FARMA 9 - RATOS Daher Mariana

TRATAMENTO COM ÓLEO DE PRÍMULA (Oenotherabiennis) DA
INFLAMAÇÃO INDUZIDA EM RATOS
DIAS, Daher Ferreira (UNITRI)[email protected]
GARVIL, Mariana Pacifico (UNITRI) Correspondência:
[email protected]
Resumo: O objetivo desse artigo foi avaliar visualmente o efeito antiinflamatório e cicatrizante do óleo de Prímula após aplicação em escoriações.
O método utilizado foi a indução, por lâmina cirúrgica, de uma escoriação de 01
cm2 no dorso de ratos e cicatrização por segunda intenção. Foram usados 30
ratos sendo 15 fêmeas e 15 machos. Os mesmos foram divididos
proporcionalmente em 03 grupos: controle utilizando vaselina líquida, óleo de
prímula uso tópico e solução tópica cicatrizante à base de dexpantenol. O
grupo tratado com óleo de prímula teve um resultado positivo em relação à
velocidade de cicatrização e a um crescimento rápido de pêlo no local da
ferida. No grupo tratado com dexpantenol a velocidade de cicatrização foi
semelhante ao do óleo de prímula, mas o crescimento de pêlos ocorreu de
forma mais lenta. No grupo controle a evolução do processo cicatricial e o
crescimento da pelagem ocorreu de forma mais lenta do que nos grupos
prímula e dexpantenol.
Palavras-chave: óleo de Prímula, inflamação, cicatrização.
1
INTRODUÇÃO
A capacidade de cicatrização é inerente a todo organismo vivo (VITA
JÚNIOR, 2007). Na Grécia antiga, Hipócrates já realizava estudos sobre a
cicatrização de feridas, observando que os tecidos vivos tinham um poder de
reparação natural (MAGALHÃES et al., 2008).
Ferida pode ser definida como qualquer alteração da integridade
anatômica da pele resultante de qualquer tipo de trauma, seja por agentes
mecânicos, térmicos, químicos ou bacterianos (MAGALHÃES et al., 2008;
TAZIMA et al., 2008).
O processo de cicatrização começa imediatamente após a lesão
(MAGALHÃES et al., 2008). De acordo com Mendonça e Coutinho-Netto(apud
CLARK1996) este processo tem sido convenientemente dividido em três fases
que se sobrepõem de forma continua e temporal: inflamatória, proliferativa e de
remodelagem.
Tazimaet al. (2008) afirmam que a fase inflamatória inicia-se no exato
momento da lesão. O sangramento traz consigo plaquetas que além de serem
essenciais a formação do coágulo, também secretam múltiplos mediadores,
incluindo fatores de crescimento liberados na área lesada, além de
glicoproteínas adesivas como a fibronectina e trombospondina, que são
importantes
constituintes
da
matriz
extracelular
provisória
(MENDONÇA;COUTINHO-NETTO apud CLARK 1996).
Segundo Tazimaet al. (2008), algum mediadores bioquímicos de ação
curta existem, como a histamina e a serotonina e os de ação mais duradoura
como a leucotaxina, bradicinina e prostaglandina. A prostaglandina favorece a
exsudação vascular, estimula a mitose celular e a quimiotaxia de leucócitos.
Ainda segundo os autores acima, os macrófagos que foram atraídos
para a área lesada, também fazem a ativação dos elementos celulares das
outras fases da cicatrização, tais como fibroblastos e células endoteliais e
ainda secretam fatores quimiotáticos e citocinas necessárias que estimulam a
formação do tecido de granulação (MENDONÇA;COUTINHO-NETTO apud
CLARK 1996).
A segunda fase do processo de cicatrização é chamada fase
proliferativa. Inicia-se por volta do 3º dia após a lesão, perdura por 2 a 3
semanas e é composta por três eventos importantes que sucedem o período
de maior atividade da fase inflamatória: neo-angiogênese, fibroplasia e
epitelização (VITA JÚNIOR, 2007; TAZIMA et al., 2008).
Neo-angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos
a partir de vasos preexistentes (MENDONÇA;COUTINHO-NETTO 2008). Sua
formação é importante para que haja continuidade no processo de cicatrização,
pois garante o suprimento sanguíneo aos fibroblastos responsáveis pela
síntese de colágeno (TAZIMA et al., 2008).
Na fibroplasia ocorre a síntese de colágeno pelos fibroblastos. Tanto a
força quanto a resistência da cicatriz são determinados pela velocidade,
quantidade e qualidade da deposição do colágeno (TAZIMA et al., 2008).
Durante o processo de epitelização, que ocorre nas primeiras 24 a 36
horas após a lesão, os fatores de crescimento epidérmicos estimulam a
proliferação de células do epitélio. Essas células epiteliais migram, a partir das
bordas, sobre a área cruenta da ferida e dos folículos pilosos próximos,
2
induzindo a contração e a neoepitelização da ferida e, assim, reduzindo a sua
superfície. Os queratinócitos, localizados na camada basal da epiderme
residual ou na profundidade de apêndices dérmicos, revestidos de epitélio,
migram para recobrir a ferida (TAZIMA et al., 2008).
A última fase do processo de cicatrização tem início durante a 3ª
semana. É chamada de remodelagem ou maturação. Primeiramente a ferida
sofre um processo de contração, provocado pela ação de miofibroblastos
(MENDONÇA;COUTINHO-NETTO 2008), em seguida as fibras de colágeno
são realinhadas aumentando a resistência da cicatriz. A fase de maturação
dura toda a vida da ferida, embora seja mais aguda durante as primeiras seis a
oito semanas (TAZIMA et al., 2008).
A Oenotherabiennisé conhecida como Prímula ou “eveningprimrose” =
estrela da tarde. Este nome provém da característica de suas flores abrirem ao
entardecer. Nativa da América do Norte foi introduzida na Europa no século
XVII como planta ornamental. Era alimento de índios americanos que faziam
também extratos ou infusões adstringentes e sedativas (TESKE, 1995).
A planta Prímula é constituída por fitosterol, oenoterina, taninos,
compostos flavônicos e mucilagens (TESKE, 1995) e seu óleo é obtido por
extração por solvente das sementes da planta (BAYLES;RICHARD 2009).
De acordo com Bayles e Richard (2009), as sementes da prímula são
ricas em ácidos gordos essenciais (AGEs), incluindo o ácido linoléico (ômega6) e ácido gama-linolênico-(GLA). Os efeitos terapêuticos do óleo de prímula
são atribuídos à ação direta de ácidos graxos essenciais que o compõem em
células imunológicas, bem como seu efeito indireto sobre a síntese de
eicosanóides (por exemplo, as prostaglandinas, citocinas, mediadores de
citocinas).
Segundo Teske(1995) a prímula tem ação hepatoprotetora, antiinflamatória, sedativa, antiespasmódica, demulcente, nutritiva, adstringente
suave, vulnerária, anticoagulante, suplemento nutricional, vasodilatadora.
O ácido linolênico existente no óleo é um intermediário na síntese das
prostaglandinas, em especial a E1 que regula os hormônios sexuais femininos.
Ele também reduz a perda de água, aumenta a tolerância aos raios ultravioleta,
mantêm a elasticidade e controla a oleosidade da pele, intervém nos
mecanismos
vasodilatadores
e
inibe
a
agregação
plaquetária
(BAYLES;RICHARD 2009).
O presente trabalho tem por objetivo avaliar o efeito cicatrizante e antiinflamatório do óleo de prímula, após indução de uma ferida por lâmina
cirúrgica em ratos, submetendo-os ao tratamento tópico com este óleo e
acompanhando a evolução diária do processo inflamatório/cicatricial nos
mesmos.
MATERIAIS E MÉTODOS
Materiais
Os materiais utilizados (Figura 1) foram fornecidos pelo Centro
Universitário do Triângulo, sendo provenientes dos laboratórios de
farmacotécnica e de fisiologia do curso de farmácia. O óleo de prímula, a
solução de dexpantenol e a vaselina líquida foram adquiridos comercialmente
3
em estabelecimento farmacêutico, todos com registro no Ministério da Saúde,
lote e prazo de validade dentro das especificações legais (Tabela 1).
Neste estudo foram escolhidos os animais de linhagem Wistar (Rattus
novergicus albinus) por ser de pequeno porte, de fácil aquisição e
padronização no que diz respeito à idade, peso, sexo, alojamento, alimentação,
cuidados de limpeza e manipulação experimental. Eles ainda apresentam muito
boa resistência à manipulação e agressão cirúrgica, às infecções e podem ser
utilizados em amostras significativas, para constituição subgrupal, tendo
possibilidade de anestesia por via inalatória, conforme o experimento.
•
Óleo de Prímula
•
30 ratos (sendo 15 fêmeas e
15 machos);
•
Vaselina
•
Algodão;
•
Solução
à
base
de
dexpantenol
•
Béquer;
•
01 Barbeador manual com 10
•
Paquímetro
lâminas
•
Molde de silicone de 1cm2
•
20 lâminas de bisturi;
•
Espuma de carimbo
•
Balança analítica;
•
01 pincel de tinta permanente
preta para marcação dos machos
•
Éter Etílico (C2H5OC2H5) a
97,5% de pureza (fabricante:
•
01 pincel de tinta permanente
Chemco Indústria e Comércio Ltda.)
vermelha para marcação das
fêmeas
Figura 1. Materiais utilizados.
Tabela 1: Identificação dos medicamentos utilizados na pesquisa
Produto
Fabricante Registro Ministério Lote
Validade
da Saúde
Óleo de Prímula Biogel
MS - 5.0835.0034
L. 110018 V. 04/14
Solução à base Bayer
MS - 1.0100.0013
L.
V. 08/14
de Dexpantenol
1108015
Vaselina líquida
ADVFarma MS – 1.0021.04
L. 041150 V. 04/13
4
Métodos
Amostras
Foram feitas análises com 30 ratos da linhagem Wistar (Rattus
novergicus albinus), sendo 15 machos e 15 fêmeas, todos provenientes do
Biotério do Centro Universitário do Triângulo, com 12 semanas de idade e peso
variando de 151-230 gramas. Os animais foram mantidos em gaiolas plásticas
padrão, forradas com serragem de pinho. Todos em ambiente com umidade e
temperatura controlada a 22ºC, em ciclo circadiano e com acesso a água e
alimentação a base de ração ad libitum.
Anestesia e procedimento de tricotomia
Os procedimentos anestésicos foram realizados da mesma forma em
todos os animais. O método utilizado foi a anestesia inalatória (Figura 2),
obtida a partir de uma máscara artesanal confeccionada com béquer de 100mL
contendo algodão hidrófilo embebido em éter etílico. Nesta, foi inserido o
segmento cefálico dos animais para que por meio da inalação ininterrupta do
éter etílico o nível de anestesia fosse atingido. Os mesmos foram considerados
anestesiados pela imobilidade do corpo, ausência de reflexos palpebrais, mas
com frequência e amplitude respiratória constante. A manutenção anestésica
foi obtida afastando-se a máscara, mas mantendo-a em nível da cavidade
nasal dos animais.
Depois de anestesiados, utilizando um aparelho de barbear, foi realizada
a tricotomia de uma área de aproximadamente 4 cm2 da região dorsal anterior
dos animais, estendendo-a da região cervical à escapular.
Figura 2. Máscara improvisada em béquer para anestesia inalatória.
Após a tricotomia
Os animais foram mantidos em decúbito ventral. Utilizando um molde
confeccionado em silicone e tinta para carimbo, foi delimitada uma área de 1
cm2 na região dorso cranial dos animais à altura da escápula, onde foi feita a
escoriação com lâmina cirúrgica por meio de movimentos de raspagem,
visando a remoção da pele do local sem, no entanto, atingir a camada
muscular (Figura 3).
5
Esta região foi escolhida para realização da lesão por dificultar o acesso
dos animais à ferida, não permitindo que os mesmos pudessem lamber ou
esfregar as patas sobre a mesma, o que poderia interferir na evolução do
processo cicatricial.
Figura 3. Momento da escoriação com lâmina cirúrgica.
Depois de realizada a escoriação, utilizou-se um paquímetro para
verificar se o diâmetro da lesão estava dentro da medida indicada. Em seguida,
cada animal foi pesado individualmente e recebeu uma marcação à tinta na
calda. Tal marcação possibilitou a identificação de cada rato e o
acompanhamento da evolução de seu quadro ao longo de toda pesquisa.
Padronizou-se que a marcação seria feita em forma de anéis
desenhados com pincel de tinta permanente na calda de cada rato, sendo de
cor preta para machos e vermelha para fêmeas. O número de anéis, variando
de 01 a 05, possibilitou a identificação dos 05 elementos de cada caixa (Figura
4).
Figura 4. Rata identificada por meio de marcação na calda.
6
Na medida em que o procedimento foi realizado, os 30 ratos foram
sendo divididos em 06 grupos, sendo 03 grupos de machos e 03 grupos de
fêmeas: 02 grupos receberam aplicação tópica de duas gotas do óleo de
prímula; 02 grupos controle receberam aplicação tópica de duas gotas de
vaselina líquida e os 02 grupos restantes receberam aplicação de duas gotas
uma solução cicatrizante a base de dexpantenol. No total, foram constituídos
grupos de 05 animais em cada caixa, todas sendo devidamente identificadas
(Figura 5).
Figura 5. Caixas com a identificação de cada grupo de animais.
As aplicações foram realizadas duas vezes ao dia, o acompanhamento e
a análise da evolução do processo cicatricial em cada um dos grupos foi feita
durante 23 dias, período em que o crescimento da pelagem se deu por
completo em todos os grupos. Após este período todos os ratos foram
sacrificados.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Evolução dos animais
O procedimento em todos os animais transcorreu sem complicações.
Não havendo óbitos ou quaisquer outros eventos dignos de nota. Todos se
recuperam bem da anestesia e as avaliações clínicas diárias mostraram
adequada recuperação e manutenção do estado de saúde geral, presença de
atividade física e disposição para alimentar-se em todos os grupos.
A aplicação tópica em todos os grupos ocorreu duas vezes ao dia sendo
realizada de segunda a sábado.
Alguns animais do grupo controle apresentaram um amolecimento das
fezes a partir do 4º dia do experimento, entretanto não houve nenhuma
mudança de comportamento ou disposição dos mesmos e o quadro se
normalizou a partir do 9º dia.
7
Evolução do processo cicatricial
O processo de reparação da lesão e crescimento do pêlo foi
acompanhado até o final em todos os grupos. A análise visual (Figura 6)
mostrou que no 3º dia os grupos que receberam óleo de prímula e solução de
dexpantenol apresentavam redução no rubor e da presença de tecido de
granulação na lesão, indicando diminuição da resposta inflamatória no local da
lesão e início da fase proliferativa. No grupo controle a redução desses sinais
ocorreu no 5º dia.
Figura 6. Sinais inflamatórios grupos: prímula (Caixa I), controle (Caixa II),
dexpantenol (Caixa III).
No grupo com o óleo de prímula a lesão diminuiu gradativamente ao
longo do tempo. No 6º dia a lesão já estava completamente fechada, sem
quaisquer sinais de inflamação. O grupo com dexpantenol também apresentou
melhora na cicatrização, mas sem crescimento de pêlos. No grupo controle o
local da lesão ainda apresentava eritema e descamação (Figura 7). Este
quadro de descamação persistiu na maioria dos elementos do grupo controle
até o 9º dia.
8
Figura 7. Evolução da cicatrização grupos: prímula (Caixa I), controle (Caixa
II), dexpantenol (Caixa III). 12
A figura a seguir (Figura 8) mostra que no 9º dia o processo cicatricial
estava bastante adiantado tanto no grupo com óleo de prímula quanto no grupo
com dexpantenol, ambos com a lesão já fechada e apresentando crescimento
da pelagem. No grupo controle, embora a cicatrização tenha evoluído, ainda
não havia iniciado o crescimento de pêlos.
Figura 8. Cicatrização nos grupos: prímula (Caixa I), controle (Caixa II),
dexpantenol (Caixa III).
Após o 9º dia o grupo com óleo de prímula apresentou um rápido
crescimento da pelagem. O grupo com dexpantenol também apresentou
aumento no crescimento de pêlo, mas em menor intensidade, já no grupo
controle ocorreu o início do crescimento de pêlos. No 15º o grupo com óleo de
prímula já apresentava pelagem cobrindo toda a área da lesão (Figura 9). Nos
demais grupos, todo o processo de crescimento dos pêlos finalizou no 17º.
9
Figura 9. Crescimento dos pêlos no local da lesão durante o 13º e o 15º
dias nos grupos: prímula (Caixa I), controle (Caixa II), dexpantenol (Caixa III).
Os resultados obtidos no experimento demonstraram que o óleo de
prímula exerce ação estimulante sobre o processo de cicatrização quando
comparado com a vaselina e com a solução de dexpantenol (Tabela 2).
Tabela 2: Evolução do processo cicatricial
Grupo
3º dia
6º dia
Óleo
de Redução dos Cicatrização
Prímula
sinais
da lesão e
inflamatórios início
do
crescimento
de pêlos
Solução de Redução dos Cicatrização
9º dia
Aumento do
crescimento
de pêlos no
local
Início
13º dia
Crescimento
total de pêlos
no local
do Aumento
do
10
Dexpantenol
Vaselina
líquida
sinais
inflamatórios
da lesão sem
crescimento
de pêlos
Presença dos Presença dos
sinais
sinais
inflamatórios inflamatórios
e
descamação
da pele no
local
crescimento
de pêlos no
local
Cicatrização
das
lesões
sem
crescimento
de pêlos
crescimento
de pêlos no
local
Início
do
crescimento
de pêlos
O poder cicatrizante do óleo de prímula parece estar relacionado à sua
constituição, rica em ácido linoleico e ácido gama-linolênico. Trata-se de um
grupo de ácidos graxos essenciais presentes em grande quantidade na
constituição da pele e que são capazes de modular processos inflamatórios e
proliferativos.
A observação macroscópica indicou significativa redução nos sinais
inflamatórios, em especial a hiperemia e o edema, partir do 2º dia de
tratamento no grupo com óleo de prímula. Os resultados visualizados nos
permitem sugerir que a aplicação tópica do óleo de prímula parece ter
aumentado a concentração de ácido gama-linolênico no local da lesão. Este
ácido é precursor do ácido araquidônico que, uma vez metabolizado pelas
enzimas 5-lipoxigenase e cicloxigenase dá origem a leucotrienos (LTB4, LTC4,
etc.), prostaglandinas da série 2 (PGE2, PGF2 etc.) e tromboxano A2,
compostos que por suas características bioquímicas, aceleraram o processo
inflamatório na lesão.
Ressalta-se também os efeitos estimulantes e quimiotáticos do ácido
linoleico sobre migração de neutrófilos e macrófagos (MARQUESet al., 2004).
Os macrófagos são as principais células responsáveis pela sequência da
reparação tecidual, pois liberam citocinas como: fator de crescimento derivado
de plaquetas (PDGF), o TGF-β, o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e
o fator de crescimento epidérmico (VEGF) que ativam os fibroblastos e as
células endoteliais.
Estas células são fundamentais para formação do tecido de granulação,
constituído por macrófagos, colágeno, fibronectina e ácido hialurônico, que
recobrem a lesão e dão a base para a reparação tecidual. Pôde-se observar no
3º dia a formação do tecido de granulação nos ratos que foram tratados com
óleo de prímula.
Do 3º ao 6º dias houve a progressiva reparação da área lesada, tanto no
grupo com óleo de prímula quanto no grupo com dexpantenol. O processo de
epitelização foi visível no grupo com óleo de prímula já no 6º, com a completa
remoção da crosta formada pelo tecido de granulação, indicando que os ácidos
linoleico e gama-linolênico presentes na prímula foram capazes de induzir,
modular e acelerar a fase proliferativa da cicatrização.
A observação dos ratos no 9º constatou a completa reparação tecidual
no grupo tratado com óleo de prímula, inclusive com crescimento de pelagem
no local. O grupo tratado com dexpantenol apresentou cicatrização da lesão,
11
mas sem crescimento de pêlos. O grupo controle (vaselina) ainda não
apresentava no mesmo período a completa reparação tecidual.
Os ratos tratados com dexpantenol apresentaram crescimento de pêlos
no 11º e recuperação total da pelagem no 15º dia. O grupo controle apresentou
recuperação da pelagem no 17º dia.
Os resultados demonstrados neste estudo, do ponto de vista
macroscópico, nos permite concluir, que a utilização tópica do óleo de prímula
foi capaz de acelerar o processo cicatricial de lesões superficiais nas espécies
estudadas. Tanto a cicatrização da pele quanto o crescimento de pêlos
ocorreram em um intervalo de tempo significativamente menor do que em
comparação com outros grupos acompanhados. Faz-se necessária a
ampliação dos estudos, com a utilização de grupos maiores e com a análise
microscópica das lesões, para que seja possível comprovar a ação da prímula
sobre as células envolvidas no processo de cicatrização.
12
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