Parte 3 (artigos)

“GREEN CHEMISTRY” – OS 12 PRINCÍPIOS DA QUÍMICA VERDE E SUA INSERÇÃO NAS ATIVIDADES DE
ENSINO E PESQUISA
Eder João Lenardão*
Departamento de Química Analítica e Inorgânica, Instituto de Química e Geociências, Universidade Federal de Pelotas, Campus
do Capão do Leão, CP 354, 96010-900 Pelotas - RS
Rogério Antônio Freitag
Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química e Geociências, Universidade Federal de Pelotas, Campus do Capão do
Leão, CP 354, 96010-900 Pelotas - RS
Miguel J. Dabdoub e Antônio C. Ferreira Batista
Departamento de Química, Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Av. Bandeirantes,
3900, 14049-901 Ribeirão Preto - SP
Claudio da Cruz Silveira
Departamento de Química, Universidade Federal de Santa Maria, CP 5001, 97105-900 Santa Maria - RS
Divulgação
Quim. Nova, Vol. 26, No. 1, 123-129, 2003
Recebido em 13/3/02; aceito em 21/6/02
GREEN CHEMISTRY – THE 12 PRINCIPLES OF GREEN CHEMISTRY AND IT INSERTION IN THE TEACH AND
RESEARCH ACTIVITIES. Green chemistry – defined as the design, development, and application of chemical processes and
products to reduce or eliminate the use and generation of substances hazardous to human health and the environment. This article
summarizes the 12 principles of green chemistry, describing how they have been applied to the academic, industrial and research
activities around the world.
Keywords: green chemistry; sustentable chemistry; environmentally benign chemistry.
INTRODUÇÃO
Nos últimos anos, questões ambientais têm merecido destaque
na mídia nacional e internacional e praticamente todas as reuniões
entre Chefes de Estado contêm em sua pauta temas envolvendo a
redução de emissões ou o controle da degradação de reservas
ambientais – o desenvolvimento auto-sustentável (DS). DS pode ser
definido como o progresso industrial que atende às necessidades do
presente sem comprometer a capacidade das futuras gerações satisfazerem às suas próprias necessidades1. Por outro lado, a atividade
química é freqüentemente relacionada, direta ou indiretamente, à
maioria dos chamados “desastres ambientais”, embora outras atividades humanas também exerçam papel importante na degradação e
poluição ambientais. Uma das principais ações no sentido de
minimizar o impacto ambiental causado por atividades industriais
que geram algum tipo de resíduo é o tratamento adequado do mesmo
– a remediação, que, embora apresente baixa vantagem ambiental
relativa se comparada com técnicas de redução na fonte, tem colaborado bastante para diminuir a velocidade de contaminação do ambiente por muitas atividades industriais2.
No início da década de 90, uma nova tendência na maneira como
a questão dos resíduos químicos deve ser tratada começou a tomar
forma. Esta nova visão do problema, com a proposição de novas e
desafiadoras soluções, considera que, fundamentalmente, é preciso
buscar uma alternativa que evite ou miniminize a produção de resíduos, em detrimento da preocupação exclusiva com o tratamento do
resíduo no fim da linha de produção (“end of pipe”). Este novo
direcionamento na questão da redução do impacto da atividade química ao ambiente vem sendo chamado de “green chemistry”, ou quí-
*e-mail: [email protected]
mica verde, química limpa, química ambientalmente benigna, ou ainda, química auto-sustentável3.
Neste artigo serão apresentados e discutidos os fundamentos da
química verde, além de um breve histórico sobre seu surgimento e
desenvolvimento, mostrando ainda aplicações dos princípios da química verde na indústria, no ensino e na pesquisa básica em química.
BREVE HISTÓRIA E EVOLUÇÃO DA QUÍMICA VERDE
Alguns eventos recentes podem servir para ilustrar o desenvolvimento histórico e o enorme potencial da química verde.
Há pouco mais de 10 anos, em 1991, a agência ambiental norteamericana EPA (“Environmental Protection Agency”)4, através de seu
escritório para prevenção de poluição lançou seu programa “Rotas
Sintéticas Alternativas para Prevenção de Poluição”, uma linha de financiamento para projetos de pesquisa que incluíssem a prevenção de
poluição em suas rotas sintéticas, caracterizando o nascimento da química verde. Alguns anos depois, em 1995, o Governo dos EUA instituiu o programa de premiação “The Presidential Green Chemistry
Challenge” (“PGCC”)5,6, com o objetivo de premiar inovações
tecnológicas que possam vir a ser implementadas na indústria para a
redução da produção de resíduos na fonte, em diferentes setores da
produção. Anualmente são premiados trabalhos em cinco categorias:
acadêmico, pequenos negócios, rotas sintéticas alternativas, condições
alternativas de reação e desenho de produtos químicos mais seguros.
Prêmios similares foram instituídos em vários países, como Inglaterra, Itália, Austrália e Alemanha7. Em 1993, na Itália, foi estabelecido o
Consórcio Universitário Química para o Ambiente (INCA), com o
objetivo de reunir grupos acadêmicos envolvidos com química e ambiente; uma de suas áreas de atuação é a prevenção de poluição através
da pesquisa em reações, produtos e processos mais limpos. Anualmente, o INCA promove sua Escola Internacional de Verão em Quí-
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Lenardão et al.
mica Verde, que tem contado com a participação de jovens químicos
de 20 países diferentes. Em 1997 foi criado o “Green Chemistry
Institute” (GCI)8, que desde janeiro de 2001, atua em parceria com a
Sociedade Americana de Química (“American Chemical Society,
ACS”). Ainda em 1997, em setembro, a IUPAC (“International Union
for Pure and Applied Chemistry”) organizou sua Primeira Conferência Internacional em “Green Chemistry”, em Veneza; em julho de 2001
aprovou a criação do Sub-Comitê Interdivisional de “Green Chemistry”
e em setembro do mesmo ano foi realizado o Workshop sobre Educação em “Green Chemistry” da IUPAC9,10. Em 2001, ocorreu também a
Conferência CHEMRAWN XIV (“The Chemical Research Applied
To World Needs”), realizada na Universidade do Colorado (EUA),
que teve como tema A Busca por Produtos e Processos Benignos ao
Ambiente. Este evento, organizado pela IUPAC, ACS e GCI, contou
com mais de 140 trabalhos relacionados ao tema11-13.
A literatura relativa à química verde vem se expandindo vertiginosamente, através de livros14, periódicos e publicação direta na
Internet. Em 2000 9 e 200113 a IUPAC publicou números especiais
da revista Pure and Applied Chemistry dedicados à química verde. O
número de artigos abordando o assunto ou envolvendo tecnologias
mais limpas vem crescendo na literatura primária e esta tendência
levou a Sociedade Real de Química Britânica (“UK Royal Society of
Chemistry, RSC”) a lançar o periódico bimestral “Green Chemistry”15,
que publica artigos descrevendo aspectos químicos de tecnologias
limpas. Estes fatos recentes, somados ao número crescente de países
que estão implantando políticas de incentivo a tecnologias verdes7, à
realização de dezenas de eventos anuais abordando a química autosustentável16, além da tendência mundial em reduzir as emissões industriais, levam a crer que o Brasil não pode ficar atrás nesta corrida.
Neste artigo, apresentaremos os 12 tópicos principais da química verde, discutindo brevemente, através de exemplos, como técnicas que utilizam reagentes e solventes clássicos ou, então, que consomem quantidades excessivas de energia para produção (e tratamento de seus resíduos), podem ser substituídas, de maneira rentável, por técnicas limpas, benignas ao ambiente.
O CONCEITO DE QUÍMICA VERDE
Química verde pode ser definida como o desenho, desenvolvimento e implementação de produtos químicos e processos para reduzir ou eliminar o uso ou geração de substâncias nocivas à saúde
humana e ao ambiente13-15,17. Este conceito, que pode também ser
atribuído à tecnologia limpa, já é relativamente comum em aplicações industriais, especialmente em países com indústria química bastante desenvolvida e que apresentam controle rigoroso na emissão
de poluentes e vem, gradativamente, sendo incorporado ao meio acadêmico, no ensino e pesquisa18-22.
Esta idéia, ética e politicamente poderosa, representa a suposição de que processos químicos que geram problemas ambientais
possam ser substituídos por alternativas menos poluentes ou nãopoluentes. Tecnologia limpa, prevenção primária, redução na fonte,
química ambientalmente benigna, ou ainda “green chemistry”, são
termos que surgiram para definir esta importante idéia. “Green
chemistry”, o termo mais utilizado atualmente, foi adotado pela
IUPAC, talvez por ser o mais forte entre os demais, pois associa o
desenvolvimento na química com o objetivo cada vez mais buscado
pelo homem moderno: o desenvolvimento auto-sustentável19. Neste
artigo, utilizaremos a tradução literal, química verde, para o termo
em inglês “green chemistry”.
Os produtos ou processos da química verde podem ser divididos
em três grandes categorias:
i) o uso de fontes renováveis ou recicladas de matéria-prima;
ii) aumento da eficiência de energia, ou a utilização de menos ener-
Quim. Nova
gia para produzir a mesma ou maior quantidade de produto;
iii) evitar o uso de substâncias persistentes, bioacumulativas e tóxicas.
Alguns autores procuraram, em seus trabalhos, definir os principais pontos ou os princípios elementares da química verde. Basicamente, há doze tópicos que precisam ser perseguidos quando se pretende implementar a química verde em uma indústria ou instituição
de ensino e/ou pesquisa na área de química19:
1. Prevenção. Evitar a produção do resíduo é melhor do que tratálo ou “limpá-lo” após sua geração.
2. Economia de Átomos. Deve-se procurar desenhar metodologias
sintéticas que possam maximizar a incorporação de todos os
materiais de partida no produto final23-25.
3. Síntese de Produtos Menos Perigosos. Sempre que praticável,
a síntese de um produto químico deve utilizar e gerar substâncias que possuam pouca ou nenhuma toxicidade à saúde humana e
ao ambiente.
4. Desenho de Produtos Seguros. Os produtos químicos devem
ser desenhados de tal modo que realizem a função desejada e ao
mesmo tempo não sejam tóxicos.
5. Solventes e Auxiliares mais Seguros. O uso de substâncias auxiliares (solventes, agentes de separação, secantes, etc.) precisa,
sempre que possível, tornar-se desnecessário e, quando utilizadas, estas substâncias devem ser inócuas.
6. Busca pela Eficiência de Energia. A utilização de energia pelos processos químicos precisa ser reconhecida pelos seus impactos ambientais e econômicos e deve ser minimizada. Se possível, os processos químicos devem ser conduzidos à temperatura e pressão ambientes.
7. Uso de Fontes Renováveis de Matéria-Prima. Sempre que técnica- e economicamente viável, a utilização de matérias-primas
renováveis deve ser escolhida em detrimento de fontes nãorenováveis.
8. Evitar a Formação de Derivados. A derivatização desnecessária (uso de grupos bloqueadores, proteção/desproteção, modificação temporária por processos físicos e químicos) deve ser
minimizada ou, se possível, evitada, porque estas etapas requerem reagentes adicionais e podem gerar resíduos.
9. Catálise. Reagentes catalíticos (tão seletivos quanto possível)
são melhores que reagentes estequiométricos23-25.
10. Desenho para a Degradação. Os produtos químicos precisam
ser desenhados de tal modo que, ao final de sua função, se fragmentem em produtos de degradação inócuos e não persistam no
ambiente.
11. Análise em Tempo Real para a Prevenção da Poluição. Será
necessário o desenvolvimento futuro de metodologias analíticas
que viabilizem um monitoramento e controle dentro do processo, em tempo real, antes da formação de substâncias nocivas.
12. Química Intrinsecamente Segura para a Prevenção de Acidentes. As substâncias, bem como a maneira pela qual uma substância é utilizada em um processo químico, devem ser escolhidas a fim de minimizar o potencial para acidentes químicos, incluindo vazamentos, explosões e incêndios26.
OS PRINCÍPIOS DA QUÍMICA VERDE E ALGUMAS DE
SUAS APLICAÇÕES: DO CEPTICISMO À REALIDADE DA
QUÍMICA AUTO-SUSTENTÁVEL
Discutiremos a seguir, mais detalhadamente, os tópicos principais da química verde, apresentados acima. A redução na fonte, de
que trata o tópico # 1, é sem dúvida a maneira mais eficiente de
Vol. 26, No. 1
“Green chemistry” – Os 12 Princípios da Química Verde e sua Inserção nas Atividades de Ensino e Pesquisa
minimizar o impacto ambiental de uma atividade industrial2. Não é
uma tarefa muito fácil para uma indústria alimentícia, por exemplo,
mostrar a um consumidor da sua goma de mascar que o produto que
ele adquiriu não contém resíduos do solvente orgânico utilizado na
fabricação do corante presente na guloseima. Entretanto, é muito
fácil mostrar que não há qualquer traço de um produto tóxico quando o processo de fabricação não envolve a utilização deste produto.
Além disso, gasta-se atualmente muito dinheiro no tratamento de
resíduos sólidos e líquidos, especialmente devido à legislação rigorosa que exige baixos níveis de emissão em atividades da indústria.
A partir do momento em que se investe em tecnologias mais limpas
de produção, não há necessidade de investimentos pesados no tratamento de resíduos, que nem sempre resolve satisfatoriamente o problema.
O item # 2 destaca o conceito de economia de átomos ou eficiência atômica23-25, que é calculado dividindo-se o peso molecular do
produto desejado pelo obtido da soma de todas as substâncias produzidas na(s) equação(ões) estequiométrica(s) envolvida(s) no processo. Ele constitui um dos pilares de sustentação dos fundamentos
da química verde e foi introduzido por Trost em 199125. Por sua
contribuição importante para o desenvolvimento da química verde,
Trost foi premiado pelo governo americano (“PGCC” em 1998, categoria acadêmico)5. Em geral, nos cursos de graduação em química
(e também na pesquisa), a eficiência de uma reação química é determinada pelo seu rendimento em percentagem27. Em um laboratório
de síntese orgânica, por exemplo, os estudantes devem calcular o
rendimento teórico, com base no reagente limitante e, então, calcular o rendimento experimental da sua reação através da razão entre o
rendimento obtido/rendimento teórico X 100. Em geral, rendimentos de 90% são considerados excelentes, 60% um rendimento razoável e 20% ou menos, um rendimento baixo. Entretanto, este cálculo
de eficiência, ou de rendimento, não considera todo o material (resíduo ou sub-produtos) obtido além daquele que se deseja, bem como
os reagentes e auxiliares não incorporados no produto final. Em outras palavras, ele nos diz apenas parte do que realmente aconteceu
durante o procedimento experimental.
Tomemos como exemplo uma reação clássica de substituição
nucleofílica, como a preparação de n-bromobutano a partir do nbutanol promovida por um ácido forte (Esquema 1, Tabelas 1 e 2).
125
Um procedimento típico para esta preparação28 envolve a dissolução
de 30 g de KBr (2) em 50 mL de água, seguida pela adição de 25 mL
(46,0 g) de H2SO4 concentrado, para obtenção de uma solução de
HBr. Após filtração para remoção do KHSO4 (que é descartado), o
filtrado é transferido para um recipiente onde se adicionam 14 mL
de n-butanol (1) e 15 mL (27,6 g) de H2SO4 concentrado (3).
Se considerarmos que na reação acima foram isolados 25,86 g
de n-bromobutano e que, pela estequiometria da reação, 1 mol de
reagente fornece 1 mol de produto (n-bromobutano), sendo que o
reagente limitante é o n-butanol (0,233 mol), podemos aferir que o
rendimento (em percentagem) da reação foi de 81% (um bom rendimento em síntese orgânica).
Rend. Percentagem = (rendimento da reação/rendimento teórico) X 100 = (25,86 g / 31,93 g) X 100 = 81%
Entretanto, se olharmos a reação acima, vemos que um total de
120,88 g de reagentes (17,28 g de n-butanol + 30 g de NaBr + 73,6
g de H2SO4) foram utilizados e que, na melhor das hipóteses (rendimento de 100%), a reação poderia fornecer apenas 31,93 g do produto desejado (n-bromobutano). Esta reação, portanto, pode apresentar no máximo, apenas 26,4% da massa dos reagentes incorporada ao produto desejado (31,93 g/120,88 g X 100 = 26,4%). Isto significa dizer que, do ponto de vista de aproveitamento de reagentes,
esta reação é muito ruim, pois a maior parte dos átomos empregados
na reação não é incorporada no produto final. Esta reação apresenta
uma baixa eficiência atômica (EA = 26%). Entretanto, como a reação descrita na Equação 1 teve um rendimento de 81% (25,86 g), a
Economia de Átomos Experimental, %EAexp é ainda menor:
% EAexp = (rendimento da reação / massa total de todos os
reagentes) X 100 = (25,86 g / 120,88 g) X 100 = 21,4%
Outros exemplos de reações com baixa eficiência atômica são as
reações de eliminação, acilação de Friedel-Crafts, além da reação de
Wittig, que utiliza grande quantidade de reagentes não incorporados
ao produto final (olefina)29. Por outro lado, reações de adição (DielsAlder, adição a olefinas) e rearranjos intramoleculares são altamente
eficientes pois, em geral, todos os átomos dos reagentes são incor-
Esquema 1. Equação da obtenção do n-bromobutano
Tabela 1. Tabela dos reagentes
Reagente
PM
Peso usado (g)
No. de moles teórico
necessário
No. de moles utilizado
1 C4H9OH
2 KBr
3 H2SO4
74,12
119,01
98,08
17,28
30,0
73,6
0,233
0,233
0,233
0,233
0,252
0,75
densidade
0,810
p.e. (o C)
118
1,84
Tabela 2. Tabela do produto desejado
Composto
PM
Rend. (moles)
Rend. teórico (g)
Rend. obtido (g)
Rend. (%)
densidade
p.e. (o C)
4 C4H9Br
137,03
0,233
31,93 (100%)
25,86
81
1,275
101,6
126
Lenardão et al.
porados ou permanecem no produto final29. Sínteses que envolvem
reações com boa economia de átomos (adição, rearranjos, reações
envolvendo catálise e biocatálise) são chamadas de síntese verde;
quando reações com baixa incorporação de átomos no produto final
estão envolvidas (substituição, eliminação, reações estequiométricas
de uma maneira geral), temos uma síntese marrom21. Didaticamente,
em uma equação química, têm-se utilizado a cor verde para descrever os átomos incorporados no produto final e a cor marrom para
aqueles que não estão presentes no produto desejado21.
Um conceito também introduzido recentemente para descrever a
eficiência de uma reação de maneira semelhante à economia de átomos é chamado de fator E. Utilizado especialmente a nível industrial, o fator E considera a quantidade de resíduo gerado para cada
quilograma de produto obtido23,30,31. Por resíduo, aqui, considera-se
tudo o que é produzido além do produto desejado ao longo do processo de fabricação. A indústria farmacêutica e de química fina são
as grandes vilãs na geração de resíduos, apresentando um elevado
fator E especialmente porque, ao longo dos anos, suas plantas industriais foram projetadas para empregar reações estequiométricas
clássicas, que geram uma quantidade enorme de sais inorgânicos
como resíduos (Tabela 3).
Tabela 3. O fator E de alguns segmentos industriais31
Segmento industrial
Refinarias de petróleo
Química Pesada
Química Fina
Indústria Farmacêutica
Produção Anual
(Toneladas)
kg - subproduto/
kg –produto
(Fator E)
106 - 108
104 - 106
102 - 104
10 - 102
<0,1
<1 - 5
5 → 50
25 → 100
Os princípios # 3 e # 4 podem ser considerados complementares, pois envolvem tanto a toxidade dos reagentes quanto dos produtos envolvidos em um processo. Várias empresas e pesquisadores se
destacaram nos últimos anos por desenvolverem produtos e processos menos agressivos ao ambiente5,6. Dois exemplos ilustrativos,
agraciados com o prêmio “PGCC”, do governo americano, envolvem o desenvolvimento de produtos menos tóxicos, mas que possuem a mesma eficácia que seus análogos no mercado. A multinacional
Rohm and Haas desenvolveu o CONFIRMTM, um inseticida da família das diacil-hidrazinas, eficaz no controle de lagartas lepdópteras,
que atacam diversas lavouras em todo o mundo. A “EPA” classificou
o CONFIRMTM como um inseticida de risco reduzido, que não traz
prejuízo a outras formas de vida além daquela para a qual foi desenvolvido. A mesma empresa desenvolveu o SEA-NINE®, um antilimo para emprego na proteção de cascos de navio, que substitui o
óxido de tributilestanho, considerado mutagênico e persistente (meiavida superior a 6 meses na água do mar)32. Este novo produto tem
como agente biocida a 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazolina-3-ona
(DCOI), membro da família das isotiazolonas, que se degrada rapidamente em produtos não tóxicos à vida marinha (meia-vida inferior a 1 h na água do mar).
O item # 5 leva em consideração substâncias auxiliares (solventes,
agentes secantes, agentes de separação, etc.) que são empregadas na
maioria das preparações industriais ou a nível acadêmico. Embora
na reação descrita no Esquema 1 a água seja utilizada como solvente
(o que sem dúvida representa um ganho ambiental), a extração do
produto (n-bromobutano) após a destilação do bruto contido no balão reacional irá requerer 15 mL de HCl concentrado, 20 mL de
solução de Na2CO3 a 10%, 50 mL de água e um agente secante anidro
(CaCl2, por exemplo), tudo isso para isolar 25,86 g de n-bromobutano.
Quim. Nova
Figura 1. Alguns agentes biocidas
É evidente que o resíduo gerado pela utilização destas substâncias
auxiliares é significativo e ultrapassa a quantidade de resíduo (se
avaliarmos em termos de massa) gerada diretamente na reação.
Por outro lado, muitas reações utilizam grandes quantidades de
solventes orgânicos, que são freqüentemente tóxicos e nem sempre
sua reutilização é viável economicamente. Muitas vezes estes
solventes são descartados na água, no ar e no solo, poluindo o ambiente. Entretanto, um grande esforço está sendo feito no sentido de
substituir solventes orgânicos convencionais por solventes verdes,
como fluidos super críticos33-35 (particularmente CO2, a 31,1 oC e
73,8 atm34), líquidos iônicos à temperatura ambiente23,36 (Figura 2),
hidrocarbonetos perfluorados37 e água35,38 (a água próxima do estado
super crítico possui características semelhantes às da acetona, em
termos de capacidade de dissolução e solvatação35). Alternativamente, as reações também podem ser efetuadas na ausência de solvente,
o que também é bastante desejável quando se busca a redução de
resíduos39.
Figura 2. Líquidos iônicos – solventes para uso à temperatura ambiente
que possuem ânions inorgânicos e cátions orgânicos ajustáveis
O princípio de # 6 considera a energia necessária para realização
de determinada reação. Uma reação ideal, em termos de eficiência
de energia, deve ocorrer à temperatura e pressão ambientes. Entretanto, muitos procedimentos requerem aquecimento prolongado ou
resfriamento. Há ainda muitos casos que requerem pressões diferentes da ambiente. Em geral, o suprimento de energia para estas necessidades vem da queima de combustível fóssil, não renovável. No
exemplo escolhido para exemplificar a economia de átomos, descrito na Equação 1, são necessários resfriamento, refluxo e duas desti-
Vol. 26, No. 1
“Green chemistry” – Os 12 Princípios da Química Verde e sua Inserção nas Atividades de Ensino e Pesquisa
lações para isolamento do n-bromobutano28. Um dos desafios para
os químicos e engenheiros químicos é o desenvolvimento de novas
reações que possam ser efetuadas de maneira a minimizar o consumo de energia23-25,31,40.
O sétimo princípio da química verde nos alerta para a necessidade de utilização de fontes renováveis de matéria-prima (biomassa).
Materiais derivados de plantas e outras fontes biológicas renováveis
ou reciclados devem ser utilizados, sempre que possível. Embora
não sejam efetivamente biomassas, CO2 e metano são considerados
renováveis, porque podem ser obtidos tanto por métodos sintéticos
como naturais. Por outro lado, o n-butanol, utilizado na síntese descrita na Equação 1, é obtido normalmente a partir do petróleo ou
outras fontes não-renováveis. O recente avanço no interesse pelo
biodiesel41 (um biocombustível, obtido através da alcoólise de óleos
vegetais) pode ser considerado como um ganho ao ambiente, pois
muitos geradores de energia hoje movidos a óleo derivado do petróleo poderão ser substituídos por esse combustível verde42.
Idealmente, uma síntese deve levar à molécula desejada a partir
de materiais de partida de baixo custo, facilmente obtidos, de fonte
renovável, em uma única etapa, simples e ambientalmente aceitável,
que se processe rapidamente e em rendimento quantitativo. Além
disso, o produto precisa ser separado da mistura da reação com 100%
de pureza23,40,43. Obviamente, esta situação ainda é muito difícil de se
conseguir. Entretanto, deve-se buscar esta situação ideal, evitando
etapas desnecessárias, como a derivatização excessiva, como descreve o oitavo princípio da química verde.
O princípio # 9 mostra que reações catalíticas são superiores às
reações estequiométricas. O desenvolvimento, nos últimos anos, de
catalisadores altamente seletivos e efetivos em transformações complexas e difíceis de serem previstas até então, nos aproximou um
pouco mais da chamada “síntese ideal”23-25,43,44. Os trabalhos de K.
Barry Sharpless, Ryoji Noyori e William S. Knowles, agraciados
com o Prêmio Nobel de Química em 200145 são excelentes exemplos
deste avanço. Na literatura, atualmente, há muitos exemplos descrevendo as vantagens em substituir metodologias clássicas de obtenção de fármacos, ou outras matérias-primas para indústria química,
por técnicas catalíticas23-25,43,44,46. Em geral, reações que utilizam
catalisadores heterogêneos são mais limpas, mais seletivas e, como
há possibilidade de reciclar e reutilizar o catalisador por várias vezes, há, invariavelmente, vantagens econômicas. Além disso, grandes quantidades de resíduos são evitadas, pois há redução na formação de sais inorgânicos. Além do uso da catálise, a biocatálise31,43,47,
a fotoquímica e a síntese biomimética43 também se enquadram na
tecnologia limpa de processos químicos. Na Figura 3 são mostradas
duas alternativas verdes para a preparação do ácido adípico46,48.
O ácido adípico é um produto químico importante, utilizado na
fabricação do nylon-6,6, presente em fibras de carpete, tapeçaria,
reforço de pneus, partes de automóveis, etc. A produção mundial de
ácido adípico gira em torno de 2,2 milhões de toneladas e utiliza, em
geral, ácido nítrico como agente oxidante em uma de suas etapas49.
Estes processos industriais são responsáveis pelo lançamento na atmosfera de 5 a 8% de todo N2O antropogênico, considerado um dos
principais contribuintes para o efeito estufa e a destruição da camada
de ozônio50. Atuando em duas frentes diferentes, porém com o mesmo objetivo (desenvolver um procedimento verde para a oxidação
de hidrocarbonetos), Thomas e Noyori eliminaram a utilização de
ácido nítrico na produção do ácido adípico. Mais importante, tornaram o processo de produção mais eficiente e economicamente mais
atraente. Thomas et al.46 utilizaram catálise heterogênea e ar como
agente oxidante, enquanto que Noyori et al.48 empregaram condições de catálise de transferência de fase (CTF) e água oxigenada
aquosa como agente oxidante. Em ambos os casos, a necessidade de
solventes e a produção de resíduos tóxicos foi eliminada.
127
A síntese verde do ácido adípico pode ser considerada como um
excelente exemplo onde os princípios da química verde foram alcançados, quase integralmente. Exceto pelo fato de que a matéria-prima
utilizada (cicloexano e cicloexeno) não é de fonte renovável, os ganhos ambientais com as novas metodologias são enormes. Tanto do
ponto de vista energético como da eficiência atômica (ou fator E) há
um ganho bastante importante em relação aos métodos industriais
atualmente em uso para a obtenção do ácido adípico.
Um método alternativo, inspirado no trabalho de Noyori, foi
desenvolvido para aplicação em um curso de química orgânica experimental a nível de graduação na Universidade de Oregon (EUA).
Esta iniciativa pode ser considerada um marco na inserção de tópicos de química verde no currículo de cursos de química51.
Figura 3. Métodos de obtenção do ácido adípico: processo industrial
clássico e duas alternativas de síntese verde
CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS
Passados cerca de dez anos do surgimento da química verde,
muito pouco ou quase nada tem sido discutido sobre o assunto no
país. Espera-se, porém, que este artigo possa contribuir para instigar
pesquisadores e educadores brasileiros a buscar o desenvolvimento
de práticas de química verde, ou iniciar estudos no sentido de implantar tecnologias verdes em suas atividades de pesquisa e ensino.
Embora no Brasil não exista atualmente uma política de incentivo ao
desenvolvimento e implantação da química verde, um grande avanço foi obtido nos últimos anos com a iniciativa de algumas agências
de fomento, que lançaram editais (graças a pressões da comunidade
científica) para o financiamento de programas de gerenciamento e
tratamento de resíduos. Algumas instituições de ensino e pesquisa já
têm programas bem estruturados para gerenciamento de seus resíduos químicos provenientes da pesquisa e do ensino52. Entretanto,
faz-se necessária uma revisão na forma como é vista a questão dos
resíduos químicos no Brasil. Embora já se note uma mobilização
por parte de alguns setores da sociedade, é preciso que se discuta a
criação de linhas de investimento para o desenvolvimento de
tecnologias limpas e a implementação de políticas de redução na
fonte, tanto no segmento industrial como acadêmico53. Esta política,
128
Lenardão et al.
entretanto, precisa ser desenvolvida simultaneamente com a que se
iniciou recentemente (a de remediar e/ou reciclar), que também é de
grande importância, haja visto a enorme quantidade de resíduos passivos existente por todo o país. O primeiro princípio da química verde resume de maneira precisa, embora simplista, o caminho a ser
seguido: prevenir é melhor do que remediar.
Aplicar os princípios da química verde pode parecer, em um primeiro momento, algo muito distante da realidade atual observada na
maioria dos laboratórios de pesquisa em química e no parque industrial brasileiro. Entretanto, procurou-se mostrar aqui que há alternativas verdes viáveis e que, com investimento em pesquisa, é possível, talvez a médio prazo, eliminar o estigma que a química possui
de estar relacionada à poluição e degradação ambiental (pesquisa
recentemente publicada54 revelou que 76% da população brasileira
considera a indústriaa química e petroquímica responsáveis pelos
maiores problemas de poluição no país), esquecendo-se todas as
contribuições para melhoria da qualidade de vida humana conseguidas
pela química. Um profissional formado dentro dos princípios da
química verde estará muito mais preparado para o desafio que a indústria e o meio acadêmico passaram a impor nos últimos anos: a
busca pela química auto-sustentável.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem à Profa. D. C. R. de Oliveira, pela leitura
do texto e sugestões apresentadas; à FAPERGS, FAPESP e CNPq.
22.
REFERÊNCIAS
23.
1. World Comission on Environment and Development, Our Common Future,
Oxford University Press: New York, 1987.
2. Mais informações sobre redução na fonte e vantagem ambiental relativa
podem ser obtidas na página da CETESB: http://www.cetesb.sp.gov.br/
Ambiente/prevencao_poluicao/conceitos.htm, acessada em Fevereiro 2002.
3. Tundo, P.; Anastas, P.; Black, D.S.; Breen, J.; Collins, T.; Memoli, S.;
Miyamoto, J.; Polyakoff, M.; Tumas, W.; Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1207;
Sanseverino, A. M.; Quim. Nova 2000, 23, 102; Sanseverino, A. M.;
Ciência Hoje 2002, 31, 20.
4. U.S. Environmental Protection Agency. Um grande número de informações
pode ser conseguido no site http://www.epa.gov/greenchemistry, acessada
em Fevereiro 2002.
5. Presidencial Green Chemistry Challenge (PGCC) Awards Program. A
página da EPA apresenta uma relação completa dos projetos premiados
desde 1996, juntamente com um resumo do trabalho premiado: http://
www.epa.gov/greenchemistry/past.html, acessada em Fevereiro 2002.
6. Ryan, M.A.; Chem. Matters 1999, 17, 9.
7. Uma lista dos principais prêmios concedidos a iniciativas de química verde
pode ser obtida na página da Rede Química Verde (Green Chemistry
Network), iniciativa da Sociedade Real de Química (Royal Society of
Chemistry) para divulgação da química verde: http://www.chemsoc.org/
networks/gcn/ awards.htm, acessada em Fevereiro 2002.
8. Dados sobre a história do GCI, além de um grande número de informções
sobre química verde podem ser obtidos em: http://chemistry.org/portal/
Chemistry?PID=acsdisplay.html&DOC=
greenchemistryinstitute\index.html, acessada em Fevereiro 2002.
9. Uma edição especial da Pure and Applied Chemistry (Symposium-in-Print)
tratando da química verde foi publicada em 2000: Pure Appl. Chem. 2000,
72, 1207.
10. Para saber mais sobre a inserção da química verde na IUPAC, visite a
página http://www.iupac.org/ divisions/III/320_21_98/, acessada em Janeiro
2002.
11. Informações sobre a programação da CHEMRAWN XIV, bem como todos
os resumos dos trabalhos apresentados podem ser obtidos na página do
evento: http://cires.colorado.edu/env_prog /chemrawn/, acessada em Janeiro
2002.
12. Para uma matéria completa sobre o evento, veja: Ritter, S. K.; Chem. Eng.
News 2001, 79, 27.
13. A edição de agosto/2001 da revista Pure and Applied Chemistry traz alguns
trabalhos selecionados apresentados no CHEMRAWN XIV: Pure Appl.
Chem. 2001, 73, 1243.
14. Benign by Design: Alternative Synthetic Design for Pollution Prevention;
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Quim. Nova
Anastas, P. T.; Farris, C. A., eds.; ACS Symp. Ser. n. 577; American
Chemical Society: Washington, 1994; Green Chemistry: Frontiers in
Benign Chemical Synthesis and Processes; Anastas, P.T.; Williamson, T.C.,
eds.; Oxford University Press: Oxford, 1998; Green Chemistry:
Challenging and Perspectives; Tundo, P.; Anastas, P.T., eds.; Oxford
University Press: Oxford, 2000.
Os abstracts dos artigos publicados na Green Chemistry, além de vários
artigos na íntegra, estão disponíveis on-line e podem ser acessados
gratuitamente na página da revista: http://www.rsc.org/is/ journals/current/
green/greenpub.htm, acessada em Fevereiro 2002.
Informações sobre eventos realizados desde 1996, bem como eventos
futuros sobre química verde podem ser obtidos, por exemplo, em : http://
www.epa.gov/greenchemistry/calendar.htm, http://www.chemsoc.org/
networks/gcn/events.htm e http://chemistry.org/portal/Chemistry?PID=
acsdisplay.html&DOC=greenchemistryinstitute\meetings.html, acessadas
em Fevereiro 2002.
Green Chemistry: Designing Chemistry for the Environment; Anastas, P.
T.; Williamson, T. C., eds.; ACS Symp. Ser. n. 626; American Chemical
Society: Washington, 1996; Design Safer Chemicals: Green Chemistry for
Pollution Prevention; DeVito, S. C.; Garret, R. L., eds.; ACS Symp. Ser. n.
640; American Chemical Society: Washington, 1996.
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University Press: Oxford, 1998.
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American Chemical Society: Washington, DC, 2000; parte deste livro pode
ser acessada em http://chemistry.org/portal/Chemistry?PID=
acsdisplay.html&DOC=education%5Cgreenchem%5Ccases.html, acessada
em Fevereiro 2002.
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Para saber mais sobre economia de átomos e catálise veja: Dupont, J.;
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comercial, veja: McCreedy, T.; Chem. Ind. 1999, 588.
Ver, por exemplo: Bettelheim, F. A.; Landesberg, J. A. K.; Experiments for
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Para uma revisão sobre a utilização de CO2 super crítico como solvente
“verde” veja: Wells, S. L.; DeSimone, J.; Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40,
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Para informações sobre a utilização de água próxima do estado super crítico
como solvente em reações orgânicas, veja: Eckert, C.A.; Liotta, C.L.;
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Para exemplos de síntese empregando líquidos iônicos como solventes veja:
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Para exemplos da utilização de fluidos perfluorados como solvente, veja,
por exemplo: Horváth, I. T.; Jábai, J.; Science 1994, 266, 72; Halida, S.;
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No Brasil, o Ministério da Ciência e Tecnologia, juntamente com a
Associação Brasileira de Engenharia Automotiva e representantes de
segmentos industriais (setor automotivo e oleígeno) promoveram o
Vol. 26, No. 1
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“Green chemistry” – Os 12 Princípios da Química Verde e sua Inserção nas Atividades de Ensino e Pesquisa
Seminário Biodiesel, no dia 4 de dezembro de 2001, no Auditório da AEA
em São Paulo/SP. O objetivo do Seminário foi identificar o potencial do
País para a produção e comercialização do biodiesel e criar um grupo que
possa desenvolver um programa nacional para o setor.
Wender, P. A.; Handy, S. T.; Wright, D. L.; Chem. Ind. 1997, 765 e
referências citadas.
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obtidas no Nobel e-Museum: http://www.nobel.se/chemistry/laureates/2001/
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Para uma revisão sobre a aplicação de biocatalisadores em processos
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Sato, K.; Aoki, M.; Noyori, R.; Science 1998, 281, 1646.
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51. Reed, S.M.; Hutchison, J.E.; J. Chem. Educ. 2000, 77, 1627.
52. Jardim, W.F.; Quim. Nova 1998, 21, 671; Amaral, S.T.; Machado, P.F.L.;
Peralba, M.C.R.; Camara, M.R.; Santos, T.dos; Berleze, A.L.; Falcão, H.L.;
Martinelli, M.; Gonçalves, R.S.; Oliveira, E.R.de; Brasil, J.L.; Araújo,
M.A.de; Borges, A.C.; Quim. Nova 2001, 24, 419. Cunha, C.J.da; Quím.
Nova 2001, 24, 424.
53. A CETESB (Companhia Estadual de Tecnologia e Saneamento Básico e
de Defesa do Meio Ambiente do Estado de São Paulo) possui, desde 1998,
um programa de tecnologias limpas, no qual a química verde é fortemente
recomendada para as atividades industriais naquele Estado. Um resumo do
Programa de Prevenção à Poluição da CETESB pode ser encontrado em
h t t p : / / w w w. c e t e s b. s p . g ov. b r / A m b i e n t e / p r eve n c a o _ p o l u i c a o /
documentos.htm, acessada em Janeiro 2002.
54. Furtado, M.; Química e Derivados 2001, agosto, 12.
Quim. Nova, Vol. 35, No. 6, 1250-1259, 2012
Educação
DOS PRIMEIROS AOS SEGUNDOS DOZE PRINCÍPIOS DA QUÍMICA VERDE
Adélio A. S. C. Machado
Departamento de Química, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, R. Campo Alegre, 687, Porto 4169-007, Portugal
Recebido em 29/7/11; aceito em 21/12/11; publicado na web em 23/3/12
FROM THE FIRST TO THE SECOND TWELVE PRINCIPLES OF GREEN CHEMISTRY. The second 12 principles of Green
Chemistry (Winterton, 2001) are presented and discussed to show how they press academic chemists to focus the invention of
synthetic pathways more directly on industrial process development, allowing a quicker progress along the greenness chain and a
softer implementation of Green Chemistry in the industrial practice of chemistry. The relationships between the two sets of principles
are tentatively established and discussed to make easier their joint use. The net of connections shows the systemic nature of Green
Chemistry.
Keywords: Green Chemistry; second 12 principles; greenness chain.
INTRODUÇÃO
O desenvolvimento da Química Verde (QV) para substituição
da Química Industrial vigente passa pela identificação prioritária
dos problemas mais críticos para o ambiente e saúde humana cuja
resolução seja exequível por reformatação da Química – e por um
esforço persistente de invenção de novas moléculas e respetivos
processos de fabrico industrial, no âmbito da QV, que possam ir
substituindo com a “vantagem verde” os usados atualmente. Esta
mudança exige, por parte dos químicos e engenheiros químicos, em
geral, e dos químicos laboratoriais que desenvolvem novos métodos
de síntese e produzem novas moléculas, em particular, não apenas
conhecimentos sólidos no domínio da química tradicional, mas
também consciencialização, ideias claras e pragmatismo sobre como
inovar a química para concretizar a QV.
Neste contexto, os 12 princípios da QV, introduzidos por Anastas e
Warner1 e amplamente divulgados (por exemplo, nesta revista já foram
publicitados pelo menos quatro vezes,2 o que comprova o interesse
que despertam – porque são simples, mas também motivadores), têm
servido para a consciencialização dos químicos sobre variados aspetos
da Química que requerem revisão com vista a reduzir os seus impactos
negativos sobre a saúde humana e ecológica. Os referidos princípios
proporcionam prescrições genéricas para concretizar a transição da
Química atual para a QV e têm sido usados com êxito – embora
sejam frequentemente invocados pelos investigadores da QV para
justificar o seu trabalho sem quantificação, ou mesmo escrutinação
semiquantitativa, realizadas com métricas adequadas, do grau de
verdura efetivamente alcançado. Posteriormente, foi proposto por
Winterton,3 no âmbito de uma análise mais ampla das relações da
Química com a sustentabilidade e o desenvolvimento sustentável,4
um segundo conjunto de princípios, os chamados segundos 12 princípios da QV, dirigidos especialmente aos profissionais da Química
Académica que divisam novas vias de sínteses – já que se focam no
escalamento destas, requerido para implementar processos de fabrico
para a respetiva concretização industrial, o campo onde realmente
interessa obter verdura. Estes segundos 12 princípios não têm sido
objeto de tanta atenção como os primeiros, não sendo ainda abordados
mesmo nos mais recentes livros de texto de QV,5,6 mas merecem ser
divulgados, quer por poderem contribuir para a consciencialização
referida atrás e a adoção de uma mentalidade mais proativamente
e-mail: [email protected]
dirigida à verdura pelos químicos laboratoriais, quer porque, se
usados com intencionalidade por estes, podem facilitar aos químicos
industriais e engenheiros químicos o trabalho de desenvolvimento do
processo, tornando-o mais expedito e eficaz.
O primeiro e principal objetivo deste artigo foi proporcionar a
desejável divulgação deste segundo conjunto de princípios da QV
em língua portuguesa, com vista a incentivar o seu uso; um segundo
objetivo foi estabelecer tentativamente a rede de interligações entre
os dois conjuntos de princípios, cujo reconhecimento é importante
para facilitar a sua aplicação sistémica por parte dos químicos.
OBJETIVOS E ALCANCE DOS SEGUNDOS DOZE
PRINCÍPIOS
No Quadro 1 apresentam-se, mediante breves formulações, os
segundos 12 princípios,3 que são numerados a partir de treze, na sequência dos primeiros 12, para evitar confusões. Em termos globais,
este segundo conjunto de princípios apela aos químicos académicos
que realizam investigação de laboratório sobre síntese de compostos
para incluírem na sua atividade uma atitude proativa de atenção às
caraterísticas de verdura (ou sua falta) das reações químicas que
desenvolverem e/ou usarem nas vias de síntese. Tal atitude passa
fundamentalmente pela prática de dois procedimentos: procurar realizar intencionalmente planeamento de trabalho laboratorial de base
mais globalmente dirigido para a QV; depois, no desenvolvimento
deste, implementar a obtenção de informações relativas à verdura das
reações químicas que utilizarem nas sínteses que inventarem. Mais
concretamente, pede-se aos químicos laboratoriais, primeiro, que
privilegiem o estudo e desenvolvimento de química básica inovatória,
dirigida à obtenção de vias de síntese mais verdes; segundo, a colheita
e publicação de dados adicionais que permitam avaliar precocemente
as caraterísticas de verdura das novas vias de síntese estabelecidas.
A adoção desta atitude poderá contribuir decisivamente para a
consolidação do desenvolvimento verde de produtos e processos,
porque a disponibilidade de informação do tipo indicado, à partida
do trabalho de desenvolvimento, facilitará a avaliação do potencial
das reações químicas estudadas no laboratório para serem escaladas
com boas soluções técnicas e sem perda das suas caraterísticas verdes – e, por exemplo, permitirá aos profissionais do desenvolvimento
do processo (engenheiros químicos e químicos de processo) obter
com mais facilidade bons níveis de minimização de resíduos e de
consumo de energia, quando as mesmas reações forem realizadas a
Vol. 35, No. 6
Dos primeiros aos segundos doze princípios da Química Verde
Quadro 1. Os segundos 12 princípios da QV
13 – Identificação e quantificação dos coprodutos (subprodutos eventuais
e resíduos)
Identificar os coprodutos e determinar as suas quantidades relativamente
à do produto principal
14 – Obtenção de conversões, seletividades, produtividades, etc.
Para além do rendimento químico das reações de síntese, determinar
métricas relevantes para a QV: seletividades, produtividades (eficiência
atómica e similares), etc.
15 – Estabelecimento de balanços materiais completos para o processo
Especificar, quantificar e contabilizar todos os materiais usados na obtenção do produto final, incluindo os auxiliares, nomeadamente os solventes
16 – Determinação das perdas de catalisadores e solventes nos efluentes
Determinar as quantidades ou caudais dos fluxos de efluentes líquidos,
sólidos, e gasosos e as concentrações de reagentes auxiliares neles
1251
impostos por considerações técnicas, económicas ou comerciais (e
não apenas químicas), a adoção do segundo conjunto de princípios da
QV pelos investigadores laboratoriais simplificará a avaliação e comparação da verdura potencial das diversas alternativas de processos
químicos, logo desde as primeiras atividades do desenvolvimento do
processo, incluindo a fase preliminar de seleção do próprio produto; e
potenciará a manutenção da verdura ao longo da “cadeia de verdura”
da Química, esquematizada na Figura 1, essencial para a montagem
de uma nova Indústria Química Verde, adequada para suportar o
desenvolvimento sustentável, a partir da QV de laboratório. A cadeia
de verdura deve ser percorrida de modo a não se perder verdura ao
longo do percurso, pelo contrário, aumentando a verdura quando se
notam lacunas nesta – por exemplo, procurando soluções técnicas no
equipamento que permitam colmatar deficiências de verdura a nível
de reagentes, de condições de realização das reações, etc.
17 – Investigação da energética básica do processo
Avaliar e relatar as variações de entalpia das reações exotérmicas com
o fim de alertar para eventuais problemas de libertação de calor com a
mudança de escala
18 – Identificação de limitações quanto às transferências de calor e de massa
Identificar fatores que afetem as transferências de calor e de massa no
escalamento (velocidades de agitação ou de dispersão de gases, áreas de
contacto gás-líquido, etc.)
19 – Visualização das reações sob a perspetiva dos engenheiros químicos
Identificar e analisar pontos de constrição para o escalamento no desenvolvimento do processo industrial por estudo das alternativas de tecnologia
disponíveis para o implementar e por meio de contactos com engenheiros
químicos
20 – Consideração da globalidade do processo industrial ao seleccionar
a química de base
Avaliar o impacto das alternativas possíveis de todas as variáveis de processo (matérias primas, natureza do reator, operações de separação, etc.)
nas oções possíveis para a química de base; e realizar experiências com os
reagentes comerciais que vão ser utilizados no fabrico
21 – Procura (desenvolvimento e aplicação) de medidas de sustentabilidade
do processo
Avaliar quantitativamente, na extensão possível, o grau de sustentabilidade
do processo industrial
22 – Quantificação e minimização do uso de “utilidades”
Dar atenção ao uso e minimização das “utilidades”, e proporcionar informação que permita avaliar as respetivas necessidades, logo no início do
desenvolvimento do processo, ao longo do escalamento
23 – Identificação de situações de incompatibilidade entre a segurança do
processo e a minimização de resíduos
Dar atenção à segurança do processo a desenvolver com base na síntese
laboratorial e alertar para eventuais restrições de segurança que limitem as
condições da implementação desta à escala industrial
24 – Monitorização, registo e minimização dos resíduos produzidos na
síntese laboratorial
Dar atenção pormenorizada e quantitativa aos resíduos produzidos na realização laboratorial da síntese, registando as suas quantidades e adotando
procedimentos que conduzam à sua minimização
escala maior do que no laboratório. A disponibilidade precoce destes
dados é importante para simplificar e agilizar as sucessivas etapas do
escalamento da síntese, até à versão final adequada ao fabrico industrial, com manutenção da verdura – já que a verdura de uma via de
síntese só pode ser cabalmente avaliada no contexto da sua utilização
na prática industrial. Embora a obtenção da verdura à escala industrial
envolva frequentemente compromissos entre fatores contraditórios,
Figura 1. A cadeia de verdura da Química
BREVE DISCUSSÃO DOS SEGUNDOS DOZE PRINCÍPIOS
A seguir apresenta-se alguma informação sobre cada um dos
segundos 12 princípios, complementar à inserida no Quadro 1, com
o objetivo fundamental de promover a sua melhor compreensão e
facilitar o seu embutimento na mente dos químicos laboratoriais de
síntese – particularmente quando os princípios envolvem fatores mais
ligados à engenharia química e química industrial, cujo conhecimento
por eles pode ser mais superficial. Esta informação é relevante porque genericamente estes princípios adicionais são mais dirigidos ao
processo industrial do que os de Anastas e Warner1 – e a avaliação da
verdura no escalamento de uma síntese é muito mais fidedigna quanto
ao nível final de verdura que se pode obter no processo industrial do
que a realizada sobre a química de base.
Princípio 13 – Identificar e, se possível, quantificar os
coprodutos (subprodutos eventuais e resíduos)
Este princípio, bem como os dois seguintes (e também o terceiro
a seguir, embora de outro modo), apela aos químicos académicos para
que sejam muito mais minuciosos quanto ao destino dos átomos dos
reagentes que não são englobados no produto e a recolher informação
sobre o que sucede com eles.
Os processos químicos raramente originam apenas o produto
desejado, por mais que se aperfeiçoe a sua implementação, porque a
especificidade das reações quase nunca é perfeita – em paralelo com
o produto principal são quase invariavelmente obtidos produtos não
desejados, os chamados coprodutos: eventuais subprodutos e/ou resíduos. A diferença entre subproduto e resíduo é ténue: os subprodutos
são os compostos que encontram aplicação noutro processo, sendo,
portanto, vendáveis ou utilizáveis; os resíduos não são aproveitáveis
1252
Machado
e têm de ser depostos no ambiente, podendo exigir tratamento prévio
para os tornar inócuos – só dão prejuízos! Na realidade, a separação
do produto e deposição no ambiente dos coprodutos de um processo
químico pode exigir recursos especiais e ser muito dispendiosa,
inclusive pode impedir a viabilidade económica do processo e,
portanto, do produto - mesmo quando os resíduos se formam em
quantidades pequenas.
Mais concretamente, em química académica tem-se o hábito de
traduzir as reações por equações estequiométricas que evidenciem
a formação do produto alvo, ignorando outras reações que podem
ocorrer conjuntamente. Esta atitude implica que as equações estequiométricas sejam quase sempre uma aproximação, já que à escala
industrial as reações secundárias ganham importância – e esta “imprecisão estequiométrica” provoca diminuição da eficiência de colocação
dos átomos aportados pelos reagentes no produto (perdem-se em
resíduos!). Na Figura 2, um químico de síntese, quando obtém um
produto P a partir de reagentes R1 e R2, traduz tradicionalmente a preparação pela equação estequiométrica na parte superior da figura (CP1
representa um coproduto), quando o processo real pode ser algo mais
complexo, por exemplo, o representado na parte inferior – em que se
forma não só um segundo coproduto por decomposição do reagente
R1, mas também um terceiro, o intermediário, I, que não se converte
completamente no produto, já que a segunda reação é de equilíbrio.
Na prática industrial, a formação de estes outros coprodutos significa
aumento da perda de átomos disponibilizados pelos reagentes, a
não ser que aqueles possam ser separados e reciclados; também,
a qualidade requerida ao produto pode exigir a sua separação para
purificação deste. Estas operações de separação exigem equipamento
e têm custos – se a pureza exigida ao produto for muito elevada, pode
suceder que a síntese laboratorial seja industrialmente inviável, por
razões técnicas (inexistência ou inexequibilidade de operação unitária
adequada à separação) e/ou económicas (custos proibitivos).
Figura 2. Exemplo da diferença entre a equação estequiométrica e o processo real
O caso anterior mostra que, a nível laboratorial, é importante
identificar os subprodutos eventuais e resíduos e, se possível, determinar as suas quantidades relativamente à quantidade obtida
do produto principal. Por outro lado, a ocorrência de vestígios dos
coprodutos no produto pode ter variadas consequências negativas –
por exemplo, pôr em causa a sua utilização quando os requisitos de
qualidade são estritos (nomeadamente em produtos farmacêuticos),
afetar a respetiva estabilidade, etc.
A principal barreira quanto ao cumprimento deste princípio pelos
químicos académicos de síntese é provavelmente a postura reducionista
com que a química de laboratório é presentemente praticada e ensinada
– em particular, a cinética e a termodinâmica são tratadas como ramos
distintos, não se dando suficiente atenção às implicações das respetivas
interrelações. Por exemplo, muitas reações são incompletas e não dão
origem a um produto puro e, portanto, facilmente isolável; quando se
força o deslocamento do equilíbrio para se aumentar a eficiência da
reação, podem-se estimular reações laterais por via termodinâmica (por
Quim. Nova
exemplo, variação de temperatura) ou cinética (por exemplo, aumento
de concentração de reagente), incentivar a formação de coprodutos e
frustrar, afinal, o aumento de eficiência atómica. Outro exemplo: quando
o produto for obtido sob controlo cinético (por uma reação lenta), mas
se puder formar um coproduto por uma reação secundária (paralela)
favorecida termodinamicamente, o prolongamento do tempo de reação para aumentar a eficiência da síntese pode acarretar a formação
de mais coproduto (o mesmo pode suceder quando o produto possa
intervir numa reação consecutiva). Em todos estes casos, as operações
de isolamento e purificação do produto são mais complexas e podem
ter impactos negativos sobre o processo, nomeadamente económicos.
Normalmente, o químico de síntese procura otimizar o rendimento da
síntese por ajuste das condições experimentais, sem se deter muito
nestes efeitos laterais: concentra a sua atenção no produto, esquecendo
a natureza não linear da química7 (a seta usada nas equações químicas
é desde logo um incentivo mental à linearização da visão sobre as
reações químicas!). Esta atitude mental reducionista tem de ser revista
para induzir a aplicação deste princípio, que faz um apelo aos químicos
para “olharem para o lado” das reações químicas, e não apenas “para
a frente” – para o produto.
Princípio 14 – Obtenção de conversões, seletividades,
produtividades, etc.
Este princípio apela aos químicos académicos para que completem o prescrito no anterior com a obtenção de dados quantitativos
sobre métricas de incorporação no produto dos átomos aportados
pelos reagentes, bem como sobre grandezas cinéticas importantes
para a realização industrial das reações.
A importância do primeiro aspeto resulta de o produto, mesmo
que seja formado com rendimento elevado, poder ser produzido
por meio de um processo globalmente ineficiente quanto à produtividade atómica – por dar origem a grande quantidade de resíduos.
Esta situação é frequente, nomeadamente, se a via de síntese utiliza
reagentes estequiométricos, isto é, reagentes usados em passos da via
em que se introduzem alterações na molécula em construção, mas
que não (ou quase não) aportam átomos para o produto, perdendo-se a maioria em resíduos (por exemplo, dióxido de manganês usado
numa oxidação, que produz invariavelmente um sal de manganês(II)
como resíduo). Os passos deste tipo são chamados estequiométricos
(designação a contrastar com a de passos catalíticos, os prescritos
preferencialmente pela QV – por exemplo, oxidações realizadas
com oxigénio, por meio de um catalisador adequado). Os reagentes/
passos estequiométricos originam invariavelmente coprodutos, que
podem ser variados mas que são sempre produzidos em quantidades
elevadas (estequiométricas!) e requerem frequentemente separação
e tratamento posterior para poderem ser reciclados ou depostos no
ambiente. Por estas razões, para ajudar ao desenho do processo industrial, é desejável utilizar métricas mais informativas da “qualidade
atómica” da via de síntese que o clássico rendimento químico, logo
na descrição das vias laboratoriais – conversões, seletividades, produtividades (eficiência atómica e similares), etc.8 – e obter e incluir
os seus valores no respetivo relato em artigos.
No mesmo contexto, interessa também obter e relatar as velocidades das reações, porque têm um papel essencial na “velocidade”
de produção que pode ser atingida no processo industrial – esta grandeza, a chamada produtividade por unidade de tempo ou rendimento
espaço-tempo, é o fator mais importante entre os que determinam o
custo de produção.9 Por exemplo, no design de reatores define-se o
rendimento espaço-tempo do reator em termos volúmicos, como a
quantidade de produto obtida por unidade de tempo e por unidade
de volume do reator. Esta grandeza é fulcral na conceção do reator
quando a reação é lenta e obter um valor elevado para a velocidade
Vol. 35, No. 6
Dos primeiros aos segundos doze princípios da Química Verde
1253
de produção implica usar reatores de grande volume – o que significa
maior tamanho e maior custo; ou na avaliação da performance que
pode ser obtida com um reator já disponível, quanto ao tempo de
utilização necessário para obter a quantidade de produto requerida –
que tem implicações nos custos (trabalho e “utilidades” de suporte
– energia, água, luz). Em suma, os dados sobre velocidades de reação
são essenciais para lidar com o fator tempo, crucial na atividade
industrial, mas quase sempre esquecido na síntese académica.9
químicas nas condições industriais, algo sistematicamente ignorado
no laboratório, na química a pequena escala. Por exemplo, transferir
uns gramas de um reagente do respetivo frasco para o balão onde
se vai realizar uma reação no laboratório é uma operação física que
geralmente não levanta qualquer problema logístico – mas carregar
um grande reator industrial com centenas de quilos de reagentes é
um problema físico (mecânico) que requer equipamento, energia e
trabalho, demora tempo, etc.
Princípio 15 – Estabelecimento de balanços materiais
completos para o processo
Princípio 17 – Investigação da energética básica do processo
para identificar reações exotérmicas potencialmente perigosas
Este princípio prescreve a utilização pelos químicos de síntese
laboratorial de uma ferramenta tradicional da engenharia química,
os balanços materiais (BM), para verificarem de modo global a
manipulação e destino dos materiais em jogo numa via de síntese.
Todos os materiais usados numa reação de síntese e nas operações de purificação e isolamento do produto desejado devem ser
identificados, quantificados e utilizados ao realizar o BM do processo
laboratorial de síntese. A descrição deste deve incluir também a
quantificação de todos os materiais auxiliares, usados na obtenção
do produto final no estado de pureza que se pretenda atingir, nomeadamente os solventes. Se possível, o BM global do processo deve
ser decomposto em duas componentes: BM da reação e BM das
operações de separação e isolamento (work-up).
O estabelecimento de BM é importante para verificar que todos
os materiais entrados foram contabilizados à saída – ou, se não foram,
escrutinar porquê (por exemplo, porque se formaram compostos não
identificados ou ocorreram perdas físicas na manipulação, que à escala
industrial podem ter impactos negativos na saúde dos trabalhadores e
até no ambiente). Os BM são muito usados pelos engenheiros químicos ao longo do desenvolvimento do processo e o seu fornecimento
pelos químicos de síntese poupará o trabalho de obter a sua primeira
versão – que tradicionalmente começa quase sempre pela recolha
preliminar de dados em falta.
Em suma, no contexto da avaliação e melhoria da verdura atómica, os dados fornecidos por BM completos são importantes para
aferir a eficiência da reação quanto ao aproveitamento dos átomos e
minimizar a sua perda em resíduos.
A manipulação da energia (e seus custos) é realizada pelos químicos laboratoriais com total esquecimento do seu significado na
prática industrial: por exemplo, quando precisam de aquecer o meio
da reação, nomeadamente para aumentar a velocidade de reação, usam
equipamento adequado disponível no laboratório (bico de gás, manta
elétrica, etc.), não se preocupando em saber quanta energia gastam; se
precisam de arrefecer, usam, por exemplo, água (nomeadamente nos
condensadores empregues nas destilações), esquecendo o respetivo
volume eliminado pelo esgoto (perdido!). Em ambos os casos, o custo
é esquecido – quem paga as contas é o diretor do departamento ou
faculdade! Em contraste, na Indústria Química é prestada cada vez
mais atenção ao consumo, poupança e conservação de energia – já
que esta indústria é um consumidor voraz deste importante fator de
produção,10 o que implica fortes impactos negativos sobre o ambiente11
(uma situação semelhante também ocorre com a água).
Por outro lado, salvo raras exceções, a realização de reações
químicas no laboratório, feita em pequena escala, não envolve grandes
problemas de segurança decorrentes da libertação de calor, pelo que
esta questão é também frequentemente ignorada – apenas nos casos
de certas reações fortemente exotérmicas é que se presta atenção à
necessidade de se proceder ao arrefecimento do meio de reação, após
o período de indução inicial, para não se perder o controlo da situação.
No entanto, a dissipação de calor depende fortemente da escala, pelo
que as situações laboratorial e industrial podem ser completamente
diferentes – este é outro aspeto frequentemente ignorado no ensino
da química académica, pelo que se inclui uma abordagem sumária do
assunto12 no material suplementar. Como o calor gerado num reator
(QR) depende do volume (V), mas a capacidade de transferir calor
para o exterior (QT) depende da área (A), o aumento de dimensão
dificulta a transferência de calor – e favorece o aquecimento, o que
pode afetar as métricas de massa da reação (conversões, seletividades,
etc., em suma, a produtividade).
Outro aspecto deste problema diz respeito à segurança. Quando a
capacidade para transferir o calor para o exterior for inferior ao calor
libertado pela reação química, QT /QR < 1, o calor que se mantém no
recipiente vai aquecendo o meio, a temperatura sobe, o que acelera a
reação e liberta mais calor, e assim sucessivamente: estabelece-se um
ciclo de retroação positiva, podendo perder-se facilmente o controlo
da situação – e ocorrer uma expulsão violenta do meio de reação para
o exterior ou uma explosão. Uma fração apreciável dos desastres
industriais com reatores envolve situações deste tipo, que ocorrem
principalmente em reações de polimerização (em que se formam muitas
ligações químicas) e reações de nitração, sulfonação, etc. (em que se
formam ligações químicas fortes) – em ambos os tipos, a formação de ligações é responsável pela libertação de quantidades elevadas de calor.13
Em suma, ao aumentar a escala do laboratório para a indústria, a
razão “área superficial/volume” dos reatores aumenta segundo (A/V),
ou seja (1/L), isto é, a área aumenta menos que o correspondente
volume e, por isso, na prática industrial, podem surgir limitações
significativas quanto à transferência do calor libertado nas reações
exotérmicas para o exterior que não são sentidas no laboratório. Por
Princípio 16 – Determinação das perdas de catalisadores e
solventes nos efluentes líquidos, sólidos ou gasosos
Uma situação frequente é os BM revelarem perdas inesperadas,
isto é, a ocorrência de materiais que não foram contabilizados, o que
vulgarmente se deve à menor atenção prestada ao destino de materiais
secundários, em especial solventes e catalisadores. Consegue-se obter
uma avaliação mais completa e precisa das perdas destes nas reações
por determinação direta das respetivas quantidades nos fluxos de
efluentes líquidos, sólidos e, eventualmente, gasosos, libertados para
ou a depor no ambiente, que fornece valores de maior confiança do
que a simples pesagem dos solventes e catalisadores usados inicialmente e recuperados no fim do processo. Para isso têm também de
ser determinadas as quantidades (volumes ou massas) dos referidos
fluxos ou os seus caudais.
Este princípio é o último de um conjunto de quatro que globalmente visa obter, por parte dos químicos de síntese, uma visão muito
mais pormenorizada do que a tradicional do que sucede aos átomos
intervenientes nas reações químicas (ou que as suportam em substâncias auxiliares) – com vista a maximizar a produtividade atómica.
Assim, estes quatro princípios têm como objetivo a Química – em
contraste, os dois seguintes dirigem-se à Física: apelam aos químicos
para dar atenção à importância da física na realização das reações
1254
Machado
isso, se o químico fornecer dados sobre a energética de uma reação
exotérmica, os profissionais que realizam o escalamento do processo
ficam alertados sobre eventuais problemas de libertação de calor e
podem desde logo dirigir a conceção do reator para modelos com
razão (A/V) elevada para evitar os impactos negativos de um aquecimento excessivo, não só na segurança, mas também na eficiência da
formação do produto, através da deterioração das métricas de massa.
Princípio 18 – Identificação de limitações quanto às transferências de calor e de massa
Além da libertação de calor intrínseca nas reações de síntese,
pode haver outros fatores que afetem as transferências de calor e de
massa e influenciem o decurso da reação e a qualidade do produto
obtido quando do aumento de escala, por exemplo, a velocidade de
agitação, a rapidez de dispersão de gases, a extensão da área de uma
superfície de contacto gás-líquido (tamanho das bolhas de gás), etc.
Esses fatores devem ser identificados e relatados, para que a sua
influência na exequibilidade e eficácia do aumento de escala possa
ser avaliada – para impedir eventuais efeitos nocivos na segurança
do processo, qualidade do produto, etc.
Este princípio e o anterior visam consciencializar os químicos
para o papel da Física na realização das reações químicas à escala
industrial, que implica frequentemente barreiras a vencer que não
se fazem sentir no laboratório – mas que têm de ser consideradas
em conjunto com a Química, que foi objeto dos quatro primeiros
princípios. Os três princípios seguintes envolvem facetas de natureza
diferente: prescrevem atenção a factos que dizem respeito à mudança
de postura mental em jogo quando se passa do laboratório para a
execução do processo químico na atividade industrial.
Princípio 19 – Visualização das reações sob a perspetiva dos
engenheiros químicos ou de processo
Embora o fabrico de um composto tenha como componente fundamental a reação de síntese e o reator constitua o cerne do respetivo
processo industrial, este envolve geralmente outras operações, quer a
montante (aquecimento de reagentes, eliminação de impurezas que
envenenam catalisadores, etc.), quer a juzante (separações, purificação
do produto, etc.) – estas operações são tão importantes para o processo como as reações químicas e envolvem custos significativos. No
entanto, os químicos de laboratório não lhes dão grande importância,
já que tendem a restringir a sua atenção ao produto que visam obter
e às respetivas reações de síntese. Também, outro aspeto geralmente
esquecido é a economia do processo (diminuição dos custos para
otimizar o lucro!), que tem de ser aferida repetitivamente ao longo do
seu desenvolvimento – presentemente, a diminuição de custos envolve
facetas que ainda não são objeto de suficiente atenção nos cursos de
Química, por exemplo, a minimização da energia e dos resíduos.
A implementação da Química a nível industrial é muito mais
complexa do que no laboratório, o que acarreta não só desvantagens
mas também oportunidades. Em face da enorme complexidade da
Química Industrial, na prática, não é possível avançar para o desenvolvimento eficaz da QV sem preparar os químicos de laboratório
para uma colaboração apertada com os engenheiros químicos – o
que passa também por uma maior abertura da Química, ensinada
nos cursos de Química, a processos e técnicas usados na Química
Industrial. Por exemplo, a realização industrial de uma reação química
pode ser feita de modos muito mais versáteis do que os habitualmente
usados no laboratório; estes utilizam, quase sempre, apenas reatores
de carga ou partida (balões, etc.) e, quando pretendem sintetizar um
composto, se uma reação em que usam um determinado conjunto de
reagentes não ocorre satisfatoriamente, em geral passam a outra com
Quim. Nova
outros reagentes – não investigam processos alternativos de realizar
a reação em outro tipo de equipamento, mais semelhante ao usado à
escala industrial, por exemplo, reatores de fluxo com reciclagem de
reagentes para operar em regime contínuo.
Os modos de realizar as reações químicas na indústria são variados, em resultado, por exemplo, da diversidade da natureza, configuração e estrutura dos reatores e das alternativas de tratamento dos
produtos na mistura produzida (separações, reciclagem de reagentes,
etc.). Esta variedade de fatores tem influência no resultado final da
reação ou via de síntese, traduzido pela quantidade e caraterísticas do
produto obtido – e alguns destes fatores podem ser importantes para a
verdura do processo industrial. Estes factos tendem a ser esquecidos
pelos químicos académicos, que, em geral, não prestam atenção a
vários aspetos de grande importância para os engenheiros químicos,
por exemplo, o regime do processo (cargas, fluxo contínuo, etc.), o
desenho do reator, os modos de mistura de reagentes, as transferências
de massa entre fases e de energia (ver princípio 18), etc. Se estes
aspetos não forem devidamente considerados, podem ocasionar dificuldades e ineficiências no desenvolvimento do processo industrial.
Por isso, os químicos, quando estudam as reações químicas
para servir de base a um processo industrial, devem tentar obter a
perspetiva dos engenheiros quando procedem ao aumento de escala
das operações – no mínimo, devem analisar a literatura técnica
referente a casos semelhantes ou, mais desejavelmente, entrar em
contacto com engenheiros químicos com experiência no campo e
discutir com eles a via de síntese que têm em mente. Este esforço
de “saltar” para a realidade da Química Industrial é importante para
que os químicos adquiram capacidades para, por exemplo, identificar e analisar eventuais pontos de constrição que possam surgir no
escalamento das reações químicas ao desenvolver o processo – mais
concretamente para tentar caraterizá-los cabalmente e, na medida do
possível, resolvê-los ainda na própria investigação laboratorial. Para
isso, é importante que os químicos procurem adquirir conhecimentos
sobre a natureza e problemas do escalamento (decorrentes da “grandeza do salto” entre preparar umas dezenas de gramas de composto num
trabalho de laboratório que dura algumas horas e fabricar, de forma
consistente, uns milhares de toneladas de composto por ano numa
instalação industrial), as várias alternativas de tecnologia disponíveis,
os aspetos benéficos e maléficos que determinam a respetiva verdura
relativa, etc. – para obter a perspetiva dos engenheiros químicos sobre
as reações químicas a usar no processo industrial.
Princípio 20 – Consideração da globalidade do processo
industrial ao seleccionar a química de base
Os químicos de laboratório procuram estabelecer novas vias de
síntese com maior eficiência, aferida pelos critérios habitualmente
usados pela química académica, por exemplo, procuram maior
seletividade e conversão; no entanto, o escalamento permite novas
oportunidades – o que pode implicar critérios de avaliação adicionais.
Na montagem de um processo químico há quase sempre diversas
possibilidades alternativas para variáveis diversas: matérias-primas
de base, reagentes usados na alimentação do reator, natureza deste,
operações de separação do produto e coprodutos, operações complementares necessárias para obter o produto com o grau de pureza
requerido, utilização da energia e das “utilidades”, processos de
recuperação de catalisadores e/ou solventes, tratamento e deposição
de resíduos, etc. Quando no laboratório se investiga uma via de síntese para usar num novo processo, as alternativas possíveis de todas
estas variáveis devem ser consideradas pragmaticamente com vista
a determinar o seu impacto nas opções possíveis para a química de
base. Também não se pode esquecer que a inovação introduzida na
via laboratorial tem de ser escalada, o que na prática, se implicar um
Vol. 35, No. 6
Dos primeiros aos segundos doze princípios da Química Verde
grande afastamento das condições vigentes na atividade industrial,
pode exigir um esforço proibitivo em termos de tempo, custos, incerteza quanto à performance (por exemplo, no escalamento de um novo
tipo de reator), etc. – o que tende a “travar” a inovação. Esta interação,
de natureza complexa por envolver fatores económicos, logísticos,
humanos, etc., condiciona fortemente a exequibilidade da inovação,
um facto que o químico académico deve ter sempre em mente.
Quando se pretende inovar um processo bem estabelecido, isto
é, mudar a respetiva química para melhorar a verdura, vale a pena
analisar globalmente a tecnologia em uso com vista a introduzir modificações. Por exemplo, considerar a redução do número de passos
usados para obter um reagente de alimentação do reator principal
a partir de matérias-primas de base; ou, quando é usado um álcool
na alimentação, que pode ser obtido por hidratação de uma olefina,
que, por sua vez, pode ser obtida por cracking ou desidrogenação
de um hidrocarboneto saturado proveniente do petróleo, considerar
a possibilidade de usar como reagente de alimentação o próprio
hidrocarboneto saturado.
No entanto, não se deve esquecer que a substituição de matérias-primas levanta numerosas questões, por exemplo, quanto aos
resíduos, forma-se um novo fluxo de resíduos ao longo da cadeia de
passos que constituem o novo processo? Que problemas de tratamento
e utilização ou deposição levanta esse fluxo? Quanto ao processo,
qual é o efeito da pureza do reagente de alimentação no desenvolvimento do processo – se é requerido um grau elevado de pureza, o
processo tem viabilidade económica? Se tem, pode pôr-se a questão
de ser acompanhada por boa performance ambiental: o que sucede
quando se raciocina em ciclo de vida, isto é, quando se considera o
dispêndio adicional de recursos (solventes, energia, etc.) incorridos
na purificação pelo fornecedor do reagente purificado?
Por outro lado, a química laboratorial é frequentemente realizada
com reagentes de pureza elevada, enquanto os processos industriais
usam reagentes comerciais de menor qualidade. Por isso, quando se
estuda no laboratório a química de base de um processo industrial é
conveniente incluir experiências com os reagentes comerciais mais
impuros que vão ser utilizados no fabrico em grande escala, para investigar até que ponto os resultados são válidos em regime industrial.
Em suma, este princípio complementa o anterior: este último
pressiona os químicos académicos a “olhar para a frente”, para o
escalamento da síntese e desenvolvimento do processo, o presente a
voltarem a “olhar para trás”, reavaliando a química de base do ponto
de vista industrial – em suma, apelam à prática do raciocínio circular
caraterístico da postura sistémica.
Princípio 21 – Procura (desenvolvimento e aplicação) de
medidas de sustentabilidade do processo
Deve-se tentar avaliar o melhor possível, quantitativamente,
mediante métodos tanto quanto possível padronizados, o grau de
sustentabilidade que possa ser obtido no processo industrial, após
escalamento. Esta atividade é ainda incipiente no âmbito da QV, mas
é de prever que adquira interesse crescente no futuro – o que passa
por desenvolver e aplicar métricas de processo com abrangência
lata (de verdura química e ambiental, de sustentabilidade, etc.), mas
preferivelmente de implementação mais simples do que aquelas que
são já usadas pelos engenheiros químicos.14 Neste contexto, deve
merecer atenção o desenvolvimento de métricas holísticas.15
Princípio 22 – Quantificação e minimização do uso de
“utilidades”
O uso das “utilidades” (água, eletricidade, vapor, etc.) é quase
sempre completamente ignorado nos estudos laboratoriais, mas os
1255
químicos devem começar a pensar nas suas implicações. Por exemplo,
o uso de água (para lavagem, arrefecimento, etc.) e de gases para obter
atmosfera inerte (azoto, etc.) pode provocar o seu aparecimento em
quantidades significativas nos efluentes. Outro exemplo: embora o uso
como solvente de dióxido de carbono na forma de fluído supercrítico
permita a substituição de solventes problemáticos, a sua compressão
e manejamento consome quantidades elevadas de energia e pode
significar custos proibitivos.
Os químicos laboratoriais devem passar a dar atenção ao uso das
“utilidades” e sua minimização e, na medida do possível, proporcionar
informação que permita avaliar as respetivas necessidades e custos
ao longo do escalamento da síntese.
Princípio 23 – Identificação de situações de incompatibilidade
entre a segurança do processo e a minimização de resíduos
Os objetivos da QV são múltiplos e, por isso, na prática, quando se procura aumentar a verdura dos processos, tem de se adotar
frequentemente soluções de compromisso. Uma destas situações,
previsivelmente vulgares, é a de não se poder trabalhar em condições
ótimas para impedir a formação de resíduos e incorporar os átomos
dos reagentes no produto, porque elas envolvem um acréscimo da
insegurança do processo – podem conduzir a desastres, afectar o
ambiente ocupacional, etc. Por exemplo, a oxidação parcial de hidrocarbonetos com oxigénio molecular (em vez de oxidantes clássicos,
que são frequentemente problemáticos, ver o princípio 14) é muito
apelativa sob o ponto de vista de melhorar a verdura da oxidação –
mas exige cuidado para evitar composições de misturas de oxigénio
com hidrocarboneto e condições que possam originar explosões.
Os químicos laboratoriais, no desenho da via de síntese a nível
laboratorial, devem dar atenção à segurança do processo escalado e
alertar para potenciais problemas, com vista à inclusão de medidas
preventivas logo no início do desenvolvimento (segurança embutida,
monitorização, etc.). Por outro lado, quando é necessário satisfazer
dois critérios com efeitos opostos, ambos necessários para obter um
processo adequado, o compromisso passa pela análise dos respetivos
custos relativos – e a decisão, sendo de natureza económica, pode
ser difícil, porque elusiva.
Princípio 24 – Monitorização, registo e minimização dos
resíduos produzidos na realização laboratorial da síntese
O químico laboratorial deve dar atenção pormenorizada e quantitativa aos resíduos produzidos na síntese laboratorial e lutar pela sua
minimização logo a esta escala. Mais precisamente, deve analisar o
conjunto dos fluxos de resíduos libertados para o ar e a água, bem
como aos sólidos, quer em experiências relativas a reações individuais,
quer no que respeita à totalidade de reações da via de síntese, para o
que é importante visualizar como um todo a química de base a usar
num processo industrial.
Discussão intercalar
Segundo o seu proponente, a prática dos segundos 12 princípios
da QV será o suprassumo da “demonstração direta e real da mentalidade verde do químico” – a prova cabal da sua atitude a favor da
QV.3 Estes princípios, tal como os primeiros 12, por si sós, não são
suficientes para garantir a montagem de processos verdes e implementar uma Indústria Química Verde – porque o bom cumprimento da
cadeia de verdura (Figura 1) envolve fatores tecnológicos exteriores à
Química, bem como outros (económicos, etc.), não contemplados nos
princípios. No entanto, este segundo conjunto de princípios de QV
merece atenção – porque permite um aumento da consciencialização
1256
Machado
dos químicos laboratoriais quer para os problemas de concretização de
verdura à escala industrial, quer para a necessidade de definir áreas de
investigação académica previsivelmente mais produtivas para este fim.
RELAÇÕES ENTRE OS DOIS CONJUNTOS DE
PRINCÍPIOS
Para se conseguir verdura química com eficácia, é necessário
que os princípios da QV sejam aplicados em conjunto, com atitude
holística. Os princípios de cada um dos grupos têm intraligações
entre si, havendo também interligações entre os princípios dos dois
grupos, que devem ser consideradas na utilização. Nomeadamente,
para se melhorar a verdura de uma síntese, não se podem aplicar os
princípios um a um, isoladamente, sob pena de, quando se melhora
a verdura quanto a um, se piorar quanto a outros – é preciso atender
a eles como um todo, para o que se aconselha percursos de análise
dos seus efeitos em ciclos iterativos, dentro de cada grupo e entre os
dois, como ilustra graficamente a Figura 3.
Quim. Nova
aqui, porque alongaria muito o artigo – tanto mais que deve ser considerado em conjunto com outras questões relevantes sobre os princípios e sua utilização, por exemplo, a respetiva hierarquização e os
aspetos importantes na prática da Química que não são contemplados
neles. No entanto, vai caraterizar-se sumariamente as interrelações
entre os dois conjuntos de princípios, para esclarecer as diferenças
de postura que lhes servem de base.
A análise sobre as interligações que se segue foi feita dos primeiros para os segundos 12 princípios, por estes últimos serem mais
particularizantes. Ao estabelecer as interligações, foram encontradas
algumas dificuldades, nomeadamente: em primeiro lugar, as relações
não são necessariamente simétricas – em certos casos, um princípio
dos primeiros 12 “empurra” outro dos segundos 12, noutros casos um
princípio deste último grupo “puxa” outro do primeiro; em segundo,
como definir relações depende da formação e experiência pessoal de
quem realiza a tarefa, podem aqui não ter sido identificadas todas –
assim, a análise não é garantidamente exaustiva.
Para facilitar a identificação das interligações, começou-se por
agrupar os princípios de cada um dos conjuntos quanto à componente
sistémica (matéria, energia e informação) a que estavam mais ligados, sendo os resultados apresentados na Tabela 1 (não foi possível
classificar dois dos princípios – 12 e 20 – seguindo este critério,
pois têm alcance abrangente). A tabela mostra que a grande maioria
dos primeiros 12 princípios dizem respeito à matéria – à Química;
nos segundos 12, os princípios “espalham-se” mais para a energia e
informação, comprovando o facto de serem mais dirigidos ao sistema
industrial – ao processo químico.
Tabela 1. Distribuição dos dois conjuntos de 12 princípios segundo as componentes sistémicas*
Primeiros 12
Segundos 12
1-5, 7-10
13-16, 22-24
Energia
6
17-18, 22
Informação
11
19, 21
S/ classificação
12
20
Matéria
*O princípio 22 (quantificação e minimização do uso de “utilidades”) diz
respeito quer às “utilidades” materiais (água, etc.), quer à energia, pelo que
a sua entrada aparece duplicada.
Figura 3. Para atender às interligações entre todos os princípios e concretizar
a sua aplicação cabal e eficaz é necessário proceder a iterações (percursos
indicados por setas) quer dentro dos dois grupos, quer entre eles
O problema global das interligações entre os 24 princípios é muito
complexo, dada a variedade de situações encontradas na Química e
a diferente natureza e alcance dos princípios, e não vai ser abordado
A Tabela 1 serviu de ponto de partida para identificar as conexões
por análise individual dos pares de princípios (cada princípio dos
primeiros 12 foi sucessivamente emparelhado com os do segundo
grupo). As interrelações foram classificadas em dois níveis, fortes
(F, as que foram identificadas imediatamente a partir das definições
dos dois princípios emparelhados) e fracas (f, as que requereram
análise mais aprofundada), mas esta classificação pode depender da
experiência pessoal do agente classificador, ramo da Química que
pratica, etc. Além disso, hierarquizar as “forças” das relações de
cada princípio é mais fácil do que fazê-lo entre princípios diferentes,
nomeadamente quando a natureza e alcance destes são diversos. Os
resultados deste exercício são apresentados na Figura 4, listando-se
no Quadro 2 as interligações fortes, correspondentes às setas grossas
na Figura (no Quadro S1, material suplementar, apresenta-se uma
lista de todas as interligações encontradas). No Quadro 2, antes de
descrever cada interligação, apresenta-se a respetiva justificação (em
itálico). A Figura 4 mostra como a rede de interconexões é intrincada,
evidenciando que cumprir simultaneamente todos os princípios da
QV pode ser uma tarefa espinhosa – e espelhando quão complexa é a
verdura química. A figura confirma o espalhamento das componentes
sugerido pela Tabela 1 – evidenciado por um maior emaranhamento
das linhas no lado dos segundos 12 princípios. Este acentua-se nos
Vol. 35, No. 6
Dos primeiros aos segundos doze princípios da Química Verde
princípios 19 (visualizar as reações sob a perspetiva dos engenheiros químicos) e 21 (desenvolver medidas para a sustentabilidade do
processo), o que tem a ver com o alcance mais vasto e difuso destes.
Foram identificadas 17 interligações fortes e 22 fracas, num total de
39, para um máximo possível de 144 (= 12 x 12), sendo portanto a
conetividade global de 27% (no entanto, a Figura 4 mostra que a
conetividade é bastante heterogénea).
Figura 4. Interligações entre os primeiros e os segundos 12 princípios (Fortes,
setas grossas; fracas, setas finas)
1257
DISCUSSÃO FINAL
Os primeiros 12 princípios da QV têm sido muito úteis na
divulgação desta e proporcionam um enquadramento para uma primeira avaliação simples da verdura de reações, vias de síntese, etc.,
e comparação de verdura de alternativas possíveis para cumprir um
dado objetivo, com vista a escolher a mais aceitável quanto a impactos
ambientais. No entanto, traduzem fundamentalmente a atitude sensata
e louvável de químicos bem intencionados que pretendem reformatar a
Química para eliminar os seus impactos negativos (a QV chegou a ser
apresentada como um “imperativo moral”15), enquanto a atividade da
Química real é muito mais complexa. Em consequência, a utilização
destes princípios tem limitações diversas, por exemplo, por um lado,
são algo genéricos e distantes da realidade industrial – ignoram ou, pelo
menos, não explicitam, caraterísticas importantes da Química do mundo
real, por exemplo, a necessidade de usar ferramentas de avaliação de
largo alcance (ciclo de vida), de garantir viabilidade económica, de
proporcionar uma adequada inserção societal da Química, etc.; por
outro, são prescrições qualitativas – e a avaliação cabal da verdura
exige o cálculo de métricas quantitativas de verdura,8 preferivelmente
holísticas.16 Em consequência, as respetivas prescrições podem ser
equívocas – por exemplo, o princípio 7 prescreve o uso de matérias-primas renováveis em termos gerais, mas quando se considera o ciclo
de vida de obtenção de biomassa por via agrícola, a sua avaliação
por métricas é muito complexa e o princípio torna-se problemático.
Também, a preferência por reações catalíticas prescrita pelo princípio 9
tem de ser pesada pelos impactos da preparação do catalisador e da sua
deposição final – o ciclo de vida do catalisador pode ser suficientemente
problemático para subverter a escolha da via catalítica. Aliás, algo de
semelhante vale para outras substâncias auxiliares, solventes, etc. –
por isso é que a aplicação da análise de ciclo de vida aos compostos e
processos químicos é tão espinhosa: envolve quase sempre vários ciclos
de vida laterais emaranhados com o principal, o que implica muitas
dificuldades na elaboração deste (mais uma consequência inevitável
da complexidade intrínseca da Química!).
Os segundos 12 princípios têm por base uma atitude mais pragmática, são mais dirigidos à implementação industrial da Química,
Quadro 2. Interligações fortes entre os primeiros 12 e os segundos 12 princípios da QV*
1. PREVENÇÃO DE RESÍDUOS ◄► …
…◄► 13. Identificação e quantificação de coprodutos
Para se poder prevenir a formação de resíduos é necessário o seu reconhecimento
A prevenção de coprodutos das reações de síntese…exige atenção à sua formação, nomeadamente para permitir prever, à partida do escalamento, a quantidade
destes resíduos, inevitáveis porque estequiométricos, e procurar a sua minimização por alteração da via de síntese
…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrial
Os resíduos formados dependem da química de base adotada para o processo
A prevenção de resíduos…passa por considerar o processo industrial em globo para procurar uma via de síntese (reações requeridas, condições de realização,
etc.) adequada à sua minimização
…◄► 24. Monitorização, registo e minimização do resíduos
Ambos os princípios têm como objetivo a prevenção da formação de resíduos
A minimização dos resíduos no processo industrial…é facilitada pela aquisição de conhecimento sobre eles no laboratório e seu registro, com esforço simultâneo para conseguir a respetiva minimização
2. ECONOMIA ATÓMICA ◄► …
…◄► 13. Identificação e quantificação de coprodutos
A economia atómica diminui quando aumenta o número de átomos perdidos nos coprodutos
A maximização da economia atómica…exige a minimização da perda de átomos, o que passa por dar atenção aos coprodutos
… ◄► 14. Obtenção de seletividades, produtividades, etc.
A economia atómica depende dos valores das métricas de massa
A maximização da economia atómica…passa por obter valores de variadas métricas, informativas sobre o destino dos átomos aportados pelos reagentes
…◄► 15. Estabelecimento de balanços materiais (BM) completos
A inclusão preferencial no produto dos átomos aportados pelos reagentes é confirmada pelos BM
A avaliação da precisão (e confiança no valor) da economia atómica…é proporcionada por BM completos realizados a partir dos caudais e composições das
entradas e saídas
1258
Machado
Quim. Nova
Quadro 2. continuação
3. SÍNTESES MENOS PERIGOSAS ◄► …
…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrial
A perigosidade (toxicidade, etc.) depende da química de base adotada para o processo
A obtenção de benignidade…passa por considerar o processo industrial em globo para procurar uma via de síntese adequada para concretizar a minimização
da perigosidade
5. SOLVENTES E SUBSTÂNCIAS AUXILIARES MAIS SEGURAS ◄► …
…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrial
O uso e escolha de solventes, etc., dependem da química de base adotada para o processo
A minimização do uso dos solventes e substâncias auxiliares e a maximização da respetiva segurança… passam por escrutinar o processo industrial em globo
6. PLANIFICAÇÃO PARA A EFICIÊNCIA ENERGÉTICA ◄► …
…◄► 17. Investigação da energética básica do processo
Ambos os princípios têm como preocupação a energética do processo
A obtenção de eficiência energética…exige o conhecimento da energética básica (entalpia) das reações para permitir a planificação do processo com vista à
recuperação de calor e minimização do dispêndio de energia
…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrial
Uma fração apreciável do calor gasto nos processos químicos ocorre em operações unitárias
A maximização da eficiência energética…passa por considerar o processo industrial em globo para explorar oportunidades de minimizar o dispêndio e
maximizar a recuperação de calor
7. USO DE MATÉRIAS-PRIMAS RENOVÁVEIS ◄► …
…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrial
As matérias-primas que podem ser usadas nos processos dependem da natureza destes
A escolha de matérias-primas renováveis…passa por considerar o processo industrial em globo para explorar oportunidades de este ser montado com reagentes de origem renovável
9. PREFERÊNCIA POR REAÇÕES CATALÍTICAS ◄► …
… ◄► 14. Obtenção de seletividades, produtividades, etc
A exequabilidade da preferência por reações catalíticas exige a existência de catalisadores eficazes
A avaliação da eficiência de reações catalíticas…tem de ser comprovada por valores da seletividades e métricas de produtividade
… ◄► 16. Determinação das perdas de catalisadores e solventes
A eficácia do uso de catalisadores passa pela minimização das suas perdas
A performance de reações catalíticas…tem de ser comprovada pela determinação das perdas de catalisadores
11. ANÁLISE PARA A PREVENÇÃO DA POLUIÇÃO EM TEMPO REAL ◄► …
…◄► 19. Visualização das reações sob a perspetiva dos engenheiros químicos
A análise em tempo real permite melhorar o controlo do processo
A análise para a prevenção da poluição em tempo real…está envolvida no controlo do processo industrial, uma das tarefas da responsabilidade dos engenheiros químicos
…◄► 24. Monitorização, registo e minimização do resíduos
Ambos os princípios têm como preocupação a minimização de poluentes e resíduos
A análise para a prevenção da poluição em tempo real…é facilitada pela aquisição de conhecimento e seu registo, no laboratório, sobre os poluentes e resíduos
12. MAIS SEGURANÇA INERENTE QUANTO A ACIDENTES ◄► …
…◄► 17. Investigação da energética básica do processo
A segurança exige um controlo eficaz da libertação de calor nas reações exotérmicas
A segurança inerente …usa o conhecimento da energética básica das reações da via de síntese para prevenir acidentes decorrentes da libertação de calor
…◄► 23. Identificar incompatibilidades entre segurança e minimização de resíduos
Ambos os princípios têm como preocupação a segurança
A obtenção de segurança inerente…pode significar a necessidade de operar fora das condições ótimas e exigir sacrifícios quanto à minimização de resíduos
* Os princípios 4, 8 e 10 não foram incluídos por não se terem identificado interligações fortes (apenas fracas)
incorporam conhecimentos aprendidos e usados trivialmente pelos
engenheiros químicos ao longo do século XX17 – e procuram colmatar algumas das limitações dos primeiros 12 princípios, embora só
parcialmente o consigam (nomeadamente, por exemplo, mantêm-se
as referidas no parágrafo anterior).
Quando se consideram as interligações entre os dois conjuntos de
princípios da QV, verifica-se que estas são numerosas e constituem
uma rede densa e intricada, o que faz sentir bem a complexidade da
verdura química – e as dificuldades que se deparam ao avanço da
química para a QV.
CONCLUSÕES
A aplicação dos segundos 12 princípios pelos químicos
laboratoriais, só por si, não garante desde logo o desenvolvimento
posterior, à escala industrial, de processos químicos verdes e o cumprimento completo da cadeia de verdura. No entanto, eles ajudarão
os químicos laboratoriais a fazer incidir a sua atenção em áreas de
investigação mais produtivas quanto à QV e a seleccioná-las precocemente como merecedores de atividade prioritária – isto é, favorecem
uma atitude proativa dos químicos com respeito à QV. Além disso, o
seguimento destes princípios pode proporcionar muita informação
útil aos químicos e engenheiros químicos que procedem à escolha
dos produtos (isto é, dos compostos a fabricar) e se ocupam do desenvolvimento dos processos industriais para a sua preparação em
grande escala – já que o alargamento de conhecimento no início do seu
trabalho facilita a maximização da verdura ao longo dele. No entanto,
não se pode esquecer que as decisões de se adotarem, ou não, novos
Vol. 35, No. 6
Dos primeiros aos segundos doze princípios da Química Verde
processos químicos industriais resultantes da investigação dirigida
à QV, envolvem componentes de natureza tecnológica e económica
que caem fora do domínio da química de base, mas que também
são importantes para a eficiência global da Indústria Química e das
suas caraterísticas como suporte da sustentabilidade. Tais fatores são
considerados no âmbito da Engenharia Química Verde, que tem de
ser usada conjugadamente com a QV para se implementar processos
industriais verdes – e se progredir incrementalmente ao longo da cadeia de verdura para se chegar a uma Indústria Química Verde (Figura
1). A ligação da QV como a Ecologia Industrial também não pode
ser esquecida.18 Em suma, a integração da Química com a tecnologia
química é muito importante para a prossecução e desenvolvimento da
QV e da sustentabilidade, e embora se continue a apelar aos primeiros
12 princípios para a fundamentar,19 pode ser melhor concretizada se
se atender também ao segundo conjunto de princípios.
A terminar, deve-se ainda recordar, mesmo incorrendo em repetição,9 que o uso dos princípios da QV deve ser feito com postura sistémica, em que eles são atendidos e aplicados globalmente, como um
todo, mas este requisito contrasta com a formação tradicionalmente
reducionista dos químicos académicos – sendo esta, possivelmente,
a maior barreira à conceção da síntese verde (e à prática da QV em
geral). Por isso, é importante que o ensino da Química passe a incluir
formação em ciência sistémica.
MATERIAL SUPLEMENTAR
Está disponível em http://www.quimicqnova.sbq.org.br, na forma
de arquivo PDF e com acesso livre, o seguinte material: texto com
detalhes sobre a influência da escala na dissipação de calor em reactores e Quadro 1S com lista completa das interações entre os dois
conjuntos de 12 princípios da QV incluídas na Figura 4.
REFERÊNCIAS
1. Anastas, P. T.; Warner, J. C.; Green Chemistry – Theory and Practice,
Oxford UP: Oxford, 1998, p. 30.
2. Lenardão, E. J.; Freitag, R. A.; Dabdoub, M. J.; Batista, A. C. F.; Silveira, C. C.; Quim. Nova 2003, 26, 123; Prado, A. G. S.; Quim. Nova
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2003, 26, 738; Vichi, F. M.; Mansor, M. T. C.; Quim. Nova 2009, 32,
757; Farias, L. A.; Fávaro, D. I. T.; Quim. Nova 2011, 34, 1089.
3. Winterton, N.;, Green Chem. 2001, 3, G73.
4. Winterton, N.; Clean Techn. Environ. Policy 2001, 3, 62; 2003, 5, 8;
2003, 5, 154.
5. São ignorados, por exemplo, nos textos de: Ahluwalia, V. K.; Green
Chemistry – Environmentally Benign Reactions, CRC Press: Boca
Raton, 2008; Lancaster, M.; Green Chemistry – An Introductory Text,
2nd ed., RSC Publishing: Cambridge, 2010.
6. O seguinte texto limita-se a referi-los no prefácio: Matlack, A. S.;
Introduction to Green Chemistry, 2nd ed., CRC Press: Boca Raton, 2010,
p. vii.
7. A química da síntese do carbarilo, que esteve na base do desastre de
Bhopal (1984), proporciona um exemplo incisivo da natureza não linear
da Química, ver Machado, A. A. S. C.; Química – Bol. S. P. Q. 2010,
118, 41.
8. Lapkin, A.; Constable, D., eds.; Green Chemistry Metrics; Wiley: Chichester, 2008.
9. Machado, A. A. S. C.; Quim. Nova 2011, 34, 1291 e 1862.
10. Kim, S.; Overcash, M.; J. Chem. Technol. Biotechnol. 2003, 78, 995.
11. Wernet, G.; Mutel, C.; Hellweg, S.; Hungerbuhler, K.; J. Ind. Ecol. 2011,
15, 96.
12. Clausen III, C. A.; Mattson, G.; Principles of Industrial Chemistry,
Wiley-Interscience: Nova Iorque, 1978, p. 135.
13. Starkie, A; Rowe, S.; Chem. Brit. 1966, 32, 34.
14. Allen, D. T.; Shonnard, D. R.; Green Engineering – Environmental
Conscious Design of Chemical Processes, Prentice Hall: Upper Sadddle
River, 2002.
15. Hancock K. G.; Cavanaugh, M. A. Em Bening by Design – Alternative
Synthetic Design for Pollution Prevention; Anastas, P. T.; Farris, C. A.,
eds.; ACS Symposion Series 577, ACS: Washington, 1994, chap. 2.
16. Ribeiro, M. G. T. C.; Costa, D. A.; Machado, A. A. S. C.; Quim. Nova
2010, 33, 759; Ribeiro, M. G. T. C.; Machado, A. A. S. C.; J. Chem.
Educ. 2011, 88, 947.
17. Lange, J. P.; ChemSustChem 2009, 2, 587.
18. Machado, A. A. S. C.; Quim. Nova 2011, 34, 535.
19. Anastas, P. T.; ChemSustChem 2009, 2, 391.
INSERÇÃO DO CONCEITO DE ECONOMIA ATÔMICA NO PROGRAMA DE UMA DISCIPLINA DE QUÍMICA
ORGÂNICA EXPERIMENTAL
Leila Maria Oliveira Coelho Merat# e Rosane Aguiar da Silva San Gil*
Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Bl. A, Ilha do Fundão, 21949-900
Rio de Janeiro - RJ
Recebido em 30/9/02; aceito em 13/12/02
Educação
Quim. Nova, Vol. 26, No. 5, 779-781, 2003
INCLUSION OF ATOM ECONOMY CONCEPT IN AN EXPERIMENTAL ORGANIC CHEMISTRY UNDERGRADUATE
COURSE. In this paper, the atom economy concepts are applied in a series of experiments during an experimental organic chemistry
class, to implement “green chemistry” in an undergraduate course.
Keywords: atom economy; E factor; undergraduate course.
INTRODUÇÃO
Por razões tanto econômicas quanto ambientais a Química tem a
obrigação de otimizar os seus métodos de síntese, de forma a obterse o produto desejado com o máximo de conversão e seletividade e
com geração do mínimo de subprodutos e rejeito1. Esse conceito,
denominado “economia atômica” foi formulado na década de 90 por
Trost2 e Sheldon3, e evidencia a importância de uma química limpa,
dentro do conceito de mínima agressão ao meio ambiente (“green
chemistry”). O uso de água como solvente em algumas reações orgânicas tradicionalmente executadas na presença de solventes orgânicos é um exemplo prático da aplicação do conceito de “química
limpa” na minimização do custo e do impacto ambiental4. Nos Estados Unidos a indústria química é a maior fonte de poluição tóxica, e
essa situação não é diferente em nosso país. Atualmente o conceito
de química ambientalmente aceitável já é tema em disciplinas de
graduação voltadas para o estudo da implementação de tecnologia
de prevenção de poluição5, além de base para grandes modificações
nos processos industriais, de forma que seu conhecimento e aplicação é hoje imprescindível para os profissionais da área.
A execução de experimentos programados nas disciplinas experimentais das várias áreas da Química é a grande oportunidade que
os alunos dos cursos de graduação têm para consolidar o aprendizado de conceitos teóricos e o desenvolvimento de temas ainda pouco
explorados em sala de aula. O Departamento de Química Orgânica
do Instituto de Química da UFRJ possui um elenco de disciplinas
experimentais, que são oferecidas para os cursos de Química e também para os cursos de Engenharia Química e Farmácia. Os conteúdos programáticos encontram-se em contínua avaliação e adequação, visando manter uma atualização constante com os rumos da
química no contexto mundial. Este trabalho foi desenvolvido na disciplina Química Orgânica Experimental II, que tem como objetivos
gerais6: desenvolver a capacidade do aluno de reconhecer e selecionar utensílios de laboratório a serem empregados nas sínteses propostas, executar com desembaraço os procedimentos utilizados na
preparação de vários compostos orgânicos, reconhecer as características gerais das reações realizadas, assim como os ensaios de confir-
*e-mail: [email protected]
# endereço atual: Nucat/PEQ/COPPE, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Bl. G, 21945-970 Rio de Janeiro - RJ
mação dos produtos e o cálculo do rendimento do produto obtido
em cada reação. O aluno executa uma série de sínteses, preparando e
caracterizando intermediários para um produto final (um corante), e
também sínteses de produtos em uma única etapa. A preparação de
corantes é um dos temas propostos que envolve uma seqüência de
sínteses partindo da anilina, enquanto a preparação da acetona é uma
das sínteses executadas em uma única aula. As práticas propostas
foram selecionadas principalmente dos livros texto sobre experimentos de química orgânica de Mano e Seabra7 e Vogel8.
O objetivo deste trabalho foi fazer com que os alunos pudessem
vivenciar no laboratório o conceito de economia atômica durante a
síntese de alguns produtos por duas rotas distintas, através do cálculo da porcentagem de utilização atômica (%A), do rendimento obtido e do fator E.
O parâmetro economia atômica ou porcentagem de utilização
atômica (representado nesta comunicação como %A) exprime quanto dos reagentes foi incorporado ao produto, segundo a equação
estequiométrica da reação. É portanto um parâmetro de natureza teórica, que não leva em consideração o rendimento da reação ou a
presença de outras substâncias além dos reagentes, tanto durante a
reação (por exemplo solvente) quanto na etapa de purificação do
produto. Entretanto é uma ferramenta bastante útil para uma avaliação rápida da quantidade de rejeitos que serão gerados pela reação
em pauta.
%A = P.M. do produto desejado/Σ P.M. das substâncias produzidas
O fator E, definido como a razão entre a soma das massas dos
produtos secundários e a massa do produto desejado, leva em consideração todas as substâncias utilizadas na reação, incluindo-se os
solventes (exceto água) e a parcela de reagentes não convertidos.
Quanto maior o valor do fator E, maior a massa de rejeito gerada e
menos aceitável o processo, do ponto de vista ambiental.
fator E = Σ massas dos produtos secundários/massa do produto desejado
Recentemente foi definido o parâmetro EQ, denominado quociente ambiental9, que é calculado conhecendo-se o valor de Q, um
fator arbitrário que define a toxidez (“unfriendliness quotient”) dos
subprodutos obtidos9. O parâmetro EQ exprime a aceitabilidade de
um determinado processo do ponto de vista ambiental, e baseia-se
780
Merat e San Gil
no fato de que, mais importante do que a quantidade de rejeito gerado é o seu impacto sobre o ambiente. Por exemplo, o fator Q do
cloreto de sódio é 1, enquanto sais de metais pesados (como o cromo
por exemplo) tem fator Q na faixa de 100 a 1000.
Neste trabalho os parâmetros %A e fator E foram calculados,
tanto para as rotas tradicionais7,8 quanto para os procedimentos alternativos10,11. Devido à dificuldade em inferir o fator Q de alguns dos
subprodutos gerados durante as sínteses executadas, o produto EQ
não foi determinado. Foram feitas algumas alterações nas quantidades de reagentes indicadas originalmente, de forma a empregar a
mesma quantidade do reagente principal nas duas rotas experimentadas em cada síntese, para fins de comparação das eficiências dos
processos propostos.
RESULTADOS
Inicialmente foi estudada a preparação da acetanilida a partir da
acetilação da anilina. No procedimento indicado tanto por Mano e
Seabra7 quanto por Vogel8 (Esquema 1, rota A), o anidrido acético é
o reagente acilante e o tampão ácido acético/acetato de sódio é utilizado para minimizar a diacetilação da anilina.
Quim. Nova
Esquema 2. Preparação de p-nitro acetanilida
A p-nitro acetanilida é usada para preparar p-nitro anilina, que
em uma aula posterior será o reagente da síntese de um corante (via
geração do sal de diazônio correspondente, seguido de reação com
β-naftol). A hidrólise da p-nitro acetanilida com ácido sulfúrico 70%
gera o sulfato ácido correspondente como produto intermediário, que
numa etapa posterior é hidrolisado com emprego de base. A literatura sugere que essa hidrólise pode ser conduzida tanto com solução
de hidróxido de sódio (rota A) quanto com hidróxido de amônio concentrado (rota B)7,8,10 (Esquema 3).
Esquema 3. Preparação de p-nitroanilina
Esquema 1. Preparação da acetanilida
Por outro lado é sabido que o produto de diacetilação da anilina
sofre decomposição em presença de água, fornecendo acetanilida e
ácido acético. Essa é a base do procedimento proposto por Bell e
colaboradores10: o tampão ácido acético/acetato de sódio é substituido
por água (Esquema 1, rota B). A acetilação inicial da anilina gera
ácido acético, que vai manter o pH da mistura reacional na faixa
ácida, protonando parcialmente a anilina; por outro lado, qualquer
diacetil anilina porventura formada será decomposta pela água presente no meio reacional. Os rendimentos alcançados na rota B (Tabela 1) foram comparáveis aos obtidos na rota A, na presença do
tampão, no mesmo tempo de reação. A economia atômica (%A) não
foi alterada, porém o fator E foi menor, evidenciando ser a rota B
preferencial (Tabela 2): há economia de reagentes (ácido acético glacial e acetato de sódio) e minimização de compostos no rejeito, constituído prioritariamente pelo ácido acético formado estequiometricamente. Como a purificação do produto desejado envolve apenas
lavagens com água destilada gelada, não há incorporação de solventes
que devam ser incluídos no cálculo do fator E.
A acetanilida é reagente de partida para a preparação de p-nitro
acetanilida, através da nitração da acetanilida. A nitração da acetanilida
é normalmente feita com ácido nítrico, em presença da mistura ácido
acético glacial/ácido sulfúrico, de forma a manter no meio uma mistura do agente nitrante com força média7,8 (Esquema 2, rota A). O
procedimento alternativo10 não utilizou o ácido acético glacial, e foi
acompanhado do controle rigoroso do tempo de reação (Esquema 2,
rota B).
A modificação do procedimento, excluindo o ácido acético e
controlando a adição de ácido sulfúrico e do tempo de nitração, propiciou a formação do produto nitrado de interesse em rendimentos
comparáveis aos obtidos utilizando ácido acético glacial (diminuição do fator E). Além disso, o tempo de reação pode ser diminuido
de 60 para 20 min (Tabela 1).
A necessidade de conduzir a hidrólise com NH4OH em capela
pode ser um fator limitante para o uso desse reagente em laboratório.
O fator E, por outro lado, poderia ser favorecido, porém os rendimentos alcançados não foram comparáveis (Tabela 1) com
consequente aumento no fator E com o uso do NH4OH. Dessa forma, a substituição de hidróxido de sódio pelo hidróxido de amônio
não se mostrou vantajosa.
Uma das sínteses em uma única etapa proposta na disciplina é a
preparação de acetona a partir de 2-propanol. Reações de oxidação
de álcoois são executadas usualmente com emprego da mistura de
dicromato de sódio ou de potássio e ácido sulfúrico7 (Esquema 4,
rota A). Esse experimento gera soluções ácidas contendo sais de cromo para descarte, o que torna desejável sua substituição por agentes
oxidantes menos agressivos ao meio ambiente.
Esquema 4. Preparação de acetona
Hipoclorito de sódio em solução aquosa a 5% apresentou boa
atividade na reação de oxidação de cicloexanol a cicloexanona, em
meio de ácido acético glacial10, com formação de cloreto de sódio
como subproduto. Resultados similares foram obtidos por Mirafzal
e Lozeva11, em presença de um agente de transferência de fase. Com
base nesses bons resultados, a oxidação do 2-propanol foi tentativamente executada substituindo-se a mistura dicromato de sódio/
ácido sulfúrico por hipoclorito de sódio 4-6% (Esquema 4, rota B).
O resultado obtido evidenciou a necessidade de otimização do procedimento, já que os rendimentos foram inferiores a 10% (Tabela 1).
Por outro lado a substituição do agente de oxidação é prioridade na
disciplina, na medida em que a porcentagem de economia atômica
Vol. 26, No. 5
Inserção do Conceito de Economia Atômica
781
Tabela 1. Condições experimentais e rendimentos obtidos nas rotas testadas
ROTA A
Produtos
reagentes
quant.
acetanilida
anilina
anidrido acético
ácido acético glacial
acetato de sódio
7,75 g
9,15 g
8,4 g
2,1 g
acetanilida
ácido nítrico
ácido sulfúrico conc.
ácido acético glacial
5g
3,8 g
26,2 g
6,25 g
p-nitro acetanilida
ácido sulfúrico 70%
NaOH-20%
3,75 g
20 mL
20 mL
isopropanol
dicromato de potássio
ácido sulfúrico conc.
água
6g
11,6 g
18 g
90 mL
p-nitro acetanilida
p-nitro anilina
acetona
ROTA B
tempo
reação
(min)
10
rend.*
(%)
90
reagentes
quant.
tempo
reação
(min)
rend.*
(%)
anilina
anidrido acético
ácido acético glacial
acetato de sódio
água
7,75 g
9,7 g
60 mL
10
85
acetanilida
ácido nítrico
ácido sulfúrico conc.
ácido acético glacial
5g
3,9 g
31,3 g
-
20
90
60
84
20
80
p-nitro acetanilida
ácido sulfúrico 70%
NH4OH conc.
3,75 g
20 mL
20 mL
20
50
53
isopropanol
7 mL
dicromato de potássio
ácido sulfúrico conc.
água
hipoclorito de sódio 4-6% 150 mL
30
<10
30
(*) média de pelo menos três experimentos independentes.
(Tabela 2) e o fator Q (impacto ambiental) favorecem sobremaneira
a substituição da mistura oxidante contendo sal de cromo (que gera
descarte com fator Q entre 100 e 1000) pelo hipoclorito de sódio
(que gera descarte com fator Q igual a 1), ou por outros agentes
oxidantes menos agressivos ao meio ambiente.
Tabela 2. Resultados de rendimento atômico (%A) e fator E das
rotas estudadas
Produtos
acetanilida
p-nitro acetanilida
p-nitro anilina
acetona
%A
Rota A
Rota B
69
91
70
20
69
91
70
43
fator E
Rota A
Rota B
1,7
6,3
12,7
10,6
0,7
5,6
21,6
>30
CONCLUSÃO
Os resultados evidenciaram ser possível introduzir o conceito de
economia atômica durante as aulas práticas de química orgânica, em
experimentos de rotina, de forma a incentivar os alunos a compararem as rotas de síntese existentes na literatura e os rendimentos dos
processos empregando esse conceito. Essa nos parece ser uma
metodologia vantajosa, porque permite que os alunos vivenciem
durante a graduação a necessidade de minimizar ao máximo a geração de subprodutos durante um processo químico e o descarte de
subprodutos poluentes, de forma que possam aplicar estes conceitos
no futuro, como profissionais conscientes das vantagens e da necessidade de preservação do meio ambiente.
AGRADECIMENTOS
As autoras agradecem à Profa E. R. Lachter, pioneira na divulgação do conceito de economia atômica no âmbito do IQ/UFRJ e ao
Prof. J. A. P. Bonapace, pela cessão de amostras do reagente
hipoclorito de sódio 4-6%; aos funcionários E. C. Cruz e L. S.
Benevides pelo apoio técnico e aos alunos A. C. Carelli, A. L. M.
Oliveira, A. R. Oliveira Filho, C. B. Conceição, C. N. Santana, D. G.
Polck, D. T. Tavares e F. R. Neves, da Escola de Química da UFRJ,
que cursaram a disciplina Química Orgânica Experimental II durante o primeiro semestre de 2002 e participaram ativamente na execução dos experimentos descritos nessa comunicação.
REFERÊNCIAS
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Trost, B. M.; Science 1991, 254, 1471.
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Brennecke, J. F.; Stadtherr, M. A.; Comput. Chem. Eng. 2002, 26, 307.
Faria, H. E. S. V. T.; Apostila de Práticas da Disciplina de Química Orgânica
Experimental II, Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química
da UFRJ, 1998.
Mano, E. B.; Seabra, A. P.; Práticas de Química Orgânica, 3a ed., Ed.
Edgard Blücher Ltda, 1987.
Vogel, A. I.; Química Orgânica. Análise Orgânica Qualitativa, Ed. Ao
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Green Chemistry
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COMMUNICATION
Fast, mild, eco-friendly synthesis of polyfunctionalized pyrroles from
b-nitroacrylates and b-enaminones†
Downloaded by UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA on 29 November 2011
Published on 19 October 2011 on http://pubs.rsc.org | doi:10.1039/C1GC16012E
Alessandro Palmieri,* Serena Gabrielli, Cristina Cimarelli and Roberto Ballini*
Received 17th August 2011, Accepted 26th September 2011
DOI: 10.1039/c1gc16012e
The reaction of b-nitroacrylates with b-enaminones, at
room temperature and under solvent- and promoter-free
conditions, affords the one-pot synthesis of polyfunctionalized pyrroles in high yields.
Pyrroles are important N-heterocyclic compounds which are
present in many natural products.1 Moreover, they are employed
as important skeletons in organic synthesis2 and are also utilized
in other important fields such as material science,3 medicinal
chemistry and pharmacology.4 In addition, it has been reported
that half of the small molecule drugs that received FDA approval
in 2005–2007 contain at least one azole or azine ring.5 Although
the most frequently used methods for their preparation are
the classic Hantzsch,6 Knorr,7 and Paal–Knorr8 procedures,
a variety of alternative syntheses have been developed in the
past decade.9–13 Many of these approaches are based on the
transition-metal catalyzed cyclizations10,11 and multicomponent
coupling reactions,12,13 however, the high catalyst loading in some
of the above procedures causes important drawbacks such as
higher cost and potential contamination of the products that is
particularly significant in the pharmaceutical industry.14
In this context, an interesting metal free alternative is
represented by the use of conjugated nitroalkenes, excellent
Michael acceptors,15 as key starting reagents in combination
with methyl acetoacetate,16 isocyanoacetates,17 or, mainly, with
enaminoesters.18 Even the latter procedures have non-negligible
drawbacks because they require: (i) the presence of a solvent,
(ii) an excess of either starting materials, (iii) the use of a
promoter (mainly Lewis or Brønsted acid), (iv) the help of high
temperatures (reflux conditions), and (v) long reaction times.
Thus, more eco-friendly methodologies are desirable, mainly
considering that in the recent years, the employment of solventfree reactions19 and the reduction of the energy consumption, by
performing the reactions at room temperature,20 have exhibited
great advantages and potential in modern organic synthesis,
especially from the eco-sustainable point of view.21
Green Chemistry Group, School of Science and Technology, Chemistry
Division, University of Camerino, Via S. Agostino 1, 62032, Camerino,
Italy. E-mail: [email protected], [email protected];
Fax: +39 0737 402297; Tel: +39 0737 402270
† Electronic supplementary information (ESI) available: See DOI:
10.1039/c1gc16012e
This journal is © The Royal Society of Chemistry 2011
In the last few years, we have demonstrated that bnitroacrylates are an emerging, more reactive class of functionalized nitroalkenes by which, a variety of important targets can
be obtained under easier and more efficient methodologies.22
On the basis of these experiences, we have now found that the
reaction of b-nitroacrylates 1 with b-enaminones 2 gives a highly
improved, one-pot synthesis of pyrroles 3 (Scheme 1). In fact, on
the contrary to the use of standard nitroalkenes, b-nitroacrylates
work well under solvent- and promoter-free conditions, using
just stoichiometric amount of the compounds 1 and 2, avoiding
the need of high temperature and under short reaction times.
Scheme 1
As summarized in Table 1, the reaction affords good
yields (60–91%) of the title compounds, with a variety of bnitroacrylates 1 and b-enaminones 2. It is important to point out
that the mildness of our method allows to introduce powerful
functionalities, such as tetrahydropyranyl (3da), chlorine (3hb),
C,C double bond (3gc), ketones (3if, 3lg) and esters (3aa–le),
giving access to a class of polyfunctionalized pyrroles that can
be easily manipulated for further chemical transformations.
An important class of pyrroles, of pharmaceutical interest,
are those reported in Fig. 1 because of their antitumor activity.23
In this context, our method is particularly suitable for the
preparation of these structures, in fact by the appropriate
selection of the starting materials, it’s possible to introduce both
the (i) appropriate substituents (2- and 5-positions) and (ii) ester
functionalities (3- and 4-positions) which play a key role to
the access, through an easy manipulation, of the corresponding
carbamates.
Fig. 1
Green Chem., 2011, 13, 3333–3336 | 3333
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Table 1 Eco-friendly preparation of polyfunctionalized pyrroles 3
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b-Nitroacrylates 1
1a
1b
1c
1d
1e
1f
1g
1h
1g
1c
1i
1l
1i
1l
a
b-Enaminones 2
1
R
R
Et
Et
n-C5 H11
CH3 (OTHP)CH(CH2 )2
n-Bu
Ph(CH2 )2
Me
Cl(CH2 )3
Me
n-C5 H11
n-Pr
Me
n-Pr
Me
Et
Me
Et
Et
Et
Et
Me
Et
Me
Et
Bu
Et
Bu
Et
2a
2a
2a
2a
2b
2b
2b
2b
2c
2d
2d
2e
2f
2g
R2
R3
R4
Yield (%)a of 3
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
n-Pr
Me
Me
Me
Et
Me
n-C5 H11
n-C5 H11
n-C5 H11
n-C5 H11
PhCH2
PhCH2
PhCH2
PhCH2
CH2 CHCH2
Ph
Ph
Me
Me
Me
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OMe
OMe
OEt
Et
Ph
3aa
3ba
3ca
3da
3eb
3fb
3gb
3hb
3gc
3cd
3id
3le
3if
3lg
Time (t1 , h)
90
88
84
86
89
78
76
70
91
60b
65b
70
66
78
3
2
2
4
2.5
2.5
2.5
2.5
2.5
6
7
3
7
3
Yield of pure isolated product. b The reaction was not cooled at 0 ◦ C, but directly performed at room temperature.
In this sense, as a representative use of our procedure, we
synthesized the pyrrole 3gd (Scheme 2), key intermediate for the
preparation of the anti-leukemic compound 4.23a
formation of the five member ring C. Finally, the elimination of
water and nitroxyl (which probably dimerizes into hyponitrous
acid H2 N2 O2 ) molecules, lead to the formation of the target
pyrroles 3.
Moreover, in order to test the eco-sustainability of our
procedure, we calculate the environmental factor (E-factor)
process testing the reaction of 1a with 2a (10 mmol scale),
developing two different protocols (Scheme 4).
Scheme 2
From a mechanistic point of view, the process can be
rationalized as reported by Revial et al. (Scheme 3).18a In fact, the
process starts from the conjugate addition of the b-enaminones 2
to the b-nitroacrylates 1, giving the Michael adduct A. Then, A
tautomerizes into the reactive species B (aci-nitro tautomer),
which is promptly attacked by the nitrogen atom, with the
Scheme 4
Scheme 3
3334 | Green Chem., 2011, 13, 3333–3336
The way a can be extended to all products 3, and consists
in a classic flash chromatography column, in which the eluent
mixture was recovered by distillation (40 ◦ C/135 torr) and
reused. In this context, the closeness of the boiling points of the
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selected solvents, permits to maintain, practically unchanged,
the polarity of the eluent mixture.
Way b can be applied to the products obtained in high yields,
such as 3ba, 3ca, 3da, 3eb, 3gc and 3gd. In these cases, the high
purity of products (3aa GC ≥ 94%), gives the opportunity to
involve, directly, the pyrroles for further reactions.
The E-factor for the testing reaction, was calculated considering all the used materials (way a: silica and the eluent mixture;
way b: florisilR , MgSO4 and EtOAc). The amount (grams) of byproducts was calculated by the difference between the amount
of starting materials (3.720 g for 1a + 2a) and amount of
the obtained product 3aa (2.997 g way a and 3.173 g way b,
considered pure). On the basis on these considerations we obtain
the following E-factors:
E-factorway a = 166.723 g (waste)/2.997 g = 55.63;
waste = silica + eluent mix + by products (HNO + H2 O
+ others)
Large scale synthesis of compound 3aa
To a stirred b-nitroacrylate 1a (10 mmol) maintained a 0 ◦ C
(ice/water bath), the b-enaminone 2 (10 mmol) was slowly added
over 30 min, then the reaction was stirred at room temperature
for 3.5 h. After the reaction was completed (TLC), the crude
product 3aa was subjected to the way a or the way b.
Way a: the product was directly purified by flash chromatography column, using 25 g of silica (60 Å, 40–63 mm) and 180 ml
of eluent mixture (cyclohexane : EtOAc = 95 : 5). The eluate was
continuously monitored by TLC and, the eluent mixture was
recovered by distillation (40 ◦ C/135 torr) and reused. The pure
product 3aa was obtained in 93% yield.
Way b: 3.5 mL (~3 g) of EtOAc and 2 g of dry MgSO4 were
added to the crude 3aa, then the mixture was stirred 15 min and
filtered through a pad of florisilR (1.5 g, 100–200mesh) which
was washed with fresh EtOAc (12 ml, ~10.5 g). The product 3aa
was obtained in 98% yield (GC purity ≥ 94%).
Acknowledgements
E-factorway b = 17.547 g (waste)/3.173 g = 5.53;
R
waste = florisil + MgSO4 + EtOAc + by products (HNO
+ H2 O + others)
As reported above, the E-factor of the way a can be considered
acceptable24 while, much more effective is the E-factor obtained
by the way b.
The authors thank the University of Camerino and MIUR-Italy
(FIRB National Project “Metodologie di nuova generazione
nella formazione di legami carbonio-carbonio e carbonioeteroatomo in condizioni eco-sostenibili”, e PRIN National
Project “Sintesi organiche ecosostenibili mediate da nuovi
sistemi catalitici”) for financial support.
Notes and references
Conclusions
In conclusion, we have reported a highly improved procedure
for the synthesis of polyfunctionalized pyrroles under environmentally benign manner showing acceptable to good E-factor.
In fact, this method is general, affords good to excellent yields of
the products, tolerates the presence of a variety of functionalities
and is performed under solvent- and promoter-free conditions,
avoiding the need of high temperature and of any excess of the
reagents.
Experimental
Compounds 3gb,9e 3gd,23a 3le,25 are known, and their spectroscopic data are in agreement with those reported in literature. bNitroacrylate 1a–l were synthesized according to our previously
reported procedure,22a the b-enaminoester 2a–e were synthesized
by Dong et al. methodology26 and the b-enaminoketones 2f–g
were prepared by Stefani et al. procedure.27
General procedure for the synthesis of compound 3
The b-nitroacrylate 1 (1 mmol) and b-enaminone 2 (1 mmol)
were slowly mixed at 0 ◦ C (ice/water bath). The reaction was
stirred for 15 min at the same temperature, after that, the
bath was removed, and temperature was left up increase to
room temperature, then reaction was stirred for the needed
time (monitored by TLC, see Table 1). After the reaction was
completed, the crude product 3 was directly purified by flash
chromatography column (hexanes : EtOAc = 80 : 20).
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1619; (b) M. A. Sukari and J. M. Vernon, Tetrahedron, 1983, 39,
793.
J. Huang, Y. Liang, W. Pan, Y. Yang and D. Dong, Org. Lett., 2007,
26, 5345.
H. A. Stefani, I. M. Costa and D. de O. Silva, Synthesis, 2000, 1526.
This journal is © The Royal Society of Chemistry 2011
SÍNTESE DO ISOBUTILENO E SEU EMPREGO EM REAÇÕES DE ESTERIFICAÇÃO: PROPOSTAS DE AULAS
PRÁTICAS DE QUÍMICA ORGÂNICA PARA A GRADUAÇÃO
Silvio Cunha*, Luciano M. Lião, Ricardo R. Bonfim, Rodrigo M. Bastos, Ana Paula M. Monteiro e Kelly S. Alencar
Instituto de Química, Universidade Federal de Goiás, CP 131, 74001-970 Goiânia - GO
Recebido em 7/6/02; aceito em 12/8/02
Educação
Quim. Nova, Vol. 26, No. 3, 425-427, 2003
SYNTHESIS AND ESTERIFICATION REACTIONS OF ISOBUTYLENE: AN UNDERGRATUATE ORGANIC CHEMISTRY
EXPERIMENT. An experiment for the synthesis of isobutylene from tert-butanol dehydratation using oxalic acid as catalyst,
followed by preparations of tert-butyl benzoate and tert-butyl cinnamate is described. The synthesis are simple, requiring two
periods of 4 hours and are suitable for undergraduate organic chemistry experimental courses.
Keywords: chemical education; isobutylene; tert-butyl benzoate; tert-butyl cinnamate.
Nos cursos de química orgânica experimental da graduação o
aluno é introduzido às técnicas básicas de laboratório, bem como à
síntese de moléculas orgânicas simples, mediante a interconversão
de grupos funcionais e/ou a formação de ligação carbono-carbono e
carbono-heteroátomo. Durante quase todo o treinamento laboratorial
em química orgânica o graduando manipula substâncias nos estados
líquido e sólido. O contato com substâncias gasosas limita-se, em
geral, à observação do desprendimento de gás numa reação, na maioria
das vezes de natureza inorgânica. Dessa forma, o aluno tende a incorporar a noção de que substâncias orgânicas gasosas não são muito utilizadas em síntese orgânica, a não ser como combustíveis no
bico de Bunsen. Esta situação está em franco contraste com os inúmeros exemplos de reações recursivamente empregados nos cursos
teóricos, em que o substrato orgânico encontra-se no estado gasoso
no ambiente do laboratório (como os hidrocarbonetos e os haloalcanos
de massa molecular pequena), e também com a síntese orgânica industrial, onde vários gases orgânicos são empregados1.
Motivados por estes fatos, por relatos recentes de inovações no
ensino de química orgânica experimental2, e pela inexistência, nos
livros textos tradicionalmente adotados3, de práticas envolvendo gases orgânicos como reagentes, decidimos elaborar um experimento
para o curso de graduação da nossa instituição, onde o gás isobutileno
(metil-propeno) foi sintetizado, submetido a teste químico de caracterização funcional e empregado em reações de esterificação, englobando mecanismos de reações de eliminação e de adição.
Estratégia das aulas: o experimento compreende duas aulas de
4 h e aborda uma diversidade de técnicas de laboratório bem como
de métodos de caracterização do produto, de acordo com o Quadro
1. Na primeira aula, o gás isobutileno é gerado e inicia-se uma reação específica (vide infra), cujo tratamento, isolamento e caracterização do produto é realizado na aula semanal seguinte. Dependendo
da disponibilidade dos ácidos carboxílicos, metade da turma pode
preparar o benzoato de terc-butila e a outra metade o cinamato de
terc-butila.
Síntese do gás isobutileno: o isobutileno é preparado através da
desidratação do terc-butanol utilizando a aparelhagem apresentada
na Figura 1. Emprega-se o ácido oxálico como catalisador desta reação, e o mesmo é facilmente recuperado por meio de uma
recristalização em água. Outro diferencial é o fato deste promotor
ser um ácido orgânico, não gerando, assim, resíduo inorgânico como
Figura 1. Equipamento para geração do gás isobutileno
Quadro 1
Aula
Experimento
Tipo de reação
Tipo de mecanismo
Técnicas experimentais
Técnicas de identificação
1e2
Síntese do benzoato
ou do cinamato
de terc-butila
Desidratação
Esterificação
Eliminação
Adição
Refluxo
Extração
Recristalização
Análise funcional
Infra-vermelho
* e-mail: [email protected]/endereço atual: Instituto de Química, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador - BA
426
Cunha et al.
descarte, em contraste com os experimentos clássicos descritos nos
livros textos, que empregam ácidos minerais, como o H2SO4 e H3PO43.
Uma vez iniciada a formação do gás isobutileno, percebe-se um
fluxo constante de bolhas no frasco de reação onde a pipeta de Pasteur
encontra-se submersa. Para certificar que o borbulhamento observado
é devido à formação do alceno e não à expansão do ar do interior da
aparelhagem, deixa-se, inicialmente, que o borbulhamento se dê num
tubo de ensaio contendo 2-3 mL de solução 1% de KMnO4 (teste de
Bayer). Tão logo se observe a mudança da coloração de violeta para
castanha, troca-se o tubo de ensaio pelo frasco de reação.
Para garantir o fluxo regular do gás isobutileno na etapa de
borbulhamento é necessário aquecer o banho de óleo de forma que a
taxa de refluxo seja de 1-2 gotas por segundo (~90 °C), e também
manter a solução do ácido oxálico em terc-butanol sob forte agitação magnética. Nestas condições é desnecessário o uso de um frasco
de segurança (“trap”) entre o condensador e o frasco de reação. Ao
contrário, a presença do frasco de segurança prolonga excessivamente
o início e a velocidade do borbulhamento. Se porventura ocorrer
extinção do borbulhamento regular e inversão de pressão, isto é convenientemente contornado removendo-se rapidamente a pipeta de
Pasteur do seio da solução, deixando o líquido contido na pipeta
retornar para o frasco de reação (a pipeta deve medir não menos que
15 cm, e não se deve deixar o líquido do frasco de reação subir mais
que um terço do comprimento da mesma). O borbulhamento é, então, reiniciado. Vale notar que, das várias vezes que o sistema de
geração do isobutileno foi empregado, apenas numa única foi preciso lançar mão deste artifício.
O isobutileno é considerado não tóxico5,6 e seu cheiro é bem
menos penetrante e irritante que o do cicloexeno (que é o alceno
classicamente sintetizado para exemplificar a reação de eliminação
envolvendo álcoois3) sendo, portanto, uma alternativa mais agradável de procedimento de síntese de alcenos por meio da desidratação
do álcool. Todavia, como se trata de um hidrocarboneto gasoso, devese evitar chama e reforçar a proibição de não fumar no laboratório.
Reação de esterificação: o ácido benzóico e o cinâmico são
convertidos no benzoato e cinamato de terc-butila em 52 e 55% de
rendimento, respectivamente, através do borbulhamento do
isobutileno numa solução dos ácidos carboxílicos em diclorometano
contendo H2SO4 catalítico (Esquema 1). Estas reações exemplificam
o comportamento nucleofílico do ácido carboxílico, diferindo do comportamento eletrofílico destes nas esterificações de Fischer descritas
nos livros textos de química orgânica experimental3. Adicionalmente, as sínteses dos ésteres aqui apresentadas envolvem a adição do
nucleófilo ácido carboxílico à dupla ligação, catalisada por ácido. A
comparação dos espectros na região do infra-vermelho dos reagentes
e dos produtos (Figura 2) permite avaliar as mudanças estruturais.
Quim. Nova
CONCLUSÃO
O experimento proposto, inexistente nos livros textos destinados à graduação, contempla o treinamento do graduando em diversas técnicas de laboratório, bem como na síntese, manuseio e
reatividade de substância orgânica gasosa, e envolve os mecanismos
iônicos de eliminação e adição. Entretanto, não se limita ao mero
treinamento laboratorial pois incorpora elementos que proporcionam: a) inter-relação com aspectos teóricos e também com a síntese
orgânica industrial, onde gases orgânicos são usados como reagentes;
b) discussão da estabilidade de carbocátions; c) reutilização do
catalisador da desidratação, gerando menor quantidade de resíduo,
introduzindo a temática de impacto ambiental.
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
Geração do gás isobutileno: num balão de fundo redondo de
100 mL com barra magnética coloque 15 g de ácido oxálico diidratado
e 40 mL de terc-butanol. Conecte um condensador de refluxo e adapte
uma rolha de borracha com tubo de vidro conectado a uma mangueira contendo uma pipeta de Pasteur de aproximadamente 15 cm na
outra extremidade, de acordo com a Figura 1. Aqueça o balão em
banho de óleo (~90 °C) mantendo uma taxa de refluxo de 1-2 gotas
por segundo, sob forte agitação magnética. Mantenha a ponta da
pipeta submersa em 2-3 mL de solução 1% de KMnO4 até que descore. Remova a pipeta, limpe-a com papel absorvente e a introduza
no frasco de reação previamente preparado.
Reação de esterificação: em um erlenmeyer de 125 mL pese
1,392 g de ácido benzóico (ou 1,630 g de ácido cinâmico), adicione
50 mL de diclorometano e 0,10 mL de ácido sulfúrico concentrado, e
homogeneize. Introduza a ponta da pipeta de Pasteur do equipamento
de geração do isobutileno (Figura 1) e deixe o gás borbulhar nesta
solução por 3 h (o volume aumenta), resfriada em banho de gelo. Tampe
o erlenmeyer com uma rolha de borracha e deixe em repouso à temperatura ambiente por 7 dias. Após este período de repouso, resfrie a
solução em banho de gelo para, só então, abrir o erlenmeyer. Em seguida, transfira a solução para um funil de separação e extraia sucessivamente com 30 mL de solução 10% de Na2CO3 (duas vezes) e 50 mL
de água destilada. Seque a camada orgânica com Na2SO4 anidro, filtre
e evapore o solvente em um rotaevaporador. Obtém-se o éster na forma de óleo amarelo pouco viscoso suficientemente puro, que é caracterizado por espectroscopia na região do infra-vermelho (Figura 2). O
ácido carboxílico que não reagiu pode ser facilmente recuperado da
fase aquosa da etapa de extração, acidificando-se o meio.
Recuperação do ácido oxálico por meio da recristalização:
deixe o balão contendo o resíduo de ácido oxálico esfriar e, então,
Esquema 1
Vol. 26, No. 3
Síntese do Isobutileno e seu Emprego em Reações de Esterificação
427
Figura 2. Espectros na região do IV dos ácidos carboxílicos e dos ésteres
fragmente a massa sólida com o auxílio de uma espátula. Adicione
15 mL de água, agite o balão e verta a mistura para um erlenmeyer
de 125 mL. Repita esta operação 2 vezes, somando um volume de
45 mL de água. Aqueça o erlenmeyer numa chapa de aquecimento
até completa solubilização, deixe esfriar para cristalização do ácido.
Filtre o sólido em um funil de Buchner e deixe secando ao ar durante
uma semana. Recuperam-se 80% da massa do ácido empregado, que
pode ser reutilizado na síntese do isobutileno.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem aos alunos dos cursos de química orgânica experimental I (1998) e II (2001) do IQ-UFG, que realizaram os
experimentos propostos nas suas versões preliminares, aprimorando-os. Alguns deles se envolveram tanto que se tornaram co-autores
deste trabalho (R. R. Bonfim, R. M. Bastos, A. P. M. Monteiro e K.
S. Alencar).
REFERÊNCIAS
1. Weissermel, K.; Arpe, H.-J.; Industrial Organic Chemistry, 2nd. ed., VCH
Verlagsgesellschaft mbH: Weinhein, 1993.
2. Ferreira, V. F.; Silva, F. C.; Perrone, C. C.; Quim. Nova 2001, 24, 905;
Imamura, P. M.; Baptistella, L. H. B.; Quim. Nova 2000, 23, 270; Bieber,
L. W.; Quim. Nova 1999, 22, 605.
3. Soares, B. G.; Souza, N. A.; Pires, D. X.; Química Orgânica: Teoria e
Técnicas de Preparação, Purificação e Identificação de Compostos
Orgânicos, Ed. Guanabara S.A.: Rio de Janeiro, 1988; Pavia, D. L.;
Lampman, G. M.; Kriz, G. S.; Organic Laboratory Techniques, 2nd ed.,
Saunders C. Publishing: Phyladelphia, 1982; Furniss, B. S.; Hannaford,
A. J.; Smith, P. W. G.; Tactchell, A. R.; Vogel’s Textbook of Pratical Organic
Chemistry, 5th ed., Longman Scientific & Technical: Singapore, 1989;
Harwood, L. M.; Moody, C. J.; Experimental Organic Chemistry:
Principles and Practice, Blackwell Science: Great Britain, 1989; Pavia, D.
L.; Lampman, G. M.; Kriz, G. S.; Engel, R. G.; Introduction to Organic
Laboratory Techniques: a Small Scale Approach, Saunders College
Publishing: Phyladelphia, 1998; Roberts, M. R.; Gilbert, J. C.; Martin, S.
F.; Experimental Organic Chemistry: a Miniscale Approach, Saunders
College Publishing: Phyladelphia, 1994.
4. Hund, C.; Spence, L. U.; J. Am. Chem. Soc. 1929, 51, 3561.
5. Luxon, S. G.; Hazards in the Chemical Laboratory, 5th ed., Royal Society
of Chemistry: Great Britain, 1992.
6. É recomendável que se trabalhe em capela, mas temos usado estes
experimentos em turmas de 12-14 alunos trabalhando em duplas,
empregando 6-7 montagens simultâneas em bancadas sem capelas, em
laboratório com ventilação adequada, e nunca foi registrado incômodo por
nenhum dos alunos.
Educação
Quim. Nova, Vol. 35, No. 3, 638-641, 2012
BIOMASSA EM AULA PRÁTICA DE QUÍMICA ORGÂNICA VERDE: CRAVO-DA-ÍNDIA COMO FONTE
SIMULTÂNEA DE ÓLEO ESSENCIAL E DE FURFURAL
Silvio Cunha*, Danilo Machado Lustosa e Nathan Dias Conceição
Instituto de Química, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador – BA / Instituto Nacional de Ciência
e Tecnologia - INCT em Energia e Ambiente, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador - BA, Brasil
Miguel Fascio e Vinícius Magalhães
União Metropolitana para o Desenvolvimento da Educação e Cultura, Av. Luis Tarquinio Pontes, 600, 42700-000 Lauro de Freitas
- BA, Brasil
Recebido em 6/6/11; aceito em 22/8/11; publicado na web em 26/9/11
BIOMASS IN UNDERGRADUATE GREEN ORGANIC CHEMISTRY EXPERIMENT: ESSENTIAL OIL AND FURFURAL
FROM CLOVE BUD. This work presents an optimized integrated experiment for isolation of clove bud essential oil, rich in eugenol,
and subsequent utilization of the solid residue for furfural synthesis. The operationally simple laboratory protocols and utilization
of water as a solvent in both operations, plus the use of biomass as the starting material for preparation of versatile intermediates in
organic synthesis, make the experiments attractive for undergraduate experimental organic chemistry courses in the context of green
chemistry. In addition, this is the first description of the use of biomass (clove bud) in the simultaneous preparation of two chemical
feedstocks, eugenol and furfural, on experimental organic chemistry courses.
Keywords: green chemistry; undergraduate organic chemistry experiment; clove bud.
INTRODUÇÃO
“Pensar como Cientista e Atuar como Professor”1 é, para os da
academia, o paradigma do nosso século que deve permear todas as
ações do professor-pesquisador. Transpô-lo para atividades didáticas
que impactem na formação das novas gerações de profissionais da
Química, mais que desafiador, é necessário para formar os profissionais aptos à compreensão das demandas sociais relativas à energia, ao
ambiente e à saúde, fomentando estes profissionais a atuarem no contexto da interdisciplinaridade, sustentabilidade e inovação.2-5 O ensino
em torno de um tema, mais que na disciplina, ainda que contido em
um arcabouço disciplinar, é que melhor formará as novas gerações.2
Nesse contexto, o tema biomassa é um bom exemplo que pode ser
explorado na formação experimental dos profissionais da Química.
Existem vários relatos neste sentido, e não é novo o emprego de biomassa como matéria-prima para aulas de Química Orgânica. Todavia,
a maioria das abordagens é estanque, sendo a biomassa empregada
para produzir um único produto, quer seja um óleo essencial, quer
seja um intermediário químico.6,7 Experimentos desta natureza, demonstrando o aproveitamento de biomassa, cumpriram relativamente
bem seu papel até o século passado, mas insistir em propostas centradas apenas na obtenção de um único produto a partir de uma dada
biomassa é de pouco valor pedagógico, pois subestimam o potencial
desta importante fonte renovável de insumos químicos valiosos e
não proporcionam o aprendizado pleno dos princípios da Química
Verde, essenciais à formação das novas gerações de profissionais.8-10
Em função dos cenários acima e do nosso envolvimento com o
desenvolvimento de experimentos e estratégias para o ensino de Química Orgânica na graduação,11 descrevemos aqui uma contribuição
que revisita o procedimento de obtenção do óleo essencial do cravoda-índia (Syzygium aromaticum), rico em eugenol - valioso tanto in
natura quanto como fonte de intermediários químicos, Figura 1.12 As
modificações consistem na otimização da etapa de hidrodestilação
para que ocorra em tempo adequado a uma aula experimental de 2-3
*e-mail: [email protected]
h e ainda guarde relação adequada entre quantidade de óleo essencial
obtido versus energia empregada e, mais importante, aproveitamos o
resíduo sólido da hidrodestilação do cravo-da-índia para a preparação de mais um insumo químico, o furfural, que é um intermediário
químico muito versátil em síntese orgânica, Figura 2.13
Figura 1. Intermediários preparados a partir do eugenol
Revisitando o procedimento de obtenção do óleo essencial do
cravo-da-índia
A obtenção do óleo essencial do cravo-da-índia em aulas experimentais de química orgânica é bem conhecida, e alguns procedimentos clássicos estão disponíveis em livro texto e apostilas de cursos
práticos disponíveis na internet.6,7 Estes procedimentos diferem na
massa inicial de cravo e no tempo total do experimento. Todavia, as
Vol. 35, No. 3
Biomassa em aula prática de Química Orgânica Verde
639
Tabela 1. Massa de óleo essencial do cravo-da-índia em função da amostra
(10 g) e volume de destilado coletado
Figura 2. Intermediários preparados a partir do furfural
propostas de aproveitamento do cravo-da-índia envolvem apenas a
obtenção do óleo essencial, sendo descartado o resíduo sólido final.
Como a aula aqui proposta engloba a utilização do cravo-da-índia
para a preparação do óleo essencial e, em seguida, do furfuraldeído,
foi necessário reavaliar a massa inicial de biomassa a ser empregada
e o tempo de experimento, adequando o tempo total dos dois experimentos, Figura 3. Na Tabela 1 encontra-se a variação da massa de
óleo essencial obtida em função do volume de destilado extraído para
diferentes amostras do cravo-da-índia adquiridas em mercado popular
local. Assim, pode-se avaliar a influência da amostra na exequibilidade
dos experimentos propostos.
Destilação
Volume coletado (mL)
Massa obtida (g)
1
400
1,4774
2
400
1,6120
3
400
1,1458
4
100
1,0500
5
100
0,9303
6
100
1,0221
O emprego de massa superior a 10 g mostrou-se inviável para
a realização dos experimentos sequenciais em apenas um período
de aula. Dessa forma, fixando a massa do cravo-da-índia em 10 g,
pode-se tanto recolher 400 mL de destilado em aproximadamente
3 h de experimento, quanto cerca de 100 mL em 1 h, sendo obtido
sempre mais que 1 g do óleo essencial rico em eugenol, Tabela 1.14 A
vantagem em recolher apenas os primeiros 100 mL consiste em empregar um volume de solvente orgânico extrator quatro vezes menor
e a massa de óleo essencial obtida não é seriamente comprometida
para os fins de uma aula experimental, como indicado na Tabela 1.
Neste ponto, cabe ao instrutor adotar a melhor estratégia em função
da natureza do curso, bem como incentivar a discussão sobre os
princípios da química verde, como o cálculo do Fator E, para que os
alunos discutam as implicações dos dois procedimentos.8,10
O óleo essencial foi analisado através das técnicas espectroscopia
na região do infravermelho (IV) e cromatografia gasosa (CG). O espectro de IV obtido (Figura 1S, material suplementar) foi comparado
com o espectro de amostra original do eugenol. Na cromatografia
gasosa identificaram-se dois picos (Figura 2S, material suplementar),
um mais intenso com tempo de retenção 5,4 min e outro com aproximadamente um décimo da intensidade do primeiro, com tempo de
retenção de 7,5 min (este pico pode ser relacionado ao β-cariofileno
ou ao acetato de eugenila, que são os dois outros componentes minoritários mais comuns, cerca de 7%, do óleo essencial do cravo-daíndia).12 Comparando este cromatograma com os dados disponíveis
na literatura,12 e em concordância com a análise do espectro de IV,
atribuiu-se ao eugenol o pico de maior intensidade, comprovando que
este é o componente majoritário, confirmado por coinjeção.
Com o procedimento otimizado aqui descrito é possível associar a
obtenção do óleo essencial com a síntese do furfural, pois o estudante
pode preparar a próxima etapa do aproveitamento do resíduo sólido
do cravo-da-índia na mesma aula. Durante o período de maceração
deste resíduo (ver abaixo) é feita a caracterização do óleo essencial,
como descrito no parágrafo anterior.
Preparação de furfural a partir do resíduo sólido da
hidrodestilação do cravo-da-índia
Figura 3. Representação esquemática da preparação dos intermediários
químicos
Nos procedimentos de obtenção do furfural destinados a aulas experimentais de química orgânica na graduação, a biomassa empregada
é sempre o sabugo de milho.6 Dessa forma, reforça-se no estudante
a noção limitada de aproveitamento da diversidade de biomassa,
bem como sua utilidade na preparação de apenas um intermediário
químico. Ao empregarmos o cravo-da-índia, adotamos a estratégia
de aproveitar o resíduo sólido, que seria normalmente descartado,
desenvolvendo um procedimento adequado para a síntese de furfural.
Assim, utilizando a mesma biomassa de partida, dois intermediários
passam a ser produzidos, Figura 3.
Foram desenvolvidos dois procedimentos para a síntese do furfural,
que podem ser aplicados em aulas experimentais de curto ou longo pe-
640
Cunha et al.
ríodos, de forma que a obtenção do óleo essencial e do furfural podem
ser realizados na mesma aula ou em aulas consecutivas. Em ambos os
procedimentos é necessário lavar o resíduo sólido da primeira etapa
sucessivamente com água (ver Parte Experimental), caso contrário o
furfural é obtido contaminado com o óleo essencial. Em seguida, o
resíduo do cravo-da-índia é tratado com solução de ácido clorídrico 4
mol L-1, podendo ser empregado dois tempos diferentes de maceração.
No primeiro método deixa-se o resíduo macerar por 30 min na solução
de HCl antes de iniciar a destilação para obter a solução aquosa do
furfural. Este é o procedimento indicado para aulas experimentais de
maior duração, onde a obtenção do óleo essencial e a preparação do
furfural podem ser realizadas no mesmo dia. Para aula de menor duração a maceração ocorre por uma semana na solução de HCl.
Para extrair o furfural do destilado, dois solventes foram avaliados para os dois tempos de maceração, Tabela 2. O emprego de éter
etílico mostrou-se mais eficiente que diclorometano para o tempo de
maceração maior, enquanto o uso de diclorometano proporcionou
a obtenção de maior massa de furfural para o tempo de maceração
menor. Todavia, cabe ao professor decidir qual solvente extrator
empregar, levando em conta a disponibilidade do mesmo e a infraestrutura do laboratório, uma vez que ambos os solventes se mostraram
adequados aos objetivos do experimento de aula de graduação e a
variação da massa obtida é função da destreza do estudante e da natureza da amostra de biomassa empregada, pois amostras adquiridas
de diferentes fornecedores renderam massas também diferentes.
Quim. Nova
orgânica, tais como destilação, extração, filtração, cromatografia
em camada delgada e determinação de ponto de fusão, contemplado
ainda elucidação estrutural por teste químico de caracterização de
grupo funcional, preparação de derivado e espectroscopia na região
do infravermelho, bem como quantificação de analito orgânico por
cromatografia gasosa e/ou absorção molecular.
A flexibilidade de execução permite adotar a preparação dos dois
intermediários numa mesma aula ou em duas aulas consecutivas.
Dessa forma, dependendo dos objetivos específicos da disciplina,
o professor pode adaptar o experimento para atender a diversos
aspectos pedagógicos, mesmo que disponha de aulas experimentais
de 2-3 h de duração.
Tão importante quanto as características acima mencionadas,
os experimentos associados de produção sequencial de mais que
um insumo químico a partir da mesma biomassa com rendimentos
satisfatórios (no experimento aqui desenvolvido, o furfural e o óleo
essencial rico em eugenol, Figura 4), integrando os conhecimentos
teóricos desenvolvidos na sala de aula, contribuem para inserir os
princípios da química verde na formação experimental dos graduandos. Esta abordagem é, até onde sabemos, inédita em nossos cursos
experimentais, o que reforça a necessidade de se desenvolver novos
experimentos com este aspecto.
Tabela 2. Massa de furfural em função de diferentes amostras de cravo (10 g),
tempo de maceração e solvente de extração
Amostra
Tempo de
maceração
Solvente
Massa obtida
(mg)
1
30 min
Et2O
343,4
2
30 min
Et2O
100,0
3
30 min
CH2Cl2
728,7
4
30 min
CH2Cl2
547,1
5
7 dias
Et2O
356,0
6
7 dias
Et2O
100,2
7
7 dias
CH2Cl2
189,6
8
7 dias
CH2Cl2
81
Figura 4. Óleo essencial e furfural obtidos da mesma amostra (10 g) do
cravo-da-índia
MATERIAL SUPLEMENTAR
A presença do furfural no destilado foi comprovada através do
teste com a 2,4-dinitrofenil-hidrazina, cujo produto foi isolado e caracterizado por comparação do espectro na região do infravermelho
(Figura 4S, material suplementar) e determinação do ponto de fusão
com os dados da 2,4-dinitrofenil-hidrazona preparada de amostra
autêntica de furfural. Adicionalmente, a partir do furfural isolado,
foram obtidos os espectros na região do infravermelho (Figura 3S,
material suplementar) e de absorção molecular na região do UV-Vis
(absorções máximas em 226 e 276, Figura 5S, material suplementar)
e comparados com aqueles obtidos de uma amostra autêntica. É
necessário destacar que esta é a primeira descrição de obtenção de
furfural empregando cravo-da-índia.
Com a proposta de ampliar o escopo do experimento desenvolvido, o professor pode optar por quantificar o teor de furfural presente
no destilado medindo a absorção de uma amostra na região do UV-Vis,
empregando a equação da reta obtida da curva analítica construída
com furfural padrão (Figura 6S, material suplementar).
CONCLUSÃO
Os experimentos aqui propostos abrangem diversas técnicas
experimentais abordadas em disciplina experimental de química
Cromatogramas e espectros nas regiões do infravermelho e do
UV-Vis do óleo essencial e do furfural padrão, e curva analítica para
o furfural encontram-se disponíveis gratuitamente em http://quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF.
PARTE EXPERIMENTAL
Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho placa
aquecida Microquímica MQAPF 301 e não foram corrigidos. Os
espectros na região do infravermelho foram obtidos em disco de KBr
ou filme, em um aparelho Shimadzu IR Affinity-1 ou FT-IR Bomem
MB100. Os cromatogramas foram obtidos em aparelho GC-HP-5890,
coluna DB-5, 30 m x 0,25 mm x 0,25 µm, detetor de ionização de
chama (temperatura 250 °C, H2 30 mL/min, N2 30 mL/min, ar sintético
300 mL/min). Condições da análise: temperatura do injetor 250 °C,
detetor 270 °C, inicial da coluna 120 °C, final 250 °C, gradiente 10
°C/min – 120 °C, 2’/10° C’/250 °C, 5’. Tempo total de análise de 20
min. Gás de arraste H2 1 mL por min. Amostras injetadas com divisor
1:100. Os espectros de absorção molecular na região do ultravioleta
foram determinados em solução aquosa, em aparelho Shimadzu UV
Mini 1240. A 2,4-dinitrofenil-hidrazona do furfural foi preparada
Vol. 35, No. 3
Biomassa em aula prática de Química Orgânica Verde
através do procedimento conhecido e suas propriedades comparadas
com os dados da literatura.6,15
Obtenção do óleo essencial do cravo-da-índia
Em um balão monotubular de 250 mL adicionar 10 g de cravoda-índia e 100 mL de água destilada. Conectar ao balão um adaptador
de Claisen e um condensador de tubo reto e aquecer a mistura até
iniciar a destilação simples, recolhendo o líquido que destila a 99 °C.
Para cada 50 mL de líquido recolhido na destilação adicionar, pelo
adaptador de Claisen, 50 mL de água destilada ao balão contendo a
mistura cravo/água. Alternativamente, a reposição de água ao balão
de destilação pode ser feita à medida que ocorre a destilação, através
de um funil de adição com água previamente conectado ao adaptador
de Claisen7. Interromper o experimento quando forem recolhidos
400 mL do líquido destilado e extrair com éter etílico (3 x 90 mL).
Alternativamente, reservar os primeiros 100 mL, deixando prosseguir
a destilação até coletar mais 300 mL de líquido; os 100 primeiros
mL recolhidos são extraídos com éter etílico (3 x 30 mL). Reunir as
fases orgânicas e secar o éter com sulfato de magnésio anidro, filtrar
e eliminar o solvente em evaporador rotatório. Recolher e pesar a
fração orgânica obtida. Alternativamente, pode-se pesar o balão
que irá para a evaporação e, assim, determinar a massa obtida por
diferença das massas do balão antes e depois da evaporação do éter.
Caracterizar o óleo essencial.
Obtenção do furfural empregando o resíduo do cravo-da-índia
da hidrodestilação
Após recolher 400 mL do hidrodestilado, lavar o resíduo do balão
contendo o cravo-da-índia cinco vezes com 30 mL de água destilada
e adicionar 50 mL de solução de HCl 4 mol L-1. Deixar a mistura
fechada, em repouso, à temperatura ambiente por 30 min ou 7 dias
(este tempo deve ser previamente definido pelo professor). Após este
período, conectar ao balão um adaptador de Claisen e um condensador de tubo reto e aquecer a mistura até iniciar a destilação simples.
Quando forem recolhidos 20 e 70 mL de líquido destilado, adicionar,
pelo adaptador de Claisen, 50 mL de água destilada. Alternativamente,
a reposição de água ao balão de destilação pode ser feita à medida que
ocorre a destilação, através de um funil de adição com água previamente
conectado ao adaptador de Claisen. Interromper a destilação quando
100 mL de líquido forem destilados. Submeter o líquido recolhido à
extração com éter etílico ou diclorometano, empregando 3 extrações de
30 mL do solvente selecionado. Secar a fase orgânica com sulfato de
magnésio anidro, filtrar e eliminar o solvente em evaporador rotatório.
Recolher e pesar a fração orgânica obtida. Alternativamente, pode-se
pesar o balão que irá para a evaporação e, assim, determinar a massa
obtida por diferença das massas do balão antes e depois da evaporação do solvente. Caracterizar o furfural e preparar como derivado a
2,4-dinitrofenil-hidrazona e caracterizar (PF 226-228 °C. Lit.15 229 °C).
AGRADECIMENTOS
Ao suporte financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento
641
Científico e Tecnológico – CNPq, da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES e da Fundação de Amparo
à Pesquisa do Estado da Bahia – FAPESB. Agradecemos ao CNPq
pelas bolsas de PIBIC de D. M. Lustosa e N. D. Conceição e à bolsa
de produtividade em pesquisa de S. Cunha.
REFERÊNCIAS E NOTAS
1. de Andrade, J. B.; J. Braz. Chem. Soc. 2009, 20, 575.
2. Pinto, A. C.; Zucco, C.; de Andrade, J. B.; Vieira, P. C.; Quim. Nova
2009, 32, 567.
3. Galembeck, F.; Barbosa, C. A. S.; Sousa, R. A.; Quim. Nova 2009, 32,
571.
4. Ferreira, V. F.; Rocha, D. R.; Silva, F. C.; Quim. Nova 2009, 32, 623.
5. Mota, C. J. A.; Silva, C. X. A.; Gonçalves, V. L. C.; Quim. Nova 2009,
32, 639.
6.Soares, B. G.; Souza, N. A.; Pires, D. X.; Química Orgânica: Teoria
e Técnicas de Preparação, Purificação e Identificação de Compostos
Orgânicos, Ed. Guanabara S.A.: Rio de Janeiro, 1988; Pavia, D. L.;
Lampman, G. M.; Kriz, G. S.; Engel, R. G.; Organic Laboratory
Techniques Small-Scale Approach, Saunders College Publishing: New
York, 1988.
7.Berci Filho, P.; Porto, A. L. M.; Berlinck, R. G. S.; Laboratório de
Química Orgânica II. Normas de Segurança e Práticas de Laboratório,
disponível em graduacao.iqsc.usp.br/files/atualizaopraticaslabqumicaor
ganicaII.pdf, acessada em Junho 2011.
8. Corrêa, A. G.; Zuin, V. G.; Química Verde: Fundamentos e Aplicações,
EdUFSCar: São Carlos, 2009.
9.Centro de Gestão em Estudos Estratégicos, Brasília, 2010; Química
Verde no Brasil 2010-2030, disponível em http://www.cgee.org.br,
acessada em Junho 2011.
10.Lenardão, E. J.; Freitag, R. A.; Dabdoub. M. J.; Batista, A. C. F.;
Silveira, C. C.; Quim. Nova 2003, 26, 123; Dupont, J.; Quim. Nova
2000, 23, 825; Prado, A. G. S.; Quim. Nova 2003, 26, 738; Merat, L. M.
O. C.; Gil, R. A. S.; Quim. Nova 2003, 26, 779.
11. Cunha, S.; Quim Nova 2008, 31, 906; Cunha, S.; Beretta, M.; Fascio,
M.; Santos, A. O.; Rodrigues Jr., M. T.; Bastos, R. M.; Quim. Nova
2005, 28, 364; Cunha, S.; Lião, L. M.; Bonfim, R. R.; Bastos, R. M.;
Monteiro A. P. M.; Alencar, K. S.; Quim. Nova 2003, 26, 425; Cunha, S.;
Quim Nova 2003, 26, 948; Lopes, W. A.; Fascio M.; Quim. Nova 2004,
27, 670.
12. Arenas, D. R. M.; Ruíz, F. A. R.; Kouznetsov, V. V.; Tetrahedron Lett.
2011, 52, 1388; Bizzo, H. R.; Hovell, A. M. C.; Rezende, C. M.; Quim.
Nova 2009, 32, 588; Craveiro, A. A.; de Queroz, D. C.; Quim. Nova
1993, 16, 224.
13. Corma, A.; Iborra, S.; Velt, A.; Chem. Rev. 2007, 107, 2411.
14.Se o professor optar por recolher os 100 mL iniciais da etapa da
hidrodestilação é necessário deixar a destilação continuar até recolher
mais 300 mL, para que o resíduo do cravo-da-índia possa ser empregado
na próxima etapa de síntese do furfural. Este procedimento proporciona
a obtenção do furfural não contaminado com eugenol.
15. Shriner, R. L.; Fuson, R. C.; Curtin, D. Y.; Morrill, T. C.; Identificação
Sistemática dos Compostos Orgânicos, 6ª ed., Editora Guanabara Dois
S.A.: Rio de Janeiro, 1983.
Educação
Quim. Nova, Vol. 35, No. 3, 642-647, 2012
CONDENSAÇÃO DE KNOEVENAGEL DE ALDEÍDOS AROMÁTICOS COM O ÁCIDO DE MELDRUM EM ÁGUA:
UMA AULA EXPERIMENTAL DE QUÍMICA ORGÂNICA VERDE
Silvio Cunha* e Lourenço Luis Botelho de Santana
Instituto de Química, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador - BA / Instituto Nacional de Ciência
e Tecnologia - INCT em Energia e Ambiente, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador - BA, Brasil
Recebido em 13/6/11; aceito em 30/8/11; publicado na web em 30/9/11
KNOEVENAGEL CONDENSATION OF AROMATIC ALDEHYDES WITH MELDRUM’S ACID IN WATER: AN
EXPERIMENTAL CLASS ON GREEN ORGANIC CHEMISTRY. This work describes an undergraduate experiment for the
synthesis of Knoevenagel adduct of Meldrum’s acid with nine aromatic aldehydes, using water as the solvent, in an adaptation
of a previously reported synthetic protocol. The synthesis was straightforward, requiring a period of two hours, and is suitable
for undergraduate experimental courses on green chemistry. In addition, quantitative analyses of the relative reactivity of p-nitrobenzaldehyde and p-metoxi-benzaldehyde was evaluated through the competitive reaction of equimolar amounts of these aldehydes
with one equivalent of Meldrum’s acid, using gas chromatography to quantify the composition of the reaction mixture.
Keywords: arylidene Meldrum’s acid; undergraduate organic chemistry experiment; green chemistry.
INTRODUÇÃO
Tabela 1. Panorama da Química Verde no Brasila
O advento da Química Verde (QV) influenciou a estratégia de
pesquisa dos químicos orgânicos sintéticos, e o desempenho do Brasil
é promissor, pois quando pesquisamos o cenário mundial da QV na
web of science verificamos que a contribuição do Brasil está entre 2-3%
da participação total (dependendo da forma como se faz a entrada da
palavra-chave green chemistry - Tabela 1) com participação significativa
da área de química orgânica.1 O cenário é de destaque quando comparado com a participação da Química do Brasil na produção científica
mundial (1,95%),2 ainda mais se tratando de uma área de pesquisa
relativamente jovem. Dessa forma, a pesquisa em QV no Brasil representa uma janela de oportunidade que não pode ser desconsiderada.3-6
Todavia, para o seu aprofundamento, é necessário intensificar a adesão
de mais químicos brasileiros à QV, principalmente em ações voltadas ao
seu ensino. São contribuições recentes a publicação do primeiro livro
didático dedicado ao tema, editado por Correa e Zuin,7 do livro editado
pelo Centro de Gestão em Estudos Estratégicos - CGEE,8 bem como
o pioneirismo de Lenardão e colaboradores na difusão da QV entre
nós,9 inclusive com a manutenção da única página brasileira na internet
dedicada inteiramente ao assunto.10 A publicação de artigos na primeira
década deste século, principalmente em Química Nova, representa os
esforços dos nossos cientistas na difusão e ensino da QV.11- 13
Apesar do cenário otimista, ainda são escassos os relatos de aulas
desenvolvidas ou adaptadas para o ensino experimental de QV na
graduação.14-17 Em função da nossa preocupação com o ensino de
química orgânica,18-21 descrevemos aqui uma aula prática de química
orgânica verde onde são explorados aspectos sintéticos e mecanísticos
da condensação de Knoevenagel de aldeídos aromáticos com o ácido de
Meldrum, adaptando um procedimento já descrito que emprega água
como solvente desta reação, reforçando os aspectos teóricos dos cursos
básicos de química orgânica, bem como os princípios de química verde.
Parâmetro
A CONDENSAÇÃO DE KNOEVENAGEL
Esta transformação consiste na reação entre um composto
carbonílico e outro contendo o grupo metileno ativado, resultando
*e-mail: [email protected]
Ocorrênciasb
Pesquisa com a palavra-chave green chemistry
6063
-
-
3050
186
111
Ocorrências das áreas com a palavra chemistry
132
97
Citações em Química: Multidisciplinar
55
46
Citações em Química Orgânica
27
24
Citações em Química Analítica
26
15
Citações em Físico-Química
15
9
Citações em Química Aplicada
5
3
Citações em Química Inorgânica
2
-
Pesquisa com a palavra-chave green chemistry
c
Refinamento da pesquisa por país - Brazil
d
Citações em Química Medicinal
1
-
Citações de Química Orgânica em Multidisciplinare
30
28
Total da participação Química Orgânica na QV-Brasil
57
52
Participação da Química na QV-mundo
2,2%
3,2%
Participação da Química Orgânica na QV-mundo
0,9%
1,7%
Participação da Química Orgânica na QV-Brasil
43%
55%
De acordo com pesquisa realizada no web of science. Ver detalhes no Material
Suplementar. bA primeira coluna corresponde à pesquisa com green chemistry
e a segunda com ‘green chemistry’ .cAs aspas limitam a pesquisa a ocorrências
das palavras/temas juntas no web of science. dExceto engenharia química. eDe
acordo com o julgamento dos autores.
a
na formação do aduto com uma ligação dupla carbono-carbono,
Equação 1 do Esquema 1, podendo formar ácidos acrílicos betasubstituídos quando o ácido malônico é o componente dicarboxílico,
Equação 2.22 A formação da olefina contida no aduto de Knoevenagel
é uma transformação comumente ensinada nos cursos básicos de
química orgânica teórica,23-32 mas raramente realizada em aulas
experimentais,33 em franco contraste com a sua aplicação em síntese
orgânica.34-36 Quando empregada em aulas práticas é, geralmente,
limitada à reação do benzaldeído com o ácido malônico para preparar o ácido cinâmico.37
Vol. 35, No. 3
Condensação de Knoevenagel de aldeídos aromáticos com o ácido de Meldrum
643
Esquema 1. Exemplos de condensações de Knoevenagel
O ácido de Meldrum é um derivado cíclico do ácido malônico,
muito empregado em síntese orgânica, que é disponível comercialmente e também objeto de aula experimental de química orgânica.38,39
Há relatos da condensação de Knoevenagel entre aldeídos e o ácido
de Meldrum formando os respectivos arilidenos, catalisada por bases
como piridina,40 amônia ou etóxido de sódio em solventes orgânicos,
ou mistura de piperidina e acido acético glacial em benzeno com remoção de água.41 São recorrentes as descrições de aperfeiçoamentos
na síntese destes intermediários sintéticos, pois a versatilidade dos
arilidenos do ácido de Meldrum inclui a aplicação como aceptores de
Michael e em reações de cicloadição, atuando tanto como dienófilos
quanto como heterodienos.34-36 Dessa forma, o método que emprega
água como solvente é o mais adequado para o ensino de QV, pois
não necessita de catálise, solvente orgânico ou outros aditivos, contemplando diversos princípios da QV, Esquema 2.
Para a aula aqui proposta, duas etapas independentes foram
desenvolvidas, sendo a primeira a síntese dos adutos de Knoevenagel empregando vários aldeídos aromáticos e, na segunda etapa, é
avaliada a reatividade relativa de dois aldeídos aromáticos na reação
em questão, para que o estudante correlacione quantitativamente o
efeito do substituinte do anel aromático na distribuição dos produtos. As duas etapas podem ser executadas em uma única aula de 4
h de duração, iniciando com a investigação da reatividade relativa,
seguida da síntese dos arilidenos. Para aulas de menor duração (2-3
h), recomenda-se a execução de uma das etapas, ficando a decisão
de qual a ser executada dependente da natureza do curso experimental. Entretanto, a etapa de síntese é mais simples com relação
à infraestrutura e tem maior caráter pedagógico no que diz respeito
aos princípios da QV.
SÍNTESE DE ALQUILIDENOS DO ÁCIDO DE MELDRUM
A síntese dos alquilidenos foi adaptada do procedimento descrito por Bigi e colaboradores,34 sendo preparados os adutos 3a-f já
descritos. Para proporcionar maior versatilidade e ampliar o escopo
do método, os produtos 3g-i derivados dos aldeídos 2g-i foram
aqui sintetizados pelo mesmo procedimento, Esquema 2. Assim, o
professor pode optar pelo aldeído que for mais conveniente à sua
realidade, dentre os exemplos aqui apresentados, levando-se em conta
a sua disponibilidade para a aula, pois o tempo de reação é o mesmo
para todos os aldeídos investigados e os rendimentos obtidos são
excelentes, exceto para o aduto 3i derivado do orto-anisaldeído, não
sendo, portanto, adequado o emprego deste aldeído para a realização
do experimento. Outros aldeídos orto substituídos também não são
adequados, pois verificamos a formação de mistura complexa com
o orto-nitro-benzaldeído. Com o benzaldeído o produto da reação
não é o aduto de Knoevenagel e sim o bis-aduto resultante da reação
de Michael entre o ácido de Meldrum e o arilideno inicialmente
formado, mesmo empregando-se quantidades equimolares do ácido
de Meldrum e do benzaldeído.34,36
Diversos princípios da química verde podem ser discutidos na
aula, tais como economia atômica, cálculo do fator E, natureza do
Esquema 2. Síntese dos adutos de Knoevenagel
solvente, etc., sendo indicada a leitura da bibliografia pertinente, e
aqui sugerimos o livro de Corrêa e Zuin, os artigos de Lenardão e
colaboradores e de Merat e Gil.7,9,13
AVALIAÇÃO DA REATIVIDADE RELATIVA DE
ALDEÍDOS AROMÁTICOS
Nos cursos teóricos de química orgânica ministrados na graduação, um dos temas mais ricos é a química das substâncias carboniladas, onde os aldeídos e cetonas ocupam lugar de destaque. A
relação entre a estrutura e a reatividade é recursivamente empregada
644
Cunha e Santana
para avaliar a reatividade entre os membros de uma mesma família
de compostos. Quando a variação na estrutura envolve a modificação do substituinte do anel aromático, por exemplo, o estudante é
treinado a correlacionar o efeito eletrônico com a variação da reatividade. Todavia, raros são os experimentos executados por nossos
estudantes onde a influência do substituinte é avaliada. Os motivos
são diversos, podendo ser aventados, entre outros, a valorização das
aulas experimentais com enfoque preparativo, necessária ao treinamento nas técnicas clássicas de laboratório de química orgânica; a
disponibilidade de infraestrutura para realizar as medidas necessárias
à correlação entre a estrutura e a reatividade e, mesmo, a carga horária
da aula experimental, que impõe um balanço delicado entre a duração
da aula e a seleção do experimento a ser realizado.
Aldeídos reagem principalmente por adição nucleofílica à
carbonila, e tanto a velocidade quanto a posição de equilíbrio das
reações são fortemente afetadas pelos substituintes, seja por efeitos
estéricos ou por efeitos eletrônicos.22 As condensações de Knoevenagel entre os aldeídos aromáticos e o ácido de Meldrum, descritas
no Esquema 2, representam uma boa oportunidade para investigar
a reatividade relativa de aldeídos aromáticos, pois as reações são
rápidas e seletivas, uma vez que na etapa das sínteses os produtos
foram obtidos em altos rendimentos. Entretanto, não é adequado o
emprego dos rendimentos da etapa de síntese descritos no Esquema
2, para verificar a diferença de reatividade dos aldeídos estudados,
já que a quantificação da massa obtida resulta de diferenças na
solubilidade dos produtos, entre outros fatores, sendo influenciada
também pelas operações unitárias inerentes às etapas de separação
e purificação.
Motivados pela simplicidade experimental do método de síntese
e pelas características das reações acima mencionadas, desenvolvemos um experimento onde a reatividade relativa entre o paranitro-benzaldeído 2a e o para-metóxi-benzaldeído 2b foi avaliada
através de uma reação de competição entre estes aldeídos e o ácido
de Meldrum (Esquema 3). Assim, quantidades equimolares destas
três substâncias são reagidas em água nas mesmas condições das
reações de síntese, mas a escala da reação é reduzida em 50 vezes em
relação às massas empregadas, e 4 vezes em relação à concentração
dos reagentes. Ao final, a quantidade de cada componente presente
na mistura reacional é medida através de cromatografia a gás (CG),
e a proporção entre os componentes da mistura é empregada como
indicativo da reatividade relativa. Para que a amostra analisada
por CG fosse representativa, desenvolvemos uma composição de
solventes que solubiliza a mistura heterogênea bifásica formada
(ver Parte Experimental), tornando uma solução esta dispersão/
suspensão obtida ao término da reação de competição.
O cromatograma típico da reação de competição está apresentado na Figura 1 (ver Figuras 8S a 10S, material suplementar, para
as análises em triplicata), bem como o cromatograma da mistura
padrão contendo os aldeídos 2a-2b e os produtos 3a-3b, cuja
determinação do tempo de retenção (tr) de cada componente foi
realizada separadamente (Figuras 1S a 4S, material suplementar).
Na condição de análise aqui investigada, a ordem de eluição é
para-metóxi-benzaldeído, para-nitro-benzaldeído e seus respectivos adutos (sequência de eluição do menor para o maior tempo de
retenção: 2b, 2a, 3b, 3a; Figuras 5S a 7S, material suplementar).
Adicionalmente, para avaliar a proporção dos componentes na
mistura reacional, o fator de resposta relativa de cada constituinte
foi determinado através da análise cromatográfica em triplicata
(Figuras 5S a 7S, material suplementar) de uma solução padrão (0,1
M) contendo quantidades equimolares de 2a-2b e 3a-3b. Assim, a
relação entre as áreas (A) dos aldeídos resulta que a área de 2b é
1,3 vezes a área do aldeído 2a (A2b = 1,3A2a), enquanto a relação
entre as áreas dos adutos de Knoevenagel resulta que a área de 3b
Quim. Nova
é 3,5 vezes a área do aduto 3a (A3b = 3,5A3a, dados para os cálculos nas Tabelas 1S a 3S, material suplementar). Estas relações são
empregadas na análise do cromatograma da reação de competição
para corrigir as áreas medidas e calcular a quantidade molar relativa
dos adutos presentes ao término da reação.
Figura 1. Cromatogramas (acima) da mistura padrão com tempos de retenção (min) em ordem crescente para 2b, 2a, 3b, 3a; e (abaixo) da reação de
competição dos aldeídos com o ácido de Meldrum 1
De posse dos dados acima, é possível aplicá-los ao cromatograma da reação de competição da Figura 1. O sinal referente ao
para-nitro-benzaldeído é muito próximo da linha base, não sendo
assinalado com precisão, e o sinal referente ao ácido de Meldrum
não foi detectado (tr 2,222 min), o que indica que foi praticamente
consumido na totalidade. Como foram reagidas quantidades equimolares dos aldeídos 2a, 2b e do ácido de Meldrum 1, a não detecção de
2a já indica a sua maior reatividade. Para avaliar quão mais reativo
2a é em relação a 2b na reação com 1, faz-se necessário corrigir as
áreas medidas referentes aos picos dos produtos 3b-3a, aplicando
a correção dos fatores de resposta relativas. Dessa forma, a relação
3,5A3a/A3b indica a reatividade relativa, o que leva a concluir que,
nas condições investigadas, o para-nitro-benzaldeído é cerca de 4
vezes mais reativo que o para-metóxi-benzaldeído. Se o professor
empregar outros aldeídos é necessário determinar o fator de resposta
dos correspondentes adutos de Knoevenagel para corrigir as áreas
relativas e determinar a reatividade relativa (Esquema 3).
Vol. 35, No. 3
Condensação de Knoevenagel de aldeídos aromáticos com o ácido de Meldrum
645
Esquema 3. Reação de competição entre aldeídos aromáticos na condensação de Knoevenagel
CONSIDERAÇÕES MECANÍSTICAS
No mecanismo da condensação de Knoevenagel estão envolvidas as etapas de adição nucleofílica à carbonila seguida da etapa
de eliminação de uma molécula de água, formando a ligação dupla
carbono-carbono. Nos procedimentos clássicos que empregam catálise básica, este mecanismo está bem estabelecido.22-32
Nas reações de condensação de Knoevenagel do ácido de Meldrum em água, o ânion resultante da sua ionização é o nucleófilo,
uma vez que o ácido de Meldrum se encontra parcialmente ionizado
em água, pois seu pKa é 4,83 neste solvente (comparável ao do ácido
acético, pKa 4,75).42 Adicionalmente, o aldeído e sua forma protonada
também devem ser levados em consideração, Esquema 4. Os dados
da reação de competição indicam que o efeito retirador de elétrons
do substituinte NO2 do aldeído 2a o faz mais reativo que o aldeído
2b, com o substituinte OCH3 doador de elétrons. Dessa forma, pro-
vavelmente a etapa de adição do nucleófilo à carbonila deve ocorrer
nos aldeídos neutros, e não nas suas formas protonadas, pois se estas
últimas participassem da etapa lenta, seria esperado que a adição à
carbonila fosse mais rápida para a forma protonada do aldeído substituído por OCH3, que poderia estabilizar melhor a carga positiva em
função da presença do grupo doador de elétrons.
Apesar da reversibilidade da reação de Knoevenagel e do aparente
desfavorecimento à reação de condensação realizada em água como
solvente onde água é um dos produtos, as razões para os altos rendimentos da síntese e do deslocamento do equilíbrio para os produtos
residem na insolubilidade em água dos produtos da condensação,
que precipitam à medida que são formados, deslocando o equilíbrio.
CONCLUSÃO
A aula proposta é passível de aplicação imediata como parte
integrante de disciplinas experimentais de química orgânica, uma
vez que emprega procedimentos rápidos, simples e de fácil execução,
vidrarias e equipamentos rotineiros, possibilitando, assim, o ensino
da Química Verde logo nos estágios iniciais da formação dos futuros
profissionais. As implicações sintéticas e mecanísticas da reação de
Knoevenagel podem ser discutidas de forma integrada, mesmo que
a parte referente à investigação da reatividade dos aldeídos não seja
executada, o que contribui para a consolidação dos ensinamentos
dos cursos teóricos.
Tão importantes quanto os aspectos acima, a execução deste experimento contribui para a formação de novas gerações de químicos
treinados na forma moderna de fazer Química. Para o professorpesquisador, tal atitude está em consonância com o paradigma de
Pensar como Cientista e Atuar como Professor.43
MATERIAL SUPLEMENTAR
Cromatogramas e tabelas com áreas relativas dos aldeídos e dos
adutos de Knoevenagel, de soluções padrões e da reação de competição encontram-se disponíveis gratuitamente em http://quimicanova.
sbq.org.br, na forma de arquivo PDF.
PARTE EXPERIMENTAL
Os aldeídos sólidos foram empregados nas reações sem tratamento prévio, e os aldeídos líquidos foram destilados antes do uso.
Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho de placa
aquecida Microquímica MQAPF 301 e não foram corrigidos. Os
espectros na região do infravermelho foram de obtidos na forma de
discos de KBr em um aparelho Shimadzu IR Affinity-1.
Análise cromatográfica
Esquema 4. Proposta mecanística para a condensação de Knoevenagel entre
aldeídos aromáticos e o ácido de Meldrum
Os cromatogramas foram obtidos em aparelho GC-HP-5890.
Empregou-se coluna DB-5, 30 m x 0,25 mm x 0,25 µm, detector de
ionização de chama (temperatura 250 °C, H2 30 mL/min, N2 30 mL/
min, ar sintético 300 mL/min). Condições da análise: temperatura do
646
Cunha e Santana
injetor 250 °C, detector 270 °C, inicial da coluna 120 °C, final 250
°C, gradiente 10 °C/min – 120 °C, 2´/10 °C´/250 °C, 5´. Tempo total
de análise - 20 min. Gás de arraste H2 1 mL por minuto. Amostras
injetadas conforme descrito anteriormente (divisor 1:100).
Para a realização da aula, pode ser empregada uma coluna
cromatográfica equivalente, que é uma das mais comumente usadas
em rotinas de laboratório de química orgânica e a que geralmente
é adquirida para laboratórios de graduação. No aparelho de CG em
que desenvolvemos o experimento, o detetor selecionado foi o de
ionização de chamas, que é também um dos mais comuns. Dependendo da duração da aula, os parâmetros cromatográficos podem ser
previamente ajustados, ou fazerem parte do próprio experimento. As
medidas dos tempos de retenção e dos fatores de respostas relativos
acima indicados (ver material suplementar) também podem ser previamente determinadas ou serem parte integrante do experimento. Para
turmas numerosas, a determinação prévia é a estratégia recomendada.
Se o professor empregar um aparelho de CG com as configurações
semelhantes às aqui descritas, os dados de tempos de retenção e fatores de respostas relativos aqui apresentados podem ser utilizados na
aula, sem prejuízo para a análise dos dados da reação de competição.
Procedimento geral para a síntese dos arilidenos do ácido de
Meldrum
Em um balão de fundo redondo monotubular de 50 mL adicionar
sequencialmente 5,0 mmol do aldeído, 10 mL de água destilada e
5,0 mmol do ácido de Meldrum. Introduzir uma barra de agitação
magnética e conectar o balão a um condensador de refluxo e aquecer
a mistura reacional heterogênea a 75 °C por 2 h, com forte agitação
magnética. O progresso da reação é percebido pelo aumento da quantidade de sólido em suspensão (para todos os aldeídos) e mudança
de cor da solução (apenas para os aldeídos 2b, 2f, 2h e 2i). Após
este período, resfriar o balão até alcançar a temperatura ambiente e
o sólido formado deve ser filtrado a vácuo num funil de Buchner e
lavado com água destilada. Secar o sólido ao ar, determinar o ponto
de fusão e obter o espectro na região do infravermelho.
3a: 2,2-Dimetil-5-(4-nitro-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona:
sólido amarelo. Pf 213,5-214,5 °C (Lit44 203-204 °C). IV (KBr) 2988,
1761, 1729, 1601, 1367, 1232, 832 cm-1 (Lit.44 3000, 1758, 1728,
1600, 1367, 1231, 830 cm-1).
3b: 2,2-Dimetil-5-(4-metóxi-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona:
sólido amarelo. Pf 122-123 °C (Lit.44 125-127 °C). IV (KBr) 2997,
1746, 1714, 1575, 1389, 1284, 836 cm-1 (Lit.35 3000, 1747, 1714,
1574, 1389, 1234, 836 cm-1).
3c: 2,2-Dimetil-5-(4-hidróxi-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6diona: sólido marrom. Pf 193-194 °C (Lit.44 192-193 °C). IV (KBr)
3273, 1747, 1695, 1586, 1450, 1278, 1198, 841 cm-1 (Lit.44 3270,
1750, 1690, 1590, 1450, 1270, 1200, 840 cm-1).
3d: 2,2-Dimetil-5-(4-cloro-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona:
sólido branco. Pf 159,1-160,0 °C (Lit.44 160-161 °C). IV (KBr) 2863,
1770, 1737, 1746, 1714, 1575, 1389, 1284, 836 cm-1 (Lit.44 3000,
1770, 1740, 1380, 1320, 1200, 1020, 820 cm-1).
3e: 2,2-Dimetil-5-(3-fenil-2-propen-1-ilideno)-1,3-dioxano-4,6diona: sólido amarelo Pf 105,6-105,7 °C (Lit.44 108-109 °C). IV
(KBr) 1709, 1573, 1374, 1286, 924 cm-1 (Lit.44 1709, 1570, 1375,
1286, 924 cm-1).
3f: 2,2-Dimetil-5-(furil-metileno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido
Quim. Nova
verde. Pf 91,7-93,2 °C (Lit.44 93-95 °C). IV (KBr) 3117, 1743, 1706,
1584, 1362, 784 (Lit.44 3020, 1770, 1720, 1620, 1390, 770 cm-1).
3g: 2,2-Dimetil-5-(4-dimetil-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6diona: sólido laranja. Pf 165,1-165,2 °C (Lit.44 166-168 °C). IV
(KBr) 1730, 1700, 1611, 1506, 1371, 1290, 1161, 1130, 819 cm-1
(Lit.44 1730, 1700, 1620, 1510, 1370, 1290, 1160, 1130, 820 cm-1).
3h: 2,2-Dimetil-5-(dioximetileno-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6diona: sólido amarelo. Pf 158,9-162,6 °C (Lit.44 168-169 °C). IV
(KBr) 3126, 1743, 1706, 1584, 1457, 1262, 1171, 887 cm-1 (Lit.44
3125, 1740, 1710, 1560, 1450, 1265, 1180, 836 cm-1).
3i: 2,2-Dimetil-5-(2-metóxi-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona:
sólido amarelo. Pf 101,1-101,7 °C (Lit.45 98-100 °C). IV (KBr) 1763,
1728, 1612, 1598, 1290, 1192, 1162, 1027, 922, 800, 754 cm-1 (Lit.45
1765, 1728, 1610, 1573, 1290, 1192, 1163, 1027, 925, 801, 754 cm-1).
Procedimento para avaliação da reatividade relativa dos
aldeídos
Em um balão de fundo redondo monotubular de 20 mL adicionar
sequencialmente 0,1 mmol do para-nitro-benzaldeído e 0,1 mmol do
para-metóxi-benzaldeído, 2 mL de água destilada e 0,1 mmol do ácido
de Meldrum. Introduzir uma barra de agitação magnética e conectar
o balão a um condensador de refluxo e aquecer a mistura reacional
heterogênea a 75 °C por 2 h, com forte agitação magnética. Após
este período, resfriar o balão até alcançar a temperatura ambiente e
adicionar 10 mL de uma solução 1:1 de CHCl3 e CH3CN previamente
preparada, agitando para que a mistura heterogênea se torne uma
solução. Efetuar a análise cromatográfica tomando uma alíquota de
2 mL desta mistura e aplicar no cromatográfo a gás com detector de
ionização de chama. Realizar a análise em duplicata ou triplicata.
AGRADECIMENTOS
Ao suporte financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico e Tecnológico – CNPq, Coordenação de Aperfeiçoamento
de Pessoal de Nível Superior – CAPES e Fundação de Amparo à
Pesquisa do Estado da Bahia – FAPESB. Também agradecemos à
CAPES pela bolsa de doutorado de L. L. B. de Santana e ao CNPq
pela bolsa de produtividade em pesquisa de S. Cunha.
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Reviews
R. V. A. Orru et al.
Multicomponent Reactions
DOI: 10.1002/anie.201006515
Multicomponent Reaction Design in the Quest for
Molecular Complexity and Diversity
Eelco Ruijter, Rachel Scheffelaar, and Romano V. A. Orru*
Keywords:
chemoselectivity · molecular complexity ·
molecular diversity ·
multicomponent reaction ·
synthesis design
Angewandte
Chemie
6234
www.angewandte.org
2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234 – 6246
Multicomponent Reactions
Multicomponent reactions have become increasingly popular as
tools for the rapid generation of small-molecule libraries. However, to
ensure sufficient molecular diversity and complexity, there is a
continuous need for novel reactions. Although serendipity has always
played an important role in the discovery of novel (multicomponent)
reactions, rational design strategies have become much more important over the past decade. In this Review, we present an overview of
general strategies that allow the design of novel multicomponent
reactions. The challenges and opportunities for the future will be
discussed.
1. Introduction
The importance of small organic molecules in contemporary chemical biology and medicinal research is undisputed.
Studying the interaction of such small molecules with
biological systems and the perturbation of a certain biological
ground state they may cause is crucial for understanding all
the fundamental processes in health and disease. Synthetic
organic chemists provide access to structurally complex and
functionally diverse sets of compounds and thus supply the
feedstock for advanced research in chemical biology. The goal
is to identify potent and selective molecular modulators of all
cellular processes, including the growing number of nonclassical biological targets considered “undruggable”—that is,
cannot be addressed with medication.[1]
It is, however, an arduous task to find even a single one of
these modulators in the vastness of chemical space. Chemical
space can be described as a representation of all (small)
molecules in a multidimensional space in which the descriptors can be any property other than the molecular structure.[2]
These can include for example, molecular weight, polarity,
solubility, membrane permeability, binding constants, hydrogen-bonding properties, etc. The molecular diversity within a
set of compounds is consequently reflected in the dispersion
in chemical space. Estimates of the total number of small
molecules (MW < 500) that can in theory be prepared from a
handful of elements (C, H, N, O, S) range from 1060 to 10200—
numbers that vastly exceed our comprehension.[3] Fortunately, compounds with biological activity are not spread out
evenly throughout chemical space, but rather concentrated in
a confined section (“biological activity space”).[4] However,
finding compounds with novel biological activity in this vast
space is like finding a needle in a haystack. To increase the
Figure 1. The three fundamental levels of molecular diversity: appendage, stereochemical, and scaffold diversity
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234 – 6246
From the Contents
1. Introduction
6235
2. Rational Design Strategies for
MCRs
6237
3. Towards stereoselective MCRs
6243
4. Summary and Outlook
6244
odds, the molecular diversity between the library members
should be as great as possible within the boundaries of
biological activity space. To break down the complex notion
of molecular diversity we can distinguish three fundamental
levels of diversity: a) appendage diversity (combinatorial
chemistry), b) stereochemical diversity, and c) scaffold diversity (Figure 1).
Appendage diversity (Figure 1 a) involves the introduction of different appendages to a common molecular skeleton
(scaffold). However, since all the compounds have the same
molecular skeleton, they have very similar molecular shapes
and display relevant chemical information in a narrow range
of 3D space (same molecular shape). This results in limited
overall diversity. Stereochemical diversity (Figure 1 b)
involves the selective generation of as many stereoisomers
of the same molecule as possible. For this, stereospecific
reactions are required. Different stereoisomers are selectively
accessible, for example, by changing the stereochemistry of
the catalyst and/or chiral starting materials. Scaffold diversity
(Figure 1 c) is probably the most important element of
diversity; it involves the generation of a collection of
compounds with different molecular skeletons (scaffolds).
This can be realized by changing the reagents added to a
common substrate (reagent-based approach) or by transforming a collection of substrates having suitable pre-encoded
skeletal information under similar reaction conditions (substrate-based approach).
Unlike molecular diversity, which can be readily quantified on the basis of structural and physicochemical properties,
molecular complexity is a less tangible property that is hard to
quantify. It involves not only the number and types of atoms
in the molecule, but also their connectivity. A prominent
factor in molecular complexity is stereochemical (3D) structural information. Classical combinatorial chemistry products
are flat, aromatic heterocyclic compounds, which contain no
3D structural information. In contrast, compounds isolated
from natural sources (natural products) have more macro-
[*] Dr. E. Ruijter, Dr. R. Scheffelaar, Prof. Dr. R. V. A. Orru
Department of Chemistry & Pharmaceutical Sciences and
Amsterdam Institute for Molecules, Medicines and Systems
VU University Amsterdam
De Boelelaan 1083, 1081 HV Amsterdam (The Netherlands)
Fax: (+ 31) 20-598-7488
E-mail: [email protected]
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6235
Reviews
6236
R. V. A. Orru et al.
cyclic and diverse polycyclic ring systems, as well as a wealth
of 3D structural information. Interestingly, increasing the
molecular complexity in an array of compounds inherently
leads to higher diversity. This observation has inspired two
concepts that advocate the importance of molecular complexity: DOS and BIOS.
In 2000, Schreiber introduced the concept of diversityoriented synthesis (DOS).[5] This basic concept involves short
reaction sequences (3–5 steps) combined with a forward
planning strategy (rather than a retrosynthetic analysis). In
DOS, natural product likeness refers to the molecular
complexity in terms of, for example, the number and type of
rings and stereocenters rather than actual resemblance to
naturally occurring compounds. In fact, Schreiber argues that,
to address “undruggable” targets, compounds should not be
too similar to natural products, since most of these act on the
same “classical” biological targets.[1] Several years later,
Waldmann and co-workers introduced the concept of biology-oriented synthesis (BIOS).[6] The rationale behind BIOS
is that typical natural product fragments have a high
probability of binding to protein domains. Since proteins
are built up in a modular fashion from a limited number of
domains and fold types, similar (natural product) small
molecules can be expected to bind to evolutionarily (but
not functionally) related proteins.[7]
Both concepts have proven useful strategies for the
discovery of novel biological activity. Their success rates in
the future will greatly depend on the availability of synthetic
methods that allow the straightforward realization of DOS
and BIOS concepts by addressing all the fundamental levels
of molecular diversity. A sufficiently large collection of
compounds with considerable molecular diversity and complexity is required to fulfill the requirements of potency and
selectivity. For DOS and BIOS to be successful, the number of
synthetic steps is limited for practical reasons and highly
efficient synthetic methods with a strong focus on bond
construction and functional group compatibility are required.
Particularly useful reactions are those that involve multiple
bond formation, such as tandem and multicomponent reactions. In this Review we will discuss strategies for the rational
design of new multicomponent reactions[8–13] as powerful tools
for the realization of DOS and BIOS.
A multicomponent reaction (or MCR) is defined as a
reaction in which three or more compounds react in a single
operation to form a single product that contains essentially all
of the atoms of the starting materials (with the exception of
condensation products, such as H2O, HCl, or MeOH). Since
the collision of three or more independent molecules is highly
unlikely, MCRs typically involve a number of subreactions. In
many cases, most of the intermediate steps are equilibrium
reactions and only the final step is an irreversible process,
such as a CC bond formation or a rearrangement. The oldest
multicomponent reaction according to current standards is
the Strecker reaction of amines, aldehydes, and cyanide to
give a-aminonitriles.[14] Other MCRs that were discovered
long ago, such as the Biginelli[15, 16] and Ugi[17–19] reactions, saw
a true renaissance during the age of combinatorial chemistry.
It has since been increasingly recognized that such applications of MCRs suffer from the classical pitfall of combinatorial chemistry: the focus on appendage diversity. Consequently, the design and discovery of new MCRs is vital to
address scaffold diversity in compound collections.
Currently, the major issues concerning the use of MCRs as
tools in chemical biology are: 1) limited scaffold diversity, and
2) poor stereocontrol. The former is addressed by the
continuous discovery of novel MCRs. Although serendipity
has always played an important role in the discovery of new
MCRs, the emergence of a more rational design approach in
recent years is reflected in the number of scientific publications in the past two decades that deal with MCRs (Figure 2).
Eelco Ruijter studied chemistry at the Vrije
Universiteit Amsterdam, the Netherlands.
He obtained his PhD in the group of L. A.
Wessjohann at the Vrije Universiteit Amsterdam and the Institute of Plant Biochemistry
in Halle, Germany. In 2004, he joined the
group of R. M. J. Liskamp at Utrecht University as a postdoctoral fellow working on
chemical proteomics. In 2006 he was
appointed assistant professor in the group of
R. V. A. Orru at the VU University Amsterdam. His research interests include the
efficient construction of complex and diverse
natural product like compounds.
Rachel Scheffelaar obtained her MSc from
the University of Amsterdam under the
supervision of Prof. H. Hiemstra in 2005. In
2010 she obtained her PhD under the supervision of Prof. R. V. A. Orru on the multicomponent synthesis and application as turn
mimetics of isocyano dihydropyridones.
www.angewandte.org
Figure 2. Number of publications dealing with MCRs in the period
1990–2009 (results are derived from a Web of Knowledge query on
“component reaction”).
2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234 – 6246
Multicomponent Reactions
A very effective strategy to increase scaffold diversity without
developing new MCRs is the combination of existing MCRs
with complexity-generating reactions, in particular cyclization
reactions.[20] To achieve significant variation of the resulting
scaffolds, the so-called build/couple/pair strategy (Figure 3)
has been used.[21]
Figure 3. The generation of scaffold diversity by combining MCRs with
cyclization reactions according to the build/couple/pair strategy.[20, 21]
As an example of the efficiency of this approach,
Scheme 1 summarizes the use of the Ugi four-component
reaction (U-4CR)[17–19] as the coupling phase to afford
compounds 1–6, after which a number of cyclization reactions
(including cycloadditions and palladium-catalyzed cross-coupling reactions) are used in the pairing phase to afford an
impressive range of nitrogen heterocycles (7–14).
Another elegant example of the use of MCRs in the build/
couple/pair strategy was described by Schreiber and coworkers, who used the Petasis 3CR[22] for the construction of a
single cyclization precursor.[23] This compound could undergo
seven distinctly different cyclization types (based on the
addition of certain reagents or catalysts), followed by a series
of further scaffold modification reactions to afford a total of
15 different scaffolds. Interestingly, the highly diastereoselective Petasis 3CR also allows control over the absolute
configuration, so that this approach can also address stereochemical diversity.
Romano V. A. Orru studied molecular sciences at the Agricultural University in Wageningen, the Netherlands, where he obtained
his PhD in 1994. From 1996 to 2000 he
worked in the group of K. Faber at the
Technical and Karl-Franzens Universities
(Graz, Austria). In 2000 he was appointed
assistant professor and later associate professor at the VU University Amsterdam. Since
2007 he has been professor of synthetic and
bioorganic chemistry. His current research
focuses on the development of novel diversity-oriented synthetic methods for the synthesis of pharmaceutically relevant compounds and natural products.
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234 – 6246
Scheme 1. The introduction of scaffold diversity by the Ugi-4CR
(coupling) and follow-up cyclization reactions (pairing). New bonds
formed in the pairing reactions are indicated in red. binap = 2,2’bis(diphenylphosphanyl)-1,1’-binaphthyl, dba = trans,trans-dibenzylideneacetone, dppf = 1,1’-bis(diphenylphosphanyl)ferrocene, n.d. = not
determined.
2. Rational Design Strategies for MCRs
Although the above examples demonstrate the potential
of post-MCR cyclization strategies to increase molecular
diversity and complexity, the most straightforward approach
to address the issue of limited scaffold diversity is the rational
design of novel (multicomponent) reactions. Four strategies
for the design of novel multicomponent reactions are
represented schematically in Figure 4: a) Single reactant
replacement (SRR); b) modular reaction sequences (MRS);
c) conditions-based divergence (CBD), and d) combination
of MCRs (MCR2).
2.1. Single Reactant Replacement
The phrase “single reactant replacement” (SRR, Figure 4 a) was first coined by Ganem[24] and involves the
development of new MCRs by systematic assessment of the
mechanistic or functional role of each component in a known
MCR. It involves the replacement of one reactant (C) with a
different reactant (D-X) that displays the same essential
reactivity mode required for the multicomponent condensa-
2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
www.angewandte.org
6237
Reviews
R. V. A. Orru et al.
Figure 4. Design strategies for the development of novel multicomponent reactions. a) Single reactant replacement; b) modular reaction
sequences; c) divergent MCRs through changing the conditions;
d) combination of MCRs.
tion with A and B. By incorporating additional reactivity or
functionality into D, the resulting MCR may be directed to a
different product scaffold.
Probably one of the first examples of SRR was reported
by Ugi, who replaced the carbonyl component used in the
Passerini 3CR[25, 26] by an imine, which resulted in the wellknown Ugi reaction (Scheme 2).[17–19] Ugi also replaced the
carboxylic acid input of the Ugi reaction by different acidic
components to afford various different scaffolds.[18] The
mechanism of the Ugi reaction is generally believed to
involve protonation of the imine by a weak acid (e.g. a
carboxylic acid) followed by nucleophilic addition of the
isocyanide to the iminium ion. The resulting nitrilium ion is
subsequently attacked by the conjugate base of the weak acid
(e.g. a carboxylate), which only needs to be weakly nucleo-
Scheme 2. Sequential SRR from the Passerini to the Ugi reaction
(SRR1) to Ugi variations (SRR2).
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philic. Thus, the carboxylic acid in the classical Ugi reaction
may be replaced by a variety of weak inorganic acids. For
example, HOCN and HSCN could be used to afford
(thio)hydantoinimides 17 a and 17 b, respectively. These are
formed from the corresponding a adducts by cyclization of
the intermediate b-amino iso(thio)cyanates. The use of HN3
resulted in the formation of tetrazoles 18 by spontaneous
cyclization of the a adduct. When water or hydrogen selenide
is used, the corresponding a adducts undergo tautomerization
to afford amides 19 a and selenoamides 19 b, respectively.
In a related approach, Xia and Ganem changed the
carboxylic acid in the Passerini reaction to a Lewis acid
(TMSOTf) to activate the carbonyl component.[27] The
reaction of several aldehydes and ketones, morpholinoethyl
isocyanide (20), and Zn(OTf)2/TMSCl (which forms TMSOTf
in situ) resulted in the formation of a-hydroxyamides 23
(Scheme 3). A neighboring stabilizing group (such as the
morpholine ring in this example) was shown to be required to
stabilize the intermediate nitrilium ion 21, since the use of
simple isocyanides did not afford products 23.[27] The involvement of cyclic intermediate 22 suggested that cyclic products
may be generated when a nucleophile (e.g. a carbonyl oxygen
atom) is present in the isocyanide component. Indeed, the use
of isocyano esters or amides (24) led to the formation of
ethoxy- and morpholinooxazoles 27.[27]
Further SRR could be achieved by replacing the aldehyde
or ketone with an imine (e.g. Passerini!Ugi reaction), which
resulted in the formation of diaminooxazoles 31 (by Brønsted
acid catalysis).[27] It should be noted that this reaction was
reported earlier by Zhu and co-workers.[28] Finally, our
research group serendipitously discovered that the use of
primary a-isocyano amides 32 as reactants led to the
formation of N-(cyanomethyl)amides 35 (Scheme 3,
SRR4).[29]
Another example of SRR is depicted in Scheme 4. The
reaction of isoquinoline with two equivalents of dimethyl
acetylenedicarboxylate (DMAD) was originally developed by
Diels and Harms in 1936. The reaction proceeds through
zwitterionic intermediate 36, which then undergoes a Michael
addition/Mannich reaction domino sequence with a second
equivalent of DMAD to afford benzoquinolizine 37.[30] It is
hardly surprising that many other dipolarophiles react with
intermediate 36 in a similar fashion. In 1967, Huisgen et al.
reported three multicomponent variations of this reaction, in
which intermediate 36 is trapped with several different
dipolarophiles, such as dimethyl azodicarboxylate, diethyl
mesoxalate, and phenyl isocyanate to form tricyclic scaffolds
38, 39, and 40, respectively.[31] Other examples were reported
by Nair et al., who used 2,5-dimethyl-1,4-benzoquinone to
obtain spiro[1,3]oxazino[2,3-a]isoquinoline derivative 41, Ntosylimines to afford 2H-pyrimido[2,1-a]isoquinolines 42, and
arylidinemalononitriles to yield tetrahydrobenzoquinolizine
derivatives 43.[32–34] Recently, Yavari et al. reported a new
3CR by trapping intermediate 36 with aroylnitromethanes to
give benzoindolizines 44.[35]
Adamo et al. also used the SRR approach based on the
reactivity of 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole (45) to develop a
family of MCRs. This heterocycle readily reacts with aromatic
aldehydes to give the corresponding condensation products
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Scheme 3. Four successive single reactant replacements resulting in four new scaffolds. Newly formed bonds in each reaction are indicated in
red. OTf = trifluoromethanesulfonate, TMS = trimethylsilyl.
Scheme 5. MCRs developed by SRR of the C-nucleophile through
condensation of 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole (45) and aromatic aldehydes. The differentiating component in each reaction is indicated in
red.
Scheme 4. Replacement of DMAD in the original reaction by 37, with
different third components used to yield several new isoquinolinebased MCRs. The differentiating component in each reaction is
indicated in red.
46 (Scheme 5), which can react with doubly enolizable
ketones in a double Michael addition to give the spiroisoxazolines 47.[36] The third component can be substituted by a
variety of other carbon nucleophiles such as (aza)indoles
(leading to 48).[37] When the reaction is perfomed with
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acetylacetone as the nucleophile in the presence of hydroxylamine or hydrazine, the products are diheterocycles 49.[38]
Finally, ethyl 2-chloroacetoacetate can be used as the
nucleophile in a domino conjugate addition/SN2 reaction to
give cyclopropanes 50.[39] Interestingly, Adamo et al. showed
that it was possible with 48 and 49 to hydrolyze the nitroisoxazole during the workup to the corresponding carboxylic
acids 51 and 52. In these cases, the reactivity of 45 in these
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MCRs can be regarded as that of an acetate dianion
equivalent.[37, 38]
In summary, the SRR strategy has already proven to be
great value and has evolved into a reliable approach for the
design and rational development of novel MCRs.[40, 41]
2.2. Modular Reaction Sequences
A second strategy for the discovery of novel MCRs
involves modular reaction sequences (MRSs, Figure 4 b). This
approach is related to SRR, but involves a versatile reactive
intermediate that is generated from substrates A, B, and C by
an initial MCR.[12] This reactive intermediate is then treated
in situ with a range of final differentiating components (D, E,
and F) to yield a diverse set of scaffolds.
One striking example is the use of 1-azadiene 54 as the
intermediate to achieve scaffold diversity.[42] The 1-azadiene is
generated in situ from a phosphonate, a nitrile, and an
aldehyde by a 3CR involving a Horner–Wadsworth–
Emmons (HWE) reaction (Scheme 6).[43, 44] In 1995, Kiselyov
Scheme 6. Modular reaction sequence involving the 1-azadiene 3CR as
the initial MCR, to which several fourth components were added. The
differentiating component in each reaction is indicated in red. EWG =
electron-withdrawing group.
reported the first MCR involving this 1-azadiene through its
reaction with sodium or potassium salts of a-arylacetonitriles
to afford 2-aminopyridines 55 (3 examples, 61–72 % yield;
R1 = H, R2 = R3 = Ar).[45] The 1-azadiene was also treated
with sodium enolates of methyl aryl ketones to afford 2,4,6substituted pyridines 56 (3 examples, 63–67 % yield; R1 = H,
R2 = R3 = Ar).[45] Ten years later, Kiselyov reported an
extension of this work, when he treated 1-azadiene 54 with
amidines (R4 = alkyl, aryl) and guanidines (R4 = NHR) to
afford polysubstituted pyrimidines 57 in 22–73 % yield. This
MCR proved to have a rather high substrate scope, since all
the components could be varied to some extent (19 examples;
R1 = H, alkyl, Ph, R2 = R3 = Ar).[46] Furthermore, the one-pot
reaction of 54 with 5-aminopyrazoles (58, X = N, Y = C) and
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2-aminoimidazoles (58, X = C, Y = N) resulted in the formation of bicyclic compounds 59 and 60 (12 examples, 52–77 %
yield; R1 = H, R2 = R3 = Ar).[47] In another one-pot procedure, Kiselyov treated 54 with the dianion of methyl
imidazolyl acetates 61 to yield imidazo[1,2-a]pyridines 62
(12 examples, 54–75 % yield; R1 = H, R2 = R3 = Ar).[48]
Our research group has also contributed to these 1azadiene-based MCRs by treating 54 with isocyanates to
selectively afford functionalized 3,4-dihydropyrimidine-2ones 63 (29 examples, 15–90 % yield)[49, 50] and triazinane
diones 64 (17 examples, 25–91 % yield)[51, 52] depending on the
nature of the isocyanate (Scheme 6). The use of isocyanates
with strongly electron-withdrawing groups (R4 = Ts, pNO2Ph, CO2Me, Bz) resulted in the exclusive formation of
the dihydropyrimidones 63, thus establishing a useful and
versatile alternative to the well-known Biginelli 3CR.[15, 16] On
the other hand, isocyanates with less electron-withdrawing
(R4 = Ph, p-methoxyphenyl (PMP)) or electron-donating
substituents (R4 = Et, Bn) resulted in the formation of
triazinane diones 64. Dihydropyrimidones 63 are most likely
formed by nucleophilic attack of the 1-azadiene nitrogen
atom on the isocyanate (with electron-withdrawing substituents), followed by cyclization. On the other hand, when
isocyanates with less electron-withdrawing or electron-donating substituents are used, the initial condensation product of
the 1-azadiene to the isocyanate is sufficiently nucleophilic to
react with a second equivalent of isocyanate. This secondary
condensation product then cyclizes to afford the triazinane
diones. Interestingly, the use of isothiocyanates as the fourth
component resulted in the formation of 2-aminothiazines 65,
which undergo Dimroth rearrangement upon microwave
heating to give dihydropyrimidine-2-thiones 66.[53] Perhaps
the most intriguing reaction in this family is the reaction of
azadiene 54 with a-isocyano esters to give isocyano-substituted dihydropyridones 67.[54, 55] The retained isocyanide
function allows combination with isocyanide-based MCRs
for further scaffold differentiation.[56–58]
A second MCR discovery approach that uses modular
reaction sequences was reported by Zhu and co-workers.
They combined the diaminooxazole 68 MCR with primary
amines (see also Scheme 3) with a subsequent N-acylation
using a,b-unsaturated acid chlorides 69 (fourth component)
to
afford
polysubstituted
pyrrolopyridinones
73
(Scheme 7).[28, 59] After acylation and heating, the formation
of 73 can be explained by an intramolecular Diels–Alder
reaction that affords the bridged tricyclic intermediate 71. A
subsequent base-catalyzed retro-Michael cycloreversion with
loss of morpholine and aromatization gives 73.
A variation of this reaction involving the same intermediate oxazole MCR product 68 makes use of activated alkynoic
acids 74 as the fourth component.[60] The resulting intermediate undergoes an intramolecular Diels–Alder reaction followed by a retro-Diels–Alder reaction with loss of a nitrile to
furnish dihydrofuropyrrolones 77. The furan moiety in this
product is a diene that can react with a fifth component (a
dienophile) in a second Diels–Alder reaction to give hexasubstituted benzenes 79 after loss of water. Since all the
reactions occur in one pot, this MCR has evolved from a
three- to a five-component reaction through application of a
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Scheme 8. Tuning a 3CR to three different scaffolds by adapting the
reaction conditions.[61] Newly formed bonds in each reaction are
indicated in red. MW = microwave irradiation.
Scheme 7. Modular reaction sequences reported by Zhu and co-workers involving an initial diaminooxazole MCR. The first differentiating
components are indicated in red, the second in blue.
very elegant modular reaction sequence. This approach has
resulted in three different highly functionalized scaffolds
originating from a single 3CR.
In summary, modular reaction sequences have proven to
be extremely useful for the rapid generation of scaffold
diversity. This strategy can be regarded as a subtype of SRR,
but the unique feature of MRSs is the involvement of a single
type of versatile reactive intermediate that displays divergent
reactivity modes. Since the generation of the reactive
intermediate is a constant, several MCRs that afford different
scaffold structures can be achieved using the same experimental setup. This is an especially attractive feature of this
strategy in regard to parallel synthesis and library generation:
ingenious planning of modular reaction sequences allow the
straightforward generation of diverse scaffold libraries.
2.3. Divergence through Changing the Reaction Conditions
Conditions-based divergence in MCRs (CBD, Figure 4 c)
generates multiple molecular scaffolds from the same starting
materials by merely applying different conditions. Intuitively,
it is not very surprising that several different potential
reaction pathways leading to different products are possible
for reactions involving simultaneous molecular interactions of
three or more components. For example, the use of specific
catalysts, solvents, or additives may direct the course of the
reaction along different pathways that produce distinct
scaffolds. This is certainly not possible for all MCRs.
Consequently, optimizing CBD is not straightforward, which
is reflected in the limited number of reported examples.
In 2008, Chebanov et al. reported an excellent example of
a conditions-based divergence by the multicomponent reaction of 5-aminopyrazole 80, cyclic 1,3-diketones 81, and
aromatic aldehydes (Scheme 8).[61] 5-Aminopyrazole 80 has at
least three non-equivalent nucleophilic centers (N1, C4,
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NH2), but the authors were able to direct the reaction to
three distinct scaffolds (82, 86, and 88) by changing the
reaction conditions. A mixture of 82 and 88 was obtained
under conventional heating (reflux in ethanol), but heating to
150 8C in a sealed vessel (microwave irradiation or conventional heating) in the presence of NEt3 led to the exclusive
formation of Hantzsch product[62] 82 (8 examples, 70–91 %
yield). This finding indicates that the Hantzsch product is
most likely the thermodynamically favored product in this
transformation. Although a thorough mechanistic study was
not performed, the reaction likely proceeds via intermediate
83, which upon loss of water affords Hantzsch product 82.
When a nucleophilic base such as sodium ethoxide or
potassium tert-butoxide was used instead of NEt3 (under
otherwise identical conditions), a different reaction product
was produced (86; 9 examples, 38–75 % yield). The formation
of 86 can be explained by a nucleophilic attack of the alkoxide
on intermediate 83 followed by ring opening/recyclization.
Neutral and ambient conditions lead to the formation of the
kinetically controlled Biginelli product 88 (8 examples, 51–
70 %). The authors found that sonication was required to
obtain the final product, since simply stirring the three
components at room temperature did not result in any desired
reaction.
Recently, our research group has used the CBD concept
to develop MCRs as a tool for DOS. By judicious selection of
the reaction conditions, the 3CR between a-acidic isocyanides
89 (isocyano amides or esters), aldehydes or ketones, and
primary amines could be directed towards either 2-imidazolines 90 or trisubstituted oxazoles 91 (Scheme 9).[63] By
applying 2 mol % AgOAc as a catalyst, 2-imidazolines 90
were obtained selectively, while the use of a Brønsted acid
(for X = NR2) or a polar aprotic solvent (for X = OR)
provided the corresponding oxazoles 91 selectively. The
formation of 2-imidazolines 90 can be mechanistically
explained by coordination of the isocyanide carbon atom to
Ag+, which enhances the a acidity of the isocyanide (Pathway A), and reduces the nucleophilicity of the isocyanide
carbon atom (preventing pathway B). Upon loss of a proton,
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diverse (and complex) scaffolds available, thus making this
strategy excellent for application in DOS.
The combination of MCRs in one pot was first introduced
by Dmling and Ugi who developed a seven-component
reaction (7CR) by the one-pot combination of a modified
Asinger 4CR[65] and the Ugi 4CR.[66] In this 7CR, an a- or bhalo aldehyde, NaSH/NaOH, NH3, another aldehyde, an
isocyanide, CO2, and a primary alcohol (solvent) are combined to afford complex thiazolidines efficiently (e.g. 96,
Scheme 10). However, NaSH/NaOH, NH3, and CO2 are
Scheme 9. Directing the MCR of a-acidic isocyanides, carbonyl components, and primary amines towards 2-imidazolines 90 and trisubstituted oxazoles 91. Newly formed bonds in each reaction are indicated
in red.
the isocyanide a-anion 92 can undergo a Mannich-type
addition to the iminium ion followed by cyclization to give
2-imidazoline 90. In contrast, addition of a Brønsted acid
(Pathway B) will lower the concentration of the isocyanide aanion, thereby making pathway A less favorable. Since the
imine is activated by the Brønsted acid, the isocyanide carbon
atom of 89 can attack the iminium ion, thereby leading to
intermediate 94. After proton abstraction and cyclization,
oxazole 91 is formed.
Similar CBD approaches are possible for the related 3CR
of primary a-isocyano amides, aldehydes, or ketones and
primary amines to give N-(cyanomethyl)amides 35 (see also
Scheme 3). This reaction follows a similar course as the
formation of oxazoles (Scheme 8). Consequently, the use of a
Brønsted acid leads to selective formation of N-(cyanomethyl)amides 35, while the addition of 2 mol % AgOAc leads to
the exclusive formation of the corresponding 2-imidazolines.[29]
Many examples of CBD are based on serendipitous
discovery. The enormous potential of CBD to generate
diverse sets of scaffolds from a very small set of inputs,
therefore advocates the need for explorative experimentation. However, careful consideration of the decisive factors of
different reactivity modes can allow the rational design of
CBD.
2.4. Combination of MCRs
The combination of MCRs (MCR2, Figure 4 d) is a fourth
strategy for the rational design of novel MCRs that combine
two (or more) different types of MCRs in a one-pot process.
The presence of orthogonal reactive groups in the product of
the primary MCR, which is either formed during the primary
MCR or present in one of the inputs allows the combination
with the secondary MCR.[13, 64] Varying the successive MCR
(for example, by addition of inputs E/F or G/H) will make
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Scheme 10. Combination of the modified Asinger 4CR and an Ugi-type
MCR to afford thiazolidines.
invariable components in this reaction, which significantly
limits the appendage diversity and thus the scope of the MCR.
Another example was also reported by Ugi et al., namely
the combination of a Ugi five-center four-component reaction
(U-5C-4CR) with a Passerini 3CR.[67] This one-pot procedure
uses l-aspartic acid as a two-center one-component input.
Since the a adduct of an a-amino acid, an aldehyde, and an
isocyanide cannot undergo the Mumm rearrangement, the
solvent MeOH acts as a competing nucleophile, thereby
resulting in a U-5C-4CR that leads to a methyl a-amido ester.
The d-carboxylic acid can only participate in the (much
slower) Passerini 3CR. The same aldehyde and isocyanide are
used in both MCRs, which limits the variability of the
products.
In 2003, Portlock et al. reported the combination of the
Petasis 3CR and the Ugi 4CR.[67–70] However, an intermediate
solvent change was required, which limits the practicality of
this approach. In 2007, we showed that the 4CR for the
preparation of isocyano dihydropyridones 67 (see Scheme 6)
can be combined in one pot with the Passerini 3CR to give
constrained depsipeptides 97 (Scheme 11).[56] The yield of the
one-pot procedure is comparable with the combined yield of
the separate reactions.
In 2009, our research group demonstrated that a combination of MCRs can be used to achieve complexity as well as
scaffold diversity (Scheme 12).[71] The strategy is based on the
3CRs of isocyano esters or amides, aldehydes or ketones, and
amines to give 2-imidazolines[72] or N-(cyanomethyl)amides.[29] Both reactions show extraordinary functional
group and solvent compatibility. By incorporation of a
Scheme 11. Combination of the 4CR for isocyanodihydropyridones and
the P-3CR. The primary MCR scaffold structure is shown in red and
the secondary scaffold in blue.
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Scheme 12. Combination of MCRs based on 2-imidazoline and N-(cyanomethyl)amide MCRs. The primary MCR scaffold structures are shown in
red, the secondary scaffolds in blue, and the tertiary scaffold in green. Primary MCR intermediates are in red boxes, double MCR (MCR2) products
in blue boxes, and the triple MCR (MCR3) product in the green box.
second orthogonally reactive group in one of the starting
materials, these MCRs can be coupled to various secondary
MCRs. For example, sodium glycinate can be used in the 2imidazoline 3CR to afford carboxylate-functionalized imidazoline intermediate 98, which can participate in a U-4CR
after protonation to give 99.
A more versatile approach involves the use of diisocyanides 100. The two isocyanide functionalities show intrinsically different reactivities. The a-isocyanide is a acidic and
more reactive, which results in the chemoselective formation
of the intermediate 2-imidazoline 101 and N-(cyanomethyl)amide 106. The d-isocyanide provides a handle for subsequent
isocyanide-based MCRs. Since the 2-imidazoline MCR can be
performed in a wide range of solvents, the optimal solvent for
the secondary MCR can be used in each case. Consequently,
intermediate isocyanoimidazoline 101 can undergo a variety
of secondary MCRs, including a Passerini 3CR to give 102, a
Ugi 4CR to give 103, an intramolecular Ugi variant[73] with
levulinic acid to give 105, and a recently reported 3CR for the
preparation of 1,6-dihydropyrazine-2,3-dicarbonitrile derivatives[74] such as 104. Similarly, intermediate isocyano-N(cyanomethyl)amide 106 can undergo a Passerini 3CR to
give 107, a Ugi 4CR to give 108, and a Ugi–Smiles[75, 76] 4CR to
give 109. Finally, it even proved possible to combine three
MCRs in one pot by connecting intermediates 98 and 106
(generated by two sequential, orthogonal MCRs) through a
Ugi 4CR to result in the formation of 110 through a unique
eight-component reaction.[71]
Westermann and co-workers recently reported the onepot combination of the Ugi and Ugi–Smiles 4CRs through the
use of a reactant that contains both a carboxylic acid and a 2nitrophenol or 2-hydroxypyridine moiety.[77] Although the
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234 – 6246
Ugi 4CR was found to be relatively fast with respect to the
Ugi–Smiles reaction, a sequential Ugi/Ugi–Smiles one-pot
7CR (using a different combination of isocyanide, aldehyde,
and amine in the Ugi reaction than in the Ugi–Smiles
reaction) afforded the desired products in relatively low
yield compared to the pseudo-7CR approach where the same
isocyanide, aldehyde, and amine input were used for both
reactions.
Al-Tel et al. combined the Groebke–Bienaym–Blackburn 3CR[78–80] with Ugi or Passerini MCRs to arrive at a
series of 5- and 6CRs with highly complex products.[81] An
interesting feature of the Groebke–Bienaym–Blackburn
3CR of aminoheteroaromatic compounds, aldehydes, and
isocyanides is that it directly affords pharmaceutically relevant heterocyclic products (e.g. 105, Scheme 13).
3. Towards stereoselective MCRs
One of the main limitations of MCRs as synthetic tools is
the typical lack of stereocontrol. For example, a generally
applicable catalytic asymmetric Ugi reaction is considered a
holy grail in MCR chemistry. In practice, however, the
stereoselectivity of many (isocyanide-based) MCRs is notoriously poor. Although there are some examples of catalytic
asymmetric Passerini(-type) three-component reactions (P3CR),[82–86] the enantioselectivities are generally modest and
only good in specific cases, with aluminum–salen complexes
being the most promising catalysts.[86] Zhu and co-workers
have recently reported very promising results for their
isocyanide-based MCRs for the synthesis of oxazoles.[87, 88]
The general problem is that many MCRs, including the U-
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Scheme 13. Combination of Groebke–Bienaym–Blackburn 3CR and
Ugi 4CR. The primary MCR scaffold structures are shown in red and
the secondary scaffolds in blue.[81]
4CR, are essentially uncatalyzed. The discovery of a catalyst
for a certain MCR is the important first step in the development of a (catalytic) asymmetric version.[89] For example,
acid-catalyzed classical MCRs such as the Hantzsch,[62]
Biginelli,[15] Povarov,[90] and Mannich[91] reactions have greatly
benefited from the recent rise of chiral Brønsted acid catalysis
(Scheme 14).[92–95] Other recent developments in organocatalysis have led to the development of a number of very
elegant asymmetric cascade processes.[96]
Several classical MCRs have also benefitted from other
developments in asymmetric organocatalysis.[97] Barbas and
co-workers described how careful selection of pyrrolidinetype organocatalysts allows full control of the stereochemical
diversity in the Mannich reaction.[98, 99] The nature of the
organocatalyst determines the stereochemical outcome of the
reaction. The use of l-proline and (3R,5R)-5-methyl-3pyrrolidinecarboxylic acid as catalysts leads to the formation
of (2S,3S)-syn and (2S,3R)-anti diastereomers, respectively, in
high diastereo- and enantioselectivity. The difference in the
stereochemical outcome of the two reactions can be rationalized by the difference in the preferred conformation of the
intermediate enamines. The facial selectivity (the re face of
the enamine reacts with the si face of the imine) is controlled
by the carboxylic acid, which activates the imine. Evidently,
the enantiomeric products are accessible by using the
opposite enantiomers of the organocatalysts, thus providing
access to all four possible stereoisomers.
Exploiting the intrinsic diastereoselectivity of certain
MCRs is another attractive strategy for the development of
stereoselective MCRs.[11] Since the availability of chiral pool
materials is limited, straightforward and reliable methods for
the generation of optically pure MCR inputs are required.
The (one-pot) combination of such methods with MCRs
opens up exciting opportunities to address stereochemical
diversity in DOS/BIOS-based library design. In this context,
biocatalysis is a promising, yet virtually unexplored method.
Recently, we used a monoamine oxidase to desymmetrize
meso-pyrrolidines to the corresponding 1-pyrrolines, which
then react in a highly diastereoselective Ugi-type MCR
(Scheme 15).[100] Moreover, we were able to exploit this
Scheme 15. Oxidative desymmetrization of meso-pyrrolidines by monoamine oxidase N (MAO-N) from Aspergillus niger and subsequent Ugitype MCR in the synthesis of organocatalysts (e.g. 125),[100] synthetic
alkaloids (e.g. 126),[103] and the hepatitis C drug candidate telaprevir
(124).[101] Newly formed bonds in the MCR are indicated in red.
method in a short and efficient asymmetric synthesis of the
important hepatitis C drug candidate (HCV NS3 protease
inhibitor) telaprevir (124),[101] as well as a Wennemers-type
organocatalyst for asymmetric Henry reactions (125)[100, 102]
and polycyclic alkaloid-type compounds (e.g. 126).[103]
4. Summary and Outlook
Scheme 14. a) Organocatalytic asymmetric Biginelli 3CR using chiral
phosphoric acid 118.[93] b) Organocatalytic asymmetric Hantzsch 4CR
using chiral phosphoric acid 119.[92] c) Organocatalytic asymmetric
Povarov 3CR using chiral phosphoric acid 120.[94] d) Organocatalytic
asymmetric Mannich 3CR using chiral phosphoric acid 120.[95] Newly
formed bonds are indicated in red. Cbz = benzyloxycarbonyl, Ts = 4toluenesulfonate.
6244
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Many classical MCRs involve 1) the unique reactivities of
isocyanides[8] (e.g. Passerini, Ugi), or 2) the combination of bdicarbonyl compounds, amines, and aldehydes (e.g. Hantzsch,
Biginelli).[104–106] Variations on these themes have led to the
discovery of many interesting MCRs. However, options for
further expansion of this repertoire are limited. Future
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Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234 – 6246
Multicomponent Reactions
strategies for the development of new MCRs will most likely
focus more on the one-pot combination of sequential,
orthogonal reactions. For example, (multicomponent) reactions with high functional group and solvent compatibility
allow their straightforward one-pot combination with other
reactions, thereby leading to highly atom- and step-economical procedures. Furthermore, modular reaction sequences
allow stepwise expansion of scaffold diversity. Some MCR
purists may claim such sequential one-pot reactions are not
true multicomponent reactions, since the reagents can not all
be added simultaneously. In our opinion, it is more practical
to consider what we wish to achieve with an MCR, that is, a
practical, atom-economic, one-pot procedure that delivers
complex products with high variability. For this purpose, a
true MCR must: 1) involve a true one-pot procedure without
intermediate workup or solvent change; 2) incorporate essentially all of the atoms of the reactants into the product, with
the exception of small condensation by-products, and
3) involve only inputs that can be independently varied. In
addition, the variability of each of the components should be
sufficient to ensure a high overall appendage diversity.
Recent advances in homogeneous catalysis (and especially organocatalysis) offer a bright future for the development of novel catalytic (asymmetric) MCRs. Our growing
insights in the fundamental (and conditional) reactivity of
functional groups will lead to the development of many
chemo-, regio-, and stereoselective MCRs in years to come. It
should, however, be noted that this fundamental understanding is based on many decades of curiosity-driven research,
which will continue to be required for future innovation in
synthetic strategies. Moreover, it will lead to the serendipitous
discovery of many more new reactions—for as much as we
may know, chemistry always has new and intriguing surprises
in store.
This work was supported financially by a Vici grant of the
Netherlands Organization for Scientific Research (NWO) to
R.V.A.O..
Received: October 17, 2010
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Minireviews
K. A. Jørgensen et al.
DOI: 10.1002/anie.201102522
One-Pot Reactions
A Simple Recipe for Sophisticated Cocktails:
Organocatalytic One-Pot Reactions—Concept,
Nomenclature, and Future Perspectives
Łukasz Albrecht, Hao Jiang, and Karl Anker Jørgensen*
asymmetric synthesis · classification · nomenclature ·
one-pot reactions · organocatalysis
Asymmetric organocatalysis has been successfully incorporated in
many multistep one-pot sequences to provide simple access to structurally complex target molecules in a highly stereoselective fashion.
The key feature behind this success is the ability of organocatalyzed
reactions to proceed efficiently in the presence of large amounts of
spectator reagents. Additionally, owing to their organic nature and
substoichiometric presence, organocatalysts are also expected to
become innocent bystanders in subsequent transformations. In this
Minireview, an easy-to-use classification and nomenclatural system
that is capable of systematically and informatively describing each
one-pot reaction is introduced, and selected important contributions
within the field of organocatalytic one-pot reactions are reviewed
according to this new system. Finally, future developments and
perspectives in the field are discussed.
1. Introduction
Purification processes are probably the most time- and
cost-demanding and waste-producing manual operations in
modern organic syntheses. However, to avoid various compatibility issues and thus ensure that consecutive reactions
proceed smoothly, intermediate purification steps often seem
obligatory in synthetic routes (Figure 1, top). As a rival to this
traditional “stop-and-go” [1] approach to synthesis with its
obvious drawbacks stands the “one-pot” strategy,[2] in which
multiple chemical transformations are performed sequentially in a single reaction vessel without intermediary purification
steps (Figure 1, bottom). In industrial processes, the one-pot
approach has long been adapted as an effective means of
reducing time, costs, and waste generation, whereas in smallscale laboratory synthesis the “stop-and-go” tactic still seems
to prevail. Especially in the case of asymmetric synthesis, in
which reliability and reproducibility with respect to yield and
stereoselectivity are key issues, the underlying uncertainties
[*] Dr. Ł. Albrecht, H. Jiang, Prof. Dr. K. A. Jørgensen
Center for Catalysis, Department of Chemistry
Aarhus University
Langelandsgade 140, DK-8000 Aarhus C (Denmark)
E-mail: [email protected]
8492
regarding compatibility and outcome often discourage the use
of one-pot approaches. Although the economic benefits
resulting from the use of fewer purification steps compensate
the time and effort devoted to the optimization and finetuning of industrial processes, similar advantages are much
less predominant in laboratory synthesis.[3] To make it easier
and more attractive to replace traditional purification-dependent step-by-step synthesis with much more step- and atomeconomical one-pot strategies even on a small scale, two
crucial bottlenecks, namely, the issues of compatibility and
reliability, must be circumvented.
As one of the major hot topics in organic chemistry
throughout the past decade, asymmetric organocatalysis[4] has
introduced new perspectives with regard to the design and
application of one-pot processes in enantioselective transformations.[5] Marked by its robust nature, organocatalysis is
probably the most condition-tolerant method within the
modern toolbox of asymmetric catalysis.[6] The fact that
organocatalysis is insensitive to air and moisture as well as
many metal or organic contaminants is believed to provide a
higher degree of compatibility and reliability, hence setting
the necessary foundation for successful and facile enantioselective one-pot syntheses. A basic keyword search in SciFinder reveals a clear picture of the historical development of
one-pot reactions.[7] The number of scientific reports contain-
2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8492 – 8509
Organocatalytic One-Pot Reactions
Łukasz Albrecht, born in Łdź, Poland,
received his MSc in chemistry in 2004 from
the Technical University of Lodz. In 2008,
he spent four months in the research group
of Prof. Karl Anker Jørgensen. In 2009, he
obtained his PhD from the Technical University of Lodz under the guidance of
Professor Henryk Krawczyk. Currently he is
a postdoctoral fellow at the Center for
Catalysis, Aarhus University, Denmark,
where he is investigating new applications of
asymmetric organocatalysis under the supervision of Prof. Karl Anker Jørgensen.
Hao Jiang was born in Shanghai, P. R.
China in 1984. He studied chemistry at
Aarhus University and received his MSc in
2009. He is currently persuing his PhD
studies under the supervision of Prof. Karl
Anker Jørgensen at the Center for Catalysis,
Aarhus University. His research involves the
development of new methodologies in asymmetric organocatalysis.
Karl Anker Jørgensen received his PhD from
Aarhus University in 1984. He was a
postdoctoral student with Prof. Roald Hoffmann, Cornell University in 1985. In the
same year, he became an assistant professor
at Aarhus University, and in 1992 he was
promoted to full professor. His research
interests include the development, understanding, and application of asymmetric
catalysis.
Figure 1. Stop-and-go versus one-pot synthesis.
ing the keyword “one-pot reaction” that appeared each year
increased significantly during the period 1980–2010 (Figure 2). Prior to 1980, the number of reports on this subject was
almost negligible. Although the number of articles containing
the concept of a “one-pot reaction” rose steadily from 1980 to
the turn of the millennium, it was during the last decade
(2000–2010) that the one-pot reaction truly gained its current
popularity. Significantly, the articles published in 2010 alone
outnumbered the sum of reports published prior to 2000. The
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8492 – 8509
Figure 2. Number of references containing the keyword “one-pot
reaction” from 1980 to 2010. (Data were obtained from a keyword
search with SciFinder.)
renaissance experienced around the year 2000 by organocatalysis, which quickly became a gold mine for organic
chemists in the following years, does not necessarily provide a
direct link to the escalation of one-pot reactions in the same
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period; however, judging from the enormous popularity of
organocatalytic one-pot reactions today, a symbiotic interaction between the two hot topics might have occurred.
The compatibility of organocatalysis with various catalytic
systems based on bio-, metal, and photoredox catalysts, as
well as many name reactions, has enabled facile access to
complex and structurally diverse chiral compounds with
minimal manual effort.[8] Field-specific readers are referred
to several excellent and highly detailed reviews on related
topics (e.g. the merging of organo- and metal catalysis).[9] A
full overview of the enormous and rapidly expanding topic of
organocatalytic one-pot reactions is outside the scope of this
Minireview; instead, key success criteria and future perspectives are discussed. Moreover, a new method for the systematic classification and naming of one-pot reactions is introduced.
2. Classification and Nomenclature of One-Pot
Reactions: Type, Order, Fingerprint
Traditionally, asymmetric organocatalytic one-pot reactions have been differentiated by their respective mode of
activation (e.g. aminocatalysis) and reactivity (e.g. the first
reaction step proceeds via enamine or iminium-ion intermediates). Although this approach is highly logical, it occasionally suffers from the drawback that the actual classification of each reaction is made subjectively by the individual
author. In most cases, there is universal agreement; however,
when dealing with certain special reaction sequences, a “gray
zone” may appear. Another disadvantage (which sometimes
may be an advantage) may be that the division by reactivity is
too specific, and a new subgroup must be introduced each
time a new activation mode or reactivity pathway is invented.
These concerns led us to attempt to produce a simple yet
informative complementary instrument which would enable
the systematic classification and description of each specific
one-pot reaction on the basis of a set of universal rules. The
proposed system relies on three parameters: type, order, and
fingerprint (Figure 3). The reason for this division is discussed
in the following.
One-pot reactions have the ultimate goal of reducing time
demands and waste production, and they have a clear link to
industrial processes, for which economic and ecological
profitability are the main issues of concern.[3c] Therefore, we
propose that instead of focusing on the activation mode, a
classification based on “manual operations” (number and
position) may be more suitable. The total number of manual
operations in a one-pot sequence is easily counted and may
provide an indication of the complexity of the overall reaction
and the required manual effort. With respect to asymmetric
organocatalytic one-pot reactions, which are the main focus of
this Minireview, different design plans could be selected
depending on the nature of the final target and the availability
of the starting materials. On the other hand, because of
differences in reaction design, distinct success criteria apply
for each specific type of one-pot sequence. A good differentiator for the various “types” of one-pot reaction is the
position of the enantiodifferentiating operation in the entire
reaction sequence. This operation could occur at the start, at
the end, or in the middle of the whole sequence. By combining
the “type” (position of enantiodifferentiation) and “order”
(total number of manual operations) of the reaction, every
organocatalytic one-pot sequence may be categorized in a
simple and clear way. The two suggested indicators (type and
order) also carry important information regarding the design,
purpose, complexity, and success criteria of the overall
transformation, and are therefore highly informative.
Besides the two proposed levels of classification (18:
position of the enantiodifferentiating manual operation; 28:
total number of manual operations), it may be desirable to
provide each specific reaction sequence with a “fingerprint”
parameter (comparable to the nature of a molecular formula
of a given structure). However, there are two main criteria
that such a “fingerprint” should fulfill. First, it should be
informative and capable of summarizing the overall transformation of the reaction sequence. Second, it should be
universally applicable to every reaction and as simple as
possible to use so as to ensure wide applicability. Among
possible fingerprint parameters, we chose to use “bond
formation” as the final indicator (mCnX, in which m is the
number of CC bonds formed, and n is the number of CX
bonds formed). Finally, by merging the two classification
terms (position of the enantiodifferentiating
manual operation; total number of manual operations) and the fingerprint, we could establish a
general nomenclature that classifies and describes asymmetric one-pot reaction cascades.
The three parameters and their purpose are
summarized in Figure 3. In this section, each of
the parameters is described in detail. We discuss
the purpose and success criteria of each “type” of
reaction, define a manual operation, and establish a universal set of rules for counting bonds
formed.
Figure 3. General nomenclature for one-pot reaction cascades.
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Organocatalytic One-Pot Reactions
2.1. Type (18 Classification): Position of the Enantiodifferentiating
Manual Operation
Organocatalytic one-pot synthetic strategies may serve
many different purposes and have distinct success criteria.
With the aim of achieving the highest degree of simplicity and
rationality, we proposed to differentiate the different types
one-pot reactions by the relative position of the enantiodifferentiating manual operation, which could be at the start
(TypeA), in the middle (TypeB), or at the end (TypeC) of the
whole sequence. The chemical purposes of the different
reaction types are distinct, and as a result of the differences in
reaction setup and positioning of the sensitive asymmetric
catalytic step, the success criteria of TypeA/B/C reactions are
also different. An overview of the chemical purpose and the
success criteria of the three types of organocatalytic one-pot
approaches is outlined in Table 1.
TypeA reactions (with asymmetric catalysis as the first
manual operation) serve the chemical purpose of the rapid
assembly of structurally diverse chiral frameworks, which
upon in situ modification may lead to highly complex target
molecules that are often difficult to obtain by conventional
methods. Catalyst deactivation is not an issue of concern
owing to the early-stage catalysis step; instead, racemization
and decomposition of the assembled chiral framework must
be avoided. In contrast, TypeC reactions (with asymmetric
catalysis at the end of the sequence) are valuable when
complex and difficult-to-handle starting materials are involved. The common issues of concern, such as substrate
lability and volatility or purification problems, are elegantly
avoided by employing a one-pot strategy. However, as a
consequence of the late-stage asymmetric catalytic reaction,
relatively large amounts of contaminants and leftover chemicals coexist in the reaction mixture. These compounds could
potentially inhibit the catalyst or erode stereoselectivity.
Thus, the key success criterion in TypeC sequences is the use
of a noninterfering catalytic system that is not sensitive to the
reaction conditions. TypeB reactions combine the advantages
of both TypeA and TypeC reactions and thereby provide a
shortcut to the target molecules with minimal manual effort
and waste generation. However, the success criteria of TypeB
reactions will also be the sum of all previously mentioned
issues, which makes reaction design a highly tedious process.
2.2. Order (28 Classification): Total Number of Manual
Operations
A second degree of classification may be provided by the
total number of manual operations in the reaction sequence
(nmo). This number gives a rough estimation of the complexity of the overall reaction and the manual effort required.
However, it should not be used as a way of ranking reactions.
For the purpose of simplicity, the number of manual
operations (nmo) is counted as the sum of operations prior
to the final purification step (which is not included in the
factor nmo). A manual operation can be defined as any
interruption of the cascade by the addition of reagents or the
removal of the solvent. If removal of the solvent is followed
by the addition of a reagent, and no time interval occurs
between those two operations, solvent removal and reagent
addition count as one manual operation. The first manual
operation, which initiates the overall cascade, contributes to
this parameter as one operation. The factor nmo (28
classification) serves as a parameter for the fine division of
reactions within each main type (18 classification) of sequence.
2.3. Fingerprint: Bond Formation (mCnX)
To complete the classification system, each overall onepot transformation is also given a fingerprint parameter in the
form of “number of bonds formed”. This parameter summarizes the one-pot reaction cascade
by relating it to the number of
bonds formed in the overall transTable 1: The three main types of one-pot reaction, as distinguished by the relative position of the
formation. To make this parameter
enantiodifferentiating operation.
more informative, we make a disType
Position of
Purpose
Success criteria
tinction between the formation of
enantiodifferCC and CX bonds. The fingerentiation
print
parameter is defined by the
TypeA[a] first manual construction of chiral frameworks, which
avoid racemization/decomposiexpression mCnX, in which C refers
operation
are transformed into more valuable motifs tion of the chiral framework
to CC bonds, and m is the number
through in situ modifications
of CC bonds created in the onepot reaction cascade. Similarly, X
avoid racemization/decomposiTypeB in the middle assembly of labile starting materials, followed by the in situ construction of chiral tion as well as catalyst
of the
refers to CX bonds (in which X is
frameworks; final modifications transform inhibition
sequence
any element other than carbon),
the crude intermediates into the target
and n is the number of CX bonds
motifs in one reaction vessel
formed in the one-pot reaction
cascade. When calculating the numTypeC last manual in situ assembly of labile starting materials, avoid catalyst inhibition by the
ber of bonds, the following rules
operation
followed by asymmetric catalysis
relatively large amounts of leftover chemicals
apply: I) The number of bonds
formed in the reaction cascade is
[a] “TypeA-1” describes a special class of one-pot reactions commonly known as domino/tandem
defined by simple comparison of
reactions. The success criteria of these reactions often include the necessity to ensure the “sequence
the starting materials and the final
specificity” of the reactions in the whole cascade.
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product; it does not depend on bond multiplicities. Newly
formed single, double, and triple bonds are therefore treated
in the same manner and contribute as one bond to the overall
number of bonds formed. II) The formation of XX bonds (in
which X is any element other than carbon) is neglected for
simplicity. III) For reasons of simplicity, bond-breaking processes or bonds formed in one of the intermediates but
destroyed at a later stage are not taken into consideration.
IV) In oxidative (or formally oxidative) transformations, in
which a double/triple bond is created from an existing single/
double bond, the formation of one bond is noted. V) For the
corresponding reduction of unsaturated systems (from triple/
double bonds to double/single bonds), the simultaneous
formation of a CX or CC bond in the reduction reaction
(e.g. hydride addition, Grignard addition) is counted.
Throughout the manuscript, the formed CC and CX bonds
are colored red and blue, respectively, to provide a simpler
overview for the reader.
2.4. Nomenclature Flowchart and Manual-Operation Toolbox
To ease the usage of the proposed classification and
nomenclature system, we have designed a simple step-by-step
flowchart. All important information and the necessary
tutorial guidance has been included (see Figure 4). Moreover,
since many one-pot processes do not include an enantiodifferentiating step, for example, diastereoselective synthesis or
the synthesis of racemic or achiral compounds, we have added
three additional types, TypeDia, TypeRac, and TypeAch, to
the 18 classification to incorporate these sequences in the
present system.
In the same way as this flowchart may ease nomenclatural
assignment, it is also desirable to be able to graphically
visualize the individual steps in a one-pot sequence to obtain a
simple and descriptive overview of an otherwise complex
reaction cascade. We have chosen to depict each manual
operation as a gear wheel; thus, the overall one-pot process
can be represented as a chain of connected gears. The most
commonly encountered manual operations, categorized according to their chemical purpose, are listed in Table 2. Each
individual one-pot reaction may then be readily depicted
schematically on the basis of its composition of manual
operations. This method of illustration is used throughout this
Minireview.
3. Quantification Methods
Besides a classification and nomenclature system, it is also
desirable to have measures to quantify the efficiency of the
one-pot reaction cascade. The classical yield expression is not
very informative or accurate in these instances, since it does
not reflect the fact that several bonds are formed and a
number of manual operations are performed in a given onepot reaction cascade. Furthermore, such operations benefit
from the omission of all intermediary purification or isolation
procedures when the reaction sequence is performed in a onepot fashion. Therefore, we propose the use of expressions
such as yield per bond formed (YPBF), yield per manual
operation (YPMO), and purification factor (Pf) to improve the
overview of the one-pot cascade performed.[10]
3.1. Yield per Bond Formed (YPBF)
The expression YPBF defines the efficiency of the one-pot
reaction by relating its yield to the number of bonds formed
(b) in the overall cascade. The b factor is determined by
simple comparison of the starting materials and the products.
Similarly to the fingerprint parameter
used in the nomenclature introduced,
only bonds formed that are present in
the final product are taken into consideration. However, in this case CC
and CX bonds are treated the same.
Each multiple bond formed contributes as one bond to the b factor. The
expression YPBF is defined by Equation (1):
YPBF
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ð1Þ
in which YPBF is the yield per bond
formed [%], Y is classical yield of the
one-pot reaction cascade, and b is the
number of bonds formed in the one-pot
reaction cascade (b = m + n; see Figure 3 and Section 2.3).
Figure 4. Nomenclature flowchart.
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rffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
Y
b
100%
¼
100%
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Organocatalytic One-Pot Reactions
Table 2: Manual-operation toolbox.
Manual
operation
Abbre- Illustration Details
viation
asymmetric
AOC
organocatalysis
describes all asymmetric
organocatalytic transformations
addition
reaction
ADN
describes various addition reactions, e.g. 1,2- and 1,4-additions
elimination
reaction
ELN
describes E1, E2, and E1cb
reactions
substitution
reaction
SBN
describes all nucleophilic and
electrophilic substitution
reactions
rearrangement
REA
describes all rearrangement
reactions
metal catalysis
MEC
describes all metal-catalyzed
reactions
redox reaction
ROX
describes all transformations
involving redox manipulations
operations, such as the addition of a reagent, cannot have a
yield. Instead, they initiate chemical reactions, which result in
a product with a particular yield. However, it is often simpler
to count the number of manual operations than to count the
number of distinct reaction steps, and given the correlation
between the manual operations and the reactions, the term
YPMO should serve as a good indicator of the efficiency of the
overall process. The value of YPMO can be calculated from
Equation (2):
YPMO ¼
rffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
Y
100%
100%
nmo
ð2Þ
in which YPMO is the yield per manual operation [%], Y is the
classical yield of the one-pot reaction cascade, and nmo is the
number of manual operations performed in the one-pot
reaction cascade.
3.3. Purification Factor (Pf )
protection/
deprotection
PDN
describes all protection and
deprotection reactions
condensation
CDN
describes all condensation
reactions
annulations
ANN
describes all ring-closure
reactions
chain
elongation
CEN
describes all chain elongations,
e.g. Wittig, Corey–Fuchs
reactions
inactivation/
neutralization/
isolation
INI
describes all manual operations
designed to neutralize or inactivate contaminants or reagents
from previous reaction steps or
the isolation of the final product
by crystallization or precipitation
isomerization
ISM
describes all isomerization
reactions
other reactions OTH
describes all other reactions
3.2. Yield per Manual Operation (YPMO)
In contrast to YPBF, YPMO relates the yield of the one-pot
cascade to the simple manual operation. In this respect, YPMO
is more similar to classical yield and indicates the average
yield of each single manual operation performed in the onepot reaction cascade (for the definition of a single manual
operation, see Section 2.2). The expression YPMO is an average
intended as an alternative way of quantifying the overall
process. Therefore, it does not have a “physical meaning” as
in the case of the traditional reaction yield. Clearly, manual
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The parameter Pf indicates how many isolation or
purification protocols are omitted when a given reaction
sequence is carried out in a one-pot fashion with respect to a
classical stop-and-go sequence (assuming that isolation or
purification is necessary after each step in the classical
sequence). This parameter thus underlines the practical
aspects of the developed methodology. It is defined by
Equation (3):
Pf ¼ nmo1nðINIÞ þ x
ð3Þ
in which Pf is the purification factor, nmo is the number of
manual operations performed in the one-pot reaction cascade, and n(INI) is the number of inactivation/neutralization/
isolation (INI) operations. These operations only serve the
purpose of purification and should therefore not account for
any contribution to the factor Pf. For sequences that do not
require a final purification, x = 1; for sequences that require a
final purification, x = 0. Except for filtration or evaporation,
all isolation/purification procedures, such as flash chromatography, distillation, extraction, and combinations of these
processes, count as the final purification step.
To illustrate the use of Equation (3), we can consider a
one-pot reaction including four manual operations, the last
step of which is an INI operation to precipitate the product
from solution. Since no final purification (see above definition) is needed (the products just need to be filtered from the
liquid), x = 1. Therefore, Pf = 411 + 1 = 3.
In Sections 4–6 important and representative examples of
recently developed organocatalytic one-pot reaction cascades
are discussed. These cascades are classified according to the
proposed nomenclature. The efficiency and practicality of the
cascades included are evaluated on the basis of the expressions YPBF, YPMO, and Pf. When possible, we compare the
developed one-pot cascades with classical “stop-and-go”
approaches.
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Minireviews
K. A. Jørgensen et al.
4. TypeA One-Pot Sequences
4.1. TypeA-1 Reactions
Organocatalytic cascades consisting of more than one
bond-forming process and involving only one manual operation may be categorized as a “TypeA-1” reactions, in which
“TypeA” indicates the position of the enantiodifferentiating
manual operation (first manual operation), and the number
“1” refers to the total number of manual operations. These
reactions, also named domino or tandem reactions,[11] are
highly special one-pot reactions, since no additional manual
operation (prior to final purification) is required. In “TypeA1” reactions, compatibility-related problems also prevail
owing to the relatively large amounts of reagents present in
the mixture from the start. Moreover, it is crucial that the
respective steps in the cascade reaction are sequence-specific
to minimize the amount of by-products formed. Nevertheless,
if successful, domino reactions are effective tools for the rapid
synthesis of enantiomerically enriched compound libraries
with rich possibilities in terms of structural variation. Multicomponent reactions constitute a specific subgroup of domino
reactions in which three or more reagents react in a domino
fashion to form a single product.[11c–e] Therefore, catalytic
enantioselective versions of such reactions should also be
classified as “TypeA-1” sequences. A classification system of
well-known multicomponent reactions has been developed
previously (e.g. U-4CR for four-component Ugi reactions),
and such systems may appear more relevant to some
practitioners in certain cases. However, these systems do
not take into account the influence of a chiral catalyst.
Neither would such systems be universally applicable to any
given reaction (beyond the well-established “name reactions”). A different perspective is therefore provided within
the current nomenclature, which may complement the existing classification of multicomponent reactions.
In a seminal report in 2005, MacMillan and co-workers
described an elegant tandem consecutive a and b functionalization of enals 3 in the presence of the imidazolidinonebased catalyst 4 a (Scheme 1).[12] The conjugate addition of
electron-rich aromatic compounds to enals 3 is facilitated by
the intermediacy of an iminium-ion species formed by the
condensation of aminocatalyst 4 a with 3. The resulting
enamine intermediate acts in the following step as a
carbanion equivalent and reacts with the electrophilic chlorination reagent 1. Subsequent hydrolysis separated the catalyst
from the product 5, which was obtained in 67–97 % yield with
d.r. 9:1 to > 25:1 and 99 % ee. In the overall reaction, one C
C bond and one CX bond are formed. Therefore, according
to the nomenclature system proposed in Figure 3, it may be
categorized as a TypeA-1-1C1X reaction. Moreover, to
roughly quantify the efficiency of the reaction sequence, the
yield per bond formed (YPBF) and yield per number of manual
operations (YPMO) were 82–98 and 67–97 %, respectively.
A very interesting TypeA-1-2C1X sequence was developed by Lathrop and Rovis in 2009. In this multicatalytic
cascade, cyclopentanones 11 containing three stereogenic
centers, including a quaternary stereogenic center, can be
accessed efficiently by merging aminocatalysis with catalysis
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Scheme 1. Organocatalytic domino a,b functionalization of enals.
Bn = benzyl, TFA = trifluoroacetic acid.
by N-heterocyclic carbenes (NHCs; Scheme 2).[13] The authors show that the symbiotic cooperation between the amine
and NHC catalysts 9 a and 10 is responsible for the excellent
enantioselectivity observed for the overall process leading to
the cyclopentanone framework. The cascade consists of the
iminium-ion-mediated Michael addition of 1,3-dicarbonyl
Scheme 2. Multicatalytic approach to cyclopentanones. TMS = trimethylsilyl.
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Organocatalytic One-Pot Reactions
compounds 8 to a,b-unsaturated aldehydes 3, followed by an
NHC-catalyzed intramolecular benzoin condensation. The
one-pot cascade outperformed the classical “stop-and-go”
approach. Cyclopentanone 11 a was obtained in significantly
lower yield (46 versus 93 %) when synthesized through
separate sequential reactions. Furthermore, the ee value of
11 a synthesized in a one-pot reaction was superior to that
observed for the corresponding sequential approach (86
versus 58 % ee). These results show that a symbiotic cooperation of the two catalysts 9 a and 10 is crucial for the success of
the overall process, whereby the presence of the NHC catalyst
10 enables instant consumption of the initially formed
enantiomerically enriched Michael adduct 12.
In 2006, Enders et al. reported an elegant multicomponent TypeA-1-3C reaction cascade for the formation of
pentasubstituted cyclohexenes 15 containing four consecutive
stereogenic centers (Scheme 3).[14] This domino reaction
proceeds through a sequence consisting of three catalytic
steps: enamine-mediated Michael addition/iminium-ion-
applicability in target-directed organic synthesis. In this
respect, the development of higher-order sequences involving
additional manual operations seems to be a necessity. The
“TypeA-2” sequences described and exemplified in this
section form the mainstream of advances in recent years in
organocatalytic one-pot reactions: highly enantiomerically
enriched molecular frameworks initially assembled by asymmetric organocatalysis (AOC) are coupled to a second
manual operation (see Table 2).
For example, TypeA-2 sequences have been used to
construct highly valuable organic building blocks, such as
enantiomerically enriched vicinal diols. These substrates are
traditionally synthesized by cis-dihydroxylation[15] or an
epoxidation/regioselective-ring-opening sequence[16] from
stereochemically pure olefins (Scheme 4). Although these
methods involve highly efficient catalytic systems, the toxicity
of the metal catalysts applied and the requirement of
stereochemically defined olefin starting materials may be
issues of concern.
Scheme 3. Multicomponent domino synthesis of cyclohexenes.
mediated Michael addition/enamine-mediated aldol condensation. The involvement of the TMS-protected prolinol
catalyst 9 b in each step of the cascade ensures particularly
high enantioselectivities. However, the yields of this domino
one-pot reaction cascade are not spectacular at first glance
(the yields given are the yields of the isolated main
diastereoisomer). A much more precise evaluation of this
one-pot cascade can be made when the complexity of the
cascade is taken into consideration with respect to the number
of bonds formed throughout the cascade. Thus, the expression
YPBF is very useful in this case. Three new CC bonds are
formed in this domino cascade; therefore, the YPBF parameter
for the reaction sequence is high (YPBF = 63–83 %), which
indicates that the efficiency of the one-pot process is much
higher than it seems to be when only the classical yield is
considered.
4.2. TypeA-2 Reactions
Despite their elegance, domino reactions that can be
classified as “TypeA-1” are limited to relatively few wellengineered multicomponent systems with fairly restricted
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Scheme 4. Organocatalytic one-pot synthesis of vicinal diols. DME =
dimethoxyethane, HMPA = hexamethylphosphoramide.
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8499
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K. A. Jørgensen et al.
In 2009, Yamamoto et al. reported a facile organocatalytic
approach towards syn diols 19[17a] in which they exploited an
a-oxyamination reaction of enolizable aldehydes 13 initially
developed, independently, by MacMillan and co-workers[17b]
and Zhong.[17c] Upon completion of the a-functionalization
step with nitrosobenzene (16) as the O electrophile and
tetrazole 17 a (or proline (17 b)) as the catalyst, the addition of
a Grignard reagent to the reaction vessel afforded the vicinal
syn diol 19 as the product (Scheme 4). The organometallic
reagent not only undergoes the desired 1,2-addition to the
aldehyde, but also simultaneously cleaves the labile ON
bond to provide the free alcohol functionality. The formation
of one CC bond and one CX bond in the reaction sequence
results in a TypeA-2-1C1X transformation. The yield per
manual operation for this one-pot sequence is 63 %, which
could be further improved if an additional extraction step was
added between the transformations. If instead the antisubstituted vicinal diols are the desired products, a different
two-manual-operation organocatalytic procedure may be
followed.[18] Starting from aliphatic a,b-unsaturated aldehydes 3, an epoxidation/rearrangement sequence (TypeA-24X) enables a formal trans-dihydroxylation of the olefin with
in situ aldehyde protection. Owing to the volatility of the
intermediate 2,3-epoxyaldehydes 20, a one-pot approach is in
this case greatly favored over the stepwise strategy, not only
because of the avoided purification step, but also in terms of
the yields of the isolated products.
A highly challenging task in asymmetric organic synthesis
lies in the development of alternative and de novo syntheses
of carbohydrates and derivatives, preferably with the possibility of structural variation and minimal use of protective
groups. Recently, Barbas and co-workers reported two closely
related TypeA-2-2C1X procedures targeting sugar and iminosugar derivatives (Scheme 5).[19] Both procedures are based
on an initial anti-selective conjugate addition of the silylprotected hydroxyacetaldehyde 13 b to nitroalkenes 14 in the
presence of a bifunctional amino–thiourea organocatalyst 22.
From the resulting common nitroalkane intermediate 23, two
divergent approaches, a Henry and an aza-Henry reaction,
may be applied for the stereoselective formation of 3,4-deoxy
sugar 24 and iminosugar 26 derivatives, respectively. Remarkably, the two initial stereogenic centers fully govern the
diastereoselectivity of the consecutive Henry/aza-Henry–
annulation sequence to enable construction of the five
contiguous stereocenters with nearly perfect stereoselectivity.
The merging of organo- and metal catalysis has proven to
be one of the most successful strategies for designing new and
synthetically useful one-pot reaction cascades.[8a–d, 9] This
combination has two main advantages: I) the activation
modes of metal and organocatalysts are often complementary; II) stoichiometric waste generation is minimized, since
both steps are catalytic. In 2009, Krause, Alexakis, and coworkers showed that amino-[4] and gold catalysis,[20] two
current hot topics in the field of catalysis, could be combined
effectively in a two-step reaction sequence consisting of an
initial organocatalyzed syn-selective conjugate addition to
nitroenynes 27, followed by a gold-catalyzed acetalization–
cyclization of 29 to give highly enantiomerically enriched
tetrahydrofuranyl ethers 28 (Scheme 6).[21] When the two
8500
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Scheme 5. Organocatalytic one-pot synthesis of sugar and iminosugar
derivatives. DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, TBS = tert-butyldimethylsilyl, TMG = 1,1,3,3-tetramethylguanidine, Ts = p-toluenesulfonyl.
Scheme 6. Reaction sequence combining amino- and gold catalysis.
reactions were performed as separate steps, excellent stereoselectivities were observed, and the yields reached 64–76 %
for the overall transformation. However, it was later discov-
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Organocatalytic One-Pot Reactions
ered that it was not only possible to omit the intermediate
purification procedure, but also highly profitable. The yields
of purified products were typically more than 10 % higher for
the one-pot approach (TypeA-2-1C3X) than for the stepwise
synthesis. Although stereoselective versions of gold-catalyzed
cyclizations have been well explored, the synthesis of the
corresponding cyclization precursors is often tedious and
complicated. In contrast, this combined organo-/gold-catalyzed approach elegantly circumvents the complex startingmaterial synthesis through the rapid in situ assembly of the
chiral cyclization precursor from readily available substrates
by asymmetric aminocatalysis.
The development of new organocatalytic one-pot processes has shortened the synthesis of many valuable chiral
building blocks. For example, through a TypeA-2-2C1X
sequence involving an aminocatalyzed conjugate addition,
decarboxylation, and aldol condensation, highly useful 2,5disubstituted cyclohexenones 31 can be assembled in a
straightforward manner with wide substituent variation from
simple enals 3 and b-ketoesters 30 (Scheme 7).[22] This
methodology was later implemented as the key enantiodifferentiating step in several total syntheses,[23] for example, of
fawcettimine, lycoflexine, and mirabilin B. In comparison
with traditional methods, which often require four or five
steps from known or commercially available reagents, this
procedure effectively shortens the synthetic route to only two
manual operations and a single purification step, and hence
significantly reduces time demands and waste generation.
As well as for the synthesis of chiral intermediates,
organocatalytic one-pot reactions have also been applied as
key reaction steps in synthetic routes toward the assembly of
complex natural and pharmaceutical products.[5] By introducing new bond-connectivity possibilities through the use of
organocatalytic one-pot reactions, otherwise quite lengthy
and “purification-heavy” routes may be replaced by much
shorter and simpler alternatives. In 2009, Michrowska and
List described an elegant synthesis of (+)-ricciocarpin A (34)
in three steps from commercially available starting materials
(Scheme 8).[24] The crucial and final transformation involved a
TypeA-2-1C4X sequence consisting of an aminocatalyzed
reductive Michael reaction followed by a Sm(OiPr)3-mediated epimerization/Tischenko reaction to form the enantioand diastereomerically pure product 34 in 48 % yield. This
reaction sequence is more step- and atom-economical than
existing routes, which typically contain more than nine linear
purification-demanding steps, as well as being free from the
use of protective groups.[25]
Scheme 8. Synthesis of ricciocarpin A.
4.3. Higher-Order TypeA Reactions
Scheme 7. Synthesis of 2,5-disubstituted cyclohexenones. TSA = toluenesulfonic acid.
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8492 – 8509
Several higher-order TypeA sequences were also developed and described in the last few years. Owing to the high
complexity of these one-pot protocols and the large amount
of reagents that accumulate after each step, the compatibility
of the particular processes becomes an important issue.
Therefore, the use of additional manual operations to
neutralize or inactivate reagents introduced in previous steps
is very often inevitable. Moreover, maintaining the enantiomeric purity introduced in the first enantiodifferentiating step
throughout a reaction sequence consisting of three or more
manual operations is an additional challenge that is very often
encountered when dealing with cascades of this type.
Organocatalytic higher-order TypeA sequences have been
successfully applied for the formal alkenylation and alkynylation of electron-deficient olefins. In 2009, two similar
procedures for the formal alkenylation and alkynylation of
a,b-unsaturated aldehydes 3 and ketones 35 were developed
2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
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Minireviews
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(Scheme 9).[26] In both reaction sequences, highly enantiomerically enriched Michael adducts 37 were used as common
intermediates. These products were generated readily by the
organocatalytic Michael addition of b-keto heterocyclic
sulfones 36 to a,b-unsaturated aldehydes 3 and ketones 35.
Different aminocatalysts 9 a (for enals) and 40 (for enones)
had to be employed to control the stereochemical outcome of
the addition reactions. The subsequent treatment of enantiomerically enriched Michael adducts 37 with sodium borohydride initiated a Smiles rearrangement and resulted in the
introduction of an alkenyl moiety to give the target molecule
38. On the other hand, a TypeA-4-2C1X one-pot reaction
cascade enabled the formal alkynylation of a,b-unsaturated
carbonyl compounds 3 and 35. In this case, the carbonyl group
derived from 3 or 35 was protected as the corresponding
acetal or ketal prior to the formation of the enolate, which
underwent the desired Smiles rearrangement. Subsequent
deprotection of the aldehyde or ketone functionality afforded
alkynylated products 39 in good overall yield with excellent
enantioselectivity.
Recently, an alternative strategy for the alkenylation of
a,b-unsaturated aldehydes 3 was developed on the basis of an
iminium-ion-mediated Michael addition of nitroalkanes 41
containing an electron-withdrawing group in the b position to
enals 3 (Scheme 10).[27] The Michael addition was fully
Scheme 10. Formal conjugate alkenylation of a,b-unsaturated aldehydes.
Scheme 9. Formal conjugate alkenylation and alkynylation of a,bunsaturated aldehydes and ketones. EWG = electron-withdrawing
group, TBAI = tetrabutylammonium iodide.
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chemoselective and occurred at the more acidic methylene
position next to the nitro substituent in the donor. Removal of
the nitro group was possible under basic, eliminative conditions after protection of the aldehyde functionality as the
corresponding dimethyl acetal. Depending on the nature of
the substituent at the b position of the starting a,b-unsaturated aldehyde 3, different bases were employed in the
nitrous acid elimination step. For Michael adducts 42 derived
from aliphatic enals (R = alkyl) the best results were obtained
with DBU as the base. On the other hand, a different base,
such as Mg(OMe)2, had to be employed for adducts derived
from aromatic enals (R = aryl). In contrast to the TypeA-22C2X alkenylation protocol described above, the TypeA-32C3X strategy enables the incorporation of electron-deficient
double bonds with a stereogenic center in the a position in the
product. Furthermore, as a result of the protection of the
aldehyde moiety as the corresponding acetal, the oxidation
state of the carbonyl carbon atom remains unchanged.
The total synthesis of ()-oseltamivir phosphate, an
antiviral influenza drug (marketed as Tamiflu), has been a
subject of thorough investigation.[28] Recently, Hayashi and
co-workers reported an elegant and straightforward total
synthesis of ()-oseltamivir (52) in two one-pot operations
(Scheme 11).[29] The first enantioselective one-pot operation
was initiated by the Michael addition of aldehyde 13 c to
nitroolefin 14 a. This reaction proceeded in a highly enantioselective fashion, and its stereochemical outcome was controlled by the chirality of the prolinol catalyst ent-9 b.
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Organocatalytic One-Pot Reactions
Scheme 11. Total synthesis of ()-oseltamivir. DMF = N,Ndimethylformamide, tol = tolyl.
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8492 – 8509
Importantly, only 1 mol % of ent-9 b was required to promote
this transformation. Subsequent Michael addition to 45 a,
followed by an intramolecular Horner–Wadsworth–Emmons
olefination and the Michael addition of a thiol to the Michael
acceptor 46, furnished the key intermediate 47, which was
purified by flash chromatography. An additional manual
operation had to be performed within the Horner–Wadsworth–Emmons reaction step. Detailed optimization studies
on that reaction revealed that the addition of ethanol is
crucial for the efficiency of this particular step. It was found
that in this reaction the desired product 46 is formed in only
30 % yield and is accompanied by two main by-products,
which were identified as: 1) the adduct resulting from a
Michael reaction between 46 (at the a position to the nitro
group) and the vinyl phosphonate 45 a and 2) the cyclic bhydroxy phosphonate initially formed in the Horner–Wadsworth–Emmons reaction (most likely, the anti arrangement of
the diethoxyphosphoryl and hydroxy substituents prevents
this compound from collapsing to the final product). Ethanol
was found to promote both the retro-Michael and retroHorner–Wadsworth–Emmons reaction and thus enabled the
smooth conversion of these unwanted by-products into 46.
The stereoselectivity of this process is another important
issue. Enantioselectivity is induced in the first Michael
addition step, and the use of the R-configured catalyst ent9 b ensures the correct absolute configuration of the final
product. Notably, the undesired 5R diastereoisomer 46 was
formed as the major product of the Horner–Wadsworth–
Emmons reaction. Fortunately, it epimerized to the thermodynamically stable 5S isomer during the Michael reaction
with the thiol nucleophile in the last step of the cascade. In
this manner, the cyclohexane framework of ()-oseltamivir
with correctly configured C3, C4, and C5 stereogenic centers
was constructed in a TypeA-4-3C2X one-pot reaction sequence.
A second one-pot cascade, a diastereoselective TypeDia7-1C2X sequence to afford the target ()-oseltamivir (52),
started out with the conversion of tert-butyl ester 47 into the
corresponding azide 49 in a three-step sequence involving
cleavage of the tert-butyl ester, transformation of the acid 48
into its acid chloride, and the reaction of this intermediate
with TMSN3 to give azide 49. A subsequent Curtius rearrangement of 49 proceeded with concomitant protection of
the amino group as the acetamide 50. The second amino
moiety was created by reduction of the nitro group with Zn/
TMSCl/EtOH. Importantly, quenching of the interfering ZnII
species with NH3 was necessary prior to the base-promoted
retro-Michael reaction performed in the last step to afford
target product 52 in 82 % overall yield. Both one-pot reaction
cascades are characterized by their high efficiency. Despite
the complexity of the reaction sequence, the final product 52
was obtained in high yield by fine-tuning of the reaction
conditions applied in each step. Thus, the total synthesis of
()-oseltamivir (52) was performed in two reaction vessels in
excellent overall yield (61 %). This result stands in marked
contrast to classical approaches to ()-oseltamivir (52). For
comparison, summaries of selected total syntheses of 52 are
also given in Scheme 11.[28]
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A similar methodology was applied by the same research
group for the synthesis of structurally related ABT-341
(Scheme 12).[30a] This TypeA-9-3C1X one-pot reaction sequence was initiated by a highly enantioselective enaminemediated Michael addition of acetaldehyde (13 d) to nitroolefin 14 b. A subsequent nitro-Michael addition of 53 to vinyl
phosphonate 45 b, followed by an intramolecular Horner–
Wadsworth–Emmons reaction, led to the assembly of the
cyclohexene framework. Notably, this initial three-reaction
sequence involved five manual operations. As in the synthesis
of oseltamivir, ethanol was added in an extra manual
operation as part of the Horner–Wadsworth–Emmons reaction step. Furthermore, the addition of TMSCl prior to the
following isomerization step to inactivate Cs2CO3 present in
the reaction mixture turned out to be of importance for the
success of the one-pot strategy. The iPr2EtN-induced isomerization of 54 to thermodynamically stable 55 and TFAmediated hydrolysis of the tert-butyl ester group afforded the
free carboxylic acid 56. Coupling of 56 with the secondary
Scheme 12. Total synthesis of ABT-341. TBTU = O-(benzotriazol-1-yl)N,N,N’,N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate.
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amine 57 to give 58 was followed by the reduction of the nitro
group to form the target ABT-341 (59) in 63 % overall yield.
The most striking feature of the overall one-pot cascade is the
fact that it consists of six consecutive reactions and nine
manual operations. Furthermore, exceptionally high values of
YPBF and YPMO indicate that each step in this synthesis
proceeded in nearly quantitative yield. The very high value of
the purification factor is also remarkable. For comparison,
enantiomerically enriched ABT-341 was synthesized previously in 11 steps from 14 b.[30b] This huge difference in the
number of steps required underlines the extraordinary
efficiency and simplicity offered by asymmetric organocatalytic one-pot cascades.
5. TypeB and TypeC One-Pot Sequences
One-pot sequences categorized as “TypeB” and “TypeC”
reactions serve the purpose of assembling one or more of the
reactants in situ; a late-stage asymmetric organocatalytic
functionalization step follows. As a result, one purification
step may be omitted, which effectively reduces time demands
and waste production and improves the step economy of the
overall process. These methods have especially proven useful
in scenarios in which the initial reactants are not readily
isolable owing to stability or volatility issues. In fact, in rare
cases, these one-pot approaches become the only possible
solution.
An excellent example of a TypeB reaction (enantiodifferentiating step in the middle of the sequence) was provided by
MacMillan and co-workers, who generated a labile polyfunctionalized a,b-unsaturated aldehyde in situ through crossmetathesis with the Grubbs second-generation catalyst 63
(Scheme 13).[31a] To the assembled enal was then added
catalyst ent-4 b, which promoted the enantioselective conjugate addition of the furanyl nucleophile 64 to the enal through
activation of the enal as an iminium ion. In a third and final
manual operation, a second aminocatalyst, proline (17 b), was
added to activate the resulting intermediate as an enamine
and thus promote the final annulation through a diastereoselective intramolecular aldol reaction. The TypeB-3-4C1X
one-pot sequence consisting of three catalytic reactions
furnished the aromadendranediol precursor 61 in 64 % overall yield with d.r. 5:1 and 95 % ee. Subsequently, eight linear
(purification-requiring) steps completed the total synthesis of
the natural product 62 as a single isomer in 40 % overall yield
(for the eight steps from 61). In comparison, a previous
synthetic route based on transformations of an enantiomerically pure natural isolate of spathulenol provided aromadendranediol (62) in 13 % yield in three steps.[31b]
In 2007, Crdova and co-workers reported an aminocatalyzed TypeC-2-2C1X one-pot transformation for the
synthesis of fully substituted pyrrolidines through a 1,3dipolar cycloaddition of an azomethine ylide (Scheme 14).[32]
The azomethine ylide, generated by the in situ condensation
of diethyl aminomalonate (65) and aromatic aldehydes 66 in
the presence of Et3N, smoothly reacted with an activated,
electron-deficient olefin 3 to furnish the desired products 68
in moderate to high yields and with excellent enantioselec-
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Organocatalytic One-Pot Reactions
Scheme 13. Synthesis of ()-aromadendranediol. Cy = cyclohexyl,
Mes = mesityl (2,4,6-trimethylphenyl).
Scheme 14. Access to fully substituted pyrrolidines.
relative to those observed by Crdova and co-workers;
however, when the yields per bond formed and the yields
per manual operation are compared, the differences between
these strategies are relatively small.
An interesting advance in the area of organocatalytic
TypeC one-pot sequences was reported in 2008 by Gaunt and
co-workers, who developed an elegant TypeC-2-1C3X cascade consisting of the oxidative dearomatization of phenols,
followed
by
organocatalytic
desymmetrization
(Scheme 15).[34] Crucial to the success of this late-stage
organocatalytic one-pot protocol was the careful choice of
the oxidant. The ideal reagent should promote the oxidative
dearomatization of phenols and not interfere with the
organocatalytic desymmetrization process performed afterwards. The appropriate choice of an aminocatalyst was
another important issue. The chiral amine employed should
ensure high levels of enantioselectivity without being very
susceptible to N-oxidation by leftover oxidant, which could
lead to its deactivation by possible hydroxylamine formation.
These two criteria were successfully fulfilled by the use of
PhI(OAc)2 as the oxidant and the bulky TMS-protected
prolinol 9 d as the aminocatalyst. Phenols 71 underwent
oxidative dearomatization in the presence of methanol as a
cosolvent, which acted as a nucleophile and enabled the
generation of a quaternary oxygenated carbon atom. Subsequent desymmetrization of 72 by an enamine-mediated
intramolecular Michael addition efficiently assembled the
decaline framework 73 with three new stereogenic centers in a
highly enantio- and diastereoselective manner. Nitrogen- and
oxygen-containing heterocycles could also be prepared by this
one-pot approach. Furthermore, when the oxidation was
carried out in the presence of other nucleophilic species, such
as the HFIPA–MeCN system (with CN acting as the
nucleophile in a Ritter-type reaction) or the pyridine–HF
complex (with F acting as the nucleophile), nitrogen- or
fluorine-containing quaternary stereogenic centers could be
introduced.
A similar oxidative dearomatization/Michael addition
strategy was recently used for the synthesis of enantiomerically enriched meta-substituted aniline derivatives.[35] Iodobenzene diacetate was again applied as the oxidant. The
oxidation of N-tosyl-4-aminophenols and naphthols 74 led to
the formation of electrophilic intermediates 75, which in turn
acted as Michael acceptors. The intermolecular Michael
addition of various enamines generated catalytically from
enolizable aldehydes 13 and the prolinol catalyst 9 b, followed
by aromatization, afforded meta-substituted aniline derivatives in a highly enantioselective manner. Importantly, the
overall TypeC-2-1C1X reaction sequence could be efficiently
performed in a one-pot, domino fashion (TypeA-1-1C1X
sequence) by the use of electrochemical oxidation. These
reactions again demonstrate the very high tolerance of
asymmetric organocatalysis towards a range of reaction
conditions.
tivity. Independently, Vicario et al. developed a similar
reaction with a preformed imine reactant 69 by using the
diaryl prolinol catalyst 70.[33] The yields and diastereoselectivities were slightly improved in this TypeA-1-2C sequence
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one-pot reactions remain relatively few and elusive. The short
time span of development is undeniably one of the main
reasons for this tendency, as initial investigations are often
curiosity-driven and serve only as a proof of concept.
However, given the current rate of progress, the concept of
organocatalytic one-pot reactions is rapidly transitioning
from a hot topic to a reliable strategy in contemporary
organic synthesis. As the field approaches maturity, it is
believed that “target-directed” organocatalytic one-pot reactions involving higher-order and “very late-stage” strategies
will play a much more dominant role in future developments.
In this respect, seminal studies were reported by researchers at Merck Research Laboratories, who presented an
impressive TypeB-6-3C1X reaction sequence to furnish a
crucial intermediate 86 in their synthesis of telcagepant, a
CGRP-receptor antagonist for the treatment of migraine
(Scheme 16).[36a] The overall yield of this transformation
reached 48 %, which corresponds to 88 % yield per manual
operation. In three steps from 1,2-difluorobenzene (77), the
reaction sequence afforded an a,b-unsaturated aldehyde 3 c
that reacted with nitromethane in the presence of the
aminocatalyst 9 b. The optically active Michael adduct 80
was subsequently homologated and isolated as the corresponding tributylammonium salt 86. To make the synthesis
cost-effective, only cheap and readily available reagents were
used. More impressively, in this “very late stage” reaction
sequence, even the crucial aminocatalyst 9 b was prepared in
situ from 70 and added to the reaction vessel as a crude
Scheme 15. Sequences involving oxidative dearomatization as the key
step. HFIPA = 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, Py = pyridine.
6. Future Perspectives: Higher-Order Reactions and
Industrial Organocatalysis
To date, by far the majority of organocatalytic one-pot
reactions are sequences involving two or three manual
operations, whereas the number of higher-order and “very
late stage” (in which the enantiodifferentiating step is
performed in a late manual operation: the fourth or higher)
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Scheme 16. Industrial organocatalysis. TEMPO = 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl.
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Organocatalytic One-Pot Reactions
solution, without affecting the yield and stereoselectivity of
the asymmetric conjugate addition.
Upon the successful assembly of the core chiral framework 86, a diastereoselective TypeDia-5-4X one-pot sequence
was applied to form the e-lactam ring structure 91 containing
two stereogenic centers in 73 % overall yield (Scheme 17).
Scheme 17. Final stages of the synthesis of telcagepant. DMAP = 4dimethylaminopyridine, DMSO = dimethyl sulfoxide, Tf = trifluoromethanesulfonyl.
compounds by catalytic methods and “stereoselective reaction sequences in which a few steps suffice to generate
surprisingly complex molecules”. Standing where we are
today, 20 years later, we are delighted as organic chemists to
have witnessed the great advances made within these research
areas over the past two decades. Arguably, the topic of this
Minireview, asymmetric organocatalytic one-pot reactions,
has also been a positive contributor to these developments. It
is not within our capacity to follow in Seebachs footsteps and
take on the impossible challenge of predicting future developments, even in a relatively small subarea of research in
organic chemistry, such as organocatalytic one-pot reactions.
However, on the basis of historical analogies and current
progress, some developing tendencies may be summarized.
Organocatalytic one-pot reactions may serve two main
purposes: the synthesis of chiral building blocks and intermediates, and industrial applications. A common feature is
that the future development of these reactions will be more
target-oriented and mainly focus on compounds or compound
libraries with high synthetic value. Moreover, we believe that
different types of one-pot sequences will serve complementary purposes: I) one-pot sequences (TypeA–C) of lower
order (typically, nmo = 2 or 3) may primarily be used as
effective methods for the construction of chiral building
blocks or intermediates in total synthesis that are difficult to
obtain by conventional methods; II) higher-order (nmo 4)
and “very late stage” sequences may serve as an important
link between academic developments and industrial applications. Despite the popularity of organocatalysis, industrial
processes based on organocatalysis beyond the Hajos–Parrish
reaction[38] are, as yet, almost non-existent. Higher-order and
“very late stage” sequences, in which readily available starting
materials can be used, make organocatalysis a more affordable and attractive choice for the design of industrial
syntheses. The environmentally friendly and nontoxic nature
of these reaction sequences should also contribute to their
expected popularity within the industrial community.
7. Limitations and Pitfalls
The diastereoselectivity of the generation of the new stereogenic center is controlled by a dynamic epimerization/
crystallization process. Finally, the synthesis of the therapeutic agent 92 was completed in a one-pot two-step reaction
sequence in 79 % yield according to known procedures.
Remarkably, throughout the entire synthetic route, only three
intermediates were isolated, and no chromatographic purification was necessary. By this environmentally friendly
process, telcagepant could be prepared on an industrial scale
with the high quality demanded in pharmaceutical production.
The prediction of future developments is highly challenging, if not impossible. In 1990, Seebach wrote a highly
insightful review article entitled “Organic Synthesis—Where
Now?”, in which he sketched the past developments in
organic synthesis and projected these into future perspectives.[37] Two of the subjects outlined were the future
challenges within the synthesis of enantiomerically enriched
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Clearly, each system that aims to comprehensively evaluate or categorize a given problem has its limitations and
pitfalls, as in the case of the introduced classification and
nomenclature of one-pot reactions. For example, the number
of stereocenters introduced, the number of reactants, and the
type of catalysis are important issues that are not reflected in
this relatively simple system. During the preparation of the
manuscript, the discussion of many possibilities led to the
final choice of parameters, which, we believe at the present
time, provide the best balance between simplicity (easy to
remember and use) and generality (fewer pitfalls and “gray
zones”). Many other parameters that could have been chosen
as indicators might seem more informative; however, such
parameters might also require more effort to learn and use.
Although we have attempted to provide a system that is
universal and can be applied to any given reaction sequence,
some disadvantages still exist. One of the most debatable
issues is the counting of bonds formed. The fact that only CC
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Minireviews
K. A. Jørgensen et al.
and CX bonds are counted will presumably result in the
undercounting of some bonds (e.g. XX, C/Xmetal, and
metal–metal bonds). Important bond formations may also be
neglected, for example, if a particular bond is broken at a later
stage of the reaction sequence. On the other hand, in some
cases the number of bonds formed may be overestimated. A
good example is the protonation step following a 1,4-addition
step (see, for example, Schemes 2, 6, 8, and 10). According to
the general set of rules given in Figure 4, this protonation is
regarded as the formation of one CX bond, which clearly
overestimates the synthetic relevance of this elemental step.
One solution to this problem would be to ignore CH bonds
(as in the case of XX bonds); however, in this case,
important transformations, such as reduction processes,
would also be neglected. Although another specialized rule
could certainly be added to avoid this “pitfall”, we decided to
keep the set of rules as simple and “memorable” as possible.
Another issue relates to systems in which two different
chiral catalysts are employed to generate stereochemical
complexity in the molecule. In such instances, the first
enantiodifferentiating step should be taken into consideration
when the type of cascade is assigned. Furthermore, not all
synthetic protocols are compatible and can be merged into a
one-pot procedure. Therefore, the development of one-pot
cascades should not become the preeminent goal of the
synthetic chemist. The design and development of new onepot reactions serve the sole purpose of simplifying organic
synthesis. It should therefore not be a competition to develop
the longest linear one-pot sequence or to form the highest
number of bonds. Instead, the usefulness of the reaction
should be the most crucial parameter for the comparison of
different approaches. In this light, we believe that the
aforementioned pitfalls in the over- and undercounting of
bonds are bearable, especially since the aim of this system is
to name and classify reactions, not to rank them! We are
grateful to the specialized referees for their comments, which
have helped to improve the quality of this Minireview.
Furthermore, we welcome any suggestions from readers for
the further development of the applicability and usefulness of
the current classification system.
8. Conclusion
In conclusion, we have presented a classification and
nomenclatural system that is capable of systematically and
informatively describing any one-pot reaction. Reaction
sequences were differentiated on the basis of the relative
position of the enantiodifferentiating step, the total number
of manual operations, and the overall number of bonds
formed. We have reviewed selected important contributions
within the field of organocatalytic one-pot reactions according to this classification system and discussed possible future
developments and perspectives in this field.
We are truly grateful to Professor Dieter Seebach for careful
proof-reading of the manuscript and for providing many
insightful comments, which have certainly improved the quality
of this manuscript. We acknowledge financial support from the
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Carlsberg Foundation, the FNU, and OChem Graduate
School. Ł.A. thanks the Foundation for Polish Science
(Kolumb Program) for financial support.
Received: April 12, 2011
Published online: August 8, 2011
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Mulhern, S. J. Ballaron, M. A. Stashko, A. M. Mika, D. W. A.
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[35] K. L. Jensen, P. T. Franke, L. T. Nielsen, K. Daasbjerg, K. A.
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[36] a) F. Xu, M. Zacuto, N. Yoshikawa, R. Desmond, S. Hoerrner, T.
Itoh, M. Journet, G. R. Humphrey, C. Cowden, N. Strotman, P.
Devine, J. Org. Chem. 2010, 75, 7829. For this industrial process,
simple purification processes, such as extractions, were performed within each “one-pot” sequence to meet the high quality
standards demanded in pharmaceutical production. For a review
discussing different factors important for industrial processes,
see: b) M. Eissen, J. O. Metzger, E. Schmidt, U. Schneidewind,
Angew. Chem. 2002, 114, 402; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,
414.
[37] D. Seebach, Angew. Chem. 1990, 102, 1363; Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1990, 29, 1320.
[38] a) Z. G. Hajos, D. R. Parrish, J. Org. Chem. 1974, 39, 1615; b) U.
Eder, G. Sauer, R. Wiechert, Angew. Chem. 1971, 83, 492;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496.
2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
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