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Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
Síntese de novos aminopirimidilfosforamidatos com potencial atividade
antiviral
1*
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1
Ana Beatriz C. da Silva (IC) , Antonia Carlene R. F. Medeiros (PG) , Géssica S. Cazagrande (IC) , Júlia
1
1
1
dos S. Fontoura (IC) , Júlia T. de Macedo (IC) , Raphaela de M. Baêsso (PG) , Neidemar de M. S.
1
1
1
Bastos (PG) , Leandro F. Pedrosa (PQ) , Marcos C. de Souza (PQ) .
(1)
Universidade Federal Fluminense, Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química – CEG, Outeiro São
João Batista, s/nº - Valonguinho. 24020-150 Niterói / RJ. [email protected]
Palavras Chave: Fosforamidatos, diaminopiridinas, reação de Atherton-Todd, antiviral.
Introdução
O
número
de
derivados
fosforamidatos
associados a sistemas moleculares de reconhecida
atividade biológicas vem nos últimos anos
aumentado significativamente. Isto se deve,
principalmente, à estabilidade que o composto
adquire no meio fisiológico quando incorporado ao
grupamento fosforamidato, principalmente frente
aos vários sistemas enzimáticos, como as
1
nucleases. Muitos compostos organofosforados
ocupam lugar de destaque na medicina, sendo
utilizados
como
antineoplásicos,
antivirais,
antifúngicos, inibidores da reabsorção óssea, dentre
2
outras. O núcleo piridínico é uma unidade
proeminente encontrada em numerosos compostos
com atividades farmacêuticas. Dentre essas,
destacam-se antiviral, antitumoral e antimicrobiana.
O esqueleto piridínico desempenha um papel
essencial em compostos biologicamente ativos
representando, assim, um interessante modelo de
partida para a química combinatorial e medicinal,
podendo ser acoplado a outras porções também
3
com atividades consolidadas. Visto isso, propomos
a síntese de novos aminopirimidilfosforamidatos 3a4
c e 4a-c via reação de Atherton-Todd (Figura 1) e
testar seu potencial como antiviral (HSV-1 e 2).
O
O P H
O
NH2
+
(1)
H2N
2a) 2,6-diamino
b) 2,3-diamino
c) 3,4-diamino
CCl4 / ETOH / Et3N
/ 20-30 h
1:2,5 (1 / 2a-c)
O
O P N
N
O H
(3a-c)
N
CCl4 / ETOH / Et3N
/ 45-58 h
3:1 (1 / 2a-c)
NH2
O
O P N
O H
H
N
N
O
P O
O
(4a-c)
Figura
1.
Obtenção
fosforamidatos.
dos
aminopirimidil-
Tabela 1. Condições reacionais para mono- e bisfosforilação via reação de Atherton-Todd.
Composto
3a
3b
3c
4a
4b
4c
Proporção
(1) / (2a-c)
1 : 2,5
1 : 2,5
1 : 2,5
3:1
3:1
3:1
Tempo
Reacional
21h
27h
**
45h
58h
**
Rendimento
62%
38%
**
71%
55%
**
** Em análise
Resultados e Discussão
Fosfonatos de dialquila reagem diretamente com
aminas e CCl4 em meio básico, reação de AthertonTodd, para fornecer fosforamidatos de modo brando
e com resultados satisfatórios.
Neste trabalho, fomos capazes de sintetizar
seletivamente os derivados mono- e bisaminopirimidilfosforamidatos
3a-c
e
4a-c
respectivamente, inéditos na literatura, apenas
alterando a proporção fosfonato / diamina e tempo
reacional (Tabela 1). Tentamos também a
metodologia de Zhao e col. de fosforilação de
aminas em meio aquoso em reação bifásica, mas
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não obtivemos sucesso nesta reação.
Todas as substâncias sintetizadas foram
devidamente purificadas e tiveram suas estruturas
confirmadas por técnicas espectrometria de IV,
1
13
31
RMN de H, C e P.
36a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Conclusões
Até o presente momento foram obtidas quatro das
seis substâncias inéditas propostas. A síntese de
outros
derivados
aminopirimidilfosforamidatos
encontra-se em andamento. Todas as moléculas
inéditas serão avaliadas quanto a sua atividade
biológica frente a cepas do vírus HSV-1 e 2.
Agradecimentos
CAPES, CNPq, FAPERJ e UFF.
____________________
1
Cruddem, C. M.; et al.; J. Chem. Commun. 2001, 1154.
Quin, L. D. A Guide to Organophosphorus Chemistry; Wiley
Interscience: New York, 2000.
3
Ahmed, O. M.; et al.; Eur. J. Med. Chem. 2009, 44 (9), 3519.
4
Atherton, F. R.; et al.; J. Chem. Soc., 1945, 660.
5
Souza, M. C., et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon 2006, 181 (8),
1885.
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