente do TC e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída
apenas pelo equipamento de imagem per si (o tomógrafo ou scanner), no caso da PET, os
sistemas envolvem não apenas os aparelhos que detectam a radiação resultante do decaimento
do pósitron (que dará origem à imagem reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos
relacionados à produção dos radionuclídeos e sua posterior combinação a elementos biológicos
(ciclotrons e geradores, e unidades de síntese), para que venham a funcionar como um
radiotraçador1.
O scanner PET é um equipamento similar, em aparência, ao tomógrafo computadorizado, que
detecta a radiação resultante da aniquilação do pósitron e do elétron combinados. Os vários tipos
de tomógrafos existentes diferenciam-se, fundamentalmente, em relação a duas variáveis  o
material e número dos detectores, e os diversos arranjos geométricos desses detectores nos
sistemas PET  que respondem por diferenças na resolução espacial, na sensibilidade e na
qualidade final das imagens obtidas. Na atualidade, existem quatro designs dominantes no
mercado: (1) tomográfos PET com anel completo, operando em duas ou três dimensões; (2)
tomógrafos PET com anel rotatório parcial; (3) gama-câmaras modificadas para imagem
coincidente; e (4) gama-câmaras modificadas com colimador de alta-energia para fótons de 511
keV. Cada um desses sistemas tem uma relação custo/performance diferente, que precisa ser
levada em conta nos estudos de acurácia diagnóstica desta tecnologia de imagem; apenas os
dois primeiros tipos de design — também chamados de sistemas PET dedicados — são
indicados para exames no linfoma.
A tomógrafo PET melhorou significativamente seu desempenho desde o início do seu
desenvolvimento2, com as unidades PET mais recentes apresentando resolução de 4 a 5mm3.
FDG-PET e TC fornecem, respectivamente, informação funcional e anatômica; ainda que a PET
tenha uma grande resolução de contraste, sua resolução espacial é baixa, enquanto a TC possui
alta resolução espacial, permitindo um melhor reconhecimento anatômico e, quando utilizada com
contraste injetável, fornecendo informações sobre o fluxo vascular e permeabilidade tissular.
Mais recentemente, na tentativa de suprir as carências de uma tecnologia com os benefícios da
outra, surgiu o PET-TC. Integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual
das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas
próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de
imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto,
diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos
apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos
PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame;
os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os
erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von
SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos
híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001;
todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice.
1
Para descrição mais detalhada da base técnica da PET e dos componentes da tecnologia, ver CAETANO et al, 2005.
Para maiores detalhes, ver CAETANO, 2002; CAETANO et al, 2005.
3
Nos linfomas, os exames somente devem ser realizados utilizando aparelhos PET dedicados (full ring) porque gamacâmaras de dupla cabeça em modo coincidência não são confiáveis para a detecção de lesões com diâmetro menor
que 15-20 mm.
2
7
A tecnologia é usualmente utilizada em base ambulatorial. Pelo fato de usar radioatividade de
meia-vida muito curta, a exposição à radiação é baixa e muito menor que nos procedimentos que
utilizam raios-X. Em termos de contra-indicações e riscos, a gravidez é citada como uma contraindicação ao uso da tecnologia porque a imagem de pósitrons requer a administração de um
radiofármaco que libera raios gama, expondo o feto a radiação. Mulheres em lactância devem
suspender a amamentação dos recém-nascidos 24h antes do procedimento, para reduzir
concentração no tecido mamário. Outras contra-indicações relativas incluem claustrofobia,
incapacidade de suportar a posição supina por pelo menos 1h ou de cooperação durante o
exame. A PET pode ser menos acurada nos diabéticos porque o FDG é um análogo da glicose;
em pacientes com glicemias elevadas (≥160-180mg/dL), devem ser tomadas as medidas
necessárias para que o paciente encontre-se em situação de normoglicemia antes da realização
do exame; nos demais, recomenda-se jejum de 4 horas precedendo o procedimento. Ainda como
parte da preparação para o exame, se recomenda evitar exercícios físicos prévios à exploração,
indica-se período de repouso mínimo de 60 minutos, e alguns ainda recomendam a
administração, 15 minutos antes da injeção do radiofármaco, de um miorelaxante para diminuir a
captação muscular fisiológica. Ingestão de líquidos, de modo a prover adequada hidratação e
eliminação do FDG, e esvaziamento vesical complementam os procedimentos de preparação. Em
crianças, pode ser necessário sedação ou uso de anestésicos, devido à dificuldade de
cooperação e imobilização. Não tem sido descritos fenômenos de intolerância nem reações
anafiláticas ao FDG (SCHELBERT et al, 1998; BOMBARDIERI et al, 2003; DELBEKE et al, 2006).
Tecnologias Concorrentes ou Complementares
A TC é, na atualidade, o método mais correntemente utilizado para estadiar pacientes com linfoma
(KWEE et al, 2008), mas não fornece imagem funcional, o que impede a identificação da doença
em órgãos de tamanho normal. Estadiamento abaixo do diafragma com TC é prejudicado por
falso-negativos decorrentes da inabilidade de detectar a doença em linfonodos de tamanho normal
e pela dificuldade da TC e do ultra-som em detectar comprometimento esplênico e/ou hepático,
cujo envolvimento na época do diagnóstico inicial é muitas vezes microscópico ou micronodular:
em vários estudos, a sensibilidade da TC tem variado entre 15 e 37% para a infiltração esplênica
e de 19 a 33% para a infiltração do fígado (MOOG et al, 1998).
Outro elemento importante no estadiamento desta doença refere-se ao envolvimento de medula
óssea, que pode influenciar as decisões de tratamento. Para determinar se existe infiltração
medular, o melhor método atualmente disponível é a biópsia de medula óssea, procedimento
invasivo e doloroso.
No caso de avaliação durante o tratamento e pós-tratamento (re-estadiamento), a TC é mais
sensível que os raios-X de tórax para avaliação de remissão completa no tórax. Anormalidades
residuais na TC necessitam serem avaliadas para distinguir entre doença ativa e fibrose residual,
o que pode ser feito com estudos seriados, uma vez que a doença benigna tende a permanecer
estável ou diminuir, enquanto linfoma persistente tende a aumentar em tamanho. Contudo, nem
esta técnica nem a MRI podem identificar de forma confiável doença extraganglionar ou linfonodos
de tamanho normal, mas com comprometimento neoplásico.
A TC possui sensibilidade e especificidades relativamente altas, mas baixa especificidade na
avaliação da resposta pós-tratamento (THILL et al, 1997). Por exemplo, pacientes com doença
oculta antes da terapia (bulky disease), freqüentemente exibem massa residual após o tratamento.
Embora a TC determine o tamanho e localização das massas, pode ser incapaz de distinguir
tumor viável de tecido necrótico ou cicatricial (STUMPE et al, 1998).
Cintigrafia com gálio67 é útil no re-estadiamento, ajudando a diferenciar fibrose de tecido tumoral
ativo. Entretanto, embora esta técnica de imagem funcional seja capaz de detectar atividade
linfomatosa residual em mediastino e pulmões, sua sensibilidade para doença infra-diafragmática
pode ficar comprometida pela captação hepática fisiológica do gálio e por sua excreção intestinal
(ZINZANI et al, 2002).
8
Situação da Tecnologia PET no país
O equipamento PET de imagem é registrado como produto para a saúde pela ANVISA, havendo
cinco produtos registrados, de três empresas diferentes: Philips Medical Systems Ltda (Sistema
de Imagem C-PET PLUS e Sistema PET/CT GEMINI); Siemens Ltda (Equipamento de Tomografia
por Emissão de Pósitrons (PET) BIOGRAPH e Scanner de Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) ECAT, marca CTI PET Systems, modelos ECAT EXACT e ECAT EXACT HR+) e GE
Medical Systems Ltda (Sistema de Diagnóstico PET ADVANCE).
Em relação ao radiofármaco, até recentemente, a produção e a comercialização de radionuclídeos
eram exclusividade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), com duas instituições
produzindo o 18F-FDG no Brasil: o Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear (IPEN/CNEN), em
São Paulo (desde 1998), e o Instituto de Engenharia Nuclear (IEN/CNEN) no Rio de Janeiro
(desde 2004), limitando a difusão dessa modalidade de imagem a outras regiões do país. Em
8/2/2006, foi promulgada pelo Congresso Nacional a Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL,
2006), que excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de
radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a
produção de nuclídeos como o flúor18, o carbono11 e o oxigênio15 por instalações não
subordinadas à CNEN, mas dentro das normas por ela estabelecidas.
Quanto a sua distribuição no país, em final de 2002, com recursos do projeto REFORSUS, foi
instalado o primeiro tomógrafo PET-dedicado no Serviço de Radioisótopos do InCor, substituindo
o sistema PET/SPECT existente. Até o início de 2004, outros três sistemas, do tipo PET/TC
combinados, foram instalados na cidade de São Paulo, todos em hospitais privados. O número
preciso de equipamentos PET-dedicados e de PET/TC atualmente em atividade no país é
desconhecido. Não existem dados disponíveis no Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de
Saúde (CNES). Robillota (2006), em estudo em que discute a introdução desta modalidade de
imagem no país, menciona a existência de 12 equipamentos PET-dedicados naquela
época,concentrados basicamente nos estados do Sudeste por conta da disponibilidade do
radiofármaco ser dependente de dois centros localizados nessa área do país. Estima-se, contudo,
que eles tenderão a aumentar em um futuro próximo, com a possibilidade de instalação de
cíclotrons para a produção de FDG marcada com flúor-18 possibilitada pela quebra do monopólio
acima mencionada.
Procedimentos com a tecnologia PET não fazem parte ainda das tabelas de reembolso do SUS,
nem se encontram incorporados ao rol de procedimentos da ANS. Eles já se encontram, contudo,
presentes na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos, da
Associação Médica Brasileira (AMB, 2005), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado
oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222).
4. Metodologia
Este parecer examinou o papel da PET nos linfomas tomando por base três estratégias
complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação
tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA); e (2) guidelines e protocolos de prática relacionados as
indicações da PET nos linfomas; (3) bsca de evidência na literatura científica, publicada sob a
forma de revisões sistemática e metanálises.
As agências de ATS consultadas, com seus respectivos nomes e endereços, encontram-se no
anexo 1. Para a pesquisa da base de dados da INAHTA, utilizou-se a ferramenta de pesquisa
disponibilizada pela mesma na página do Centre for Reviews and Dissemination, do National
Institute for Health Research (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/). Essa ferramenta permite acesso
simultâneo a três conjuntos de base: (1) DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), de
revisões sistemáticas, incluindo revisões e protocolos da Colaboração Cochrane; (2) NHS EED
(NHS Economic Evaluation Database), de estudos de avaliação econômica; (3) HTA (Health
Technology Assessment Database), que inclui resumos e relatórios de avaliações de tecnologias
realizados ou em processo por membros da INAHTA em diversos países. Para a busca, foram
utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, sem
9
especificação de período de publicação ou idioma em um primeiro momento. Todos os registros
obtidos foram examinados, utilizando-se como critério de seleção para exame de texto completo:
(1) publicações com foco no tema deste PTC (qual seja linfomas, seja como objeto único, seja
como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas); (2) textos disponíveis nos
seguintes idiomas: português, inglês, espanhol e francês; (3) sistemas PET dedicados ou PET-TC;
(4) uso de FDG como radiofármaco.
No caso da pesquisa bibliográfica das evidências, foi realizada busca nas bases MEDLINE,
LILACS e SCIELO, usando uma combinação das chaves de busca, devidamente adaptadas para
cada base.
No caso do MEDLINE e pré-MEDLINE, utilizou-se a interface de pesquisa OVID (acesso a partir
dos Periódicos CAPES) e o emprego de estratégia de busca adaptada de estudo feito pelo Health
Technology Assessment Programme (FACEY ET AL, 2007), que investigou a efetividade clínica
da PET em oito neoplasias selecionadas. Como limites, restringiu-se a busca a trabalhos
publicados feitas a partir de 1995, inclusive (quando se iniciou a publicação de estudos sobre o
uso da PET nos linfomas), e aos mesmos idiomas já mencionados. A pesquisa concentrou-se na
busca de evidências baseadas em revisões sistemáticas (RS) e metanálises (MA), que
correspondem a metodologias de síntese da literatura que utilizam métodos explícitos e
reprodutíveis para responder a questões clínicas específicas e fornecem o mais alto nível de
evidência para guiar decisões clínicas e informar protocolos de prática (BLETTNER et al, 1999).
Revisões tradicionais separadas e tiveram suas referências bibliográficas verificadas com vistas a
recuperar eventuais trabalhos de RS e MA que pudessem ter escapado às buscas.
Utilizou-se dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base
estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et
al (2004); um conjunto de unitermos para linfoma e um filtro específico para revisões sistemáticas
baseado em JADAD et al (1998), dispostos no anexo 2, combinados em duas estratégias: (1)
unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para Linfoma, aplicação dos limites + filtro para
revisões sistemáticas/metanálises; (2) unitermos de Mijnhout para FDG-PET + unitermos para
Linfoma, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/metanálises. Nenhuma revisão
adicional foi retirada utilizando-se a estratégia de Mijnhout.
A seleção inicial dos trabalhos baseou-se nos abstracts, excluindo-se referências duplicadas e
revisões de trabalhos que estudavam outros cânceres diferentes de linfomas ou de estudos que
não empregavam FDG-PET. Critérios de inclusão para a seleção das revisões sistemáticas foram:
revisões sistemáticas, com ou sem síntese quantitativa (metanálises); estudos com equipamentos
PET dedicados, usando FDG como radiofármaco; evidência relacionada à acurácia diagnóstica no
diagnóstico, estadiamento, monitoramento da resposta ao tratamento ou avaliação póstratamento, ou ainda mudança no manuseio diagnóstico-terapêutico e impacto nos resultados
clínicos finalísticos.
A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizou como parâmetros o disposto na
segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), os quais se
encontram sumarizados no anexo 3.
Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da
BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positrons emission tomography,
Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET,
Fluordesoxiglucose F18. Como o número de publicações era muito pequeno, optou-se pelo exame
de todas as referências obtidas, sem aplicação em um primeiro momento de outros filtros e sem
fechar por linfomas. As referências obtidas foram examinadas de forma individual, buscando-se
identificar revisões sistemáticas ou tradicionais de literatura e estudos primários com foco em
aplicações oncológicas da PET, oriundos do Brasil e países latino-americanos. Foram excluídos
desse exame relatos de casos, séries de casos, editoriais, cartas e comentários. A única revisão
sistemática obtida na busca dessas bases referia-se a aplicação da PET no câncer de tireóide,
fora portanto do escopo deste parecer. O único trabalho encontrado sobre linfomas referia-se a
uma revisão tradicional de literatura (MASSARDO et al, 2006, que foi examinada em busca de
novas referências adicionais. Os poucos trabalhos brasileiros existentes correspondiam a revisões
narrativas da literatura, séries de casos ou posicionamentos autorais, na forma de editoriais.
10
Por fim, ainda com o objetivo de contextualizar as evidências e o uso já recomendado da PET nos
linfomas, foram buscados guidelines e protocolos de prática relativos a esta tecnologia que
expressamente se relacionassem com seu uso nessa patologia. Foram excluídos documentos que
tratassem apenas de questões técnicas, como parâmetros e normatizações na realização do
procedimento ou com a obtenção das imagens, sem utilidade face ao escopo deste PTC. Em
complemento a identificação deste tipo de documento nas bases bibliográficas já mencionadas,
realizou-se uma busca assistemática contemplando ainda as seguintes bases: (1) National
Guideline Clearinghouse, uma fonte bastante abrangente de guidelines baseados em evidências;
(2) National Library of Guidelines, vinculada ao National Health System inglês4; que possui uma
área especifica em oncologia, (3) projeto Diretrizes da AMB/CFM5, iniciativa que se pretende a um
processo de construção de protocolos baseado em evidências, em parceria com as sociedades
profissionais e de especialidades médicas; (4) busca manual específica nas páginas eletrônicas
das seguintes sociedades profissionais e de especialidades nacionais relacionadas com a
temática tratada: Colégio Brasileiro de Radiologia; Sociedade Brasileira de Cancerologia;
Sociedade Brasileira de Oncologia; e Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia.
5. Principais Resultados
Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para
levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, apostas como anexos ao final desse PTC,
detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas sobre
cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles,
resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado.
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica.
Foram identificadas 23 revisões produzidas por 14 diferentes agências de ATS, localizada em 10
países diversos, publicadas a partir de 1999 e selecionadas obedecendo aos critérios já
explicitados na metodologia. Algumas agências apresentam mais de um produto, seja por
atualizarem revisões prévias ao longo do tempo, seja por abordarem novas indicações da PET no
linfoma, não tratadas em documentos precedentes. Cerca da metade (52%) foram publicadas nos
últimos 5 anos, revelando, por um lado, que a tecnologia é foco de preocupação constante por
parte destes organismos e, por outro, garantindo a relativa atualidades das informações aqui
trazidas.
Uma síntese dos resultados detalhado por revisão encontra-se disposto no anexo 4. De modo
geral, observa-se que as principais indicações investigadas no linfoma referem-se a avaliação do
papel da FDG-PET no diagnóstico da neoplasia; no estadiamento inicial; no re-estadiamento póstratamento; no monitoramento da resposta terapêutica e detecção doença residual; e no valor
prognóstico. com vistas a orientar o manuseio terapêutico; e na detecção de recorrência da
doença após tratamento inicial. Apesar de tratar-se de doenças de evolução e com histórias
naturais diferentes, as indicações da FDG-PET investigadas eram semelhantes tanto para LH
quanto LNH. A grande maioria das revisões não tratava de forma separada equipamentos PET e
PET-TC; apenas duas revisões dedicaram-se exclusivamente a este tipo de equipamento (Public
Health and Social Insurance Institute et al, 2006; AETS, 2004). Uma parcela significativa das
avaliações das agências se amparava em revisões sistemáticas (74%); três envolviam
adicionalmente síntese quantitativa/metanálise (13%).
A análise das revisões demonstrou, como tendência, que as publicações mais antigas
contemplavam menor volume de artigos e desenhos de estudo de pior qualidade metodológica,
dificultando conclusões mais robustas, ainda que sinalizassem para a potencial contribuição da
PET no estadiamento inicial da doença e na avaliação de massas residuais. Com o passar do
tempo e sobretudo as avaliações mais recentes, passaram a incluir maior número de trabalhos,
com melhor desenho metodológico, permitindo maior consistência nas conclusões; além disso,
4
Disponível em: http://www.library.nhs.uk/GuidelinesFinder/
5
Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/index.php
11
ampliaram-se as recomendações do uso da tecnologia para avaliação da resposta terapêutica e
de recidiva da doença e importância no prognóstico.
De forma sintética, pode-se afirmar que não há evidências suficientes e não se recomenda utilizar
a PET, de modo rotineiro, para diagnóstico dos linfomas. Quanto ao estadiamento, a sensibilidade
e especificidade da PET tendem a se de boa a elevada, seja no que se refere a acurácia global,
seja para o estadiamento em separado de regiões ganglionares (respectivamente, 88,6-100% e
93-100%) e extraganglionares (sensibilidade de 75-80% e especificidade de 98,2-100% ; alguns
estudos examinaram em separado a acurácia da PET na infiltração da medula óssea, mostrando
também sensibilidade boa (acima de 79%) e especificidade moderada (60-76%). No reestadiamento, esses valores se mantém bastante semelhantes. A tecnologia parece ser
moderadamente acurada para monitoramente de resposta terapêutica, em particular ao final do
tratamento, sendo uma ferramenta diagnóstica particularmente útil para discriminação de lesões
residuais, quanto a presença de doença ativa versus lesões cicatriciais, e com desempenho
superior à TC.
Em termos de valor prognóstico, um exame PET negativo ao final do tratamento associa-se com
maior freqüência a sobrevida livre de progressão de doença e/ou maior sobrevida global, mas o
número de estudos é pequeno.
Em termos dos resultados comparativos com a PET-TC, duas avaliações assinalam que esta
apresenta maior acurácia que a TC isolada tanto para localizações ganglionares quanto
extraganglionares dos linfomas, mas não são feitas comparações entre PET e PET-TC.
Os resultados comparativos da PET em relação outros testes – TC, cintigrafia com gálio, biópsia
de medula óssea – estão presentes em poucos estudos e com resultados conflitantes. Via de
regra, sugere-se que a PET seja superior ou pelos menos comparável em eficácia à TC.
Uns poucos trabalhos sinalizam que o uso da PET conduz a mudanças no estadiamento, em
proporção variada (4 a 49%), e a alterações tanto no manuseio diagnóstico (modificando a
utilização de outras técnicas), quanto terapêutico — com mudanças intra-modalidades de
tratamento (indicando o uso de esquemas mais agressivos de quimioterapia ou mudanças nos
portais de radiação) — ou inter-modalidades (troca de quimio por radioterapia, por exemplo). Não
foi rotineiramente observado impacto dessas mudanças de condutas nos desfechos clínicos dos
pacientes.
Guidelines e Protocolos de prática
Em termos de guidelines e protocolos de prática relacionados a PET e linfoma, foram identificados
após busca não sistemática, 16 documentos, melhor detalhados no anexo 5. Estes guidelines
foram todos produzidos no período entre 2000-2009 (56,2% a partir de 2005) eram oriundos de 5
países diferentes, respectivamente EUA (7), Canadá (4), Reino Unido (2), Alemanha (2) e França
(1). Em termos das instituições ou associações profissionais responsáveis pela sua elaboração,
nota-se um nítido predomínio de entidades relacionadas à área de oncologia (modo geral ou
especifica para linfomas), responsável por 62,5% dos documentos analisados; entidades ligadas à
área de PET ou imagem responderam por 25% dos documentos. Alguns protocolos são
específicos para certos tipos de linfoma (LH, LNH), populações definidas (um relacionado
especificamente a população pediátrica) e outros ainda referem-se ao uso para uma indicação
precisa (estadiamento, avaliação de reposta ao tratamento, etc.).
Considerando o grau de evidências que apóiam os protocolos elaborados, apenas cerca da
metade dos protocolos parece ter se baseado em opinião de experts, apoiadas em revisões
sistemáticas da literatura. Nos demais, apenas consenso de especialistas ou a metodologia para
elaboração não fica clara ao exame do documento
Cabe ser ressaltado que não foi encontrado nenhum protocolo brasileiro, mesmo buscando-se de
forma específica e dirigida junto a cada uma das sociedades nacionais relacionadas ao tema
tratado neste parecer e no projeto Diretrizes;.A escassez de equipamentos no país, mormente no
sistema público muito possivelmente justifica essa lacuna.
12
Pode-se observar, a partir do exame dos documentos analisados, que duas indicações do uso da
PET nos linfomas atinge um certo consenso: a avaliação de doença residual visualizada por
outras técnicas de imagem convencional (84,6%) e a avaliação de resposta ao tratamento
(76,9%). O emprego da PET no estadiamento inicial dos linfomas também é fortemente
recomendado (71%), seja de forma geral, seja particularizado por histologia (linfomas
potencialmente curáveis ou ávidos por FDG). Nenhum dos guidelines recomenda o uso no
diagnóstico. Também digno de menção é que a maioria dos documentos refere-se que as
decisões de tratamento não devem se basear exclusivamente nos resultados da PET e sim na
adição desta às técnicas convencionais. Por fim, deve ser ressaltado que um dos documentos
(CHESON et al, 2007, expressando as recomendações do International Harmonization Project,
constituído pela German Competence Network Malignant Lymphoma, tem por foco exatamente o
estabelecimento de novos critérios de reposta ao tratamento dos linfomas Hodgkin, necessitados
de ser revistos após a incorporação da PET ao ferramental clínico.
Revisões Sistemática e Meta-análises
Foram identificadas na busca as bases bibliográficas mencionadas, complementada pelo exame
das referências presentes nas avaliações das agencias e protocolos, um total de oito revisões
sistemáticas (RS). Ao exame mais detalhado, uma se mostrou de qualidade tão ruim (FRANZIUS
e SCHOBER, 2003) que optou-se pela sua retirada. Das sete restantes, cinco envolveram
também metanálise (71%). O período de publicação das revisões é bem recente e se estende de
2005 a 2008. Uma revisão voltou-se especificamente para a acurácia da PET-TC e, em
conseqüência, situou o início do período de busca em 1998. Nas demais, exceto por uma que
selecionou início do período de busca em 1995, as bases bibliográficas utilizadas foram
examinadas a partir da sua constituição, conforme pode ser visto na tabela de resultados.
A avaliação de qualidade das evidências destes estudos, obedecendo ao preconizado no
documento de Diretrizes de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde, encontra-se
detalhada no anexo 6. Maior detalhamento acerca dos principais elementos relacionados à
validade interna e externa dos estudos incluídos em cada uma das revisões sistemáticas também
está presente na tabela de resultados (anexo 7).
Modo geral, as revisões apresentam sempre uma pergunta bem estrutura e a busca por estudos
primários foi bastante abrangente. A qualidade dos estudos primários, contudo, apresenta via de
regra, alguns problemas, relacionados principalmente à proporção de estudos retrospectivos, à
falta de informações relativas ao cegamento dos examinadores dos estudos PET, a falta de
independência entre teste índice e testes de referência, e ao uso de critérios qualitativos de
positividade do exame PET, baseados principalmente em avaliação visual comparativa, o qual é
um dos elementos responsável pela heterogeneidade entre os estudos. Como conseqüência
dessas limitações, o grau de recomendação, tomando por base os níveis de evidência presentes
no esquema desenvolvido pelo Oxford Centre Evidence-based Medicine, situa-se em B, com os
níveis de evidência variando entre 3B e 2A.
Exame da acurácia da tecnologia foi objeto de todas as RS. Duas, adicionalmente, preocuparamse também em sistematizar mudanças no estadiamento e manuseio terapêutico decorrentes do
uso da PET e uma delas pretendia também avaliar impacto na sobrevida (objetivo não cumprido
pela escassez e precariedade metodológica dos estudos específicos encontrados).
Em termos de indicação da tecnologia PET observou-se a seguinte distribuição das RS: avaliação
de resposta pós-tratamento de primeira linha – 2 (29%); estadiamento com foco no envolvimento
de medula óssea – 2 (29%); estadiamento geral – 3 (43%). Quatro revisões fizeram análise em
separado por tipo de linfoma.
As características, principais resultados e limitações destas revisões encontram-se apresentadas
no anexo 7. O anexo 8 lista os estudos primários incluídos em cada uma das RS, podendo ser
observada uma moderada superposição entre eles.
No que se refere às duas RS que avaliaram uso da PET na avaliação de resposta ao tratamento
(ZIJLSTRA et al., 2006; TERASAWA et al., 2008), os resultados foram separados por tipo de
linfoma. A revisão de 2008 apresentou critérios de inclusão mais restritos e fez a tentativa de
13
melhor caracterizar as populações de linfomas por características histológicas, esquemas
terapêuticos utilizados, prevalência de massas residuais à imagem convencional e recorreu ao
contato com os autores para obtenção de dados adicionais. A despeito disso, o número de
estudos incluídos supera a publicação anterior (23 versus 15 estudos). A pequena população de
indivíduos em parcela significativa dos estudos primários (em média 50) gera intervalos de
confiança bastante amplos.
Em ambas, a tecnologia apresenta uma acurácia global bastante elevada na detecção de doença
residual, válida tanto para LH quanto LNH agressivos. No estudo mais recente (2008), o pequeno
número de estudos impediu a realização de síntese quantitativa para os LNH agressivos; contudo,
como na de Zijlstra, as especificidades são bastante elevadas; já as sensibilidades apresentam
valores bem mais variáveis. Nesse sentido, os autores em questão sugerem que, no caso de
exames negativos ao FDG-PET, não há necessariamente obrigatoriedade de futura investigação,
ainda que a ocorrência de doença residual mínima ou de recidiva tardia não possa ser
completamente excluída. Terasawa et al (2008) é mais contido em suas conclusões, afirmando
que não há ainda suficientes evidências que justifiquem o uso rotineiro da PET na avaliação da
resposta ao tratamento e sugerindo cautela na tomada de decisões clínicas baseadas apenas em
resultados da PET.
Em termos de limitações, ambas as revisões assinalam para problemas de qualidade dos estudos
primários, podendo produzir vieses e variações que limitam a validade interna e externa dos
resultados. Não foram feitas analises em separado para o PET-TC em virtude da presença de
apenas um estudo, em cada uma das revisões. A utilização majoritária nos estudos primários de
critérios qualitativos de positividade do exame PET dificulta também a avaliação de
heterogeneidade entre os estudos.
Por fim, a revisão executada por Zijlstra et al. (2006) tentou avaliar o impacto do uso da tecnologia
na sobrevida, processo sempre difícil nas tecnologias voltadas ao diagnóstico e em particular nas
doenças neoplásicas, onde esta é fortemente dependente das tecnologias terapêuticas e das
características dos pacientes. Os poucos estudos que apresentavam alguma medida de sobrevida
tinham tal variabilidade do tipo de desfecho mensurado e falta de dados em separados por tipo de
linfoma que impediu a realização de meta-análise e de resultados mais conclusivos.
Duas metanálises (ECRI, 2006; PAKOS et al, 2005) examinaram o uso da PET no envolvimento
de medula óssea, incluindo respectivamente 13 estudos (N total=324, com n nos estudos
primários variando de 44-78) e 6 estudos (N total =587, com n de 7-105 participantes por estudo).
Ambas concentraram-se no emprego da tecnologia no estadiamento inicial. Apenas a segunda
forneceu resultados em separado por tipo de linfoma. Em ambas, biópsia de medula óssea foi o
padrão de referência utilizado.
Nas duas revisões, a medida de síntese da sensibilidade é baixa, respectivamente de 64% (IC
95% 43-80%) e 51%, (IC 95% 38-64%); já a especificidade pooled apresenta resultados bem
melhores: 88% (IC 95%, 76-95) e 91% (IC 95%, 85-95).
O estudo de Pakos et al (2005), adicionalmente, examina a acurácia da PET segundo o tipo de
linfoma, permitindo verificar que a performance diagnóstica da tecnologia é variável e dependente
da população, com uma maior sensibilidade nos LH e nos LNH de tipos histológicos agressivos.
Nos LH, a sensibilidade e especificidade estimadas foram de, respectivamente 76% (IC 95% 4792%) e 92% (IC 95% 79-97%), em enquanto nos LNH (sem especificação de subtipo histológico)
as mesmas medidas se situaram em 43% (IC 95% 28-60%) e 88% (IC 95% 75-94%; estudos com
populações mistas apresentaram valores pooled de, respectivamente, 52% (IC 95% 24-79%) e
97% (IC 95% 91-99%). As evidências eram insuficientes (apenas dois estudos, com problemas
metodológicos vários) para permitir conclusões sobre a acurácia comparativa da PET e outros
testes para estadiamento do linfoma, como TC. Os estudos concluem no sentido de que não é
recomendado que a PET reponha, de forma rotineira, a biópsia de medula óssea no estadiamento
do linfoma, mas que pode ser usada de maneira complementar a este teste, permitindo detectar
focos que poderiam não ser evidenciados pela mesma, que se realiza em poucos locais
selecionados.
14
Em termos de principais limitações, as duas principais apontadas referem-se aos pequenos
tamanhos de amostra dos estudos (embora, na com maior número de participantes, pelo menos
seis vezes maior que o maior dos estudos primários incluídos) e sobre o critério de positividade do
exame PET, geralmente baseado em método qualitativo e fortemente dependente da avaliação
subjetiva e experiência dos avaliadores.
As três revisões restantes tiveram como foco o emprego da PET no estadiamento e reestadiamento dos linfomas (KWEE et al, 2008; PUBLIC HEALTH AND SOCIAL INSURANCE
INSTITUTE et al, 2006; ISASI et al, 2005). A segunda se concentrou apenas nos equipamentos
PET-TC, enquanto a de KWEE et al (2008) abordou de forma comparada PET, PET-TC e TC.
A revisão do Instituto polonês (2006) incluiu apenas dois estudos, ambos retrospectivos, com
populações mistas de linfomas e com pequeno numero de participantes (27 e 60), o que
impossibilitou o exame por subgrupos. A PET-TC foi comparada a TC isolada, apresentando
sempre uma performance superior seja para o estadiamento, como para o re-estadiamento, e
quando se comparavam estes em termos de avaliação de regiões ganglionares ou
extraganglionares. Em termos de medidas de síntese e para o estadiamento, independente de
localização do comprometimento, a PET-TC apresentou valores de sensibilidade e especificidade
de, respectivamente, 93% (CI 95% 82-98%) e 100% (CI 95% 96-100%), comparativamente a TC,
que corresponde a 80% (CI 95% 66-89%) e 84% (CI 95%, 75-91%). Quanto às razões de
verossimilhança (Likelihood ratio) e tomando como ponto de corte para um “bom” teste
diagnóstico os valores de LR+ > 5 e LR - <0,2, a PET TC novamente se revela co melhor
desempenho: PET-TC — LH+ =60,37 (CI 95% 8,66-420,73) e LH- = 0,06 (CI 95% 0,04-0,21) e
TC — LH+ =3,48 (CI 95% 0,81-15,01) e LH- = 0,26 (CI 95% 0,15-0,44). As maiores diferenças de
desempenho revelam-se para o estadiamento e re-estadiamento extraganglionar, onde a PET
possui uma sensibilidade significativamente mais elevada, pela sua capacidade de escanear, em
um único exame, o corpo inteiro. Por fim, o estudo avaliou a consistência entre os testes e o
estadiamento baseado no sistema Ann Arbor; doença foi mais corretamente estadiada por PETTC que por TC (p=0,002).
A revisão sistemática empreendida por Kwee et al (2008) avaliou de forma comparativa a FDGPET, PET-TC, TC, MRI no estadiamento inicial e re-estadiamento dos linfomas Hodgkin e nãoHodgkin. Nenhum estudo foi encontrado em relação à MRI que preenchessem os critérios de
inclusão. Utilizou como padrão-ouro histologia e/ou seguimento clínico (mínimo 6 meses) e
calculou as medidas de acurácia usando como unidade de análise lesões e pacientes. A PET
ssitematicamente se mostou mais acurada que a TC, tanto no estadiamento inicial quanto no reestadiamento, com os valores calculados tomando pro base unidade de analise lesão sendo
superiores aqueles que os mensuravam em termos de pacientes, como usualmwente se vê na
literatura. Não está como a essa informação complementar trazida pelo uso da PET impacta no
prognóstico ou se é custo-efetiva. Os resultados apresentados pela PET-TC foram superiores a
PET mas o número de estudos com este tipo de imagem (alguns equipamentos híbridos e outros
com fusão por software) impedem conclusões mais definitiva sobre eventual acurácia superior em
relação a PET apenas funcional. Limitações a serem ressaltadas, a par a qualidade metodológica
insuficiente dos estudos, foram a impossibilidade de separar os linfomas (particularmente LNH)
por subtipo histológico e o fato de nenhum estudo expressar resultados pelo sistema Ann Habor
de estadiamento, o que dificulta estimativas de impacto terapêutico.
Por fim, cabe ser discutida a meta-análise produzida por Isasi et al (2005). A PET com FDG
apresentou elevada acurácia diagnóstica no estadiamento e re-estadiamento dos linfomas. Em
termos de acurácia global, isso se expressa em medidas como sensibilidade pooled de 90,9% e
especificidade de 89,7%.
A medida sumária de sensibilidade e o maior valor comum de sensibilidade e especificidade (Q)
foram levemente superiores em pacientes com LH que nos pacientes com LNH; entretanto, a taxa
de falso-positivos também foi mais alta entre os pacientes com LH. Estes achados devem ser
interpretados com cautela face ao pequeno número de estudos.
A despeito da relevância clínica do nº de pacientes onde os resultados dos exames PET
promoveram mudanças no estádio (aumento do estadio em 7,7-17,4% dos pacientes e sua
redução em 2,3-23,4% dos pacientes) e em seu manuseio (relatado em 30% dos estudos),
15
apenas metade dos trabalhos incluídos avaliaram essa questão. Essa limitação recomenda
cautela, ainda que se sugira que os clínicos devem considerar a possibilidade de adicionar a FDGPET ao elenco de testes diagnósticos rotineiros para estadiamento de pacientes com linfomas.
6. Conclusões e Recomendações
O levantamento e análise realizados apontam que a tecnologia PET parece possuir utilidade
clínica nos linfomas, destacando-se sua acurácia diagnóstica na avaliação de resposta ao
tratamento e no exame de massas residuais, permitindo a diferenciação entre tecido cicatricial e
tumor viável (grau de evidência 2). Seu papel no estadiamento é um pouco mais incerto, ainda
que esta pareça ser de particular valor para as localizações extraganglionares da doença, dada a
possibilidade inerente da tecnologia de realizar exames de corpo inteiro em um único
procedimento. Os estudos examinados foram unânimes em contra-indicar o uso da PET no
diagnóstico primário.
Tomando por base a revisão sistemática sobre o uso da PET nos linfomas executada para o
DECIT/MS em 2005, pode-se dizer que as indicações para o emprego da tecnologia de imagem
nesta condição mórbida se tornaram mais claras e as evidências de acurácia e potencial utilidade
se multiplicaram e consubstanciaram no intervalo de tempo entre a realização desta e a
elaboração deste parecer. Entretanto, os diversos problemas metodológicos encontrados nos
estudos ainda determinam que um grau de recomendação B, já que os níveis de evidência variam
entre 3B e 2A, tomando por base o esquema para avaliação destas desenvolvido pelo Oxford
Centre Evidence-based Medicine.
Uma boa parte das evidências encontradas nos trabalhos examinados foi produzida sem tomar
por base separações entre os dois tipos de linfoma e, ainda menos, em termos de subtipos
histológicos. Entretanto, a acurácia parece ser variável entre eles, com os melhores resultados
sendo vistos na Doença de Hodgkin e nos linfomas não-Hodgkin de histologia mais agressiva.
Avaliações comparativas às outras técnicas usadas no manuseio diagnóstico dos linfomas, em
particular no que se refere à TC, não são ainda conclusivas de todo, pelo pequeno número de
estudos e pelos problemas metodológicos freqüentes nos existentes. O mesmo se dá em relação
a substituição da biópsia de medula óssea para avaliação da infiltração medular nesta condição.
Em ambos os casos, as evidências sugerem cautela quanto a um uso substitutivo, sendo mais
favoráveis ao uso complementar entre os métodos, com todos os possíveis impactos nos gastos
em saúde daí advindos.
As evidências consubstanciadas por estudos utilizando a PET-TC são ainda em pequeno número,
pelo relativo pouco tempo de disponibilidade da tecnologia. Entretanto, a possibilidade de
combinar imagem anatômica e funcional, superando as limitações de ambas as tecnologias, e a
maior acurácia apresentada nos trabalhos, vis-à-vis as duas técnicas em separado, falam a favor
de um desvio para essa nova modalidade no processo de incorporação da tecnologia. Isso já
parece estar ocorrendo em diversos países e estas modalidades de imagem vêm superando as
vendas da PET isolada, devendo ser considerado nas decisões de compra de equipamentos,
mormente no sistema público.
Os diversos diferenciais e limitações apontadas reforçam a necessidade que a eventual
incorporação às tabelas de reembolso de procedimentos médicos se faça tomando por base não
apenas a aplicação — uso em linfomas — mas a indicação específica — avaliação de massas
residuais, por exemplo. Uma liberação aberta do reembolso poderá favorecer um uso não racional
e sem vantagens clínicas para os pacientes, se empregado para indicações não definidas.
Outro aspecto digno de destaque é que maior parte da literatura e das evidências disponíveis está
concentrada na acurácia da PET (expressa pelos cálculos da sensibilidade, especificidade e da
área sobre as curvas ROC), ao invés de avaliações sobre o valor clínico da informação trazida
pela tecnologia na tomada de decisão médica. Esta situação não é única para a PET e
compromete toda a ciência avaliativa dos testes diagnósticos. A precariedade das evidências
disponíveis no que tange a mudanças no manuseio clínico-terapêutico e, particularmente, o
impacto nos resultados em saúde, foi manifesta no levantamento feito para este PTC e esse
conhecimento é fundamental para melhor orientar as decisões em saúde. Outrossim, necessário
16
se faz também a avaliação do impacto em outros desfechos além da redução da
mortalidade/aumento da sobrevida, de importância para os pacientes e para o sistema de saúde,
seja em termos de gastos, seja em termos de qualidade de vida como o evitar de procedimentos
desnecessários e/ou de risco, e a redução de morbidades.
Implicações para a prática clínica e serviços de saúde
A criação e manutenção de centros de PET requerem expressivo investimento de recursos por
parte dos serviços e sistema de saúde e um alto grau de expertise dos profissionais, seja dos
solicitantes, seja daqueles envolvidos na sua realização e interpretação. A necessidade de
otimizar o uso dos recursos sanitários, frente a uma tecnologia custosa e complexa como esta,
deve ser avaliada pois em suas distintas indicações, conforme estas venham se confirmando com
base em evidências científicas de qualidade. Os custos de operação são igualmente elevados,
traduzindo-se por um valor de tabela na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de
Procedimentos Médicos da AMB (2007) que se situa em torno de de R$ 743,44 (variando entre
RS 594,75 e R$ 892,12, considerando as bandas de variação de 20%) para o PET e de R$ 1774,
35 (variação entre R$ 1419,48 e R$ 2129,22), para o PET-TC, apenas incluindo os reembolsos
com filme, porte e unidade de custo operacional. A esse valor devem ser acréscido os custos da
dose de radiofármaco (em torno de R$ 900,00) e de transporte, variável segundo a distância entre
o centro produtor e o local do equipamento PET.
A comparação entre o custo desta tecnologia e possível economia de recursos derivada do menor
uso de intervenções alternativas estabeleceria o sentido do impacto econômico da introdução da
PET no sistema de saúde. Deve-se ainda ter em conta que tecnologias diagnósticas como a TC e
MRI têm sido introduzidas na prática clínica de forma aditiva, sem substituir as indicações das
tecnologias já existentes, agregando custos e, muitas vezes, riscos e eventos adversos.
Considerando o disposto acima, muito possivelmente essa será também a realidade para a PET.
Entretanto, a disponibilidade de estudos de custo-efetividade e custo-utilidade sobre o uso da
tecnologia nos linfomas, que avaliem não apenas os benefícios clínicos, mas os custos
relacionados ao uso da PET vis-à-vis seus benefícios é escasso na literatura internacional e,
ademais, não podem ter seus resultados transladados para nossa realidade, em virtude das
diferenças para com nosso sistema de saúde, com estrutura de custos diversa.
Quanto ao impacto social, é importante assinalar que, no linfoma, as indicações para as quais a
PET parece ser uma tecnologia acurada e cuja incorporação pode ser promissora refere-se a uma
condição grave e crítica, mas que possui elevada chance de cura. Essas características e a
possibilidade de uma sobre-estimativa de resultados e de confiança por parte dos profissionais de
saúde pode elevar o nível de pressão para realização do exame em situações não indicadas,
constituindo-se em um uso irracional da tecnologia e sobrecarga financeira para o sistema de
saúde. Nesse sentido, reforça-se a necessidade de que a incorporação da tecnologia ao processo
de manuseio diagnóstico-terapêutico se faça com a identificação precisa das indicações cobertas
nas tabelas de reembolso (por exemplo, procedimento PET para avaliação de resposta póstratamento em linfoma e não a liberação apenas de PET para uso oncológico) e acompanhadas
pelo desenvolvimento de protocolos e guidelines, em processo compartilhado com as sociedades
profissionais da área, que auxiliem os profissionais de saúde quanto às indicações e usos corretos
da PET.
O impacto da incorporação para a organização dos serviços de saúde é também elevado, não
apenas em termos das instalações e pessoal especializado e altamente qualificado requerido,
mas pela necessidade de protocolizar minuciosamente uma política para o acesso dos pacientes
ao recurso tecnológico (indicações, instituições e profissionais adequados solicitar o
procedimento, necessidade de exames prévios), assim como o seguimento específico dos
mesmos (com PET ou outras testes diagnósticos).
Do mesmo modo, a distribuição espacial dos equipamentos a serem eventualmente comprados e
instalados pelo setor público deve procurar respeitar uma organização em rede, regulada, de
caráter regionalizado e com procedimentos claros de referência e contra-referência, de modo a
evitar a pulverização e multiplicação de serviços, que no caso em questão envolvem uma
tecnologia altamente custosa e demandante de significativa expertise profissional.
17
Isso se torna ainda mais importante considerando a liberação recente da produção de
radiofármacos no país, que já está levando a um movimento de multiplicação de projetos de
instalação de ciclotrons em diversas regiões e estados. Na medida em que aumente a
disponibilidade do radiofármaco, hoje um “gargalo” na difusão da tecnologia de imagem, devem
proliferar as compras e instalações dos tomógrafos PET. Equipamentos instalados tendem, por si
só, a gerar demanda de procedimentos, até como forma de garantir o ressarcimento o capital
empregado e seus custos de manutenção, e isso pode vir a estimular um uso irracional da
tecnologia e a aumentar as pressões sobre o sistema de saúde, mormente em sua face pública.
A se dar a incorporação nas tabelas de reembolso, faz-se necessário estudos que examinem com
atenção os valores a serem remunerados. Um elemento central hoje nos custos da tecnologia se
refere ao preço da dose do radiofármaco, ainda de valor muito elevado no país (ainda mais,
considerando-se os poucos pontos atuais de produção, o que faz acrescer aos custos, valores
referentes ao seu transporte). Esse aspecto, associado à necessidade de estabelecimento
definido das potenciais indicações e à escassez de informação epidemiológica de fácil acesso
sobre a incidência de novos casos dos linfomas, impediu projeções do impacto orçamentário da
incorporação da tecnologia nos sistemas público e suplementar de saúde.
Implicações para a pesquisa e potenciais lacunas informacionais a serem preenchidas.
Considerando a baixa frequência de estudos que melhor avaliem o valor clínico da informação
trazida pela tecnologia PET na tomada de decisão médica, recomenda-se tanto o financiamento
específico de pesquisas nesse campo. A eventual incorporação ao sistema poder-se-ia fazer
acompanhar de um processo de registro e levantamento contínuo de dados, com foco em especial
em desfechos como mudanças no manuseio diagnóstico-terapêutico, valor prognóstico e em
outros mais finalisticos (impactos na sobrevida e qualidade de vida, por exemplo) e não apenas na
acurácia, que já se encontra relativamente bem estabelecida.
Reforça-se a necessidade de desenvolvimento de estudos de custo-efetividade de base local, que
considerem as especificidades brasileiras, e que poderiam trazer mais subsídios às decisões
sobre a incorporação da tecnologia na condição patológica e indicações pretendidas.
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Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J
Dermatol 2003; 149(6):1095-107.
Wolkov HB, Constine LS, Yahalom J, Chauvenet AM, Hoppe RT, Abrams RA, et al. Staging evaluation Hodgkin's Disease. Reston (VA): American College of Radiology (ACR); 2005.
Wolkov HB, Constine LS, Yahalom J, Chauvenet AM, Hoppe RT, Abrams RA, Deming RL, Mendenhall NP,
Morris DE, Ng A, Hudson MM, Winter JN, Mauch PM. Staging evaluation - Hodgkin's Disease. Reston (VA):
American College of Radiology (ACR); 2005.
Zelenetz et al. NCCN National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Non-Hodgkin´s Lymphomas. 2009, V.1. Disponível in: www.nccn.org
Zijlstra JM, Lindauer-van der Werf G, Hoekstra OS, Hooft L, Riphagen II, Huijgens PC. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography for post-treatment evaluation of malignant lymphoma: a
systematic review. Haematologica 2006; 91:522-529.
Zinzani PL, Chierichetti F, Zompatori M, Tani M, Stefoni V, Garraffa G, Albertini P, et al. Advantages of
positron emission tomography (PET) with respect to computed tomography in the follow-up of lymphoma
patients with abdominal presentation. Leukemia & Lymphoma 2002; 43(6):1239-43.
Zinzani PL, Tani M, Fanti S, et al. Early positron emission tomography (PET) restaging: a predictive final
response in Hodgkin’s disease patients. Ann Oncol. 2006;17:1296-1300.
.
22
8. Anexos
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas
AETMIS - Agence d´Évaluation des Technologies et des Modes d´Intervention en Santé - http://www.aetmis.gouv.qc.ca
AETS - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III) - http://www.isciii.es/aets/
AETSA - Andalusian Agency for Health Technology Assessment- http://www.juntadeandalucia.es/salud/aetsa
AHRQ - Agency for Healthcare Research and Quality - http://www.ahrq.gov/
Blue Cross and Blue Shield Association's Technology Evaluation Center (TEC) - http://www.bcbs.com/blueresources/tec/
CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – http://www.cadth.ca
CENETEC - Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud - http://www.cenetec.gob.mx
CRD - Centre for Reviews and Dissemination - http://www.york.ac.uk/inst/crd/
CTAF - California Technology Assessment Fórum - http://www.ctaf.org/
DACEHTA – Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment - http://www.dacehta.dk
ECRI - ECRI Institute - https://www.ecri.org
ETESA - Department of Quality and Patient Safety of the Ministry Health of Chile http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_conozcanos/g_subs_redes_asist/g_gabinete/calidadyseguridad.ht
m
FCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - http://www.fnclcc.fr
HTBS - Health Technology Board for Scotland
ICES – Institute for Clinical Evaluative Sciences - http://www.ices.on.ca/webpage.cfm
IECS - Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - http://www.iecs.org.ar
INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment - http://www.inahta.org/
KCE - Belgian Federal Health Care Knowledge Centre - http://kce.fgov.be
MSAC - Medical Service Advisory Committee - http://www.msac.gov.au/
NHS QIS - Quality Improvement Scotland - ttp://www.nhshealthquality.org
NOKC - Norwegian Knowledge Centre for the Health Services - http://www.nokc.no
SBU - Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - http://www.sbu.se
SMM - Norwegian Centre for Health Technology Assessment - http://www.kunnskapssenteret.no/
UETS - Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo de Madrid http://www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Actuaciones_FA&cid=1132046802845&idConsejeria=1109266187266&idListC
onsj=1109265444710&idOrganismo=1109266228196&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pid
=1109265444699&pv=1142497201090&sm=1109266100977#informes
VATAP VA's Technology Assessment Program - http://www.va.gov/vatap/
23
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas
MEDLINE
1. Para os unitermos relacionados a PET:
1.1 Unitermos básicos
1 Tomography, Emission-Computed/
2 (positron adj emission adj tomography).ti,ab.
3 PET.ti,ab.
4 PET-FDG.ti,ab.
5 1 or 2 or 3 or 4
6 Fluorodeoxyglucose F18/
7 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab.
8 18fdg.ti,ab.
9 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab.
10 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab.
11 18f-fdg.ti,ab.
12 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab.
13 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12
14 5 or 13
1.2 – Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT
(2000) e MIJNHOUT et al (2004).
15 DEOXYGLUCOSE/
16 deoxyglucose.ti,ab.
17 desoxyglucose.ti,ab.
18 desoxy-glucose.ti,ab.
19 deoxy-d-glucose.ti,ab.
20 desoxy-d-glucose.ti,ab.
21 2deoxyglucose.ti,ab.
22 2deoxy-d-glucose.ti,ab.
23 fluorodeoxyglucose.ti,ab.
24 fluorodesoxyglucose.ti,ab.
25 fludeoxyglucose.ti,ab.
26 fluordeoxyglucose.ti,ab.
27 fluordesoxyglucose.ti,ab.
28 18fluorodeoxyglucose.ti,ab.
29 18fluorodesoxyglucose.ti,ab.
30 18fluordeoxyglucose.ti,ab.
31 fdg$.ti,ab.
32 18fdg$.ti,ab.
33 18f-dg$.ti,ab.
34 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22
or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or
30 or 31 or 32 or 33 or 34
35 fluor.ti,ab.
36 2fluor$.ti,ab.
37 fluoro.ti,ab.
38 fluorodeoxy.ti,ab.
39 fludeoxy.ti,ab.
40 fluorine.ti,ab.
41 18f.ti,ab.
42 18flu$.ti,ab.
43 35 or 36 or 37 or 38 or 39 or 40 or 41 or 42
44 glucose.ti,ab.
45 pet.ti,ab.
46 petscan$.ti,ab.
47 Tomography, Emission-Computed/
48 pet ct.ti,ab.
49 emission.ti,ab.
50 tomograph.ti,ab.
51 tomographs.ti,ab.
52 tomographic$.ti,ab.
53 tomography.ti,ab.
54 tomographies.ti,ab.
55 50 or 51 or 52 or 53 or 54
56 49 and 55
57 45 or 46 or 47 or 48 or 56
24
58 43 and 44
59 34 or 58
60 57 and 59
2. Termos para linfoma e outras neoplasias:
61 exp Neoplasms/
62 Neoplasm Staging/
63 cancer$.ti,ab.
64 tumor$.ti,ab.
65 tumour$.ti,ab.
66 carcinoma$.ti,ab.
67 neoplasm$.ti,ab.
68 lymphoma.ti,ab.
69 staging.ti,ab.
70 metastas$.ti,ab.
71 metastatic.ti,ab.
72 exp Neoplasm Metastasis/
73 exp neoplastic processes/
74 neoplastic process$.ti,ab.
75 lymphoma$.ti, ab
76 hodgkin$.ti,ab.
77 (nonhodgkin$ or non hodgkin$).ti,ab.
78 61 or 62 or 63 or 64 or 65 or 66 or 67 or 68 or 70 or 71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 76 or 77
3. Limites
79 limit to year="1995 - 2008"
80 not (comment or editorial or letter or case reports).pt.
81 limit to human
4. Filtro para revisões sistemáticas
82 (integrative research review$ or research integration).ti,ab.
83 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab.
84 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab.
85 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab.
86 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab.
87 meta-analysis/
87 meta analysis.pt.
88 101 or 102 or 103 or 104 or 105 or 106 or 107
89 (review-tutorial or review-academic or review).pt.
90 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab.
91 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab.
92 109 or 110
93 108 and 111
94 107 or 112
95 (letter or editorial or comment).pt.
96 73 not 74
LILACS
Utilizou-se como unitermos <PET>, <tomografia de emissão de pósitrons>, <linfoma> conjugados aos aspectos clínicos
<diagnóstico>, <estadiamento>, <tratamento> e <predição> e usando como limites <pesquisa em humanos>
BVS - Literatura Científico-Técnica: +id:(\"lil-366375\" OR \"lil-442335\" OR \"lil-457095\" OR \"lil-418594\" OR \"lil-434594\" OR
\"lil-461328\" OR \"lil-410619\" OR \"lil-408995\" OR \"lil-448907\" OR \"lil-464289\" OR \"lil-441028\" OR \"lil-458645\" OR \"lil484493\" OR \"lil-456625\" OR \"lil-348563\")
BIREME – PORTAL DE EVIDÊNCIAS
Usando o portal da Bireme, foram ainda investigadas as bases constituintes do Portal de evidências em saúde, usando
os unitermos <PET>, <positron emission tomography>, <Fluordesoxiglucose F18> e <lymphoma>, a partir de
http://evidences.bvsalud.org/php/index.php?lang=pt
25
Anexo 3 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas
Parâmetros de avaliação
1. A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?
2. A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa?
3. Os estudos primários apresentavam alta qualidade metodológica?
4. A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida?
5. Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?
6. Qual a precisão dos resultados?
7. Todos os desfechos importantes foram considerados?
Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D. Diretrizes para Utilização
de Literatura Médica – Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências. Edit.
Artmed, 1ª Ed., Porto Alegre, 2006.
26
Anexo 4 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Linfomas produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica
em Saúde
Referência
Agência
(Autor, data),
(País)
ECRI, 2007
ECRI International
Health Technology
Assessment
(EUA)
Objetivo: Identificar a acurácia da PET para o monitoramento da resposta ao tratamento dos LH e LNH
Metodologia: Foi realizada RS com duas questões norteadoras: (1) analisar a acurácia da PET para monitoramento da resposta ao tratamento do linfoma, e (2) verificar seu
desempenho em comparação aos testes padrões. A primeira questão foi desmembrada em duas: (a) se a PET com essa indicação acuradamente predizia a sobrevida ou qualidade
de vida dos pacientes (valor prognóstico); e (b) se o uso da PET estendia essa sobrevida/qualidade de vida (impacto clínico)
Bases: MEDLINE, Pre MEDLINE, EMBASE, Cochrane, e coleção da ECRI, complementada por pesquisa manual das referências e de sites de agências de ATS: DARE; HTA, m RCT,
NHS EED e sites do FDA, CMS e NGC. Apenas foram incluídos estudos clínicos controlados ou de coorte diagnóstica, com FDG, utilizando sistemas não desatualizados, publicados
após 1994, em inglês, em periódicos com revisão por pares. Avaliação de qualidade baseada em um sistema específico de ranking de evidências da ECRI, com ponto de corte de
classificação de qualidade ≥ 5 (em 10).
Resultados:
16 estudos (de um total de 245 citações), com um total de 915 pacientes, 64% dos quais com LNH. Todos os 16 estudos relacionavam-se com valor prognóstico da PET e 7 também
se referiam a essa valor prognóstico em comparação a outros testes. Estudos de acurácia considerados de moderada qualidade.
Pacientes com exames PET positivos no monitoramento da resposta ao tratamento do linfoma tiveram mais probabilidade de morrer dentro de um a quatro anos após a terapia do que
aqueles com resultado de PET negativo (força da evidência moderada para 1, 2 e 3 anos e fraca para ano4). A evidência era insuficiente para permitir uma estimativa precisa do risco
aumentado de morte.
Pacientes com resultados PET positivos tinham também mais chance de experimentarem progressão nos primeiros dois anos pós-tratamento (força da evidência moderada para ano
1 e fraca para ano 2). A evidência era insuficiente para permitir uma estimativa precisa do risco aumentado de progressão da doença.
Não existiram evidências para determinar o impacto clínico da PET utilizada no monitoramento da resposta do tratamento na sobrevida de pacientes com linfoma.
Em relação à comparação com outros testes diagnósticos mais tradicionalmente usados, foram identificados 4 estudos comparando PET e TC (n total=307 pacientes), 2 comparando
PET e testes de imagem convencional (n=110) e um comparando PET e cintigrafia com gálio (n=26). Nestes dois últimos casos, a evidência era insuficiente em quantidade e
qualidade para permitir conclusões. No caso da TC, exames PET eram mais acurados que esta técnica em predizer a progressão da doença dentro de 1 ano e sobrevida livre de
doença após um ano era consistentemente menor em pacientes com PET positivo (força de evidencia fraca). Evidencia insuficiente pra permitir estimativa precisa do tamanho da
diferença na acurácia prognóstica entre PET e TC .
Não existiam evidências sobre o impacto clínico comparativo da PET e outros testes.
Conclusões: FDG-PET positivo no monitoramento da resposta ao tratamento é preditivo para eventos relacionados com a mortalidade (ex: progressão do câncer). PET tem maior
valor prognóstico que TC na progressão de câncer no período de um ano após o tratamento. Não existem evidências que a PET, utilizada no monitoramento da resposta ao
tratamento, realmente estenda a sobrevida de pacientes com linfoma. Não há evidências que permita comparar o impacto clínico da PET e outros testes nos resultados do paciente.
Recomendações: Não são feitas recomendações expressas, sugerindo aguardar estudo clínico em curso no Reino Unido.
Facey et al, 2007.
NHS
(Reino Unido)
Objetivos: (1) avaliar efetividade clínica da FDG-PET em diversos cânceres, entre os quais o linfoma; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de manuseio
relacionado ao diagnóstico, estadiamento e reestadiamento, recorrência e resposta ao tratamento..
Metodologia: Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida, que cobriu até esse período:
(2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE e HTA, pesquisadas em
agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da Cochrane, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação de qualidade
utilizando STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy)
Resultados:
Diagnóstico: identificado apenas um estudo (8 pacientes com NHL gástrico), relatado pela agência MSAC. Não há evidências suficientes para retirar conclusões, mas considera-se
que não se deva utilizar a PET, de modo rotineiro, para diagnóstico.
Estadiamento: 7 estudos primários e 1 revisão sistemática (com 7 estudos). Existem evidências que a PET possui especificidade de no mínimo 90% e sensibilidade variável entre 79100% (≥ 90% em todos os estudos). Em relação à comparação com outros testes: PET mostrou sensibilidade consistentemente superior a cintigrafia com gálio; 2 estudos mais antigos
sugeriam que a PET possuía maior acurácia que TC para estadiamento ganglionar, mas um estudo mais recente mostrou acurácia similar. Houve alguma evidência de mudanças no
estadiamento e manuseio em 10-20% dos pacientes, porém as mudanças não estão bem documentadas.
Reestadiamento: apresenta RS efetuada pela HTBS, onde foi observado que a PET, com ou sem TC prévio, possui sensibilidade de 75-80% para a detecção de doença residual ativa;
TC mostrou sensibilidade similar. No entanto, a PET possui uma especificidade superior, aproximadamente 90% versus 45% da TC. Cinco novos estudos primários mostraram que a
PET é um melhor preditor que TC para recaídas pós-terapia, mas não há evidência que esta informação tenha sido utilizada para modificar tratamento subseqüente. Existe evidência
(uma RS e oito estudos primários) que a PET possui sensibilidade similar e especificidade melhor que cintigrafia com gálio e TC para avaliação da massa residual pós-terapia.
Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações
27
Resposta ao tratamento: existem evidências (a partir de 9 estudos primários) que monitoramento com PET durante tratamento pode ser preditivo dos resultados, mas não existem
evidências de mudanças no manuseio clínico em função dos achados PET.
Uso pediátrico: Survey envolvendo 60 crianças, com LH e LNH, que realizaram PET, com taxa de resposta de 79%. PET alterou o tratamento em pelo menos 25% dos casos, houve 5
falsos positivos e 4 falsos negativos, todos com LH.
PET-TC: Apenas 3 estudos primários retrospectivos, com populações com LH e LNH. Resultados sugerem que a PET-TC possui maior acurácia que TC; embora a acurácia da PET
tenha sido relativamente alta, PET/TC pareceu adicionar valor apenas a poucos pacientes, com mudanças no estadiamento em 3/ 71 e 3/27 pacientes em 2 destes estudos.
Conclusões: Existe uma forte evidência para a efetividade clínica da FDG-PET no restadiamento do LH.
ECRI, 2006
ECRI International
Health Technology
Assessment
(EUA)
Objetivo: Examinar o uso da PET no diagnóstico e estadiamento dos linfomas.
Metodologia: Foi realizada RS com metanálise com vistas a responder duas questões claramente definidas: (1) acurácia da PET para as indicações mencionadas, e (2) desempenho
da PET em comparação aos testes padrões usualmente utilizados. Utilizou-se as bases: MEDLINE, Pre MEDLINE, EMBASE, Cochrane, e coleção da ECRI , complementada por
pesquisa manual das referências, pesquisa nos sites de agências de ATS: DARE; HTA, m RCT, NHS EED e sites do FDA, CMS e NGC, e literatura cinzenta, selecionando-se
trabalhos publicados em inglês. Outros critérios de inclusão foram: estudos prospectivos e retrospectivos de coorte diagnóstica que permitissem estimativa das medidas de
performance dos testes, utilizando FDG e sistemas não desatualizados, que empregassem como padrão de referencia, realizado de forma independente da PET e vice versa, a
biópsia de uma ou mais das seguintes localizações anatômicas: linfonodos, medula óssea, baço, fígado, osso e pele. Era necessário existir suficiente informação que permitisse o recálculo das medidas (sens, esp., VPP, VPN). Avaliação de qualidade baseada em um sistema especifico de ranking de evidências da ECRI, com ponto de corte de classificação de
qualidade ≥ 5 (em 10).
Resultados:
6 estudos (de um total de 195 citações), com um total de 324 pacientes, 60% dos quais com LH. Todos os estudos referiam-se acurácia da PET e 2 deles também tratavam da
acurácia de outros testes; todos os pacientes já tinham diagnóstico de linfoma, com os resultados referindo-se apenas ao estadiamento. Biópsia de medula óssea foi o padrão- ouro
em 5 estudos; laparotomia abdominal com múltiplas biópsias ganglionares e de fígado e baço foi a referência no estudo restante.
Diagnóstico inicial: Não foi possível a obtenção de evidência para permitir conclusões sobre a acurácia da PET (nenhum estudo incluído).
Detecção de infiltração de medula óssea: PE T – Sens= 64% (CI 95%, 43-80%); Esp= 88% (CI 95%, 76-95%). Escore de qualidade de 5,5 a 7,9 (média de 7,4), estabilidade da
estimativa baixa devido a qualidade apenas moderada. Em relação ao estudo que utilizava um padrão ouro diferente de biópsia de medula (escore de qualidade de 6,4), nenhuma
conclusão quantitativa pode ser retirada sobre a acurácia da PET em predizer os resultados a laparotomia abdominal com múltiplas biópsias.
Quanto a performance comparativa da PET vis-à-vis outros testes, a evidência foi considerada insuficiente para permitir conclusões. Apenas 2 estudos voltados para essa questão,
ambos usando biópsia de medula como padrão ouro, comparando PET e TC. Média dos escores de qualidade baixa (6,5). Pelo pequeno número de estudos não foi feita tentativa de
estimativas quantitativas.
Recomendações: Não são feitas recomendações expressas. O impacto dos resultados de acurácia da PET no manuseio terapêutico e nos resultados em saúde não foi objeto de
estudo, sendo recomendado novos trabalhos para sua avaliação.
Font e al, 2006
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias de Andalucía
(Espanha)
Objetivo: Examinar utilidade e validade diagnóstica da FDG-PET na avaliação da resposta a quimioterapia e imunoterapia nos linfomas
Metodologia: Atualiza RS/MA produzida por Zijlstra et al (2006), empreendida com mesmo objetivo. Revisão sistemática compreendendo até agosto 2006, bases MEDLINE, EMBASE
e CancerGov, associada a uma busca por revisões da colaboração Cochrane, outras agencias de ATS, DARE, NHSEED, ClinicalTrials.gov do NHI, NCI (base de dados do National
Cancer Institute) e bases de dados do Consejo Superior de Investigaciones Científicas espanhol. Qualidade metodológica avaliada pelo uso do QUADAS, do CRD.
Resultados:
Foram obtidos 10 novos estudos, com o seguinte perfil de pacientes: apenas LH (7), apenas LNH agressivos (1); pacientes com LH e LNH (2). 9 estudos avaliavam PET pós
quimioterapia, 1 estudo quimio+imunoterapia. Grande heterogeneidade entre os estudos impediu realização de MA.
Em pacientes com LH, FDG-PET foi superior a TC na avaliação de massas residuais pós-tratamento.
Em termos de acurácia, a sensibilidade da PET, independente do tipo de linfoma, após 2-3 ciclos de quimioterapia variou entre 55,5% (IC 95%, 49,8-61,3) a 100% (IC 95%, 83,3-100).
Ao final do tratamento, a sensibilidade oscilou entre 63,6% (IC 95%, 61,2-66,0) e 100% (IC 95%, 99,4-100). Já a especificidade, ao final de 2-3 ciclos ficou entre71% (69,8-71,4) e
100% (88,4-100) e no final do tratamento entre 66,7% (63,7-69,6) e 100% (IC 95%, 99,4-100).
No LH, o valor preditivo negativo (VPN) da FDG-PET após2-3 ciclos de quimioterapia variou de 93.4% (IC 95%, 92.6-94.3) a 100% (IC 95%, 99.3-100%). No LNH, o VPN após 1-2
ciclos de quimioterapia variou entre 33,3% (CI 95%, 16,3-50,3) e 90,7% (CI 95%, 89,8-91,7).
Em pacientes com LH, o VPP ao final do tratamento oscilou entre 50% (CI 95%, 43,5-56,5) e 100% (CI 95%, 97,5-100) e o VP negativo entre 94,3% (CI 95%, 92,8-95,7) e 100% (CI
95%, 97,1-100). Já no caso do LNH, o VPP ao fim da quimioterapia, o VPP foi de 70,0% (CI 95%, 67,4-72,6) e o VPN de 86,7% (IC 95%, 85,8-87,5).
Percentual de pacientes livre de doença no período de seguimento (11,9 a 45 meses) foi maior no grupo de estudos PET negativo, tanto ao longo da quimioterapia quanto ao final do
tratamento.
Conclusões e Recomendações: Não são feitas recomendações expressas.
Public Health and
Social Insurance
Agency for Health
Technology
Assessment in Poland
Objetivo: Análise de custo-efetividade (ACE) comparando a PET-TC com a TC e outras tecnologias diagnóstica financiadas pelo sistema público de saúde polonês, em um conjunto
de aplicações oncológicas, dentre as quais os linfomas (LH e LND). Como parte da ACE, foi feita RS buscando identificar estudos primários com foco em: acurácia das tecnologias de
imagem, mudanças nas decisões terapêuticas, impacto nos desfechos em saúde e segurança.
28
Institute et al, 2006.
(Polônia)
Metodologia: Revisão sistemática. Bases: MEDLINE, Cochrane, EMBASE, e sites de: agências de ATS: INAHTA, NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, MSAC. Apenas estudos com
sistemas híbridos PET-TC; período de publicação: 1998-2006; idioma – inglês ou polonês; avaliação de qualidade – QUADAS.
Resultados: Dois estudos primários: Freudenberg 2003 (N = 27) e Schaefer 2004 (N = 60), ambos retrospectivos, incluindo LH e LNH, que comparavam diretamente a eficácia da
PET-TC e TC no estadiamento e re-estadiamento. Resultados de ambos mostravam PET-TC mais eficaz que TC isolada tanto para localizações linfáticas e extraganglionares
examinadas de forma isolada como de forma global
Estadiamento ganglionar - PET-TC - Sens=100% (CI 95% 82-100%); TC – 100% (CI 95% 82-100%);
Reestadiamento ganglionar – PET-TC - Sens=85% (CI95% 55-98%); Esp 100% (CI 95% 88-100%); TC – Sens=69% (CI95% 39-91%); Esp= 86% (CI95% 67-96)
Estadiamento extra-ganglionar - PET-TC - Sens=75% (CI 95% 19-99%); Esp=100% (CI 95% 78-100%); TC – Sens 25% (CI 95% 1-81%); Esp= 100% (CI 95%, 78-100%)
Reestadiamento ganglionar - PET-TC - Sens=100% (CI 95% 40-100%); Esp=100% (CI 95% 91-100%); TC – Sens= 75% (CI 95% 19-99%); Esp= 86% (CI 95% 71-95%)
Acurácia Global – PET-TC – estadiamento 95%; re-estadiamento=100%; TC - estadiamento 84%; re-estadiamento=85%;
Metanálise dos estudos:
Estadiamento – PET-TC Sens=93% (IC 95% 82-98); Esp=100 (CI 95% 96-100); TC – Sens= 80 (CI95% 66-89); Esp=84% (CI 95% 75-91)
Acurácia – PET-TC= 97% (CI 95% 93- 99); TC=78% (CI95% 57-93).
Conclusões: PET TC possuía maior eficácia diagnóstica que TC no estadiamento dos linfomas.
Recomendações: Não são feitas recomendações expressas.
IECS, 2006
Instituto de Efectividad
Clínica y Sanitaria
(Argentina)
Objetivo: avaliar a utilidade diagnóstica da PET e suas aplicações na prática clínica
Metodologia: pesquisa bibliográfica nas bases MEDLINE, COCHRANE, LILACS, DARE, NHS, NICE, EMBASE e Centre for Reviews and Dissemination, bem como nas páginas
eletrônicas das agências de ATS e financiadores de saúde, assim como repositários de guias de prática clínica e de políticas de cobertura de diversas instituições. São priorizaradas
avaliações de tecnologias realizadas pelas agências e revisões sistemáticas e meta-análises atualizadas publicadas no período 2003-2006. Examina a aplicação da PET em vários
cânceres , bem como indicações cardiológicas e neurológicas.
Resultados:
Lista entre as indicações com maior consenso sobre a potencial utilidade clínica PET o estadiamento e re-estadiamento de linfomas, como alternativa a estudos com gálio, destacando
ainda a avaliação pós-tratamento de indução. Não traz, contudo, quaisquer resultados numéricos seja sobre a sensibilidade e especificidade de PET, seja sobre o impacto no
manuseio ou na morbimortalidade.
Conclusões e recomendações: Não são feitas recomendações expressas.
AETS, 2005
Agencia de Evaluación
de Tecnolo2gías
Sanitarias (AETS)
(Espanha)
Objetivo: avaliar a eficácia e efetividade da FDG-PET frente os métodos convencionalmente utilizados (técnicas de imagens morfológicas e/ou funcional) e sua utilidade clínica e
impacto no manejo clínico e tratamento de pacientes em determinadas situações clínicas, incluindo o linfoma.
Metodologia: Trata-se na realidade da descrição do protocolo de estudo e resultados preliminares de estudo multicêntrico de seguimento prospectivo de série não consecutiva de
casos de pacientes com patologias oncológicas diversas submetidas a PET-18FDG. Os casos foram levantados em hospitais e centros PET de toda a Espanha, com critérios de
inclusão e exclusão para participar do protocolo de pesquisa. O estudo teve período de duração de 2 anos.
Resultados: Dos 2.878 estudos PET analisados, 2.235 (79%) se ajustaram às indicações consensuais do protocolo do estudo da PET.
Linfomas -173 casos (83,57%) de 207, cujos resultados comparados com a prova de referência (não especificada): Sens= 92,4% (IC 95%, 83,5- 96,7%), Esp= 84,1% (IC 95%, 76,089,8%), VPP= 78,2% (IC 95%, 67,8- 85,9%), VPN= 94,7% (IC 95%, 88,3- 97,7%).
Conclusões e recomendações: Maioria das indicações clínicas da PET foi para re-estadiamento tumoral. Não se pode afirmar especificamente sobre os linfomas, uma vez que a
eficácia e efetividade clínica foram calculadas sob o conjunto de neoplasias e não em separado para os linfomas.
Caetano et al, 2005
DECIT
(Brasil)
Objetivo: Avaliar a efetividade diagnóstica da PET em diversas condições clínicas, entre as quais os linfomas, de modo a subsidiar decisões quanto a incorporação nas tabelas de
reembolso do SUS.
Metodologia: Duas estratégias metodológicas complementares: (1) busca e síntese de revisões já produzidas por agências internacionais de ATS sobre o tema, tomando por base a
INAHTA e Colaboração Cochrane; (2) realização de RS, com foco na utilidade da FDG-PET dedicada exclusivamente nos LH, que cobriu as bases MELINE, HealthSTAR, BIOSIS,
CancerLit., LILACS e SCIELO; publicados até agosto/20004 nos idiomas português, inglês, espanhol, francês; apenas estudos experimentais ou observacionais, onde os resultados
observados com a PET e outros métodos de imagem empregados para comparação estivessem confrontados com os resultados do padrão ouro. Avaliação da qualidade metodológica
dos estudos de acurácia diagnóstica usando critérios adaptados de Baastiannet et al (2004).
Resultados:
Revisões das agências internacionais de ATS
10 trabalhos, produzidos por sete agências, que examinaram a utilidade e performance da PET no linfoma, sem separar, via de regra, seus resultados para LH e LNH: AHRQ (2000);
AETSA (2000); HTBS (2002); ICES (2001, 2003 a e b, 2004); AÉTMIS (2001); MSAC (2001); HTAC (1999). Principais usos investigados concentraram-se na avaliação de seu papel
no diagnóstico da neoplasia; estadiamento inicial, com vistas a orientar o manuseio terapêutico; e na detecção de recorrência da doença após tratamento inicial. A análise das
revisões demonstrou seguintes tendências: (1) primeiras publicações (1999 e 2000) contemplavam menor n º. de artigos e desenhos de estudo de menor rigor metodológico,
dificultando conclusões robustas naquele momento, embora sinalizassem para contribuição da PET no estadiamento inicial da doença; (2) publicações incluídas e revisões das
29
agências ATS ganham qualidade e mais robustez nas conclusões nos anos seguintes. Ampliam-se as recomendações do uso da tecnologia para avaliação de recidiva da doença e
para avaliação da resposta terapêutica. Síntese final refere que parecem existir evidências para a recomendação da PET no estadiamento primário, na avaliação da resposta
terapêutica e no monitoramento da recidiva da doença nos LH e LNH, mas que estas se sustentam basicamente em função de uma maior acurácia, sem poder afirmar sobre efeitos no
manuseio, nos resultados finais para os pacientes e em avaliações de custo-efetividade.
Revisão Sistemática
21 estudos (16,5% do total) incorporados à revisão, 71,4% publicados após 2000. Vinte dos estudos voltados à avaliação da acurácia diagnóstica (20/21); alguns estudos abordavam
mais de uma categoria, como a avaliação do papel da PET nas mudanças no manuseio diagnóstico (4 estudos) e terapêuticos (5). A avaliação da qualidade metodológica dos estudos
de acurácia mostrou grande heterogeneidade: escores entre 10 a 22 em escala com valor máximo de 25, com mediana de 16,5; 62% dos artigos apresentavam escores de valor ≤18.
Em termos da acurácia, revisão mostrou, para o estadiamento inicial do LH, PET com sensibilidade elevada e, em geral, superior a dos testes sob comparação, em particular para os
pacientes nos estágios I e II. Na avaliação da resposta ao tratamento, a PET era capaz de identificar pacientes ainda com doença mínima, que poderiam se beneficiar de
intensificação da terapêutica e/ou quimioterapia de resgate. Em termos de avaliação pó-tratamento, a tecnologia pareceu ser útil, com potencial para detectar recidiva pré-clínica em
pacientes com LH. A especificidade da PET mostrou-se, via de regra, bastante boa e bem mais elevada que a das outras técnicas sob comparação; como resultado, um exame PET
negativo ao final do tratamento poderia garantir um prognóstico mais favorável, enquanto que persistentemente positivos determinariam acompanhamentos mais detalhados dos
pacientes, já que alguns podem necessitar de intensificação terapêutica.
Em termos de mudanças nos níveis de estadiamento decorrentes do uso (7 trabalhos), houve tendência a que a PET elevasse o nível de estadiamento obtido com os métodos usuais
de investigação, o que pode se associar a impacto na condução terapêutica dos pacientes. Quanto aos efeitos no planejamento terapêutico (5 estudos), houve evidências que a PET
pode ser importante nas decisões de manuseio, determinando mudanças inter ou intra-modalidades de tratamento (mudanças de esquema quimioterápico ou nos portais de
radioterapia).
Conclusões: Evidências muito escassas de que a acurácia da PET e subseqüentes mudanças no manuseio conduzam a melhores resultados em saúde dos pacientes, expressos em
mudanças na morbimortalidade, não permitindo afirmativas nesse sentido.
Recomendações: Sugere-se realização de estudos locais voltados a examinar custo-efetividade da tecnologia vis-à-vis suas concorrentes.
CLEEMPUT et al,
2005
KCE
(Bélgica)
Objetivos: 1) revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET em diversas aplicações clínicas, entre as quais os linformas; 2)
descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo a sua regulação, freqüência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para organização dos
serviços que utilizam a PET na Bélgica.
Metodologia: revisão da literatura em busca de publicações sobre PET, incluindo RS e estudos primários, através do uso de ferramentas de validação do estudo em função da
qualidade do seu desenho.
Principais focos:
a) eficácia diagnóstica e efetividade clínica – busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: Medline, Embase, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE e
PubMed. Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES,
HSTAT-NLM, Minnesota DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de
publicação: RS – 12/ 2001 a 04/2005; Agências de ATS – estudos sobre linfoma de 1991-2004; Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou
espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos primários); check-list da INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões
sistemáticas)
b) custo-efetividade – pesquisa por avaliações econômicas s nas Bases: Medline, Embase, Econlit, HTA database, DARE e NHSEED. Período de publicação: a partir de 2000, com
inclusão de dois trabalhos publicados antes de 2000, inseridos devido ao seu modelo de decisão. Avaliação da qualidade: baseado em checklist de Drummond para avaliações
econômicas (ver ano).
Resultados:
Diagnóstico inicial: uso ainda muito limitado.
Estadiamento e recorrência: análise baseada em relatórios de outras agências internacionais de ATS, já apresentados nesta tabela do PTC.
•
Estadiamento ganglionar inicial – PET com maior acurácia que TC (Sens PET=99.2%; Esp PET=100%; Sens TC=83.2%;Esp TC=99.8%). Realização da PET no início do
estadiamento pode ser útil para comparação com resultados do exame durante o seguimento clínico.
•
Outras localizações da doença: PET – Sens global= 77-100%; Esp= 72-100%; cintigrafia com gálio – Sens=50-95%; Esp= 51-95%; TC – Sens= 20-100%; Esp=33-100 %. VP da
PET variou 62-100% e VPN de 50-100%.
•
Envolvimento de medula óssea: PET – Sens= 79%; Esp 76%; VPP=62%; VPN=90%; biópsia de medula óssea – Sens= 58%; Esp=100%. Papel da pET para detecção de lesões
ósseas permanece controvertido.
•
Envolvimento esplênico: PET – Sens= 92%; Esp= 100%; acurácia=97%; cintigrafia com gálio – Sens 50%; Esp= 95%; acurácia=78%. A sensibilidade global da cintigrafia com
gálio é alta, mas sua utilidade na região abdominal é limitada pela excreção intestinal do gálio.
Mudanças no manuseio: Para localizações extra-linfáticas, estudos mostraram a PET como responsável por mudanças em 14-23% dos casos (mudanças no estadiamento ou
mudanças no tratamento). PET pode ser utilizado de forma adicional aos testes convencionais se mudança de estadiamento puder alterar terapia.
•
Recorrência – utilização para re-estadiamento não é diferente do estadiamento inicial. Não foram identificados estudos sobre impacto nos resultados do pacientes.
Avaliação da massa residual, prognóstico e resposta ao tratamento: avaliação das revisões publicadas por outras agências e análise de 5 estudos primários prospectivos, com foco
voltado para resposta ao tratamento.
•
30
Avaliação de doença residual: PET- Sens= 43-100%; Esp= 69-100%; VPP=44-100%; VPN=67-100%; TC – Sens=71-100%; Esp= 17-65%; VPP= 19-60%; VPN= 50-100%.
No caso de PET positiva, sobrevida global após 1 ano é de 20%±18% e após 2 anos de 0 a 4%, com 100% de recorrência; no caso de PET negativa, a sobrevida após 1 e 2 anos é,
respectivamente, de 87%± 7% a 100% e de 68%±11% a 85%, com 17% de recorrência. Dessa forma a PET deve ser indicada par ao diagnóstico de doença residual nos LH e nos
LNH agressivos ou foliculares, nos casos de captação intensa na avaliação inicial e para avaliação precoce da resposta terapêutica.
Análise de custo-efetividade da PET no reestadiamento: um único estudo buscando avaliar as vantagens potenciais de adicionar a PET a TC para evitar radioterapia desnecessária e
a morbimortalidade associada. Modelagem mostrou que todas as estratégias envolvendo PET eram mais custo-efetivas em alocar pacientes para radioterapia de
consolidação/vigilância, que aquelas sem PET. Foi mais custo-efetivo fazer PET em todos os pacientes, sem TC prévio, que usar a PET apenas nos pacientes TC positivos
Apenas com TC, 36% dos pacientes receberiam radioterapia sem necessidade, enquanto que com o uso da PET percentual cairia para 4%; nos casos de PET após TC positiva,
percentual de radioterapia não necessária de 6%.
Conclusões: PET não está indicada no diagnóstico inicial. No estadiamento inicial e diagnóstico de recorrência, existem evidências de acurácia diagnóstica, incluindo determinação
de sensibilidade e especificidade, mas sem menção a probabilidade pós-tese. Existem alguns estudos indicando mudança no manuseio, mas com grande heterogeneidade (evidência
grau 2). Para avaliação de massas residuais, existem evidências que PET direciona as decisões sobre a estratégia de seguimento (grau 3). Existe evidência de um estudo de
modelagem sobre a custo-efetividade da PET no re-estradiamento do LH. Para prognóstico, existem evidências de acurácia diagnóstica, incluindo determinação de sensibilidade e
especificidade (grau 2). Para avaliação de resposta ao tratamento, existem evidências de acurácia diagnóstica, incluindo determinação de sensibilidade e especificidade (grau 2).
AETS, 2004
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias (AETS)
(Espanha)
Objetivo: Avaliar a acurácia diagnóstica da PET-TC em diferentes processos oncológicos, entre os quais os linfomas, bem como a contribuição relativa ao manuseio diagnósticoterapêutico
Metodologia: RS com meta-análise, de acordo com os princípios metodológicos do Veteran Health Administration (VHA) e da Colaboração Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE,
EMBASE e CANCERLIT. Busca sem restrição de idiomas ou período de publicação. Artigos avaliados para qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da
VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine.
Resultados: Apenas 4 trabalhos incluídos para esse tipo de neoplasia. PET-TC parece ter valor como guia para realização de biópsias em lesões linfomatosas suspeitas de
transformação de baixo para alto grau de malignidade, no diagnóstico diferencial entre tumor viável e lesão cicatricial e no estadiamento inicial e pós tratamento.
Recomendações: Não são feitas recomendações expressas para os linfomas.
ICES, 2004
(Abril)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
Canadá (Ontário)§
Objetivo: Avaliar: (1) acurácia diagnóstica, efeitos nos resultados em saúde e custo-efetividade em diversas neoplasias, entre as quais o linfoma (LH e LNH); (2) identificar as
indicações clínicas para as quais a PET é mais provável de ser demonstrada como acurada e custo-efetiva em futuro próximo. Atualiza RS de janeiro de 2004.
Metodologia: Revisão sistemática. Bases: Medline, Ovid Ontário-CDROM, HealthStar . Cancerlit, Cochrane Library, além de literatura cinzenta e bases de web, até abril de 2004.
Critérios de inclusão: neoplasias selecionadas, idioma inglês e estudos com n > 12. Análise de qualidade feita pela adaptação de um sistema utilizado pela Administração dos
Veteranos (VA) e do NHS, apenas sendo selecionados estudos com escore A/B (melhor qualidade.
Resultados: 5 estudos, 1 com grau A de qualidade e 4 com B, com um total de 262 pacientes.
Estadiamento: 2 trabalhos focaram o estadiamento, mas não apresentaram informações sobre acurácia do teste. 1 terceiro trabalho focou o estadiamento do LND, utilizando biópsia
da medula óssea como padrão ouro e apresentando PET com Sens=79%, Esp= 76%, VPP= 58%, VPN= 90%.
Envolvimento ósseo: 1 estudo (56 pacientes), com a Sens da PET=71%, Esp= 87%; PET apresenta melhor VPP que cintigrafia óssea para a identificação de envolvimento ósseo com
LND e LH.
Limitações significativas quanto à utilidade da PET para o estadiamento do linfoma: muitos estudos retrospectivos, ou que não descrevem adequadamente o modo como a informação
fornecida pela PET foi incorporada a imagem convencional para a determinação do estadio da doença. Interpretação dos estudos de análise do impacto da PET no estadiamento
difícil, devido à dificuldade técnica na obtenção de um padrão ouro crível (biópsia) para verificar existência de doença em áreas de captação anormal com a PET.
Avaliação da resposta ao tratamento: Principais limitações são o caráter retrospectivo e as pequenas populações de estudo. Não há informações sobre sensibilidade e especificidade.
Três estudos indicavam que resultados PET persistentemente anormais após terapia inicial tem menor sobrevida livre de progressão da doença que aqueles com exames normais.
Conclusões e recomendações: Evidências insuficientes de que a adição da PET aos métodos usuais de estadiamento poderia levar a modificações no manuseio terapêutico dos
LH e LND. A maioria das evidências retrospectivas indica que uma PET anormal acompanhada de uma terapia inicial está associada com um pior prognóstico. Não há evidências que
a reposição da cintigrafia com gálio pela PET possa melhor informação prognóstica marginal. Dados também limitados em indicar que usar os resultados da PET par a intensificar
tratamento para pacientes pouco responsivos possa produzir uma melhoria clínica significativa nos resultados em saúde
ICES, 2004
(Janeiro)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
(Canadá /Ontário)§
RS que atualiza revisão publicada em setembro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em janeiro/2004. Bases e critérios de inclusão iguais.
Resultados e conclusões são iguais aos descritos na versão mais atualizada, de abril de 2004.
No intervalo entre as duas buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
ICES, 2003
(Setembro)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
(Canadá /Ontário)§
RS que atualiza revisão publicada em maio de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em setembro/2003. Bases e critérios de inclusão iguais.
Resultados e conclusões absoltamente iguais aos descritos na versão mais atualizada, de abril de 2004.
No intervalo entre as duas buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
31
ICES, 2003
(Maio)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
(Canadá /Ontário)
RS que atualiza revisão publicada em fevereiro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em maio de 2003. Bases e critérios de inclusão iguais.
Resultados e conclusões iguais aos descritos na versão mais atualizada, de abril de 2004.
No intervalo entre as duas buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
ICES, 2003
(Fevereiro)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
(Canadá /Ontário)§
RS que atualiza revisão publicada em maio de 2001. Busca fechada em outubro/2002. Bases e critérios de inclusão iguais.
Inclui mais 2 estudos sobre estadiamento, retirando um do trabalho anterior, de qualidade metodológica pior. Resultados e conclusões iguais aos descritos na versão mais atualizada,
de abril de 2004
Um dos estudos novos incluídos, avaliando 42 pacientes com LNH de baixo grau, mostrou que se o estadiamento usando TC+ biópsia de medula óssea fosse reposto por
PET+biópsia, 5% pacientes teriam seu estadio aumentado e 7% diminuído. No outro, 14% dos pacientes sofrem mudanças no nível de estadio e nas recomendações terapêuticas em
função do uso da PET.
Críticas à precária qualidade metodológica dos estudos se mantém.
Bradbury et al, 2002
Health Technology
Board for Scotland
(Escócia)
Objetivo: Determinar o papel da PET no manuseio dos cânceres, dentre os quais os linfomas, avaliando a efetividade clínica e a custo-efetividade em termos do impacto na
morbidade e mortalidade.
Metodologia: Revisão sistemática com MA. Atualiza estudo sobre a acurácia diagnóstica da FDG-PET feito pelo Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment, em
2001. No caso do linfoma, foco da revisão foi na avaliação da resposta a tratamento e, em especial, na avaliação de doença residual após tratamento de indução nos LH. Bases
MELINE, PRE-MEDLINE e EMBASE, até março/abril de 2002, sem restrição de idiomas, apenas sistemas PET-dedicado.
Resultados:
Estadiamento inicial: Evidência insuficiente para indicar impacto da PET no manuseio ou nos desfechos clínicos devido a: (1) todos os estudos com pequeno nº de pacientes (n<100) e
(2) biópsia de confirmação das lesões frequentemente não realizada, com acurácia da PET apenas inferida indiretamente de dados de follow-up, muitas vezes reduzidos.
Monitoramento do tratamento: Evidências escassas sugeriam que mudança na captação do FDG seis semanas após terapia de indução correlacionava-se com intervalo livre de
recidiva após completar tratamento; implicações clínicas de tais resultados, contudo, não tinham sido exploradas nos trabalhos.
Avaliação pós-tratamento:
a)
Acurácia da FDG-PET no re-estadiamento em pacientes com massa residual na TC – 7 estudos considerados adequados para revisão; como com as outras técnicas de
imagem, existiriam dificuldades de interpretação por ausência de uma “padrão-ouro” apropriado e incerteza quanto ao tempo de seguimento adequado. Metanálise mostrou
sensibilidade e especificidades estimadas da FDG-PET em detectar doença ativa em massas residuais à TC de, respectivamente, 80% (CI 95% 59-94%) e 89% (CI 95% 7497%). Achados sugerem que a FDG-PET pode ser de valor em distinguir doença residual verdadeira após terapia de indução.
b)
Acurácia da FDG-PET no re-estadiamento pós-terapia em pacientes sem TC: 7 estudos foram considerados adequados para revisão. Metanálise mostrou sensibilidade e
especificidades estimadas da FDG-PET de, respectivamente, 81% (CI 95% 63-92%) e 95% (CI 9% 90-99%).
Conclusões:
TC tem boa sensibilidade (75%, com CI 95% 58-88%), mas especificidade ruim (45%, com CI 95% 27-64%) em detectar tumor residual viável em pacientes com linfoma que tinham
respondido a terapia inicial de indução. FDG-ET tem sensibilidade elevada e especificidade mais alta em discriminar entre tumor viável e tecido cicatricial em pacientes com TC
positiva. FDG-PET usada de forma isolada, para detectar tumor residual também tem altas sensibilidade e especificidade.
Maioria dos estudos não distingue entre resultados para LH e LNH de alto grau e os resultados de acurácia de ambas as tecnologia (TC e FDG-PET) referem-se a ambos tipos de
linfoma. Além disso, alguns dos estudos incluem resultados de pequeno nº. de pacientes que foram examinados em múltiplas ocasiões. Uma vez que esses resultados podem não ser
independentes, é possível que a metanálise tenham superestimado a acurácia de ambas as tecnologias.
Recomendações:
FDG-PET parece ser de substancial valor na avaliação após indução de terapia. Como estudos são pequenos, recomenda-se suplementá-los com coleta sistemática de dados da
prática clínica.
AETS, 2001
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias
(Espanha)
Objetivo: (1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG no manejo de pacientes oncológicos, incluindo o linfoma; (2) comparar a informação diagnóstica
fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis.
Metodologia: RS de acordo com os princípios metodológicos do Veteran Health Administration (VHA) e da Colaboração Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e
CANCERLIT, utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Busca sem restrição de idiomas ou período de publicação. Os artigos foram avaliados segundo critérios de
qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine .
Resultados: Foram incluídos 22 artigos (9 retrospectivos e 13 prospectivos), todos sobre eficácia diagnóstica, mas em 5 deles também existiam dados sobre a eficácia terapêutica,
com série de casos. A classificação em termos de qualidade foi: Classe B (8 artigos), C (7) e D (7). Todos com grupos controle.
Existiram duas indicações clínicas em que PET pareceu ter demonstrado grande capacidade diagnóstica:
•
Avaliação do tecido tumoral viável em massa residual detectada pelo TC após o tratamento - Sensibilidade da PET comparável ou superior ao TC, mas com maior especificidade
e significância estatística; possibilitava avaliar com maior precisão a presença de lesões ativas onde TC apresenta resultados enganosos. Neste contexto, a PET desempenhou
um papel terapêutico para pacientes com linfoma para identificar aqueles que necessitavam de tratamento adicional. A FDG-PET demonstrou maior valor diagnóstico e
32
prognóstico que a TC. E, FDG-PET mostrou valores paramétricos superiores a outros métodos diagnósticos convencionais, geralmente TC, e também frente à elevação do
lacto-desidrogenase (LDH);
Estadiamento e re-estadiamento para avaliar envolvimento ganglionar e extraganglionar e infiltração da medula óssea - Parâmetros da PET superiores à TC, especialmente em
LNH agressivos. A PET permitiu detectar as mesmas lesões que a TC e outras não suspeitadas por outras técnicas diagnóstico (em 16-48% dos pacientes), levando a
mudanças no estadiamento, que se traduziu em alguns casos por alterações nas estratégias terapêuticas. Resultados semelhantes aos da biópsia de medula óssea, podendo
ser usada no lugar desta técnica invasiva, em alguns casos ou servindo de guia para indicar os locais mais favoráveis à biópsia, reduzindo o número de biópsias negativas.
Conclusões e recomendações: PET demonstrou eficácia frente a outras técnicas de imagens e potencial utilidade clínica para o manuseio dos pacientes. Permite modificar o estadio
em um número significativo de pacientes, levando a alteração na estratégia terapêutica, e em outros casos, impede a utilização de técnicas invasivas. Recomenda a realização de
estudos prospectivos adequadamente concebidos para estudar o papel da PET em outras situações clínicas , onde não se tenha sido capaz de demonstrar suficiente evidência pela
baixa prevalência de patologia estudada ou pelo pequeno número publicações.
•
ICES, 2001
(May)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
(Canadá /Ontário)
Objetivo: (1) avaliar a acurácia diagnóstica, efeitos nos resultados em saúde e custo-efetividade em diversas neoplasias, entre as quais o linfoma (LH e LNH); (2) identificar das
indicações clínicas para as quais a PET é mais provável de ser demonstrada como acurada e custo-ef etiva em futuro próximo.
Metodologia: Revisão sistemática produzida a partir das seguintes bases: Medline, HealthStar . Cancerlit, Cochrane Library, além de literatura cinzenta e bases de web, até abril de
2004. Critérios de inclusão: neoplasias selecionadas, idioma inglês e estudos com n > 12. Análise de qualidade feita pela adaptação de um sistema utilizado pela Administração dos
Veteranos (VA) e do NHS, apenas sendo selecionados estudos com escore A/B (melhor qualidade.
Resultados: 5 estudos, todos com grau B, com um total de 271 pacientes.
Estadiamento: 2 trabalhos. Em um deles (n=89), Sens=96%; Esp=94%, VPP=90%; VPN=98%; no outro estudo , retrospectivo (n=44), ocorreram mudanças de estádio e no tratamento
recomendado em 14 % dos pacientes
Envolvimento de medula óssea: Dois estudos. Um (n=50) comparou a PET com biópsia de medula, com Sens=81%, Esp=76%, VPP=62; VPN=90%. O outro (n=56), comparou a PET
com a cintigrafia óssea e obteve como medidas de acurácia: Sens=71%; Esp=87%, VPP=71%; VPN=87%.
Avaliação de Massas Residuais: 1 estudo retrospectivo (n=32) que usou recaída/doença progressiva como padrão-ouro; Sens=80%, Esp=96%, VPP=89%, VPN=91%.
Conclusões e recomendações: A RS destaca, como potencial impacto nos cuidados aos pacientes com LH/LNH, que a PET pode ser capaz de substituir uma série de TC
seqüenciais em pacientes com massas residuais de natureza indeterminada após o término da terapia. Não está claro se a PET irá substituir outros testes utilizados no estadiamento,
como TC e biópsia de medula óssea.
DUSSAUT, F. et al,
2001
AETMIS
(Canadá /Quebec)
Objetivos: 1) identificar as evidências relativas à utilização clínica da PET em diferentes domínios, com ênfase em oncologia, neurologia e cardiologia; 2) formular recomendações
para o uso da PET em Quebec. Entre as indicações examinadas contempla os linfomas
Metodologia: 1) revisão dos documentos da FMSQ sobre PET; 2) exploração de documentos sobre PET a partir dos sites de diversas organizações, incluindo: CMI, MHTAC, VA-TAP,
INAHTA, Blue Cross Blue Shield, MSAC, HCFA, CEDIT, NHS, AETSA. 3) busca de publicações, através de protocolo pré-estabelecido, nas seguintes bases de dados: Medline,
Embase, Cancerlit, Cochrane Library. Período de publicação: 1999 a 2001. Idiomas: inglês, francês, espanhol ou alemão. Avaliação da qualidade segundo Flynn & Adams (VA-TAP,
1996): níveis de qualidade A, B, C e D.
Resultados:
Um estudo primário: Buchmann et al., 2001 (N = 52), prospectivo, 27 pacientes LH e 25 LNH. Qualidade B. Comparação com TC. Resultados mostravam a PET superior à TC para
localizações ganglionares.
Estadiamento ganglionar: PET - Sens=99,2%; Esp=100%; TC – Sens 83,2%; Esp= 99,8%.
Outro estudo primário: Spaepen et al., 2001 (N = 93), prospectivo, sem especificar o tipo de linfoma. Qualidade B. Comparação com TC. Embora refira que os resultados mostravam a
PET superior à TC para localizações ganglionares, extraganglionares, supra-diafragmáticas e infra-diafragmáticas, só apresenta dados de acurácia para localização extra-ganglionar).
Estadiamento extra-ganglionar: PET - Sens=100%; Esp=99,4%; TC – Sens 80,8%; Esp= 99,4%
Um terceiro estudo primário: Hueltenschmidt et al., 2001 (N = 81), retrospectivo, sem especificar o tipo de linfoma. Qualidade C. Comparação com exame de imagem convencional.
Resultados mostravam a PET mais específica para reestadificação ganglionar.
Reestadiamento ganglionar: PET - Sens=95% (CI 95% 89-100); Esp=89% (CI 95% 80-98); TC – Sens 95% (CI 95% 89-100); Esp= 39% (CI 95% 25-53).
Conclusões: 1) tanto para LH, como para LNH, a utilidade clínica da PET é reconhecida para o estadiamento e a retificação deste, o que pode afetar a escolha do tratamento mais
adequado; 2) a agência também reconhece a utilidade clínica da PET para a avaliação da massa residual após tratamento; 3) por fim, a AETMIS reconhece que a PET apresenta
utilidade clínica em potencial para avaliar a resposta terapêutica durante um tratamento.
ICSI , 2001
Institute for Clinical
Systems Improvement
(EUA)
Objetivo: Sintetizar informação de qualidade sobre o uso da PET em diversas condições clínicas, incluindo os linfomas.
Metodologia: Revisão de literatura (não há detalhes que permitam afirmar se era RS) e painel de especialistas
Resultados:
PET pode ser útil na avaliação da massa mediastinal residual ou recorrente do linfoma (Delbeke, 1999). Embora a cobertura do Medicare para o estadiamento de linfomas seja para a
PET, como uma alternativa ao cintigrafia com Gálio, não há dados comparando as duas tecnologias. Quando a PET é comparada com a CT, ela tem identificado mais doenças
ganglionar e extra-ganglionar (Moog et al., 1997; Moog et al., 1998). Em pacientes com HD, a PET possui maior acurácia que a TC para o estadiamento (Moog et al., 1998). Para a
avaliação de massa residual, a PET tem resultados de maior sensibilidade e especificidade do que a TC (de Wit et al.1997; Cremerius et al., 1998; Stumpe et al., 1998). Um valor de
33
PET negativo foi preditivo para sobrevida livre de doença (Jerusalem et al., 1999; Zinzani et al., 1999; Maisey et al., 2000).
Conclusões: PET identifica mais doença ganglionar e extra-ganglionar em pacientes com linfoma. Em pacientes cujo estádio foi verificado por biópsia, a PET possui maior acurácia
do que a TC. Para a avaliação de massas residuais, a PET tem sensibilidade comparável a TC mas maior especificidade. (Recomendações grau II baseadas em evidencias C –
estudos não randomizados com controles concorrentes ou históricos; estudos de caso-controle; estudos de sensibilidade e especificidade). Dados do impacto na sobrevida
extremamente limitados.
Recomendações: Não são feitas recomendações expressas.
MSAC, 2001
MSAC. Medicare
Services Advisory
Committee
(Austrália)
Objetivo: Avaliar o uso da PET no estadiamento dos LH e LNH
Metodologia: RS de literatura. Bases: Medline/Pre-Medline; EMBASE; Cochrane Library; National Library of Medicine Health Services Research Databases; CINAHL; Australasian
Medical Index; Biological Abstracts; EBM Reviews – Best Evidence; Current Contents; ISTAHC Online database (International Society for Technology Assessment in Health Care);
NHS Centre for Reviews and Dissemination databases (DARE, EED e HTA). Período: artigos publicados até março/2001. Critérios de inclusão: Publicações em inglês, sistemas PET
dedicados utilizando FDG, pop de estudo >10 indivíduos, comparando com modalidades de imagem convencional (TC, MRI, SPECT). Critérios de exclusão: revisões tradicionais,
editoriais e artigos técnicos. Evidência classificada segundo escala de hierarquia de evidências do NHMRC (2000)
Resultados: 38 estudos incluídos: estadiamento (18); avaliação de massa residual (9); avaliação de resposta ao tratamento (4); correlação com atividade/histologia proliferativa (2);
grau de malignidade (1), prognóstico (3); diagnóstico primário (1).
Significativas limitações metodológicas dos estudos: Poucos estudos relatam a acurácia da PET frente a um padrão ouro; geralmente, relato refere-se a concordância ou discordância
com outros métodos de imagem. Grande variedade de padrão de referência, nos casos onde este é relatado. Confirmação de resultados da PET ou das tecnologias sob comparação
apenas em subgrupos de pacientes, impossibilitando cálculo de sens e especificidade em vários artigos; padrão de referência em alguns casos incluía a PET.
Estadiamento
•
Acurácia
PET – Sens= 79-100%; Esp= 78-100%; VPP=67-100%; VPN=50-100%; TC – Sens=20-100% e Esp=33-100% (2 estudos). Biópsia de medula óssea – Sens=58%; Esp=100% (1
estudo). Cintigrafia óssea – Sens=80%, Esp=92% (1 estudo). Apenas um estudo com PET e TC sendo avaliada contra um padrão de referência mais apropriado (laparotomia), indicou
acurácia da PET superior ao TC.
•
Impacto no manuseio diagnóstico-terapêutico
PET é provável de fornecer informação adicional às tecnologias convencionais mas pequeno número de estudos (9 estudos mas 4 incluindo partes de pop relatadas em outros) e n
baixos prejudicam conclusões. PET parece ser valor em elevar estádio inicialmente apontado pelos testes convencionais (i.e, detectar doença previamente insuspeita), mas as
mudanças no manuseio terapêutico não são detalhadas nos estudos. Nenhum estudo relata impacto nos resultados em saúde.
Avaliação de massa residual
•
Acurácia (6 estudos)
PET - Sens= 43-100% (>70% em 4 estudos) ; Esp= 69-100% (>70% 5 estudos); VPP=44-100%; VPN=73-100%; TC – Sens=71-100% (4 estudos)e Esp=3-65% (3 estudos).
Evidências sugerem que a acurácia da PET é melhor que imagem convencional, com sensibilidade comparável ou me4lhor e especificidade de VPP maiores. PET tem um VPN
elevado indica que um paciente com PET negativo tem uma probabilidade alta de não ter doença residual.
•
Nenhum estudo comparava a PET com a cintigrafia com gálio. Nenhum estudo avaliava impacto da PET no manuseio ou nos resultados em saúde.
Avaliação da resposta ao tratamento
Baseado em pequeno número de estudos, a PET parece ter maior especificidade e VPP que a TC, mas seu papel nesta indicação e na predição de recidiva necessita demais estudos.
Conclusões:
PET demonstra uma acurácia global alta para o estadiamento e re-estadiamento dos linfomas. Existe uma razoável evidência (baseada em pequenos estudos) que a PET melhora a
acurácia diagnóstica em relação ao uso isolado da TC. Não existe suficiente evidência para indicar se a PET é comparável ou superior a cintigrafia com gálio para o estadiamento dos
linfomas. A PET pode ser útil na avaliação de massas residuais, onde parece ter maior especificidade e VPP que as técnicas de imagem convencionais. Existe insuficiente evidência
para indicar se a PET é comparável ou superior a cintigrafia com gálio para esta indicação
Recomendações: A agência recomenda que a tecnologia seja financiada nos seguintes cenários clínicos do linfoma:
Lozano e la Blanca,
2000.
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias de Andalucía
(Espanha)
•
Estadiamento inicial ou de casos não tratados de LH e LNH;
•
Avaliação de massa residual após tratamento de LH e LNH;
•
Re-estadiamento de casos suspeitos de recorrência de LH e LNH
Objetivo: Sintetizar informação de qualidade sobre a efetividade da PET em diversas condições clínicas, uma das quais o linfoma, de modo a subsidiar decisões do Sistema Sanitario
Público de Andalucía
Metodologia: Busca na base de dados da INAHTA, Colaboração Cochrane, NHS CRD Economic Evaluation Database e em fontes primárias, no caso do linfoma. Nessa última
situação, foram utilizadas bases MEDLINE e EMBASE, com uma estratégia ampla (unitermos “pet or positron” e “lymphoma”), período de publicação de 1995 -1998, em espanhol,
inglês, francês e italiano. Estudos e informes foram avaliados em termos do método empregado e da validade de suas conclusões, a partir do nível de evidência.
Resultados: Pequeno nº de estudos nas bases citadas levou a uma pesquisa adicional por estudos primários. Foram incluídos como relevantes apenas seis estudos, envolvendo
tanto LH como LNH, distribuídos pelas seguintes indicações: estadiamento ganglionar e extraganglionar (3), estadiamento extraganglionar (1), estadiamento ganglionar (1), e
34
infiltração de medula óssea (1).
É assinalado que, além do pequeno nº de publicações, trabalhos contém diversos problemas metodológicos (participantes selecionados, ausência de mascaramento, dificuldades com
padrões de referência adequados e ausência de grupos controle) e que nenhum deles analisa o impacto do uso da PET no manuseio e prognóstico.
Conclusões e recomendações: A recomendação final da revisão foi que, frente ao nível de conhecimento existente naquela época, a utilização da PET deveria limitar-se ao
estadiamento inicial do LH, quando os dados obtidos de outras técnicas convencionais indicassem que o paciente se encontra em estádios precoces da enfermidade, já que a
extensão anatômica é um fator determinante sobre o tempo de remissão e sobrevida. Já no LNH, PET poderia servir para determinar o comprometimento ganglionar e extraganglionar
em um único exame.
HTAC, 1999
HTAC. Health
Technology Advisory
Commttee-Minnesota
(EUA)
Objetivos: Estudo focado em diversas aplicações oncológicas, uma das quais o linfoma, e com objetivos amplos, em grande parte focados na efetividade da PET no diagnóstico e
monitoramento dos pacientes, vis-à-vis as tecnologias alternativas e seu impacto no manuseio dos pacientes e resultados em saúde.
Metodologia: Revisão de literatura, mas não explicita detalhes. Não parece ter existido um processo sistemático de avaliação da qualidade metodológica dos trabalhos
99m
Tc-MIBI
Resultados: Para detecção de linfomas tratados e não ratados, estudos comparando FDG-PET com as técnicas alternativas, mostrou mais acurada que a TC, SPECT com
111
e cintigrafia com In-somatostatina.
Conclusões e Recomendações: Como as evidências eram poucas, com populações de estudo pequenas e com sérios problemas metodológicos, a agencia considera que nenhuma
conclusão poderia ser feita naquele momento sobre a eficácia da PET para o linfoma maligno, recomendando a realização de mais estudos, multicêntricos e melhor desenhados.
35
Anexo 5 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Linfomas
Referência (Autor,
data), País
Instituição
Recomendações
BC Cancer Agency,
2009
Canadá
British
Columbia
Cancer Agency
Foco no manuseio clinico dos Linfomas Hodgkin.
Não recomenda uso do PET no estadiamento.
Recomenda uso da PET no monitoramento do tratamento, após 2 ciclos de quimioterapia (QT): em caso de PET negativa, completa-se 4 ciclos de QT; se PET positiva, indica radioterapia
da doença residual
Hoppe et al, 2009
EUA
NCCN National
Comprehensive
Cancer Network
Recomenda o uso da PET para o estadiamento inicial de pacientes com linfomas, incluindo HL, e para avaliação de massa residual ao fim do tratamento.
Também recomenda o uso da PET para definir a extensão da doença, especialmente se TC é equívoca (a PET pode aumentar o estadio de pacientes de 1 para 2.
O uso integrado de PET-TC ou PET seguido de TC é recomendado (PET-TC é preferido). O diagnóstico com TC separadamente não é necessário, caso se tenha PET-TC.
Decisões de manuseio não devem ser baseadas unicamente na PET.
Em casos de PET positiva em que já foi identificada a doença, ou ainda se locais PET positivos são inconsistentes com a apresentação usual da HL, a avaliação clínica ou histopatológica
é recomendada.
• Estádio IA para IIA (com doença favorável) - todos os pacientes com PET positiva ou com doença progressiva devem ser avaliados para recaída ou doença progressiva, neste caso a
biópsia é recomendada antes do tratamento inicial.
• Estadio I para II (sem doença favorável) - para resposta parcial com PET positivo ou doença progressiva, a biópsia é recomendada antes do início do tratamento para doença
progressiva.
• Estadio III para IV(doença avançada) - somente pacientes que tiveram PET positivo ao final da quimioterapia deverão receber irradiação.
• Os resultados preliminares de estudos mostram uma progressão livre de doença de 96% em casos PET negativos e 86% para pacientes PET positivos, sugerindo que RT consolidada
pode ser omitida em casos PET negativos que foram tratados com BEACOPP, sem aumento do risco de recaída ou progressão. Um maior seguimento dos pacientes - necessário para
confirmar estes resultados preliminares.
• Seguimento após tratamento completo: a PET não é recomendada como monitoramento de rotina devido ao risco de falso-positivos.
Podoloff, 2009
EUA
NCCN Task Force
Report: PET/CT
Imaging
Envolve recomendações relativas à PET e PET-TC, com FDG, para uso em vários cânceres, inclusive linfomas
Metodologia de elaboração baseada Painel de especialistas, com 24 profissionais entre radiologistas e oncologistas.
Uso da PET nos linfomas encontra-se recomendado nas seguintes situações:
• Estadiamento
•
como base de acompanhamento para linfomas potencialmente curáveis (LH, LNH difuso de células-B)
•
como base para avaliação de resposta ao tratamento
•
para afastar doença sistêmica e linfomas localizados com base nas modalidades de IC (isto é, estadiamento inicial de LH, LH, DLBCL, linfoma folicular, linfoma das células do
manto)
•
para avaliar suspeita de transformação
• Avaliação de Massa Residual
•
Ao final da terapia, PET positiva associa-se a baixa sobrevida livre de doença
•
Devido aos falsos positivos, biópsia é necessária para intervenções terapêutica agressivas.
• Avaliação da Resposta ao tratamento
•
Papel limitado, se TC normal
•
PET pode ser incorporada como um critério de resposta ao tratamento nos casos de LH e LNH agressivos.
• Para direcionar biópsia, em locais suspeitos por concentrar captação (SUV aumentado)
Ressalta que, embora uso da PET possa aumentar estádio de pequena proporção de pacientes, raramente esta mudança resulta em alteração da terapia.
Zelenetz et al,
2009
EUA
NCCN National
Comprehensive
Cancer Network
Recomenda uso da PET no estadiamento, re-estadiamento e seguimento de pacientes com NHL.
Refere que a PET não deve usada de forma isolada no estadiamento, porque detecta locais de doença adicional com modificação no estadio clínico em somente 15-20% dos pacientes.
Ela deve usada em conjunto com a TC. Sistemas integrados PET-TC possuem vantagens em relação às mesmas tecnologias usadas sozinhas.
A PET traz informação no estadiamento inicial, onde o aumento do estadio resulta em alteração da terapia em cerca de 9% dos casos, e para avaliação resposta após a terapia, porque
permite distinguir lesões fibróticas residuais de massas com tumor viável.
Barrington et al,
UK PET-CT Advisory
Avaliar e definir um protocolo sobre o uso da PET na oncologia pediátrica, incluindo uso nos linfomas.
36
2008
Reino Unido
Board
Painel de especialistas (radiologistas, medicina nuclear , oncologistas e pediatras); não há outros detalhes sobre a metodologia.
Protocolo afirma que a FDG-PET vem sendo rotineiramente utilizada nos cuidados aos pacientes com LH, podendo ser útil e alterar significativamente seu manuseio. Refere que inúmeros
estudos mostram uma sensibilidade e especificidades aumentadas da tecnologia em comparação com imagem convencional (TC/MRI).
Quando realizada no estadiamento e pós-tratamento, a PET-TC permite uma avaliação mais acurada da resposta à terapia. Dados também demonstram que a PET é um bom preditor
prognóstico após terapia inicial da sobrevida livre de progressão da doença.
Como existe bastante preocupação sobre malignidades secundárias tardias em crianças que recebem radioterapia para LH, o uso da PET-TC com FDG pode permitir reduzir a carga de
tratamento naqueles com boa resposta à quimioterapia; contrariamente, a intensificação precoce do tratamento pode ser beneficia naqueles que respondem insatisfatoriamente.
Faz as seguintes recomendações para uso da PET TC em crianças:
• Pré-tratamento: LH (para participantes ou não de trials) e LNH com localização primária ou metastática não usual;
• Avaliação de resposta ao tratamento: LH (como parte do protocolo Euro-NET, para crianças (para participantes ou não de trials) e lNH com resposta insuficiente na avaliação pelos
métodos convencionais
• Avaliação de massas residuais: LH
O protocolo se detém ainda em questões específicas quanto à preparação e planejamento do exame na criança.
BC Cancer Agency,
2007
Canadá
British Columbia
Cancer Agency
Foco no manuseio clínico dos Linfomas não Hodgkin.
Não recomenda uso do PET no estadiamento.
Recomenda o uso da PET para monitoramento do tratamento em LNH de tipo histológico agressivos.
Estadios limitados (estádios 1 e 2 confinado a ≤ 3 sítios ganglionares adjacentes, ou com sintomas B ou sem massas volumosas) - após 3 ciclos de QT (CHOP+rituximabe), se PET
positiva ou indeterminada, radioterapia; se PET negativa, completar mais um ciclo de QT, após 2 ciclos de quimioterapia (QT): PET negativa, completa 4 ciclos QT; PET positiva, indicada
radioterapia da doença residual
Estadios avançados (estádio 2 comprometendo > 4 regiões ganglionares adjacentes, estádios 3 e 4, ou sintomas B, ou massas volumosas >10cm) – após 6 ciclos de QT
(CHOP+rituximabe), TC e biópsia ou outros testes; regressão completa, nenhuma terapia; se massa residual >2cm, PET; se PET negativa, nenhuma terapia; se PET positiva, radioterapia
ou biópsia para indicar outros tratamentos
BC Cancer Agency,
2007
Canadá
British Columbia
Cancer Agency
Foco nas indicações da PET, em diversas neoplasias pediátricas, incluindo linfomas.
Recomenda a PET para:
• estadiamento inicial para determinação da extensão da doença
• determinação da resposta a quimio ou radioterapia (RT)
• monitoramente pós terapia para LNH agressivos em estádios avançados e LH com doença residual à TC ou massas volumosas iniciais.
• planejamento da duração da quimioterapia em LH e LNH
• planejamento da duração e tipo de tratamento para estádios limitados de linfomas de histologia agressivos
BC Cancer Agency,
2007
Canadá
British Columbia
Cancer Agency
Foco nas indicações da PET, em diversas neoplasias, incluindo linfomas, para população adulta
Recomenda a PET para:
• planejamento da duração da quimioterapia em LH em estadios limitados (Ia e IIa, sem massas volumosas)
• planejamento da duração e tipo de tratamento para linfomas de histologia agressiva (linfoma difuso de células B, linfoma de células do manto ou de células T periféricas), em estádios
limitados (Ia e IIa, sem massas volumosas)
• monitoramente pós terapia para LNH agressivos (células B gigante, primariamente de mediastino) e LH com doença residual à TC ou massas volumosas iniciais (≥10cm) para avaliar
necessitam de RT.
Cheson et al, 2007
Alemanhã
International
Harmonization Project,
German Competence
Network Malignant
Lymphoma
Tem como foco a avaliação de resposta terapêutica nos linfomas.
Atualiza protocolo de 1999, do International Working Group, constituído como parte do International Harmonization Project conduzido pela German Competence Network Malignant
Lymphoma, visto as mudanças na prática clínica decorrentes do uso de tecnologias como PET, exames imunoquímicos (IHC) e citometria de fluxo.
Especificamente em relação ao uso de PET ou PET/TC recomenda:
ANTES DO TRATAMENTO:
• PET é recomendada para pacientes com linfomas potencialmente curáveis (linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e linfoma de Hodgkin) para melhor delinear a extensão da
doença.
• PET não é recomendada para pacientes com linfomas incuráveis antes do tratamento, exceto como parte de trials onde a velocidade de resposta seja um end point.
PÒS-TRATAMENTO:
• PET é essencial na DLBCL e LH porque uma resposta completa é necessária para o resultado de cura.
• PET é recomendada em outras histologias, somente se os pacientes forem PET positivo antes do tratamento e se a velocidade de resposta for um resultado em avaliação.
37
• Estudos demonstraram que PET realizada após 1 a 4 ciclos de quimioterapia prediz resultados terapêuticos, porém esses dados não alteram o tratamento.
RE ESTADIAMENTO
Dados correntes são inadequados para recomendar uso rotineiro da PET no re-estadiamento (alerta para falso-positivos)
Momento do exame PET após o tratamento - Mudanças inflamatórias pós terapia persistem por até 2 semanas após a quimioterapia e por 2 a 3 meses ou mais após quimioterapia com
máxima radiação ou radioterapia.PET não deve ser realizada até 3 semanas e preferencialmente 6 a 8 semanas após o fim da terapia.
REVISÃO DO CRITÉRIO DE RESPOSTA COM PET
Sugere-se os seguintes critérios revisados após exame PET:
• Remissão completa
• Remissão parcial
• Doença estável
• Doença recidivante (após obtenção de remissão completa)/Doença progressiva (após remissão parcial ou doença estável)
• Avaliação de Follow-up
Juweid et al, 2006
EUA
Imaging Subcommittee
of International
Harmonization Project
in Lymphoma.
Traz os resultados do International Harmonization Project, estabelecido pela Competence Network Malignant Lymphoma e American Society of Clinical Oncology com o objetivo de
desenvolver guidelines para a realização e interpretação da PET na avaliação do tratamento dos linfomas, assegurar a confiabilidade do método no contexto da prática e em estudos
clínicos e identificar abordagens aceitáveis de imagens PET para acomodar avanços na tecnologia e a rápida disseminação da PET-TC.
A metodologia incluiu uma revisão de literatura e um painel de especialistas (hematologistas/oncologistas, radiologistas, físicos e especialistas em medicina nuclear), utilizando se de
técnica de consenso presencial
Suas recomendações incluem:
• Uso da PET para monitoramento do tratamento dos linfomas durante a quimioterapia apenas deve ser feito como parte de estudos clínicos ou de um registro prospectivo. Isso deve
facilitar a comparabilidade entre estudos PET e contribuir para uma melhor compreensão do papel da tecnologia no manuseio do linfoma.
• PET é util na avaliação da resposta ao tratamento – sua sensibilidade e especificidade na detecção de doença residual, tanto no LH quanto LNH, ajuda a distinguir tumor viável de
necrose ou fibrose aparecendo como massas residuais.
• PET pré-tratamento não é obrigatória para avaliação de resposta terapêutica em linfomas usualmente são ávidos por FDG: LH, DLBCL, linfoma folicular e linfoma de células do manto.
Entretanto, seu uso é encorajado porque pode facilitar a interpretação do exame.
• PET pré-tratamento é mandatória para tumores que possuem avidez por FDG variável, como outros LNH agressivos diferentes do DLBCL (como linfomas de células T), e para todos os
subtipos de LNH indolentes.
• Para minimizar interferência do processo inflamatório pós-terapia, PET deve ser realizada após, pelo menos, 3 semanas – preferencialmente 6-8 semanas – após
quimioterapia/quimioimunoterapia e 8 a 12 semanas após radioterapia ou quimioradioterapia.
• Avaliação visual é considerada adequada para interpretar os achados PET na avaliação de resposta pós-tratamento. No caso de pequenas massas residuais ou de linfonodos de
tamanho normal (i.e, ≤1 X 1 cm de diâmetro), apenas devem ser consideradas positivas se a atividade é bem superior a dos tecidos adjacentes.
• Critérios específicos para definição de positividade no fígado, baço, pulmão e medula óssea são também propostos.
Intracorp, 2005
EUA
Intracorp Center for
Clinical Outcomes and
Guidelines/CIGMA
Guideline sobre o diagnóstico e estadiamento dos LNH.
Não há detalhes sobre a metodologia utilizada para elaboração do consenso.
O protocolo lista nove testes diagnósticos para a serem usados no processo de diagnóstico e estadiamento dos linfomas: biópsia de linfonodo, biópsia bilateral de medula óssea,
linfangiografia, TC, raios-X de tórax, MRI, punção lombar, laparotomia, testes sanguíneos.
Não considera que PET tenha seu uso estabelecido para essas indicações, recomendando que seu uso seja definido caso a caso, em função do quadro clínico e resultados das demais
provas.
NG ET al, 2005
EUA
American College of
Radiology (ACR).
Foco no seguimento clínico dos linfomas Hodgkin.
Para obtenção de consenso, foi utilizada uma técnica Delphi modificada nos moldes do descrito acima.
Incluiu as seguintes subpopulações de referência:
• Adolescente/adulto jovem, homem ou mulher, assintomático, LH IIA supradiafragmático, tratado com combinação de radio e quimioterapia;
• Adolescente/adulto jovem, homem ou mulher, assintomático, LH IIA subdiafragmático, tratado com combinação de radio e quimioterapia.
Nenhum consenso foi obtido sobre a adequação do uso da PET nessas condições.
Wolkov et al, 2005.
EUA
American College of
Radiology (ACR).
Foco no estadiamento dos linfomas Hodgkin.
Para obtenção de consenso, foi utilizada uma técnica Delphi modificada. Um painel de especialistas selecionou condições clínicas, desagregando-as em termos de populações de
pacientes antes de conduzir pesquisa de literatura. Após divulgação e discussão dos resultados desta pesquisa, realizou-se uma votação usando um sistema de escores de 1-9 (do menos
ao mais apropriado exame diagnóstico ou procedimento terapêutico); concordância de 80% foi considerada consenso.
Incluiu as seguintes subpopulações de referência:
38
• Criança com linfoma estadio IIA NSHD provado por biópsia apresentando linfonodos cervicais e doença mediastinal na radiografia torácica;
• Adulto jovem, homem, com linfoma estadio IIIB NSHD, com doença mediastinal volumosa na radiografia torácica e três gânglios para-aórticos na TC pélvico-abdominal, entre L2-L4,
medindo 1-1,5cm;
• Adulto jovem, homem, com doença mediastinal volumosa na radiografia torácica, linfoma estadio IA NSHD provado por biópsia;
• Adulto jovem, homem, com linfoma estadio IA LPHD provado por biópsia, apresentação cervical alta;
• Adulto jovem, homem, com linfoma estadio IA NSHD provado por biópsia, apresentação axilar;
• Idoso, independente do gênero, com linfoma estádio IIIA MCHD, com um gânglio supraclavicular e nódulo único, retroperitoneal, de 2cm ao nível de L2.
• Adulto jovem, homem, com linfoma estadio IIA NSHD provado por biópsia, com nódulos inguinal e femural esquerdos e um nódulo ilíaco externo de 2cm a TC pélvica;
• Criança, sexo feminino, com linfoma estadio IIA MCHD provado por biópsia, apresentando adenopatia supraclavicular esquerda e massa mediastinal não volumosa na radiografia
torácica;
• Adulto jovem, homem, com linfoma IIA NSHD inicialmente supradiafragmático com uma aparente recidiva ganglionar pélvica após irradiação linfóide subtotal;
• Adulto jovem, homem, com linfoma IIIA NSHD inicialmente supradiafragmático, tratado com quimioterapia (ABVD) apenas e apresentando aparente recorrência cervical.
Para todos os casos, em uma escala de 1-9, o grau de adequação do uso da PET foi avaliado em 8 (respectivamente, TC =9; cintigrafia com gálio=4 MRI=2; cintigrafia óssea=2)
Bourguet P et a,
2003
França
French National
Federation of Cancer
Centres
Guidelines elaboradas pelo Comitê de Imagem-PET, da French National Federation of Cancer Centres (FNCLCC) e French Society for Biophysics and Nuclear Medicine.
A partir de uma revisão das evidências científicas disponíveis (bem extensa e completa, ainda que não se possa afirmar que feita em uma base sistemática), um grupo multidisciplinar
convocado pelos órgãos citado desenvolveu um conjunto de padrões e recomendações acerca do papel e indicações da PET com FDG em oncologia, incluindo entre suas aplicações o
uso nos linfomas. As evidências obtidas, classificadas em A, B, C e D, permitiam classificar a utilização em três categorias: (1) Padrão (Standards) – procedimentos/tratamentos
considerados benéficos (ou contrariamente inapropriados ou danosos) decididos de forma unânime à luz da melhor evidencia disponível (no caso da PET, identifica situações clínicas onde
existem indicações fortes para uma aplicação específica); (2) Opcional - procedimentos/tratamentos considerados benéficos (ou contrariamente inapropriados ou danosos) decididos por
maioria à luz da melhor evidencia disponível; (3) Recomendações – informação adicional para definir entre as alternativas disponíveis hierarquizadas por critérios explícitos (sobrevida,
toxicidade, etc), com uma indicação do nível de evidência.
Especificamente no caso da PET nos linfomas, o guideline define que:
• Indicações presentes no licenciamento do produto na França – estadiamento inicial, avaliação do tratamento e pesquisa de lesão residual;
• Standard – estadiamento inicial e como complemento à IC no LH, LNH de alto grau e LNH foliculares (nível de evidência B2); diagnóstico de lesão residual (nível de evidência B2)
• Necessidade de maiores estudos – avaliação precoce da resposta ao tratamento (nível de evidência D)
Burnet et al, 2002
Inglaterra
British Committee for
Standards in
Haematology (BCSH)
Foco no manejo clínico de pacientes com LNH.
Metodologia não é detalhada, mas o documento informa que as bases de evidências foram apresentadas em reunião aberta no Royal College of Patologists representados por 120
médicos, em Novembro de 2000. Os conteúdos foram revistos por 40 hematologistas, oncologistas e histopatologistas e sugestões relevantes foram incorporadas. O projeto final foi
aprovado pela BCSH da Sociedade Britânica de Hematologia e do Comitê Misto de Oncologia Clínica do Royal College of Physicians e a Associação de Médicos do Câncer.
O guideline menciona o uso da PET somente na seção sobre estudos funcionais de massas residuais, destacando que a cintigrafia com Gálio-67 tem utilidade relativa nesta situação e
que uma massa residual em paciente sintomático é uma indicação reconhecida no momento para o uso da PET..
Reske et al, 2000
Alemanha
3rd German
Interdisciplinary
Consensus
Conference
Foco no uso clínico da FDG-PET em Oncologia, incluindo os linfomas entre suas indicações
Consenso de especialistas precedido de busca sistemática na literatura médica. Utilizou-se um questionário de 24 itens, baseado nos critérios MBE e 533 papers foram selecionados por
um painel interdisciplinar de 58 especialistas de oncologia, radiologia e medicina nuclear.
O uso clínico foi julgado baseado no seguinte esquema: (1a) Uso clínico estabelecido; (1b) Uso clínico provável; (2) Útil em casos individualizados; (3) Não avaliado devido a dados
incompletos ou perda; (4-) Uso clínico raro. Do total, 122 referências contendo 7.092 pacientes preencheram totalmente os critérios MBE.
Nos linfomas, o uso da FDG-PET foi considerado como com indicação clínica estabelecida (evidências 1a e 1b), sendo recomendado em:
• Diferenciar benignidade de malignidade em massas residuais, após quimioterapia
• Estadiamento de linfoma maligno.
• Controle da efetividade de quimio e radioterapia no LH e LNH de alto grau.
Legenda: LH – Linfoma Hodgkin; LNH – Linfoma não-Hodgkin; ABVD - doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina; LH – Linfoma Hodgkin; LPHD – LH de predomínio linfocítico; MCHD - LH de
celularidade mista; NSHD - LH esclerose nodular; DLBCL, -LNH difuso de células-B; QT – quimioterapia; RT – radioterapia; BEACOPP - bleomicina, etoposido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina,
procarbazina e prednisona; RT- Terapia de radiação
39
Anexo 6 – Avaliação da qualidade das evidência das revisões sistemáticas sobre Uso da PET nos Linfomas
Parâmetros
(1)
Pergunta
(2)
Busca
bibliográfica
(3)
Qualidade dos
estudos primários
(4)
Reprodutibilidade
(5)
Homogeneidade
dos estudos
(6)
Precisão dos
resultados
Terasawa et al., 2008
S
S
P1
S
P2
S3
Kwee et al., 2008
S
S
P4
S
S
S
ECRI, 2006
S
S
P
S
P
S
Public Health and Social
Insurance Institute et al,
2006
S
S
P5
S
S
S
Zijlstra et al., 2006
P6
S
P7
S
P8
S
Isasi et al., 2005
S
S
P9
S
S
S
Pakos et al., 2005
S
S
S
P10
P
S
Estudos
(7)
Inclusão de desfechos relevantes
S
(acurácia diagnóstica)
S
(medidas de acurácia)
S
(acurácia diagnóstica; mudanças no manuseio
terapêutico, impacto na sobrevida)
S
(medidas de acurácia)
S
(acurácia diagnóstica)
S
(acurácia diagnóstica; mudanças no estadiamento e
manuseio terapêutico)
S
(acurácia diagnóstica)
Legenda: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NA – Não informado
Observações:
1 - Qualidade dos estudos primários limitada, sugerindo que os estudos estavam sujeitos a viezes e variações que limitavam a validade interna e externa; muitos estudos retrospectivos; 91% dos estudos usando critérios qualitativos
para afirmar resultado de teste PET positivo
2 – Parcial. Heterogeneidade dos estudos foi explorada considerando os seguintes aspectos: desenho do estudo; esquemas terapêuticos; taxas de massas residuais encontradas pelas técnicas de imagem convencionais, taxas de
recidiva, tempo de seguimento clínico, momento da PET após término da terapia, ano de publicação, subgrupos de pacientes (tipo histológico).
3- Não foi realizada metanálise para LNH porque os autores consideraram que existiam poucos pontos que permitissem uma estimativa confiável das curvas ROC e das regiões de confiança para sumarizar sensibilidade e
especificidade.
4 – Qualidade dos estudos originais moderada; poucos estudos prospectivos, sem independência da leitura dos testes índices e de referência, estudos que não informavam critério de positividade da PET.
5 - Apenas 2 estudos (foco no PET-TC), retrospectivos e pequenos; um deles não informa sobre critérios de positividade e que interpretava os exames, nem se essa interpretação se dava de forma independente do teste de referencia.
6 – Parcial. Não mostra uma pergunta explícita, mas deixa claro nos objetivos o tema que deseja investigar.
7 - Qualidade dos estudos primários limitada, sugerindo que os estudos estavam sujeitos a vieses e variações que limitavam a validade interna e externa; muitos estudos retrospectivos
8 - Parcial. Embora tenham sido apontadas algumas características dos estudos que divergiam quanto à qualidade do desenho e ao critério de positividade da PET, somente a heterogeneidade estatística foi explicitada, o que motivou
a utilização do modelo de efeitos aleatórios para os estudos LH.
9 – Qualidade limitada. Muitos estudos retrospectivos (65%); Examinadores dos exames PET cegos em relação ao teste de referência em apenas 60% dos casos; 4 estudos sem especificar se ledores estavam cegados; 3 estudos
(15%) sem especificar critério de exame PET positivo).
10 – Revisão não traz dados individualizados por estudos, apenas medidas sumárias oriundas da metanálise.
40
Anexo 7 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Metanálises sobre Uso da PET nos Linfomas
Estudo
Foco da
aplicação
Kwee et al,
2008
Estadiamento e
re-estadiamento
Tipo de Estudo
Revisão sistemática
Avalia de forma
comparativa as
modalidades de
imagem: FDG-PET,
PET-TC, TC, MRI
MEDLINE e EMBASE
Idioma: inglês, francês
e alemão
Busca: julho/2007
Critérios de inclusão e
exclusão detalhados
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Recálculo das medidas
Características da População e do
Desenho de Estudo
Desfechos
19 estudos incluídos
Tecnologia de Imagem
Medidas de acurácia
(com IC 95%)
•
•
PET– 17 estudos
PET-TC – 3 estudos
•
sensibilidade
•
especificidade
•
TC – 4 estudos
Análise de
subgrupos
MRI – não foram encontrados
estudos
Padrão ouro - histologia + seguimento
clínico (mínimo 6 meses)
Tipo de Linfoma
PET
•
•
•
LH – 6 estudos (N=28-47)
LNH – 2 estudos (N=45-78)
• Pop Mista – 9 estudos (N=16-101)
PET-TC
•
LH – 1 estudo (N=66)
• Pop mista - 3 estudos (N=27-100)
TC
•
•
LH – 1 estudo (N=28)
Pop mista - 3 estudos (N=16-150)
PET - 3 estudos prospectivos (17,6%)
Cegueira e interpretação independente
da PET – 5 estudos (29,4%); maioria por
radiologistas experientes e pelo menos 2
profissionais ledores
Padronização do exame PET – 12
estudos (70,6%)
Definição de critério PET+ – qualitativo–
15 estudos (88%); SUV – 2 estudos
Resultados
Limitações
Principais Conclusões
Pequeno número de estudos
envolvendo PET-TC
Muitos estudos trabalham com
populações mistas, sem
separar por tipo de linfoma
Nem sempre foi possível
separar os linfomas
(particularmente LNH) por
subtipo histológico
Nenhum estudo expressava
resultados pelo sistema Ann
Habor de estadiamento, o que
limita estimativa de impacto
terapêutico
Qualidade metodológica dos
estudos apenas moderada
Embora PET tenha se mostrado
mais acurada que TC tanto no
estadiamento inicial quanto no reestadiamento, não está claro
essa informação complementar
impacta no prognóstico ou é
custo-efetiva
Diferenças de captação para
alguns tipos de LNH (linfomas de
baixo grau) pode levar a exames
negativos, mesmo em presença
de doença
Número de estudos pequeno com
equipamento PET-TC (alguns
híbridos e outros com fusão por
software) impedem conclusões
mais definitiva sobre eventual
acurácia superior em relação a
PET apenas funcional
FDG-PET (17 estudos)
•
LH (9 estudos)
Estadiamento inicial (1 estudo, unidade
de análise lesão),
Sens= 87,5% (IC 95%, 52,9-97,8)
Esp= 100% (IC 95% 34,2-100)
Reestadiamento
Unidade de análise lesão (1 estudo)
Sens= 85% (IC 95% 64-0-94,6)
Esp= 95,7% (IC 95% 79,0-99,2)
Unidade de análise paciente (8 estudos)
Sens= 86,2% (IC 95% 69,4-94,5) 100% (IC 95%, 43,9-100)
Esp= 57,1% (IC 95% 36,6-75,5) 100% (IC 95% 89,0-100)
•
LNH (5 estudos)
Estadiamento inicial (1 estudo, unidade
de análise lesão)
Sens= 100% (IC 95%43,9-100)
Esp= 100% (IC 95% 67,6-100)
Re-estadiamento
Unidade de análise lesão (1 estudo)
Sens= 85% (IC 95% 64-0-94,6)
Esp= 95,7% (IC 95% 79,0-99,2)
Unidade de análise paciente (4 estudos)
Sens= 60% (IC 95% 35,8-80,2) –
87,0% (IC 95% 74,3-93,9)
Esp= 80,0% (IC 95% 64,1-90,0) –
100% (IC 95% 88,7-100)
•
População Mista
Estadiamento inicial (1 estudo, unidade
de análise região nodal)
Sens= 97,9% (IC 95% 89,1-99,6)
Esp= 98,1% (IC 95% 93,4-99,5)
Re-estadiamento
Unidade de análise região nodal (2 est.)
Sens= 78,3% (IC 95% 58,1-90,3) 96,4% (IC 95% 82,3-99,4)
Esp= 99,4% (IC 95% 96,7-99,9) 98,2% (IC 95% 93,7-99,5)
Unidade de análise paciente (5 estudos)
Sens= 71,4% (IC 95% 35,9-91,8) –
41
100% (IC 95% 51,0-100)
Esp= 86,2% (IC 95% 69,4-94,5) –
100% (IC 95% 72,2-100)
FDG-PET/CT (4 estudos)
•
HD
Re-estadiamento (1 estudo, unidade de
análise paciente)
Sens= 100% (IC 95% 85,7-100)
Esp= 90,7% (IC 95% 78,4-96,3)
•
População mista
Estadiamento inicial (1 estudo, unidade
de análise região nodal)
Sens= 97.9% (IC 95%,89.1-99.6)
Esp= 100% (IC 95% 97.7-100)
Re-estadiamento
Unidade de análise região nodal (2
estudos)
Sens= 94,7% (IC 95% 75,4-99,1) –
96,4% (IC 95% 82,3-99,4)
Esp= 99.1% (IC 95% 95,1-99,8) –
100% (IC 95% 97,8-100)
Unidade de análise paciente (2 estudos)
Sens= 92,9% (IC 95% 68,5-98,7) 94,7% (75,4-99,1)
Esp= 90,6% (IC 95% 85,3-94,1)– 100
(IC 95% 77,2-100)
TC (4 estudos)
•
HD
Estadiamento (1 estudo, unidade de
análise região nodal)
Sens= 87,5% (IC 95% (75,3-94,1)
Esp= 85,6% (IC 95% (78,0-91,2)
Re-estadiamento (1 estudo, unidade de
análise região nodal)
Sens= 85,7% (IC 95% (68,5-94,3)
Esp= 75,6% (IC 95% (68,6-81,5)
•
População mista
Unidade de análise paciente (2 estudos)
Sens= 25% (IC 95% 4,6-70,0) – 100%
(IC 95% 51,0-100)
Esp= 41,7% (IC 95% 24,5-61,2) –
58.8% (IC 95% 36,0-78,4)
Terasawa
et al, 2008
Avaliação de
resposta póstratamento de
primeira linha
Revisão sistemática
com Meta-análise
MEDLINE e EMBASE
Sem restrição de
23 estudos
Tipo de linfoma
•
LH - 15 estudos (n=474)
Medidas de acurácia
(IC 95%)
•
sensibilidade
LH
• Aval. pós-tratamento
Sens=50-100%
Qualidade dos estudos
limitada; viézes e variações
limitando validade interna
externa
FDG-PET mostra boa acurácia
global na detecção de doença
residual em pacientes que
completaram terapia de primeira
42
idioma
Período de busca:
1966 -julho/2006
Pesquisa manual de
refs
Critérios de inclusão e
exclusão detalhados
Busca de dados
adicionais com
investigadores
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Recálculo das medidas
• LNH agressivos - 8 estudos (n=254)
Indicação clínica da PET
•
Aval. resposta terapêutica -- 15
estudos
Aval. doença residual vista com IC 4 estudos
15 estudos (65,2%) retrospectivos
Momento da PET - maioria 1-3 meses
pós-tratamento
3 estudos incluíam população pediátrica;
demais apenas adultos e adolescentes
Linfoma Hodgkin
•
•
Predomínio de esclerose nodular
•
Esquemas terapêuticos mais
freqüentes: ABVD, MOPP+ABVD,
ABV com ou sem radioterapia
•
35-72% dos pacientes com massa
residual à IC nas avaliações pósterapia
Taxas de recidiva nas avaliações
pós-terapia (4-55%) e por massa
residual (0-50%)
Linfomas Não Hodgkin
•
•
Predomínio de DLBCL
•
Esquemas terapêuticos mais
freqüentes: CHOP ou esquemas
contendo doxorubicina, com ou sem
radioterapia
•
26-56% de pacientes com massa
residual à IC nas avaliações pósterapia
Tx. recidiva nas avaliações pósterapia (33-60%) e por massa
residual (33-67%)
Equipamento – PET-TC (1 estudo)
Padronização exame PET - maioria
seguia protocolo da SNM
Critério de Positividade PET - Maioria
qualitativos; SUV (2 estudos)
Interpretação dos exames - maioria por
médicos experientes; não há relato
sobre cegueira dos avaliadores
•
•
especificidade
•
Curva SROC
• Q*
Análise de
subgrupos
•
Esp= 67-100%
Aval. Massa residual
Sens=43-100%
Esp= 67-100%
Metanálise
•
•
Aval. pós-tratamento
SROC= 94%
Q* = 0,88
Aval. Massas residuais
SROC =93%
Q* = 0,86
LNH agressivos
• Aval. pós-tratamento
Sens=33-77%
Esp= 82-100%
• Aval. Massa residual
Sens=33-87%
Esp= 75-100%
• Não foi realizada metanálise
Heterogeneidade
Não foram identificadas características
clínicas ou do teste ou outros itens
relacionados à qualidade ou aplicabilidade
do estudos que explicassem
heterogeneidade.
Uma possível explicação não passível de
ser avaliada poderia ser o critério de
positividade do exame PET – qualitativo,
de comparação da captação com áreas
adjacentes.
Não foi feita avaliação em
separado da acurácia da PETTC em virtude da escassez de
dados disponíveis (1 estudo).
Impossibilidade de avaliar
heterogeneidade entre os
estudos decorrente de critérios
de positividade do exame PET
qualitativo
linha.
Sensibilidade e especificidade da
PET em pacientes com LH tem
grande heterogeneidade interestudos. Curvas SROC e regiões
de confiança para sensibilidade e
especificidade mostram acurácia
similar e boa, a despeito da
presença de massa residual
visível à imagem convencional.
Para LNH agressivos, embora
especificidade alta e sensibilidade
variável, nº de estudos pequeno
para permitir cálculo de acurácia
diagnóstica global.
Literatura apresenta problemas
metodológicos que podem estar
conduzindo
a
uma
superestimativa da acurácia.
Não há evidências robustas que
justifiquem uso rotineiro da PET
na avaliação da resposta ao
tratamento, sugerindo cautela na
tomada de decisões clínicas
baseadas apenas em resultados
da PET.
43
ECRI, 2006
Zijlstra et
al., 2006.
Estadiamento
Avaliação de
resposta póstratamento de
primeira linha.
Revisão sistemática
com meta-análise
MEDLINE/ Pre
MEDLINE, EMBASE,
Cochrane,
Idioma: inglês
Busca: dez/2005
Pesquisa manual de
refs e de literatura
cinzenta
Critérios de inclusão e
exclusão detalhados
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Recálculo das medidas
6 estudos (N=324 pacientes, 60% dos
quais com LH).
N dos estudos – 44-78 (% LH – 24100%)
Padrão de referência –: Biópsia de
medula óssea (5 estudos); laparotomia
abdominal com múltiplas biópsias
ganglionares e de fígado e baço (1
estudo)
Localização da BMO - crista ilíaca – 3;
sem informação - 3 estudos
Lateralidade da BMO – unilateral – 1
estudo; sem informação – 5 estudos
Estudos prospectivos – 60%
Dose de FDG: 230-550mBq
Número de ledores dos exames PET –
dois ou mais em 66,6% dos estudos
Medidas de acurácia
(IC 95%)
Revisão sistemática
com Meta-análise
MEDLINE e EMBASE.
Sem restrição de
idioma.
Período de busca:
Medline:1966 jan/2004; Embase:
1988 – jan/2004.
Pesquisa manual de
referências.
Critérios de inclusão e
exclusão detalhados.
Sem busca de dados
adicionais com
investigadores.
Razões de exclusão
dos estudos referidas.
Recálculo das
medidas.
15 estudos
Tipo de linfoma
Medidas de acurácia
diagnóstica
(IC 95%):
•
•
Sensibilidade
Especificidade
•
VPP
•
VPN
•
Razão de
Verossimilhança
(likelihood ratio)
LR positiva e LR
negativa**
Detecção de infiltração de medula
óssea
5 estudos, escore de qualidade dos
estudos - 5,5 a 7,9 (média 7,4 em 10)
Sens pooled= 64% (IC 95%, 43-80)
Esp pooled= 88% (IC 95%, 76-95).
Um estudo com Sens bem menor que os
demais; excluindo este estudo, Sens=
68% e Esp=84%.
Dois estudos comparavam PET e TC.
Populações pequenas e problemas
metodológicos (média dos escores de
qualidade baixa= 6,5) impediu estimativas
quantitativas
Estudo que utilizava padrão ouro diferente
de biópsia de MO (escore de qualidade=
6,4) - nenhuma conclusão quantitativa
pode ser retirada sobre acurácia da PET
em predizer resultados a laparotomia
abdominal com múltiplas biópsias.
Tamanho da amostra total
limitado
Qualidade metodológica dos
estudos apenas moderada
Meta-análise estimou que,
quando a biópsia de MO é usada
como padrão-ouro, a PET
corretamente detecta cerca de
64% dos casos de infiltração de
medula óssea.
A analise também estimou que a
PET corretamente afastou 88%
dos casos onde a infiltração não
estava presente.
Evidência insuficiente para
permitir conclusões sobre a
acurácia comparativa da PET e
outros testes para estadiamento
do linfoma, como TC.
LH
Qualidade dos estudos
variável; possibilidade de
vieses e variações, limitando
validade interna e externa.
Número limitado de paciente
nos estudos primários, com
uma média de 50 indivíduos,
gerando IC (95%) sumários
relativamente largos.
Impossibilidade de avaliar
heterogeneidade entre os
estudos decorrente de critérios
de positividade do exame PET
qualitativo.
Sete estudos apresentaram
medidas de sobrevida
resultantes da utilização da
PET. Porém, houve grande
variabilidade quanto ao tipo de
desfecho mensurado, além da
falta de dados separados para
LH e LNH, impossibilitando a
efetuação da meta-análise
desses dados.
FDG-PET mostra boa acurácia na
detecção de recidiva em
pacientes que completaram
terapia de primeira linha.
Porém, é necessária a
padronização dos procedimentos
relacionados à FDG-PET, i.e.,
critério de positividade e
negatividade, antes da sua
incorporação à prática clínica.
Os estudos primários abordados
apresentam problemas
metodológicos, i.e., falta de
informações sobre cegamento,
que podem estar conduzindo a
uma super-estimativa da
acurácia.
FDG-PET pode ser útil como
tecnologia não invasiva para fazer
a diferenciação entre recorrência
tumoral e fibrose quando a
imagem por TC mostrar a
existência de uma massa
residual.
Os autores sugerem que se for
detectado um resultado anormal
ao exame de FDG-PET, a
investigação posterior deve ser
mandatóia.
Por outro lado, os autores
concluem que, no caso de um
resultado negativo ao FDG-PET,
não há necessariamente a
obrigatoriedade de uma futura
• LNH agressivos - 10 estudos (n=350)
• Sensibilidade
• Aval. pós-tratamento
Sens=21-100%
Esp= 58-100%
• LH + LNH: 8 estudos. Mas extração de
dados separados sobre acurácia em
somente em 4 estudos.
Indicação clínica da PET:
• Especificidade
Meta-análise
• LR (likelihood
ratio).
• Aval. resposta terapêutica -- 15
estudos
9 estudos (60%) retrospectivos
Momento da PET - maioria 1-3 meses
pós-tratamento.
Os estudos incluíam indivíduos com
idade entre 2 e 88 anos. Mas não há
detalhes sobre o número de pacientes
pediátricos, adultos e adolescentes.
Linfoma Hodgkin (LH)
Análise de
subgrupos.
• Aval. pós-tratamento
Sens=84% (IC 95% 71-92%)
Esp= 90% (IC 95% 84-94%)
LR- : 0,26 (IC 95% 0,12-0,58%)
LR+: 5,6 (IC 95% 3,46-9,13)
• LH - 13 estudos (n=408)
• Características do linfoma: não
informada.
• Esquemas terapêuticos mais
freqüentes: quimioterapia com ou sem
radioterapia, mas não explicita quais
quimioterápicos.
Linfomas Não Hodgkin (LNH)
• Características do linfoma: não
informada.
• Esquemas terapêuticos mais
freqüentes: ídem, linfoma Hodgkin.
LH + LNH
• Taxas de recidiva nas avaliações pós-
LNH agressivos:
• Aval. pós-tratamento
Sens=29-100%
Esp= 66-100%
Meta-análise
• Aval. pós-tratamento
Sens= 72% (IC 95% 61-82%)
Esp= 100% (IC 95% 94-100%)
LR- : 0,28 (IC 95% 0,20-0,41%)
LR+: 37 (IC 95% 11-127
Heterogeneidade
Apontadas algumas características dos
estudos (relativas à qualidade do desenho
e ao critério de positividade da PET), que
poderiam contribuir para heterogeneidade.
Usado o modelo de efeitos aleatórios para
a sumarização de resultados dos estudos
LH, pois, para estes, o cálculo da
homogeneidade estatística resultou em
44
terapia 12 a 46%.
Equipamento – PET dedicado.
Padronização do exame PET – dados
disponíveis para cada estudo na RS,
porém sem explicitar se houve a adoção
de protocolo especifico padrão
Critério de Positividade PET - Maioria
qualitativo; SUV (4 estudos)
Interpretação dos exames – não
explicitado na RS; pouco relato sobre
cegamento dos avaliadores nos estudos
primários.
Public
Health and
Social
Insurance
Institute et
al, 2006
Estadiamento e
re-estadiamento
Revisão sistemática
MEDLINE, Cochrane,
EMBASE
Período de publicação:
1998-2006
Idioma – inglês ou
polonês
Apenas estudos com
sistemas híbridos PETTC
Pesquisa manual de
refs
Contatos com
fabricantes dos
equipamentos para
identificar estudos de
aprovação précomercialização
Critérios de inclusão e
exclusão detalhados
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Recálculo das medidas
Dois estudos primários, n de 27 e 60
participantes
Ambos estudos eram retrospectivos e
incluíam LH e LNH
Comparavam PET-TC e TC no
estadiamento e re-estadiamento.
Padrão ouro: mix de biópsia, outros
métodos de imagem e seguimento
clínico
Dose de FDG: 360±20mBq
Um estudo não informa sobre como
resultados eram interpretados; no outro,
imagens PET e TC lidas por 2
especialistas em medicina nucleares ou
radiologistas, de forma independente e
sem conhecimento do diagnóstico de
referência
investigação. Porém, a ocorrência
de doença residual mínima ou de
recidiva tardia não pode ser
excluída completamente.
um p valor entre 0,05 e 0,09, sugerindo
existência de heterogeneidade entre os
resultados daqueles estudos.
Medidas de acurácia
(com IC 95%)
•
Sensibilidade
•
•
Especificidade
VPP
•
VPN
•
Razão de
Verossimilhança
(likelihood ratio)
LR positiva e LR
negativa**
Odds ratio
•
• Estadiamento ganglionar
PET-TC
Sens=100% (IC 95%, 82-100)
TC
Sens=100% (IC 95% 82-100)
• Re-estadiamento ganglionar
PET-TC
Sens=85% (IC 95% 55-98)
Esp=100% (IC 95% 88-100)
TC
Sens=69% (IC 95% 39-91)
Esp= 86% (IC 95% 67-96)
• Estadiamento extraganglionar
PET-TC
Sens=75% (IC 95% 19-99)
Esp=100% (IC 95% 78-100)
TC
Sens 25% (IC 95% 1-81)
Esp= 100% (IC 95% 78-100)
• Re-estadiamento extraganglionar
PET-TC
Sens=100% (IC 95% 40-100)
Esp=100% (IC 95% 91-100)
TC
Sens= 75% (IC 95% 19-99)
Esp= 86% (IC 95% 71-95)
• Acurácia Global
PET-TC
estadiamento =95%
re-estadiamento=100%
TC
estadiamento =84%
re-estadiamento=85%
Pequeno número de estudos e
pop incluídas
Não avaliação em separado por
tipo de linfoma
Ausência de avaliação do
impacto clínico final da maior
acurácia da PET-TC
Resultados mostraram PET-TC
mais eficaz que TC, tanto para
localizações ganglionares e extraganglionares
examinadas de
forma isolada ou global.
Um estudo avaliou a consistência
entre os testes e o estadiamento
baseado no sistema Ann Arbor.
Doença foi mais corretamente
estadiada por PET-TC que por
TC (p=0,002).
45
Metanálise dos estudos:
• Estadiamento
PET-TC
Sens=93% (CI 95% 82-98)
Esp=100% (CI 95% 96-100)
LH+ =60,37 (CI 95% 8,66-420,73)
LH- = 0,06 (CI 95% 0,04-0,21)
OR = 710,84 (CI 95% 77,86-6490,00)
TC
Sens= 80% (CI95% 66-89%)
Esp=84% (CI 95%, 75-91%)
LH+ =3,48 (CI 95% 0,81-15,01)
LH- = 0,26 (CI 95% 0,15-0,44)
OR = 13,01 (CI 95% 1,85-91,34)
Acurácia baseada Estad. pelo
sistema Ann Arbor
Estadiamento Correto:
PET-TC= 96% (IC 95% 81- 100)
TC=48% (IC 95%, 29-68) (p=0.002).
•
Isasi et al,
2005
Estadiamento e
re-estadiamento
Revisão sistemática
com meta-análise
MEDLINE
Sem restrição de
idioma
Período de busca:
1995 -junho/2004
Pesquisa manual de
refs
Critérios de inclusão e
exclusão detalhados
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Recálculo das medidas
Analise em separado
por duas unidades de
análise (pacientes e
lesões)
Medidas de acurácia
(com IC 95%)
20 estudos incluídos
Unidade de análise para cálculos das
medidas de acurácia:
•
•
pacientes – 13 estudos
lesões – 6 estudos
•
pacientes
estudo
Metanalise
•
e
lesões
–
1
Unidade pacientes – 854 pacientes
• Unidade Lesões – 3658 lesões
Tipo de linfomas
•
•
LH - 5 estudos
LNH – 3 estudos
Pop mista – 12 estudos (% de
pacientes LH: 6,5-70%, mediana
47%)
Pop dos estudos – 15-93 participantes
(mediana 50,5)
7 estudos (35,5%) – PET como parte de
processo diagnóstico de estadiamento
Padrão ouro
• Histologia - 1 estudo
•
•
Seguimento clínico – 6 estudos
• Histologia+ seguimento – 13 estudos
Tempo de seguimento - 3-72 meses
Comparação com outros métodos – 13
estudos: TC (4); cintigrafia com gálio (2);
C11
PET com metionina (1);PET-TC (1);
•
sensibilidade
•
•
especificidade
Curva SROC
• Q*
Análise de
subgrupos
Acurácia
Unidade Análise pacientes
Global
•
Sens média= 90,3% (70,6-100%)
•
•
Esp média= 91,1% (50,0-100%)
Sens pooled = 90,9%
•
Esp pooled = 89,7%
• Q = 87,8%
Heterogeneidade estatística ausente
Um estudo com Esp muito baixa (50%) e
outro com Sens baixa (70%). Quando
excluídos:
•
Sens sumária (pooled) = 91,8%
•
Q = 89,6%
Linfoma Hodgkin
•
Sens média = 93,2% (85,7-100%)
•
•
Esp média =87,7% (50,0-100%)
Sens pooled = 92,6%
•
Esp pooled = 86,6%
•
Q – 89,4%
Linfoma Não-Hodgkin
•
•
Sens média = 87,5% (81,5-97,6%)
Esp média = 93,8% (80,0-100%)
•
Sens pooled = 89,4%
•
•
Esp pooled = 88,6%
Q = 85,0%
Padrão de referência imperfeito
(poucos estudos com biópsia;
maioria baseado em
seguimento por exames
clínicos e modalidades de
imagem, nem todos realizados
da mesma maneira em todos
os estudos) em conjunto com
variação na qualidade dos
estudos introduz limitações na
interpretação da meta-análise.
Potencial de viés de verificação
nos estudos originais não pode
ser plenamente verificado na
meta-análise.
Heterogeneidade clínica
oriunda da inclusão de
pacientes em diferentes
estádios da doença e por
outras características clínicas
(por exemplo, subtipos
histológicos de LNH) afeta
generalização dos resultados.
Não foi feita avaliação em
separado da acurácia da PETTC em virtude da escassez de
dados disponíveis (1 estudo).
.
FDG-PET tem alta acurácia
diagnostica no estadiamento e reestadiamento dos linfomas.
A medida sumária de
sensibilidade e o maior valor
comum de sensibilidade e
especificidade (Q) foram
levemente superiores em
pacientes com LH que nos
pacientes com LNH; entretanto, a
taxa de falso-positivos também foi
mais alta entre os pacientes com
LH. Estes achados devem ser
interpretados com cautela face o
pequeno número de estudos .
Os parâmetros de acurácia
diagnóstica baseados em lesões
são mais altos que aqueles
presentes quando a unidade de
analise são pacientes.
A despeito da relevância clínica
do nº de pacientes onde os
resultados dos exames PET
promoveram mudanças no
estádio e em seu manuseio,
apenas metade dos trabalhos
incluídos avaliaram essa questão.
Essa limitação recomenda
cautela ainda que se sugira que
os clínicos devem considerar a
possibilidade de adicionar a FDGPET ao elenco de testes
diagnósticos rotineiros para
46
TC+US (1); cintigrafia óssea (1);
“imagem convencional” (3)
7 estudos (35,5%) prospectivos
Definição de critério PET+ – 17 estudos
(85%); qualitativo/interpretação visual –
15 estudos (75%)
Equipamento PET-TC– 1 estudo
estadiamento de pacientes com
linfomas.
Unidade de análise lesões
Global
•
Sens média = 96,6% (92,1-99,3)
•
Esp média = 99,1% (33,3-100)
•
•
Sens pooled =95,6%
Esp pooled = 99,1%
• Q = 95,6%
Heterogeneidade estatística presente
Um estudo com Esp muito baixa (33,3%).
Quando excluído, estimativas sumárias
não variam e a heterogeneidade
desaparece
Análise de subgrupos
•
Estudos retrospectivos e com
radiologistas não cegados – Sens mais
elevada e Esp mais baixas
•
PET como parte de work-up
diagnóstico apresentava Esp mais
baixas que PET realizada por
resultados inconclusivos em outros
testes
•
Cegueira e a razão da referência para
realização de PET foram preditores da
taxa de falso-positivos.
Mudança no estadiamento – 10 estudos
(50%)
Aumento do estadio = 7,7-17,4% dos
pacientes (mediana - 13,2%)
Redução do estadio = 2,3-23,4% dos
pacientes (mediana - 7,5%)
Mudança no manuseio = 30% dos estudos
Pakos et al,
2005
Estadiamento –
Envolvimento
de medula
óssea
Revisão sistemática
com meta-análise
MEDLINE e EMBASE
Sem restrição de
idioma
Busca: agosto/2004
Pesquisa manual de
refs
Busca de dados
adicionais com
investigadores
Critérios de inclusão e
exclusão detalhados
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Recálculo das medidas
13 estudos (587 pacientes)
Pop dos estudos – 7-105 participantes
7 estudos – pacientes com doença
primária; 6 estudos – pacientes com
doença primária e recorrência
Tipo de Linfoma:
LH – 4 estudos
LNH – 3 estudos
Pop mista – 6 estudos
Padrão de referência – Biópsia de
medula óssea (BMO)
Localização da BMO - crista ilíaca – 6;
esterno e crista ilíaca – 1; sem
informação - 6 estudos
Dose de FDG com grande variação
Definição de critério PET+ – qualitativo
/interpretação visual – 11 estudos
(84,6%); SUV – 2 estudos
7 estudos prospectivos (53,8%); 2 sem
Medidas de acurácia
(com IC 95%)
•
•
sensibilidade
especificidade
•
Curva SROC
Razão de
Verossimilhança
(likelihood ratio) LR
positiva e LR
negativa**
Análise de
subgrupos
•
Acurácia Global
•
Sens= 0-100% (p=0.014 para
heterogeneidade)
•
Esp= 72-100% (p<0.001 para
heterogeneidade)
•
Sens pooled= 51% (IC 95%, 38-64)
•
Esp pooled= 91% (IC 95%, 85-95)
•
Curva SROC – resultados consistentes
com aqueles obtidos pela Sens e Esp
independentes: a uma Sens=51%,
correspondeu Esp= 92%, enquanto a
Esp= 91% correspondeu Sens= 55%
•
•
LR+ = 5,75 (IC 95%, 3,48-9,48)
LR- = 0,67 (IC 95%, 0,55-0,82)
•
LR+ e LR- sem heterogeneidade
significativa (p>0.1) e sem diferenças
de LR+ entre estudos grandes e
pequenos (p=0.90); LR- menos
favorável em estudos com N maiores
Tamanho da amostra total
limitado (embora pelo menos 6
vezes maior que o maior
estudo primário publicado)
Não é possível afirmar sobre
viés de publicação, operando
contra publicação de pequenos
estudos com resultados menos
promissores (levaria a uma
sub-estimativa da performance
diagnóstica da PET)
Critério de exame PET+ dado
geralmente por método
qualitativo, dependente da
avaliação subjetiva
PET moderadamente boa, mas
não excelente, na detecção de
infiltração de medula óssea no
estadiamento de pacientes com
linfoma
Performance diagnóstica variável
na dependência do tipo de
linfoma – melhor sensibilidade
nos LH (mas n de pacientes de
LH com envolvimento de MO
pequeno) e nos LNH agressivos.
PET não pode rotineiramente
repor biópsia de medula óssea no
estadiamento do linfoma mas
pode complementar este teste
permitindo detectar focos que
poderiam não ser evidenciados
por este teste.
Meta-análise não avaliou acurácia
da PET no re-estadiamento
47
informação sobre desenho
Cegueira e interpretação independente –
9 estudos (69,2%)
(p=0.0001) a
Análise de subgrupos
• Tipo de linfoma
LH
Sens= 76% (IC 95% 47-92)
Esp= 92% (IC 95% 79-97)
LNH
Sens= 43% (IC 95% 28-60)
Esp= 88% (IC 95% 75-94)
Pop MIsta
Sens= 52% (IC 95% 24-79)
Esp = 97% (IC 95% 91-99)
•
Subtipos Histológicos
Impossibilidade de análise nos LH
(apenas 11 pacientes com Biópsia MO
positiva)
LNH - maior Sens nos subtipos mais
agressivos
•
Lateralidade da biópsia de MO Estudos usando Biópsia unilateral com
maior Sens em que biópsia bilateral
(causa não conhecida – erros de
amostra?
•
Desenho do estudo, relato de cegueira
dos observadores e critérios de
positividade do exame PET - sem
diferenças estatisticamente
significativas
Legenda: ABV - doxorubicin, bleomycin, vincristin; ABVD - doxorubicin, bleomycin,vinblastine, dacarbazine; CHOP - cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone; BMO – biópsia de medula
óssea; curva SROC - summary receiver operating characteristic; DLBCL - linfoma difuso de grandes células B; Esp – Especificidade; Estad. – estadiamento; IC – imagem convencional (TC, MRI,
cintigradia com gálio); IC 95% - Intervalo de confiança 95%); LD – linfoma Hodgkin; LNH – Linfoma não Hodgkin; LH+ — likelihood ratio positiva; LH- — likelihood ratio negativa; MO – médula óssea;
MOPP - nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, prednisone; OR – odds ratio, PET – tomografia de emissão de pósitron; PET-TC – equipamento híbrido; QT - quimioterapia; Re-estad. – reestadiamento; RT – radioterapia; Sens = Sensibilidade; SNM – Sociedade de Medicina Nuclear (EUA); OR – odds ratio; TC – tomografia computadorizada; SUV - ; VPN – Valor preditivo Negativo; VPP –
Valor Preditivo Positivo
Observações
Q* - medida global de acurácia – maior valor comum de sensibilidade e especificidade; ponto da curva na qual sensibilidade e especificidade são iguais (varia de 0,5 – sem valor diagnóstico a 1,0 - teste
perfeito)]
Likelihood ratio – representa a probabilidade de um dado resultado em pacientes com a enfermidade, dividida pela probabilidade do mesmo resultado em pacientes sem a doença; Likelihood ratio positiva**
(LH+) – probabilidade de PET+ em pacientes com a enfermidade, dividida pela probabilidade de PET+ em pacientes sem a doença (razão entre Sensibilidade/ 1- Especificidade); Likelihood ratio
negativa*** (LR-) – probabilidade de PET- em pacientes com a enfermidade, dividida pela probabilidade de PET- em pacientes sem a doença (razão entre 1-Sensibilidade/Especificidade). Não existe ponto
de corte perfeito; estudo considerou que um bom teste diagnóstico deve ter LR+ > 5 e LR - <0,2
48
Anexo 8 – Estudos incluídos segundo Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas
Estudos incluídos em Ziljstra et al., 2006
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Bangerter M, Kotzerke J, Griesshammer M, Elsner K, Reske SN, Bergmann L. Positron emission tomography with 18-fluorodeoxyglucose in the staging and follow-up of lymphoma in the chest.
Acta Oncol 1999; 38:799-804.
Bangerter M, Moog F, Griesshammer M, Elsner K, Kotzerke J, Heimpel H, et al. Role for whole body FDG-PET imaging in predicting relapse of malignant lymphoma in patients with residual
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Cremerius U, Fabry U, Neuerburg J, Zimny M, Bares R, Osieka R,et al. Prognostic significance of positron emission tomography using fluorine-18-fluorodeoxyglucose in patients treated for
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Dittmann H, Sokler M, Kollmannsberger C, Dohmen BM, Baumann C, Kopp A, et al. Comparison of 18FDGPET with CT scans in the evaluation of patients with residual and recurrent Hodgkin's
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Estudos incluídos em Isasi et al, 2005
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49
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Stumpe KDM, Urbinelli M, Steinert HC, Glanzmann C, Buck A, von Schulthess GK. Whole-body positron emission tomography using fluorodeoxyglucose for staging of lymphoma: effectiveness
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Estudos incluídos em ECRI, 2006
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2.
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Buchmann I, Reinhardt M, Elsner K, Bunjes D, Altehoefer C, Finke J, Moser E, Glatting G, Kotzerke J, Guhlmann CA, Schirrmeister H, Reske SN. 2-(fluorine-18)fluoro-2-deoxy-D-glucose positron
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Estudos incluídos em Public Health and Social Insurance Institute et al, 2006
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Freudenberg LS, Antoch G, Schutt P, Beyer T, Jentzen W, Muller SP, et al. FDG-PET-CT in re-staging of patients with lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31 (3): pp 325–329.
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Bangerter M, Kotzerke J, Griesshammer M, Elsner K, Reske SN, Bergmann L. Positron emission tomography with 18-fluorodeoxyglucose in the staging and follow-up of lymphoma in the chest.
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Bangerter M, Moog F, Griesshammer M, Elsner K, Kotzerke J, Heimpel H, et al. Role for whole body FDG-PET imaging in predicting relapse of malignant lymphoma in patients with residual
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