Fisiologia do Ovário

Transcrição

Isabel Torgal
Fisiologia do Ovário
O ovário é um órgão endócrino único porque, para além
da produção hormonal, liberta ciclicamente, um ovócito
que permite a perpetuação da espécie após ter sido
alcançada a maturidade sexual da mulher. Nessa altura
começam a produzir-se, fisiologicamente no ovário, e
de uma forma repetitiva e contínua, modificações que
têm como finalidade básica duas funções: a gâmetogénese, conjunto de modificações maturativas que tem
lugar nas células germinativas desde a vida fetal até à
vida adulta, que conduzem à produção de células aptas
à fecundação, e a produção de hormonas esteróides.
APRESENTAÇÃO
PROF.ª ISABEL TORGAL
- Nasceu em Coimbra em 1948.
- Licenciada pela Faculdade de Medicina de Coimbra em 1972.
- Especialista de Ginecologia pelos HUC desde 1980.
- Doutorada pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra em 1992.
- Professora Auxiliar da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra desde 1992.
- Chefe de Serviço de Ginecologia dos HUC desde 2003.
- Presidente da Sociedade Portuguesa de Medicina da Reprodução de 1996 a 1999.
- Redactora da Revista de Ginecologia e Medicina da Reprodução desde 2000.
- Vice-Presidente das Sociedades Portuguesas de Ginecologia e de Medicina
da Reprodução desde 2003.
- Membro de diversas sociedades científicas nacionais e internacionais.
ÍNDICE
- Fisiologia do Ovário | Isabel Torgal -
1.
2.
3.
4.
INTRODUÇÃO
04
EMBRIOLOGIA E DIFERENCIAÇÃO OVÁRICA
05
FISIOLOGIA DO OVÁRIO
OVOGÉNESE/FOLICULOGÉNESE
14
2.1.
OVÁRIO FETAL
15
2.2.
OVÁRIO PERI-NATAL
15
2.3.
OVÁRIO INFANTIL
15
2.4.
OVÁRIO NA PUBERDADE
16
2.5.
OVÁRIO ADULTO
18
2.6.
OVOGÉNESE
27
2.7.
OVULAÇÃO
28
2.8.
IMPLANTAÇÃO
32
2.9.
LUTEÓLISE
33
2.10. CORPOS ALBICANS | FOLÍCULOS ATRÉSICOS
33
2.11. MENSTRUAÇÃO
35
2.12. ESTEROIDOGÉNSE
38
2.13. ACÇÃO DOS ESTERÓIDES NOS ORGÃOS-ALVO
43
2.14. ACÇÃO EXTRA-GENITAL DOS ESTERÓIDES
47
2.15. OVÁRIO NA PÓS-MENOPAUSA
47
2.16. ESTEROIDOGÉNESE NA PERI-MENOPAUSA
49
2.17. ESTEROIDOGÉNESE NA PÓS-MENOPAUSA
50
2.18. MODIFICAÇÕES DOS ORGÃOS ALVO NA PÓS-MENOPAUSA
52
CONCLUSÕES
55
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
57
-3-
INTRODUÇÃO
Estas células são sensíveis à estimulação pelas gonadotrofinas e
contribuem para a síntese do esteróide ovárico mais importante, o
17β estradiol.
O ovário é uma estrutura multi-compartimentada com propriedades biológicas variáveis. Em resposta à secreção cíclica de
gonadotrofinas, os vários compartimentos interagem de uma
forma altamente integrada de forma a produzir hormonas esteróides e um óvulo fecundável. É um órgão endócrino único
porque, para além da produção hormonal liberta, ciclicamente,
um ovócito que permite a perpetuação da espécie após ter sido
alcançada a maturidade sexual da mulher. Nessa altura começam a produzir-se, fisiologicamente no ovário, e de uma forma
repetitiva e contínua, modificações que têm como finalidade básica duas funções: a gâmetogénese, conjunto de modificações
maturativas que tem lugar nas células germinativas desde a vida
fetal até à vida adulta, que conduzem à produção de células
aptas à fecundação, e a produção de hormonas esteróides.
Mensalmente, durante a vida reprodutiva da mulher, é libertado um
ovócito do único folículo maduro que completou o seu desenvolvimento, iniciado alguns ciclos atrás. Se o ovócito é fecundado,
o embrião é transportado para o útero e, se o meio hormonal for
correcto, vai nidar e desenvolver-se num novo ser.
O meio hormonal adequado para a implantação é coordenado
pelo corpo amarelo, que resulta do folículo que ovulou.
Em 1670, De Graaf reconheceu que os óvulos provinham do ovário, mas concluiu, erradamente, que todo o folículo era um óvulo.
Este erro foi corrigido em 1795 por Cruickshank; contudo foi Baer,
em 1825, que elucidou a exacta relação anatómica entre óvulo e
folículo e começou, então, o estudo do fenómeno ovulatório. A
composição celular do ovário e parede do folículo ocupou investigadores durante mais de 100 anos. Desde há 70 anos, quando
foi sugerido um papel importante dos enzimas proteolíticos na
fisiologia da ovulação, até à actualidade, que foi iniciado um novo
e continuado ciclo de estudos sobre a presença destes e outros
enzimas, e de outros factores no controlo da ovulação.
Estes dois fenómenos, presididos pela unidade funcional fundamental do ovário, o folículo, estão interligados e requerem um
perfeito sincronismo temporal porque têm de contribuir, não só
para a maturação do ovócito, mas também para a preparação
do endométrio para a nidação.
O folículo tem, pois, um papel duplo: na maturação do ovócito e
ovulação, e na esteroidogénese, que é indispensável para a regulação do seu próprio crescimento e para conseguir a obtenção do
meio adequado nos órgãos reprodutores para o transporte dos
gâmetas e nidação do embrião (Naftolin, 1987). A obtenção de
um ovócito maduro é, pois, o corolário de dois processos simultâneos, foliculogénese e ovogénese, cujo controlo é muito mais
complexo do que supunha alguns anos atrás (Baird, 1977).
Apesar dos avanços na compreensão do processo endócrino
que regula o aparelho reprodutor feminino ainda existem muitas
dúvidas por esclarecer no que diz respeito aos mecanismos endócrinos, parácrinos e autócrinos da regulação da foliculogénese
e da ovulação.
A iniciação e manutenção destes processos dependem da integridade
anatómica e funcional não só, do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, mas
também dos estímulos aferentes de outros sistemas, tais como a
tiróide, a suprarrenal, fígado, pâncreas e rim, que estão implicados
no metabolismo dos esteróides sexuais.
Nos últimos 10 anos ficou evidente que o ovário tem um papel
central e crítico na maior parte dos distúrbios menstruais e na
infertilidade feminina. Por tudo isto parece importante ser feito
um ponto da situação sobre as fases mais significativas da
fisiologia do ovário durante todas as etapas da vida da mulher.
O folículo é constituído por um ovócito rodeado por várias camadas de células especializadas que constituem a granulosa e teca.
-4-
1.
EMBRIOLOGIA
E DIFERENCIAÇÃO OVÁRICA
1.
EMBRIOLOGIA
Os ovários são órgãos sexuais primários que, após completa
diferenciação embrionária, se encontram localizados na parede lateral da pélvis, por baixo da bifurcação da artéria primitiva,
numa posição retro-peritoneal, aderentes ao folheto posterior do
ligamento largo pelo meso-ovário. Cada ovário está suspenso
do corno uterino homo-lateral pelo ligamento ovárico.
A drenagem linfática acompanha os vasos sanguíneos e, juntamente com os que procedem da trompa e da parte superior do
útero, termina nos gânglios linfáticos pré-aorticos e aórticos laterais.
O desenvolvimento gonádico nos mamíferos tem lugar numa
etapa precoce da vida fetal (Wasserman, 1988). Durante o estádio indiferenciado da embriogénese, da 3ª à 6ª semana, o desenvolvimento do aparelho uro-genital e gonádico é idêntico em
ambos os sexos.
Os ovários estão revestidos por epitélio, denominado epitélio
germinativo superficial embora não contenha as células germinativas. É um epitélio cúbico, separado do estroma adjacente
por uma membrana basal que se funde com a albugínea-túnica,
cápsula branca de tecido conjuntivo denso e irregular que cobre
o ovário e que tem uma estrutura que permite a rotura fácil, na
altura da ovulação (Lipner, 1988). O epitélio germinativo, a membrana basal e a albugínea constituem a serosa do ovário, que é
semelhante à serosa de outros órgãos.
A diferenciação sexual do embrião cursa por três etapas: a primeira ocorre durante a fecundação quando se determina o sexo
cromossómico, que depende do cromossoma sexual do espermatozóide; posteriormente o aparelho genital passa por um período indiferenciado no qual a morfologia dos embriões é idêntica em ambos os sexos; a diferenciação morfológica inicia-se
entre as seis e as oito semanas, consoante o sexo cromossómico, sendo os genitais internos os primeiros a diferenciarem-se.
No epitélio superficial do ovário foi demonstrada a presença se
antigénios, associados a tumores ováricos epiteliais, como o CA
125 e o CA 19.9.
A gonada inicia o seu desenvolvimento na altura em que as células
germinativas primordiais e diferentes tipos de células somáticas
migram e se instalam na crista genital localizada num espessamento mesenquimatoso da região ventro-craniana do mesonefros. A crista genital é constituída por células germinativas primordiais e células somáticas de três tipos de tecidos diferentes:
epitélio celómico, mesênquima e mesonefros. A partir de uma
interacção bem controlada entre estas diferentes células somáticas que se irá desenvolver e diferenciar a gónada.
O estroma ovárico é constituído por duas camadas:
> o córtex – constitui a parte funcional do ovário. Situada imediatamente por baixo da camada albugínea, contém os folículos ováricos;
> a medula – constituída por tecido conjuntivo laxo contém vasos sanguíneos e linfáticos bem como nervos que provêm do hilo
ovárico.
Os ovários são irrigados pela artéria ovárica, ramo da aorta abdominal, que, no pólo inferior do ovário, se anastomosa com
a artéria uterina. A drenagem venosa sai do ovário através do
hilo por uma rede que se anastomosa, por um lado, com as
redes venosas do útero no meso-ovário; no ligamento largo estas veias formam o plexo ovárico que comunica com o plexo
uterino. A veia ovárica esquerda desemboca na veia renal esquerda e a veia ovárica direita directamente na veia cava inferior.
Cavidade amniotica
As células germinativas e primordiais têm a mesma origem extragonadal e extra-embrionária em ambos os sexos e são morfologicamente idênticas apesar das suas diferenças citogenéticas. São
observadas a partir da 3ª semana da embriogénese na endoderme da vesícula vitelina próximo da evaginação alantoideia (Fig.1).
Ectoderme
Mesonefros
Saco vitelino
Alantoide
Intestino
primitivo
Células
germinativas
Figura 1. Migração das células germinativas primordiais através do intestino primitivo até à crista genital. .
Adaptado de Roura, L. C. Tratado de Ginecología, Obstetrícia y Medicina de la Reproducción (2003).
-6-
Crista genital
1.
EMBRIOLOGIA
Entre as três e cinco semanas, por processo de dupla migração
vão chegar à sua localização definitiva: por migração passiva,
ligada ao enrolamento ventral do embrião durante a 4ª semana e
activa, durante a 5ª semana, por movimentos amibóides através
do mesentério dorsal do intestino posterior. Localizam-se, finalmente, de cada lado na crista genital, sob o epitélio celómico
que reveste uma condensação do tecido mesenquimatoso da
região ventro-craniana do mesonefros.
ESTADO INDIFERENCIADO
4ª
Pronefros
Canal de Wolff
Mesonefros
Crista genital
SEMANA
Botão uretral
Durante esta migração dividem-se mitoticamente até às 28
semanas da embriogénese (Byscov, 1981). O seu número aumenta, por vezes, exponencialmente, atingindo um pico de
actividade às 20 semanas. Nesta altura a crista genital já está
completamente colonizada por seis a sete milhões de células
germinativas primordiais, morfologicamente idênticas em ambos
os sexos, que irão ficar incorporadas em folículos em diferentes
etapas da foliculogénese. É neste momento da diferenciação
ovárica que se vai encontrar o maior número de ovogónias durante toda a vida de uma mulher.
Cloaca
Pronefros
5ª
SEMANA
Mesonefros
Con. uro-genitais
Lig. inguinal
Canal de wolff
Metanefros
Ureter
S.U.G
O mecanismo que desencadeia a migração das células germinativas para a área da futura gonada não é conhecido, mas é
provavelmente orientado por influências quimiotácticas através
de substâncias produzidas pela crista genital em desenvolvimento.
6ª
Entre a 3ª e a 4ª semana desenvolvem-se pequenos tubos nos bordos antero-externos do mesonefros, local da futura gónada. Estes
sistemas tubulares constituem o pronefros, que desemboca num
canal, canal mesonéfrico ou canal de Wolff, que se estende do
mesonefros até ao seio uro-genital onde vai terminar à 5ª semana,
na parte média da face posterior. O pronefros não é funcional e os
seus túbulos desaparecem quase inteiramente à 5ª semana podendo restar, apenas como vestígios, as hidátides de Morgagni (Fig.2).
SEMANA
Canal de Muller
Gónada
Canal de wolff
Lig. inguinal
Esboço renal
S.U.G
Figura 2. Etapa indiferenciada da gónada e dos canais genitais.
4º - 6ª semana da embriogénese
As células somáticas de origem mesonéfrica são cruciais para
o desenvolvimento da gónada. Movem-se para a crista genital
simultaneamente com as células germinativas primordiais por
movimentos amibóides. As células mesonéfricas em migração
colonizam a gónada em desenvolvimento e formam, gradualmente, cordões celulares densos que ligam os tubos mesonéfricos à gonada e constituem as conexões uro-genitais ou sistema
“rete” que se irá diferenciar na “rete testis” ou na “rete ovari”.
Já o destino das células mesonéfricas não é claro, mas pensase que no testículo seja precussoras de um determinado tipo
de células de Sertoli, consideradas homólogas morfológica e
funcionalmente das células granulosa do ovário e, neste, sejam
precussoras das células da granulosa e das primeiras células
produtoras de esteróides.
somáticos da crista genital (Byscov, 1978). Nesta fase inicial da
diferenciação da gónada não há qualquer interacção com as células germinativas primordiais que apenas parecem ter influência
numa etapa posterior do desenvolvimento de forma a assegurar
um correcto funcionamento da gónada.
O mesenquima da futura gónada vai ser invadido por células
germinativas primordiais, células de origem mesonéfrica e células do epitélio celómico, todas elas indispensáveis para uma
correcta diferenciação da gonada.
A diferenciação da gonada é caracterizada pela compartimentalização do tecido gonádico: algumas das células somáticas e as
células germinativas irão deslocar-se conjuntamente para formar
um compartimento específico para as células germinativas: no
homem, o tubo seminífero e na mulher o folículo, constituído por
um ovócito rodeado por células da granulosa e externamente
por uma membrana basal.
Às seis semanas da embriogénese o estádio indiferenciado da
gónada primitiva está completo. Vai-se iniciar a sua diferenciação através de uma delicada interacção entre os componentes
-7-
1.
EMBRIOLOGIA
A gonada indiferenciada será um testículo ou um ovário consoante o sexo genético do indivíduo e irá criar um ambiente hormonal adequado para o normal funcionamento dos mecanismos
de retro-controlo responsáveis por um correcto funcionamento
da gónada. A gónada indiferenciada é idêntica em ambos os
sexos e a masculinização terá que se impôr para escapar à diferenciação no sentido feminino, porque nem as gonadotrofinas,
nem as hormonas esteróides vão actuar na diferenciação sexual
da gónada (Byscov, 1981). A diferenciação em testículo ou ovário vai ser acompanhada da maturação das células germinativas
primordiais em células germinativas com características sexuais
dimórficas (Zamboni, 1990).
femininas a partir dos canais de Muller, que se desenvolvem externa e paralelamente aos canais de Wolff, o ovário vai iniciar a
sua diferenciação.
Os mecanismos de diferenciação ovárica permanecem desconhecidos. Embora a natureza produza muitas excepções um
indivíduo portador de um cromossoma Y desenvolverá, normalmente, testículos e características masculinas. Por este motivo
se diz que a diferenciação sexual feminina é passiva, porque se
não existir cromossoma Y nem um factor determinante testicular
a diferenciação gonádica é feminina. Tudo parece indicar que a
determinação sexual da gónada depende da constitução cromossómica sexual e que, anomalias cromossómicas afectando
os cromossomas X e Y durante a meiose, nas células germinativas, podem interferir com a diferenciação sexual. O que é certo
é que a diferenciação testicular é desencadeada por um estímulo masculino e que, na ausência deste a gónada indiferenciada
diferencia-se em ovário.
O ciclo celular da ovogónia inicia-se por uma interfase, de replicação de ADN; antes do início da meiose a célula germinativa tem o
mesmo número de cromossomas que a célula somática-2n.
A meiose é um tipo de divisão celular presente nos organismos
com reprodução sexuada que apresenta vantagens evolutivas,
pois permite que as características genéticas dos progenitores
se misturem dando origem a uma grande diversidade (Garcia,
2003). Tem, também, um significado biológico importante pois
mantém o número de cromossomas da espécie depois da fecundação, graças à redução prévia a metade. Por este motivo a
primeira divisão meiótica é chamada meiose reducional.
A profase é a etapa de maior duração (90% da duração do processo
meiótico) e na qual se observa o emparelhamento de cromossomas
homólogos e a recombinação; trata-se de um processo contínuo que
se subdivide em quatro fases para facilitar a compreensão (Fig.3):
OVOGÓNIAS
Mitose
OVOGÓNIA
OVOGÓNIA
46 cromossomas
É indispensável a presença de dois cromossomas X activos desde o início da meiose para assegurar a sobrevivência e funcionalidade do ovócito, porque a deplecção ovárica ante-natal é
regulada por genes localizados nos braços longos e curtos dos
cromossomas X, cuja integridade é indispensável para a normalidade do processo. Compreende-se que a perda de material
genético destas zonas conduza a uma rápida deplecção antenatal das células germinativas conduzindo a uma rápida descapitalização folicular como acontece nos sindromes de Turner, em
que as células germinativas degeneram a partir das 12 semanas
da vida fetal.
1º TRIMESTRE
OVÓCITO PRIMÁRIO
46 cromossomas
Profase 1
Leptoteno
Zigóteno
Paquiteno
Diploteno
OVÓCITO PRIMÁRIO
46 cromossomas
Em conclusão, no estado actual dos nossos conhecimentos, é
de supor que a diferenciação sexual humana dependa de genes
localizados no braço curto do cromossoma Y, em “loci” homólogos no cromossoma X e de outros genes localizados em autossomas (Ohno, 1979). A diferenciação é sempre desencadeada
por um estímulo masculino, sob controlo genético numa etapa
precoce do desenvolvimento embrionário.
1º GP
(23 cromossomas)
2º GP
(23 cromossomas)
2º TRIMESTRE
OVÓCITO
SECUNDÁRIO
23 cromossomas
OVULAÇÃO
O início da diferenciação ovárica é mais tardio que a testicular.
Enquanto que a testicular se inicia às seis semanas da embriogénese a do ovário só se verifica no final da 8ª semana. A partir das
oito semanas da embriogénese, com a regressão dos canais de
Wolff, simultaneamente com o desenvolvimento das vias genitais
MI
FECUNDAÇÃO
OVÓCITO
MADURO
M II
VIDA ADULTA
Figura 3. Etapas da gametogénese feminina. Adaptado de Roura, L. C. Tratado de
Ginecología, Obstetrícia y Medicina de la Reproducción (2003).
-8-
1.
EMBRIOLOGIA
No diplóteno, há troca de material genético entre cromátides
bivalentes, os cromossomas homólogos separam-se uns dos
outros, mas ficam unidos em locais denominados quiasmas,
que são os locais dos cromossomas homólogos em que se deu
a troca de genes. A espiralização dos cromossomas prossegue
até à fase tardia deste período.
No leptóteno, após a síntese pré-meiótica de ADN, inicia-se a
condensação dos cromossomas, em número diplóide, e com
ela a busca dos cromossomas homólogos. São mais finos e
compridos que na mitose. Aparecem grânulos densos em intervalos irregulares ao longo dos cromossomas que se distribuem
dentro do núcleo (Fig.4).
O ovócito humano vai progredir até à metafase I e vai ficar bloqueado no diploteno até ao início da puberdade.
Embora se desconheça o mecanismo deste bloqueio sabese que é coincidente com dois acontecimentos fundamentais:
formação do folículo e produção pelas células da granulosa de
uma substância inibidora da meiose. É pois provável que os mecanismos deste bloqueio estejam relacionados com a produção
de substâncias inibidoras ou de uma impossibilidade física de
contacto com substâncias indutoras.
A partir das oito semanas da embriogénese a meiose progride
enquanto que a região central do ovário é invadida pelo mesonefros que empurra as células germinativas para a periferia,
ficando o córtex ovárico ricamente povoados por ovogónias e
a parte medular por células mesonéfricas. Entre as 6 e 13 semanas, os vasos sanguíneos provenientes da parte medular do
ovário vão penetrar nas células epiteliais que rodeiam as ovogónias e no mesenquima. As células diferenciadas a partir dos
precursores mesonéfricos vão dar origem às células da pré-granulosa e as de origem mesenquimatosa vão constituir a matriz
das células pré-tecais e estroma ovárico.
Figura 4. Células germinativas em meiose no estádio de leptóteno (L).
No zigoteno observa-se o emparelhamento de cromossomas
homólogos, produzindo bivalentes. Inicia-se a formação de sinapses num ou em vários cromossomas. As cromátides irmãs
emparelham deste modo com as homólogas e começa a recombinação;
No paquiteno, os pares de cromossomas que constituem cada
bivalente tornam-se mais curtos e grossos sendo mais facilmente
observados, termina a recombinação das cromátides homólogas e
é o momento máximo da condensação cromossómica, da profase,
que coincide com o emparelhamento total de cromossomas homólogos. Tem lugar a divisão longitudinal dos cromossomas (Fig.5).
Às 12 semanas da embriogénese, antes da completa diferenciação do ovário, já se podem observar figuras pré-meióticas, em
algumas células germinativas. Às 15 semanas 5% das ovogónias já iniciaram o processo meiótico. Às 20 semanas observase a actividade meiótica máxima das células germinativas que
é coincidente com o pico de actividade mitótica das mesmas.
Às 28 semanas quase todas as ovogónias iniciaram o processo
meiótico e existe, nessa altura, uma relativa heterogeneidade da
maturação meiótica. Na altura do nascimento apenas 5% estão
em fase pré-meiótica e nas restantes, apenas 40% se encontram em diploteno, estando 15% e 45% ainda em leptoteno e
paquiteno respectivamente (Manotaya, 1963). Seis meses depois está completa a primeira parte do processo meiótico de
toda a população germinativa que passa a ser constituída por
ovócitos com a meiose bloqueada em diploteno. As ovogónias
transformam-se em ovócitos quando se inicia a primeira divisão
meiótica que fica bloqueada na profase, passando o material
genético de 46 para 23 cromossomas.
Só a partir da diferenciação da gónada o epitélio e o mesonefros
se tornam completamente distintos e à medida que se forma o
folículo e as conexões do ovário com o tecido mesonéfrico extra
-ovárico diminuem, o ovário adquire uma morfologia arredondada.
Figura 5. Células germinativas em meiose no estádio de zigóteno (Z) e paquíteno (PA).
-9-
1.
EMBRIOLOGIA
> Folículo primordial: O folículo primordial (30-60 μm de diâmetro)
é constituído por um ovócito (9-25 μm de diâmetro) com a meiose
bloqueada em profase I rodeado por uma única camada de células da granulosa ainda indiferenciadas, e por essa razão, vulgarmente designadas como células da pré-granulosa. Está separado
do estroma por uma membrana basal. É observado a partir das
15 semanas de vida intra-uterina, na região medular e em fases
mais avançadas da embriogénese na cortical do ovário, limitados externamente pela albugínea e internamente por folículos em
estádios mais avançados da foliculogénese situados no centro
do ovário; à medida que as células da granulosa aumentam em
número, a teca, começa a formar-se a partir do estroma circundante e a delinear o folículo em desenvolvimento, separando-o
dos folículos primordiais adjacentes;
A diferenciação das vias genitais femininas e do ovário são simultâneas. A partir das 15 semanas apenas se vai assistir a uma
progressiva diferenciação anatómica e estrutural das vias genitais enquanto que, no ovário, 5% das ovogónias vão iniciar o
processo meiótico, precedido da síntese de ADN, que vai persistir durante toda a vida do ovócito até à fecundação ou atrésia.
Após esta síntese, a ovogónia inicia a meiose e passa a constituir um ovócito. Na vida das células germinativas, até haver fecundação ou atrésia, houve apenas um único período de síntese
de ADN, precedendo imediatamente a primeira divisão mitótica.
Concomitantemente com o início da meiose o ovócito é rodeado
por uma camada de células cubóides, as células pré-granulosas e
o processo meiótico é bloqueado. O encerramento do ovócito no
folículo vai impedir não só a atrésia, temporariamente, mas também a progressão do processo meiótico para além do diploteno
porque mantém o ovócito em contacto com factores inibidores,
produzidos pelas células da granulosa de origem mesonéfrica e
que, via “gap-junctions” são transferidos destas células para o
citoplasma do ovócito. As células da granulosa são fundamentais
para manter o ovócito protegido até ao momento em que atinge a
maturação máxima: primeiro fornece os elementos nutritivos para
o crescimento, depois controlam a maturação nuclear e citoplasmática dos ovócitos incluidos nos folículos que vão ser recrutados
e seleccionados para ovular.
> Folículo primário: folículo com um diâmetro>60 μm, que inicia o
seu crescimento por volta do 5º mês, com um ovócito primário
(que não completou a primeira divisão meiótica), com um diâmetro de 25 μm, rodeado por uma camada de células que se tornam
cubóides e que correspondem à granulosa;
> Folículo secundário: com diâmetro <120 μm, é constituídos
por um ovócito primário rodeado por várias células da granulosa,
≤600, que adquiriu receptores para a FSH, estrogénios e androgénios e quando migra para a medula enquanto completa a aquisição de componentes tecais;
O desenvolvimento folicular começa sempre na parte mais interna
do ovário após os primeiros ovócitos terem atingido o diploteno.
A foliculogénese inicia-se às 15 semanas, quando os primeiros
ovócitos atingem o diploteno, e termina às 28, quando todos os
ovócitos já têm a meiose bloqueada. Do capital ovocitário inicial
apenas 5% atinge este estadio. Durante a gestação há uma perda significativa do capital germinativo do ovário não chegando
grande parte das ovogónias a atingir o estádio de ovócito, razão
pela qual o ovário da recém nascida tem, apenas, um milhão de
ovócitos na região cortical. De facto os ovócitos que não ficarem
incluidos num folículo degeneram reduzindo-se o capital folicular
ovocitário inicial em 99.9%. Esta espoliação do capital folicular é
também devida ao processo de atrésia que é coincidente com o
início da formação dos folículos.
> Folículo pré-antral: folículo com um diâmetro de 200 μm constituído por três camadas de células da granulosa à volta de um
ovócito com um diâmetro de 80 μm. Por fora da membrana basal as células da teca iniciam a sua diferenciação e organizam-se
concentricamente sendo irrigadas por vasos sanguíneos e linfáticos que atravessam a membrana basal, adquirem receptores
para a LH e capacidade para a biossíntese de esteróides a partir
do 6º mês. Estão em contacto com tecido conjuntivo, antiga teca
externa, que é ricamente vascularizada, e por outro lado estão em
contacto com a granulosa que não é vascularizada;
> Folículo antral: inicia o seu crescimento a partir do 6º mês e
estão localizados na parte mais interior do córtex ovárico; muitas
vezes os folículos antrais desenvolvem-se durante os dois últimos meses de vida fetal e o ovário da recém-nascida tem grande
quantidade destes folículos. Enquanto que o ovócito mantém as
dimensões do folículo pré-antral as células da granulosa sofrem
um processo proliferativo aumentando número de células e acumulando no espaço intercelular líquido quando o folículo atinge
as dimensões de 20-30 mm de diâmetro formando um antro que
expande obrigando o ovócito a tomar uma posição acêntrica rodeado por duas ou mais camadas de células da granulosa que
constituem o “cumulus”. Nesta região, entre o ovócito e a parte
mais interna das células do folículo, ocorre a deposição de material
glico-proteico nos ovócitos maduros constituindo a zona pelúcida.
O processo de foliculogénese é contemporâneo do início da
meiose, decorrendo desde as 15 semanas, após a diferenciação
do ovário até seis meses após o nascimento.
Às 18 semanas o córtex ovárico é irrigado a partir de vasos que
provêm da região medular e inicia-se a formação do folículo. Estes
vasos facilitam a chegada das células mesenquimatosas e epiteliais que vão rodear o ovócito donde resulta o folículo primordial.
A partir desta etapa da embriogénese até ao 6º mês já é possível
identificar cinco tipos de folículos, quatro deles com ovócitos com
a meiose bloqueada em diploteno:
- 10 -
1.
EMBRIOLOGIA
A evolução da maior parte dos folículos será para a atrésia numa fase
precoce do desenvolvimento. Dos 2.000.000 presentes na altura do
nascimento só restarão 400.000 na altura da puberdade, dos quais
apenas 0.1% passará por um processo de foliculogénese completo
até à ovulação e formação do corpo amarelo (Byscov, 1978).
A zona pelúcida, constitui um revestimento extra-celular que cobre o ovócito durante uma etapa do crescimento, e que aumenta
à medida que o diâmetro do ovócito aumenta. O componente
proteico desta zona é sintetizado e secretado pelo ovócito, representando a sua actividade metabólica máxima durante este
período. O aparecimento de material na zona pelúcida, no espaço peri-vitelino, está correlacionado com o início do crescimento
ovocitário porque os folículos quiescentes não têm zona pelúcida. A zona pelúcida contém receptores para os espermatozóides
que medeiam a interacção do ovócito-espermatozóide como um
prelúdio para a fecundação. Tem também um papel importante
como segundo bloqueio à polispermia se houver fecundação.
As células da granulosa são fundamentais para manter o ovócito
protegido até ao momento em que atinge a maturação máxima.
Fornecem elementos nutritivos para o crescimento e controlam
a maturação nuclear e citoplasmática dos ovócitos incluídos nos
folículos que vão ser recrutados e seleccionados para ovular.
Quando a meiose é interrompida e o processo meiótico bloqueado em diploteno em todos estes quatro tipos de folículos,
os cromossomas descondensam-se e distribuem-se de forma
difusa no núcleo do ovócito formando uma estrutura nuclear rodeada por uma membrana que constitui a vesícula germinativa
que persiste até à ovulação.
Os fetos humanos anencéfalos, que têm uma hipófise de pequenas dimensões, com apenas 2% do conteúdo normal de
gonadotrofinas, têm ovários com uma fraca dotação de folículos
antrais. Também, em macacos rhesus hipofisectomizados “in
útero”, o crescimento folicular é deficiente. Estes estudos sugerem que as gonadotrofinas têm influência na foliculogénese
durante a vida fetal. A fase tónica do crescimento folicular não
é independente das gonadotrofinas e corresponde à conversão
dos folículos pré-antrais em antrais. É assim denominada porque
necessita de um suporte tónico das mesmas. Este desenvolvimento folicular é caracterizado por um aumento folicular global
de cerca de 15 vezes devido não só à multiplicação das células
da granulosa, mas também devido a um aumento do antro.
Em conclusão:
o processo da foliculogénese e ovogénese são simultâneos em muitas etapas e incluem múltiplos aspectos:
> a origem extra-embrionária e extra-genital das células
germinativas;
> a migração destas células para a área da futura gonada;
> paragem das mitoses das ovogónias.
Para além destes quatro tipos de folículos com ovócitos com a
meiose bloqueada em diploteno é ainda possível identificar, no
ovário fetal o folículo atrésico a partir das 15 semanas já que o
processo de atrésia é contemporâneo da foliculogénese. Resulta da degenerescência ovocitária, sendo sequência dos processos degenerativos iniciados na zona pelúcida, granulosa e teca.
Os folículos ficam obliterados por fagocitose maciça das células
da granulosa que por sua vez degeneram. Por fim as células
da granulosa são substituídas por fibrócitos que forma escaras
avasculares. Na espécie humana 99.9% dos ovócitos perdemse neste processo.
A correcta diferenciação do ovário vai depender da interacção entre os seus componentes somáticos às oito semanas.
O correcto funcionamento do ovário duma interacção entre
os componentes somáticos e células germinativas às 15 semanas, evidenciado por três acontecimentos fundamentais:
> início da profase e progressão do processo meiótico
ovocitário até ao estadio de diploteno (após paragem das
mitoses das ovogónias);
> inclusão do ovócito num folículo, formando-se um compartimento intra e extra-foliculares limitados pela membrana basal;
um acontecimento crucial para a função ovárica é a compartimentalização células germinativas e somáticas em folículos.
Dela vai depender a sua sobrevivência e diferenciação;
> diferenciação do compartimento extra-folicular das células produtoras de esteróides a nível da teca. A produção
de esteróides pelo ovário vai depender desta diferenciação.
A atrésia é definida, por muitos autores, como “um processo
que conduz à perda de células germinativas pelo ovário por outros meios além da ovulação”. Isto inclui degenerescência de
células germinativas, antes da foliculogénese, degenerescência
de pequenos folículos em crescimento e de pequenos folículos
que não entraram em crescimento. Conclui-se que os mecanismos envolvidos no processo de degenerescência nestes vários
estádios do desenvolvimento são diferentes. Todos os folículos
que iniciam o seu crescimento antes da puberdade estão condenados à atrésia. Os folículos sofrem atrésia em qualquer estádio da foliculogénese, mas a percentagem de folículos atrésicos aumenta à medida que o desenvolvimento folicular avança.
Todo o funcionamento ovárico vai estar na dependência do correcto
funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.
- 11 -
1.
EMBRIOLOGIA
frequência dos pulsos diminui para intervalos de 3 horas, a FSH
aumenta e a LH diminui. Se a administração dos pulsos for feita
com intervalos de duas horas apesar dos níveis normais de FSH
e LH, não há maturação folicular nem ovulação.
HIPOTÁLAMO
O sistema nervoso central exerce influência no aparelho reprodutor através de vários mecanismos. Entre eles destacam-se a
via directa, através de neurónios e o controlo humoral.
HIPÓFISE
O hipotálamo localiza-se na base do cérebro e forma a base do
3º ventrículo e parte das paredes laterais e faz a conexão entre
o cérebro e o lobo anterior da hipófise. Actua como integrador de funções endócrinas e descodifica mensagens através de
neurotransmissores, produzidos nas terminações nervosas. A
tradução do impulso nervoso em secreção hormonal realiza-se
em células chamadas neurosecretoras que são diferentes dos
neurónios porque o material de secreção é peptídico e o dos
neurotransmissores não é. A neuro-hormona mais importante é
a GnRH e a neuro secreção é transmitida à hipófise através de
um sistema vascular. Os capilares que a irrigam drenam nos vasos porta são provenientes da eminência hipotalâmica média e
constituem o sistema porta-hipofisário que drena o sangue que
provem do cérebro. Este sistema porta permite que a secreção
se faça em ambas as direcções, da hipófise para o hipotálamo
e hipotálmo para a hipófise. As hormonas hipofisárias entram na
circulação geral pelo sistema porta-hipofisário.
Está localizada na sela turca, debaixo do hipotálamo. É uma
glândula constituída pela neurohipófise e adenohipófise, que
constitui 80% do volume total da glândula e que produz as gonadotrofinas: FSH e LH, em resposta às hormonas libertadoras
hipotalâmicas.
As gonadotrofinas são glicoproteínas de elevado peso molecular constituídas por duas sub-unidades: α e β. A sub-unidade α
é idêntica para todas as gonadotrofinas, a β é específica para
cada hormona e é responsável pela sua actividade biológica.
A resposta da LH à GnRH é bifásica: uma libertação máxima aos
30 minutos, uma segunda elevação aos 90 minutos que persiste 4 horas. Este padrão bifásico implica a presença de dois
compartimentos para a LH na hipófise. O estradiol aumenta a
intensidade do segundo pico e a progesterona aumenta a intensidade de ambos os picos após prévia exposição ao estradiol.
Em contraste com este padrão bifásico, a FSH apenas mostra
apenas elevação do segundo pico.
A prolactina é uma proteína pura cuja secreção hipofisária é controlada por um factor inibidor, o PIF ou dopamina.
Os neurotransmissores, mais importantes na fisiologia do ovário,
são a dopamina, sintetizada no núcleo supra-óptico e paraventricular que é inibidora, indirectamente, da secreção de gonadotrofinas, através da GnRH e directamente da prolactina; a serotonina
e nor-adrenalina, sintetizadas no mesencéfalo e pedúnculo cerebral inferior, são estimuladoras da síntese da GnRH.
Tem um papel importante na fase luteínica do ciclo ovárico porque
diminui a síntese de progesterona pelas células da granulosa.
Em 1971, Schally identificou a GnRH, substância libertadora das
gonadotrofinas FSH e LH. A resposta de ambas as gonadotrofinas a uma única hormona libertadora é devida à modulação
do meio endócrino, particularmente, pelo retro-controlo dos esteróides ováricos.
A regulação da secreção de hormonas hipofisárias resulta de
mecanismos de retro-controlo. Há três tipos de retro-controlo, que podem produzir efeitos estimulantes ou inibitórios: longo,
curto e ultra-curto.
É um decapeptídeo produzido no núcleo arqueado e tem uma semi-vida muito curta. Tem uma secreção pulsátil, cujos pulsos variam de amplitude e frequência nos diferentes momentos e etapas
da vida reprodutiva e que é controlada pelos neurotransmissores.
Nos mecanismos de retro-controlo longo os sinais são transmitidos do ovário ao hipotálamo e hipófise através de esteróides
ováricos circulantes. Há um mecanismo de retro-controlo positivo ao estradiol a meio do ciclo sobre a secreção de LH a nível
hipofisário e um de retro-controlo negativo da inibina sobre a
FSH ao mesmo nível;
A GnRH tem um papel permissivo na libertação das gonadotrofinas enquanto que os esteróides ováricos têm um papel regulador. O estudo da pulsatilidade desta hormona tornou mais fácil
a compreensão da interacção hipotálamo-hipófise. Fisiologicamente, a GnRH é libertada, de forma pulsátil, em intervalos de
uma hora. A administração exógena desta hormona, de forma
também pulsátil, conduz a uma função ovárica normal, mas se a
frequência de administração aumentar para 2,3, ou 5 pulsos por
hora, a hipófise, após um período inicial de estimulação, tornase refractária à GnRH até níveis de FSH e LH indetectáveis; se a
O mecanismo de retro-controlo curto, refere-se ao retro-controlo
sobre a secreção hipófisária de FSH e LH. Neste mecanismo, a
regulação é feita através da circulação mas não envolve factores
estimulantes ou inibitórios. O efeito de retro-controlo pode ser
positivo ou negativo, mas a maior parte das vezes é negativo.
O significado deste mecanismo de retro-controlo curto, sobre a
FSH e a LH necessita de mais estudos.
- 12 -
1.
EMBRIOLOGIA
O ciclo menstrual normal tem pulsos de LH de alta e baixa amplitude durante a fase folicular. A meio do ciclo a amplitude do
pulso aumenta enquanto que a frequência diminui. As amplitudes dos pulsos na fase luteínica são variáveis, havendo grandes
e pequenos pulsos. A amplitude dos pulsos é mais elevada na
fase luteínica tardia do que na fase luteínica precoce e a frequência dos pulsos é baixa.
A descarga pré ovulatória de LH, a meio do ciclo, é pulsátil e
contém pulsos de elevada amplitude comparada com os pulsos
da fase pré-ovulatória. A frequência e padrão da secreção de LH
permanece inalterada durante a fase pré-ovulatória e pico de LH.
O retro-controlo ultra-curto envolve a inibição, pela hormona libertadora hipotalâmica, da sua própria síntese, armazenamento
e libertação. Adicionalmente há factores autócrinos e parácrinos
que têm uma função moduladora.
A frequência e amplitude da secreção de gonadotrofinas é regulada pelo hipotálamo (via secreção de GnRH) e pelos efeitos na produção, secreção e armazenamento de gonadotrofinas. A amplitude dos pulsos de gonadotrofinas depende da
quantidade de GnRH, que actua nas células gonadotropas, e
da sensibilidade das mesmas. O pulso e a amplitude características da secreção das gonadotrofinas são influenciadas
pelas hormonas ováricas e com várias substâncias, intra-ováricas, que têm capacidade para produzir efeitos moduladores.
- 13 -
2.
2.
2.1. OVÁRIO FETAL
cimento existem milhares de folículos primordiais no ovário mas
os estrogénios produzidos no primeiro ano de vida estão no limiar
da detecção pelos métodos actuais.
A foliculogénese é um processo que permite que os folículos
possam ser estimulados para evoluir de folículo primordial até às
etapas finais de desenvolvimento.
Após o nascimento observa-se uma segunda activação hipofisária
com predomínio da secreção de FSH. Em resposta a esta estimulação hipofisária o ovário não parece capaz de uma actividade esteroidogénica marcada nem constante embora se observem, no primeiro ano, flutuações individuais de um dia para
outro das taxas circulantes de estradiol que podem atingir as
observadas na puberdade.
As secreções hipófise-gonádicas são caracterizadas por fases
sucessivas de activação e inibição desde a vida intra-uterina até
à puberdade antes do eixo atingir a maturidade.
A foliculogénese até à fase de folículo primário é independente
da acção cíclica das gonadotrofinas. Uma vez iniciado o crescimento folicular, este progride até à fase de folículo pré-antral se
houver gonadotrofinas, sem necessidade da sua acção cíclica.
De facto a GnRH (hormona libertadora das gonadotrofinas) é
detectada no ovário fetal entre as 14 e as 16 semanas de gestação e a secreção de FSH (hormona folículo-estimulante) e LH
(hormona luteinizante) é detectada, com um padrão de secreção
pulsátil entre as 20 e as 23 semanas. Por este motivo podemos
encontrar no ovário fetal o mesmo tipo de folículos do ovário
adulto, com excepção dos folículos pré-ovulatórios. Para que o
processo da foliculogénese progrida até esta etapa é necessária
a acção cíclica das gonadotrofinas.
Em todas as idades a secreção de gonadotrofinas faz-se de
uma forma pulsátil, mas o ritmo e amplitude variam com a idade
e o ritmo da sua frequência não é conhecido nem no lactente
nem na criança.
As concentrações plasmáticas de estradiol da recém-nascida
são baixas mas apresentam diferenças significativas em relação ao sexo masculino. As taxas plasmáticas de testosterona,
androstenediona, DHEA, são elevadas na altura do nascimento
mas baixam rapidamente do mesmo modo que o estradiol e vão
manter-se baixas até à puberdade.
A diferenciação das células produtoras de esteróides, a partir
do tecido mesenquimatoso no compartimento extra-folicular, é
também observada às 12 semanas, próximo dos folículos mais
internos. Existem poucos dados na literatura sobre a secreção
de esteróides pelo ovário fetal. No início da diferenciação ovárica, às oito semanas, o ovário segrega pequenas quantidades
de estradiol mas desconhece-se se tem algum papel fisiológico. Às 12 semanas pode segregar pequenas quantidades de
testosterona, mas só no final da gravidez o ovário fetal segrega
importantes quantidades de esteróides sexuais.
2.3. OVÁRIO INFANTIL
Durante a infância a frequência da GnRH é aproximadamente de
um pulso/hora nos rapazes e um pulso/3-4 horas nas raparigas.
O nível sérico de gonadotrofinas, principalmente LH, decresce
gradualmente neste período e permanece baixo até aos 8-10
anos, com uma elevada relação FSH/LH. A resposta hipofisária
à GnRH exógena é baixa nesta período.
Durante a infância os folículos primordiais passam por vários
graus de maturação e produzem quantidades baixas de estradiol
Às 20 semanas observa-se a primeira activação hipofisária: níveis
altos de FSH e LH que depois decrescem. Embora o ovário fetal
não pareça ter actividade esteroidogénica significativa o retro-controlo negativo dos esteróides estabelece-se progressivamente no
fim da gestação e mantém-se operacional na criança impúbere.
A partir dos sete anos, a zona androgénica da suprarrenal sofre
uma maturação que se exprime pela elevação da DHEA plasmática e do SDHEA seguidos de elevação da androstenediona. O
papel da adrenarca no desencadear da puberdade é hipotético,
mas esta secreção precoce de androgénios parece representar
uma maturação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, provavelmente controlada por um factor hipofisário que estimula especificamente a zona androgénica da suprarrenal.
2.2. OVÁRIO PERI-NATAL
Durante o período neo-natal é evidente um padrão de secreção
de GnRH.
Os estrogénios controlam a formação dos receptores à FSH nos
folículos ováricos e a elevação da FSH, entre os 5-8 anos, já
pode permitir que os estrogénios se liguem aos receptores. Por
seu turno, a FSH estimula a formação de receptores à LH de
modo que se vai assistir a uma produção de LH no início da puberdade, em que se observa uma terceira activação hipofisária
e o início da actividade gonádica: as gonadotrofinas começam
As concentrações plasmáticas de estradiol são elevadas à nascença baixam rapidamente e apresentam diferenças significativas em relação ao sexo masculino.
Os estrogénios de origem materna e placentar podem ser observados durante os primeiros 5-6 dias de vida. Até à altura do nas-
- 15 -
2.
A interacção destes factores ainda não está bem definida mas a
puberdade tem um papel crucial para o desenvolvimento ósseo;
a aumentar progressivamente, em fase pré-pubertária, por volta
dos 8-10 anos, aproximadamente um ano antes da activação
gonádica e do aparecimento dos primeiros sinais da puberdade.
5. o aumento da hormona do crescimento e das IGFs:
a. a IGF-I correlaciona-se directamente com o peso, altura, o
índice de massa corporal;
b. o eixo GF-IGF-I afecta realmente o início do processo pubertário.
2.4. OVÁRIO NA PUBERDADE
O início da puberdade é marcado por um a nova elevação da secreção de GnRH. No início da puberdade observa-se, pois, uma
terceira activação hipofisária e o início da actividade gonádica.
O eixo hipotálamo-hipófise-ovário vai atingir a maturação plena,
após um longo período de inibição. A informação que dispômos
acerca do timing de início da puberdade tem em conta, não só
os factores que regulam o eixo hipotálamo-hipófise-ovário, mas
também os factores psico-sociais, o crescimento e o peso. A
idade do início da puberdade é mais precoce que no século
passado, talvez devido a um melhor estado nutricional, mas depende, essencialmente, de factores genéticos e da influência do
estado de saúde e do meio ambiencial.
O mecanismo principal da IGF-I, intra-folicular, poderá resultar da
amplificação da acção da FSH que pode ser determinante do destino do folículo. Mais especificamente, a actividade intra-folicular da
IGF-I poderá realizar o mecanismo de selecção, através da amplificação da acção da FSH, fazendo a distinção entre os folículos
que vão ovular e os que vão sofrer a atrésia.
Para além da fenomenologia descrita na maturação ovárica haverá muitos outros factores que poderão estar implicados no
processo. Já foi demonstrado que a leptina, tem uma acção frenadora sobre a produção do neuro-peptídeo Y (NPY) hipotalâmico que controla a sensação de fome e, consequentemente, a
ingestão alimentar. O neuro-peptíeo Y actua tanto a nível hipotalâmico como hipofisário para modular a secreção das gonadotrofinas: no hipotálamo o NPY estimula a secreção de GnRH
na presença de níveis fisiológicos de estrogénios e suprime a
libertação pulsátil de GnRH após ovariectomia. A nível hipofisário, o NPY pode exercer uma acção directa aumentando a secreção de gonadotrofinas, especialmente a da LH, dependente
da GnRH. O NPY é libertado para o sistema porta-hipofisário
em correlação com a secreção de GnRH antes do pico de LH.
O NPY afecta a libertação de FSH e LH das células hipofisárias
in vitro e aumenta a libertação de LH dependente da GnRH.
Estes dados implicam o NPY como um importante modulador
da secreção de gonadotrofinas.
De acordo com todas as opiniões, a maturação sexual feminina
está, essencialmente, na dependência dos estrogénios.
As modificações biológicas que se observam no início da puberdade não estão bem definidas. No entanto, há determinantes do
início da puberdade (Cozzolino, 2003):
1. o aparecimento do ritmo diurno da LH, FSH e testosterona
por volta dos 6 anos;
2. o pico de concentração SHBG (proteina transportadora da
DHT, testosterona e estradiol) diminui gradualmente;
3. o aumento da produção dos androgénios e dos estrogénios
endógenos (estradiol, estrona e estriol);
Na adolescência, a produção de LH, provavelmente sinérgica
com a da FSH, inicia a produção de estrogénios. De acordo com
a maior parte dos autores esta secreção é iniciada, em média,
por volta dos 8 anos. Contudo, mesmo após a menarca, demora muito tempo para que os níveis de estrogénios atinjam valores
idênticos aos da mulher adulta com função ovárica cíclica. A elevação lenta do estradiol plasmático está correlacionada com a
evolução clínica do desenvolvimento pubertário. É possível que
esta subida lenta, mas constante, do estradiol seja responsável
pela formação de receptores de estrogénios no hipotálamo e na
hipófise e tem papel fundamental no processo de maturação
do eixo hipotálamo-hipófise-ovário levando ao correcto funcionamento dos mecanismos de retro-controlo. A nível ovárico, a
presença de mais de seis folículos com diâmetro superior a 4
mm é um indicador da pulsatilidade da secreção gonadotrófica.
4. a aquisição de um índice de massa corporal crítico. A leptina foi proposta como responsável pelo início e desenvolvimento
pubertário. Intervem na maturação sexual e na vida reprodutora
da mulher sendo um dos factores que mais fortemente determina a precocidade no estabelecimento da menarca. A leptina é
uma hormona reguladora do metabolismo do tecido adiposo e
que se apresenta como uma proteína com um peso molecular
de 16 Kd e que é codificada pelo gene ob dos adipócitos e
que aumenta os seus níveis na puberdade. A aquisição de um
bom índice de massa corporal é paralela à aquisição do pico de
massa óssea. Para optimizar o pico de massa óssea, devem
ser optimizados os factores ambienciais, modificar os que estão
errados antes do início da puberdade, e mantê-los durante o
período de crescimento até à maturação sexual. A idade média
para aquisição do conteúdo mineral ósseo situa-se por volta dos
14 anos, normalmente após o pico de crescimento (em média
0.7anos), habitualmente durante o ano que se segue à menarca.
A função ovárica depende do correcto funcionamento e interacção dos três departamentos distintos que compõem o sistema
hipotálamo-hipófise-ovário que vai completar a sua maturação
- 16 -
2.
no final puberdade e vai comandar todo ciclo genital da mulher
desde esta etapa da vida até à menopausa.
sentem-se envergonhadas pelas mudanças físicas que estão a
ocorrer no seu corpo, principalmente a nível das mamas, que
procuram esconder pelo que, muitas vezes, tomam posturas
encurvadas e usam roupas largas.
A maturação sexual da adolescente está na dependência do
hipotálamo que regula as secreções hipofisárias, que por sua
vez controlam o desenvolvimento e secreções ováricas. A hormona do crescimento e as hormonas tiroideias são indispensáveis para o desenvolvimento pubertário normal. Foi observado,
em diversas situações patológicas, que a puberdade começa a
partir de determinada idade óssea independentemente da idade
cronológica. A alteração hormonal pré-púbere até à secreção
púbere inicia-se com o aumento da secreção pulsátil da GnRH,
que conduz a uma elevação progressiva da FSH e LH e dos
esteróides ováricos. O aumento da FSH e da LH seguem um
perfil característico: a FSH aumenta antes e mais que a LH. São
atingidas taxas de FSH adultas, a meio da puberdade, enquanto
que as da LH aumentam mais rapidamente no final da puberdade. A descarga nocturna da LH, em maior quantidade que a
da FSH, é o sinal mais precoce da activação da activação endócrina pubertária. A amplitude destas descargas aumenta da
pré-puberdade à puberdade e conduz a uma secreção pulsátil
retardada de estradiol e portanto diurna. Daí a dificuldade de interpretar, nesta idade, as taxas circulantes de hormonas sexuais.
Pode acontecer o oposto em muitas adolescentes que se preocupam porque estas modificações estão a demorar ou não são
normais e que aceitam a menarca com muito orgulho. Isto significa que a adolescente está bem informada sobre o seu desenvolvimento pubertário o que pode assegurar uma adolescência
tranquila e a transição para uma jovem muito equilibrada sob o
ponto de vista emocional.
As variações fisiológicas da puberdade são grandes e de limites difíceis de definir. Consideramos normais os extremos 9 e
17 anos com variações individuais de mais ou menos 4 anos.
Habitualmente começa entre os 9-13 anos, quando o estradiol,
até então em equilíbrio com a FSH e a LH por retrocontrolo negativo, ao ultrapassar determinado limiar, cerca de 7 pg/ml, desencadeia a puberdade.
Vai haver uma diminuição da sensibilidade hipotalâmica aos estrogénios que desencadeia um aumento progressivo da libertação das gonadotrofinas com aumento da secreção de esteróides ováricos e, consequentemente, modificações morfológicas
a nível dos caracteres sexuais secundários (mama e vulva) que
constituem um sinal exterior evidente e traduzem o critério objectivo do início da puberdade. Surge, depois, a menarca, com
os primeiros ciclos anovulatórios até que a puberdade termina,
com os primeiros ciclos ovulatórios que traduzem uma maturação hipotalâmica completa.
Um aumento da reserva mobilizável de gonadotrofinas marca a
entrada na puberdade: a LH amplifica-se enquanto que a FSH
não varia ou mesmo diminui.
A produção aumentada da GnRH, LH e FSH provoca a maturação
ovárica e o aumento da secreção de esteróides sexuais. O aumento da secreção ovárica está associado a uma modificação
do mecanismo de retro-controle negativo do eixo hipotálamo-hipófise-ovário que controla a secreção de estradiol. Estas alterações dão lugar ao aparecimento dos primeiros caracteres sexuais da puberdade que pode ser definida como a etapa da vida
da criança durante a qual o seu organismo, no decurso de um
surto de crescimento genital, estatural, ponderal e psicológico,
se prepara para a função reprodutora. É um fenómeno progressivo, de duração variável caracterizado, fisiologicamente, pelo
aparecimento gradual da função ovárica.
A média de idades do desenvolvimento cronológico dos caracteres sexuais secundários, durante a puberdade, é a seguinte:
> botão mamário-11.2 A;
> pelos púbicos-11.7 A;
> pico de crescimento-12.2 A;
> menarca-13.5 A;
> peito adulto-14.4 A;
> pelos definitivos-15.3 A.
Os sinais objectivos físicos e psíquicos que se observam durante
o desenvolvimento pubertário resultam de alterações sequenciais
da actividade endócrina do ovário, que vão condicionar modificações biológicas dos caracteres sexuais secundários, que têm,
normalmente, um grande impacto psico-social, e da interacção
com o estado nutricional e de factores genéticos e ambienciais.
O estadiamento das modificações dos caracteres sexuais secundários foi feito por Tanner, que sistematizou, para ambos os
sexos, em seis graus, as modificações mamárias, genitais e da
pilosidade púbica:
> Grau 1 - pré-pubertário: ainda não existem pelos púbicos;
> Grau 2 - aparecimento do botão mamário; aparecimento de pelos compridos e suaves, particularmente a nível dos grandes lábios;
> Grau 3 - seios S1; os pelos são mais escuros, ásperos e ondulados;
> Grau 4 - seios S2; as características dos pelos são idênticas às da mulher adulta, mas a superfície coberta é menor;
O maior impacto psico-social resulta da criança, na puberdade,
se considerar adulta quando a maturidade física e emocional só
se alcança alguns anos depois. A adolescente deve ser respeitada, as suas atitudes de independência devem ser controladas
dentro de limites justos. Por outro lado, muitas adolescentes
- 17 -
2.
> Grau 5 - seios S3; pelos adultos em qualidade e quantidade,
com limite superior horizontal;
> Grau 6 - peito adulto e extensão dos pelos até à linha branca.
2.5. OVÁRIO ADULTO
Após a puberdade o processo de foliculogénese está completo.
O folículo tem duas funções: gametogénica, que assegura a maturação e libertação do óvulo maduro e uma função endócrina,
sintetizando hormonas indispensáveis à função reprodutora. Um
ovócito maduro e fecundável passa a ser libertado, ciclicamente,
após uma elaborado processo de foliculogénese no qual estão
implicados vários factores que requerem que o eixo hipotálamo
-hipófise-ovário esteja em correlação com o estado endócrino
do ovário. O ovário é a glândula principal de todo o processo
reprodutivo, em que irá participar, também, através de uma regulação intra-ovárica. Actualmente aceita-se que o ovário, na
verdade, tem um papel mais activo do que passivo no início e
manutenção da ciclicidade ovárica enquanto que o hipotálamo e
a hipófise têm um papel tónico permissivo. Em resposta à secreção cíclica de gonadotrofinas os vários compartimentos intra-foliculares interagem de uma forma integrada de modo a produzir
esteróides sexuais e a produzir um ovócito fecundável. Durante
a etapa reprodutiva irão ser libertados entre 400-500 ovócitos.
Uma correcta interacção entre estrogénios, FSH e LH, culmina
no desencadear da primeira ovulação, que conduz à puberdade
sexual, que se estabelece quando estes acontecimentos se
tornam cíclicos.
Em síntese:
A reactivação do eixo-hipotálamo-hipófise-ovário exprime-se, espontaneamente por um aumento da secreção
pulsátil das gonadotrofinas. A hormona do crescimento e
as hormonas tiroideias são indispensáveis a um desenvolvimento pubertário normal e a puberdade começa a partir
de determinada idade óssea, independentemente da idade
cronológica. Assim, por volta dos 8-10 anos, ou seja cerca
de um ano antes da activação gonádica e do aparecimento
dos primeiros sinais pubertários, as descargas nocturnas
de LH, em maior quantidade que as da LH, são o sinal
mais precoce da activação endócrina pubertária. Os picos
nocturnos de FSH e LH aumentam a frequência e amplitude. As concentrações basais plasmáticas de FSH, LH e
prolactina elevam-se progressivamente. O estradiol aumenta e desencadeia a puberdade, surgindo, as primeiras modificações, ainda que discretas, da actividade estrogénica.
Classicamente considera-se que o desenvolvimento folicular
está na dependência de duas hormonas hipofisárias: a FSH e a
LH. A sua secreção é controlada por mecanismos de retrocontrolo diferencial nos quais intervêm os esteróides ováricos que
têm um efeito bifásico, inicialmente negativo e depois positivo e
pela inibina, que inibe selectivamente a FSH por um mecanismo
de retrocontrolo negativo (Santos, 1989).
A modulação da secreção de gonadotrofinas é influenciada pela
pulsatilidade da GnRH (Grunwald, 2000). A modulação desta
pulsatilidade resulta de estímulos sensoriais externos, tais como
ópticos ou olfactivos, o stress e estímulos internos actuam a
nível do sistema nervoso central que actua por mecanismos
dopaminérgicos e adrenérgicos, e promovem a libertação de
neurotransmissores, que podem ter uma acção estimulante
(catecolaminas) ou inibidora (indolaminas) sobre a produção da
GnRH e, consequentemente, sobre a esteroidogénese (Lunenfeld, 1978).
A puberdade prossegue, normalmente, com as primeiras perdas
hemáticas anovulatórias para terminar com o início dos primeiros ciclos ovulatórios, resultantes do retrocontrolo positivo para
níveis elevados de estradiol, que traduzem uma maturação hipotalâmica completa ao atingir um limiar suficientemente elevado
para provocar a descarga ovulatória cíclica de LH.
Os estrogénios promovem a distribuição do tecido adiposo característica do sexo feminino dando uma conformação própria e
harmoniosa do corpo, conferem à pele uma elasticidade, hidratação e vascularização própria e induzem modificações esqueléticas a nível da bacia que caracterizam o sexo feminino e que
se iniciam a nível da mama e vulva.
Os neurotransmissores mais importantes no controlo neuro-endócrino da reprodução são as catecolaminas – dopamina e nor
-adrenalina, e a indolamina – serotonina.
Existem outras estruturas endócrinas a nível do hipotálamo
com receptores específicos para a leptina que aumentam a produção de GnRH e gonadotrofinas e, consequentemente, a produção de esteróides. A partir desta etapa da vida da mulher, o
ovário atinge o estadio adulto que se estende até à menopausa.
Alguns modulam a actividade pulsátil da GnRH outros a actividade dos esteróides sexuais enquanto que outros medeiam
efeitos inibitórios dos factores ambienciais.
O conceito actual acerca da acção dos neurotransmissores é
que as catecolaminas modulam a libertação pulsátil de GnRH,
provavelmente alterando a amplitude e frequência dos pulsos.
- 18 -
2.
O papel da dopamina na regulação da secreção da GnRH ainda é controverso. A dopamina tem uma acção estimulante ou
inibidora que depende das condições experimentais. No entanto, é vulgarmente aceite, que tem um efeito estimulante pela
inibição sobre a produção de prolactina e parece actuar directamente sobre a secreção hipofisária de gonadotrofinas embora
seja certo que actue nível hipotalâmico por inibição da libertação
de GnRH. No entanto há dados que confirmam que a dopamina
tem um efeito estimulante sobre a secreção de LH.
demonstrado, ao longo do ciclo ovárico, já que a redução de estradiol, observada na menopausa ou após castração, está associada a uma diminuição da função opióide cerebral determinada
pelos níveis plasmáticos da β endorfina. Nesta situação observa-se a ausência do efeito da naloxona no aumento da produção de LH, efeito que pode ser revertido pela administração de
estradiol e progesterona. Os opióides endógenos (endorfinas)
poderão ter, também, uma acção inibitória sobre a produção de
GnRH por mediação da acção da norepinefrina.
A acção da noradrenalina tem um efeito permissivo sobre a
pulsatilidade da GnRH e depende de um grau apropriado de actividade dos receptores adrenérgicos. Estes neurónios específicos noradrenérgicos são receptivos aos estrogénios que parece
poderem aumentar a transmissão noradrenérgica. A influência
da nor-adrenalina sobre a secreção de LH, experimentalmente,
depende do ambiente gonádico. A injecção de nor-adrenalina
em animais castrados reduz a secreção de LH, enquanto que
em animais tratados, previamente, com esteróides, promove a
libertação de LH. Pode-se concluir que os esteróides ováricos
modulam o número de receptores adrenérgicos.
A secreção de prolactina não é controlada por mecanismos de
retro-controlo negativo a partir dos órgãos alvo. É regulada por
um mecanismo de retrocontrolo curto a nível hipotalâmico, isto
é, por acção retrógrada da prolactina segregada, sobre os receptores hipotalâmicos. A GnRH pode actuar por mecanismos
parácrinos na produção competitiva de prolactina e de LH. Esta
acção pode ser devida a uma associação anatómica próxima
das células lactotrópicas e gonadotrópicas a nível hipofisário.
A prolactina, por si só, é também capaz de suprimir a libertação
de GnRH. A amenorreia associada à hiperprolactinémia devese à inibição da secreção pulsátil de GnRH. A administração
de antagonistas opióides sugere que esta inibição é mediada
por um aumento do tónus opióide. Assim todos os fármacos ou
factores fisiológicos que afectem a função hipofisária alteram a
síntese ou metabolismo das catecolaminas e por isso, a libertação pulsátil de GnRH.
Enquanto que as catecolaminas têm efeitos estimulantes as indolaminas têm efeitos inibitórios.
A serotonina é uma indolamina que tem efeito inibidor por estimular a secreção de prolactina, provavelmente por acção sobre
a libertação do factor hipotalâmico, dopamina, mas não está
provado que afecte a libertação de GnRH.
Em consequência da libertação de GnRH, a hipófise produz, de
um modo cíclico, gonadotrofinas FSH e LH e de um modo pulsátil a LH. A GnRH é segregada para o sistema porta que liga o
hipotálamo à hipófise anterior e é influenciada pelo retrocontrolo
dos esteróides ováricos e por influências externas.
Os opióides endógenos têm um papel central na secreção de
gonadotrofinas através da sua acção inibidora sobre a secreção
de GnRH. Os opióides endógenos podem ser estimulados ou
inibidos por vários neuromoduladores mas a acção dos opióides
não pode ser separada do meio esteróide. Os esteróides (estrogénios, progesterona e androgénios) têm uma acção permissiva, directa e indirecta sobre a frequência dos pulsos da GnRH e
sobre a libertação de gonadotrofinas.
O ovário é o orgão alvo das gonadotrofinas e participa nos mecanismos de retrocontrolo positivo e negativo das gonadotrofinas, através das hormonas esteróides que produz, e do retrocontrolo negativo da FSH através da inibina.
A importância dos opióides é bem patente com a observação
das consumidoras crónicas de morfina que se associa com a
inibição da ovulação e com a instalação de uma amenorreia hipotalâmica que é reversível pela administração de naltrexona,
um antagonista opiácio. A morfina ou análogos produzem uma
libertação de prolactina e hormona do crescimento e inibem a
libertação de gonadotrofinas por inibição da GnRH mas não modulam a secreção de gonadotrofinas a nível hipofisário. O tónus
opióide no SNC é importante para controlo do ciclo ovárico. Estudos realizados demonstram que os níveis de β endorfina no
sistema porta-hipofisário progridem lentamente desde a menstruação, aumentando a partir da metade da fase folicular até
alcançar um máximo na fase luteínica. Os estrogénios são os
responsáveis pela manutenção do tónus opióide. Este facto é
É fudamental a cooperação das células da granulosa e da teca
do folículo ovárico para a produção do 17β estradiol (Baird,
1977). No início do ciclo a FSH, que tinha começado a elevar-se
na fase final do ciclo precedente, vai actuar com a LH na maturação e crescimento de vários folículos dando origem à produção crescente de estradiol.
A sua acção traduz-se por um aumento da síntese dos seus receptores a nível das células da granulosa, contribuindo deste modo
para o crescimento do folículo, mas também pela síntese de um
enzima de aromatização responsável pela conversão de androgénios em estrogénios. A acção da FSH é potencializada pelo estradiol
no aumento dos seus próprios receptores e também, numa etapa
mais tardia, pelo aumento dos receptores à LH nas mesmas células.
- 19 -
2.
A LH induz a síntese dos seus receptores a nível da teca interna, o
que condiciona a síntese de androgénios que, no líquido folicular,
vão ser aromatizados em estrogénio. Por outro lado, os androgénios de origem tecal vão ter uma acção inibitória sobre os outros folículos sendo este um dos possíveis mecanismos de atrésia (Fig.6).
FSH
MITOSE DAS
CÉLULAS DA
GRANULOSA
Granulosa
INIBINA
RECEPTORES DA FSH
RECEPTORES DA LH
MATURAÇÃO
DO OVÓCITO
AROMATASE
ANDROGÉNIOS
Teca
ESTROGÉNIOS
LH
Figura 6. Acção das gonadotrofinas na esteroidogénese ovárica.
consequente aumento das dimensões do folículo. O ovócito vai
segregar glicoproteínas que vão formar a zona pelúcida que o
separa das células da granulosa, as células da teca proliferam
diferenciando-se em teca interna e teca externa e forma-se uma
cavidade com líquido folicular chamada antro. Este processo
tem uma etapa com a duração de 14 dias, e à qual chamamos
fase folicular, durante a qual o folículo passa por todas as etapas
da foliculogénese.
Foi demonstrado, in vitro, que as células da granulosa dos folículos atrésicos ainda têm capacidade esteroidogénica, embora diferente dos outros folículos: as células da granulosa dos folículos
em desenvolvimento têm capacidade para produzir quantidades
elevadas de estradiol e baixas de androstenediona e estas células produtoras de esteróides mantém a capacidade de entrar
em mitose, em cultura; contrariamente, as células da granulosa
dos folículos em atrésia não têm capacidade de produzir estradiol embora permaneçam esteroidogenicamente competentes,
pois, por algum tempo, continuam a sintetizar androgénios, mas
não têm capacidade de manter a actividade mitótica em cultura.
A foliculogénese compreende quatro etapas fundamentais:
recrutamento, selecção, dominância e ovulação. Durante
a vida reprodutiva vão sobrepôr-se de forma contínua, no
ovário, todos estes fenómenos acrescidos da atrésia folicular, independentemente dos níveis de gonadotrofinas.
In vitro, as células da teca de folículos atrésicos são incapazes
de manter actividade mitótica mas produzem grandes quantidades de androstenediona; no entanto, os folículos em desenvolvimento produzem quantidades elevadas de estradiol para além
de androstenediona.
A foliculogénese começa na vida fetal e a progressão pelos diferentes estadios é caracterizada morfologicamente pelo aumento
do tamanho do ovócito, pela mitose das células da granulosa e
- 20 -
2.
metro) em folículos maduros secundários (120 μm de diâmetro).
A formação de um folículo primário, a partir de um recrutamento
de folículos primordiais depende de três factores (Nilsson, 2002):
Em 1972, Greenwald afirmava “Um dos maiores mistérios da
fisiologia ovárica é saber quais os factores que determinam se
um folículo vai permanecer quiescente, se outro inicia o seu desenvolvimento mas posteriormente se torna atrésico, enquanto
um terceiro amadurece e ovula”. Passados 30 anos, apesar dos
progressos nesta área, os aspectos cinéticos da foliculogénese,
que iniciam o processo de crescimento folicular continuam desconhecidos.
> o ligando KL (antigo factor Stem cell) é produzido em células
da granulosa e exerce a sua acção fixando-se ao receptor do
ovócito (c-kit). Este receptor é codificado pelo protooncogene
c-kit e é sintetizado pelo ovócito;
> o LIF (leukemia inhibitory) segregado pelas células da granulosa;
> o FGF básico (bFGF) sintetizado pelo ovócito nos folículos primordiais e primários.
O controlo da foliculogénese resulta da interacção das gonadotrofinas, FSH e LH (hormona do crescimento e prolactina, em
algumas espécies), e factores intra-ováricos. Está bem estabelecido que a foliculogénese está na dependência, na última fase,
das gonadotrofinas e que nas fases mais precoces é independente da sua acção estando implicados apenas factores locais.
Através de uma cultura prolongada de ovários de ratinha, com
idade em que tem início a foliculogénese, foi posta em evidência
a acção fundamental do KL na transição de folículos primordiais
para primários. Quando o KL é adicionado ao meio de cultura, produz-se um aumento do número de folículos primários ao
mesmo tempo que se observa uma diminuição dos folículos primordiais. Inversamente a presença de uma anticorpo anti-c-kit
impede a formação de folículos primários.
Se as gonadotrofinas e os factores de crescimento têm um papel conhecido e importante, no desenvolvimento e diferenciação
dos folículos antrais, o papel dos factores parácrinos e autócrinos, principalmente na formação e início do crescimento folicular
e ovocitário não tem sido tão evidenciado. Estes factores são
mensagens que assseguram interacções recíprocas entre as
células foliculares e o ovócito.
Para uma melhor compreensão das alterações que ocorrem no
ciclo ovárico é conveniente dividi-lo em três etapas distintas: a
fase folicular, a ovulação e a fase secretora. Para que estas fases
ocorram de forma adequada e atempada é necessário que os
processos que delas fazem parte ocorram de forma sequencial
e segundo um padrão de normalidade muito preciso.
Foi utilizada a mesma técnica para pesquisa do LIF e do bFGF.
Na presença de LIF a proporção de folículos primários aumentou
de 14% (P<0.05) e na presença de um anticorpo anti-LIF o número de folículos primários reduziu. A passagem espontânea de
folículos primordiais para folículos em desenvolvimento durante
os 14 dias de cultura é de 50% e eleva-se par 85% na presença
de bFGF.
A evolução dos folículos primários para folículos secundários depende de dois factores da família do TGFβ: GDF-9 (Growth Differenciation Factor-9) e BMP 15 (Bone Morphogenetique Protein
15) que persistem nos folículos pré-antrais e antrais.
FASE FOLICULAR
Todos os processos de conversão estão continuamente operacionais durante toda a vida até à menopausa.
É uma fase com a duração habitual de 10-14 dias e que se caracteriza pela presença de folículos adequados para o processo
maturativo. Durante a fase folicular o folículo primordial vai passar por um processo de foliculogénese que o vai conduzir até à
fase de folículo pré-ovulatório.
A maturação folicular envolve interacções complexas entre esteróides e hormonas peptídicas. As hormonas esteróides não influenciam só a maturação folicular, através dos mecanismos de
retro-controlo na secreção de gonadotrofinas, mas modulam também o crescimento folicular por uma mecanismo intra-ovárico.
Um factor de transcrição próprio das células germinativas, FIG
(factor in germ line), é essencial para a formação dos folículos primordiais. Os ovários do feto necessitam deste factor para que as
células somáticas adiram às células germinativas para formar um
folículo primordial. Se este factor não actuar os ovócitos não iniciam o crescimento e degeneram. Falta conhecer o factor que assegura o reconhecimento dos ovócitos e das células somáticas.
Podemos correlacionar no tempo as fases da foliculogénese até
ao folículo pré-ovulatório da seguinte forma:
> crescimento folicular-65 dias;
> recrutamento e selecção-10 dias;
> maturação final-10 dias (Fig.7).
O tempo de vida de um folículo ovárico, desde que atingiu o
estádio de folículo pré-antral, até à ovulação, é de 85 dias.
A fase de crescimento pré-antral do desenvolvimento folicular consiste na conversão de folículos primordiais (30 μm de diâ-
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2.
DURAÇÃO
65 dias
10 dias
10 dias
crescimento
recrutamento
selecção
maturação
final
ETAPA DA FOLICULOGÉNESE
Pré-antral
mm
Antral precoce
Antral
Pré-ovulatório
Ovulação
0.12
24%
0.2
35%
0.4
0.9
15%
2
5
24%
58%
10
77%
16
20
50%
ATRÉSIA
Figura 7. Foliculogénese. Adaptado de Colin Howels. Follicle growth and luteinization (1991).
RECRUTAMENTO
O recrutamento um termo utilizado para indicar que o folículo
entrou na trajectória de crescimento, isto quer dizer que o folículo sai da fase de quiescência para começar um padrão de
crescimento e desenvolvimento bem definido. O recrutamento é
uma etapa obrigatória mas que não garante a ovulação.
ovócito e a multiplicação das células da granulosa: um deles é a
redução do “pool” de pequenos folículos, que ocorre na altura da
maturação, inicia o desenvolvimento; o outro factor é a degenerescência de grandes folículos que, aparentemente, libertam uma
substância que inicia o desenvolvimento folicular (Lunenfeld, 1976).
A maturação folicular involve interacções complexas entre esteróides e hormonas peptídicas. As hormonas esteróides não
só influenciam a maturação pelos já referidos mecanismos de
retrocontrolo sobre as gonadotrofinas mas também modula o
crescimento folicular por mecanismos intra-ováricos.
O folículo primordial é constituído por um ovócito com a meiose
bloqueada em profase I rodeado por uma única camada de células
da granulosa ainda indiferenciadas. O complexo ovócito-granulosa
está separado do estroma ovárico por uma membrana basal.
As primeiras modificações que ocorrem no desenvolvimento folicular, quando os folículos primordiais abandonam o seu estado
de inactividade e iniciam o seu desenvolvimento são independentes da acção das gonadotrofinas. Estes folículos desenvolvem-se até ao estadio de folículo pré-antral, altura em que tem
início a diferenciação da teca e da granulosa. Só a partir desta
altura poderão responder à estimulação pelas gonadotrofinas na
presença de receptores específicos para estas duas hormonas.
Desconhece-se o mecanismo determinante da escolha do número de folículos primordiais que vão iniciar o seu desenvolvimento, em cada ciclo, até à fase de folículo pré-ovulatório, embora seja certo que o folículo que vai ovular seja seleccionado
nos primeiros dias do ciclo. Os folículos situados por baixo da
albugínea do ovário começam o desenvolvimento durante vários
ciclos menstruais. O mecanismo responsável pelo recrutamento
de folículos primordiais inicia-se entre o 5º e o 6º mês de gestação.
Para além do ligando LK, LIF, FGF e de factores da família do
TGF β, foi demonstrado que existem dois factores intra-ováricos
que influenciam o início da foliculogénese, o crescimento do
Na fase de crescimento pré-antral tónica, as células da prégranulosa tornam-se cúbicas e começa um processo de proliferação celular com mitoses sucessivas. Corresponde à fase de
- 22 -
2.
conversão de um folículo pré-antral (0.12-0.20 mm de diâmetro) em folículo antral que tem um diâmetro superior a 2 mm. O
crescimento folicular é caracterizado por uma aumento de 600
vezes do número das células da granulosa e ao alargamento
progressivo do antro, o que conduz a um aumento global do
folículo, de cerca de 15 vezes. O termo, crescimento tónico, é
utilizado para distinguir esta fase do desenvolvimento, do crescimento explosivo ou exponencial característico das últimas fases
do desenvolvimento folicular.
A proliferação das células da granulosa e o aumento de volume
do ovócito vão promovendo o aumento do diâmetro do folículo
e surgem as “gap-junctions”, que fazem a comunicação entre
as células da granulosa e que irão permitir trocas nutricionais e
metabólicas entre as células da granulosa e o ovócito.
As células da granulosa estão estratificadas em três camadas:
> a mural, que está adjacente à membrana basal, constituída
por células que poderão ser as mais activas na esteroidogénese,
contendo níveis elevados de 3β-hidroxiesteróide dehidrogenase,
glucose-6-fosfato, dehidrogenase e citocromo P-450; observase também um número muito elevado de receptores à LH nas
células murais da granulosa;
> a antral, que está mais próxima do antro;
> as células do cumulus que rodeiam o ovócito.
O desenvolvimento de um folículo, até à fase pré-ovulatória, demora cerca de 85 dias, o que corresponde, aproximadamente
a três ciclos ováricos e no início do desenvolvimento, um número elevado de folículos primários são capazes de iniciar este
processo. Os folículos que iniciam este desenvolvimento são influenciados por muitos factores tais como a idade da mulher, o
estado hormonal e nutricional. Ao mesmo tempo que se inicia a
proliferação das células da granulosa, aparece líquido no espaço
inter-celular quando o folículo atinge 0.2 mm de diâmetro e as
células do estroma adjacente, fora da membrana basal, orientam-se em camadas concêntricas peri-foliculares.
Embora não existam dúvidas de que a população das células da
granulosa é altamente heterogénia, ainda existe pouca informação disponível no que de refere ao significado funcional da sua
estratificação.
O crescimento folicular prossegue até à fase de folículo antral,
altura em que se inicia o recrutamento destes folículos. Nessa
altura, 15-20 folículos são recrutados e entram numa fase da
foliculogénese já na dependência das gonadotrofinas. É a chamada fase gonadotrofino-dependente (exponencial).
A LH actua a nível das células da teca promovendo a síntese de
androgénios que vão difundir para o líquido folicular onde são
aromatizados em estrogénios. Os estrogénios vão potencializar
a acção da FSH no desenvolvimento folicular. Começa a haver
acumulação de líquido entre as células e, consequentemente, a
formação de um folículo cavitário folículo antral, rico em estrogénios. A nível da teca, os androgénios têm uma acção inibitória
sobre os folículos vizinhos levando-os à atrésia.
O acontecimento crucial para que o folículo antral continue o seu
desenvolvimento é a activação do sistema aromatase pela FSH.
Sabe-se que cada pequeno folículo antral tem um limiar que é
indispensável para a estimulação pela FSH (folículos com cerca
de 4 mm de diâmetro). A administração de gonadotrofinas exógenas prova que ovário só detecta e responde a variações do nível
de gonadotrofinas exógenas apenas em 10-30% provando que
é necessário ultrapassar um limiar nos níveis de FSH em todos
os folículos para se iniciar o recrutamento dos folículos antrais.
Uma vez que o desenvolvimento folicular é assíncrono, na altura
do pico de FSH os ovários contêm muitos folículos com graus
variáveis de sensibilidade à FSH. O folículo que tiver um limiar de
sensibilidade mais baixo será o primeiro a iniciar o processo de
activação da aromatase e a começar a produção de estradiol.
O líquido folicular, rico em proteínas plasmáticas, hormonas
esteróides, gonadotrofinas, proteoglicanos, iões e electrólitos vai
criar um meio endócrino que permite a nutrição do ovócito e das
células da granulosa. Acumula-se entre as células da granulosa
e consiste num transudato, secreções foliculares como glicosaminoglicanos e hormonas esteróides. O conteúdo do líquido
folicular influencia e reflecte a esteroidogénese folicular, a maturação ovocitária, a ovulação e a formação do corpo amarelo.
Propriedades físico-químicas
É um líquido ligeiramente viscoso com PH inferior ao do soro
ou plasma e na maior parte das vezes controlado pela pressão
parcial do dióxido de carbono (pCO2). A osmolaridade é semelhante ou um pouco inferior à do plasma, a concentração de
sódio, magnésio, cloro cobre e de iões de fosfato inorgânico é
semelhante à do soro enquanto que a concentração de iões de
potássio é mais elevada que no soro.
A produção de estradiol e as dimensões do folículo estão intimamente ligadas. A presença de receptores nas células da granulosa estimula a proliferação e aumento da capacidade do folículo
para aromatizar os androgénios.
A FSH, para além de ser um dos factores responsáveis pela
maturação ovocitária, estimula a proliferação das células da granulosa, activa a aromatase e a síntese de receptores específicos
à FSH. Mais tarde estimula também a síntese de receptores à
LH nas células da teca interna.
- 23 -
2.
Mucopolissacarideos (glicosaminoglicanos)
Esteróides
A actividade esteroidogénica dos folículos antrais é elevadíssima
o que permite que as concentrações de esteroides foliculares
atinjam níveis 40-100 000 superiores às plasmáticas. Os folículos contêm progesterona, androgénios e estrogénios e o conteúdo folicular em esteróides e, principalmente, a relação entre
androgénios e estrogénios foliculares, é um importante indicador
da actividade folicular e das perspectivas de ovulação. Assim,
na mulher, a maior parte dos folículos antrais contêm mais androgénios que estrogénios e apenas os que contêm mais estrogénios que androgénios continuam o processo maturativo.
No líquido folicular humano foram identificadas substâncias anti-coagulantes, com actividade heparina like. Estas substâncias
são importantes para facilitar a libertação do ovócito.
Proteínas
A concentração de proteínas no líquido folicular e no plasma
são idênticas. As proteínas presentes no líquido podem resultar
de um produção local pelas células foliculares ou podem transudar do plasma. As dimensões das moléculas parecem ser
determinantes da sua acumulação no líquido folicular. Assim, a
concentração relativa das proteínas séricas é inversamente correlacionada com os seus pesos moleculares. Este dado sugere
que a membrana folicular tem uma função de filtração molecular.
Aparentemente, nos folículos atrésicos, esta filtragem é diferente
e estes contêm uma concentração de grandes proteínas mais
elevada, se bem que algumas dessas proteínas possam resultar
das células em degenerescência e de leucócitos. Nos grandes
folículos a concentração de proteínas de elevado peso molecular aumenta com o desenvolvimento folicular.
As células intersticiais são uma fonte de androgénios bem identificada. As células produtoras destas hormonas estão localizadas no tecido conjuntivo do córtex e medula e conduzem a uma
população de células mesenquimatosas no estroma ovárico.
Foram identificadas vários tipos de células intersticiais:
> primárias, localizadas no compartimento medular e que constituem uma população transitória de células produtoras de androgénios; a sua função é um mistério porque aparecem no ovário fetal às 12 semanas de gestação para desaparecerem às 20
e nunca mais serem observadas;
> teca-intersticiais, que são constantes, observam-se nos folículos secundários ou em etapas posteriores do desenvolvimento e
constituem a fonte principal de androgénios;
> intersticiais secundárias, representam as células da teca interna hipertrofiadas que sobreviveram ao processo de atrésia;
> hilares, fazem parte dos constituintes do hilo ovárico, têm uma
acção importante na biossíntese de androgénios que é sugerida
pela proeminência muito particular que atingem na altura da puberdade, gravidez e próximo da menopausa.
Foram identificadas muitas proteínas, no líquido folicular, idênticas
às observadas noutros tecidos. No entanto, alguns enzimas como
as colagenases, plasminogénio e o seu activador, proteases e os
seus inibidores deverão estar envolvidas na rotura folicular.
Hormonas
Gonadotrofinas e prolactina
Os níveis de gonadotrofinas no líquido folicular variam com as
dimensões do folículo e o estádio de maturação mas têm sempre concentrações inferiores à do plasma excepto a prolactina
cujos níveis são muito variáveis e podem ser muito mais baixos
ou muito mais elevados que no plasma.
SELECÇÃO
É um processo pelo qual apenas um folículo, entre os previamente
recrutados, é normalmente escolhido, em cada ciclo, para ovular.
É o culminar do processo de recrutamento e que ocorre entre o
quinto e o sétimo dia de um ciclo normal. Este processo resulta
da acção dos estrogénios a nível folicular e na secreção hipofisária de FSH: a nível do folículo têm uma acção positiva sobre a
maturação mas a nível central têm um efeito negativo. A elevação da secreção de estradiol pelo ovário tem um efeito supressor no eixo hipotálamo-hipofisário. Particularmente a secreção
de FSH diminui antes da fase média do ciclo como resultado da
inibição selectiva da FSH pela inibina.
A FSH está presente na maior parte dos folículos antrais e a
concentração aumenta à medida que a foliculogénese progride,
contudo os níveis de FSH no líquido folicular, nunca excedem
60% dos níveis plasmáticos.
A LH pode não ser detectada em todos os folículos e só é identificada em folículos que contêm LH que nunca excede 30% dos
níveis plasmáticos.
A prolactina é sempre detectada no líquido folicular com níveis muito
variáveis: entre 8 e 180% dos níveis plasmáticos. A concentração
de prolactina é inversamente proporcional às dimensões do folículo.
Está demonstrado que a secreção de FSH pelo folículo na fase
folicular é inibida pelo estradiol. O declínio dos níveis sanguíneos
de FSH resulta da elevação dos níveis de estradiol pelos folículos
- 24 -
2.
em crescimento. A baixa dos níveis de FSH provoca uma diminuição da actividade da aromatase e limita a produção de estrogénios nos folículos imaturos. Consequentemente a actividade
da granulosa diminui e cria-se um ambiente androgénico que favorece a atrésia destes folículos. O folículo dominante escapa à
acção supressora da FSH que é induzida pela própria produção
de estradiol porque o folículo dominante tem dois factores a seu
favor: tem um número mais elevado de receptores à FSH, uma
vez que a taxa de proliferação é maior que a dos restantes, não
só pela elevada concentração de estrogénios dentro do próprio
folículo mas também por acção de peptídeos locais; por outro
lado, o aumento e o crescimento de células da granulosa são
acompanhados de um aumento da vascularização que é muito
mais importante no folículo dominante que nos restantes folículos.
A consequência desta redução dos níveis de FSH durante o ciclo
menstrual é a selecção de um folículo antral que continua o seu
desenvolvimento e irá ovular.
DOMINÂNCIA
O termo dominância é utilizado para referir o estado do folículo destinado a ovular e observa-se cerca de uma semana
antes da ovulação, provavelmente por acção da FSH (Lunenfeld, 1986). Encontra-se entre a selecção e ovulação. O folículo
dominante controla o seu próprio crescimento mas controla
ao ambiente hormonal, as vias genitais e o eixo hipotálamo-hipófise-ovário para que a ovulação possa ocorrer em condições
favoráveis. O folículo seleccionado para ovular é funcionalmente dominante e é de presumir que iniba o desenvolvimento de
outros folículos, que com ele competem, em ambos os ovários. Inevitavelmente, e por razões pouco claras, o folículo dominante continua a desenvolver-se em circunstâncias, que ele
próprio criou, e que são inóspitas para os outros.
Os folículos com um diâmetro inferior a 8 mm mostram uma
relação estrogénio/androgénio intra-folicular relativamente baixa.
A partir de metade da fase folicular esta relação inverte-se. Com
o aumento da capacidade para aromatizar androstenediona, o
folículo dominante é capaz de sintetizar estradiol em quantidades suficientes, para que esta hormona passe para a circulação
geral. Na fase folicular tardia, a concentração intra-folicular de
estradiol será máxima o que irá provocar, por retro-controlo positivo, o pico de gondotrofinas.
Em conclusão:
só um folículo, entre os previamente recrutados, irá ovular.
O sinal mais precoce desta selecção é a secreção assimétrica de estradiol, patente a partir do 6º-8º dia do ciclo. O
folículo seleccionado é o que tem mais capacidade para
activar o seu sistema de aromatização conduzindo a uma
maior produção e a uma maior proliferação das células
da granulosa comparativamente com os outros folículos.
A elevação de estradiol intra-folicular acompanha uma taxa
plasmática também elevada com consequente retro-controle negativo a nível hipofisário. Quando a descida de FSH
ocorre, o folículo seleccionado está menos dependente
dos níveis circulantes de FSH, provavelmente porque esse
folículo tem o limiar mais baixo de FSH na altura do pico
desta hormona a meio do ciclo. A baixa de FSH plasmático limita o aporte de FSH a outros folículos diminuindo a
actividade aromatásica e, consequentemente, em todos
os folículos, menos no dominante, passa a haver um clima
androgénico que conduz atrésia. A atrésia resulta também da
supressão da FSH para níveis inferiores ao seu próprio limiar.
Se recrutamento e selecção não são suficientes para que
ocorra ovulação, o mesmo não se pode dizer com a dominância. Este termo define o estádio evolutivo do folículo que
vai ovular. O folículo seleccionado torna-se dominante uma
semana antes da ovulação e só este folículo vai segregar
quantidades cada vez mais elevadas de estradiol responsáveis pelo retro-controlo positivo a nível hipofisário com libertação do pico de gonadotrofinas que precede a ovulação.
Embora o papel fulcral das gonadotrofinas e dos esteróides ováricos no desenvolvimento folicular e na ovulação sejam indiscutíveis o diferente destino dos vários folículos, expostos ao mesmo nível de gonadotrofinas circulantes, faz supôr a existência
de factores locais, intra-foliculares, que modulam a acção das
gonadotrofinas e determinam o destino do folículo e do ovócito
que ele encerra (Westergaard, 1988). O ovário pode ser considerado como um órgão neuro-endócrino uma vez que produz
factores que estão envolvidos no controle local e central da acção das hormonas neurais envolvidas na sua fisiologia.
Sabe-se, hoje, graças às técnicas de reprodução medicamente
assistida, que é possível ultrapassar o processo de selecção
pela administração de gonadotrofinas exógenas. Após a sua
administração, os níveis de FSH elevam-se por um longo período de tempo permitindo assim aos outros folículos continuarem
o seu desenvolvimento.
Inúmeros moduladores intra-ováricos têm vindo a ser estudados
nos últimos anos. Mas para que uma “substância” possa ser candidata a este título tem que obedecer a três requesitos mínimos
e que são: produção, recepção e local de acção estarem todos
- 25 -
2.
localizados no ovário. Embora haja ainda muito para aprender
em relação a estes moduladores, há razões para acreditar que
tenham um papel central regulador na fisiologia do folículo e do
ovócito. Estudos experimentais demonstram que estes factores
actuam de forma parácrina, que implica uma difusão dos produtos reguladores a partir do produtor, para distintos órgãos-alvo,
em sinergia ou antagonismo com as gonadotrofinas ou de forma
autócrina, que implica a acção de um regulador nos receptores
de superfície, na célula de origem.
> suprime a síntese de androgénios pela teca interna,
> impede a luteinização precoce suprimindo a síntese de progesterona na granulosa.
Regulação intra-ovárica da foliculogénese
b- Fase folicular tardia
A regulação intra-ovárica é um processo local em que substâncias peptídicas e esteróides segregadas localmente, modulam a
resposta folicular à estimulação pelas gonadotrofinas (Danforth,
1999). Estas substâncias são responsáveis pela maturação de
um folículo único e evolução dos outros para a atrésia, fazendo-se
sentir a sua acção sobre:
Aumenta a produção de inibina e diminui a produção de activina.
As acções da inibina são:
Em síntese: a activina actua de forma autócrina em sinergia com
a FSH estimulando a proliferação celular, a aromatização de androgénios em estrogénios, a síntese de receptores à FSH e à LH e
a síntese de inibina. A nível da teca interna diminui a produção de
androgénios e tem um papel importante na luteinização precoce
com supressão da produção de progesterona.
> potencialização da síntese de androgénios na teca;
> diminuição da síntese e secreção de FSH;
> diminuição do número de receptores à GnRH;
> previne a luteinização precoce.
> aromatização dos androgénios em estrogénios;
> multiplicação das células da granulosa;
> atrésia dos folículos não dominantes;
> rotura do folículo;
> luteinização.
As activinas e inibinas são conhecidas por terem uma acção extra
-ovárica variada. A activina e a inibina são segregadas a nível das
células da granulosa: a inibina exerce a sua acção reguladora na
secreção da FSH via eixo hipotálamo-hipofisário e tem uma acção
autócrina e parácrina a nível do ovário.
Em síntese: As células da granulosa do folículo dominante, em
resposta à FSH e à estimulação pelos androgénios, produzem
quantidades elevadas de inibina, que é uma glicoproteina com um
peso molecular de 32.000 e que vai ter efeitos centrais e locais:
A nível central diminui as gonadotrofinas e consequentemente o
estímulo para o crescimento folicular e suprime o crescimento de
outros folículos.
A nível local estimula a produção de androgénios pela teca interna
e consequentemente a síntese de estrogénios. A acção da inibina
reduz o efeito da activina nas células da teca interna donde resulta
um aumento da aromatização e do número de receptores para a LH.
A inibina é sintetizada por acção da FSH, tem acção reguladora
local e actua a nível hipofisário diminuindo o número de receptores à GnRH e diminuindo a produção de FSH. A secreção ovárica
de inibina é regulada pelas gonadotrofinas e por factores locais,
inibida pela GnRH e pelo EGF e estimulada pela FSH, VIP e IGF-I.
A acção destes peptídeos é, tal como a das gonadotrofinas,
modulada por factores de crescimento tendo um papel mais conhecido a IGF-I. Os factores de crescimento são polipeptídeos
que modulam a proliferação e diferenciação celular através de receptores específicos de membrana. São reguladores com acção
importante na libertação de gonadotrofinas e na resposta folicular
a estas hormonas (Grunwald, 2000).
A activina tem apenas acções locais, a nível ovárico estimulando
as células do folículo, a nível hipofisário, estimulando a libertação
de FSH, in vitro, mas não parecendo influenciar a regulação da
FSH in vivo. O factor estimulante da activina é a GnRH e os inibidores são a folistatina e a inibina.
A IGF-I é segregada a nível hepático, sob controlo da GH e nas
células da teca do ovário e a sua biodisponibilidade é regulada
pelas proteinas de transporte.
a- Fase folicular precoce
Predomina a acção da activina que tem as seguintes acções:
A IGF-II é segregada nas células da granulosa luteinizadas; contrariamente à IGF-II a sua produção não parece estar na dependência da GH.
> estimula a aromatização;
> estimula a proliferação celular;
> induz os receptores para a FSH e LH;
> estimula a produção de inibina;
> inibe a acção da LH;
As IGFs podem exercer as suas acções endócrinas, parácrinas
e autócrinas no ovário. Entre todos os potenciais factores regula-
- 26 -
2.
hipotalâmico diminuindo a sensibilidade dos receptores aos estrogénios e, consequentemente, impedindo a secreção pulsátil
de GnRH, tem uma acção importante a nível ovárico inibindo a
esteroidogénese quer a nível do folículo, quer após a ovulação, a
nível do corpo amarelo.
dores intra-ováricos a IGF-I foi objecto de uma investigação mais
intensa; no entanto ainda não existem dados conclusivos sobre o
mecanismo de amplificação da acção da FSH a nível das células
da granulosa, pelo que a IGF-I permanece ainda um importante
objecto de estudo, embora, observações preliminares sugiram interacções com o AMPc.
Fisiologicamente, a secreção de prolactina, requere uma supressão contínua. Os níveis são mais elevados durante o sono e a
causa do ritmo circadiano é desconhecida. A dopamina (PIF) é o
principal inibidor, a nível hipotalâmico, da secreção da prolactina
e a sua secreção não é controlada por mecanismos de retro-controlo a partir de órgãos alvo. É regulada por um mecanismo de
retro-controlo curto a nível hipotalâmico. A secreção de prolactina
no sistema porta produz uma subida local na concentração de
dopamina e descida da vasopressina. A GnRH pode actuar, por
um mecanismo parácrino, na produção de uma estimulação pulsátil da prolactina competitiva com a secreção de LH. Por este
motivo a prolactina vai exercer uma acção importante a nível da
fisiologia do ovário.
Pensa-se que a IGF-I poderá exercer o seu efeito nas células da
granulosa por ligação aos receptores da insulina e IGF-I mas também poderá actuar de forma autócrina, a nível da teca potencializando a acção da LH sobre a produção de androgénios e, de
forma parácrina a nível da granulosa, amplificando a acção da
FSH e, em sinergia com esta hormona, actuando na proliferação,
aromatização e síntese de inibina.
Estudos recentes sugerem que a IGF-I tem, principalmente, uma
acção endócrina enquanto que a IGF-II exercerá o seu efeito por
acção endócrina, parácrina e autócrina (Adashi, 2000).
No folículo humano predomina a IGF-II que actua, a nível das células da granulosa luteinizada promovendo a proliferação celular.
Este factor de crescimento actua independentemente da hormona do crescimento e a sua acção principal parece exercer-se a
nível do embrião.
Uma vez sintetizados, nas células da granulosa, todos os receptores para a LH, o folículo pré-ovulatório entra na fase final do
crescimento.
Da interacção de múltiplos factores resulta o meio adequado para
a ovulação que é desencadeada pelo pico de LH.
De um modo geral as acções das IGFs a nível do ovário são as
seguintes:
> aumento dos receptores da FSH e LH na granulosa;
> aumento da actividade aromatásica a nível da granulosa;
> no folículo pré-ovulatório a acção das IGFs têm uma acção
importante na síntese de progesterona;
> aumento da produção de inibina pelas células da granulosa.
2.6. OVOGÉNESE
Para que a ovulação seja eficaz é necessário que haja a libertação
de um ovócito com características de maturidade e fecundabilidade adequadas. Para que tal aconteça é necessário que o processo de ovogénese seja contemporâneo da foliculogénese.
As células germinativas, de origem extra-gonadal, são detectadas
no embrião de 24 dias e movem-se para a área da futura gónada
e o processo de ovogénese começa simultâneamente com o da
foliculogénese. É um processo pelo qual uma célula germinativa
diplóide se transforma numa célula haplóide apta a ser fecundada. Este processo para além de aumentar a diversidade genética
fornece ao ovócito o suporte para a nutrição precoce do embrião.
Outros factores de crescimento nomeadamente o EGF e TGF
também poderão estar envolvidos neste processo. A EGF na potencialização da proliferação e diferenciação das células da granulosa e a TGF por uma acção coordenadora das actividades
foliculares a nível da teca e da granulosa.
O OMI, inibidor da meiose ovocitária, como o nome sugere inibe
a resolução da meiose. Para além do equilíbrio entre as gonadotrofinas, a activina e a inibina, os factores de crescimento são modulados também pelas IGF binding proteinas que são sintetizadas localmente por acção da FSH, da Insulina e da IGF-I. São as
proteinas transportadoras que fixando as IGFs diminuem a taxa
do factor livre contrariando a acção destes. Estão elevadas nos
folículos de pequenas dimensões baixando a sua concentração à
medida que o folículo cresce.
MATURAÇÃO OVOCITÁRIA
É um processo definido como o reinício e resolução da primeira
divisão meiótica, subsequente progressão até à metafase II,
maturação nuclear e citoplasmática para ser possível a fecundação e desenvolvimento embrionário precoce.
Embora não podendo ser classificada como moduladora intra
-ovárica, por não ser produzida no ovário, a prolactina tem um
papel importante na foliculogénese. Para além de actuar a nível
Uma alternativa para a resolução da meiose I foi posta por Byskov
em 1978. Inclui a acção das mesmas substâncias responsáveis
- 27 -
2.
bloqueio meiótico através de sinais inibidores enviados pelas
“gap junctions”.
pelo início e bloqueio da meiose na gónada fetal: uma inibidora, o
MPS (meiosis preventing substance) e outra indutora, O MIS (meiosis inducing substance), ambas produzidas pelas células de origem
mesonéfrica.
A resolução da meiose dos ovócitos maduros está associada
a uma descida da concentração dos níveis de AMPc (Kupker,
2000). Esta descida parece ser o início de uma cascata de acontecimentos que resultam na maturação ovocitária. Após a rotura
da vesícula germinativa o processo maturativo ovocitário é irreversível.
Na gónada masculina a meiose é só iniciada na puberdade.
A ausência do início da meiose no testículo fetal é explicada
pela diferenciação ser mais precoce que a do ovário e contemporânea do início da secreção de MIS pela “rete”. A secreção
de MPS pelas células de Sertoli do testículo morfologicamente
diferenciado impede a actuação do MIS.
O desencadear fisiológico da resolução da meiose é o pico pré
-ovulatório de LH. Os níveis elevados de LH intra-celular têm
como consequência uma descida dos níveis intra-celulares de
AMPc e a rotura das “gap junctions” que fazem o contacto entre
as células da granulosa e os ovócitos e que são essenciais para
a manutenção do bloqueio meiótico. De facto, foi demonstrada,
in vitro, a resolução meiótica espontânea, se os ovócitos antrais
forem postos em cultura sem as células do cumulus.
No ovário a diferenciação mais tardia permite um estímulo transitório pelo MIS que induz o início da meiose. Após a formação
do folículo o processo é bloqueado em diploteno pela secreção
de MPS produzido pelas células da granulosa e/ou por um mecanismo de barreira que impediria a entrada no folículo do MIS
segregado pela “rete”.
Parece-nos que o equílibrio e a interacção entre substâncias
indutoras e inibidoras possam controlar o início da meiose na
gónada feminina e masculina. A resolução da primeira divisão
meiótica não seria pois um acontecimento secundário à ausência de um ou vários inibidores mas é, provavelmente, modulada
pelos níveis relativos destes e de uma substância indutora, o
MIS, produzido pelas células da granulosa do folículo pré-ovulatório (Torgal, 1991).
MATURAÇÃO CITOPLASMÁTICA
À medida que o ovócito cresce dão se alterações na infra-estrutura do citoplasma e respectivas organelas. O padrão de síntese
proteica altera-se durante esta fase de crescimento até ao bloqueio em metafase II. A maturação citoplasmática é essencial
para preparar o ovócito para a fecundação, activação para o desenvolvimento embrionário precoce, antes do genoma do embrião estar activado. Mesmo quando o ovócito tem capacidade
para ser fecundado, após ter adquirido competência meiótica,
pode não ter adquirido o grau apropriado de maturação citoplasmática necessário para manter um embrião com viabilidade.
Aceita-se que regulação da maturação ovocitária está na dependência da LH, no entanto o ovócito não tem receptores para
esta hormona. Aparentemente a LH actua, indirectamente, na
rotura da vesícula germinativa por acção das células da granulosa. Esta indução é feita por um bloqueio das comunicações
intra-foliculares e diminuição da transferência de substâncias
inibidoras da maturação para o ovócito em consequência da
rotura das “gap junctions”, que fazem a união das células do
cumulus com o ovócito e pela acção de substâncias indutoras
a nível do ovócito.
2.7. OVULAÇÃO
A ovulação marca o culminar de uma série de acontecimentos
iniciados pela descarga de LH, e o processo de rotura folicular
está frequentemente relacionado com a ovulação. É caracterizada pela maturação ovocitária com a resolução da meiose,
início da luteinização das células da granulosa, reestruturação
da parede do folículo, rotura do folículo e libertação de um óvulo
maduro e fecundável.
MATURAÇÃO NUCLEAR
Durante o período de foliculogénese o ovócito adquire a capacidade para resolução da meiose, para a síntese de RNA e
proteinas necessárias para completar a maturação meiótica,
processo conhecido como aquisição da competência meiótica.
Este processo parece ter as seguintes etapas: primeira, rotura do núcleo do ovócito (vesícula germinativa) para completar a
metafase I, segunda, entrada na anafase e terceira, bloqueio, de
novo, em metafase II.
O folículo pré-ovulatório maduro está incluído no tecido conjuntivo
do ovário e só uma pequena parte faz protusão na superfície.
Nesta etapa distinguem-se várias camadas:
a) uma camada superficial de epitélio;
b) tecido conjuntivo constituído por uma túnica albugínea e a
teca externa. Esta constituição contribui para uma maior elasticidade do folículo;
c) teca interna, uma camada celular bem vascularizada conten-
Os ovócitos dos folículos pré-antrais ainda não adquiriram esta
capacidade. Os folículos antrais que já a possuem, mantêm o
- 28 -
2.
do fibrócitos bem diferenciados e uma actividade esteroidogénica intensa;
d) células da granulosa que estão separadas da teca interna
pela membrana basal e encerra o líquido folicular que enche a
cavidade.
tem mecanismos para regular o meio esteróide hormonal do líquido folicular para cada um dos folículos humanos.
A produção de progesterona é também importante na facilitação
do retrocontrole positivo dos estrogénios na libertação de LH,
observando-se uma maximização da produção de da secreção
da LH hipofisária quando o processo de maturação do folículo
está completo.
As alterações estruturais mais importantes que conduzem à
ovulação são as do tecido conjuntivo da túnica albugínea e da
teca externa. À medida que se aproxima a ovulação começa a
dissolução da matriz extra-celular e a dissociação do colagénio
da teca. As alterações do tecido conjuntivo são acompanhadas
por um aumento da permeabilidade vascular.
Na altura da ovulação, as células da granulosa que constituem o
cumulus, são expulsas com o ovócito, enquanto que as células
murais da granulosa continuam intactas e ficam incorporadas no
corpo amarelo. Além do mais, a ausência de actividade do citocromo P-450, sugere a ausência de actividade aromatásica. De igual
modo o número de receptores diminui substancialmente comparativamente com o número de receptores das células murais.
Do ponto de vista morfológico, o folículo pré-ovulatório caracteriza-se por uma aceleração do crescimento, que se aproxima
da cortical do ovário. As células da granulosa aumentam de
volume e apresentam abundantes vacúolos lipídicos, enquanto
que a teca interna tem um aspecto muito vascularizado e vacuolizado e o ovócito começa a separa-se do resto do folículo,
rodeado, somente pela coroa radiada.
Pode pensar-se que enquanto a progesterona está a ser sintetizada no folículo, os cromossomas do ovócito podem progredir até ao final da primeira divisão meiótica. Embora não haja
certezas é possível que a subida dos níveis de LH inibam ou
bloqueiem a síntese de factor inibidor da maturação permitindo, assim, que a maturação final do ovócito possa ocorrer. Isto
porque, estudos efectuados, demonstram que se os níveis de
LH forem muito elevados antes do pico da LH, pode ocorrer
uma maturação ovocitária precoce. Este fenómeno está bem
demonstrado nas situações de superovulação para técnicas de
reprodução medicamente assistida. Observa-se que níveis elevados de LH estão associados a baixas taxas de implantação
e a abortamentos precoces, enquanto que a gravidez evolutiva
ocorre em situações que cursaram com baixos níveis de LH.
Quando o folículo atinge a maturidade o estradiol atinge o seu
máximo. Num ambiente estrogénico tão intenso o pulso da frequência de GnRH é mais rápido, a sensibilidade das células gonadotropas da hipófise aumenta e há uma descarga maciça de
gonadotrofinas.
A descarga pré-ovulatória de gonadotrofinas induz uma série de
modificações nos vários compartimentos foliculares. O efeito da
descarga da LH é duplo: causa alterações profundas estruturais
e funcionais a nível do folículo e secundariamente dá-se a resolução do processo meiótico que estava bloqueado.
No líquido folicular existem factores inibidores da meiose até à
ovulação. Uns ainda não estão completamente caracterizados e
a sua acção completamente esclarecida, mas outros sim, como
é o caso do OMI já referido (factor inibidor da meiose), sintetizado nas células da granulosa e que actua enquanto há integridade do cumulus. Uma teoria alternativa é que possam existir um
ou vários factores indutores, que quando em equilíbrio com os
factores inibidores, o processo meiótico permanece bloqueado.
O folículo entra numa fase rápida de crescimento, principalmente devida a um aumento do volume do líquido folicular e ocorrem
também grandes alterações da actividade endócrina das células
foliculares.
O acontecimento mais importante é o facto de as células da granulosa não poderem produzir mais estradiol por aromatização, e
assim, perdem os receptores para a FSH e estradiol. As células
da granulosa vão sofrer a luteinização e começam a sintetizar
progesterona estimuladas pela LH.
O OMI foi identificado em 80% dos folículos pré-ovulatórios e o
seu valor aumenta após o pico da LH. Após este pico, a dispersão das células do cumulus vai impedir a actuação do OMI e ao
mesmo tempo estimula a acção local dos factores indutores. As
células do cumulus estão aparentemente inplicadas na mediação da acção da LH na indução da meiose.
As concentrações elevadas de estrogénios e progesterona e as
baixas concentrações de androgénios constituem o perfil hormonal característico do folículo pré-ovulatório. Em contraste, o
perfil hormonal dos pequenos folículos, na fase folicular tardia,
é caracterizado por elevadas concentrações de androgénios e
baixas concentrações de estradiol e progesterona. Embora os
dados actuais não estabeleçam se o perfil hormonal esteróide
determina o folículo ovulatório, eles definem as diferenças dos
perfis hormonais dos vários folículos. Por outras palavras, exis-
Embora não tenha sido possível demonstrar a existência de receptores à LH no ovócito, foram demonstrados receptores para
s LH/hCG nas células do cumulus, embora em menor número
que nas camadas das células murais da granulosa. Este facto
é comprovado pela resposta do complexo cumulo-ovocitário às
- 29 -
2.
A rotura deste folículo é o objectivo fundamental do ciclo ovárico
e é desencadeada pela descarga pré-ovulatória de LH. A LH
actua como mediadora de um padrão bioquímico associado à
ovulação que, facilita e modula a rotura folicular e a expulsão do
ovócito.
gonadotrofinas com a esteroidogénese, mucificação das células
do cumulus e activação da adenilciclase. Esta última resposta à
LH não foi observada em pools de 130-300 ovócitos desnudados,
sugerindo que a acção indutora da meiose pela LH é mediada
pelas células do cumulus. Esta acção pode não acontecer pela
anulação dos factores inibidores nestas células.
São profundas as alterações estruturais que precedem a rotura
do folículo no momento da ovulação:
Muito provavelmente, a resolução da meiose resultará duma variação relativa entre factores indutores e inibidores: quando a
concentração dos factores indutores ultrapassa a dos factores
inibidores a meiose é re-iniciada (Torgal, 1991).
> acumulação de líquido folicular e aumento das dimensões do
folículo;
> diminuição da actividade esteroidogénica nas células da granulosa contrastando com as células tecais do mesmo folículo que
segregam activamente estrogénios e progesterona;
> aumento dos níveis de progesterona no líquido folicular;
> distensão da parede folicular e decomposição da matriz intercelular;
> alterações vasculares na teca, incluindo hiperémia e aumento da
permeabilidade capilar;
> alterações “inflamatórias” da parede com libertação de histamina.
As células do cumulus, particularmente as das camadas que
rodeiam o ovócito sofrem alterações características seguidas do
pico pré-ovulatório de gonadotrofinas. Estas alterações morfológicas, tais coma a dispersão celular através da zona pelúcida, provocam um rotura das comunicações entre as células do cumulus
e do ovócito. Seguem-se alterações bioquímicas que incluem a
síntese de mucopolissacarídeos, aumento da produção de lactato
e progesterona e diminui o consumo de oxigénio. A FSH, mas não
a LH, induz a mucificação e a síntese de ácido hialurónico.
O intervalo necessário para que estas alterações estruturais da
parede do folículo humano, oscilam entre 36 a 42 horas, após o
pico da LH.
Em conclusão:
parece haver poucas dúvidas que algumas células somáticas são importantes para a resolução da meiose mas os
mecanismos implicados no processo não estão totalmente esclarecidos. Enquanto que nos folículos pré-antrais os
ovócitos são ainda incompetentes para a resolução da
meiose parece que nos folículos antrais a meiose é inibida
por uma acção preventiva exercida pelas células da granulosa e pelas células do cumulus.
A expulsão do ovócito e do líquido folicular produz-se de maneira
progressiva e não de uma forma brusca devido a um aumento de
pressão folicular como se poderia pensar.
Foram postas várias hipótese para explicar o mecanismo da rotura folicular: por um lado a alteração da composição do líquido
folicular na fase de aceleração do crescimento, provocado por
alterações do conteúdo hormonal condicionando variações na
pressão osmótica; por outro lado pensa-se que poderá resultar
do papel importante da síntese local de substâncias proteolíticas
que actuariam sobre a membrana basal provocando a sua rotura.
Na fase final da divisão meiótica do ovócito uma pequena quantidade de citoplasma acompanha metade dos cromossomas que
se dividiram e forma o que se chama primeiro glóbulo polar, que é
empurrado para a periferia de um dos lados do ovócito maduro.
Para que a ovulação aconteça é necessário que ocorra a rotura
do folículo.
De facto o folículo começa a sofrer alterações profundas. A sua
rápida expansão faz pressão nas paredes e, provavelmente por
acção de colagenases, particularmente prostaglandinas, a parede começa a romper. As células da granulosa e da teca produzem
enzimas proteolíticos e também activadores do plasminogénio
como resposta à FSH, LH e progesterona, que activam o plaminogénio para produzir plasmina. Esta, por seu turno, produz colagenase activa, que, em última instância conduz à rotura folicular.
A parede do folículo pré-ovulatório é geralmente descrita como
sendo composta por seis camadas. A mais superficial é o epitélio germinativo de superfície, que repousa na membrana basal
que por sua vez se funde com a túnica albugínea. Estes três elementos constituem a serosa do ovário. A parede do folículo, adjacente à albugínea, é composta pela teca externa, a seguir pela
teca interna e lâmina própria, o que impede todo o suplemento vascular directo para as partes mais internas da granulosa.
De facto, já está sobejamente demonstrado a LH estimula, no
folículo ovárico, a síntese de prostaglandinas, particularmente E
e F que aumentam significativamente, em fase pré-ovulatória, no
líquido folicular, com um pico no momento da ovulação. Por este
motivo o aumento desta produção poderá mediar o estímulo ovulatório da LH na expulsão do ovócito uma vez que é sabido que o
fenómeno não é puramente mecânico já que a rotura do folículo,
a libertação do ovócito e do líquido folicular é feita de um modo
ROTURA FOLICULAR
- 30 -
2.
que estava suprimida até este momento, por acção da activina,
começa a ser produzida.
suave pois a pressão do folículo pré-ovulatório é baixa. O que
ocorre é uma diminuição da elasticidade da parede que pode ser
induzida pela LH ou pela progesterona, mas nunca pelos estrogénios ou FSH. Este efeito da LH no folículo pode ser mimetizado
pelo AMPc e prevenido por um inibidor da 3 β-hidroxiesteróide
dehidrogenase, e a inibição é revertida pela administração exógena de progesterona.
Quando a parede do folículo começa a romper, o ovócito, que
só está preso às células da granulosa por uma fina ponte de células, rompe com facilidade esta ligação permitindo que o ovócito seja libertado. No ovário humano é uma sequência que pode
começar 5-6 dias antes do pico pré-ovulatório de LH. Este último acontecimento, que marca o final da fase folicular, e precede
a ovulação, observa-se 36 horas antes. Em última instância, e
de um ponto de vista endócrino, o pico de gonadotrofinas é o
principal responsável pela ovulação. O próprio folículo desencadeia a ovulação através da síntese progressiva de estradiol que
quando atinge um determinado limiar activa o mecanismo de retro-controlo positivo que permite a libertação do pico ovulatório
que tem várias consequências:
No humano, a LH e a hCG demonstraram estimular a rotura de
folículos maduros. Em ratos hipofisectomizados, contudo, a FSH
altamente purificada pode funcionar como hormona ovulatória,
após maturação folicular, induzida pela FSH e LH. É também interessante observar que os inibidores da síntese de prostaglandinas
(por via sistémica ou localmente no antro folicular) inibem a ovulação no ratinho e no coelho. Uma vez que está demonstrado que a
LH estimula a síntese de prostaglandinas pelos folículos ováricos,
o aumento da síntese de prostaglandinas pode mediar o estímulo
ovulatório da LH.
> aumento da produção do plasminogénio;
> secreção de ácido hialurónico pelo cumulus, facilitador da expansão e dispersão das células;
> assegurar a existência de receptores para a LH nas células da
granulosa para que o corpo amarelo tenha uma função adequada.
> Embora existam variações, mesmo individuais, entre os ciclos,
a ovulação ocorre 10-12 horas após o pico de LH e 36 horas
após o início (Fig.8)
Além das modificações das modificações estruturais referidas
correlacionadas com o aumento da distensibilidade da parede
parece que enzimas de digestão estão implicados na rotura folicular. Foram identificados muitos enzimas proteolíticos, hialuronidase, fosfatase ácida esterases com actividade colagenase
-like e o activador do plasminogénio.
As prostaglandinas actuarão estimulando as contracções que
facilitarão a libertação do ovócito. A produção de progesterona,
FOLÍCULO
LH
Síntese
de prostaglandinas
ERITEMA
Síntese
de esteróides
permeabilidade
vascular
Síntese proteica
Activadores do plasminogénio
edema
Plasminogénio
plasmina
Activação da colagenase
ROTURA FOLICULAR
Figura 8. Mecanismo da rotura folicular/ovulação.
- 31 -
2.
de corpo amarelo porque células da granulosa não sofrem mais
divisões mas aumentam as suas dimensões e sofrem alterações
celulares importantes: produzem um pigmento chamado luteína
que lhe confere a cor amarela, daí resultando o seu nome, e por
isso dizer-se que as células da granulosa luteinizam. Observa-se,
ao mesmo tempo, a proliferação de fibroblastos e vasos que atravessam a membrana basal e penetram na granulosa. Simultaneamente as células murais da granulosa sofrem alterações morfológicas, às quais, de um modo geral, se chama luteinização. As
células intersticiais da teca e a neo-vascularização misturam-se
e dão origem ao corpo amarelo. A angiogénese é fundamental
para a luteinização porque este elevado afluxo sanguíneo permite
o aporte de substrato às células da granulosa, nomeadamente
o colesterol LDL, para que o folículo, agora denominado corpo
amarelo, possa sintetizar progesterona. O corpo amarelo tornase, macroscopicamente, uma estrutura de contorno lobulado,
de 1.5 a 2 cm de diâmetro, ocupado no centro por um coágulo
hemorrágico.
Em conclusão: o pico de LH está associado a vários acontecimentos:
> reinício da meiose ovocitária através da supressão dos factores
inibidores;
> luteinização das células da granulosa;
> estimulação da actividade proteolítica e síntese de prostaglandinas
essenciais para a rotura folicular.
Em síntese:
a ovulação é iniciada pelo pico de LH. Este provoca um
aumento do AMPc a partir do ATP, donde resultaria a resolução da meiose. Quase de imediato a parede do folículo
torna-se hiperémica e subsequentemente edematosa enquanto que a produção de progesterona e outras hormonas
esteróides não é afectada.
A síntese proteica, iniciada pela LH, é responsável pela
diferenciação celular das células da granulosa e pala luteinização, secreção de esteróides e de activador do plasminogénio.
Além da progesterona o corpo amarelo produz estradiol, hormonas
necessárias para a preparação do endométrio para a nidação.
A partir do folículo roto forma-se o corpo amarelo, fonte de estrogénios e progesterona na fase secretora do ciclo. Mas ovulação
não é sinónimo de corpo amarelo funcionante. Para que a sua
função seja adequada é necessário que as células da granulosa
sejam em número suficiente, tenham sofrido luteinização, tenham
adquirido vascularização e receptores à LH adequados pois é
esta hormona, que em níveis plasmáticos mínimos, irá regular o
seu funcionamento na produção de estrogénios pela teca e de
progesterona pela granulosa luteinizada.
A teca interna responde à estimulação pela LH com aumento
da produção de progesterona, androgénios e também prostaglandinas e activadores do plasminogénio. Os activadores
do plasminogénio convertem o plasminogénio, do líquido folicular, em plasmina, esta activa a colagenase, induz a colagenólise que vai ser responsável pela digestão das paredes do
folículo. Teorias anteriores responsabilizavam o aumento da
pressão hidrostática, dentro do folículo, pela rotura folicular
(Franchimont, 1990), quando apenas foram demonstradas
pequenas variações da pressão hidrostática que não podem
ser o factor principal implicado na rotura folicular porque a
diminuição pressão da parede do folículo apenas baixa a de
15-20 mm de Hg, valores a que ocorre a rotura do folículo.
A luteinização é definida como um conjunto de modificações morfológicas, que se observam no folículo pré-ovulatório, tais como
hiperplasia e acumulação de gotas lipídicas, e funcionais que se
caracterizam pela produção de progesterona. O número de receptores à LH sintetizados em fase folicular irá determinar a qualidade do corpo amarelo, fonte de estrogénios e de progesterona
na fase luteínica do ciclo. São agora estas duas hormonas que
vão ter um papel inibidor sobre o crescimento folicular: a progesterona por acção directa sobre o folículo e a progesterona simultâneamente com o estradiol, por retro-controle negativo, sobre
as gonadotrofinas. Além deste retro-controlo negativo sobre as
gonadotrofinas, foi demonstrado que o corpo amarelo também
produz grandes quantidades de inibina.
FASE SECRETORA
LUTEINIZAÇÃO E FORMAÇÃO DO CORPO AMARELO
Após a ovulação produzem-se modificações morfológicas e endócrinas que tiveram início antes da ovulação. O folículo dominante reorganiza-se para se tornar o corpo amarelo. Após a rotura
do folículo, os capilares e fibroblastos do estroma circundante,
proliferam e penetram na membrana basal.
2.8. IMPLANTAÇÃO
Nos estádios finais da foliculogénese, que culmina na ovulação,
as células foliculares perdem os seus receptores e tornam-se
insensíveis à estimulação pela LH. No entanto, 2-3 dias após a
ovulação, recuperam a capacidade de resposta a este estímulo,
provavelmente, por acção da prolactina. A progesterona torna-se
a hormona predominante no folículo roto, que passa a ter o nome
O papel crucial das hormonas esteróides na preparação do endométrio para a implantação é indiscutível. No entanto, também
é claro que estas hormonas não sendo os efectores finais, podem iniciar uma cascata de eventos moleculares mediados por
- 32 -
2.
moléculas locais parácrinas/autócrinas que contribuem para os
mecanismos moleculares de aposição, adesão e invasão.
A implantação ocorre, geralmente, no terço médio e superior da
parede posterior do útero, e tem lugar num momento específico
do ciclo menstrual, denominado janela de implantação. Este período estende-se do 6º ao 10º dia após a ovulação e deve coincidir com o desenvolvimento embrionário no estadio de blastocisto.
A implantação é um processo que consiste na fixação do blastocisto no endométrio materno e que requere um endométrio
receptivo, um embrião funcionalmente normal e um diálogo entre estes dois organismos que são imunológica e geneticamente
diferentes.
Todo este processo está regulado por múltiplos factores que actuam de forma sistémica (endócrina) ou local (parácrina ou autócrina), tanto a nível do endométrio como do embrião.
2.9. LUTEÓLISE
Do ponto de vista endócrino, o corpo amarelo é a principal fonte de estrogénios e progesterona na fase secretora. Na ausência
de gravidez, a capacidade funcional a vida média desta glândula,
depende da secreção de LH enquanto que se ocorrer gravidez a
sua manutenção é da responsabilidade da hCG.
Normalmente, a vida média do corpo amarelo é de 14 dias. A
partir daí o corpo amarelo regride espontaneamente e é substituído, a menos que ocorra uma gravidez, por uma escara avascular
referida como corpo albicans. Os mecanismos da luteólise são
desconhecidos. Os estrogénios e as prostaglandinas, podem ter
um papel importante na promoção deste acontecimento.
Figura 9. Ciclo menstrual. Perfil hormonal do ovário e alterações do endométrio.
B. Lunenfeld, 1978.
É fácil concluir que qualquer interrupção na coordenada e delicada
interacção entre os componentes integrados do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, que deve actuar dentro de limites qualitativos
precisos e sequências temporais exactas conduz à anovulação.
Na ausência de gravidez, 14 dias após o pico da LH, dá-se a
luteólise e o corpo amarelo transforma-se no corpo albicans, se
bem que se possa considerar normal uma variação até de 11-17
dias; contudo, se a implantação ocorrer não vai haver regressão
do corpo amarelo. O embrião implantado segrega uma glicoproteina, a hCG (gonadotrofina coriónica humana) que permite o
prolongamento da sua duração. Esta hormona tem uma acção
idêntica à da LH e promove a síntese hormonal no corpo amarelo.
No caso de não haver implantação, há falência da produção de
hormonas esteróides e da inibina que conduzem à produção de
gonadotrofinas.
2.10. CORPOS ALBICANS
FOLÍCULOS ATRÉSICOS
Os corpos amarelos em regressão são invadidos por tecido conjuntivo, macrófagos e hemossiderina e formam, gradualmente,
uma cicatriz colagénia chamada corpo albicans.
A queda dos esteróides ováricos induz uma elevação da FSH,
por retro-controle negativo, que promove o recrutamento de um
novo conjunto de folículos, que iniciaram o seu desenvolvimento
vários ciclos atrás, iniciando-se um novo ciclo ovulatório, fenómeno que se vai repetindo, ciclicamente até à menopausa (Fig.9).
Cerca de 99.9% dos 400.000 folículos presentes na altura do
nascimento sofrem atrésia, processo que começou antes do
nascimento e se prolonga até ao fim da idade fértil. O processo
começa com a degenerescência do ovócito e termina com o desaparecimento completo do folículo.
- 33 -
2.
A atrésia ocorre em todas as etapas da foliculogénese, mas é
mais frequente nos folículos que se aproximam das dimensões
em que podem ser seleccionados para uma ovulação potencial.
Os folículos seleccionados e sobrevivem à fase de folículo antral,
normalmente, ovulam, mas podem também sofrer atrésia. Estão
descritos estádios consecutivos de atrésia de folículos antrais
(Tsafriri, 1980):
atrésicos. Além de que a exposição precoce dos folículos à LH
também tem um efeito promotor de atrésia. Por este motivo, a
indução prematura do pico de LH, na mulher, provoca a regressão do folículo dominante.
Parece que o sinal principal para que um folículo pré-ovulatório
não sofra atrésia é a sua capacidade para sintetizar estrogénios
em contraste com os pequenos folículos que estão condenados a este destino. Uma vez que parece que os estrogénios
diminuem a atrésia, além de terem um efeito promotor do crescimento dos folículos antrais, enquanto que as gonadotrofinas
a aumentam, quando os níveis de estrogénios são baixos, os
estrogénios produzidos localmente, em resposta às gonadotrofinas, podem controlar o destino dos folículos, individualmente,
determinando se irão sofrer o processo maturativo ou atrésia do
mesmo modo que os androgénios têm também um papel local
importante na evolução dos folículos para a atrésia.
1. Atrésia precoce (estádio I), caracterizados por um pequeno
número de células da granulosa, <10%, com núcleo picnótico,
habitualmente, próximo do antro folicular, enquanto que algumas
das células da granulosa ainda se encontram em mitose;
2. Estádio II de atrésia, mostrando muitas células da granulosa
com núcleos picnóticos, entre 10-30%, poucas células em mitose e o antro folicular contendo restos celulares. A membrana
basal perde a sua integridade e os leucócitos infiltram as camadas das células da granulosa. O ovócito mostra alterações meióticas-like;
Obviamente, o conhecimento sobre os mecanismos de atrésia
ainda é muito rudimentar e fragmentado.
3. Estadio III de atrésia, caracterizado por redução do número de
células da granulosa, nenhuma delas em mitose e colapso folicular. A teca está hipertrofiada e as células contêm gotas lipídicas.
Os corpos albicans e os folículos atrésicos são reabsorvidos
posteriormente.
A maior dificuldade para estudar a atrésia é o facto de só se
poder fazer retrospectivamente. Com o objectivo de ultrapassar
este óbice, foram feitos estudos para induzir a atrésia de grandes folículos pré-ovulatóros abolindo o pico de gonadotrofinas. O
resultado foi que a abolição do pico de gonadotrofinas resultou
num avanço do estádio de atrésia de 3-4 dias. A total privação
de gonadotrofinas, por hipofisectomia, resultou num avanço do
processo de atrésia de 48 horas.
Em conclusão:
embora haja muito para aprender em relação à foliculogénese e ovulação, é certo que o desenvolvimento folicular, a partir dos folículos primordiais, é independente das
gonadotrofinas, mas não é evidente o momento em que
o estímulo gonadotrófico se inicia e controla os estádios
finais da foliculogénese. Também é totalmente desconhecido o processo de início e manutenção da atrésia, embora haja dados que a atrésia folicular pode representar uma
forma programada de morte celular.
Surpreendentemente, a actividade esteroidogénica total dos
folículos atrésicos foi mais elevada que nos folículos saudáveis,
apesar do padrão de esteróides produzidos pelo folículo atrésico
ser consideravelmente diferente: nos folículos pré-ovulatórios os
estrogénios foram o principal esteróide produzido nas primeiras
horas após a estimulação gonadotrófica e a progesterona o esteróide predominante nos folículos atrésicos o que poderá indicar
haver uma interferência nos mecanismos de aromatização.
Alguns estudos demonstram o papel da apoptose na atrésia folicular. Os folículos pré-ovulatórios são seleccionados, em fases
antrais precoces, para continuar o desenvolvimento e uma vez
que o seu programa de morte celular está presente nas células foliculares, parece que numerosos factores de sobrevivência
actuam, em simultâneo, de modo a assegurar que o programa
apoptótico não seja activado.
O mecanismo de início da atrésia dos folículos antrais é desconhecido mas foram postas várias hipóteses para o mecanismo:
> degenerescência da teca e redução da vascularização restringindo a posssibilidade dos nutrientes actuarem nas células da
granulosa;
> substâncias provenientes de folículos em crescimento ou de
outros folículos atrésicos;
> esteróides e hormonas proteicas. A administração de androgénios em experimentação animal aumenta o número de folículos
- 34 -
2.
2.11. MENSTRUAÇÃO
No final da fase secretora, por mecanismos desconhecidos
há a luteólise, responsável pela regressão pré-menstrual. Esta
regressão do endométrio resulta, por um lado, duma inversão
da permeabilidade vascular, por outro de uma involução tissular provocada pela dissolução das fibras de reticulina pela
relaxina produzida, a nível do endométrio, em fase secretora.
O endométrio é constituído por uma camada basal e por uma
camada funcional e vascularizado por artérias vulgarmente
designadas por artérias espiraladas (Fig.10).
A. uterina
A. arcuata
A. radial
CAMADA FUNCIONAL
artéria
espiralada
glândula
endométrio
Artéria basal
CAMADA BASAL
miométrio
artéria radial
veia
Figura 10. Vascularização do endométrio.
- 35 -
2.
donde resultaria uma isquémia seguida de necrose. As objecções
postas a esta teoria são duas: em primeiro lugar só foi demonstrada a existência excepcional de shunts, e somente no terço superior do endométrio; por outro lado pode até duvidar-se da sua
existência por razões de ordem histológica e de organogénese:
é que a constituição de tais anastomoses, por desembocadura
de uma arteríola numa vénula, deveria subentender a existência
de uma arteríola de parede musculo-esquelética completamente
organizada; como já foi referido, em endométrios normais, uma
artéria espiralada nunca contém fibras elásticas nem estruturas
neuro-musculares.
Estas artérias são ramos longos emitidos pela artéria arqueada,
e que, perpendicularmente a esta se dirigem para a camada
funcional. Os ramos curtos constituem as artérias basais que
irrigam a camada basal conjuntamente com os ramos colaterais
das artérias espiraladas.
As artérias basais têm terminações nervosas na parede, particularmente na bifurcação da artéria arqueada em artérias
espiraladas e estas artérias têm um componente músculo-elástico bem diferenciado. Pelo contrário as artérias espiraladas não têm esta estrutura bem diferenciada mas são
muito sensíveis às variações hormonais. Os ramos terminais
destas artérias desembocam numa rede capilar subarterial
que é drenada por uma rede de lagos de união arteríolar ou
capilar para uma segunda rede mais profunda, mas sempre
localizada na camada funcional.
O retorno venoso faz-se por uma rede de veias colectoras de
trajecto vertical largamente anastomosadas, que apresentam
dilatações que drenam no plexo venoso situado na junção
miométrio/endométrio.
Parece mais provável que o mecanismo da menstruação
possa resultar dos seguintes factores: após a regressão
pré-menstrual o colapso súbito do corion, secundário à
queda brusca de estrogénios, conduz a uma estase das
artérias espiraladas com alterações do endotélio vascular suficientes para decapitar a parte superficial das
artérias espiraladas e também a sofrimento glandular
provocado pelo esmagamento das glândulas.
A contracção rápida mas progressiva do endométrio conduz
com colapso da camada esponjosa, conduz, por efeitos mecânicos a um aumento da especialização das artérias. Do
ponto de vista hemo-dinâmico resulta uma estase vascular
que se prolonga durante toda a fase de regressão que é responsável por uma isquémia tissular.
As células glandulares, em sofrimento, libertam prostaglandinas, particularmente F2α, cuja acção, associada à
queda de progesterona, aumenta a contractilidade uterina com vaso-constrição das artérias basais, isquémia
do endométrio e necrose, quase completa, da camada
superficial.
Em consequência destes acontecimentos ocorre a menstruação.
Existem várias teorias para explicar, talvez por insuficiência de dados ou por uma interpretação, por vezes inexacta de aspectos
morfológicos ou biológicos ainda discutidos.
Como resultado desta sequência de acontecimentos,
vai haver libertação, pelos lisossomas, de enzimas proteolíticos, nomeadamente hidrolases ácidas, o que vai
condicionar a digestão das paredes vasculares e hemorragias focais. A libertação de histamina pelo foco
necrótico reverte, rapidamente, a vaso-constrição. A
vaso-dilatação conduz a uma hemorragia a nível da solução de continuidade que existe entre as artérias basais, bem conservadas graças à sua estrutura elástica,
e as artérias espiraladas cuja parede está em necrose
isquémica.
As hipóteses mais frequentes são:
A vaso-constrição pré-menstrual e menstrual das artérias
espiraladas é por muitos considerada como mecanismo desencadeante da menstruação. A menstruação seria de causa
puramente mecânica, devida a um fenómeno vascular: o espasmo das artérias espiraladas determinaria uma zona de isquémia
e depois a sua necrose. A eliminação dos territórios isquemiados
far-se-ia seguida pelo aparecimento de uma hemorragia. Esta
teoria apresenta uma objecção fundamental e que, é o facto
das artérias espiraladas serem caracterizadas por ausência de
todo um sistema elástico e neuro-muscular o que não permite a
vaso-constrição rítmica.
Haverá, então, um afluxo de sangue entre a camada
basal e a esponjosa formando pequenos hematomas
que clivam progressivamente as camadas funcionais da
camada basal com uma descamação por retalhos.
A menstruação é acompanhada de descamação limitada de fragmentos de endométrio viável. A maior parte
das células persiste e participa num novo ciclo através
de estruturas arquitecturais conservadas, só as células
da compacta e esponjosa que sofreram lesões irreversíveis são eliminadas (Fig.11).
A outra teoria mais frequente tende a atribuir a isquémia do endométrio à existência de shunts arterio-venosos e esfíncteres pré-capilares que se multiplicariam no final do ciclo. Com a
aproximação da menstruação, um encerramento dos esfíncteres
pré-capilares determinaria um curto - circuito do fluxo sanguíneo
que deixaria de atingir as regiões mais superficiais do endométrio,
- 36 -
2.
MECANISMO DA MENSTRUAÇÃO
REGRESSÃO PRÉ-MENSTRUAL
Colapso do corion
(resultante da queda brusca de estrogénios)
Estase das artérias espiraladas
alterações do endotélio
sofrimento glandular
prostaglandinas
+
progesterona
vasoconstrição das artérias basais
+
contractilidade uterina
isquémia do endométrio
necrose da camada superficial
libertação de histamina --> vaso-dilatação reflexa
--> hemorragia - HEMATOMAS entre a basal e a esponjosa
MENSTRUAÇÃO
Figura 11. Mecanismo da menstruação.
- 37 -
2.
Embora este mecanismo seja o mais provável para explicar o
fenómeno menstrual, está bem definido que existem factores
locais que são determinantes no desencadear do processo:
outras actividades proteolíticas, de origem lisosómica que contribuem para a fibrinólise, além do mais, a elevada concentração
de produtos de degradação do fibrinogénio e fibrina são agentes
anti-coagulantes eficazes que impedem toda a coagulação. O
papel das prostaglandinas, que apresentam um elevado teor no
sangue menstrual, é impreciso, mas é certa a sua actividade vascular e anti-plaquetar. Aos mecanismos fibrinolíticos endometriais
juntam-se os efeitos dos activadores do plasminogénio, contidos
nas glândulas e no muco, que completam a actividade fibrinolítica
intra-uterina.
> inervação do endométrio. Os nervos acompanham as artérias,
segundo alguns autores na camada basal, mas segundo outros,
as fibras nervosas estendem-se até à esponjosa não atingindo a
compacta superficial. Estas fibras parecem dirigir-se isoladamente para as glândulas que nunca penetram. Recordemos que os
nervos penetram no útero a nível do istmo sendo esta a região
mais rica, a nível do útero, em fibras nervosas. O istmo, sendo a
região mais inervada de todo o útero, tem um papel importante
no mecanismo local da menstruação: os corpúsculos nervosos
sensitivos, estimulados por abertura do istmo actuariam, por uma
via não precisa, sobre as artérias uterinas;
O mecanismo da hemostase evolui em duas fases: nas primeiras hora os vasos estão total ou parcialmente ocluídos por rolhos plaquetares e de fibrina. Com a fragmentação da camada
funcional os rolhos hemostáticos do são progressivamente eliminados e substituídos por outros que se formam nas camadas
mais profundas. Ao terceiro dia não há trombos vasculares e
o controlo da hemorragia parece fazer-se por vaso-constrição
assistida, talvez, por contracções miometriais estimuladas pela
endotelina 1. Nenhum dos dois mecanismos assegura a oclusão vascular completa, o que explica que as perdas sanguíneas
persistam até completa regeneração do endométrio.
> actividade miometrial. O miométrio também participa nos fenómenos locais da menstruação, pois no decurso da regressão
endometrial a amplitude das contracções uterinas aumenta. Os
estímulos poderiam resultar de uma acção de factores locais,
essencialmente prostaglandinas, nas quais o endométrio é particularmente rico, e que estimulariam a actividade miometrial,
modulando a actividade plaquetar e controlando a libertação de
heparina pelos mastócitos;
Mesmo enquanto a menstruação persiste pode observar-se o
início da regeneração. Logo que a maturação folicular ocorre o
endométrio está preparado, de novo, para realizar a sua função
reprodutiva.
> modificações hemodinâmicas da rede vascular extremamente
bem diferenciada e hormono-dependente tem um papel importante na hemorragia menstrual. Os estrogénios têm uma acção
vaso-dilatadora, favorecem a permeabilidade vascular e exercem
uma acção directa estimulando a libertação de histamina pelos
mastócitos, que também tem uma acção vaso-dilatadora. Em
fase pré-menstrual produz-se uma constrição arterial que foi atribuída ao efeito mecânico da espiralização; mas à proliferação
vascular e ao colapso tissular associa-se a acção de outros factores como a queda dos níveis hormonais, a diminuição da concentração local de MAO e a degenerescência celular provocada por
enzimas lisosómicos de outras substâncias inflamatórias;
Devemos recordar que a angiogénese é um processo essencial
no crescimento e desenvolvimento teciduais. A angiogénese é
necessária não só para o crescimento do tecido tumoral como
para o de tecidos normais e, em geral, limitada por factores reguladores. O endométrio tem crescimento e regressão rápidos
por ser também uma fonte importante de factores angiogénicos
durante o ciclo menstrual.
2.12. ESTEROIDOGÉNESE
> fenómenos puramente endometriais. Está bem definido que os
processos de regressão precedem e dominam os de descamação. A regressão endometrial faz-se por reabsorção de substância inter-celular e por citólise intensa sem destruição da arquitectura geral. Ela conduz a uma concentração marcada da mucosa
e a uma descamação secundária limitada a uma porção variável,
somente da camada compacta do endométrio.
A esteroidogénese ovárica é controlada pelas gonadotrofinas. As células da teca e da granulosa actuam sinergicamente de forma a haver uma produção máxima de estrogénios.
A natureza deste sinergismo ainda não está completamente
esclarecida. Se a teca contribui com os androgénios como
substrato para a aromatização, é então possível que a contribuição das células da granulosa para este sinergismo
seja a aromatização dos androgénios produzidos na teca.
O sangue menstrual contém quantidades importantes de substâncias proteicas, enzimas diversos e prostaglandinas. Os raros
“coágulos” não contêm fibrina e são constituídos por glóbulos
vermelhos no seio de uma substância mucóide. Este fenómeno
pode ser explicado pela intensa actividade fibrinolítica e proteolítica do endométrio. Os activadores do plasminogénio aumentam a plasmina, a actividade da plasmina é complementada por
In vivo, as células da granulosa, porque não têm vascularização
adequada, têm um fraco suplemento de oxigénio e de outros
nutrientes essenciais, que limitam a sua possibilidade e capaci-
- 38 -
2.
tem capacidade para induzir os seus próprios receptores a nível
da granulosa. Embora o estradiol, só por si, possa não ter efeito na distribuição, número ou afinidade dos receptores da FSH
nas células da granulosa, os estrogénios mostraram ter uma
acção sinérgica com a FSH no aumento dos seus receptores.
Consequentemente, as modificações na produção de estradiol
pelos folículos pré-antrais seleccionados, pode aumentar a sua
resposta à FSH.
dade para a síntese de esteróides. Quando a granulosa é vascularizada e luteiniza, o seu potencial de biossíntese pode ser
evidenciado. O conceito de que antes da ovulação as células
da granulosa são esteroidogenicamente inactivas mantém-se.
Mesmo o ovário fetal humano não é esteroidogenicamente quiescente. De facto foi demonstrado que o ovário fetal humano já
contém, não só uma cadeia lateral de actividade de clivagem do
colesterol, mas também actividade 17α-hidroxilase e desmolase.
Outra acção da FSH é a indução da actividade aromatásica das
células da granulosa. Na presença de androgénios aromatizáveis (androstenediona e testosterona) observa-se um subida
dos níveis de estradiol a nível folicular e depois a nível plasmático. A FSH também tem a capacidade de induzir os receptores à LH nas células da granulosa. Esta capacidade é também
aumentada pela presença, concomitante de estrogénios. Uma
vez induzidos os receptores à LH nas células da granulosa é
necessária a presença continuada de FSH para a sua própria
manutenção.
As células da granulosa são a fonte mais importante dos dois
esteróides ováricos, estradiol e progesterona. A biossíntese de
estrogénios requere uma cooperação entre as células a granulosa
e da teca: a aromatase, produzida nas células da granulosa, e induzida pela FSH, aromatiza os androgénios dependentes da LH.
As células da granulosa isoladas mostram que a FSH, mas não a
LH, estimulam a síntese de estrogénios. Em contraste, as células da teca isoladas não produzem estrogénios em quantidades
significativas. Na verdade, a actividade aromatásica das células
da granulosa é 700 vezes superior à das células da teca dos
grandes folículos pré-ovulatórios. Estes dados são consistentes
com a hipótese de que as células da granulosa são o principal local de biossíntese de estrogénios no folículo dominante
pré-ovulatório. Estas observações, também, sugerem que os
androgénios, particularmente a androstenediona, produzida nas
células da teca, estimuladas pela LH, sejam o principal substrato
para a biossíntese de estrogénios pela aromatase produzida nas
células da granulosa sob estímulo da FSH. Embora a estrona
possa ser o estrogénio mais imediato, é convertida rapidamente
em estradiol como resultado da actividade da 17β-hidroxiesteroide dehidrogenase (na granulosa).
A secreção hipofisária de FSH é regulada pelo retrocontrolo negativo dos estrogénios e inibina.
Acção da LH
A LH é uma hormona importante em todas as fases do ciclo.
Na fase folicular fornece o substrato para a produção de androgénios pelas células da teca. Estudos realizados, mostram que
a LH tem um papel importante na foliculogénese é necessária
para a progressão dos pequenos folículos antrais até a folículos
pré-ovulatórios, em sinergia com a FSH. O pico de LH a meio
do ciclo induz a resolução da meiose e, após este, pico, dá-se
a ovulação e a LH mantém a produção de progesterona pelo
corpo amarelo.
ACÇÃO DAS GONADOTROFINAS E HORMONAS ESTERÓIDES
Geralmente, admite-se que a LH actua a nível da teca de pequenos folículos para promover a síntese de androgénios (principalmente androstenediona), principal substrato para a para a biossíntese de estrogénios. O consequente aumento da produção
de estrogénios contribui para o crescimento e desenvolvimento
do folículo em questão. Presumivelmente, o tratamento com
doses baixas de LH resulta, também, no aumento do número
de receptores à LH bem como a indução do enzima chave da
esteroidogénese, a 17β-hidroxilase/17,20-desmolase.
Acção da FSH
Os efeitos mais acentuados da FSH são observados no final do
ciclo anterior até aos cinco primeiros dias da fase folicular.
Como o nome indica, a FSH é o principal promotor da maturação e crescimento foliculares, através da proliferação das células
da granulosa, embora os estrogénios sejam os mitogénios mais
importantes destas células.
Acção dos estrogénios
Os receptores à FSH estão localizados exclusivamente nas células da granulosa pelo que se presume que estas células tenham uma acção mediadora na acção da FSH, a nível ovárico.
A capacidade da FSH para orquestrar o crescimento e desenvolvimento foliculares depende da possibilidade que esta gonadotrofina tem de exercer várias acções em simultâneo. A FSH
Para além dos seus múltiplos efeitos sistémicos, os estrogénios
exercem várias acções críticas a nível do ovário. As células da
teca e da granulosa são locais de acção dos estrogénios. A nível da granulosa, os estrogénios promovem a divisão celular e
- 39 -
2.
exercem um efeito directo anti-atrésico. Por outro lado, os estrogénios têm papel importante na promoção da formação da
formação das gap-junctions, na formação do antro e no aumento dos receptores de estrogénios. Os estrogénios sinergizam,
também, as gonadotrofinas a vários níveis, incluindo o crescimento ovárico, formação de receptores à LH e FSH e aumento
da actividade aromatásica.
ocorre, somente, após tratamento prévio com estradiol. Como
efeito de retro-controlo negativo observa-se que, a administração sistémica de progesterona isolada, não suprime a FSH nem
a LH, mas este efeito pode ser conseguido em sinergia com os
estrogénios. A progesterona tem também uma acção de retrocontrolo negativo, a nível hipofisário, e, indirectamente, a nível
hipotalâmico, também em sinergia com os estrogénios.
O estabelecimento de um meio hormonal intra-folicular rico em
estrogénios parece essencial à auto-regulação do folículo. O
destino do folículo depende, em grande parte, da sua capacidade para produzir estrogénios, especialmente em termos de
selecção e manutenção do folículo dominante.
Em conclusão, a progesterona actua sinergicamente com os
estrogénios, mas as acções específicas da progesterona e estradiol a nível na hipófise não são ainda conhecidas (Fig. 12).
CÉLULAS
DA TECA
A elevação de estrogénios suprime a secreção de FSH e inibe
a maturação dos outros folículos. Um dos folículos recrutados
adquire vantagens em relação aos restantes, mais receptores à
FSH e mais capacidade para aromatizar androgénios; devido à
consequente elevação dos níveis de estradiol, aumento da concentração de inibina e através de outros factores parácrinos e endócrinos criam-se as condições para a promoção da atrésia entre os outros folículos com menor capacidade de aromatização.
COLESTEROL
AMPc
LH
Androstenediona
Acção dos androgénios
Os androgénios servem de substrato para a aromatização ou 5
α redução. Parece que a interacção entre as células da teca e da
granulosa no folículo dominante de modo a uma produção máxima de estrogénios não está completamente operacional antes
dos últimos estadios do folículo antral. As células da granulosa
dos folículos pré-antrais mostram uma maior actividade de 5 α
redução do que de aromatização, donde resultam, predominantemente androgénios α reduzidos (DHT) enquanto que as células
da granulosa dos grandes folículos antrais apresentam uma actividade aromatásica significativa. As concentrações foliculares
elevadas androgénios reduzidos (DHT) podem actuar como inibidores competitivos da actividade aromatásica nas células da
granulosa. Este efeito pode ser devido à abolição da capacidade
para a FSH induzir receptores à LH nestas células.
Os androgénios aumentam a actividade aromatásica induzida
pela FSH e na ausência de gonadotrofinas promovem a atrésia
folicular.
Testosterona
CÉLULAS DA
GRANULOSA
Androstenediona
FSH
AMPc
Testosterona
aromatização
Acção a progesterona
ESTRONA
A progesterona tem, também, um efeito positivo e negativo no
retro-controlo das gonadotrofinas; em termos de retro-controlo
positivo a administração de progesterona é seguida por uma
subida de LH em ratinhas hipofisectomizadas previamente tratadas com estrogénios. Este retro-controlo positivo da progesterona é, provavelmente, em parte mediado pelo hipotálamo e
ESTRADIOL
Figura 12. Gonadotrofinas e esteroidogénese. Adaptado de Roura, L. C.
Tratado de Ginecología, Obstetrícia y Medicina de la Reproducción (2003).
- 40 -
2.
As hormonas esteróides derivam do colesterol e podem dividir-se
em três grupos segundo os átomos de carbono:
3- Estrutura básica - estrano (18 átomos de carbono) – estrogénios.
O colesterol é o elemento básico da síntese dos esteróides sexuais
(e tem duas origens (Fig.13):
1- Estrutura básica - pregnano (21 átomos de carbono) - corticóides
e progestagénios;
2- Estrutura básica - androstano (19 átomos de carbono) - androgénios;
COLESTEROL
OVÁRICO
COLESTEROL
SÉRICO
ACETATO
P450scc
PREGNENOLONA
3β hidroxiesteróide
desidrogenase
P450c17
17-OH
PREGNENOLONA
PROGESTERONA
P450c17
P450c1
17-OH
PREGNENOLONA
DHEA
desidrogenase
P450c17
ANDROSTENEDIONA
17β hidroxiesteroide
desidrogenase
P450 arom
TESTOSTERONA
ESTRONA
desidrogenase
P450 aromatase
Figura 13. Via básica da biossíntese dos esteróides.
Adaptado de Roura, L. C. Tratado de Ginecología, Obstetrícia y Medicina de la Reproducción (2003).
- 41 -
ESTRADIOL
2.
1- Síntese local a partir do acetato;
Os esteróides são inactivados pelo fígado e os seus metabolitos
são eliminados pelo pela urina sob a forma de glicuronoconjugados ou sulfoconjugados. A progesterona é convertida em 20
hidroxi-progesterona ou em pregnantriol, metebolito da 17-hidroxi
-progesterona e eliminada sob a forma de pregnanodiol.
2- A partir da circulação geral, que é a maior fonte de colesterol
para as células do ovário, através de um receptor de membrana
celular para as lipoproteinas de baixa densidade.
A conversão do colesterol em esteróides e de um esteróide noutro, com diminuição progressiva de átomos de carbono, faz-se
através de uma série de reacções:
As acções celulares das hormonas requerem a fixação da hormona a um receptor específico. Os receptores têm grande afinidade
para a hormona, esta ligação reverte-se com facilidade, são saturáveis e altamente específicos.
1- Divisão da cadeia lateral do colesterol com produção de
pregnenolona;
A acção das hormonas a nível celular começa com a união destas
a um receptor específico mas as acções hormonais começam
quando a hormona se liberta do receptor. As hormonas gonadotróficas unem-se a receptores membranários e geram um sinal
que regula várias funções intracelulares, na maior parte das vezes por modificação de uma actividade enzimática.
2- Conversão dos grupos hidroxilo a cetonas, com conversão
da pregnenolona em progesterona;
3- Reacção de hidroxilação: a progesterona é hidrolizada para
formar a 17 α-hidroxiprogesterona, precursor básico da síntese
de androgénios;
A maior parte destas hormonas são hidrossolúveis (não têm proteína transportadora) e iniciam uma resposta ao fixarem-se no
receptor localizado na membrana. A interação da hormona com
o receptor conduz a uma activação ou inactivação de sistema
da adenil-ciclase localizada na superfície interna da membrana
plasmática cataliza a formação de AMPc, segundo mensageiro
intra-celular, a partir de ATP na presença de magnésio. O AMPc
desempenha uma actividade decisiva na actividade da maior
parte destas hormonas. A concentração intra-celular de AMPc
é aumentada ou diminuída por algumas hormonas e este efeito
varia de tecido para tecido. (A adrenalina conduz a elevações
importantes do AMPc no musculo e modificações relativamente
pequenas no fígado).
4- Aromatização: Os androgénios: androstenediona e testosterona são convertidos em estrogénios através de reacções de
hidroxilação, oxidação e desidrogenação.
A maior parte do estradiol e testosterona sintetizados circulam
no sangue ligados à SHBG (sex hormon binding globulin - proteina sintetizada no fígado), 10-30% liga-se à albumina e 1%
circula na forma livre.
A DHA, Androstenediona e DHT circulam maoiritariamente ligadas à albumina, parte ligada à SHBG e uma percentagem mínima circula de forma livre.
Os esteróides e as hormonas tiroideias fixam-se a receptores
intra celulares e o complexo que se forma proporciona um sinal.
O complexo hormona-receptor sofre uma “activação” que depende da temperatura e da composição salina, que vai conduzir
a modificações do tamanho, conformação e carga de superfície
que o torna capaz de unir-se à cromatina. Se esta união e o processo de activação ocorrem no citoplasma ou no núcleo ainda
é duvidoso. O complexo hormona-receptor sofre uma activação
que o torna capaz de se unir, provavelmente, à cromatina em
regiões específicas do ADN (chamada “elemento de resposta à
hormona”) e activa ou inactiva genes específicos Ao afectar de
modo selectivo a transcrição genética e a produção dos ARNm
respectivos, modificam as quantidades de proteínas específicas
e, deste modo, influenciam os processos metabólicos. O efeito
de cada uma das hormonas deste grupo é bastante específico,
em geral, a hormona afecta menos de 1% das proteínas ou do
ARNm numa célula.
A DHT e androstenediona são os principais androgénios de origem ovárica. Os restantes 50% são de origem suprarrenal.
A testosterona é produzida em 25% pelo estroma ovárico, 50%
da testosterona circulante resulta da conversão periférica da androstenediona e os restantes 25% são de origem suprarrenal.
Os estrogénios circulantes da mulher resultam da produção
ovárica directa ou da conversão periférica de precussores. O
principal estrogénio é o estradiol que resulta da aromatização
da testosterona. Algum estradiol resulta da androstenediona via
estrona. Por outro lado os androgénios convertem-se em estrogénios na pele, tecido adiposo e músculo.
A progesterona é de origem ovárica, aumentando 20-30 vezes
em fase luteínica comparativamente com a fase folicular, mas
também tem uma produção suprarrenal, ainda que mínima.
- 42 -
2.
Em síntese:
vez dentro da célula, unem-se a receptores específicos e esta
união induz a mensagem hormonal através da activação de genes no núcleo da célula.
as hormonas esteróides exercem o seu efeito, predominantemente, sobre a transcrição génica. Os estrogénios circulam no plasma ligados à SHBG e são destituídos de acção,
mas, ao chegarem à célula efectora libertam-se da proteína
de transporte, atravessam a membrana celular e actuam, a
nível das células-alvo, ligando-se a receptores citosólicos e
tornam-se biologicamente activos exercendo a sua função
específica. O complexo hormona-receptor quando penetra
no núcleo activa o sistema de síntese de proteínas através do
ARN, sendo esta a consequência da acção hormonal.
Os estrogénios ováricos, circulam na corrente sanguínea ligados
à proteína de transporte e vão exercer acções específicas a nível
dos órgãos-alvo destas hormonas através dos mecanismos de
acção já referidos. Consequentemente vão promover as modificações dos caracteres sexuais secundários, iniciadas na altura
da puberdade, que vão caracterizar o fenótipo feminino, e continuar a exercer acções específicas sobre estes órgãos durante
toda a vida da mulher.
A GnRH e as gonadotrofinas são hormonas que exercem a
sua acção pela grande afinidade para receptores membranários, activando o sistema de membrana da adenil
ciclase do qual resulta um aumento intra-celular de AMPc,
segundo mensageiro, que induz a síntese proteica e de
ARN, necessários à maturação folicular e à esteroidogénese.
Embora haja receptores para as hormonas esteróides em todo o
organismo, o número de receptores é muito mais elevado a nível
do aparelho genital condicionando modificações cíclicas muito
específicas a nível destes órgãos:
Vulva
A vulva está submetida a acção estroprogestativa como qualquer zona cutânea.
2.13. ACÇÃO DOS ESTERÓIDES SOBRE
OS ÓRGÃOS -ALVO
Os estrogénios exerecem uma acção trófica a nível da vulva aumentando a vascularização e nas glândulas de Bartholin, Skene
e sebáceas aumentando a sua secreção. Aumentam a espessura da camada dermo-epidérmica por aumento do colagénio e,
por isso, modificações das características bioquímicas da pele,
tais como a elasticidade e a hidratação.
A acção hormonal esteróide desenrola-se a nível celular através
da união a proteínas específicas, que fazem chegar a mensagem às estruturas intracelulares interessadas. Estas proteínas
específicas são chamadas receptores hormonais, e a sua identificação num determinado tecido é a base para denominar esse
tecido como órgão-alvo da hormona para a qual se identificou o
receptor. Assim, os órgãos-alvo caracterizam-se pela presença
nas suas células de moléculas receptoras, altamente específicas, que têm a capacidade de se unir aos esteróides circulantes
específicos às quais são sensíveis mesmo em concentrações
muito baixas. Os receptores esteróides foram identificados em
muitos tecidos que respondem à presença destas hormonas
com alteração da sua estrutura ou função.
As hormonas proteicas exercem a sua acção através de receptores celulares membranários, de forma que, o primeiro sinal
induzido pela chegada da hormona (primeiro mensageiro), é
transmitida à célula por intermediários (segundos mensageiros),
que se activam como consequência da união e formação do
complexo hormona-receptor. Os segundos mensageiros, por
seu turno, activam enzimas celulares específicos por intermédio
de cadeias de activação proteica que seguem um padrão semelhante, mas que são constituídas por elementos específicos
para cada hormona e célula/tecido alvo.
A progesterona tem também acção cutânea: pode observar-se
uma regressão das características da pele observadas por acção do estradiol, embora seja mais provável que esta regressão
seja mais devida à diminuição dos estrogénios.
Os androgénios têm acção no desenvolvimento do clítoris, e pilosidade púbica.
Vagina
O epitélio vaginal sofre importantes modificações cíclicas, determinadas pelos níveis hormonais. O epitélio vaginal é plano pluri
-estratificado, muito sensível ao estradiol, constituído por três
camadas distintas: o estrato basal e para-basal, o intermédio e
o superficial. Na ausência de estradiol o epitélio só tem uma camada de células basais. Na altura da menstruação a espessura
total do epitélio é de 150 a 180 μ e as células apresentam núcleos vesiculares. A espessura vai aumentando de acordo com
a fase folicular do ciclo. Os estrogénios provocam maturação
do epitélio vaginal, as mitoses aumentam no estrato basal, aumentando a espessura da camada basal e intermédia. Os estro-
Os esteróides são hidrófobos e lipófilos em relação às proteínas.
Isto obriga-os a circular no plasma ligados às proteínas mas permite-lhes atravessar a membrana celular sem dificuldade. Uma
- 43 -
2.
génios provocam o aumento da densidade celular e maturação
do epitélio poliestratificado da vagina e as células da camada
intermédia começam a produzir glicogénio; as camadas superficiais aumentam em consequência do aumento da espessura
das outras camadas e na altura da ovulação a espessura do
epitélio é o dobro da do início do ciclo.
processo de proliferação, em sincronia, depois diferenciam-se
e finalmente desintegram-se em intervalos mais ou menos regulares se não houver gravidez. O endométrio, por acção das
hormonas esteróides, vai sofrer uma série de modificações importantes destinadas a possibilitar a implantação de um blastócisto, se houver fecundação.
Após a ovulação começa a fase descamativa, as células superficiais aumentam de volume o que aumenta a espessura do
epitélio, posteriormente estas células descamam e a espessura
vai diminuindo.
O ciclo endometrial é regulado pelo sistema neuro-endócrino
que engloba o sistema nervoso central, a hipófise e o ovário. A
função de coordenação cíclica destes três elementos é conseguida pela actividade endócrina da hipófise, com a libertação
de gonadotrofinas, sob comando da GnRH, cuja produção é
regulada por neurotransmissores e pela receptividade às gonadotrofinas. A hipófise, por sua vez é regulada pela acção de
retro-controlo destas hormonas. As gonadotrofinas vão promover o crescimento folicular e, consequentemente, a produção
de esteróides ováricos que vão actuar a nível do endométrio
ligando-se a receptores específicos.
O estradiol provoca, também o aumento das secreções vaginais
e modificações da flora vaginal e alterações do pH.
A progesterona tem uma acção discreta na diminuição da espessura
deste epitélio.
Colo
As células muco-secretoras endocervicais apresentam uma actividade cíclica hormono-dependente. A secreção aumenta progressivamente durante a fase folicular até à ovulação. Além do
aumento da produção de muco cervical, torna-o mais límpido
e filante de modo a aumentar a capacidade de penetração dos
espermatozóides. Durante a fase pré-ovulatória os estrogénios
promovem a abertura do orifício externo que atinge o máximo
na altura da ovulação.
A nível do endométrio, a acção estrogénica faz-se traduzir por
regeneração da camada basal e parte da camada da funcional que permanece intacta após a menstruação. Esta reepitelização do endométrio resulta do aumento progressivo das
concentrações de estradiol produzido pelos vários folículos em
desenvolvimento.
Nas fases precoces as glândulas têm um aspecto colunar baixo, com 6 mm, e de aparência tubular simples, apresentam
actividade mitótica baixa, bem como o estroma embora este
permaneça com aparência densa (Figs.14 e 15).
A progesterona provoca regressão das mudanças provocadas
pelos estrogénios, provocando o encerramento do orifício externo do colo, uma diminuição da quantidade de muco, que se torna viscoso e opaco, que tem como objectivo dificultar a entrada
dos espermatozóides.
Endométrio
O endométrio da mulher adulta, em período reprodutivo, é constituído por uma camada basal e uma camada funcional: a basal,
com glândulas fracamente proliferativas associadas a um estroma denso, está imediatamente adjacente ao miométrio. Apesar
da sua aparência imprecisa, inactiva e indiferenciada tem um
papel crucial na economia do endométrio porque constitui a camada de células de reserva após a menstruação, uma vez que
a basal e residual profunda são responsáveis pela sua regeneração. A camada funcional é constituída por elementos epiteliais
de superfície e glandulares e por um estroma copiosamente vascularizado por artérias.
O endométrio tem um padrão de actividade cíclica bem definido no qual os seus componentes passam por um complicado
Figura 14. Endométrio proliferativo.
- 44 -
Figura 15. Endométrio proliferativo.
2.
reacção pré-decidual: as células aumentam, tornam-se poligonais
com núcleo pequeno e redondo, citoplasma abundante, mostram
acumulação de glicogénio, proteínas e lipídeos (Figs.16 e 17).
Na fase média há alongamento das glândulas e começa a haver edema do estroma pelo que estas começam a ter aspecto
tortuoso.
Na fase tardia há actividade mitótica máxima, o edema do estroma é grande e aumenta a tortuosidade glandular. Assim o
aspecto colunar do espitélio passa a ter um aspecto pseudo-estratificado e as glândulas passam a medir 20 µm durante estas
fases as células glandulares acumulam material necessário para
a sua actividade secretora.
Provavelmente, porque o endométrio, tal como o colo possui
um sistema APUD, produz muitos factores de regulação autócrina e parácrina, em resposta a hormonas esteróides, nomeadamente factores de crescimento e estes factores de crescimento
são potentes mitogénicos, não é surpresa que a fase folicular
do ciclo, associada à actividade proliferativa do endométrio, seja
marcada por alterações importantes dos factores de crescimento. Os estrogénios estimulam a expressão génica do factor
epidermóide de crescimento; por outro lado, o factor de crescimento epidermóide produz respostas estrogénio-like por interagir com os receptores das hormonas esteróides. O factor de
crescimento epidermóide está presente nas células do estroma
e epiteliais do endométrio durante a fase folicular do ciclo nas
células do estroma durante a fase luteínica. Outros factores de
crescimento actuam através do mesmo receptor que o factor
epidermóide e são importantes mediadores do crescimento do
endométrio induzido pelos estro génios (Adashi, 1996). A IGF-I predomina no endométrio na fase proliferativa e secretora
precoce e a IGF-II na fase secretora média e tardia. Isto sugere
que a IGF-I medeia o crescimento induzido pelos estrogénios e
a IGF-II possa estar envolvida na diferenciação em resposta à
acção da progesterona.
A nível do endométrio, a progesterona, tem um mecanismo de
actuação idêntico ao dos estrogénios: liga-se a receptores citosólicos, é transportada para o núcleo e causa inibição da actividade
mitótica estimulando a secretora.
36-48 horas após a ovulação ocorre a vacuolização sub-nuclear
das células glandulares e a actividade mitótica é aparente e contínua nas glândulas e menos aparente no estroma. Nos dias
seguintes o material de secreção move-se gradualmente para o
pólo apical e o núcleo ocupa uma posição basal. Pelo 16º dia as
glândulas, ainda tortuosas, perdem a sua pseudo-estratificação,
o material de secreção acumula-se no pólo apical e faz protusão
no lúmen, sendo máxima ao 21º dia, e inicia o seu declínio a
partir do 22º. As artérias espiraladas tornam-se mais proeminentes, em parte devido ao seu real aumento e em parte devido às
alterações do estroma imediatamente adjacente a estes vasos
e observa-se edema com alterações das células que realizam a
Figura 16. Endométrio secretor.
Figura 17. Endométrio secretor.
Na fase secretora vão aparecer as células K, só identificáveis por
métodos histoquímicos, que contêm relaxina, que se vai produzir
localmente durante um curto período de tempo. Estas alterações
permitem a separação do endométrio em três estratos, por volta
do 13º dia pós-ovulatório (Perez, 2003):
> a área adjacente à superfície endometrial forma a camada
compacta, que representa 25% da espessura, na qual predomina a decidualização das células do estroma, e as glândulas,
ou devido a compressão pelo estroma ou por distensão pelo
material de secreção, estão ausentes;
> a camada intermédia ou esponjosa, que representa metade
da espessura do endométrio e que mostra glândulas tortuosas,
dilatadas, com aspecto em dentes de serra, devido ao seu alongamento não ser compensado pelo aumento da espessura do
epitélio, e as artérias espiraladas atravessam a camada esponjosa
acompanhando as células do estroma decidualizado;
> finalmente a camada basal, adjacente ao músculo uterino,
contém as porções mais profundas das glândulas que mostram
poucas alterações em todo o ciclo e representa ¼ da espessura.
- 45 -
2.
O endométrio segrega outras substâncias para além dos factores
de crescimento e que são importantes mediadores das hormonas
esteróides: as prostaglandinas, produzidas tanto pelas células epiteliais como pelas células do estroma e o seu conteúdo atinge um
pico em fase secretora tardia. A mais produzida no endométrio
é a F2α, um potente estimulante das contracções endometriais.
A produção de prostaglandinas requere um suporte estrogénico
mas um aumento da produção pelo endométrio secretor sugere
uma potencialização pela progesterona. O estroma e o epitélio
glandular segregam também endotelina 1 que é um potente vasoconstritor e estimulante das contrações miometriais.
Além do papel que o miométrio desenvolve na reprodução através de um processo de hipertrofia e hipertrofia na gravidez, a
musculatura do fundo e do istmo está submetida a influências
cíclicas das hormonas produzidas pelo ovário.
Em fase pré-ovulatória o colo e o istmo estão abertos e o miométrio do corpo, tem contracções, que atingem o máximo durante a
ovulação e que favorecem a ascenção dos espermatozóides até
às trompas de modo a possibilitar a fecundação.
Após a ovulação, o colo e o istmo encerram com contracções,
enquanto que o miométrio do corpo relaxa para favorecer a nidação no local mais adequado que é o fundo.
No final da fase secretora, a queda de taxas hormonais resultantes da involução do corpo amarelo, o endométrio vai sofrer a
descamação menstrual. Nesta fase as contracções uterinas são
evidentes, enquanto que, a nível do istmo e colo há relaxamento
de forma a se possível a eliminação do sangue menstrual.
Este ciclo de contracções está na dependência dos esteróides
circulantes. Os estrogénios aumentam a acção dinâmica da ocitocina enquanto que a progesterona diminuem a contractilidade
das fibras musculares e a resposta à ocitocina, de modo a manter
o colo fechado. Em fase menstrual, as contracções uterinas são
evidentes enquanto que o istmo e o colo relaxam para permitir o
escoamento do sangue menstrual. A resposta contráctil do miométrio é mediada por prostaglandinas do tipo F2α, que aumenta
a sua concentração nesta fase do ciclo.
Todo o ciclo endometrial tem como única finalidade a implantação
de um embrião. A falta de realização deste objectivo é seguida
pela rápida eliminação do tecido não utilizado e da sua pronta
renovação para alcançar um ciclo mais bem sucedido.
Miométrio
Trompas
Os estrogénios provocam o crescimento uterino durante a puberdade. Durante a vida adulta têm efeito sobre o tónus e contractura
uterina enquanto que a progesterona tem uma acção contrária.
A trompa está dividida em três em regiões: pavilhão, ampola e
istmo, que apresentam características histológicas e funcionais
diferentes; têm duas estruturas bem diferenciadas: a muscular e
a mucosa.
Embora a importância do ciclo miometrial seja muito inferior à do
ciclo endometrial o miométrio sofre mudanças histológicas mas,
sobretudo, alterações da contractilidade: em fase pré-ovulatória o
miométrio tem contracções, que são máximas na altura da ovulação e que favorecem a subida dos espermatozóides para as
trompas. Em fase pós-ovulatória o miométrio não contrai de forma a permitir a nidação.
A muscular com duas camadas, uma externa longitudinal e uma
interna circular, ambas inervadas por uma espessa rede de fibras
simpáticas e parassimpáticas.
A mucosa apresenta grandes pregas que são mais desenvolvidas
na porção ampolar onde se destacam dois tipos de células: células ciliadas e células produtoras de muco, ambas são extremamente sensíveis aos estrogénios.
Constitui a camada uterina de maior espessura, podendo atingir
os 2 cm. É constituído por fibras musculares lisas separadas por
tecido conjuntivo. O conteúdo máximo de fibras localiza-se no
fundo. Estas fibras dividem-se em três grupos:
Na fase folicular aumenta progressivamente a actividade contráctil do
músculo liso com o objectivo de facilitar a subida dos espermatozóides e o transporte do ovócito para facilitar o seu encontro. Aumenta
as células ciliadas e as células secretoras acumulam produtos de
síntese na região apical.
> camada externa, que é fina, constituía por fibras longitudinais;
> uma camada mais volumosa de fibras espirais que rodeiam a
cavidade uterina;
> a terceira camada, circular, mal definida, é constituída por fibras
musculares que se dispõem à volta do ostium tubar e do oríficio
interno do colo.
O ciclo miometrial é menos importante que o endometrial pois o
músculo uterino não sofre modificações histológicas, mas a sua
contractilidade varia nas diferentes fases do ciclo.
Na fase secretora o aumento progressivo da progesterona provoca
uma diminuição do tónus muscular e diminuição da contractilidade
da trompa.
- 46 -
2.
Mama
2.14. ACÇÃO EXTRA-GENITAL DOS ESTERÓIDES
Os estrogénios favorecem os depósitos de gordura, aumento do
estroma e dos ductos glandulares.
Favorecem a retenção de água, sódio e cloretos pelos túbulos
renais. Os estrogénios e a estrona promovem o crescimento do
osso estimulando o depósito da matriz óssea, ocasionando a
deposição de cálcio e fósforo. Aceleram a maturação óssea e o
encerramento das metáfases contribuindo para a paragem do
crescimento.
A progesterona estimula o crescimento lóbulo-alveolar, aumenta
o tecido conjuntivo, produz edema do estroma, por aumento do
líquido intersticial.
A progesterona, conjuntamente com a prolactina, prepara o lóbulo
mamário para a lactação.
Aumentam as concentrações de HDL-colesterol e diminuem as
HDL-colesterol, por mediação da actividade da lipase hepática,
aumentam os triglicerídeos, provavelmente por aumento da VLDL.
A glândula mamária é um órgão endócrino estimulado, ciclicamente, desde a menarca à menopausa. Estudos, realizados “in
vitro”, demonstram o efeito estimulante dos estrogénios sobre
o crescimento celular epitelial mamário normal, dependente da
dose. O crescimento mamário inicia-se com o início da actividade ovárica, a multiplicação celular máxima é observada entre os
16-18 anos de idade, a primeira gravidez completa o desenvolvimento mamário e permite uma diferenciação celular completa.
A mama é um órgão endócrino estimulado ciclicamente desde a
menarca à menopausa.
Têm acção sobre o metabolismo proteico embora a sua acção
anabolizante seja menor que a dos androgénios, aumentam a
síntese de proteínas e estimulam o crescimento e desenvolvimento da pele e das mucosas. Estimulam a síntese de proteínas
hepáticas aumentando o angiotensinogénio, SHBG e alguns
factores fibrinolíticos da coagulação.
A progesterona tem efeito catabólico de pouca relevância num
ciclo menstrual normal. Enquanto que os estrogénios diminuem a
temperatura corporal a progesterona tem acção hipertermizante
e induz o aumento da temperatura basal na segunda metade do
ciclo por acção central a nível dos centros termo-reguladores.
Na maior parte das células dos órgãos alvo, a diferenciação celular implica a acção sucessiva e sinérgica dos estrogénios e da
progesterona.
O estradiol aumenta o número de receptores e a progesterona
diminui a ressíntese dos receptores dos estrogénios.
2.15.OVÁRIO NA PÓS-MENOPAUSA
A capacidade reprodutiva da mulher, contrariamente à do homem, não se mantém durante toda a vida. O factor limitante para
a capacidade reprodutiva é a disponibilidade das células germinativas, e também o declínio da função hormonal do ovário. Esta
está ligada à existência das células da teca e da granulosa que,
constituem, com o ovócito, a unidade folicular que vai diminuindo,
gradualmente até à menopausa.
Os estrogénios têm uma acção estimulante sobre o crescimento
epitelial mamário normal e a progesterona tem uma acção antiestrogénica.
Na maior parte das células dos órgãos alvo do aparelho genital feminino, a diferenciação celular implica a acção sucessiva e sinérgica
dos estrogénios e da progesterona tal como acontece na mama.
Vários estudos demonstram que a mama se comporta de forma
diferente consoante os estrogénios sejam administrados em doses fisiológicas, supra-fisiológicas ou se o estrogénio é administrado ou não em combinação com a progesterona.
A menopausa outra etapa cronológica importante na vida da mulher, aparece coincidindo com o esgotamento do capital folicular.
Esse esgotamento vai depender da dotação folicular inicial, do
ritmo de atrésia e de factores extra-ováricos, nomeadamente genéticos, que influenciam o processo de atrésia, factores tóxicos
e hormonais.
Foi demonstrado, na ratinha castrada, que doses elevadas de
estrogénios em doses prolongadas provocam uma proliferação
e dilatação dos galactóforos, com formação de quistos e fibrose (modificações compatíveis com mastopatia fibroquística). No
entanto, se o estrogénio é administrado com a progesterona, em
proporção adequada, observa-se um desenvolvimento harmonioso e completo da glândula mamária.
No século VI, Aetius de Amida já relaciona o ciclo ovárico com
factores relacionados com a idade, hábitos e características da
mulher, bem como as estações do ano, a alimentação e a presença de doenças e dizia que a menstruação não cessava antes dos
35 anos e não continuava depois dos 50.
O comité científico da OMS e a Sociedade Internacional da Menopausa foram consensuais no que se refere à terminologia e que foi
aceite pelo Board da International Menopause Society, em 1999:
- 47 -
2.
Menopausa: paragem definitiva das menstruações, resultante
da ausência de actividade folicular. A última menstruação ocorre,
aproximadamente, por volta dos 50 anos e é identificada após
12 meses consecutivos de amenorreia sem que exista outra
causa patológica ou fisiológica;
Alterações da idade da menopausa
Não existem dados sobre esta matéria contrariamente ao que
se sabe sobre a idade da menarca que é cada vez mais precoce. As informações mais fidedignas dão a noção que não tem
havido qualquer alteração e a idade da menarca, embora mais
precoce, parece não influenciar a idade da menopausa.
Peri-menopausa: inclui o período imediatamente anterior à menopausa, quando se iniciam as manifestações endócrinas, biológicas e clínicas e pode incluir o ano que se segue à menopausa;
Paridade
Pré-menopausa: a totalidade do período reprodutivo, com sintomatologia, até à última menstruação;
A idade da menopausa parece elevar-se com a paridade, embora
a relação se inverta a partir do quarto filho. A idade da primeira
gestação também pode ter alguma interferência avançando a
idade da menopausa se ocorrer antes dos 28 anos.
Climatério: a fase do processo de envelhecimento, que marca a
transição do período reprodutivo para o não reprodutivo;
Menopausa precoce: menopausa antes dos 40 anos;
Tabaco
Menopausa tardia: menopausa depois dos 55 anos. O tabaco parece ser o factor com influência mais concreta. A menopausa é mais precoce nas grandes fumadoras provavelmente
devido à acção tóxica da nicotina a nível hepático e hiotalâmico
ou mesmo directamente sobre as células germinativas do ovário.
Nos últimos 10 anos aumentou, extraordinariamente o interesse
por todos os temas relacionados com a menopausa. Uma etapa
da vida da mulher, até há bem pouco tempo, aceite como uma
etapa fisiológica inevitável, começou a ser considerada uma das
fases mais importantes da vida da mulher, uma vez que o seu
tratamento tornou possível combater os sintomas e prevenir as
complicações inerentes à carência estrogénica.
Outros factores
O estado civil, a profissão, os factores sócio-económicos, a obesidade e a contracepção oral não estão demonstrados como
sendo factores que possam influenciar a idade da menopausa.
Na menopausa a função ovulatória vai terminar com o esgotamento das células germinativas e a função hormonal do ovário
com o esgotamento folicular. Esta situação conduz a uma perda
progressiva da função ovárica normal e ao desenvolvimento de
um mecanismo de compensação.
Esta mudança de comportamento deve-se, essencialmente, a
três fenómenos sociais actuais: o primeiro é o aumento da esperança de vida, o segundo é o desejo de uma melhor qualidade
de vida e o terceiro, o mais importante, é o facto de a mulher
passar um terço da sua esperança média de vida em menopausa e o papel actual da mulher na sociedade, ser impensável
décadas atrás. É nesta altura que muitas têm possibilidade para
realizar alguns dos seus projectos de vida até então limitados
pelos problemas relacionados com a sua vida familiar.
2.16. ESTEROIDOGÉNESE DO OVÁRIO
NA PERI-MENOPAUSA
FACTORES RELACIONADOS COM A IDADE DA MENOPAUSA
O ovário apresenta alterações morfológicas que se caracterizam
por atrofia, apesar da exposição a níveis elevados de gonadotrofinas circulantes, ou hipertrofia. A hipertrofia acompanha a
hiperplasia das células do estroma que são as precursoras de
androgénios, principalmente androstenediona e testosterona.
Este facto sugere que o estroma ovárico, na menopausa, forma
uma glândula distinta de secreção interna dentro do ovário que
tem a capacidade de produzir androgénios. O estroma cortical
produz, “in vitro”, quantidades mensuráveis de androstenediona
e progesterona. De facto, a adição de hCG a células do estroma aumenta significativamente o AMPc, indicando que continua
com capacidade de resposta às gonadotrofinas.
Herediteriedade
É frequente que a menopausa ocorra em idades muito aproximadas dentro da mesma família.
Raça e clima
As mulheres de raça nórdica têm a menopausa em idades mais
avançadas que as de raça africana e mediterrânica bem como
as que vivem a altitudes inferiores a 1000 metros.
- 48 -
2.
A medula é grande em relação ao córtex e compreende corpos
albicans e vasos sanguíneos esclerosados. Funcionalmente, os
componentes medulares mais importantes podem ser as células hilares. Estas células têm, provavelmente, a mesma origem
embrionária que as células de Leydig. São histoquimicamente
semelhantes e podem ter um potencial esteroidogénico considerável. Na verdade, estas células, mostram alterações morfológicas e histoquímicas em resposta a tratamentos com hCG.
ALTERAÇÕES HORMONAIS NA PRÉ-MENOPAUSA
NÚMERO DE FOLÍCULOS
Progressivamente a frequência de ovulações diminui até terminar pois este banco de genes está completamente esgotado e
o ovário chega a uma situação de anovulação permanente. Mas
o ovócito já tinha começado o seu processo de envelhecimento, independentemente do esgotamento folicular e de acordo
com a idade cronológica da mulher. A partir dos 40 anos este
envelhecimento é patente pelo risco de anomalia cromossómica
numa gravidez desta idade.
INIBINA (células da granulosa)
FSH (E2 normal)
(LH normal)
De uma forma resumida, no ovário pré-menopáusico, há uma
diminuição do número de folículos e da secreção esteróide e,
por um mecanismo de retro-controle, um aumento da secreção de gonadotrofinas. Depois de uma fase de transição
pré-menopáusica na qual a diminuição dos folículos conduz
a um aumento progressivo e constante da FSH sem haver
variações na LH, sinal patognomónico do início da insuficiência ovárica, o esgotamento folicular implica um aumento paralelo da LH; no entanto aumento da FSH é sempre superior
ao da LH em parte devido à supressão paralela da inibina e
por outro porque a vida média da FSH é superior à da LH.
CICLOS ANOVULATÓRIOS
PROGESTERONA
(progessiva)
Observa-se uma franca aceleração do esgotamento folicular na última década da actividade menstrual coincidindo com o aumento selectivo da FSH (Calaf, 1992).
Esta elevação da FSH é responsável pela aceleração da
maturação folicular e consequentemente pelo aumento
do ritmo de atrésia e encurtamento dos ciclos (Fig.18).
Figura 18. Alterações hormonais da peri-menopausa.
Adaptado de Santiago Palácios. Climaterio y Menopausa (1992).
Na peri-menopausa observa-se uma situação, habitualmente
definida como “insuficiência da fase luteínica” ou “corpo amarelo
insuficiente”, caracterizada por uma deficiência pós-ovulatória
da progesterona ou por uma acção deficiente da progesterona ainda produzida. Em ambas as situações o resultado é o
mesmo porque traduz uma resposta anormal do endométrio
a esta hormona. Esta situação vai traduzir-se por irregularidades menstruais, esterilidade e abortamentos (Navarro, 2003).
- 49 -
2.
meiros anos da pós-menopausa. Esta capacidade marginal de
esteroidogénese ovárica estabelece a diferença para a resposta
biológica, tanto clínica como bioquímica, entre a menopausa espontânea e a cirúrgica obrigando nesta última a uma terapêutica
mais precoce e agressiva.
Irregularidades menstruais
90% das mulheres têm irregularidades menstruais, nesta etapa
da vida, devido a insuficiência progesterónica. São caracterizadas por ciclos curtos à custa de uma fase secretora curta, ciclos
habitualmente inferiores a 21 dias, ou então por ciclos longos,
habitualmente superiores a 35 dias ou então por menorragias
que podem resultar, inicialmente, de uma insuficiência luteínica e
mais tarde, resultam de anovulação.
Na menopausa tardia há uma diminuição importante da secreção de esteróides ováricos: os esteróides circulantes provêm, na
maior parte, da aromatização da androstenediona em testosterona a nível do tecido adiposo, e o estradiol provém da conversão periférica da estrona. Mas a testosterona também se altera:
na mulher, em idade reprodutiva, 50% da testosterona circulante
provém da conversão periférica da androstenediona enquanto
que o ovário e a suprarrenal contribuem em 25% cada. Na pósmenopausa, 50% da testosterona é de origem suprarrenal e
50% de origem ovárica e da conversão de androstenediona no
tecido adiposo e muscular (Fig.19).
Esterilidade
À medida que a idade da mulher avança a fertilidade diminui,
devido à diminuição da frequência das ovulações e também à
insuficiência luteínica.
Abortamentos
ESTEROIDOGÉNESE OVÁRICA
NA PÓS-MENOPAUSA
Nas primeiras 8 semanas de gestação a progesterona é produzida pelo corpo amarelo que é imprescindível para a manutenção
da gravidez. Por este motivo, se o corpo amarelo for insuficiente
é lógico, como é na pré-menopausa, que a taxa de abortamento
aumente.
2.17 ESTEROIDOIGÉNESE DO OVÁRIO
NA PÓS-MENOPAUSA
Na pós-menopausa o ovário é de menores dimensões como
consequência da deplecção folicular e as modificações involutivas
incluem a esclerose arteríolar e fibrose cortical. No entanto, o ovário pós-menopáusico não é um órgão completamente inactivo.
LH
FSH
Apesar da notável diminuição de ovócitos depois da menopausa
ainda se podem encontar alguns folículos em diferentes etapas
da evolução:
Ausência de
retro-controlo
> folículos atrésicos com degerescência quística ou luteinização
em mais de 30% das doentes, até três anos após a menopausa
e em 5%, 10 anos após esta;
> corpos amarelos em 23% das mulheres com mais de 50 anos;
> proliferação das células do estroma em 35% das mulheres
entre os 56 e 70 anos e em 20 % das mulheres mais velhas;
> células luteinizadas, no estroma, o que significa que têm actividade enzimática, em 30% depois dos 70 anos e em 35 %
antes desta idade.
GRANULOSA
TECA
GRANULOSA
A2 + T
aromatização
A actividade secretora do ovário na pós-menopausa é mínima
mas não nula. O ovário produz testosterona principalmente, mas
também androstenediona, estrona e estradiol mas em quantidades mínimas, actividade esta que é mais significativa nos pri-
ESTRADIOL
GORDURA
ESTRONA
PELE
Figura 19. Esteroidogénese na pós-menopausa.
Adaptado de Santiago Palácios. Climaterio y Menopausa(1992).
- 50 -
2.
O ovário na pós-menopausa segrega menos androstenediona
que na pré-menopausa pelo que níveis circulantes de androstenediona são mais baixos, cerca de 20%. Esta conclusão é
sugerida pelas seguintes observações:
Como tem vido a ser referido o ovário humano é constituído
por três componentes com capacidade endócrina: a granulosa,
a teca e o estroma. Os dois primeiros cooperam num sistema
regulado pelas gonadotrofinas. O terceiro integra o estroma e
medula que também possui capacidade esteroidogénica, embora
muito inferior à dos outros compartimentos.
1. Os níveis séricos de androstenediona reduzem-se após ovariectomia;
O estroma produz androgénios, essencialmente androstenediona e testosterona embora tenha uma produção, ainda que
mínima de progesterona e estrogénios. De qualquer forma esta
actividade do estroma é insuficiente para manter a troficidade
dos órgãos alvo das hormonas esteróides.
2. O ritmo diurno dos níveis circulantes de androstenediona sugere uma contribuição importante da suprarrenal;
3. Os níveis séricos de androstenediona são significativamente
reduzidos após tratamento com a dexametasona;
Neste momento o ovário e a suprarrenal segregam mais testosterona que no período reprodutivo, embora a concentração
plasmática esteja diminuída. Mas apesar de níveis menores de androgénios podem existir estigmas de androgenização na mulher
devidos à ausência das principais hormonas anti-androgénicas: o
estradiol e a progesterona. Todas estas alterações hormonais explicam a diversidade dos graus de impregnação estrogénica que
vamos encontrar nesta etapa da vida. As variações da secreção
ovárica e suprarrenal e da metabolização periférica dão lugar a um
perfil diferente de biodisponibilidade de estrogénios que é indispensável ter em conta na altura da escolha da terapêutica hormonal
de substituição.
4. Os níveis séricos de androstenediona aumentam após a administração sistémica de ACTH mas não de hCG.
Em contraste, os níveis séricos de testosterona estão minimamente reduzidos na mulher pós-menopáusica comparativamente com a pré-menopáusica (Fig. 20); só cerca de 14% da
androstenediona circulante é convertida em testosterona e a
baixa de androstenediona após ovariectomia contibui apenas
para uma pequena porção da produção total de testosterona.
Assim sendo, a maior parte da produção da testosterona na
pós-menopausa reflecte, provavelmente, uma secreção ovárica. Uma parte significativa de testosterona circulante, na mulher
pós-menopáusica, parece ser de origem ovárica. Estes factos
são comprovados pelos seguintes dados:
É incontroverso o facto de o ovário na pós-menopausa ser local de produção activa de esteróides, particularmente de androgénios. Nesta etapa da vida da mulher, o ovário não pode
ser considerado como uma glândula atrófica porque continua
activa na produção de androgénios. Foram identificados receptores para as gonadotrofinas no estroma cortical e hilo de
ovários pós-menopáusicos. A administração e.v. de hCH conduz a uma aumento de androgénios mas não de estrogénios.
Estas observações sugerem que a biossíntese dos androgénios é pelo menos, parcialmente, gonadotrofino-dependente.
1. A concentração de testosterona sérica diminui 50% após
ovariectomia;
2. A concentração de testosterona na veia ovárica da mulher
pós-menopáusica é superior à da mulher pré-menopáusica.
METABOLISMO DOS ANDROGÉNIOS NA MENOPAUSA
50%
ANDROSTENEDIONA
circulante
50%
Pré-hormonas
Ovário
Suprarrenal
50%
25%
TESTOSTERONA
circulante
25%
Figura 20. Metabolismo dos androgénios na pós-menopausa. Adaptado de Santiago Palácios. Climaterio y Menopausa (1992).
- 51 -
2.
A produção de estrogénios na pós-menopausa é quase exclusivamente devida à aromatização extra-glandular de androstenediona. Assim, a estrona, o principal estrogénio no sangue da
mulher pós-menopáusica, resulta da aromatização periférica da
androstenediona suprarrenal (predominantemente). De facto a
castração não conduz a uma redução significativa na excreção
dos estrogénios urinários na mulher pós-menopáusica. Contudo
a suprarrenalectomia, após castração, elimina, virtualmente, os
estrogénios mensuráveis na urina.
Pele
A produção diária de estrogénios, por este macanismo, está
relacionada, em parte, com o peso corporal e talvez com a idade. Embora não existam dúvidas sobre o papel dominante da
aromatização extra-glandular, existe grande controvérsia sobre
a possibilidade de contribuição directa de estrogénios pelo ovário. Esta hipótese é posta porque as concentrações de estradiol
e estrona são duas vezes superiores na veia ovárica do que no
sangue periférico da mulher pós-menopáusica
O estradiol é captado pelo núcleo das células epidérmicas e pelos fibroblastos da derme sendo maior a actividade no núcleo
das células basais da epiderme. Os estrogénios produzem edema da derme, favorecem a sua actividade estrutural ao diminuir
a sua degradação e aumentar a polimerização das cadeias polipeptídicas do colagénio, o que se traduz por um aumento do
colagénio total e têm um efeito proliferativo importante sobre a
vascularização, sendo este um ponto especialmente importante uma vez que o grau de actividade da epiderme depende da
vascularização. A nível da epiderme, os estrogénios aumentam
o indíce mitótico pelo que, com o declínio da sua actividade vai
haver uma tendência para o adelgaçamento.
A pele é o maior órgão alvo da acção estrogénica que é muito
complexo. Nela se encontram definidos a maior parte dos caracteres sexuais secundários. É constituída por várias camadas
providas de múltiplos tipos celulares, pelos e glândulas. A distribuição da gordura sub-cutânea e da pilosidade, bem como as
características da pele feminina, são determinadas pelo equílibrio das acções entre estrogénios e androgénios.
Há uma certa controvérsia acerca da ovariectomia profilática em
mulheres climatéricas e pós-menopáusicas sujeitas a histerectomia. Está provado que este gesto não vai ter consequências
a nível da massa óssea, no entanto são necessários estudos
para saber a sua influência noutros departamentos da mulher
nomeadamente na esfera sexual.
Associadas às alterações provocadas pela involução ovárica a pele
vai também sofrer alterações próprias da idade e do envelhecimento.
2.18. MODIFICAÇÕES DOS ÓRGÃOS-ALVO
DOS ESTROGÉNIOS NA PÓS-MENOPAUSA
Mama
Como tem vindo a ser referido a mama é um órgão endócrino
estimulado ciclicamente desde a menarca à menopausa.
Os tecidos alvo das hormonas esteróides têm receptores que
podem responder na presença ou ausência destas alterando
a sua estrutura ou função. As modificações observadas nos
órgãos-alvo são importantes para avaliar a história natural da
menopausa. Assim, a deficiência em estradiol conduz a uma
grande variedade de sinais e sintomas que vão alterar as funções específicas dos órgãos. No entanto, a relação causa/efeito
não é sempre clara já que a menopausa não é um processo de
instalação brusca. Por este motivo, os diferentes tecidos dos
diversos órgãos-alvo podem ser afectados em alturas diferentes, à medida que os receptores de estrogénios vão diminuindo.
O crescimento mamário inicia-se com o começo da actividade
ovárica, a multiplicação celular máxima observa-se pelos 16-18
anos e termina com a primeira gravidez.
Sabe-se que as hormonas sexuais controlam o desenvolvimento
mamário normal da mama, de que resulta um maior desenvolvimento da mama coincidente com a puberdade e gravidez. Pelo
contrário, observam-se modificações involutivas após a gravidez
e menopausa. Para além das alterações que se observam a nível dos órgãos
alvo, a carência de estrogénios faz-se sentir a nível dos centros
hipotalâmicos alterando o seu equilíbrio e conduzindo a alterações muito incómodas, e por vezes graves, maioritariamente,
as mais valorizadas pela mulher quando entra no climatério.
Vulva, vagina e uretra
A vulva e vagina sofrem um processo de atrofia que conduz a
uma sintomatologia incómoda frequentemente relacionada com
dispareunia;
A mucosa uretral é também muito sensível à diminuição dos níveis
de estrogénios. A percentagem de mulheres, pós-menopáusicas,
incontinentes, varia entre 11-49%;
- 52 -
2.
lidade do centro termo-regulador hipotalâmico, desencadeada,
pela diminuição dos níveis de estrogénios circulantes.
Síndrome menopáusico
Na quarta década de vida, são frequentes acontecimentos vitais
mas destabilizadores para a mulher. Muitas vezes a doença ou
perda dos pais, por vezes a viuvez, em que a mulher passa de
um papel de apoio para um papel dependente, o aparecimento de
uma doença num familiar ou na própria mulher, um conflito conjugal
devido a infidelidade, por vezes mudanças do nível de vida devido à
reforma do marido, entre muitos outros acontecimentos que podem
ocorrer nesta etapa, fundamental, da vida da mulher.
São mais comuns durante a noite e exacerbados pelo calor,
nervosismo e stress. Estudos transversais demonstram que em
40% das mulheres se iniciam no climatério e em 85% na pósmenopausa; habitualmente duram cerca de dois anos e raramente ultrapassam os cinco.
Estudos realizados, demonstraram que, em primatas castrados, os
níveis opióides do sangue portal do sistema porta-hipofisário, eram
muito baixos mas que aumentavam com a administração de estradiol, mas, sobretudo com a administração de estradiol e progesterona. Em mulheres pós-menopáusicas a administração de naloxona não aumenta a libertação pulsátil de LH, o que indica uma baixa
actividade dos opiáceos hipotalâmicos; no entanto, o tratamento
com estrogénios e sobretudo, associados ao acetato de medroxiprogesterona, modifica significativamente a resposta à naloxona,
indicando que estas substâncias aumentam o tónus opióide.
As mulheres climatéricas apresentam sintomas psíquicos que fazem
parte de um quadro denominado síndrome menopáusico. Agrupa
sintomas físicos (cefaleias, aumento de peso, adormecimento das
extremidades, etc.), mas sobretudo, psicológicos e vaso-motores.
Alterações psíquicas
A menopausa conduz a alterações psíquicas importantes, particularmente uma labilidade emocional grande e respostas exageradas a algumas situações afectivas comuns. Estas queixas
são muitas vezes confundidas com depressões mas resultam
de uma alteração do metabolismo do triptofano, que condiciona
níveis baixos de serotonina.
Na pós-menopausa, desequilíbrio dos neurotransmissores no
sistema nervoso central é uma consequência da diminuição dos
níveis de estrogénios. Os neurónios que segregam a GnRH estão
situados no hipotálamo anterior muito próximo dos centros termo
-reguladores. Pode pensar-se que a pulsatitidade da GnRH e os
calores são regulados pelos mesmos neurotransmissores.
Frequentemente observam-se outros sintomas psíquicos importantes tais como: insónias, astenia, apatia, perda da capacidade
de concentração e memória. Estes sintomas são atribuídos ao
efeito negativo da carência estrogénica mas também é possível
que também estejam associados ao impacto do envelhecimento
geral. Podem incluir-se, neste grupo, a ansiedade, relacionada
com o receio de envelhecer, sentimentos de pânico, devido à
ausência ou saída de casa dos filhos e a eventual diminuição da
atenção por parte do marido entre muitos outros acontecimentos que podem ocorrer nesta etapa da vida tão crítica.
Diminuição da líbido
A conduta sexual está estreitamente relacionada com a acção do
ovário e com os níveis plasmáticos das hormonas produzidas.
A carência de estrogénios afecta a função sexual na medida em
que pode provocar dispareunia devido à diminuição da troficidade
dos genitais externos que dela resulta.
A diminuição do desejo sexual é uma consequência da diminuição
do nível de androgénios. Os receptores androgénicos localizam-se
em muitas áreas límbicas, hipotalâmicas e troncoencefálicas relacionadas com a conduta sexual. Por estes motivos, a diminuição da libido, que pode acompanhar a menopausa, é frequente
e é mais importante na menopausa cirúrgica que na espontânea.
Pode pensar-se que tanto a fadiga como a irritabilidade possam
a estar associadas a alterações do sono, nas mulheres que têm
calores nocturnos que as impedem de dormir, embora as mulheres que não tenham estes sintomas vaso-motoras possam
apresentar os outros sintomas psíquicos referidos.
Sintomas vaso-motores – Calores
Alterações cardiovasculares
Na maior parte das mulheres, na pós-menopausa, como consequência da libertação extemporânea de opióides endógenos,
observam-se períodos de vasodilatação, com a duração de
alguns segundos a minutos, com frequência variável acompanhados de sudação, particularmente na cara, pescoço e parte
superior do tórax. São mecanismos compensatórios periféricos
que se activam de forma intermitente como resposta à instabi-
Os estrogénios têm um papel protector em relação à patologia
cardiovascular. Mas actualmente pensa-se que, na pós-menopausa, não deve ser estabelecida uma relação causa-efeito
com a carência de estrogénios porque existem outros factores
individuais que podem ser mais relevantes tais como: hábitos
alimentares, doenças associadas, tabaco, etc.
- 53 -
2.
É possível que haja um efeito negativo da ausência de estrogénios sobre a patologia cardiovascular mas é discutível, sobretudo para alguns aspectos destas doenças mas, o que é certo é
que o aparecimento desta patologia não é devido à menopausa.
Osso
Existem vários trabalhos actuais que demonstram que a perda de
massa óssea, observada após a menopausa, resulta de uma aumento da reabsorção, talvez por uma maior sensibilidade das hormonas e factores que favorecem o fenómeno reabsortivo. A acção
directa dos estrogénios a nível do tecido ósseo afecta fundamentalmente os osteoclastos, ou seja as células reabsortivas. Existem
dois mecanismos para explicar esta acção: a acção directa dos
precursores dos osteoclastos ou via mediação dos osteoblastos.
- 54 -
3.
CONCLUSÕES
3.
CONCLUSÕES
A função ovárica é essencial para a preservação de espécie.
Como tem vindo a ser demonstrado a gónada feminina possui
“inteligência” própria (Adashi, 2000), atestada pelas acções de
múltiplos factores reguladores intra-ováricos, pelo que deve ser
considerado o órgão principal do ciclo ovárico embora a sua
função esteja dependente da contribuição do eixo hipotálamo
-hipófise-ovário.
demonstrar que o entusiasmo era prematuro e que, embora não
possa ser posta em dúvida a validade destas técnicas, a sua
eficácia ficava aquém das expectativas.
Como a esterilidade conjugal está, tendencialmente, a aumentar a medicina da reprodução actualizada precisa de oferecer
um número cada vez mais elevado de tratamentos altamente
eficazes que requerem uma avaliação profunda a nível técnico
e clínico.
Apesar de todos os progressos na investigação e dos conhecimentos já adquiridos sobre o mecanismo endócrino, molecular
e bioquímico que regula o aparelho reprodutor feminino, os nossos conhecimentos ainda não são suficientes.
Por todos estes motivos passa a haver, cada vez mais, a necessidade de um conhecimento profundo da fisiologia normal do
ovário para um maximização das terapêuticas instituídas no que
refere aos resultados e a uma minimização dos efeitos colaterais
das drogas administradas para indução da ovulação, que até
ao momento, ainda não estão completamente esclarecidos. Por
outro lado por serem tratamentos que actuam sobre as células
germinativas do ovário e no seu desenvolvimento e porque a
extensão da segurança destes tratamentos é expressa em termos de poderem ser ou não mutagénicos ou teratogénicos e
ter eventuais acções na futura gravidez, requerem investigação
noutros campos ainda mais específicos.
Houve uma aceleração muito rápida nos últimos anos, nesta
área de investigação, que foi acompanhada de uma aquisição
de novos métodos de diagnóstico e terapêutica acerca da fisiologia do ovário. Durante as últimas duas décadas a indução
da ovulação com gonadotrofinas humanas foi uma parte integral para tratamento dos hipogonadismos hipogonadotróficos,
e foi-se estendendo gradualmente ao tratamento de outros tipos de distúrbios da fertilidade principalmente em situações de
anovulação Lunenfeld, 2000). Finalmente houve necessidade da
obtenção da superovulação controlada com gonadotrofinas, em
mulheres com função ovárica normal, desde que começaram a
ser implementadas as técnicas de procriação medicamente assistida. O desenvolvimento das novas tecnologias ofereceu-nos
soluções simples e elegantes para problemas até então praticamente insolúveis. Abriram-se portas, assistiu-se a saltos qualitativos e, durante algum tempo parecia que tinha sido encontrada
a resposta para resolver praticamente todas as situações com
eficácia e pouca agressividade. Mas o tempo encarregou-se de
Apesar de todos estes conhecimentos já adquiridos paralelamente à aquisição de novas tecnologias muitos distúrbios e
ovulatórios ainda ficam por resolver o que significa que ainda
temos um longo caminho a percorrer e muito para aprender.
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Fisiologia do Ovário

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