Ipolipidemizzanti - Dipartimento di Farmacia

Ipolipidemizzanti - Dipartimento di Farmacia

Stress ossidativo e
aterosclerosi
• Ossidazione LDL
• Captazione macrofagi
parete vasale
– Recettore SR-A (CD-36)
– Cellule schiumose
– infiammazione
• Trombosi
Berliner J and Watson A. N Engl J Med 2005;353:9-11
Iperlipidemie
• Primarie
– Alterazioni
• recettore LDL, apoproteine, LPL, CETP, LCAT
• Secondarie
–
–
–
–
–
–
–
–
Diabete mellito
Sindrome nefrosica
Alcolismo
Ipotiroidismo
Epatopatie ostruttive
Estroprogestinici
Glucocorticoidi
Diuretici tiazidici, -bloccanti adrenergici, androgeni
Fattori di rischio per
coronaropatia (CHD)
• Ipercolesterolemia
– COL T > 200 mg/dl, COL LDL > 100 mg/dl
– COL 30-40 % mortalità e morbilità coronarica
•
•
•
•
•
HDL-C: < 40 mg/dl, <50
Diabete mellito
Età: > 45, > 55
Familiarità per CHD < 55/65 a
Ipertensione arteriosa
– > 140/90
– Uso farmaci antipertensivi
• Fumo
• Obesità
– BMI > 25 kg/m2
– Giro vita: > 101cm,
> 89 cm
Statine
• Naturali
– Mevastatina, lovastatina,
pravastatina, simvastatina
• Sintetiche
– Fluvastatina, atorvastatina,
cerivastatina
• Inibizione sintesi
colesterolo
– Inibizione competitiva
HMG-CoA riduttasi
– Aumento recettori epatici
LDL
• Riduzione livelli LDL-C
– Aumento captazione
LDL, VLDL, IDL
– Ridotta sintesi VLDL
» Riduzione
trigliceridi
• Figg. 35-1, 35-2, 35-3
Farmacocinetica
• Assorbimento orale
– Lovastatina, simvastatina come profarmaci
• Lattone
idrossiacido
– Elevato effetto di primo passaggio epatico
• Trasportatore anioni organici OATP1B1
• CYP3A4
• Legame a proteine plasmatiche
• Escrezione biliare
– Tranne pravastatina, immodificata nelle urine
•
LDL-C
–
TG,
Effetti pleiotropi
HDL-C
• Funzionalità endoteliale
–
NO-sintetasi
• Stabilità placca ateromasica
– infiltrazione monociti
– Inibizione metalloproteinasi
– Azione antiproliferativa miociti
• Possibile ruolo antitumorale
• Azione antinfiammatoria
–
•
•
•
•
proteina C-reattiva
Azione antiossidante
Azione antiaggregante piastrinica
Aumento sensibilità insulinica
Stimolazione osteoblasti
Effetti sfavorevoli
• Innalzamento transaminasi epatiche
– Rara epatotossicità
• Miopatia
– Dolori muscolari, fatigabilità
– Mioglobinuria, insufficienza renale
– Interazioni farmacologiche
• Fibrati, acido nicotinico
• Eritromicina, azolici, ciclosporina, inibitori proteasi,
nefazodone
– Monitorare creatin chinasi (CK) sierica
• Tossicità in gravidanza e allattamento
– Associare efficace contraccezione
Usi clinici
• Riduzione LDL-C
– Effetto dose-dipendente
• Atorvastatina, dose max. –55%
– Individualizzare dosaggio
• Pazienti alto rischio
LDL-C < 70 mg/dl
• Somministrazione serale
– Statine a breve emivita
• Lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina
• Non necessaria per atorvastatina, lunga emivita
Resine leganti acidi biliari
• Colestiramina,
colestipolo,colesevelam
– Elevato peso molecolare
– Forti cariche positive
• Azione topica lume
intestinale
– Legano acidi biliari
– Mancato ricircolo
enteroepatico
– Resintesi epatica acidi biliari
– Riduzione colesterolo epatico
• Aumento recettori epatici
LDL
• Aumento sintesi epatica
colesterolo
– Aumento VLDL
– Associare inibitori HMGCoA riduttasi
Effetti sfavorevoli
• Scarsa palatabilità
– Assunzione con abbondante acqua
• Disturbi gastrointestinali
– Dispepsia, flatulenza, stipsi
– Minori con colesevelam
• Riduzione assorbimento altri farmaci
– Diuretici, propranololo, tiroxina, digitale, anticoagulanti
cumarinici, statine, vitamine liposolubili, folati
– Somministrare separatamente (ore)
• Aumento trigliceridi plasmatici
– Aumento VLDL
Usi clinici
• Riduzione LDL-COL
– Effetto dose-dipendente
• Max. 25%
• Disturbi gastrointestinali
– Utile associare statine
– Assunzione prima dei pasti
• Idratare abbondantemente
Ezetimibe
• ↓ assorbimento
intestinale colesterolo
– ↓ NPC1L1
– Metabolita glicuronide
attivo
– Secrezione biliare
– Ricircolo enteroepatico
• Riduzione LDL COL
• Aumento sintesi COL
– utile associazione con
statine
Acido nicotinico
• Inibizione lipasi
ormono-sensibile
– Recettore GPR109A
adipociti
•
•
cAMP
liberazione FFA
• Inibizione sintesi acidi
grassi e TG
–
diacilglicerolo
acetiltransferasi 2
– sintesi VLDL LDL
•
LPL
–
•
TG in VLDL e
chilomicroni
HDL
Usi clinici
• Ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia
– Riduzione
• LDL-C
• TG
• Lp(a)
• Aumento
– HDL-C
Effetti sfavorevoli
• Eritema cutaneo, prurito, secchezza della cute
– Inizio terapia, associare aspirina
• Disturbi GI
– Ulcera peptica
• Epatotossicità
– Meno frequente con preparazioni a lento rilascio (?)
– Controllare transaminasi, albuminemia
• Iperglicemia
– Sconsigliato in diabetici
• Iperuricemia
• Disturbi oculari, aritmie
• Teratogeno
Fibrati
• Clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato,
ciprofibrato
– Agonisti -recettore attivante la proliferazione di
perossisomi (PPAR- )
•
•
•
ossidazione acidi grassi
lipoproteinlipasi (LPL)
ApoC-III
–
•
ApoA-I e ApoA-II
–
•
•
–
captazione epatica VLDL
HDL
recettori LDL
LDL piccolo diametro, più ossidabili
fibrinolisi,
coagulazione
Fibrati
Knopp R. N Engl J Med 1999;341:498-511
Farmacocinetica
• Assorbimento orale
– Migliore con i pasti
• Legame ad albumina
– Spiazzamento anticoagulanti cumarinici
• Glicuronazione epatica
– Escrezione renale
Usi clinici ed effetti sfavorevoli
• Ipertrigliceridemie
–
–
VLDL
HDL-C
• Colelitiasi
• Rara miopatia
– In associazione a statine
• cerivastatina
CETP inibitori
• Torcetrapib
– HDL, LDL
– Nessun beneficio su
ateroma!
– mortalità
• Anacetrapib
Nissen S et al. N Engl J Med 2007;356:1304-1316
Rader D. N Engl J Med 2007;357:2180-2183
ACAT inibitori
• Inibitori
acilcoenzimaA:colesterolo
aciltransferasi (ACAT)
–
esterificazione colesterolo
• ACAT-1 Macrofagi
• ACAT-2 Fegato e
cellule intestinali
• Avasimibe, pactimibe
peggioramento ateroma!
Fazio S and Linton M. N Engl J Med 2006;354:1307-1309
Acidi grassi -3
• Riduzione TG
– ↓ sintesi VLDL
– LPL
– Colesterolo ↓
• Benefici cardiovascolari
– Aritmie
– Morte improvvisa
– Aterosclerosi
• Effetti TG-indipendenti