N - Unicamp

Química Orgânica Avançada (QP-021), Unicamp
Igor D. Jurberg
Aula 18
A química do Enxofre (S) e do fósforo (P)
Livros: A) (revisão) Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Organic Chemistry 2nd ed. Oxford University Press, New
York: 2012. B) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part A: Structure and Mechanisms 4th ed.
Kluwer academic/Plenum Publishers, New York, 2000. C) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic
Chemistry. Part B: Reactions and Synthesis 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York: 2000. D) Li, J.
J.; Name Reactions: a Collection of Detailed Reaction Mechanisms 2nd ed. Springer: 2003. E) Kürti, L.; Czakó, B.;
Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Elsevier, Oxford: 2005. F) Curso do Prof. Samir Z.
Zard de "Fundamentos da Quimica Molecular", École Polytechnique: 2004.
1
Apresentação, P e S
Isótopos:
31P: 100% (RMN, I = 1/2)
O
R1
P R3
R
2
R
Fosfina
RSH
Tiol
P
1
2
R3
R
Oxido de
fosfina
1
R
S
R2
Sulfeto/ Tioéter
O
O
O
P
P
OR3
RO
2
RO
1
R
Isótopos:
32S: 95%
33S: 0.75% (RMN, I = 3/2)
34S: 4.25%
2
OH
R
Acido
fosfinico
R1
O
S
R1
OH
Sulfoxido
R1
O
S
R2
Sulfona
P
1
Acido
fosfônico
O
R2
OH
OR3
R1O
Fosfato
O
R1
O
S
OR2
Sulfonato
P
OR2
Fosfito
O
R1O
O
S
OR2
Sulfato
2
Carbocátions em a do Fósforo
2p
E
E
E
nE
E = N, P
iPr2N
NiPr2
P
Burford, N.; Cameron, T. S.;
Organometallics 1995, 14, 3762.
C
2p
nE
Sobreposição p + planarização
(kcal.mol-1 para H2ECH2 )
E=N
-98
+4
E=P
-97
+35
Schleyer, P. v. R.; ACIE, 1996, 35, 2236.
O P não tem a mesma facilidade para assumir uma configuração plana, como o N.
3
Carbânions em a do Fósforo
Ph3P
CH2
Ph3P
ilideo
CH2
ileno
P-X
Gilheany, D. G.; Chem. Rev. 1994, 94, 1339.
P-X
X
P
C
sp3
nC
Hiperconjugação
180pm
0-20°
P C
165pm
- Ligação P-C curta
- Ambiente piramidal em volta do C
- Pequena barreira de rotação
Rotâmeros de (tBu)2ClP=CPh2:
dPCl = 223.5pm qdo eclipsada mas
219.5pm quando distorcida de 21.4°
Grützmacher, H.; Angew. Chem. Int. Ed. 1992, 31, 99.
4
Carbânions em a do Enxofre
S
C


Cálculos para Me2S=CH2:
- Liçação C-S curta (169 pm)
- Barreira de rotação Ea = 21 kcal.mol-1
- Ambiente piramidal em volta do C
X
S-X
S
C
sp3
Hiperconjugação
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1066.
J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 1997, 2811.
MeS SMe
Ph
H
Me
O
S
Ph
Me
H
pKa (DMSO):
30.7
O
S
Ph
H
29.0
O O
S
Ph
Me
H
O O
S
Ph
Me
H
23.4
5
Preparação de fosfinas
Reações de substituição:
Fonte do sínton P+:
PX3
+
n RM
RnPX3-n
Fonte do sínton P-:
R12PM
+
R2
R12P R2
X
Reações de adição:
R12PH
R12PH
+
R2
+
O
R12P
R2
R12P OH
6
Preparação de reagentes contendo enxofre
R1MgX
R1SMgX
S8
+
H2O
1) base
2) R2X
R1SH
R
O
R2OH
+
PCl5
base
R1
R
Zn,
HCl
R1
S
R2
R1
O
S
KMnO4
R2
Sulfoxido
O
R1
R2
O
S
R1 SO2Cl
1
NaClO4 ou
mCPBA
S
Sulfeto/ Tioéter
Tiol
R1 SO3H
1
SH
OR2
Sulfonato
R2
Karasch
R1S
R2
O
S
R2
Sulfona
7
Propriedades das fosfinas
H N H vs H P H
H
H
HNH = 107°
HPH = 93.5°
2p
Os orbistais s e p do fósforo não se hibridizam
facilmente.
3p
Esp
Esp
3s
<rs> ≈ <rp>
2s
<rs> << <rp>
Quando n aumenta, ambos a
diferença energética e o overlap
diminuem.
O overlap entre os orbitais 3s e 3p do P não é bom, o que explica a tendência do
P de não se planarizar
Me N Me
Me
E
E
2
sp
E
E
sp3
sp3
Ea = 6 kcal.mol-1
Ph P tBu
Me
Ea = 33kcal.mol-1
(Aminas:
5-10 kcal.mol-1)
(Fosfinas:
~ 30 kcal.mol-1)
Fosfinas
quirais
A) Rauk, A.; Allen, L. C.; Mislow, K.; ACIE 1970,9, 400. B) Koelmel, C.; Ochsenfeld, C.; Ahlrichs, R.; Theor.
Chim. Acta 1992,82, 271. C) Lambert, J. B.; Oliver, W. L., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1969,91, 774.
8
Sulfóxidos quirais
R1
2
S
R
Ea ~ 40 kcal.mol-1
O
O
S R1
R2
Estabilidade configuracional: sulfoxidos são quirais
Sulfóxidos podem ser resolvidos, por exemplo:
Ar
Cl
S
O
+ R*OH
Ar S O
R*O
+
RMgX
O
S
Ar
OR*
RMgX
2
diasteroisômeros:
podem ser separados
por
cristalização,
cromatografia, etc.
R* = Me
Me
Me
HO
O
S
Ar
R
Andersen, K. K.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5637.
Ar S O
R
9
Sulfóxidos quirais
Exemplos de síntese:
Ar
S
Ph
Me
OOH
Me
i
Ti(O Pr)4, (R,R)-DET
DCM, -20 °C
H
via:
Ar S
O
Me
9 exemplos
63-81% rend
77-99%ee
Me
R O
O
O
Ti
O
O
O
S
Me Ti
O
(R,R)-DET = "(R,R)-diethyltartrate"
OH
CO2Et
EtO2C
OH
OEt
OEt
Brunel, J.-M.; Diter, P.; Duetsch, M.; Kagan, H.; J.
Org. Chem. 1995, 60, 8086.
Et
O
O
Et
Et
Et
OH
Et
O
P
P
Et
N
Et
Ar
S
via:
Et
Et
Et
ciclohexano, ta
H
O
O
H
Nu
(2 mol%)
Et
Et
H2O2 (1.05 equiv., 35%aq), MgSO4 (3.7 equiv.)
R
X*
H
O
O
Ar S
O
R
14 exemplos
89-99% rend
85-98%ee
Liao, S.; Coric, I.; Wang, Q.; List, B.; J. Am.
Chem. Soc. 2012, 134, 10765.
10
Reação de Appel
O fósforo é nucleofílico. Uma substituição nucleofílica empregando uma fosfina
ocorre cerca de 500 vezes mais rápido do que uma amina.
OH
R1
Cl
Ph3P, CCl4
R2
R1
R2
Mecanismo:
OH
R1
Ph3P
R2
Cl CCl3
R
1
Ph3P Cl
O
1
O
R
O
2
R
R1
R2
PPh3
+ Cl
Cl
SN2
R1
+
R2
O
PPh3
+ H CCl3
2
R
Reação de Appel, outros nucleófilos (via "umpolung"):
X E
R OH
Ph3P, X E
R E
PhS SPh
NC
O
Se
NO2
X X
N X
O
11
Reação de Corey-Fuchs
1) PPh3 (4 equiv), CBr4 (2 equiv.)
2) nBuLi (2 equiv.)
O
R
R
H
Mecanismo:
Ph3P
+ Br CBr3
Reação
de Ramirez:
Br
CBr3
Ph3P Br +
Br
Ph3P CBr2
Br
Ph3P
Br
O
Br
Br
Ph3P
Ph3P
Br
Br
O PPh3
Ph3P O
R
H
[2+2] Br
retro[2+2]
R
Br
H
Br
Br
(Wittig)
R
Pode ser isolado
por cromatografia
Br
R
Br
H
nBuLi
troca
metal-halogênio
Li
R
Br nBuLi
H
R
H
Br
Li
H
Michel, P.; Gennet, A.; Rassat, A.; TL, 1999, 40, 8575.
De Meijere et al. Chem. Eur. J. 1995, 1, 125.
Gradjean, D.; Pale, P.; Chuche, J.; TL, 1994, 35, 3529.
R
E
Br
Br
nBuLi
R
H
R
E
R
Li
NÃO!
R
(Geralmente)
rearranjo de
Fritsch-Buttenberg-Wiechell
Normant et al., OL 2000, 2, 419.
A) Corey, E. J.; Fuchs, P.L.; Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3769. B) Ramirez, F.; Desai, N. B.; McKelvie, N.; J. Am.
12
Chem. Soc. 1962, 1745.
Reação de Corey-Fuchs
Exemplos:
Me O
Me
O
1) PPh3 (3.6 equiv.)
CBr4 (1.7 equiv), DCM,
0°C a ta, 84%
H
2) n-BuLi (2 equiv.)
THF, 78°C, quant.
OHC
H
Me
Me
H
H
Me Me
Me O
Me
O
O
H
H
H
Me Me
H
Me Me
(+)-Tailoriona
Donkervoort, J. G.; Gordon, A. R.; Johnstone, C.; Kerr, W. J.; Lange, U.; Tetrahedron 1996, 52, 7391.
Me
Me
Me
CHO
Zn, PPh3
CBr4
Me
CO2Et
quant. Br C
2
1) DiBAl-H, 97%
Me
2) n-BuLi(4 equiv.),
depois H2O, 85%
3) ClCO2Me, piridina, 90%
Me
Me
Me
H
H
Me
Me
Me
Me H
CO2Et
Oppolzer, W.; Robyr, C.; Tetrahedron 1994, 50, 415.
MeO2C
(+)- Hirsuteno
13
Reação de Mitsunobu
OH
R1
R2
R1
Mecanismo:
R1
EtO2C
Ph3P
R2
N N
CO2Et
O
R1
R1
R2
Nu
Ph3P
SN2
( + O PPh3 )
DEAD = "DiEthyl
AzoDicarboxylate"
EtO2C
N N
CO2Et
R2
pKa <
2
1R
Nu
HN NH
(E = CO2Et)
E
E
R
DIAD = "DiIsopropyl
AzoDicarboxylate"
N NH
Ph3P
CO2Et
R2
O
Promotores empregados:
DEAD, DIAD, ADDP, DCAD, etc..
R1
ADDP = "1,1-(AzoDicarbonyl)
DiPiperidine"
i
≈11
(para protonar DEAD
durante reação, se não, ocorrem
reações secundárias)
NuH EtO2C
O
R2
Nucleófilos empregados:
RCO2H, (PhO)2P(O)N3, HN3,
Ftalimida,
TBSONHTs,
(CF3CH2CO)2CR, PhOH, ZnX2,
Zn(OTs)2, RCOSH, etc..
OH
EtO2C
Ph3P
+ N N
CO2Et
Nu
Nu
PPh3, DEAD, NuH
DCAD = " Di-p-Chlorobenzyl
AzoDicarboxylate"
O
O
PrO2C
N N
CO2iPr
O
N
4Cl-C6H4
N N
N N
O
4Cl-C6H4
O
N
O
A) Mitsunobu, O.; Yamada, M.; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380. B) Mitsunobu, O.; Synthesis 1981, 128.
14
Reação de Mitsunobu
Exemplos:
1) O2NC6H4CO2H (4 equiv.)
PPh3(3.8 equiv.),
DEAD (4.5 equiv.), THF
ta, depois 40°C, quant.
2) NaOH, THF, ta, quant.
O
HO
C6H13
NCbz
OH
NCS
O
C6H13
NCbz
N
(+)-Fascicularina
Abe, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4583.
OMe
OH
OMe
O
MeO2C
Me
N
N
H
O
OH
N
H
OMe
C6H13
OMe
ADDP (1.5 equiv)
Bu3P (1.5 equiv.)
benzeno, 50 °C
quant.
OMe
O
MeO2C
Me
N
O
N
H
N
H
OMe
O
(+)-Duocarmicina A
Boger, D. L.; McKie, J. A.; Nishi, T.; Ogiku, T.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2301.
15
Reação de Michaelis-Arbuzov
1
+
(R O)3P
2
R
O
R1O
P
R1O
Br
R2
Mecanismo:
R1O
(R1O)3P
+
R2
R1O P
O
Br
+
Br
R2
R1Br
O
R1O
P
R1O
R2
R1
Exemplo:
HO
Br
TMSO
N
P(OTMS)3, tolueno TMSO
95°C, quant.
O
P
O
HO
N
O
P
O
N
HO
NH
O
O
P
O
O
O
N
O
Nova classe de inibidores
HO OH
de glicotransferase
Bhattacharya, A. K.; Stolz, F.; Schmidt, R. R.; Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5393.
A) Michaelis, A.; Becker, T.; Chem. Ber. 1897, 30, 1003. B) Michaelis, A.; Kaehne, R.; Chem. Ber. 1898, 31,
1048. C) Arbuzov, A. E.; J. Russ. Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 687. C) Arbuzov, A. E.; Chem. Zentr. 1906, II, 1639.
16
Reação de Michaelis-Arbuzov
Observações gerais:
- Geralmente, reage bem com haletos de alquila primários (principalmente iodetos
e brometos).
- Alguns haletos de alquila secundários, tais como iPrI ou a-bromopropionato de
etila reagem, mas a mioria das reações envolvendo haletos de alquila secundarios
e terciarios não ocorre, ou produtos de eliminação (olefinas) são formados
preferencialmente.
- Haletos de arila ou alcenila não reagem em SN2, logo não podem ser usados.
- Haletos de arila ativados (e.g. haletos de heteroarila, isoxazole, acridina,
coumarina) reagem.
- Os haletos de alquila não podem conter cetonas ou grupos nitro, uma vez que
esses grupos funcionais levam a reações parasitas.
- A maior parte das reações não necessita um catalisador, mas para alguns
substratos, a presença de um catalisador é necessária (e.g. Cu pó, Ni-haletos, PdCl2,
CoCl2, ácidos próticos, ou luz)
17
Reação de Vilsmeier-Haack
EDG
1) POCl3, DMF
2) hidrolise
EDG
CHO
(e/ ou regioisômeros
eventuais)
Mecanismo:
O
Cl
1
R
N
H
O
P
Cl
O
Cl
Cl
P Cl
Cl
O
R1
2
R
N
H
R2
+ H
N
R2
O
P Cl
O
Cl
R1
H
N
Cl
R2
Cl
2
R
Cl
EDG
O
P Cl
O
Cl
R1
+
N
H
EDG
R1
SEAr
R1
R1
N
H
Cl
H
R1
EDG
N
Cl
R
EDG
hidrolise
N
H
R2
reagente de
Vilsmeier
R1
H
OP(O)Cl2
1
O
H
A) Fischer, O.; Muller, A.; Vilsmeier, A.; J. Prakt. Chem. 1925, 109, 69. B) Vilsmeier, A.; Haack, A.; Chem. Ber.
1927, 60B, 119. Revisão: C) Kantlehner, W.; Eur. J. Org. Chem. 2003, 2530. D) Lellouche, J.-P.; Kotlyar, V.;
Synlett 2004, 564.
18
Reação de Vilsmeier-Haack
Observações gerais:
- O reagente de Vilsmeier é preparado a partir de qualquer fonte de formamida
N,N-disubstituida, reagindo com um cloreto ácido (POCl3, SOCl2, (COCl)2, etc).
- A combinação mais frequente é POCl3/ DMF; e o reagente de Vilsmeier produzido
é geralmente isolado antes do uso.
- Diversos aromáticos ou heteroaromático ou olefinas ou 1,3-dienos ricos em
elétrons são substratos adequados para essa transformação, uma vez que o
reagente de Vilsmeier é um eletrófilo fraco.
- Os solventes empregados são geralmente hidrocarbonetos halogenados, DMF ou
POCl3, e a natureza do solvente tem uma importante influência na eletrofilicidade
do reagente.
- O sal de imínio produzido ao fim da reação pode ser submetido a diversas
condições para reações subsequentes, e.g. H2S para fornecer tioacetais, NH2OH
para fornecer nitrilas ou ser reduzido em aminas.
- A reação de Vilsmeier-Haack é geralmente regioseletiva, fornecendo a posição
menos congestionada estericamente (normalmente a posição para- de um
aromático)
- Sais de clorometilimínio vinílogos reagem da mesma forma, produzindo os
compostos carbonilados a,b-insaturados correspondentes.
19
Reação de Vilsmeier-Haack
Exemplos:
1) POCl3 (1.25 equiv.)
DMF (solvente),
0°C, depois ta
2) 1% NaHCO3 (aq)
OBn
2 etapas, 92%
N
H
MeO2C
OBn
CHO
N
H
MeO2C
TESO
Me
Me
2 etapas, 62%
OBn
MeO2C
N
Me
Me
O
O
NBoc
Estrutura central do
FR-900482
Ziegler, F. E.; Belema, M.; J. Org. Chem. 1997, 62, 1083.
1) DMF (1.2 equiv.),
POBr3 (1 equiv)
DCM, ta
2) H2O, 0°C
O
O
OHC
Br
Me
Me
Me
Me
Me OH
Aungst Jr., R. A.; Chan, C.; Funk, R. L.; Org. Lett. 2001, 3, 2611.
(+)-lludina C
20
Olefinação de Corey-Winter
S
HX
XH
R3
R4
R1
R2
N
N
N
S
N
X
X
R1
2
R3
4
R
X = O, S
P(OR)3, 
R3
R1
R4
+
CX2
+
S P(OR)3
R2
R
P(OR)3
Mecanismo:
CX2
P(OR)3
P(OR)3
S
X
R1
R2
S
X
R3
R4
X
R1
2
R
P(OR)3
S
P(OMe)3
X
X
R1
R2
(RO)3P
X
S P(OR)3
+
R3
R4
P(OR)3
X
X
R3
4
R1
R2
R
S P(OR)3
X
R1
2
R
X
R3
R4
X
R3
R1
X
R3
R4
R4
R2
P(OR)3
A) Corey, E. J.; Winter, A. E.; J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2677. B) Corey, E. J.; Carey, F. A.; Winter, R. A.; J. Am.
Chem. Soc. 1965, 87, 934. C) Corey, E. J.; Winter, A. E.; Chem. Commun. 1965, 208.
21
Olefinação de Corey-Winter
Exemplos:
Me
Me
O
H
OH
OH
1) (Imid)2C=S, tolueno,
depois TBSOTf, piridina,
DCM, 72%
2) P(OEt)3, , 76%
Me
Me
O
O
H
OH
1) H2, Pd/C
EtOAc, 89%
2) CF3CO2H,
H2O, 74%
OH
N
N
OH
H
HO
O
N
HO
L-(-)-Swainsonina
Davis, B.; Bell, A. A.; Nash, R. J. Watson, A. A.; Griffiths, R. C.; Jones, M. G.; Smith, C.; Fleet, G. W. J.; Tetrahedron
Lett. 1996, 37, 8565.
OBz
OBz
OAc
(Imid)2C=S
OAc
OBz
OBz
P(OMe)3
O
OAc
68%, 2 etapas
HO
OTBS
OTBS
O
O
OH
S
OTBS
O
OAc
OBz
(+)-Boesenoxido
Shing, T. K. M.; Tam, E. K. W.; J. Org. Chem. 1998, 63, 1547.
22
Olefinação de Wittig
O
+
1
2
R
R
R3
R3
Br
base
R
R4
4
R
Ph3P
Bases: NaH, KOtBu,
KHMDS, etc..
1
R2
Mecanismo (na ausência de sais de Li):
Ph3P
O
+
Ph3P

R2
[2p + 2p*]

supraR1
antara
H
-O
-
H
+
Ph3P
O
R2
H
H
R1
interações 1,2-fracas
O PPh3
1
2
R
R
oxafosfetano
cinético
retro[2+2]
H
R2
R1
Z
vs
H
2
R
R1
interação 1,2-forte
O PPh3
R1
R2
oxafosfetano
termodinâmico
Muitos livros textos apresentam o mecanismo por etapas, via formação de betainas!
A) Vedejs, E.; Fleck, T.J.; JACS 1989, 111, 5861. B) Vedejs, E.; Marth, C.F.; JACS 1990, 112, 3905. C) Ortiz, F. L.
et al.; JACS, 2012, 134, 19504. D) Byrne, P. A.; Guilheany, D. G.; Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 6670.
23
Olefinação de Wittig
Aspectos gerais:
- A reação ocorre mais facilmente com aldeídos do que com cetonas. Ela é
impossível com ésteres (nesse caso, reagentes especiais são necessários, cf. Tebbe)
e amidas.
- Ilídeos de fósforo são sensíveis a água e oxigênio.
Geometria final da olefina depende do ilídeo:
- Ilídeos não-estabilizados: R = H, alquila.
que leva à olefina Z.
Ph3P
R
Reação rápida, controle cinético,
- Ilídeos semi-estabilizados: R = arila, alcenila, benzila, alila.
Em princípio,
mistura de produtos cinético e termodinâmico, depende das condições
experimentais especificamente.
- Ilídeos estabilizados: R = EWG, e.g. CO2R, SO2R, CN, COR.
controle termodinâmico, que leva à olefina E.
Reação lenta,
24
Olefinação de Wittig
Exemplos:
I
Me
Me
Me
Me
Me
PPh3 (4 equiv.)
i
Pr2NEt (0.5 equiv.)
benzeno:tolueno 7:3
12.7Kbar, 6.5 dias
Ph3P
Me
TBSO
Me
OTBS
Me
SEt
Me
Me
TBSO
Me
Me
76%, Z:E 49:1
Me
O
SEt
TBSO
Me
Me
O
O
OPMP
O
Me
Me
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me
O
Me
Me
Me
70%
Me
1) NaHMDS, THF
2) OHC
-78°C a ta
I
Me
OPMP
OPMP
O
O
Intermediario avançado na
sintese da (+)-Discodermolida
Smith III, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, D. R.; J.
Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654.
Ph3P
O
R1
N
Me
2
R
THF,
-78°C
a ta
OMe
R2
1
R
N
Me
OMe
2M HCl
O
R2
R1
21 exemplos
42-91% rend.
Murphy, J. A.; Commeureuc, A. G. J.; Snaddon, T. N.; McGuire, T. M.; Khan, T. A.; Hisler, K.; Dewis, M. L.; Carling, R.; Org.
Lett., 2005, 7, 1427.
25
Olefinação de Wittig, modificação de Schlosser
A reação normal de Wittig com ilídeos não estabilizados leva à olefinas Z. O
protocolo de Schlosser conduz esses mesmos ilídeos à olefinas E.
1) PhLi
2) O
Br
R3
Ph3P
R1
4
R
H
3) PhLi, LiX
4) HCl
5) KOtBu
R2
R3
E
Mecanismo:
1) PhLi, LiBr
2) O
Br
Ph3P
H
R1
H
R2
R2
O Li
H
PPh3
H
Br
betaina
litiada cis
H
R1
H
R2
LiO
O Li
PPh3
1
R
Br
betaina
litiada trans
3) PhLi,
LiBr
PPh3
R1
R2
LiO
PPh3
R1
Mecanismo não é
completamente
estabelecido
LiO
PPh3
LiO
R2
R1
R2
E
A) Anderson, Hemick; JACS 1975, 97, 4327. B) Synthesis 1971, 380.
PPh3
R1
R2
5) tBuOK
R2
PPh3
R1
R1
4) HCl LiO
O PPh3
R2
R1
R2
26
Olefinação de Wittig, modificação de Schlosser
Exemplos:
I
Ph3P
1) sec-BuLi, ta
2) -78°C,
TIPSO
C12H25
O
CHO
OTIPS
O
C12H25
C12H25
3) -40°C, sec-BuLi
4) MeOH (excesso), ta
84%
HO
(-)-Muricatacina
Couladores, E. A.; Milhou, A. P.; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4861.
Br
Me
Ph3P
O
O
1) PhLi, THF:Et2O 5:3, 0°C
2) -78°C
BnO
BnO
CHO
MOMO Me
Me
MOMO
3) PhLi
82%, E:Z 96:4
O
Me
HO
HO2C
H2N
HO
O
Me
HO Me
ISP-I
O
Sano, S.; Kobayashi, Y.; Kondo, T.; Takebayashi, M.; Maruyama, S.; Fujita, T.; Nagao, Y.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2097.
27
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)
O
R1O
P
R1O
O
G
base
+
R2
R2
H
Bases: NaH, KOtBu, LiHMDS,
NaHMDS, KHMDS, etc..
G
E
R1
= alquila, arila
G = arila, alquila, COR, CO2R, CN, SO2R
Mecanismo:
O
O
BM
R1O
P
R1O
G
O M
R1O
P
R1O
G
R2
H
H
O M
R1O
P
G
R1O O
OM
O
O P(OR1)2
EDV
G
2
R
R2
H
ET sin
M
O
P(OR1)2
R2
G
R2
G
E (majoritario)
vs
EDV = Etapa Determinante
da Velocidade (a etapa mais
lenta)
O M
R1O
P
G
R1O O
H
R2
ET anti
OM
O
M
O P(OR1)2
EDV
G
R2
2
O
P(OR1)2
R
G
G
R2
Z (minoritario)
28
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)
Aspectos gerais:
- A preparação de fosfonatos de alquila é mais facil e barata (via Michaelis Arbuzov) do
que sais de fosfônio, empregados em reações de Wittig.
- Os carbânions de fosfonatos são mais nucleofílicos do que os ilídeos de fósforo. Assim,
eles reagem mais facilmente com aldeídos e cetonas em condições reacionais doces.
(Cetonas volumosas que não reagem na olefinação de Wittig, reagem bem em HWE).
- Os sub-produtos, fosfatos de dialquila, são solúveis em água. Portanto, é muito mais
fácil separar a olefina desejada nesse caso, do que quando comparado ao óxido de
trifenilfosfina, sub-produto da reação de Wittig.
- HWE produz altos níveis de olefinas E (o grupo G precia ser capaz de se conjugar com
a nova dupla ligação a ser feita).
- A seletividade E é maximizada aumentado-se o tamanho de R1 ou G
- Para substratos sensiveis a base, o uso de sais metalicos (e.g. LiCl, NaI) e uma base de
amina fraca (e.g. DBU) mostrou-se eficiente para se evitar epimerização.
29
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)
Exemplos:
TBSO
O
MeO
P
CO2Me
MeO
TBSO
LiNiPr2, THF
O
Me
Me
H
95%, E,E:E,Z 97:3
Me
O
N
H H
CO2Me
O
H
H
CO2H
Me
H
Me
X-14547A
Nicolaou, K. C.; Papahatjis, D. P.; Claremon, D. A.; Dolle III, R. A.; J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6967.
Me
TBSO
Me
O
OTHP
(EtO)2P
2
Me
CHO
Me
O
OEt
TBSO
OTHP
Me
OEt
Me
LDA, THF, -78 a 0°C
O
60%
OH
Me
HO
A) Nicolaou, K. C.; Daines, R. A.; Chakraborty, T.
K.; Ogawa, Y.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4685.
B) Nicolaou, K.C.; Daines, R. A.; Ogawa, Y.;
Chakraborty, T. K.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,
4696.
Me
O
O
Me
OH OH
OH
OH
OH OH O
CO2H
Me
Anfotericina B
O
O
OH
Me
OH
NH2
30
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação
de Still-Genari
O
RFO
P
RFO
O
G
base
+
R2
G
R2
H
Z
RF = CF3, CH2CF3
G = arila, alquila, COR, CO2R, CN, SO2R
Mecanismo:
O
O
BM
RFO
P
RFO
G
O M
RFO
P
RFO
G
R2
H
H
O M
RFO
P
G
RFO O
EDV
OM
O
O P(ORF)2
G
R2
H
R2
ET anti
M
O
G
2
R2
P(ORF)2
G
R
Z (majoritario)
vs
EDV = Etapa Determinante
da Velocidade (a etapa mais
lenta)
O M
RFO
P
G
RFO O
R2
H
ET sin
OM
O
M
EDV
O P(ORF)2
G
2
R
2
O
P(ORF)2
R
G
R2
G
E (minoritario)
31
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação
de Still-Genari
Aspectos gerais:
- Os reagentes necessários bis(trifluoroetil)fosfonatos podem ser facilmente
obtidos a partir de trialquilfosfonatos comerciais e trifluoroetanol.
- A estereoseletividade (Z) não é somente observada para síntese de olefinas 1,2disubsituídas, mas igualmente alcenos trisubstituídos.
- O fosfonato deve obrigatoriamente possuir um grupo atrator de elétrons (EWG)
na posição a do carbânion, do contrário, há decomposição.
- Uma base bem dissociativa deve ser empregada, no qual o cátion metálico não é
coordenante (isso é igualmente alcançado com o éter de coroa 18-crown-6) .
32
Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação
de Still-Genari
Exemplos:
1) KHMDS, 18-crown-6
THF, tolueno
2)
OHC
Me
OTHP
O
F3C
F3C
O
P
O
O
CO2Me
O
Me
CO2Me
89%
Me
1) K2CO3, 18-crown-6,
tolueno, -25°C
2) -25 a 0°C
TBS
O
N
P
CO2Bn
TBS
OHC
65%
Me
CO2Me
Inibidor da biosintese
do colesterol 1233A
OH O
O
O
O
Me
OTHP
Bates, R. W.; Fernandez-Megia, E.; Ley, S. V.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
1999, 1917.
F3C
F3C
OH
O
O
N
BnO2C
Me
OH
H
N
NH3
CO2
O
OH
Me
Broady, S. D.; Rexhause, J. E.; Thomas, E. J.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
1999, 1083.
Composto anti-ulcera AI-77B
33
Olefinação de Julia
O
+
R1
O
S
O
R2
PhO2S
H
Sylvestre Julia
O
N
N N
R2
R1
redutor
(via SET)
E
O
S
R2
N
X
O
Z
Y
+
R1
H
Mecanismo:
base forte
R2
R1
E
O
R1
H
R2
O
S
R2
N
X
O
Y Z
O
S
N
X
O O
Z
Y
rearranjo
R1 de Smiles
2
O O R
S
N
R1
X
O
Y Z
S
R2
O
1
R
Kocienski-Julia
R2
R1
Bases fortes: n-BuLi, t-BuLi, MeLi, LDA, LiHMDS.
Aditivos: BF3.OEt2, HMPA
Redutores: Na/Hg, Mg/HgCl2 (cat), SmI2/HMPA ou DMPU.
O
O
S
R
N
O
S
OAc
SO2Ph
R
Julia
N
base forte,
Ac2O
X N
Y
O
Z
R1
+
2
R
SO2
2
R
X N
Y
Z
SO2
O
R1
A) Julia, M. et al.; TL 1973, 14, 4833. B) Julia, S. A. et al.; TL 1991, 32, 1175. C) Blakemore, P. R.; J. Chem.
Soc. Perkin. Trans. 1, 2002, 2563.
34
Olefinação de Julia
Exemplos:
Br
O2
S
Me
H
H
O
TBSO
Ph
N
N
N N
TBSO
Me
O
+
H
OTBS
Me
O
OTBS
KHMDS, THF
-78°C a ta
Br
88%
somente E
Me
OHC
O
O
Me
H
H
O
Me
H
H
O
(+)-Dactiolida
Smith III, A. B.; Safonov, I. G.; Corbett, R. M.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11102.
OTBS
OTBS
TBDPSO
N N
N
N
S
O2
Ph
LiHMDS, DMF,
DMPU, -35°C
H
O
O
+
Me
O
Me
Me
N
N
> 90%
E/Z > 30:1
TBDPSO
DMPU =
"N, N'-DiMethylPropyleneUrea"
Me
O
Me
Me
Me
Me
OH
OH
HO2C
Me
Me
O
Me
O
Me
OTBS
OTBS
Me
O
(+)-Ambruticina
O
Me
Me
Me
Me
Liu, P.; Jacobsen, E. N.; J. Am. Chem. Soc. 2001, 10772.
35
Epoxidação de Corey-Chaykovsky
Ilídeos de enxofre
O
"
Ph3P
R1
R2
R1
O
R1
PPh3
O
R1
R2
R1
+
O PPh3
+
O SPh2
+
Ph2S
1
R
R2
SPh2
O
Ph2S
"
R1
R1
R2
rotação
O
O
R1
R1
R
2
R
SPh2
R1
+
OH2
2
H2O
R2
C
N
O
F
2.5
3.0
3.5
4.0
Si
P
S
Cl
1.9
2.2
2.6
3.2
2
R
R
1
1
R
R
+
NH3
2
R
1
2
R
NH3
eletronegatividade (Pauling)
36
Epoxidação de Corey-Chaykovsky
O
R1
O
R2
R1
Me
Me
S
Me
Me
NaH, DMSO
I
S
CH2
Me
R2
S
O
R2
Me
Me
R2
1
O
R
R1
O
R1
O I
Me
S
NaH, DMSO
Me
Me
O
O
S
S
Me
R1
2
R
R2
O
Me
Me
Me
O
R2
R2
R1
O
R1
R2
R1
O
H
H
SMe2
O
R1
R2 lento
SMe2
H
O
R1
R2
epoxido cis
desfavoravel
R1
O
R2
O
1
H
SMe2
R
R2
SMe2
rapido
O
R1
R2
epoxido trans
favoravel
37
Eliminação SIN de sulfóxidos e selenóxidos
R1
S
R2
O
H
Ar
O O
ou NaIO4
O
S
1
R
O
SePh
2
R
Sulfeto
H2O2
R1
Sulfoxido
S
OH
80-120°C
Ph
retro-ene
R
+
R
S
Ph
H
0-25°C
Ph retro-ene
R
OH
+
Se
R
Ph
Eliminação de
De Grieco
H
Selenoxido
Seleneto
1)
O2N
NC
AcO
H
O
N
S
Ph
O
R2
H H O
Se
R
Exemplo:
O
S
H H
O
NBoc
AcO
Se
P(n-Bu)3
2) mCPBA, K2HPO4 aq
H
H
O
N
S
Ph
O
O
O
N
N
NBoc
OH
Nakadomarina A
Nagata, T.; Nakagawa, M.; Nishida, A.; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7484.
38
Oxidações empregando sulfóxidos
Swern: (COCl)2, DMSO, depois Et3N
Albright-Goldman: Ac2O, DMSO, depois Et3N
Omura-Sharma-Swern: Tf2O, DMSO, depois Et3N
Pfitzner-Moffatt: DCC, DMSO, depois Et3N
Parikh-Doering: SO3.piridina, DMSO, depois Et3N
[Corey-Kim: Me2S, NCS, depois Et3N]
LG
1)
Me
OH
R
S
Me
R
2) base
O
Cy
N
N
DCC
Cy
Mecanismo da Swern:
Me
Me
O
O
+
S
Cl
Me
Cl
O
S
O
Cl
Me
O
Me
Cl
O
Me
HO
R
Me
Me
S
Cl
Me
Cl
S
+ CO2 +
CO
+
Cl
Me
R
O
NEt3
O
S
Cl
O
R
Cl
Me
S
O
O
O
H
Me
S
H
+
Me2S
R
Cl
Para Corey-Kim:
Me2S + NCS
Me
S
Me
39
Rearranjo de Pummerer
O
R1
Ac2O, NuH
S
R1
S
Nu
R2
2
R
Mecanismo:
O
R1
O
S
R1
OAc
Ac2O
S
2
R1
2
R
S
H
R1
OAc
S
R2
2
R
NuH
R
R1
S
Nu
R2
Exemplo:
O
S
Ph
N
H
H
Tf2O, TfOH
80°C
N
PhS
H
H Ra-Ni, EtOH
78°C
N
H
H
63%
N
CO2Me
N
CO2Me
N
CO2Me
N
H
h, MeOH
2 etapas,
64%
H
N
H
CO2Me
(+)-Deetilibofilidina
Bonjoch, J.; Catena, J.; Valls, N.; J. Org. Chem. 1996, 61, 7106.
40