Efetividade e Segurança do Corticosteróide Sistêmico em Crianças

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Efetividade e Segurança do
Corticosteróide Sistêmico em
Crianças Hospitalizadas com
Asma Aguda
Brasília – DF
2010
2
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Revisão Sistemática:
Efetividade e segurança do corticosteróide
sistêmico em crianças hospitalizadas com asma
aguda.
Brasília – DF
2010
3
2012 - Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área
técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS)
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e não
expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema
Único de Saúde (SUS).
Informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
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Elaboração:
Centro Cochrane do Brasil
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CENTRO COCHRANE DO BRASIL
Efetividade e segurança do corticosteróide sistêmico em crianças
hospitalizadas com asma aguda
REVISÃO SISTEMÁTICA DE LITERATURA
São Paulo
2010
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Efetividade e segurança do corticosteróide sistêmico em crianças
hospitalizadas com asma aguda
Esse trabalho consiste em Revisão Sistemática realizada por solicitação do Ministério
da Saúde para seu uso exclusivo.
PERGUNTA
O uso de corticosteróides sistêmicos é eficaz e seguro no tratamento de
crianças hospitalizadas com asma aguda?
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REVISÃO I
1 INTRODUÇÃO
A busca na literatura identificou uma revisão sistemática realizada na Colaboração
Cochrane: M Smith, S Iqbal, TM Elliott, BH Rowe. Corticosteroids for hospitalised
children with acute asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1.
Art. No.: CD002886. DOI: 10.1002/14651858.CD002886. No entanto essa revisão
realizou busca de literatura 2002 e não foi mais atualizada. A seguir apresentaremos
essa revisão traduzida, em itálico, e posteriormente a atualizaremos com os dados da
presente revisão.
Corticosteróides para crianças hospitalizadas com asma aguda
M Smith, S Iqbal, TM Elliott, BH Rowe
Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3 (Status: Unchanged)
Copyright © 2008 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
DOI: 10.1002/14651858.CD002886 This version first published online: 20 January 2003 in
Issue 1, 2003.
Date of Most Recent Substantive Amendment: 30 October 2002.
Resumo
Introdução
Corticosteróides sistêmicos são utilizados rotineiramente para o tratamento de crianças
com asma aguda grave. Há uma falta de consenso sobre a droga, dose e via de
administração.
Objetivos
Determinar os benefícios dos corticosteróides sistêmicos (oral, intravenoso ou
intramuscular) comparado a placebo e esteróides inalatórios em asma aguda
pediátrica.
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Estratégia de busca
Todos ensaios clínicos controlados foram identificados do Registro do Grupo de
Revisão de Vias Aéreas da Cochrane, busca manual em jornais da área, lista de
referencias e contatos com especialistas e indústrias farmacêuticas.
Critérios de seleção
Os estudos foram incluídos se descrevessem um ensaio clínico controlado
randomizado envolvendo crianças com idade de 1 a 18 anos com asma aguda grave
que receberam corticosteróide oral, intravenoso ou intramuscular. Apenas estudos com
pacientes admitidos em hospitais foram incluídos.
Coleta de dados e análise
Dois revisores utilizando um formulário padrão extraíram todos os dados. Todos dados,
cálculos numéricos extrapolações gráficas foram confirmados independentemente.
Principais resultados
Sete ensaios clínicos foram incluídos com um total de 426 crianças estudadas (274
com prednisona oral vs. Placebo, 106 com esteróides intravenosos vs. placebo e
46com budesonida nebulizada vs. prednisolona). Um numero significante de crianças
tratadas com esteróides apresentaram alta hospitalar mais cedo (>4 horas) com um OR
de 7,00 (IC 95%: 2,98 a 16,45) e NNT de 3 (IC 95% de 2 a 8). O tempo de
permanência hospitalar foi mais curto no grupo esteróide com Diferença de Média
Ponderada (DMP) de -8,75 horas (IC 95%:-19,23 a 1,75). O único pequeno estudo que
comparou budesonida nebulizada e prednisona oral falhou em demonstrar equivalência
ou diferença entre as terapias.
Conclusão dos autores
Corticosteróides sistêmicos produzem alguma melhora em crianças admitidas em
hospital com asma aguda. Os benefícios podem incluir altas mais cedo e menos
recaídas. Até o momento corticosteróide inalatório não pode ser recomendado como
equivalente ao sistêmico. Mais estudos examinando a diferença de doses e vias de
administração de corticosteróides irão clarificar a melhor terapia.
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Resumo em linguagem simples
A medicação esteróide auxilia crianças a se recuperarem de ataques de asma grave o
suficiente para necessitar de internação. Um ataque de asma aguda em uma criança
muitas vezes resulta em ida ao hospital. No departamento de emergência, esteróides
são dados, e estes podem melhorar a condição da criança e permitir que sejam
liberadas para casa depois de uma observação de algumas horas. No entanto,
algumas crianças necessitam de continuar o tratamento no hospital. Esta revisão fez a
pergunta "esteróides podem ajudar as crianças internadas por asma?" Descobrimos
que os esteróides administrados por via oral ou intravenosa ajudam as crianças a se
recuperarem da crise aguda de asma. Os benefícios podem incluir alta mais rápida ou
menor tempo de permanência no hospital. As crianças apresentaram ainda menor
probabilidade de voltar ao hospital em 1-3 meses após a internação. Entretanto, a
evidência não foi indiscutível, devido ao número limitado de estudos disponíveis e aos
diferentes medicamentos utilizados. Mais pesquisa necessitam concentrar-se nas
melhores medicações a serem utilizadas e a melhor via de administração.
Introdução
Apesar das melhorias significativas no tratamento da asma durante as últimas décadas,
as crianças freqüentemente são hospitalizadas com crises agudas da doença crônica
(Homer 1996; To 1996). Os corticosteróides são um dos pilares do tratamento da asma
aguda, no entanto, as doses de corticosteróides, o modo de administração e as drogas
utilizadas no tratamento da asma aguda pediátrica variam consideravelmente.
Por muitos anos, corticosteróides na asma aguda na infância foram considerados
controversos (Weinburger 1988). Grande parte da investigação nesta área sofreu com
problemas metodológicos, tais como desenho de estudo inadequado e populações de
estudo diferentes. No entanto, os recentes ensaios clínicos em crianças têm
demonstrado um efeito benéfico dos corticóides quando eles são usados precocemente
na asma aguda. Grande parte da pesquisa na asma aguda foi realizada no contexto de
atendimento de emergência. O principal benefício relatado nesses estudos é uma
redução de até 27% em internações hospitalares (Storr, 1987). Neste estudo de 140
pacientes, a prednisona foi comparada com placebo e resultou em uma taxa de alta de
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30% do departamento de emergência em comparação com 3% no grupo placebo. A
metilprednisolona intramuscular também demonstrou ser útil em crianças pequenas
com asma aguda (Tal, 1990). Os benefícios deste esteróide foram observados dentro
de 3 horas da administração. Benefícios semelhantes também foram observados em
um estudo realizado por Scarfone 1993, com uma variedade de grupos etários
pediátricos recebendo prednisolona oral ou placebo. Neste estudo, houve uma redução
de 18% na taxa de internação no grupo tratado. Quando combinados, estes estudos
sugerem que o tratamento com esteróides nos serviços de emergência resultam em
menor taxa de internação hospitalar, bem como melhoras nos escores de sintomas
(Rowe, 2000a). Além disso, outra revisão Cochrane que incluiu crianças e adultos que
receberam um tratamento curto de corticóide sistêmico após uma visita ao serviço de
emergência por asma aguda verificou redução nas recidivas e diminuição do uso de
beta-agonistas (Rowe, 2000b). Finalmente, corticóide inalatório no atendimento de
emergência também tem demonstrado fornecer alguma redução nas internações por
asma grave (Edmonds, 2000).
No contexto ambulatorial, corticosteróides orais têm sido utilizados para evitar a
progressão para asma grave (Horowitz 1994; Shapiro 1983). Além disso, tem ocorrido
pesquisa considerável sobre o uso de corticóides inalatórios para prevenir ataques de
asma induzida por infecção viral (Connett 1994; Doull 1997; Svedmyr 1999). Estes
estudos
demonstram
que,
em
asma
leve,
episódica,
doses
elevadas
de
corticosteróides inalados minimizam os episódios de chiado e, possivelmente, reduzem
a necessidade de esteróides orais. Não está claro se estes medicamentos reduzem a
taxa de hospitalização por asma aguda (McKean 2000).
A investigação sobre a fisiopatologia da asma aguda esclareceu o importante papel do
processo inflamatório (Taylor 1993). Os corticosteróides reduzem a produção de vários
mediadores liberados durante o processo inflamatório e inibe muitas células que são
ativadas, incluindo macrófagos, monócitos, linfócitos T, eosinófilos, basófilos e células
epiteliais das vias aéreas (Taylor 1993; Djukanovic 1992). Os corticosteróides podem
também diminuir efusão microvascular e secreção de muco nas vias aéreas irritadas
(Boschetto 1991). Além disso, os corticosteróides melhoram a eficácia dos beta-2
agonistas (Svedmyr 1990).
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Embora geralmente se aceite e recomende que os corticosteróides sejam
administrados quando a criança é hospitalizada com asma aguda, ainda existem
dúvidas sobre a extensão do benefício clínico obtidos com essa terapia. Há uma falta
de consenso quanto à dose ideal, freqüência e via de administração do esteróide para
as crianças que são mais afetadas por esta doença. Por conseguinte, seria útil analisar
os estudos que avaliaram o tratamento com esteróides em crianças além da avaliação
inicial no pronto-socorro ou ambulatório. Apenas uma revisão anterior foi concluída
nesta área, que dirigiu uma pergunta semelhante em adultos (Manser 2000).
Objetivos
O objetivo geral é determinar o desfecho clinico de crianças tratadas com
cortiocsteroides quando intenadas com quadro grave de asma aguda. Os dois objetivos
específicos são:
1. Comparar corticosteróides sistêmicos ( oral, intravenoso ou intramuscular) com
placebo.
2. Comparar corticosteróides sistêmicos com esteróides inalatorios.
Critérios para inclusão de estudos para esta revisão
Tipos de estudos
Estudos descritos como ensaios clínicos randomizados (ECR) serão incluídos nessa
revisão.
Tipos de participantes
Estudos envolvendo crianças de 1 a 18 anos de idade com asma aguda grave definida
pela historia, diagnostico médico, resposta ao tratamento inicial, espirometria ou peak
flow. Apenas estudos onde os pacientes foram tratados em serviços de emergência ou
ambulatório e necessitaram de internação hospitalar foram incluídos. Estudos que
incluíram pacientes com tratamento prévio com corticosteróides não foram incluídos.
Tipos de intervenção
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Estudos que relataram resultados de pacientes que foram randomizados para receber
corticosteróides sistêmico foram divididos nas seguintes comparações:
1. Corticosteróides sistêmicos versus placebo ( com tratamento padrão com
broncodilatador)
2. Corticosteróides sistêmicos versus esteróides inalatórios
Dados de co-intervenções foram coletados incluindo informação sobre terapia adicional
com beta-agonistas, anticolinérgicos, teofilina, antibióticos e oxigênio.
Tipos de desfechos
Devido a limitações de estudos pediátricos, qualquer um desses desfechos
clinicamente relevantes foi incluído:
1. Tempo de permanência hospitalar
2. Escore de sintomas
3. Função pulmonar
4. Duração de oxigenioterapia
5. Recaídas após a alta
6. Uso de broncodilatador (numero de tratamento por período de 24 horas
7. Efeitos adversos
Para serem incluídos, todos estudos devem ter pelo menos 24 horas de seguimento.
Métodos de busca para identificação de estudos
Primeiramente todos os estudos controlados fora identificados do Registro de Asma e
Chiado do Grupo de Revisão Cochrane de Vias Aéreas, que é uma compilação de
buscas sistemáticas do CINAHL, EMBASE, MEDLINE e CENTRAL e de buscas
manuais de 20 jornais da área. A busca computadorizada foi completada utilizando os
seguintes termos:
[Acute OR status OR exacerbation* OR hospitalization] AND [Infusion OR multi-dose
OR bolus OR intravenous OR administration OR dosage OR oral OR PO OR inhaled
OR nebulized] AND [Prednisolone OR Prednisone OR methyl-prednisolone OR MP OR
methylprednisolone OR corticosteroid OR hydrocortisone OR glucocorticoids OR
solucortef OR solu-cortef OR solumedrol OR dexamethasone OR triamcinolone OR
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betamethasone OR budesonide OR fluticasone OR flunisolide OR flovent OR pulmicort
OR beclofort OR flixotide OR decadron OR becotide OR solucortef OR precortisyl forte
OR prednesol OR solu-medrone OR depo-medrone]
Secundariamente, os autores e especialistas da área foram contatados para
identificação de estudos apropriados. Terceiramente, a lista de referencias de todos os
estudos e revisões, além de livros textos foram também pesquisados para estudos
relevantes. Finalmente, industria farmacêuticas, pesquisadores e autores conhecidos
na área também foram contatados para a busca de outros estudos relevantes para a
revisão.
Métodos da Revisão
Seleção de estudos:
Fase 1:
Dois revisores (MS, SI) independentemente avaliaram a busca inicial de todos os
bancos de dados e referencias para identificar citações de relevância potencial.
Fase2:
O texto completo dos artigos selecionados (traduzidos para o inglês se necessário) foi
obtido utilizando-se os critérios de elegibilidade, e dois revisores independentes (MS,
SI) decidiram pela inclusão dos artigos. Os revisores não eram cegos para os autores,
jornais, resultados, etc. Consenso e uma terceira opinião foram utilizados para
resolução de discrepâncias se necessário.
Dois revisores independentes (TE, SI) utilizando duas abordagens independentes
submeteram os artigos incluídos para avaliação de qualidade.
1. Cegamento de alocação. Utilizando a abordagem Cochrane para avaliação de
cegamento de alocação, todos os ensaios foram classificados, utilizando os
seguintes princípios:
a. Grau A – cegamento adequado
b. Grau B – incerto
c. Grau C – claramente inadequado
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2. Avaliação de qualidade. A qualidade foi avaliada utilizando-se do escore de 5
partes (Jadad 1996) e resumidos como:
a. O estudo é descrito como randomizado (1=sim; 0=não)
b. O estudo foi descrito como duplo cego (1=sim; 0=não)
c. Existe descrição das perdas (1=sim; 0=não)
d. O método de randomização está bem descrito e foi apropriado (1=sim;
0=não)
e. O método de cegamento duplo foi bem descrito e foi apropriado (1=sim;
0=não)
Pontos eram retirados se a randomização ou cegamento forem inadequados.
Extração de dados
Dois revisores (TE, SI) independentemente extraíram os dados utilizando formulário
padronizado. Todos dados, cálculos numéricos e extrapolações gráficas foram
independentemente confirmados. Os revisores tentaram contato com os autores para
obtenção de dados insuficientes.
Conversão de dados
Para utilização de alguns dados de alguns trabalhos, a conversão de dados foi
necessária:
Ho relatou media = 95%IC para todos os desfechos e os IC 95% foram convertidos
para Erro Padrão:
IC 95% para dados contínuos = Xbar – 1,96*EP(Xbar) para Xbar + 1,96*EP (Xbar) se
IC 95% for (LS a LI).
Então EO (Xbar) pode ser calculado
EP (Xbar) = (Xbar-LI)/1,96 ou EP (Xbar)= (LS-Xbar) / 1,96
Onde LI e LS = limite inferior e superior do IC
Quando o desvio padrão (DP) do tempo de internação estava faltando no estudo, uma
estimativa foi imputada (Gleeson 1990). A estimativa foi baseada na média ponderada
(pelo tamanho da amostra) dos desvios padrões de outros estudos incluídos para a
categoria. Dados de um estudo (Younger 1987) não foram relatados em tabelas, mas
demonstrados em gráficos. Para extração desses dados uma escala de cores foi
produzida em acetato e os pontos traçados; os resultados foram verificados para
confiabilidade duas vezes. Gráficos demonstraram a % predita das medidas com erro
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padrão de média (EPM). EPMs desses estudos e de dois outros (Gleeson 1990,
Connet 1994) foram convertidos para DP: DP(xbar)=EPM(Xbar)*raiz quadrada de (n).
Outras considerações estatísticas
Dados de estudos foram adicionados no Review Manager (Versão 4.1). Apenas um
desfecho (prednisona oral vs placebo) e comparação (alta no primeiro exame (4h)) foi
adequado para metanalise. Dois estudos (Connet 1994 e Storr 1987) utilizaram esse
desfecho clínico. Foi considerada a possibilidade de heterogeneidade entre os estudos
utilizando o teste qui-quadrado para heterogeneidade. Um estudo (Connet 1994)
posteriormente randomizou sua amostra em dois grupso que receberam salbutamos a
cada 30 minutos ou salbutamol a cada 1-4 horas. Esses subgrupos foram analisados
individualmente e combinados no efeito geral utilizando-se o modelo de efeito fixo.
Descrição dos estudos
Veja tabela de estudos incluídos para maiores detalhes.
População estudada
Alguns estudos analisaram crianças com idade média de cinco anos (Ho 1994; Connett
1994; Storr 1987; Gleeson, 1990) e os demais (Yonger 1987, Matthews 1999; Kattan
1980) crianças predominantemente na idade escolar. Esta é uma distinção importante
pois as idades mais jovens não são susceptíveis de fornecer dados de função
pulmonar e os resultados são mais freqüentemente determinados pela avaliação
clínica. Todos os estudos abordaram asma aguda, no entanto, muitos não incluíram as
crianças gravemente doentes com asma que foram provavelmente necessitaram de
cuidados intensivos. Alguns estudos foram explícitos nesta exclusão (Ho 1994,
Matthews 1999) e para outros, esta foi inferida a partir da informação clínica.
O uso de corticosteróide anterior foi relatado na maioria dos estudos em graus
variados. Todos os estudos excluíram pacientes atualmente em uso de corticosteróides
orais. Os esteróides inalados foram um critério de exclusão de alguns estudos
(Younger 1987; Gleeson 1990; Ho 1994; Kattan 1980). Os estudos restantes
possibilitaram o uso profilático de corticosteróides inalados em seu estudo e esta variou
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de 3% (Ho 1994) para 33% (Connett 1994) dos indivíduos. Isso possivelmente reflete a
variabilidade na aceitação do uso profilático de corticóides inalatórios nesta época.
Todos os estudos incluíram crianças que foram inicialmente avaliadas em um serviço
de emergência e internados com asma aguda grave. Todos tinham sido tratados com
um protocolo inicial (que variou de acordo com cada instituição) e admitidos por causa
de falha na melhora. Alguns destes protocolos foram muito específicos e a internação
foi baseada em uma má resposta à terapia (Connett 1994; Gleeson 1990; Younger
1987; Kattan 1980) e outros indicaram que a admissão foi baseada em grande parte
por razões clínicas. Em nenhum dos estudos o peak flow foi usado como um critério
para a internação.
Intervenções
Três estudos utilizaram prednisolona oral em três doses diferentes (Ho 1994; Connett
1994; Storr, 1987). Em cada um destes estudos, apenas uma dose foi dada na
admissão. Em quatro estudos esteróides intravenosos foram administrados. O estudo
Kattan 1980 utilizou hidrocortisona 7 mg / kg / dia. No estudo de Gleeson 1990
hidrocortisona intravenosa foi dada, inicialmente com uma dose (6 mg / kg), seguido de
2 mg / kg durante pelo menos 24 horas antes de ser convertida em prednisolona oral 2
mg / kg / dia. Em Younger 1987metilprednisolona intravenosa de 2 mg / kg foi dado
inicialmente seguido por 1 mg / kg a cada 6 horas durante o período da terapia
intravenosa. Apenas um estudo foi identificado (Matthews 1999), que investigou o uso
da budesonida nebulizada (2 mg a cada 8 horas), e comparada com dois dias de
prednisona oral (2 mg / kg / dia).
Co-intervenções
Todos os estudos utilizaram broncodilatadores nebulizados como parte do tratamento
da asma aguda. A medicação habitual foi salbutamol, quer como 0,15 mg / kg ou uma
dose de 5 mg. Terbutalina foi utilizada em um estudo (Matthews 1999). O intervalo de
dose variou de acordo com a resposta clínica, variando entre cada duas horas até 3
vezes por dia. Em Connett 1994 salbutamol foi dada com frequência (a cada 30
minutos com prednisolona ou placebo) ou raramente (a cada 1-4 horas com
prednisolona ou placebo). Alguns estudos utilizaram aminofilina intravenosa (Ho 1994;
16
Gleeson 1990; Younger 1987; Kattan 1980) e outros broncodilatadores (Younger 1987;
Kattan 1980).
Desfechos
Medidas precisas do resultado da asma aguda em crianças são difíceis. Portanto, não
é surpreendente que os resultados fossem relatados de maneira variável nestes
ensaios, não existem resultados consistentes para uma análise em conjunto. Em dois
estudos, a percentagem de crianças dispensadas na primeira avaliação (4 a 5 horas)
foi utilizada como uma medida do efeito de esteróides (Connett 1994; Storr, 1987). O
tempo de permanência no hospital foi usado no restante dos estudos. A maioria dos
estudos (Ho, 1994; Connett 1994; Storr 1987; Younger 1987, Matthews 1999; Kattan
1980) utilizaram escores de sintomas ou índices pulmonares como medida para
determinar o resultado. Infelizmente, muitos escores diferiam em conteúdo ou foram
avaliados em diferentes momentos. Teste de função pulmonar foi limitado pela idade
dos pacientes estudados e, portanto, só concluída em uma parcela dos participantes
em todos os estudos. Outras medidas de aproximação de angústia respiratória (por
exemplo, saturação de oxigênio, freqüência cardíaca e gasometria arterial) foram
relatadas esporadicamente.
Desenho do estudo
Todos os estudos eram ensaios controlados randomizados com informação de perdas
de pacientes, exceto em um estudo (Matthews 1999), onde essa informação não era
disponível.
Qualidade metodológica
A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi em geral boa. Os resultados
relativos às avaliações da qualidade inicial estão listados abaixo.
Os índices de qualidade Jadad foram os seguintes:
5 pontos: (Connett 1994; Storr, 1987)
4 pontos: (Ho 1994)
3 pontos: (Matthews 1999)
2 pontos: (Gleeson, 1990)
17
0 pontos: (Kattan 1980)
A ocultação da alocação foi adequada em três estudos (Connett 1994; Storr 1987; Ho,
1994). Em todos os outros estudos, a alocação não era clara (Gleeson 1990, Matthews
1999; Younger 1987; Kattan 1980).
Todos os estudos foram randomizados e duplo-cego, mas em alguns a descrição de
randomização (Matthews 1999) e o método de cegamento duplo (Gleeson 1990; Ho
1994) não foram descritas. Um estudo (Kattan 1980) foi um estudo simples cego.
Resultados
A busca inicial resultou em127 referências. Na seqüência da revisão de texto completo,
18 estudos foram considerados relevantes e submetidos a fase da avaliação. Neste
momento, 11 estudos (Barnett 1997, Becker 1999; Chavez 1992; Daugbjerg 1993;
Devidayal 1999; Gonzalez 1994; Langton-Hewer 1998, Lin 1991; Loren 1980; Pierson,
1974; Sano 2000) foram removidos para um ou mais dos seguintes razões:
 Não era um ensaio clínico randomizado (n = 4);
 Comparação não adequada com placebo ou d drogas (n = 3);
 Não realizado em hospital (n = 1);
 Incluía crianças com menos de 12 meses (n = 4);
 Estudo só de serviço de emergência, crianças não internadas (n = 2).
Ver tabela da seção de estudos excluídos para obter mais detalhes. Os sete estudos
restantes foram submetidos à avaliação da qualidade e extração de dados.
Os estudos incluídos eram ensaio clinico randomizado de um único centro do Reino
Unido (Connett 1994; Gleeson 1990; Storr, 1987), Estados Unidos (Younger, 1987),
Canadá (Kattan 1980) e Austrália (Ho 1994) e um ensaio clinico (Matthews 1999) foi
um estudo multicêntrico englobando nove centros do Reino Unido.
Três comparações foram realizadas pelos sete estudos.
1. prednisolona oral versus placebo (Ho 1994; Connett 1994; Storr, 1987);
18
2. prednisolona oral vs budesonida nebulizado (Matthews 1999);
3. esteróides intravenosos versus placebo (Younger 1987; 1980 Kattan; Gleeson,
1990).
Para maximizar a utilidade desta revisão todas as comparações de corticosteróides
foram consideradas em duas partes:
1. Esteróides sistêmicos versus placebo (placebo versus corticosteróides orais ou
IV);
2. Corticóide inalatório vs corticosteróides sistêmicos.
Nem todos os dados puderam ser extraídos dos estudos devido a parâmetros não
relatados e, embora tenha sido possível extrapolar alguns dos resultados, como
descrito anteriormente, continuou a ser impossível avaliar algumas informações. Os
autores foram contatados com solicitação dos dados em falta (ver características dos
estudos incluídos para detalhes).
Uma série de desfechos clínicos diferentes foram relatados nos estudos, mas apenas
dois resultados foram adequados para a meta-análise: a alta após o primeiro re-exame
e de recorrência após a alta. Usando os resultados de dois ensaios (Storr 1987;
Connett 1994), envolvendo um total de 210 pacientes, a alta após o primeiro re-exame
foi avaliado. Ambos Storr 1987 e Connett 1994 relataram os resultados de re-exame
após quatro horas e não foi detectada heterogeneidade entre as populações desses
estudos (p = 0,14). O segundo resultado adequado para a meta-análise foi a taxa de
recorrência, com os resultados dos estudos de Younger 1987 e Gleeson 1990,
envolvendo um total de 84 pacientes. Embora o teste de heterogeneidade deste
resultado não fosse significativo (p = 0,98), os estudos de utilizam medidas diferentes,
recorrência após quatro semanas da alta (Younger, 1987) enquanto a outra medida foi
três meses após a alta (Gleeson, 1990).
Outros resultados relevantes foram relatados individualmente.
Corticosteróides sistêmicos vs placebo
1. Tempo de Internação:
Alta após o primeiro re-exame (> 4 horas)
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Este resultado foi relatado em dois estudos (Connett 1994; Storr, 1987) como uma
medida de eficácia. Ambos Storr 1987 (OR = 3,83 IC 95%: 1,28-11,44) e Connett 1994
(OR = 15,11, IC95%: 3,37-67,67) relataram uma diferença significativa entre os grupos
tratamento e controle, indicando que os grupos de tratamento apresentaram maior
probabilidade de alta após o primeiro re-exame do que o grupo controle. Os resultados
agrupados dos estudos também foi significativo (OR = 7,00 IC 95%: 2,98-16,45), em
favor do tratamento. O NNT para este resultado indica que 3 crianças (IC 95%: 2 a 8) e
precisam ser tratadas com corticosteróides sistêmicos para permitir que um seja
liberado após a avaliação de quatro horas. O teste de heterogeneidade entre esses
estudos não foi significativo (p = 0,14).
Tempo de internação
Não houve diferença significativa na duração da internação Ho de 1994 (2,18 vs 2,50
dias). O tempo médio de internação em Gleeson 1990 para o grupo de esteróide (54
horas; faixa de 41 a 100 horas) vs (64 horas, faixa de 39-176 horas) no grupo placebo.
não foi estatisticamente significativa. O tempo de permanência em horas no estudo de
Younger 1987 também foi menor no grupo de tratamento com corticosteróide (diferença
média de -9,00 horas, IC 95%: -27,07 a 9,07), porém este não foi estatisticamente
significante. O resultado agrupado dos estudos acima foi (DMP= -8,75 horas; IC 95%: 19,23 a 1,74) em favor do tratamento com corticosteróides.
2. Testes de Função Pulmonar
% Peak Flow predito
Não houve diferenças significantes entre os grupos tratamento e controle na % predita
de Peal Flow em 24 horas segundo os dados de Younger 1987 e Kattan 1980
(DMP=7,21; IC 95% -7,01 a 21,25)
3. Recorrência após alta
Tanto Connett 1994 e Storr 1987 verificaram que não havia recorrência de asma aguda
nas duas semanas seguintes ao tratamento do estudo. Ho 1994 não verificou
exacerbações em ambos os grupos na semana seguinte ao tratamento. Younger
(Younger, 1987) investigou a taxa de recidiva (número de pacientes) no prazo de
quatro semanas e Gleeson (Gleeson1990 ), verificou recaídas dos pacientes dentro de
três meses. Younger (Younger, 1987) verificou que o grupo tratamento tinha menos
20
probabilidade de recaída dentro deste tempo e, embora este resultado não fossem
significativos, é extremamente próximo da significância (OR = 0,19, 95% CI: 0,03-1,01).
Os resultados de Gleeson 1990 também mostram que os pacientes no grupo de
tratamento apresentaram significativamente menos probabilidade de recaída dentro de
três meses de alta (OR = 0,19 IC 95%: 0,05 a 0,76). O efeito combinado destes dois
estudos mostra taxa de recaída significativamente menor no grupo de tratamento (OR
= 0,19 IC 95%: 0,07 a 0,55). O NNT para este resultado indica que 3 crianças (IC 95%:
2-7) precisam ser tratadas com esteróides sistêmicos para evitar uma recaída em 1-3
meses.
Corticosteróide nebulizado vs Corticosteróide sistêmico
Matthews 1999 relatou que a gravidade da falta de ar diminuiu mais nos pacientes que
receberam a budesonida que naqueles que receberam prednisolona (DMP =- 0,77; IC
95% : -1,34 para -0,20). No entanto, não houve diferença significativa na tosse ou
chiado, nas medidas de função pulmonar ou na saturação de oxigênio entre os grupos
budesonida nebulizado e prednisolona.
Discussão
Esta revisão sistemática examinou as melhores evidências disponíveis para o uso de
corticosteróides sistêmicos ou nebulizado no manejo da asma aguda em crianças
hospitalizadas. Vários pontos importantes surgem a partir desta meta-análise. Primeiro,
para uma questão tão importante clínicamente, fomos surpreendidos com o número
limitado e o pequeno tamanho das amostras dos ensaios disponíveis sobre a qual as
recomendações são baseadas. Em segundo lugar, os dados dos ensaios incluídos
foram escassos e agrupamento de resultados não foi possível para muitos desfechos
importantes. Terceiro, o uso de corticosteróides sistêmicos parece favorecer a alta
precoce nos primeiros 4-6 horas, mas não parece reduzir significativamente o tempo de
permanência hospitalar. Em quarto lugar, melhor escore de gravidade clínica foi
observado em pacientes tratados com esses agentes, no entanto, a corticoterapia não
melhorou as medidas de função pulmonar e saturação de oxigênio. Quinto, as recidivas
21
foram menos freqüentes nos 1-3 meses após a alta nos grupos tratados com
corticosteróides sistêmicos. Finalmente, embora os efeitos adversos fossem relatados
raramente, esses agentes parecem ser bem tolerados.
Embora os corticosteróides sistêmicos aparentemente melhorem alguns desfechos,
não houve estudos suficientes sobre os agentes nebulizados e conclusões firmes sobre
o seu uso não pode ser oferecido no momento. Os estudos incluídos na revisão
excluíram pacientes que necessitam de cuidados intensivos ou com estado de mal
asmático, por isso os resultados não podem ser generalizados para tais pacientes.
Nenhum dos estudos incluiu pacientes em uso regular corticosteróides orais, assim os
resultados não podem ser generalizadas para estes pacientes. Na asma crônica, têm
sido relatados que alguns pacientes necessitam de doses relativamente elevadas de
corticosteróides orais de manutenção e outros são classificados como esteróides
resistentes (Barnes 1995, Payne 1998). Por conseguinte, estes resultados podem não
se aplicar a estes grupos de pacientes.
Tipo de corticosteróide
Os estudos comparativos de corticóides sistêmicos com placebo podem ser
amplamente divididos em dois grupos: via oral e venosa. Na comparação com
corticosteróides orais, três estudos avaliaram o efeito de uma dose única de
prednisolona (Ho 1994; Connett 1994; Storr, 1987). Estes pacientes estavam,
obviamente, bem o suficiente para tolerar a medicação e assumiu-se que uma dose foi
suficiente para o tratamento de sua exacerbação. A prednisolona é conhecida por ter
efeito no prazo de 1 a 4 horas e tem uma meia vida fisiológica de 12 a 30 horas (Ziment
1986). Por isso, é provável que qualquer benefícios deste regime seja verificado
inicialmente para depois se dissipar ao longo do primeiro dia. No grupo via
intravenosa, todos os estudos utilizaram doses múltiplas durante a internação,
sustentando assim um efeito contínuo de esteróides (Younger 1987; Gleeson 1990;
Kattan 1980). Os medicamentos por via intravenosa não dependem de adesão do
paciente ou da gravidade do quadro. Há maiores custos, riscos e desconforto desse
tipo de terapia, no entanto, dada as comparações entre o estudo e o pequeno número
de pacientes envolvidos, não há conclusões específicas que possam ser tiradas sobre
a eficácia comparativa das duas vias de administração de corticosteróides sistêmicos.
22
Finalmente, apenas um estudo comparou medicamentos nebulizados com medicação
oral em um hospital (Matthews 1999).
Local
Esses resultados são aplicáveis para crianças hospitalizadas com asma aguda
moderada a grave e pode ser generalizado para países desenvolvidos.
Efeitos colaterais
Nenhum destes estudos formalmente avaliou a questão da segurança, embora todos
sugerissem que tratamentos curtos de esteróides foram seguros quando usados para o
tratamento de exacerbações agudas de asma. No entanto, as medidas formais de
segurança geralmente não eram parte das avaliações. Storr 1987 relatou que a maioria
das crianças não gostou do sabor do medicamento oral.
Força da Evidência
As evidências desta revisão sugerem que o tratamento de crianças com asma grave
aguda com corticóides sistêmicos pode resultar em alta mais cedo e permanência
hospitalar
ligeiramente
mais
curta
quando
comparado
com
o
tratamento
broncodilatador isolado. Estes benefícios não eram refletidos pela medição da melhora
da saturação de oxigênio. Além disso, não houve provas substanciais de que os testes
de função pulmonar melhorem com a terapia esteróide durante a internação. O
resultado do Peak Flow melhorou no início de dois estudos, mas isso não foi
corroborada por outras medidas de obstrução pulmonar. Houve uma tendência de
diminuição das taxas de recaída dentro de 1-3 meses em pacientes que receberam
terapia com esteróides durante a sua hospitalização.
Apenas um estudo comparou a budesonida nebulizada com prednisona por via oral e
mostrou duas pequenas melhorias no grupo nebulizado, mas a maioria da medida
clínica e funcional pulmonares favoreceu a prednisona. Este estudo concluiu que os
dois esteróides foram equivalentes, mas desde que o poder de detectar diferenças
significativas não era adequado, existe a possibilidade de um erro beta.
Limitações Metodológicas
23
Desenho dos estudos
A maioria dos estudos incluídos foi estruturada para avaliar se os corticosteróides
apresentam benefício quando usado no tratamento de exacerbações de asma que
requerem hospitalização. Os estudos utilizaram uma variedade de medidas de
desfechos tornando-se difícil dados agregados para qualquer outro resultado que a
duração da internação e algumas medidas de função pulmonar. Não houve estudos
que compararam o efeito de diferentes doses de esteróides sobre os desfechos. Esta
situação foi abordada em outro estudo em adultos (Manser 2000).
Existe a possibilidade de viés de publicação desta meta-análise. Por exemplo, pela
falta de ensaios negativos nos podemos ter superestimado o efeito do tratamento com
corticosteróides. No entanto, uma pesquisa abrangente da literatura de estudos
potencialmente relevantes foi realizada, utilizando uma estratégia sistemática para
evitar esse viés. Este foi seguido pelas tentativas de contatar os primeiros autores ou
os correspondentes. Embora não se tenha se identificado estudos negativos
publicados, reconhecemos que esse tipo de ensaios pode existir.
Há também a possibilidade de viés de seleção do estudo. No entanto foram utilizados
dois revisores independentes, que se sentiram confiantes de que os estudos excluídos
o foram por razões consistentes e adequadas. Nossa pesquisa foi completa e, portanto,
é improvável que houvessem ensaios publicados que foram perdidos.
GRÁFICOS
Figura 1 – Todos esteróides vs Placebo: Alta após o primeiro re-exame (4
horas)
24
Figura 2 – Todos esteróides vs Placebo: Tempo de internação (horas)
Figura 3 – Todos esteróides vs Placebo: % Peak Flow previsto
Figura 4 – Todos esteróides vs Placebo: Volume expiratório forçado (24horas)
25
Figura 5 – Todos esteróides vs Placebo: Fluxo expiratório forçado 25-75 (24horas)
Figura 6 – Todos esteróides vs Placebo: % Capacidade vital forçada (24horas)
Figura 7 – Todos esteróides vs Placebo: Mudança na saturação O2 (24horas)
26
Figura 8 – Todos esteróides vs Placebo – Escore clínico (12 horas)
Figura 9 – Todos esteróides vs Placebo – Escore clínico (24 horas)
Figura 10 – Todos esteróides vs Placebo – Escore clínico (48 horas)
Figura 11 – Todos esteróides vs Placebo – Mudanças no índice pulmonar
horas)
(12
27
Figura 12 – Todos esteróides vs Placebo – Mudanças no índice pulmonar (24 horas)
Figura 13 – Todos esteróides vs Placebo – Mudanças no índice pulmonar (48 horas)
Figura 14 – Todos esteróides vs Placebo- Escore total de gravidade
Figura 15 – Todos esteróides vs Placebo- Freqüência respiratória (4 horas)
28
Figura 16 – Todos esteróides vs Placebo- Necessidade de terapia adicional
Figura 17 – Todos esteróides vs Placebo- Sem chiado na alta
Figura 17 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral - % mudança
no Volume expiratório forçado (24 horas)
Figura 18 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral– Aumento na
tosse
29
Figura 19 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral – Aumento
no chiado
Figura 20 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral – Aumento
da dificuldade respiratória
Figura 21 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral – Aumento
do PEFR
30
Figura 22 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral– Aumento da
capacidade vital forçada.
Figura 23 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral – Aumento
da Pulsação
Figura 24 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral – Aumento
da Saturação de oxigênio.
31
Figura 25 – Corticosteróide nebulizado (budesonida) vs prednisolona oral – Aumento
da Freqüência respiratoria.
32
Conclusão dos autores
Implicações para a prática
Em crianças internadas com asma aguda grave, o tratamento no serviço de
emergência de uma exacerbação da asma com corticosteróides sistêmicos irá resultar
em uma recuperação mais cedo da doença. Os ensaios sugerem que uma variedade
de esteróides pode ser utilizada, incluindo prednisolona oral,
metilprednisolona e
hidrocortisona intravenosa. Todos os benefícios foram semelhantes, incluindo alta mais
rápida e melhora de escores de sintomas. Esta revisão não suporta o uso de corticóide
nebulizado como um substituto para a terapia sistêmica até o momento.
Implicações para a pesquisa
Apesar dos resultados desta revisão, há muitas questões decorrentes da análise. Dado
a diferentes tratamentos e desfechos foi difícil tirar conclusões significativas sobre o
tamanho do efeito do tratamento com corticosteróides. Os vários tipos, doses e vias de
administração da droga tornou impossível formular recomendações claras de um ou
outro esteróide. Conseqüentemente, os resultados indicam que as seguintes pesquisas
são necessárias:
 Um ensaio clínico multicêntrico de alta qualidade é necessário, examinando vias
diferentes, as doses e a duração do tratamento com corticosteróides sistêmicos.

Todos os futuros estudos envolvendo crianças com asma requerem desfechos
claramente definidos e validados que sejam adequados para a idade e relatado
em uma forma padronizada.
 O papel de co-intervenções, como a freqüência e a dose de beta-agonistas deve
ser considerado quando se tratar de medidas como a de resultados da função
pulmonar.
 A falta de metodologia para avaliar o potencial efeito em longo prazo de única e
repetidas doses de corticóides sistêmicos é uma limitação importante para a
avaliação completa deste tipo de intervenção, e os efeitos colaterais devem ser
formalmente relatados em estudos futuros.
 É necessária uma pesquisa que inclua pacientes que requerem cuidados
intensivos para esclarecer o risco-benefício de diferentes doses e freqüência de
corticosteróides sistêmicos neste subgrupo.
33
 Mais
pesquisas
sobre
os
possíveis
efeitos
benéficos
aditivos
dos
corticosteróides inalados devem ser conduzidas.
Características dos Estudos Incluídos
Estudo
Connett 1994
Methods
setting: Childrens hospital, Brighton, England
design: randomised double-blind controlled trial, parallel design
length of intervention: duration of hospital stay
masking: double blind
excluded: not stated
withdrawls: stated
baseline characteristics: similar in all treatment groups
Participants
70 children
median age: 4.9y: M 49, F 21
prednisone arm: n=37
control arm: n=33
inclusion criteria: children aged > 18m requiring admission to hospital with acute asthma. Each child seen within 30 min of
admission and given 5mg of salbutamol and assessed 10 min before and after.
exclusion criteria: Not mentioned but 12 who got "steroids" were excluded, as were those with croup
Interventions
Salbutamol 0.15mg/kg in 2 mls saline q30 + placebo
OR
Salbutamol 0.15mg/kg in 2 mls saline q30 + prednisolone 2 mg/kg po
OR
Salbutamol 5mg in 2 mls saline q1-4 prn + prednisolone 2mg/kg po
all children got standard therapy of salbutamol 5mg in 2 mls saline q1-4h prn
Outcomes
Discharge at first re-examination (4h)
% best PEFR
SaO2 (4h)
Total severity score
Respiratory rate
Notes
Jadad score 5
Allocation
concealment
A – Adequate
Estudo
Gleeson 1990
Methods
setting: Children's hospital, London, England
design: randomised double-blind controlled trial, parallel design
length of intervention: duration of hospital stay
masking: double blind
excluded: stated
withdrawls: not stated
baseline characteristics: similar in both treatment groups
Participants
39 children
median age: 5 y: M 29, F 9
hydrocortisone/prednisone arm: n=19
control arm: n=20
inclusion criteria: children age 2 - 11 admitted to hospital with acute asthma who were unresponsive to two doses of nebulised
salbutamol
exclusion criteria: Previous regular inhaled/oral steroid use in previous year or in previous month a short course of oral steroid.
Liver disease,
hypothyroidism, drug interaction potential.
34
Interventions
IV Hydrocortisone 6mg/kg initially then 2mg/kg q 4h for at least 24h then po prednisone 1mg/kg bd
OR
placebo
all children got standard therapy of Nebulised salbutamol 0.15mg/kg/dose made up to 4mls saline q2-4h
IV aminophylline 5mg/kg load then 1mg/kg/hr then switched to oral theophylline
Ipratropium was also used if above did not work
Outcomes
SaO2 <95% at discharge
Wheeze free on ausculation at discharge
Relapse rate < 3 months
Notes
Jadad score 2
One patient treated twice
Allocation
concealment
B – Unclear
Estudo
Ho 1994
Methods
setting: Paediatric emergency department, Perth, Australia
design: randomised, double-blind controlled trial, parallel design
length of intervention: length of hospitalisation up to 5 days
masking: double blind
excluded: stated
withdrawls: stated
baseline characteristics: similar in both treatment groups
Participants
58 children
mean age: 4 y: M 24, F 34
prednisolone arm: n=31
control arm: n=27
inclusion criteria: children age 2 - 14 attending hospital emergency department with acute asthma with saturation <= 93% and
requiring admission
exclusion criteria: Seriously ill with asthma, previous steroids used (any oral or inhaled steroids >400 mcg/d)
Child < 2yrs excluded
Interventions
1mg/kg oral prednisolone given at admission
OR
placebo
all children got standard therapy of regular beta 2 agonists. Some received theophylline and ipratropium bromide
Outcomes
Length of stay
Change in SaO2 (12, 24 hrs)
Change in predicted FEV1 (12, 24, 36hrs)
Change in predicted PEFR (12, 24, 36 hrs)
Notes
Jadad score 4
Allocation
concealment
B – Unclear
Estudo
Kattan 1980
Methods
setting: Children's hospital, Toronto, Canada
design: Randomised, controlled trial, parallel design
length of intervention: 48 hours
masking: none
excluded: stated
withdrawls: stated
baseline characteristics: certain blood values were stated and were similar
Participants
19 children
35
mean age 11.5 y : gender unknown
hydrocortisone arm: n=10
control arm: n=9
inclusion criteria: children (age 1-15y) admitted to hospital with acute asthma having received emergency room treatment of 2
salbutamol inhalations and one IV bolus of aminophylline
exclusion criteria: long term steroid therapy either inhaled or oral. PCO2 level > 45 mm Hg.
Interventions
7mg/kg intravenous hydrocortisone every 6h
all children got standard therapy of IV fluids, IV aminophylline 5mg/kg q 6h and oxygen
Outcomes
clinical score
PEFR
Notes
Jadad score 0
Allocation
concealment
B – Unclear
Estudo
Matthews 1999
Methods
setting: 9 UK centres of child health
design: randomised double-blind controlled trial, parallel design
length of intervention: length of hospitalisation
masking: double-blind
excluded: stated
withdrawls: not stated
baseline characteristics: similar characteristics in both treatment and control groups
Participants
46 children
median age: unknown (range 5-16 y) gender unknown
budesonide arm: n=23
control arm: n=23
inclusion criteria: children age 5 - 16 admitted to hospital with severe asthma exacerbations and who demonstrated evidence of
tachypnoea and tachycardia
exclusion criteria: Oral steroids in the last 7 days. Life threatening disease as defined in BTS guidelines (bradycardia, hypotension,
O2sat<90, requiring IV aminophylline or salbutamol), pregnancy or severe allergy
Interventions
Inhaled budesonide 2mg every 8 hours and placebo prednisolone tablets
OR
Prednisolone 2mg/kg (up to 40mg) at entry and at 24h and placebo inhalation
all children got Inhaled terbutaline 2.5 mg as needed. Following the 24 hr phase, all received budesonide 800mcg/day and
terbutaline as needed for 24 days
Outcomes
FEV1
clinical symptoms
Notes
Jadad score 3
Allocation
concealment
B – Unclear
Estudo
Storr 1987
Methods
setting: children's hospital, Brighton, England
design: randomised double-blind controlled trial, parallel design
length of intervention: 36 hours
masking: double-blind
excluded: stated
withdrawls: stated
baseline characteristics: similar in both treatment groups
Participants
140 children
mean age: 5.3 y: M 97, F 43
prednisone arm: n=67
control arm: n=73
inclusion criteria: children hospitalised with moderate or severe asthma
exclusion criteria: Other lung illnesses such as croup, pneumonia, pertussis.
36
Vomited drink or previous "steroids" in the most recent 48h
Interventions
Oral prednisolone3mg/kg prednisolone in water (one dose)
(children<5y got 30mg and others got 60mg)
OR
grapefruit juice
all children got standard therapy of nebulised salbutamol 5mg in 2 ml saline on admission and >3 times daily as needed
Outcomes
Discharge at first re-examination (4h)
% expected PEFR (6h)
Requirement for suplimentary therapy
Notes
Jadad score 5
Allocation concealment
A – Adequate
Estudo
Younger 1987
Methods
setting: children's hospital, Memphis, Tennesee, USA
design: randomised, double-blind controlled trial, parallel design
length of intervention: 48 hours
masking: double-blind
excluded: stated
withdrawls: stated
baseline characteristics:similar in both treatment groups
Participants
45 children
mean age: 9.5 y: gender unknown methylprednisolone arm: n=22
control arm: n=23
inclusion criteria: All children (6-16y) hospitalised with status asthmaticus after failure to improve with epinephrine injection and
isoetharine inhalations
exclusion criteria: No inhaled steroids in the previous 4 weeks or systemic steroids in previous 8 weeks
Interventions
IV methyl-prednisolone 2mg/kg followed by 1mg/kg q 6h for duration of IV therapy1mg/kg/6h IV prednisolone
OR
placebo
all children got standard therapy of IV fluids, IV aminophylline, Isoetharine inhalations q4h and oxygen as needed
Outcomes
Pulmonary index (12, 24, 36 hrs)
% predicted FEV25-75 (12, 24, 36)
% predicted FEV1 (12, 24, 36)
% predicted FVC (12, 24, 36)
% predicted PEFR (12, 24, 36)
Length of stay
Relapse < one month
Notes
Jadad score 3
Allocation
concealment
B – Unclear
37
Características dos Estudos Excluídos
Estudo
Razão para exclusão
Barnett 1997
Emergency department study
Comparing 2 different types of steroids (no placebo)
Becker 1999
Comparing 2 different types of steroids (no placebo)
Chavez 1992
Not RCT
Included patients < 12 months
Daugbjerg
1993
Included patients <12 months
Devidayal
1999
Emergency department study
Gonzalez 1994
Included patients < 12 months
Langton-Hewer
1998
Comparing 3 different types of steroids (no placebo)
Lin 1991
Not RCT
Included patients < 12 months
Loren 1980
not located in hospital (residential school)
Pierson 1974
At the onset of this trial randomisation and blinding were carried out adequately. However, at 3 hours into the trial 7 of the control
group (almost half) were reassigned to the steroid group because of changes in arterial gasses. These were not reported as withdrawals
and were treated as randomised units
Sano 2000
Included patients < 12 months
Not RCT
Referências
Estudos incluídos nessa revisão
Connett 1994 {published data only}
Connett GJ, Warde C, Wooler E, Lenney W. Prednisolone and salbutamol in the
hospital treatment of acute asthma. Archives of Disease in Childhood 1994;70:170-3.
Gleeson 1990 {published data only}
Gleeson JGA, Loftus BG, Price JF. Placebo controlled trial of systemic corticosteroids in
acute childhood asthma. Acta paediatrica Scandinavica 1990;79:1052-8.
Ho 1994 {published data only}
38
Ho L, Landau LI, Souef PNL. Lack of efficacy of single-dose prednisolone in moderately
severe asthma. Medical Journal of Australia 1994;160:170-3.
Kattan 1980 {published data only}
Kattan M, Gurwitz D, Levison H. . The Journal of Pediatrics 1980;96:596-9.
Matthews 1999 {published data only}
Matthews E, Curtis P, McLain B, Morris L, Turbitt M. Nebulized budesonide versus oral
steroid in severe exacerbations of childhood asthma. Acta Paediatrica 1999;88:841-3.
Storr 1987 {published data only}
Storr J, Barry W, Barrell E, Lenney W. Effect of a single oral dose of prednisolone in
acute childhood asthma. Lancet 1987;8538:879-82.
Younger 1987 {published data only}
Younger RE, Gerber PS, Herrod HG, Cohen RM, Crawford LV. Intravenous
methylprednisolone efficacy in status asthmaticus of childhood. Pediatrics 1987;80:22530.
* indicates the major publication for the study
Estudos excluídos nesta revisão
Barnett 1997 {published data only}
Barnett P, Caputo G, Baskin M, Kuppermann . Intravenous versus oral corticosteroids in
the management of acute asthma in children. Annals of Emergency Medicine
1997;29:212-7.
Becker 1999 {published data only}
Becker J, Arora A, Scarfone R, Spector N, Fontana-Penn M, Gracely E. Oral versus
intravenous corticosteroids in children hospitalized with asthma. Journal of Allergy and
Clinical Immunology 1999;103:586-90.
Chavez 1992 {published data only}
Chavez EE, Muniz LOG, Chagoyan OT, Corte GF. . Current Therapeutic Research
1992;52:7-12.
Daugbjerg 1993 {published data only}
Daugbjerg P, Brenoe E, Forchhammer H, Frederiksen B, Glazowski MJ, Ibsen KK. A
comparison between nebulized terbutaline, nebulized corticosteroid and systemic
39
corticosteroid for acute wheezing in children up to 18 months of age. Acta Paediatrica
1993;82:547-51.
Devidayal 1999 {published data only}
Devidayal , Singhi S, Kumar L, Jayshree M. . Acta Paediatrica 1999;88:835-40.
Gonzalez 1994 {published data only}
Gonzalez-Perez-Yarza E, Benito AR, Aranzadi JG, Ibarra CR, Calvo JB, Arana LA. .
Anales espanoles de pediatria 1994;41:315-9.
Langton-Hewer 1998 {published data only}
Langton-Hewer S, Hobbs J, Reid F, Lenney W. Prednisolone in acute childhood
asthma: responses to three dosages. Respiratory Medicine 1998;92:541-6.
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Lin Y-Z, Hsieh K-H, Chen W, Wu K-W. Clinical trial of corticosteroid and beta-2
bronchodilator in acute wheezing infants. Acta paediatrica sinica 1991;32:333-40.
Loren 1980 {published data only}
Loren ML, Chai H, Leung P, Rohr C, Brenner AM. . Annals of Allergy 1980;45:67-71.
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Pierson WE, Bierman CW, Kelley VC. . Pediatrics 1974;54:282-8.
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wheezing and dyspnea in children up to 24 months old receiving intravenous
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Barnes PJ, Adcock IM. Steroid resistance in asthma. Quarterly Journal of Medicine
1995;88:455-68.
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Boschetto P, Rogers D, Fabbri L, Barnes P. Corticosteroid inhibition of airway
microvascular leakage. American Review of Respiratory Disease 1991:605-9.
40
Connett 1993
Connett G, Lenney W. Prevention of viral induced asthma attacks using inhaled
budesonide. Archives of Diseases in Childhood 1993:85-7.
Djukanovic 1992
Djukanovic R, Wilson J, Britten K, Wilson S, Walls A, Roche W. Effect of an inhaled
corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma. American Review of
Respiratory Disease 1992;145:-.
Doull 1997
Doull I, Lampe F, Smith S, Schreiber J, Freezer N, Holgate S. Effect of inhaled
corticosteroids on episodes of wheezing associated with viral infection in school age
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of care affect rates of hospitalization for childhood asthma?. Pediatrics 1996;98:18-23.
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the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?. Controlled
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Littenberg B, Gluck E. A controlled trial of methylprednisolone in the emergency
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43
REVISÃO II
Essa Revisão Sistemática foi realizada para atualização da
revisão anterior publicada na Cochrane Library.
1 INTRODUÇÃO
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas em que muitas células e
elementos celulares desempenham um papel. A inflamação crônica das vias aéreas
está associada à hiperatividade que leva a episódios recorrentes de aperto no peito,
chiado, falta de ar e tosse, particularmente à noite ou no início da manhã. Estes
episódios estão normalmente associados a generalizada, porém em graus variáveis ,
obstrução ao fluxo aéreo pulmonar que é muitas vezes reversível espontaneamente ou
com tratamento.
A asma é um problema mundial. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que
255.000 pessoas morreram de asma em 2005 e que no mundo 300 milhões de
pessoas sofrem da doença , sendo que 60% são crianças. Na segunda metade do
século XX, no ocidente, a asma foi a única doença crônica
tratável que aumentou em prevalência e em número de internações. Este aumento
ocorreu em todas as classes sociais. Embora nos últimos dez anos a prevalência da
asma tenha alcançado um plateau ou mesmo sofrido uma leve redução em algumas
áreas, a prevalência ainda se eleva em algumas populações e permanece alta em
países em desenvolvimento. A prevalência no mundo varia de 0,7 a 18,4% da
população geral, havendo variação deste índice de região para região e de país para
país1.
O Brasil é o 8º país em prevalência de asma. Segundo o DATASUS do Ministério da
Saúde do Brasil, em média, anualmente ocorrem 350.000 internações por asma,
constituindo-se na terceira ou quarta causa de hospitalizações pelo Sistema Único de
Saúde (2,3% do total), conforme o grupo etário considerado. No Brasil ocorrem
44
anualmente, em média, 2.050 óbitos por asma A doença é a terceira causa de morte
em crianças e adultos jovens no Brasil2.
As crises agudas de asma são uma das principais causa de procura de serviço de
emergência na infância e uma das principais causas de internação de crianças. Apesar
dos avanços no diagnostico e tratamento da doença, o observado aumento de
morbidade leva a significantes variações no tratamento médico preconizado para crises
agudas de asma na infância3.
De acordo com as diretrizes, uma exacerbação da asma pode ser definida como um
aumento dos sintomas com uma diminuição da função pulmonar, medida pela
espirometria e/ou aumento da utilização de broncodilatadores. Para as crianças definise como uma exacerbação da asma como o quadro de brusca e/ou agravamento
progressivo de sintomas de falta de ar e chiado, com desconforto respiratório
associado e documentados.
A rápida identificação e classificação da dificuldade respiratória podem melhorar
significantemente o desfecho da terapia e reduzir complicações. Assim, a crise aguda
deve ser tratada prontamente e agressivamente. A primeira linha de medicamentos são
os broncodilatadores de ação curta, preferivelmente administrada por via inalatória. A
maioria dos protocolos indica para o tratamento de crise de asma moderada a grave a
introdução de corticosteróides sistêmicos.
45
2. OBJETIVOS

Determinar a eficácia e segurança do uso de corticosteróides sistêmicos no
tratamento da crise aguda de em crianças hospitalizadas.
3 MÉTODOS
3.1 Desenho do estudo
Revisão Sistemática de ensaios clínicos randomizados.
3.2 Local
Centro Cochrane do Brasil / UNIFESP
3.3 Critérios da seleção dos estudos para a revisão
Apenas ensaios clínicos controlados e randomizados serão incluídos nessa revisão.
3.4 Tipos de participantes
Crianças com idade de 1 a 18 anos com diagnóstico clínico de crise aguda de asma
que necessitaram de hospitalização. Estudos que avaliaram crianças em ventilação
mecânica e em unidades de cuidados intensivos foram excluídos.
3.5 Tipos de Intervenção
Corticosteróide administrados via oral, endovenosa ou intramuscular comparados com
não medicação, outras medicações ou placebo.
46
3.6 Tipos de Desfechos

Desfecho Primário:
o Tempo de permanência hospitalar (TPH)
o Escore de sintomas
o Função pulmonar
o Recorrência pós-alta

Desfechos Secundários
o Necessidade de oxigênio
o Terapia associada
o Efeitos adversos
3.7 Estratégia de Busca para identificação dos Estudos
A estratégia de busca incluiu as seguintes bases de dados: MEDLINE (2002 - 2010),
Base de Dados da Cochrane de Revisões Sistemáticas, LILACS (1980-2010), Embase
(2002-2010).
Os termos usados no banco de dados foram:
("Asthma"[Mesh]) OR (Asthmas) OR (Asthma, Bronchial) OR (Bronchial Asthma)
("Acute-Phase Reaction"[Mesh]) OR (Acute Phase Reaction) OR (Reaction, AcutePhase) OR (Reaction, Acute Phase) OR (Response, Acute-Phase) OR (Acute-Phase
Response) OR (Response, Acute Phase) OR (Acute-Phase State) OR (Acute Phase
State) OR (State, Acute-Phase)
("Adrenal
Cortex
Hormones"[Mesh])
OR
(Hormones,
Adrenal
Cortex)
OR
(Corticosteroids) OR (Corticoids) OR ("Glucocorticoids"[Mesh]) OR (Glucocorticoids)
OR (GLUCOCORTICOIDS SYNTHETIC) OR (Anti-Inflammatory Agents, Steroidal) OR
("Steroids"[Mesh])
47
Estratégia de busca – LILACS
((Pt randomized controlled trial OR Pt controlled clinical trial OR Mh randomized
controlledtrials OR Mh random allocation OR Mh double-blind method OR Mh single
blind method) AND NOT (Ct animal AND NOT (Ct human and Ct animal)) OR (Pt
clinical trial OR Ex E05.318.760.535$ OR (Tw clin$ AND (Tw trial$ OR Tw ensa$ OR
Tw estud$ OR Tw experim$ OR Tw investiga$)) OR ((Tw singl$ OR Tw simple$ OR Tw
doubl$ OR Tw doble$ OR Tw duplo$ OR Tw trebl$ OR Tw trip$) AND (Tw blind$ OR
Tw cego$ OR Tw ciego$ OR Tw mask$ OR Tw mascar$)) OR Mh placebos OR Tw
placebo$ OR (Tw random$ OR Tw randon$ OR Tw casual$ OR Tw acaso$ OR Tw azar
OR Tw aleator$) OR Mh research design) AND NOT (Ct animal AND NOT (Ct human
and Ct animal)) OR (Ct comparative study OR Ex E05.337$ OR Mh follow-up studies
OR Mh prospective studies OR Tw control$ OR Tw prospectiv$ OR Tw volunt$ OR Tw
Volunter$) AND NOT (Ct animal AND NOT (Ct human and Ct animal)))
Estratégia de busca – MEDLINE
((randomized controlled trial [pt]) or (controlled clinical trial [pt]) or (randomized [tiab]) or
(placebo [tiab]) or (drug therapy [sh]) or (randomly [tiab]) or (trial [tiab]) or (groups
[tiab])) not (animals [mh] not (humans [mh] and animals [mh]))
Estratégia de busca – EMBASE
(randomized controlled trial ) OR (controlled clinical trial ) OR
(placebo) OR (drug therapy ) OR (randomly ) OR (trial )
(randomized ) OR
48
3.8 Extração de dados e avaliação da qualidade metodológica
A estratégia de busca identificou os artigos relevantes. Cada um dos artigos foi
revisado por dois revisores independentes. Todos os dados foram extraídos pelos dois
revisores. Detalhes relacionados à população, períodos de tratamento, base
demográficos, foram extraídos independentemente. Um terceiro revisor foi consultado
para ajudar a resolver diferenças quanto a classificação da qualidade dos artigos. A
qualidade de cada ensaio foi realizada independentemente pelo dois revisores usando
The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias (Higgins, 2008).
3.9 Análise e apresentação dos resultados
A análise quantitativa foi feita pelo princípio de ―intenção de tratar‖. Quando
possível, os dados foram sumarizados em metanálises, utilizando-se o software Review
Manager 5, desenvolvido pela Colaboração Cochrane. Para dados dicotômicos,
calculou-se o Risco Relativo (proporção de eventos no grupo tratamento em relação a
proporção de eventos no grupo controle) e seu respectivo Intervalo de Confiança de
95%. Para resultados estatisticamente significativos calculou-se também o NNT
(número necessário para tratar). NNT é o número de pacientes que necessita ser
tratado com o objetivo de prevenir um evento em relação ao grupo controle, sendo
calculado como o inverso da diferença de risco.
Para análise de variáveis contínuas foi calculada a diferença de médias com
intervalo de confiança de 95%.
A heterogeneidade entre os resultados dos estudos é avaliada pelo cálculo do
teste de Qui-quadrado (p<0,1 indica heterogeneidade) e o teste I2 (>50% representa
heterogeneidade). Possíveis causas de heterogeneidade são diferenças na população,
intervenções e avaliações dos desfechos.
3.10 Potenciais conflitos de interesses:
Não existiram conflitos de interesses conhecidos na realização dessa revisão
49
RESULTADO DA ESTRATÉGIA DE BUSCA
91
RESUMOS
SELEÇÃO
0 ARTIGOS
COMPLETOS
INCLUÍDOS
0
ENSAIOS CLÍNICOS
RANDOMIZADOS
50
4 RESULTADOS
A busca da literatura para essa atualização de revisão sistemática localizou 91
resumos. Após seleção nenhum estudo com potencial para inclusão foi localizado
4.1 Estudos Incluídos
Nenhum estudo preencheu os critérios de inclusão dessa atualização de revisão
sistemática. Desde 2002 nenhum outro ensaio clínico randomizado com essa pergunta
foi publicado. Não localizamos também qualquer estudo em andamento.
5 DISCUSSÃO
A não localização de qualquer outro ensaio clinico controlado sobre o tema leva a crer
que a comunidade científica considera a pergunta – os corticosteróides sistêmicos são
efetivos para a crise aguda de asma em crianças hospitalizadas – já suficientemente
investigada e respondida. Tanto é assim que os principais protocolos clínicos de
sociedades de especialidades,
serviços
e meios acadêmicos preconizam a
administração sistêmica de corticosteróides nessa situação clínica 4-12.
O IV Consenso Brasileiro para o Manejo da asma13 elaborado em conjunto pela
Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, Sociedade Brasileira de Pediatria e
Sociedade Brasileira de Alergia e Imunologia recomenda a seguinte conduta na crise
de asma aguda em crianças:
51
Doses de corticosteróides
 Prednisona ou Prednisolona – 1 a 2 mg/kg/dia em 1 ou 2 tomadas (Máx 40-60
mg/dose)
 Hidrocortisona EV – 4 a 6 mg/kg/dia de 4/4 ou 6/6 horas. (Máx 200-300
mg/dose)
 Metilprednisolona – 1 mg/kg/dose até de 6/6 horas (Máx 40-60 mg/dose)
Os pacientes com alta da emergência que necessitaram de corticoterapia devem ser
dispensados com prescrição de corticosteróides oral por cinco a dez dias.
6 CONCLUSÃO
Implicações para a prática
A atualização das evidências sobre o uso de corticosteróides sistêmicos em crise
aguda de asma em crianças permanece inalterada por falta de novos estudos. Em
crianças internadas com asma aguda grave, o tratamento no serviço de emergência de
uma exacerbação da asma com corticosteróides sistêmicos irá resultar em uma
recuperação mais cedo da doença. Os ensaios sugerem que uma variedade de
esteróides pode ser utilizada, incluindo prednisolona oral, metilprednisolona e
hidrocortisona intravenosa. Todos os benefícios foram semelhantes, incluindo alta mais
rápida e melhora de escores de sintomas. Esta revisão não suporta o uso de corticóide
nebulizado como um substituto para a terapia sistêmica até o momento.
Implicações para a pesquisa
Apesar dos resultados desta revisão, há muitas questões decorrentes da análise. Dado
a diferentes tratamentos e desfechos foi difícil tirar conclusões significativas sobre o
tamanho do efeito do tratamento com corticosteróides. Os vários tipos, doses e vias de
52
administração da droga tornou impossível formular recomendações claras de um ou
outro esteróide. Conseqüentemente, os resultados indicam que as seguintes pesquisas
são necessárias:
 Um ensaio clínico multicêntrico de alta qualidade é necessário, examinando vias
diferentes, as doses e a duração do tratamento com corticosteróides sistêmicos.

Todos os futuros estudos envolvendo crianças com asma requerem desfechos
claramente definidos e validados que sejam adequados para a idade e relatado
em uma forma padronizada.
 O papel de co-intervenções, como a freqüência e a dose de beta-agonistas deve
ser considerado quando se tratar de medidas como a de resultados da função
pulmonar.
 A falta de metodologia para avaliar o potencial efeito em longo prazo de única e
repetidas doses de corticóides sistêmicos é uma limitação importante para a
avaliação completa deste tipo de intervenção, e os efeitos colaterais devem ser
formalmente relatados em estudos futuros.
 É necessária uma pesquisa que inclua pacientes que requerem cuidados
intensivos para esclarecer o risco-benefício de diferentes doses e freqüência de
corticosteróides sistêmicos neste subgrupo.
 Mais
pesquisas
sobre
os
possíveis
efeitos
corticosteróides inalados devem ser conduzidas.
benéficos
aditivos
dos
53
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