Ponto de Vista Baseado em Evidências

Transcrição

SCA Síndromes Coronárias Agudas
ano 1 número 1 julho 2011
r e v i s t a
82.011
Evidências Científicas e Prática Clínica
REPERFUSÃO CORONÁRIA
O que dizem os Registros?
Trombólise Pré-hospitalar
Registros de Síndromes Coronarianas Agudas
O que são, quais suas lições e como
interpretá-los corretamente?
Estado da Arte em Evidência
Intervenção Coronária Percutânea Primária
Analisando Criticamente a Evidência Disponível
O que dizem as Diretrizes?
Estudos TRITON, CURRENT (OASIS 7) , e PLATO
Tratamento Antitrombótico
Adjuvante à Reperfusão
Caso Clínico do Mundo Real
R E V I S T A
S C A
Síndromes Coronárias Agudas
Expediente
Editores
Álvaro Avezum
Diretor, Divisão de Epidemiologia Translacional,
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC)
Professor Pleno, Programa de Pós-Graduação, IDPC/Universidade de São Paulo.
Pesquisador Associado, Population Health Research Institute,
McMaster University, Canadá.
03
Gustavo B.F. Oliveira
Especialista em Cardiologia e Terapia Intensiva.
Doutor em Ciências pela Universidade de São Paulo/IDPC .
Cardiologista Assistente, Unidade Coronária, IDPC.
Pesquisador, Divisão de Epidemiologia Translacional, IDPC.
Separovic’s Artes gráficas e S4 Designers - 1621277 - Produzido em Julho / 2011.
Diretor: Alexandre Separovic; Direção de Arte: Alexssandra L.X.S. Separovic; Capa: S4 Designers (imagem sem
direitos autorais); Editores: Álvaro Avezum e Gustavo B.F. Oliveira; Tiragem 8.000 exemplares; Periodicidade:
Trimestral; Revista impressa em papel couchêt 150 gramas (capa com verniz total) impresso em quatro cores e
miolo em papel couchêt 115 gramas impresso em uma cor, acabamento brochura, formato fechado aproximado
210x280mm. Contato para Separovic’s Designers e S4 Designers: [email protected]. Esta publicação
é fornecida como um serviço do Laboratório AstraZeneca exclusiva à médicos. Os pontos de vista, dados e
pesquisas aqui impressos são de total responsabilidade dos autores. DISTRIBUIÇÃO GRATUITA À CLASSE MÉDICA.
R E V I S T A
S C A
Índice
Trombólise Pré-hospitalar
pg.
07
Acute myocardial infarction, the leading cause of death in industrialized countries, is generally caused by
rupture of an atherosclerotic plaque, triggering the formation of an occlusive coronary thrombus. When
the occlusion persists, typical ST-segment elevations appear...
Intervenção Coronária Percutânea Primária
pg.
22
O infarto agudo do miocárdio (IAM) está associado à altas taxas de mortalidade pré-hospitalar e
intra-hospitalar, chegando a aproximadamente 30% no ambiente pré-hospitalar em decorrência principalmente arritmias ventriculares. Já a mortalidade hospitalar...
Tratamento Antitrombótico - Adjuvante à Reperfusão
04
pg.
31
Reperfusão miocárdica é habitualmente obtida n o contexto de um infarto agudo do miocárdio com
supradesnivelamento de segmento ST, onde o fenômeno determinante do evento é habitualmente a
instalação de uma trombose oclusiva sobre um placa aterosclerótica rota, no interior da artéria...
O que dizem os Registros?
Registros de Síndromes Coronarianas Agudas
O que são, quais suas lições e como interpretá-los corretamente?
pg.
35
Registros são definidos como "sistemas organizados para a coleta, armazenamento, análise e disseminação de informações provenientes de indivíduos com uma doença em particular, fator de risco, ou
exposição à substância ou dispositivo suspeitos de causarem problemas de...
Estudos TRITON, CURRENT (OASIS 7) , e PLATO
pg.
42
Terapia anti-agregante plaquetária com aspirina e um inibidor dos receptores de ADP P2Y(12) reduzem
o risco de eventos cardiovasculares maiores após intervenções coronarianas e/ou em pacientes com
síndrome coronariana aguda. Clopidogrel é o bloqueador do receptor...
pg.
48
A 56-year-old male patient presented to a primary hospital facility with chest pain of acute onset
(50 minutes). The pain was described as oppressive and associated to nausea and sweating and had
started at rest. As risk factors for coronary artery disease (CAD) he was a heavy smoker...
E D I T O R I A L
Evidências, Prática Clínica e Qualidade Assistencial
Álvaro Avezum - Gustavo B.F. Oliveira
As doenças cardiovasculares (DCV) representam
a causa principal de mortalidade no mundo
desenvolvido, como também em países em
desenvolvimento. Em nosso país, a causa
principal de mortalidade é o acidente vascular
cerebral e a segunda causa o infarto agudo do
miocárdio, sendo que em algumas regiões,
como, por exemplo, a Região Sudeste, o IAM
constitui a principal causa de mortalidade.
Atualmente, o melhor modelo que explica a
ocorrência de DCV envolve a transição
epidemiológica. Por meio deste modelo, as
modificações ocorridas na sociedade urbanizada
ocidental facilitaram a ocorrências destas
doenças, havendo inclusive dados sinalizando
para a caracterização epidêmica das DCV
(Figura 1).
Figura 1. Impacto da Transição Epidemiológica e Doenças Cardiovasculares.
Transição
Alteração do perfil
de risco de DCV
Respostas metabólicas
(podem variar entre as populações)
DCV e Neoplasias
Mortalidade
por doenças
infectoparasitárias
Tabagismo
Obesidade
Atividade física
Dislipidemia
Expectativa de vida
Mudanças dieta
(gordura, calorias)
HAS
05
Diabetes
Urbanização
Estresse
Durante os últimos anos, por meio da estratégia
de pesquisa caso-controle, o estudo InterHeart
(Global e América Latina) demonstrou quais
fatores de risco estavam associados ao IAM
globalmente e em nossa região. Fatores de risco
simples de detecção e passíveis de modificação,
são responsáveis por aproximadamente 90% do
risco atribuível da população, ou seja, a prevenção
e o controle destes fatores permitem evitarmos
90% dos casos de IAM no mundo. No Brasil,
estimando-se em torno de 300 a 400.000 IAM por
ano, esta estratégia de prevenção poderia
evitar 270 a 360.000 casos de IAM ao ano
(Figura 2 e 3)1-4.
Figura 2.
Estudo INTERHEART: Risco de IAM associado com fatores de risco na população global (30.000 indivíduos, 52 países).
Fator de Risco
% Controles
%Casos
RAP (IC 99%)
ApoB/ApoA-1 (5v1)
Tabagismo
Diabetes
Hipertensão
Obesidade Abd (3v1)
Psico-social
Frutas e Legumes d/e
Atividade Física
Consumo de Álcool
20,0
26,8
7,5
21,9
33,3
42,4
19,3
24,5
33,5
45,2
18,5
39,0
46,3
35,8
14,3
24,0
49 (44-55)
36 (33-39)
10 (9-12)
18 (16-20)
20 (15-26)
33 (25-41)
14 (10-19)
12 (6-25)
7 (2-20)
Combinados
-
-
90 (88-92)
Figura 3. INTERHEART América Latina: impacto clínico dos fatores de risco associados com IAM.
Fator de Risco
ApoB/ApoA-1
Tabagismo
Diabetes Mellitus
Hipertensão
Relação Cintura/Quadril
Depressão
Estresse Permanente
Exercício Regular
Álcool
Frutas/Legumes diariamente
Todos Combinados
06
% de Controles
AL
IH Global
42
48,1
9,54
29,1
48,6
28,9
6,8
22
19,4
15
32
48,1
7,2
20,8
31,2
15,8
3,9
18,9
11,9
16,3
41 (30-52)
38 (33-44)
13 (10-16)
33 (29-38)
46 (36-56)
5 (1-14)
28 (19-40)
28 (18-41)
-3 (-2-12)
7 (3-11)
44 (41-47)
35 (33-37)
12 (11-13)
22 (21-23)
30 (27-33)
8 (7-10)
8 (5-13)
25 (21-30)
16 (13-21)
4 (3-5)
-
-
88 (82-94)
85 (83-87)
A definição de Síndrome Coronária Aguda (SCA)
compreende três entidades: angina instável
(AI), infarto agudo do miocárdio sem elevação
de segmento ST (IAMSEST) e infarto agudo do
miocárdio com elevação de segmento ST
(IAMCEST). A Revista Síndrome Coronária
Aguda: Evidências Científicas e Prática Clínica
tem como objetivo a disseminação de
informações científicas no cenário da SCA aliada
à melhoria da prática clínica com conseqüente
otimização da qualidade assistencial para os
pacientes com SCA. Nesta primeira edição,
discutiremos o IAMCEST, abordando os
seguintes tópicos nas seções correspondentes:
Ponto de Vista Baseado em Evidências:
Trombólise Pré-Hospitalar
Estado da Arte em Evidência: Intervenção
Coronária Percutânea Primária
O que dizem as Diretrizes: Tratamento
Antitrombótico Adjuvante à Reperfusão
O que dizem os Registros: Registros de SCA: O
que são, quais suas lições e como interpretá-los
corretamente
Analisando criticamente a evidência
disponível: Estudos TRITON, CURRENT e PLATO
Caso Clínico do mundo real
RAP (IC 95%)
AL
IH Global
A decisão clínica em medicina cardiovascular
envolve a disponibilidade da evidência
científica, avaliação crítica desta evidência
verificando a validade, importância e
aplicabilidade da mesma e incorporação do
conhecimento demonstrado por meio de
resultados de estudos transversais (registro)
que dentre vários objetivos, permitem a
documentação da prática clínica e fornecem
ferramentas para sua melhoria, conduzindo à
redução do ônus da SCA, ou seja, redução de
eventos cardiovasculares clinicamente relevantes
(óbito, infarto agudo do miocárdio, acidente
vascular cerebral e sangramento maior). Os
autores convidados expressam suas opiniões por
meio das evidências científicas disponíveis na
literatura e acreditamos que todos nós
aproveitaremos o conteúdo desta edição para
nossa prática clínica envolvendo SCA. A próxima
edição abordará o cenário clínico da SCASEST. Boa
leitura e boa análise crítica.
1. Avezum A, Braga J, Santos I, Guimarães HP,
Marin-Neto JA, Piegas LS. Cardiovascular disease
in South America: current status and
opportunities for prevention.Heart.
2009;95(18):1475-82.
2. Avezum A, Piegas LS, Pereira JC..Risk factors
associated with acute myocardial infarction in the
São Paulo metropolitan region: a developed
region in a developing country]. Arq Bras Cardiol.
2005 Mar;84(3):206-13.
3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A,
Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J,
Lisheng L; INTERHEART Study Investigators.Effect
of potentially modifiable risk factors associated
with myocardial infarction in 52 countries (the
INTERHEART study): case-control study. Lancet
2004;17;364: 937-52.
4. Lanas F, Avezum A, Bautista LE, Diaz R, Luna M,
Islam S, Yusuf S; INTERHEART Investigators in Latin
America. Risk factors for acute myocardial
infarction in Latin America: the INTERHEART Latin
American study. Circulation. 2007;115:1067-74.
O que dizem os registros?
THE RATIONALE FOR PRE-HOSPITAL FIBRINOLYTIC THERAPY
Frans J Van de Werf MD, PhD - University of Leuven, Belgium
Introduction
Acute myocardial infarction, the leading cause
of death in industrialized countries, is generally
caused by rupture of an atherosclerotic plaque,
triggering the formation of an occlusive
coronary thrombus. When the occlusion
persists, typical ST-segment elevations appear
on the ECG. In ST-elevation myocardial
infarction (STEMI), infarct-related coronary
a r te r y p ate n c y ca n b e a c h i e ve d b y
administration of fibrinolytic agents or by
primary percutaneous coronary intervention
(PCI). While primary PCI achieves higher
patency rates and carries a lower risk of
i n t ra c ra n i a l b l e e d i n g c o m p l i c a t i o n s ,
pharmacological reperfusion can not only be
given earlier, but is also less costly, widely
available and less dependent of operator
experience. Recent guidelines recommend
primary PCI if the procedure can be performed
by an experienced team within 90 to 120
minutes after initial medical contact(1-3).
Because of limited access to catheterization
laboratory facilities, however, fibrinolytic
therapy is still used in many centers worldwide.
Nevertheless, the proportion of patients
treated with fibrinolysis has decreased over
time: results from the Global Registry of Acute
Coronary Events (GRACE) indicate that, in 2000,
43% of these patients receive lytic therapy as
opposed to 17% who undergo mechanical
intervention, while this ratio was already
inverted in 2006: 44% primary PCI vs 16%
fibrinolysis(4).
Bolus fibrinolytic agents - Reteplase
Reteplase, a second-generation fibrinolytic
agent, was a first attempt to improve on the
shortcomings of alteplase. It is a mutant of
alteplase in which the finger, the kringle-1
domain and epidermal growth factor domains
were removed, resulting in decreased plasma
clearance. In contrast with alteplase, which
requires a continuous 90-minute infusion,
reteplase can be given as a double bolus.
Unfortunately, the removal of the finger
domain reduces fibrin specificity(5), although
inactivation by PAI-1 remains similar as with
alteplase.
In the GUSTO-III trial(6), which was designed as a
superiority trial, 15,059 patients were
randomized to double-bolus reteplase (10 MU),
given 30 min apart, or front-loaded alteplase.
Mortality at 30 days was again similar for both
treatment arms (7.47% vs. 7.24%, respectively),
as was the incidence of hemorrhagic stroke or
other major bleeding complications. Similar
mortality rates were maintained for both
treatment groups at one-year follow-up(7).
Thus, higher TIMI-3 rates at 90 min with
reteplase, as seen in earlier pilot studies, were
not associated with lower short-term mortality
rates. This might be explained in part by
increased platelet activation and surface
receptor expression with reteplase compared
to alteplase(8).
Tenecteplase
Tenecteplase (TNK-t-PA) is also derived from
alteplase. Mutations at three places (T103,
N117, KHRR296-299) increase the plasma halflife, increase fibrin binding and specificity, and
increase resistance to plasminogen activator
inhibitor (PAI-1). Its slower clearance allows
convenient single-bolus administration. The
efficiency of tenecteplase to activate
plasminogen is reduced in the presence of
fibrinogen and fibrin degradation products,
while efficiency in the presence of fibrin
remains equivalent, explaining its improved
fibrin specificity(9). Tenecteplase has also higher
thrombolytic potency than its parent molecule
or rPA(10, 11). As a consequence, tenecteplase
leads to faster recanalization compared to
alteplase(12, 13).
In the double-blind ASSENT-2 trial, 16,949
patients were randomized to single-bolus
tenecteplase or weight-adjusted front-loaded
alteplase (14) . Specifically designed as an
equivalency trial, this study showed that
tenecteplase and alteplase had equivalent 30day mortality (6.18% vs. 6.15%, 90% CI 0.9171.104). Mortality rates remained similar at oneyear follow-up(15). The two treatments did not
differ significantly in any subgroup analysis,
07
except for a lower 30-day mortality with
tenecteplase in patients treated after 4 hours of
symptom onset. Although the rates of
intracranial hemorrhage were similar for
tenecteplase (0.93%) and alteplase (0.94%),
female patients, elderly >75 years and patients
weighing less than 67 kg tended to have lower
rates of intracranial hemorrhage after
treatment with tenecteplase(16). Non-cerebral
bleeding complications occurred less
frequently in the tenecteplase group, and as a
consequence, there was less need for blood
transfusion after tenecteplase. Differences
were even more apparent in high-risk women.
Thus, increased fibrin specificity of TNK may
induce both a better outcome in late-treated
patients and fewer bleeding complications,
especially in high-risk patients.
Antithrombotic co-therapy in fibrinolysis
08
Aspirin
The landmark ISIS-2 (Second International
Study of Infarct Survival) study clearly showed a
benefit of adding aspirin to streptokinase.
17,187 patients received 1.5 MU streptokinase,
160 mg aspirin daily for one month, both
treatments, or neither(24). Treatment with
aspirin or streptokinase alone resulted in a
significant reduction in mortality (23% and 24%,
respectively), an effect that was additive, as
shown by a 43% reduction in the combination
group. Reinfarction rate was higher when
streptokinase was used alone, an effect that
was abolished when aspirin was added. The
benefit of aspirin in the setting of acute
myocardial infarction appears to be timedependent. In a small trial, patients who
received aspirin before fibrinolysis (n=346) had
a lower 7-day mortality than patients who
received the first dose of aspirin after
administration of the fibrinolytic agent (n=836)
(2.5% vs. 6.0%, P=0.01)(17). Similarly, patients
with an AMI had a better survival rate at 30 days
when they received aspirin before hospital
admission compared to in-hospital initiation(18).
A retrospective analysis from the CHARISMA
trial suggests that a 75-81 mg maintenance
dose of aspirin is associated with the most
optimalbenefit/bleeding ratio (table 1)(19).
Thienopyridines
Despite use of aspirin in lytic-treated patients,
reocclusion and reinfarction after successful
pharmacological reperfusion continues to be a
problem. The CLARITY (Clopidogrel as
Adjunctive Reperfusion Therapy) trial examined
whether addition of a second oral antiplatelet
agent on top of aspirin, the P2Y12 receptor
inhibitor clopidogrel (300 mg bolus followed by
75 mg daily), was associated with higher rates of
infarct-related artery patency in patients
treated with a fibrinolytic agent (20) . At
angiographic follow-up at least two days after
fibrinolytic therapy, patients receiving
clopidogrel had significantly better TIMI flow
grade rates. Clopidogrel appeared to improve
patency rates by preventing reocclusion rather
than through facilitating early reperfusion
(figure 2)(21). No increased risk of bleeding
complications with clopidogrel was observed,
although an observational study suggest that an
increase in major bleeding complications
attributed to fibrinolysis between 2001 and
2006 is in part caused by more frequent
concomitant use of clopidogrel(22). Since no
patients over 75 years of age were included in
CLARITY, however, it remains uncertain whether
dual antiplatelet therapy is safe in the elderly
treated with lytic therapy. Clopidogrel also
improved outcome after PCI in CLARITY,
regardless of the duration of pretreatment or
whether patients received additional
glycoprotein IIb/IIIa inhibitors(23). These results
suggest that starting clopidogrel at the time of
fibrinolysis could obviate the need for
additional glycoprotein IIb/IIIa inhibitors when
a rescue PCI would be necessary. To date, there
are no data on the efficacy or safety of prasugrel
or ticagrelor administered acutely as cotherapy to fibrinolysis. No reliable data are
available on the combined use of clopidogrel
and fibrinolytic agents in patients > 75 years.
complications with enoxaparin was observed,
at the expense of an increase in intracranial
hemorrhage (ICH) in elderly patients (>75
years). Using an age-adjusted dose (no bolus
and 75% of the maintenance dose), however,
enoxaparin still increased the risk of major
bleeding but not the risk of ICH after fibrinolytic
therapy, while still reducing the risk of 6
ischemic complications in the ExTRACT-TIMI 25
study (figure 3)(38,39). In a multivariate analysis,
only ICH but not non-ICH major bleeding or
minor bleeding associated with enoxaparin was
found to be independently associated with oneyear mortality(40,41). The increased risk of nonICH bleeding complications was offset by a
significant reduction of ischemic events,
however,resulting in an 18% improvement in
net clinical benefit compared to UFH. As a
consequence, the 2007 AHA/ACC and 2008 ESC
STEMI guidelines recommend enoxaparin in
lytic-treated patients, (3,42).
10
Factor Xa inhibitor
Fondaparinux, a synthetic pentasaccharide, is a
selective antithrombin-dependent factor Xa
inhibitor. Fondaparinux is associated with less
biological variability or immunogenic reactivity.
As with LMWH, fondaparinux does not need
monitoring of its anticoagulant effect. Also, in
contrast with UFH or LMWH, fondaparinux does
not bind to platelet factor 4 and thus reduces
the risk of platelet activation. In the OASIS-6
trial, fondaparinux was compared with UFH or
placebo in 12,092 patients with ST-elevation
myocardial infarction(43). Lytic therapy was used
in 45% of patients (n=5,436), most of them
receiving a non-fibrin-specific agent. In these
patients, fondaparinux was associated with a
significant 21% lower risk of death or
myocardial infarction when compared to
standard heparin or placebo(44). Moreover, the
risk of bleeding, including intracranial
hemorrhage, was considerably lower with
fondaparinux, irrespective of the type of
fibrinolytic agent. Guidelines recommend
fondaparinux as adjunctive therapy to all
fibrinolytics (AHA/ACC) or to streptokinase only
(ESC)(3,42).
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors
The addition of glycoprotein (GP) IIb/IIIa
inhibitors to fibrinolytic regimens might also
overcome some of the drawbacks of
fibrinolysis. The combination of half-dose lytic
and a GP IIb/IIIa inhibitor was shown to induce
less systemic plasminogen activation(45) and to
reverse the platelet activating effect of
fibrinolytic drugs(46,47). This results in a reduction
in angiographically evident thrombus, which is
thought to improve epicardial and tissue
perfusion(48). Initially, GP IIb/IIIa inhibitors were
tested in combination with full-dose
fibrinolytics, but this was associated with an
increased risk in major bleeding complications,
especially in patients requiring early PCI(49).
Studies with reduced-dose fibrinolytics showed
improved early patency rates, but at the
expense of a substantial increase in major
bleedings(50-53).
The efficacy and safety of abciximab in
combination with reduced-dose fibrinolysis
was evaluated in GUSTO-V and ASSENT-3. In the
GUSTO-V trial, an open-label non-inferiority
trial, 16,588 patients were randomized to either
reteplase or half-dose reteplase with weightadjusted abciximab(54). The primary endpoint
was mortality at 30 days, while secondary end
points were recurrent ischemia and reinfarction
at 7 days, and safety at 30 days. Thirty-day
mortality rates were 5.9% for reteplase and
5.6% for the combined reteplase-abciximab
group, thus fulfilling the criteria for noninferiority. One-year follow-up mortality rates
were identical: 8.4%(55). The overall risk of
bleeding, however, was significantly higher with
reteplase and abciximab than with reteplase
alone.
Intracranial hemorrhage rates were equally low
in the overall study population for both
treatment arms, although in patients above 75
years of age the rate of ICH was almost twice as
high in the combination treatment arm. In the
ASSENT-3 study, a significant decrease in
ischemic complications with abciximab was also
offset by an increase in bleeding
complications(35). Although ICH rates were very
similar in the three treatment arms, major and
m i n o r b l e e d i n g c o m p l i c a t i o n s,
Unfractionated heparin
I n i t i a l l y, c l i n i ca l t r i a l s i nve st i gat i n g
subcutaneous heparin failed to show a clear
benefit in patients with STEMI treated with
fibrinolytics(24,25). Intravenous unfractionated
heparin, however, has been the standard
adjunctive antithrombotic therapy with fibrinspecific fibrinolytics since GUSTO-I, although an
effect on outcome has not been observed(26).
Even though intravenous UHF does not improve
early patency rates, patency after alteplase is
enhanced by UHF at later time points because it
reduces the likelihood of reocclusion(27,28).
The optimal dosing regimen of UFH in
combination with fibrinolytic therapy remains
unclear. A retrospective analysis of UFH in
fibrinolytic therapy suggested that a reduced
and fully weight-adjusted dose of heparin,
together with earlier monitoring of the aPTT,
may further reduce the risk of intracranial
hemorrhage(29). The reduced, weight-adjusted
dosing scheme in ASSENT-3 was associated with
less major bleeding when compared to the
previously recommended dose in ASSENT-2,
without significantly affecting outcome(30). Still,
the use of UFH suffers from several drawbacks.
The effectiveness of UFH is highly variable, due
to low bioavailability and variable clearance.
UFH is also relatively ineffective in inhibiting
clot-associated thrombin and factor X, and does
not reduce thrombin generation associated
with fibrinolysis. This can result in rebound
activation of the coagulation cascade after
cessation of an infusion, increasing the risk of
reocclusion. When combined with fibrinolysis,
short-term use of UFH is also associated with a
two-fold increase in major bleeding. Because of
the large variability in bioavailability of UFH, the
anticoagulant effect has to be monitored via
aPTT measurements.
Low molecular weight heparin
Low molecular weight heparin (LMWH) offers
several advantages over conventional UFH,
including greater bioavailability, better
resistance to inhibition by activated platelets,
lower incidence of heparin-induced
thrombocytopenia (HIT) and increased antiFactor Xa activity. LMWH are also easier to
administrate, and have a more stable and
predictable anticoagulant response that
eliminates the need for aPTT monitoring. Also, a
better anti-Xa:IIa ratio than that of UFH more
efficiently promotes the inhibition of thrombin
generation. Furthermore, subcutaneous
administration and a longer half-life greatly
facilitate administration when compared to
UFH. Studies have shown a reduction in
reinfarction rates and enhanced late patency
with the use of LMWH in acute coronary
syndromes(31). Compared to UFH, TIMI 3 flow
rates after alteplase administration tended to
be higher with dalteparin or enoxaparin in the
ASSENT (Assessment of the Safety and Efficacy
of a New Thrombolytic agent) PLUS and Heparin
Aspirin Reperfusion Trial (HART II) trials(32,33). In
the ENTIRE-TIMI (ENoxaparin and Tenecteplase
with or without glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor as
Reperfusion strategy in ST elevation MI Thrombolysis in Myocardial Infarction) 23 trial,
enoxaparin plus full-dose tenecteplase
achieved similar TIMI 3 flow rates compared to
UFH plus tenecteplase at 60 minutes(34).
I n t h e A S S E N T - 3 st u d y, e n oxa p a r i n ,
unfractionated heparin and abciximab were
compared in combination with tenecteplase(35).
6,095 patients with STEMI received either fulldose weight-adjusted single-bolus
tenecteplase with weight-adjusted enoxaparin
(30 mg intravenous bolus followed by 1 mg/kg
immediately and every 12 hours subcutaneous
for 7 days) or unfractionated heparin, or halfdose tenecteplase with abciximab and weightadjusted low-dose unfractionated heparin.
Enoxaparin and full-dose tenecteplase
significantly reduced the risk for ischemic
complications (reinfarction and refractory
ischemia) at 30 days (figure 3). A significant
improvement in the primary efficacy and safety
end point was seen with tenecteplase and
enoxaparin when compared to standard
tenecteplase and UFH, but 30-day and one-year
mortality rates were similar in the three
groups(36). Enoxaparin in combination with
tenecteplase was also evaluated in the
prehospital setting in the ASSENT-3 PLUS
trial(37). A non-significant reduction in ischemic
09
thrombocytopenia and transfusion rates were
more frequent in the half-dose tenecteplase
plus abciximab arm. Like in the GUSTO-V trial,
patients older than 75 years experienced
significantly more bleeding complications.
Taken together, combination therapy with
fibrinolysis and abciximab results in a significant
reduction in ischemic complications after acute
myocardial infarction, but this benefit is offset
by an increased risk of bleeding complications,
particularly in elderly patients. The
combination of half-dose lytic and abciximab
was also tested as a facilitation to primary PCI in
the FINESSE trial(56). In this trial, 2,452 patients
planned to undergo primary PCI were
randomized to half-dose reteplase plus
abciximab, upfront abiximab or abciximab only
just before the PCI. Although significantly more
patients had early ST-segment resolution with
the combination treatment, outcome was not
different between the treatment strategies.
Taken together, combination therapy with halfdose fibrinolysis and abciximab results in a
reduction in ischemic complications after acute
myocardial infarction, but this benefit is offset
by an increased risk of bleeding complications,
particularly in the elderly.
The Advantages of Pre-hospital fibrinolysis
Time lost between symptom onset and
treatment initiation remains a crucial
contributor to treatment delay in STEMI. Since
mortality rates in randomized fibrinolytic trials
are consistently lower when patients are
treated within two hours of symptom onset,
prehospital treatment might be an attractive
approach to improve outcome in STEMI. Bolus
fibrinolytic agents undoubtedly facilitate
prehospital reperfusion protocols. The
combination of single-bolus tenecteplase plus
enoxaparin, that emerged as a convenient and
attractive therapy in the ASSENT-3 study, has
been investigated in the prehospital setting in
the ASSENT-3 PLUS trial. 1,639 patients with
acute myocardial infarction received
prehospitaltenecteplase and were randomized
to either enoxaparin or unfractionated
heparin(37). A time gain of 47 minutes was
observed, increasing the fraction of patients
treated within two hours of symptom onset
from 29% in ASSENT-3 to 52% in ASSENT-3 Plus.
Early treatment (<2 h) was associated with a
lower 30-day mortality (4.4% vs. 6.2 [2-4 h] and
10.4% [4-6 h]), but no significant difference in
outcome was observed between enoxaparin
and heparin. A meta-analysis of six trials
including 6,434 patients showed that the time
gained with prehospital treatment resulted in a
significant 17% mortality reduction compared
to in-hospital fibrinolysis(57). In more recent
studies, time to fibrinolysis was significantly
shorter with pre-hospital fibrinolysis, when
compared with regular in-hospital lytic,
resulting in improved outcome(58-60).
The question whether prehospital fibrinolysis
compares favorably to transport to a center
with interventional facilities for primary PCI was
addressed in the Comparison of Angioplasty
and Prehospital Thrombolysis in Acute
Myocardial Infarction (CAPTIM) trial(61). Primary
PCI was not found to be superior to prehospital
fibrinolysis in terms of outcome, even at 5-year
follow-up(62). It is important to note that 26% of
the patients randomized to prehospital
fibrinolysis subsequently underwent rescue PCI
in the tertiary care hospital, which might have
contributed to the favorable outcomes in the
prehospital group. Also, prehospital fibrinolysis
was associated with a mortality reduction in
patients randomized within two hours of
symptom onset(64). Results from CAPTIM
suggest that outcome after pre-hospital
fibrinolysis is at least comparable to that with
primary PCI, especially in patients presenting
very early after symptom onset, and
emphasizes the importance of initiation of
reperfusion therapy as soon as possible after
symptom onset(61,64). In an ongoing trial,
STREAM(63), patients with a high risk STEMI
presenting to an ambulance crew (or a
community hospital) within 3 hours of onset
and who cannot undergo Primary PCI within 1
hour are randomized to standard Primary PCI or
a bolus tenecteplase together with enoxaparin,
aspirin and clopidogrel all to be given in the
ambulance. On arrival in the PCI hospital a new
ECG is taken and when there is more than 50 %
ST-segment r e s o l u t i o n n o i m m e d i a t e
11
angiography is performed but this procedure is
postponed until 6-24 h after the administration
of tenecteplase. In case of < 50% ST-segment
resolution rescue PCI is performed.
Fibrinolysis and the Planning of Angiography
12
Primary PCI is superior to fibrinolysis in
randomized trials with regard to short-term and
long-term outcome(65). Primary PCI allows
immediate treatment of the culprit lesion, and
is associated with lower mortality rates in
qualified high-volume centers. Although the
efficacy of primary PCI appears to be less
dependent of the time elapsed between
symptom onset and treatment initiation than
fibrinolysis, symptom-onset-to balloon-time
also appears to be related to outcome in
primary PCI. Unfortunately, much time is often
lost between diagnosis and PCI in daily practice
due to transport to another center or while
waiting for a catheterization lab or team to
become available. In addition, up to 20% of
patients with STEMI appear to have
spontaneous epicardial reperfusion to some
degree before the intervention in primary PCI
studies, which is an independent predictor of
outcome(66). Patients with reperfusion before
the procedure also have better preserved left
ventricular function, and less progression to
heart failure and cardiogenic shock(67,68).
Similarly, adequate tissue perfusion before a
primary PCI is associated with improved
o u t c o m e , i r re s p e c t i v e o f e p i c a rd i a l
reperfusion(69).
Therefore, the next logical step in treatment for
acute myocardial infarction would be to
combine the advantages of both primary PCI
and fibrinolysis, and smaller trials appear to
support this. In the GRACIA-1 study, immediate
planned PCI after fibrinolysis not only appeared
to be safe, but was also associated with
improved one-year outcome(70). Likewise, the
combined end point of death, reinfarction and
urgent revascularization was significantly lower
in patients treated with reteplase and
abciximab who had an intervention within 60 to
90 minutes than in patients who did not
undergo early PCI in the SPEED trial(53). Results
from the large ASSENT-4 PCI outcome trial,
however, suggest that a planned PCI within the
first two hours after fibrinolysis might even be
harmful. In this trial, STEMI patients were
randomized to full-dose tenecteplase followed
by early planned PCI or primary PCI alone(71).
Unfortunately, the study was halted
prematurely because of excess mortality and
early reinfarction in the facilitated arm. This
might have been caused by a lytic-induced
prothrombotic state, unopposed by potent
antiplatelet agents early after PCI, as both upfront clopidogrel and abcixmab were not given
to lytic-treated patients. Likewise, the
combination of reduced-dose reteplase with
the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor abciximab
also failed to improve outcome compared to
primary PCI plus abciximab alone in the FINESSE
trial, despite earlier reperfusion as assessed
with ST-segment monitoring(56). A metaanalysis (preceding FINESSE) of lytic-facilitated
PCI trials confirmed the superiority of primary
PCI alone both in terms of efficacy and safety(72).
These sobering results raise the question when
to plan an angiography/PCI after fibrinolysis, as
a systematic planned early PCI appears to be
unsafe. A meta-analysis of studies comparing
PCI within 24 hours after fibrinolysis versus a
more conservative approach, suggests that
routine early stenting might improve
outcome(73). In these studies, however, rescue
PCI was only rarely used in the conservative arm
and PCI was only performed very late after
fibrinolysis, precluding additional myocardial
salvage. The question whether lytic-treated
patients should be immediately transferred to
an interventional facility versus transferred only
when rescue PCI is indicated, was directly
addressed in the CARESS study (Figure 4). In this
study, 600 STEMI patients in non-interventional
hospitals were treated with half-dose reteplase
plus abciximab and randomized to either
immediate transfer to a PCI facility or local care
with only transfer in case of persistent STsegment elevation or clinical deterioration(74).
Median time between fibrinolysis and PCI was
only 135 minutes in the routine referral group.
Immediate transfer was found to be associated
with a significantly lower risk of death,
reinfarction or refractory ischemia at 30 days .
Curiously, only low to moderate-risk but not
high-risk patients benefited from routine early
invasive management(75). In the TRANSFER-MI
study1,059 STEMI patient treated with
tenecteplase in non-PCI hospitals were
randomized to either standard treatment
(including rescue PCI when indicated) or
transfer for PCI within 6 hours(76). Like in the
CARESS study, patients routinely transferred for
PCI had fewer ischemic event compared to
standard treatment. Taken together, these
results suggest that all high-risk STEMI patients
who are treated with fibrinolysis should be
systematically and immediately transferred to a
PCI-capable center. To avoid reocclusion during
early PCI due to pro-thrombotic side effects of
the lytic agent and spontaneous reocclusion
later, however, guidelines recommend
performing a diagnostic angiography and PCI
within 3 to 24 hours after successful
fibrinolysis(3).
Conclusion
Fibrinolytic therapy significantly improves
outcome after STEMI, and is still the preferred
reperfusion therapy in absence of PCI facilities
or inability to perform a PCI within 90-120
minutes after first medical contact. Ideally,
fibrinolytic therapy should be accompanied by
enoxaparin or fondaparinux, and clopidogrel,
but not glycoprotein IIbIIIa inhibitors. In
addition, all or nearly all lytic-treated patients
should undergo early invasive management
(i.e. within 24h).To get the full benefit of
fibrinolytic therapy treatment should be started
in the ambulance.
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versus standard therapy with rescue
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Table 1
Antiplatelet therapy
Loading dose >Aspirin (150-325) mg chewable,
non-enteric coated (75-81 mg daily lifelong)
19
Loading dose: Clopidogrel 300 mg (if <75y)
(75 mg daily for one year)
Fibrinolysis
Tenecteplase
Single bolus
<60 kg: 30 mg
60-69.9 kg: 35 mg
70-79.9 kg: 40 mg
80-89.9 kg: 45 mg
>90 kg: 50 mg
Reteplase
Double bolus:
10 + 10 MU
30 min apart)
Anticoagulation
Enoxaparin
Bolus 30 mg IV 1 mg/kg SC
(>75y no bolus)
1 mg/kg per 12 h
(max 100 mg for first 2 doses)
(0.75 mg/kg if >75y)
or
Fondaparinux
Bolus 2.5 mg IV
2.5 mg SC qd up to 8d or discharge
or
UFH
60 U/kg (max 4000 U)
12 U/kg per h (max 1000 U/h)
50-70 s first measurement at 3h
Streptokinase
1.5 MU in 1-hr infusion
Fondaparinux
Bolus 2.5 mg IV
2.5 mg SC qd up to 8d or discharge
Figure 1.Mechanism of fibrinolytic agents
Plasminogen activator inhibitor-1
_
Plasminogen
20
+
Plasminogen
activators
streptokinase
alreplase
tenecteplase
reteplase
Fibrin
Plasmin
Fibrin
degradation
products
Figure 2. TIMI flow grade 0-1, death and reinfarction rates in CLARITY
Rate (%)
p<0.001
2018161412108642-
18.4
11.7
Clopidogrel
Placebo
p=0.49
2.6 2.2
TIMI flow 0-1
Death
p=0.08
2.5
3.6
RE-Mi
Figure 3. Death and reinfarction rates at day 30 in ASSENT-3 and ExTRACT
for unfractionated heparin vs enoxaparin
Enoxaparin
Unfractionated Heparin
108-
p=0.11
p=0.25
7.5
6.9
Rate (%)
6.6
6-
p<0.001
p=0.0009
5.4
4.5
4.2
4-
3.0
2.7
2Death
Reinfrection
Death
Reinfrection
21
Extract
ASSENT-3
Figure 4. Death, Reinfarction and Recurrent Ischemia rates in CARESS-in-AMI
and TRANSFER-AMI per standart care vs routine early PCI
p=0.03
12-
p=0.005
11.7
10.7
10-
Standart Care
Routine Early PCI
Rate (%)
8-
7.3
64.4
42CARESS-in-AMI
TRANSFER-AMI
INTERVENÇÃO CORONÁRIA PERCUTÂNEA PRIMÁRIA
Síndromes Coronárias Agudas: Evidências
Científicas e Prática Clínica.
Tema Geral: Reperfusão Coronária
Gustavo P. Monteiro, Ricardo A. Costa,
Alexandre Abizaid
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia,
São Paulo, SP, Brasil
Correspondência: Dr. Alexandre Abizaid
Chefe da Seção de Angioplastia Coronária
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Av. Dante Pazzanese, 500 – Vila Mariana
São Paulo, SP, Brasil - CEP -04012-180
Tel.: 0xx11 5085-6185
Fax: 0xx11 5549-7807
E-mail: [email protected]
22
Introdução.
O infarto agudo do miocárdio (IAM) está
associado à altas taxas de mortalidade préhospitalar e intra-hospitalar, chegando a
aproximadamente 30% no ambiente préhospitalar em decorrência principalmente
arritmias ventriculares. Já a mortalidade
hospitalar situa-se ao redor de 6 a 15%. Mesmo
assim, o paciente que sobrevive ao IAM corre o
risco de desenvolver insuficiência cardíaca
decorrente da deterioração do miocárdio e
remodelamento ventricular (1). O tratamento do
IAM com supradesnivelamento do segmento ST
(IAMCSST) consiste na terapia de reperfusão do
miocárdio, seja ela farmacológica ou mecânica.
De uma maneira geral, a terapia fibrinolítica é
oferecida a pacientes elegíveis caso a intervenção
coronária percutânea (ICP) não possa ser
realizada. A técnica de ICP constitui-se na forma
de restauração do fluxo coronário preferencial se
iniciada até 90 minutos após o diagnóstico de
IAMCSST (2). A ICP primária é definida como a
intervenção realizada no vaso culpado pelo IAM
dentro das primeiras 12 horas após o início dos
sintomas, sem a utilização prévia ou
concomitante de medicamentos
fibrinolíticos(3).Os benefícios da reperfusão nos
pacientescom IAMCSST relacionam-se
diretamente à precocidade no restabelecimento
do fluxo sanguíneo da artéria culpada, sendo que
a mortalidade é menor quando se obtém um fluxo
normal [definido como fluxo anterógrada TIMI
(Thrombolysis In Myocardial Infarction) grau 3]
dentro dos primeiros 90 minutos do diagnóstico
do IAMCSST (4).Nesse artigo, nós revisamos o
impacto da ICP primária e a abordagem
percutânea atual em pacientes com quadro
clínico de IAMCSST.
Benefícios da reperfusão precoce.
Estudos prévious demonstraram que a ICP
primária está associada a maior taxa de fluxo TIMI
grau 3 no final do procedimento (>90%), e menor
risco de hemorragia intracraniana comparada a
terapia com fibrinolítico(5). Digno de nota é o fato
de que muitos pacientes com IAM apresentam-se
tardiamente ao hospital após o desenvolvimento
de sintomas. Em variados registros, o tempo do
início do sintoma até a chegada ao hospital foi >12
horas em até 31%, e os preditores identificados
foram mulheres, idosos, baixo nível sócioeconômico e entre aqueles cujos sintomas iniciam
entre 18 e 6 horas(8-12). Adicionalmente, a relação
entre mortalidade e tempo porta-balão tem sido
bem estudada e é preditiva de mortalidade intrahospitalar(16-18). Nos registros NRMI-3 e NRMI-4
entre 1999 e 2002, 29.222 pacientes com
IAMCSST foram tratados com ICP primária em até
6 horas da apresentação ao hospital. Longos
te m p o s p o r ta - b a l ã o fo ra m a s s o c i a d o s
significativamente com mortalidade intrahospitalar (3.0%, 4.2%, 5.7% e 7.4% para tempo
porta-balão <90 minutos, 91-120 minutos, 121150 minutos, e >150 minutos, respectivamente),
sendo que pacientes com tempo porta-balão >90
minutos tiveram um aumento significativo na
mortalidade comparados àqueles com tempo <90
minutos [Odds Ratio (OR) 1,42]. Similarmente, em
uma análise de 4.548 pacientes arrolados nos
estudos CADILLAC e HORIZONS-AMI, o tempo
porta-balão <90 minutos foi associado com taxa
de mortalidade significativamente menor um ano
de seguimento comparado tempo porta-balão
mais longos [3,1% versus 4,3%; Hazard Ratio (HR)
0,72, Intervalo de Confiança (IC) 95% 0,520,99](18).
Reperfusão mecânica
Na década de 1990, vários estudos comparativos
demonstraram as vantagens da ICP primária sobre
a trombólise(19,20). Em uma metanálise envolvendo
2.606 pacientes, a ICP esteve associada com 34%
de redução relativa da mortalidade aos 30 dias
(4,4% versus 6,5%; p=0,02), e também redução
significativa no desfecho combinado de morte e
novo IAM não-fatal (13,4% versus 23,9%,
p=0,01)(20). Já em 2003, uma metanálise de 7.739
pacientes incluídos em 23 estudos comparando
ICP primária com fibrinólise demonstrou que os
p a c i e n t e s t ra t a d o s c o m I C P p r i m á r i a
apresentaram melhor evolução quanto à
mortalidade (5% versus 7%, p=0,0003), IAM
recorrente não-fatal (3% versus 7%, p<0,0001), e
acidente vascular encefálico (AVE) (1 versus 2%,
p=0,0004), sendo que o benefício foi
independente da classe do fibrinolítico usado(21).
Com relação a abordagem de ICP, o estudo PAMIStent comparou ICP primária com e sem implante
de stents em 900 pacientes. Nesse estudo, o uso
de stents reduziu de forma significativa tanto as
taxas de reestenose quanto os índices de nova
oclusão aos seis meses. No entanto, não houve
diferenças em termos de mortalidade, novo IAM
ou AVE. De maneira importante, esse estudo
mostrou que o implante primário de stents
coronários foi seguro, eficaz e reduziu de forma
significativa a necessidade de revascularizações
da lesão-alvo (RLA) comparado à angioplastia com
balão(22). Em uma metanálise recente, os autores
corroboraram tais resultados, incluindo ICP
primária com implante de stents na vigência de
choque cardiogênico, a qual esteve associada a
menor mortalidade comparados com pacientes
tratados sem stent(23).
Implante de stents farmacológicos versus stents
não-farmacológicos.
Vários estudos comparativos randomizados
avaliaram o uso de stents farmacológicos (SF)
comparados ao stents não-farmacológicos (SNF)
no cenário de IAMCSST. Em 11 ensaios clínicos,
foram reunidos cerca de 3.605 pacientes, e os
resultados não demonstraram diferenças
significativas no seguimento clínico de até dois
anos quanto à mortalidade (4,1% versus 4,4%), reinfarto (3,1% v e r s u s 3,4%) , e ocorrência de
trombose de stents (1,6% versus 2,2%). Já a taxa
de RLA foi reduzida de maneira significante pelos
SF comparados aos SNF [5,1% versus 12%; Risco
Relativo (RR) 0,36; IC 95% 0,28-0,47; P<0,001](24).
Especificamente, no seguimento tardio do estudo
HORIZONS-AMI, os SF reduziram de maneira
significante as taxas de RLA (7,4% versus 4,5%,
p=0,003) versus os SNF. Nessa análise, os
preditores de RLA foram a presença de diabetes
mellitus, diâmetro de referência do vaso, e o
comprimento da lesão. Interessantemente, nos
pacientes com 2 ou 3 desses fatores preditivos, o
benefício dos SF na diminuição da RLA foi mais
evidente (19,8% versus 8,1%, p=0,003).
Transferência para ICP primária
Dados os benefícios demontrados pela ICP
primária durante os últimos anos, estudos
comparativos entre trombólise versus a
transferência para ICP primária foram realizados,
e mostraram redução do desfecho composto de
mortalidade, infarto e AVE com a ICP
primária(26,27). O estudo PRAGUE foi o primeiro que
mostrou uma vantagem significativa para os
pacientes transferidos para ICP primária versus
terapia trombolítica, principalmente devido à
redução na incidência nas taxas de re-infarto (1%
versus 10%, p<0,03)(26). Já o estudo DANAMI-2 foi
interrompido prematuramente com 1.550
pacientes incluídos devido às vantagens
observadas com a estratégia percutânea. Nesse
estudo, a ICP primária teve 40% de redução do
risco relativo no desfecho combinado, sobretudo
devido a redução significante de infarto
recorrente; no entanto, não houve vantagens em
relação a mortalidade(28). O estudo PRAGUE-2
comparou trombólise local versus a transferência
para ICP, e acabou sendo interrompido
precocemente pela mortalidade excessiva nos
pacientes tratados com trombolíticos com mais
de 3 horas de evolução do IAM. A análise do
desfecho secundário de mortalidade, IAM
recorrente e AVE mostrou taxas de 15% no grupo
trombolítico versus 8,4% no grupo transferido
(p<0,02). Considerando apenas os pacientes com
>3 horas de evolução, foi evidenciada uma taxa de
mortalidade de 15% no grupo trombólise contra
6% no grupo ICP (p<0,02), mas nas primeiras três
horas a mortalidade foi similar entre os grupos (29).
23
De maneira geral, a análise dos estudos sobre o
assunto mostra que a transferência dos pacientes
para ICP primária é segura, porém o tempo ideal
para essa transferência ainda é controverso.
Mesmo assim, os resultados desses artigos
sugerem que os pacientes que se apresentam
dentro de 2 a 3 horas do início dos sintomas do
IAM deveriam receber fibrinolíticos quando não
há a possibilidade de transferência para ICP
primária com <120 minutos. De forma contrária,
se o tempo de apresentação for >3 horas a partir
do início dos sintomas, a transferência se mostra
benéfica, principalmente em pacientes de alto
risco como os idosos, IAM extensos ou naqueles
com comprometimento hemodinâmico(33,34).
da dose do reteplase antes da angioplastia. Todos
pacientes receberam heparina não-fracionada ou
enoxaparina antes da ICP. Não houve diferença
estatística no desfecho primário de mortalidade
por todas as causas, fibrilação ventricular, choque
cardiogênico ou insuficiência cardíaca. Além do
mais, a terapia combinada foi associada com
maior taxa de hemorragia intracraniana e
aumento significante nos índices de sangramento
maior e menor(45). Dessa forma, com base nos
estudos publicados, a ICP facilitada deveria ser
evitada, devido à elevação na incidência de
eventos adversos incluindo mortalidade.
ICP pós-fibrinólise.
ICP facilitada.
24
D e n o m i n a - s e I C P fa c i l i ta d a à te ra p i a
farmacológica planejada antes da angioplastia
primária (<2 horas), no intuito de manter a artéria
coronária culpada patente na chegada ao
laboratório de hemodinâmica. Estudos anteriores
usaram fibrinolíticos, inibidores da glicoproteína
(GP) IIb/IIIa, anti-trombóticos ou a combinação
desses. O maior estudo sobre o tema, o ASSENT-4,
envolveu pacientes com IAMCSST com <6 horas
de duração e que foram submetidos à ICP primária
entre 1 a 3 horas da admissão hospitalar. Os
pacientes receberam tenecteplase com dose
completa ou placebo antes do cateterismo. A ICP
facilitada foi associada com aumento significativo
no desfecho primário de morte, insuficiência
cardíaca ou choque dentro de 90 dias (19 versus
13%, RR 1,39, IC 95% 1,11-1,74). Dessa forma, o
estudo foi interrompido prematuramente devido
ao alto índice de mortalidade no grupo
tenecteplase. Em 2006, uma metanálise que
incluiu seis estudos de ICP facilitada com terapia
fibrinolítica envolveu quase 3.000 doentes. Quase
a totalidade desses pacientes foram do estudo
ASSENT-4 e PACT, e os resultados foram similares
ao ASSENT-4(44). Uma outra estratégia de ICP
facilitada é a administração combinada de
inibidor de GP IIb/IIIa com fibrinolítico em dose
reduzida. No entanto, dois estudos
randomizados, FINESSE e BRAVE, não mostraram
benefícios clínicos significativos(45,46). No FINESSE,
2 . 4 5 2 p a c i e n t e s c o m I A M C S S T fo ra m
randomizados para receber abciximab e metade
Existem várias circunstâncias em que a ICP pode
suceder a fibrinólise, como:
-ICP de resgate, por aparente falha de terapia
fibrinolítica;
-ICP de urgência, para tratar reoclusão ou
instabilidade hemodinâmica pós-fibrinólise;
-ICP facilitada, no qual fibrinolítico ou inibidor de
glicoproteína IIb/IIa é administrado antes da ICP,
de forma planejada;
-ICP adjunta, em que ICP é realizada em algumas
horas após fibrinólise;
-ICP eletiva precoce, onde ICP é realizada dentro
de poucos dias após fibrinólise, por isquemia
recorrente ou prova isquêmica positiva.
A falência primária da fibrinólise é definida como
a oclusão persistente da artéria relacionada ao
infarto (fluxo TIMI grau 0 ou 1) no estudo
angiográfico realizado após 90 minutos. Devido a
angioplastia não ser realizada rotineiramente
após terapia fibrinolítica, a falência primária é
mais suspeitada pela persistência dos sintomas
clínicos, piora de dor precordial, instabilidade
hemodinâmica ou marcadores
eletrocardiográficos de isquemia persistente. As
diretrizes de manejo de IAMCSST do ACC/AHA de
2007 estabelecem a falha da fibrinólise quando
não há uma redução do supradesnivelamento do
segmento ST no ECG >50% ao final de 90
minutos(36).
ICP adjunta.
Ao contrário da ICP facilitada, em que a
cateterização é realizada dentro de duas horas da
fibrinólise, a ICP adjunta é realizada entre 2 e 24
horas parecendo ser benéfica e segura. O
TRANSFER-AMI foi um estudo que randomizou
1.059 pacientes com IAMCSST de alto risco que
apresentaram ao hospital sem suporte de
hemodinâmica e que foram tratados com
tenecteplase dentro de 2 horas do início da dor
precordial. Esses pacientes foram randomizados
para transferência de urgência (dentro de 6 horas)
para sala de cateterismo ou para cuidados
padrões de unidade coronária. O tempo médio de
cateterismo depois da fibrinólise foi de 3 horas
para o grupo de transferência de urgência e 33
horas para o grupo de cuidados padrões. Aos 30
dias, o desfecho composto de morte, re-infarto,
insuficiência cardíaca, isquemia recorrente grave
ou choque foi menor para o grupo de ICP urgência
(11 versus 17.2%, OR 0,64, IC 95% 0,47-0,87)49.
Outros estudos como o
NORDISTEMI Trial e GRACIA-1 trial mostraram
algoritmo semelhante ao TRANSFER-AMI e seus
resultados foram a favor ao grupo de ICP
precoce(50,51).
Terapia anti-trombótica no IAMCSST.
Aspirina:
A eficácia da aspirina (ou ácido acetil salicílico,
AAS) durante as primeiras 24 horas do IAMCSST
foi demonstrada inicialmente no estudo ISIS-2(52).
Nesse estudo, o uso da aspirina isoladamente
esteve associado a redução significante na
mortalidade cardiovascular em 23%; já quando
associada a terapia fibrinolítica
(estreptoquinase), a redução foi da ordem de
42%. Segundo as diretrizes atuais, uma dose
inicial de 160-325mg de aspirina deve ser
prescrita para o paciente com SCA incluindo o
IAMCSST. Como prevenção secundária, é
recomendado que a aspirina seja mantida
indefinidamente com uma dose de 75162mg/dia(53,54). O estudo CURRENT-OASIS 7
avaliou o impacto de diferentes doses de aspirina
em pacients com SCA. Quando comparadas doses
altas de aspirina (300 - 325mg / dia) versus doses
menores (75-100mg/dia), não foi evidenciada
diferença significante entre os dois grupos no
desfecho primário de morte cardiovascular, IAM,
ou AVE até 30 dias de seguimento; no entanto, a
utilização de doses altas de aspirina esteve
associada a aumento significante nas taxas de
sangramento menor.
Tienopiridínicos (Clopidogrel).
Os resultados de dois ensaios clínicos
randomizados, o COMMIT/CCS-2 e o CLARITYTIMI 28, respaldaram o uso do clopidogrel no
IAMCSST(56,57). No estudo COMMIT/CCS-2, 45.582
pacientes foram divididos para receber
clopidogrel ou não dentro das primeiras 24 horas
do início dos sintomas. Nessa análise, o desfecho
co m p o sto d e m o r te, I AM o u AV E fo i
significativamente mais baixo no grupo que
recebeu clopidogrel versus o grupo que não
recebeu clopidogrel. Já o PCI-CLARITY, um subestudo do CLARITY-TIMI 28, consistiu de 1.863
pacientes que foram submetidos à ICP e
receberam clopidogrel na admissão hospitalar ou
após angiografia(58). Os resultados desse estudo
demonstraram que o grupo de pacientes que
tomou clopidogrel mais precocemente obteve
redução significante no desfecho primário de
morte cardiovascular, IAM ou AVE versus aqueles
com administração de clopidogrel após a
angiografia (3,6% versus 6,2%; OR 0,54; IC 95%
0,53-0,98), sendo que a administração precoce
não esteve associada a incremento nas taxas de
sangramento menor ou maior.
Quanto à dose de ataque de clopidogrel no
IAMCSST, uma sub-análise do estudo HORIZONS
AMI revelou que a dose de 600mg (versus 300 mg)
foi um preditor independente de baixas taxas de
eventos cardiovasculares maiores adversos (HR
0,72; IC 95% 0,53-0,98), sem que fosse observado
um aumento significante no número de
sangramento maior com essa dose(59). No estudo
CURRENT-OASIS 7, os pacientes submetidos a ICP
que receberam 600mg de dose de ataque de
clopidogrel seguida de 150mg por 6 dias e 75mg
de manutenção após 1 semana obtiveram
redução significativa na taxa do desfecho primário
comparados àqueles que receberam 300mg de
clopidogrel como dose de ataque e 75mg como
dose de manutenção (3,9% versus 4,5%; HR 0,86;
25
IC 95% 0,74-0,99)(55).
Prasugrel:
26
Foi no estudo TRITON-TIMI 38 que um novo
tienopiridínico, o prasugrel, demonstrou sua
eficácia em IAMCSST. Cerca de 3.534 pacientes
com IAMCSST foram randomizados para receber
clopidogrel ou prasugrel, o qual foi prescrito com
uma dose de ataque de 60mg e manutenção de
10mg/dia enquanto clopidogrel foi administrado
com uma dose de ataque de 300mg e 75mg/dia de
manutenção. No seguimento médio de 15 meses,
o desfecho composto de morte cardiovascular,
IAM não-fatal e AVE foi signicativamente menor
com o prasugrel versus clopidogrel (10% versus
12,4%; HR 0,79; IC 95% 0,65-0,97). Também, a
taxa de trombose de stent definitiva ou provável
(pelos critérios do Academic Research
Consortium) também foi reduzida com prasugrel
(1,6% vs 2,8%). Digno de nota é o fato que a dose
de ataque de clopidogrel utilizada nesse estudo
foi de 300 mg e não 600mg, o que pode ter
impactado de maneira negativa o braço do estudo
tratado com clopidogrel(60). Com relação ao
sangramento, os seguintes preditores foram
identificados na população geral do estudo: idade
>75 anos, peso <60 kg, e AVE prévio, os quais não
devem receber esse fármaco mesmo na vigência
de IAMCSST.
A duração ideal da terapia anti-plaquetária dupla
com aspirina e tienopiridínico após a ICP no IAM
permance controversa. Estudos como PCI-CURE,
CREDO e CURE que envolveram basicamente
pacientes com SCA sem supradesnivelamento do
segmento ST sugeriram benefícios de terapia
prolongada até 9 ou 12 meses, no entanto tal
benefício deveu-se primordialmente pela
redução de eventos nos primeiros 3 meses após a
ICP ( 1 , 6 2 , 6 3 ) . Atualmente, recomenda-se a
manutenção de terapia anti-plaquetária dupla
por um período mínimo de 12 meses após o
i m p l a nte d e S F, i n d e n d e nte m e nte d a
apresentação clínica, o que tem sido extrapolado
nos casos de IAMCSST.
Anti-trombínicos:
A heparina não-fracionada (HNF) é administrada
SCA Síndromes Coronárias Agudas rotineiramente durante ICP primária. O tempo de
coagulação ativado (TCA) alvo durante ICP
usualmente deve ser >350 segundos. Quando se
usa o inibidor da GP IIb/IIIa concomitante, o
regime de heparina deve ser menos agressivo e o
TCA alvo deve estar entre 200-250s(77,78). A HNF
pós-procedimento de ICP não é recomendada de
rotina, pois não há evidências de prevenir eventos
recorrentes, além de estar relacionada com
complicações vasculares. Até o momento, não
existem evidências científicas que corroborem o
uso de rotina da heparina de baixo peso molecular
durante ICP primária. Quanto aos inibidores
diretos da trombina, bivalirudina, foi
demonstrada superioridade em relação ao HNF +
inibidor da GP IIb/IIIA de rotina no estudo
HORIZONS-AMI, com diminuição significativa do
sangramento maior e mortalidade associada.
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TRATAMENTO ANTITROMBÓTICO ADJUVANTE À REPERFUSÃO
Gilson Soares Feitosa - Cardiologista
Professor Titular da Escola Bahiana de Medicina e
Saúde Pública.
Diretor de Ensino e Pesquisa do Hospital Santa
Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia.
Gustavo Freitas Feitosa - Cardiologista
Responsável pela Reabilitação Cardíaca do
Hospital Santa Izabel da Santa Casa de
Misericórdia da Bahia.
Gilson Soares Feitosa Filho - Cardiologista
Doutor em Cardiologia pela USP.
Professor Adjunto da Escola Bahiana de Medicina
e Saúde Pública.
Supervisor do Programa de Residencia Médica do
Hospital Santa Izabel da Santa Casa de
Misericórdia da Bahia.
E-mail para correspondência [email protected]
Reperfusão miocárdica é habitualmente obtida
no contexto de um infarto agudo do miocárdio
com supradesnivelamento de segmento ST, onde
o fenômeno determinante do evento é
habitualmente a instalação de uma trombose
oclusiva sobre um placa aterosclerótica rota, no
interior da artéria coronária(1). A reperfusão se faz
por intermédio de agentes trombolíticos, ou
desobstrução promovida por procedimentos de
intervenção percutânea, tais como angioplastia
por balão, colocação de stents convencionais ou
com eluição de medicamentos, auxiliados ou não
por distintos métodos de extração de trombos.
Em todos os casos que se considere há um risco
considerável para a retrombose. Daí porque é
essencial a utilização periprocedimento e após a
realização do mesmo de antitrombóticos. Em
termos gerais são eles os agentes antiplaquetários
e os agentes anticoagulantes. Quando do
surgimento de terapêuticas efetivas de
reperfusão a lista de antitrombóticos adjuvantes
ao procedimento era limitada a poucos
antiplaquetários, destacando-se a aspirina entre
eles e dentre os anticoagulantes predominava a
heparina n ã o fracionada e os anticoagulantes
orais antivitamina K. Esta lista ampliou-se
consideravelmente e como se pode apreciar no
quadro 1 passou a ter vários grupos distintos de
ação:
Quadro 1: Agentes antitrombóticos
Antiplaquetários
Aspirina
Dipiridamol
Tieneopiridínicos Ticlopidina Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
AntiGP IIbIIIa Abciximab Tirofiban Eptifibatide
Outros:
Sulfinpirazona, cilostasol
Anticoagulantes Heparinas H. não-fracionada H.
Fracionada Enoxaparina Fraxiparina
Outras:
Pentassacáride
Fondaparinux
Inibidores do Fator Xa
Fondaparinux
Idraparinux
Otamixaban
Rivaroxaban
Apixaban
Betrixaban
Edoxaban
Outros:
Inibidores Diretos da Trombina
Argatroban
Hirudina
Bivalirudina
Melagatran
Ximelagatran
Dabigatran
Outros:
Antivitamina K Varfarina Fenprocumona
Dicumarol
A lista exposta no quadro 1 revela alguns dos
agentes antitrombóticos e seus grupos
farmacológicos. Algumas dessas substâncias já
foram testadas como terapêutica adjuvante de
reperfusão miocárdica e já não mais são
rotineiramente consideradas para emprego nessa
condição, como por exemplo o dipiridamol, a
sulfinpirazona, entre outras. Há ainda substâncias
que foram largamente substituídas por outras
mais recentes e que apresentam vantagens
31
32
clínicas quanto ao seu uso, por exemplo a
ticlopidina que cedeu lugar ao clopidogrel. Há
ainda aquelas mais recentes que, embora muito
promissoras, não foram testadas
convenientemente nesse contexto de reperfusão
m i o cá rd i ca co m o p o r exe m p l o a l g u n s
antiplaquetários tais como ticagrelor e cangrelor e
anticoaguiantes de ação direta antiXa , como
apixaban e rivaroxaban ou antitrombínicos
diretos como a dabigatrana. Estes últimos têm
oferecido resultados muito promissores no
contexto de trombose venosa profunda e
fibrilação atrial comparativamente a heparinas,
m a i s e s p e c i f i c a m e n t e a e n oxa p a r i n a .
Consideremos o que orientam as diretrizes mais
recentes sobre o emprego de antitrombóticos no
contexto de reperfusão miocárdica em processos
de trombólise ou de intervenção percutânea
primária, antes, durante e após os procedimentos
em questão. Há muitas diretrizes no mundo em
relação esse tema. As diretrizes Européia
(European Heart Journal (2008) 29, 2909–2945),
Brasileira ( Dezembro 2009, vol. 93 (6), Supl. 2,
págs. e179-e264 ) e Americana (JACC 2009. 54,
2205–41) de SCA com Supradesnivelamento de
Segmento ST trazem graus de recomendações e
níveis de evidências com critérios semelhantes, o
que permite a comparação entre elas (Vide tabela
2). Outra importante e mais recente diretriz foi
publicada pelo ILCOR (International Liaison
Comitee On Resuscitation), com alguns
representantes de todos os continentes do
mundo, e publicada em Outubro de 2010
s i m u l ta n e a m e nte n a C i rc u l at i o n e n a
Resuscitation. Esta diretriz traz o enfoque das
primeiras horas de atendimento das síndromes
coronárias agudas e, por ser mais recentes,
acrescenta algumas informações às previamente
citadas.( Circulation 2010;122;S422-S465).
Tratam-se de diretrizes relativamente recentes e,
representando versões novas de diretrizes
publicadas há não muito tempo ou, como no caso
Tabela 2:
Graus de recomendação e Níveis de evidência de antiplaquetários e anticoagulantes no tratamento de reperfusão do IAM com
supra-ST em diferentes diretrizes internacionais
ESC 2008
Brasil 2008
AHA/ACC 2009
ANGIOPLASTIA
PRIMÁRIA
Aspirina
IB
IA
Clopidogrel - dose de ataque
IC
IB
IA
IC
Prasugrel I B
Balão = I B
Abciximab
IIa A
Stent em lesões com alto risco trombótico = I I a B
IIa A
Tirofiban
Eptifibatide
Heparina
Bivalirudina
Fondaparinux
IIb B
IIb C
IC
IIa B
III B
Stent em qualquer risco = I I b B
-------------------------------
IIa B
IIa B
IC
IB
III C
IA
IA
IA
IA
IB
IC
-------
IB
TERAPIA
FIBRINOLÍTICA
Aspirina + Clopidogrel
Enoxaparina
Heparina não-fracionada
Fondaparinux
IB
IA
Com SK = I I a B
IA
Com SK = I I a C
Com SK = I I a B
da americana, uma atualização forçada por
evidências recentemente construídas, em torno
de pontos específicos. O que comprova o
continuado interesse em torno de um problema
de grande relevância médica e, dado o
contingente populacional acometido pelo
mesmo, avanços, por pequenos que pareçam ser,
têm o potencial de favorecer um grande número
de indivíduos acometidos por infarto com
supradesnivelamento de ST. A diretriz brasileira
está muito bem escrita e detalha de forma útil
muitos aspectos que não são tratados dessa
maneira nas demais, a exemplo do refinamento
de considerações do uso de abciximab nas
diferentes formas de intervenção coronariana
percutânea primária. Por outro lado, e revelando
um comportamento que se repete em várias
diretrizes promovidas pela Sociedade Brasileira
de Cardiologia, não são considerados graus de
recomendações de medicamentos que à época da
confecção da diretriz não houvessem sido
disponibilizados no Brasil para seu emprego. Por
isso que vários dos medicamentos elencados em
suas indicações por seus distintos graus de
recomendação e evidências nas duas outras
diretrizes não aparecem na da SBC. Registra-se em
todas uma insistente recomendação de uso de
antitrombóticos de maneira intensiva geralmente
associando em várias fases da reperfusão uma
terapêutica antiplaquetária dupla e um
anticoagulante. Obviamente o temor de
sangramentos existe e definitivamente aumenta
sempre que se incrementam as ações
antitrombóticas. Porém, o balanço líquido que
leva em conta, de um lado ao aumento da eficácia
em evitar a reoclusão trombótica do vaso afetado,
e do outro o excesso de sangramento, tem sido
favorável para as combinações sugeridas nas
diretrizes como sendo de grau I ou Iia. Certas
nuances do tratamento antitrombótico existem e
que devem ser salientadas nas visões de conjunto
das mesmas. Alem disso tabelas podem não
conter todas as circunstâncias do seu uso. Estas
nuances podem ser abordadas na descrição de
cada classe farmacológica a seguir:
Aspirina
A aspirina tem um registro de longa experiência
de bons resultados sendo consideravelmente
custo-efetiva. É o antiplaquetário principal em uso
e os demais são sempre considerados como uma
adição ao seu emprego e nunca como uma
substituição eletiva. Deve ser administrada tão
l o g o s e fa ç a a s u s p e i t a d i a g n ó s t i c a ,
independentemente da terapia de reperfusão
aplicada, numa dose inicial de 150 a 325 mg por
via oral, mastigados para antecipar a absorção
(mesmo motivo pelo qual se deve evitar
comprimidos revestidos). As contra-indicações
são hipersensibilidade à droga, úlcera péptica
ativa, discrasia sanguínea e hapatopatia grave. A
dose para a manuntenção é de 75 a 160 mg
diários. Estes aspectos são comuns aos consensos
brasileiro, europeu e americano. Este último
enfatiza a recomendação de manuntenção de
uma dose de 162 a 325mg diários. A despeito do
seu potencial efeito de determinar esofagite ou
gastrite e úlcera péptica tendo o sangramento
como conseqüência relevante(2). Tal preocupação
leva ao uso freqüente concomitante de inibidores
de bomba de prótons principalmente quando em
terapêutica antiplaquetária dupla. Por outro lado
a possível interação de inibidores de bomba de
prótons com clopidogrel foi até recentemente
motivo de alguma preocupação, já superada
conforme estudos recentes(3).
33
Tienopiridínicos
A ticlopidina foi superada pelo clopidogrel por
este apresentar maior eficácia e tolerabilidade. O
clopidogrel tem sido amplamente utilizado em
procedimentos de intervenção coronariana
percutânea sendo sua utilzação em casos de
trombólise mais limitada porem claramente
efetiva. Em pacientes que serão submetidos a
trombólise recomenda-se, em associação a
aspirina, uso de clopidogrel 300mg via oral,
seguido de dose de 75mg por dia de manutenção.
Em pacientes com mais de 75 anos, deve-se iniciar
o uso com 75mg, sem dose de ataque. Em
pacientes que serão submetidos a angioplastia
primária, em adição a aspirina, há recomendação
Classe 1 do uso de clopidogrel 300mg ou,
preferencialmente 600mg no intuito de antecipar
e otimizar a ação anti-plaquetária. O consenso
americano traz como opção, neste contexto o
prasugrel 60mg como dose de ataque)(4).
Levanta-se a suspeita de que alguns pacientes
apresentem resistência ao clopidodrel, como
explicação para alguns casos de trombose. A
medida da atividade plaquetária residual não
parece identificar com precisão tais casos, alem
de que a dose maior de clopidogrel em ataque ou
manutenção não parece oferecer solução para o
problema(5). Tal problema será amenizado pelo
surgimento de outros antiplaquetários mais
potentes. O prasugrel parece oferecer essa
perspectiva porem se associa a risco maior de
acidente vascular cerebral.
Inibidores de Glicoproteína Iib IIIa
34
Com o surgimento dos potentes antiplaquetários
em combinação, o papel dos inibidores de GP IIb
IIIa no contexto de infarto agudo do miocárdio
com supra ficou menos estabelecido e seu
emprego fica mais reservado para os casos de
intervenção percutânea, principalmente nas
situações de maior risco ou de maior carga
trombótica.
Heparinas
Os estudos dão maior suporte ao emprego de
enoxaparina(6) neste contexto de infarto com
supra como pode ser visto nas distintas diretrizes.
A posologia é 30mg EV em bolus, seguido de 1mg
SC de 12/12 horas) nos pacientes sem terapia de
reperfusão. Os pacientes com mais de 75 anos não
devem receber o bolus e devem ter a dose
reduzida para 0,75mg/kg subcutâneo de 12/12
horas. Pacientes com clearance de creatinina
menor que 30 ml/min devem ter a dose reduzida
para 1mg/kg subcutâneo uma vez por dia. Onde
não houver a enoxaparina a heparina nãofracionada terá a posologia de 60UI/kg em bolus,
seguido de infusão de 12UI/kg/h. A varfarina não
é utilizada no contexto da reperfusão e sim,
posteriormente, em certas complicações do
infarto agudo do miocárdio a longo prazo, como
na trombose de ventrículo esquerdo ou em
fibrilação atrial. Fondaparinux parece oferecer
vantagem adicional de eficácia em casos de
trombólise, sendo a de escolha em seguida ao uso
de estreptoquinase. Não deve ser usada
com pespectivas de intervenção coronariana
percutânea .
Bivalirudina
É uma opção com classe I de recomendação para
uso em pacientes encaminhados para
angioplastia independente do uso de heparina
não-fracionada prévia. Para tanto usa-se um bolus
de 0,75 mg/kg seguido de infusão de 1,75
mg/kg/h interrompendo a infusão ao final do
procedimento. É uma medicação útil também
para terapêutica no caso de trombocitopenia
induzida por heparina. Ainda não é disponível em
nosso meio.
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REGISTROS DE SÍNDROMES CORONARIANAS AGUDAS:
O QUE SÃO, QUAIS SUAS LIÇÕES E COMO INTERPRETÁ-LOS CORRETAMENTE?
Juarez Rosso de Braga - Research fellow. Division of Cardiology, Toronto General Hospital, Canada.
1. O que são registros?
Registros são definidos como "sistemas
organizados para a coleta, armazenamento,
análise e disseminação de informações
provenientes de indivíduos com uma doença em
particular, fator de risco, ou exposição à
substância ou dispositivo suspeitos de causarem
problemas de saúde" (1). Os registros têm ganho
considerável destaque em Medicina e Saúde
Pública e são hoje utilizados como metodologia de
pesquisa para atender a uma variedade de
objetivos e responder a uma série de perguntas.
Dentro da Cardiologia, os registros têm se tornado
uma ferramenta muito popular obtendo
visibilidade crescente na última década. São hoje
utilizados para avaliar pacientes com síndrome
coronariana aguda (SCA), insuficiência cardíaca,
procedimentos de revascularização, implante de
desfibriladores e suporte circulatório mecânico,
apenas para citar algumas das condições mais
estudadas (2-7).
2. Para que servem os registros?
Os registros podem atender a muito propósitos,
servindo ao clínico individual, uma instituição,
agência governamental, plano de saúde ou
entidade financiadora. Por suas características os
registros permitem a produção de grande
quantidade de informações sobre tratamentos e
desfechos de múltiplos pacientes em diferentes
condições clinicas, o que é de extrema
importância para o profissional de saúde em sua
prática diária. Do ponto de vista institucional ou
para os governos, registros servem para
identificar centros ou áreas geográficas onde as
práticas de atenção à saúde são subótimas
quando comparadas às diretrizes, permitindo
encontrar as barreiras para sua implementação e
ainda como superá-las. Podem ainda demonstrar
disparidades no atendimento em saude utilizado
para determinadas etnias, grupos raciais ou
p o p u l a ç õ e s d e s fav o re c i d a s . Pe r m i t e m
oportunidade única para comparação do
desempenho entre instituições contribuindo para
o controle de qualidade e utilização de medidas
educacionais quando necessário (8). Ainda p o r
contemplarem muitos indivíduos, os registros
permitem a avaliação da eficácia de intervenções
em populações frequentemente excluídas dos
estudos randomizados controlados (ERC) e
também a identificação de eventos adversos raros
causados por medicações e dispositivos tendo
importante papel na monitorização da segurança.
A execução de um registro para esse fim pode ser
exigida da industria farmacêutica constituindo os
chamados estudos fase IV (8). O grande atrativo
dos registros é sua habilidade de representar o
paciente típico da prática clínica, no mundo real,
diferente da imagem "idealizada" obtida a partir
dos ERC (9).
3. Qual o seu papel em relação aos estudos
randomizados controlados?
Indiscutivelmente, os estudos randomizados
controlados estão no topo da hierarquia que
estabelece a melhor evidência para a prática
clínica (10). A Cardiologia tem situação diferenciada
em relação a outras especialidades por dispor de
uma série de intervenções testadas em ERC e
capazes de reduzir a mortalidade e outros
importantes desfechos, servindo como base para
uma prática baseada em evidências. O processo
de randomização empregado nos ERC estabelece
de maneira poderosa sua validade interna,
garantindo grupos similares tanto em relação a
características conhecidas como desconhecidas.
Isso permite que diferenças nos desfechos entre
os grupos seja atribuída somente a eficácia das
intervenções sendo testadas (11). Entretanto, os
ERC apresentam outras características que
acabam por limitar sua validade externa ou
capacidade de generalizar seus resultados. Entre
elas, critérios de inclusão restritivos que servem
para obter uma amostra homogênea mas que
acabam por selecionar em demasia os
participantes, excluindo sistematicamente
indivíduos de idade avançada ou muito jovens,
certas etnias, o gênero feminino, e aqueles com
presença de comorbidades avançadas ou em
associação (12). Estima-se que menos de um terço
de todos os pacientes com SCA são elegíveis para
serem incluídos em um ERC (13). Além das
limitações quanto à validade externa , problemas
35
36
como complexidade e custo afetam a duração de
um ERC. Estes raramente excedem 3 a 5 anos. A
curta duração de um ERC reduz sua capacidade de
estimar riscos. Por exemplo, o risco cardiovascular
aumentado com uso de antiinflamatórios nãoesteroidais nunca foi detectado em ERC para
condições reumatológicas visto analisarem
desfechos não-relevantes (sintomas) em tempo
de seguimento reduzido ( 1 4 ) . Ainda, em
determinadas situações não é ética a condução
dos ERC, e outras estratégias de pesquisam
precisam ser exploradas. As limitações expostas
dos ERC mantém a necessidade por estudos
observacionais, mais especificamente os
registros. Estes, conforme descrito, podem incluir
todo o espectro de pacientes com determinada
condição, avaliando populações bastante
heterogêneas quando comparadas aqueles dos
ERC. Além disso, o seguimento desses pacientes
pode ser feito por muitos anos e com custos não
tão elevados. Os ERC fornecem a base para o que
seria a melhor estratégia de tratamento,
enquanto os registros têm a habilidade de
determinar como essas novas estratégias são
empregadas ou irão funcionar no mundo real,
fornecendo uma imagem da Medicina como ela é
praticada. Registros e estudos randomizados
controlados assumem portanto um papel
complementar dentro da Cardiologia e não
competem em seus objetivos. A combinação de
ambas as formas de estudo é que permite
estabelecer adequadamente as aplicações dos
avanços tecnicos dentro da Cardiologia (15).
4. Exemplos de registros de síndromes
coronarianas agudas.
Vários registros de SCA estão (estiveram) em
andamento ao redor do mundo, gerando
informações extremamente relevantes. Alguns
exemplos de registros de SCA mostram como têm
sido utilizados amplamente: Nos Estados Unidos,
o registro CRUSADE (16) e NRMI (18). Na Europa, o
European Heart Survey ACS envolvendo 25 países
(18), e ainda vários projetos em países individuais
como o registro MINAP na Inglaterra (19), o AMIS
Plus na Suíça (20), o registro português (21), e o
f ra n c ê s ( 2 2 ) . N a A m é r i ca L at i n a , m a i s
especificamente no México, o registro RENASICA
e no Brasil, 2 iniciativas: a primeira delas
liderada pelos Doutores Leopoldo Piegas e Álvaro
Avezum(24), e mais recentemente a da Sociedade
Brasileira de Cardiologia (25).
(23)
5. Lições dos registros de síndromes
coronarianas agudas.
Graças aos registros de SCA muitas lições que hoje
nos parecem óbvias foram aprendidas:
- Existe grande variação na prática clínica quanto
às estratégias adotadas para tratar uma SCA
conforme a área geográfica analisada e o tipo de
instituição (acadêmica versus não-acadêmica) (2628).
- Pacientes com SCA de alto risco recebem menos
terapias baseadas em evidências e menos
intervenções e procedimentos invasivos que
indivíduos com SCA de baixo risco (29-34).
- Quase a metade dos pacientes com um infarto
agudo do miocárdio com supradesnivelamento
do segmento ST não recebe um procedimento de
reperfusão (fibrinólise ou angioplastia primária)
dentro do tempo recomendado pelas diretrizes (3538).
- Os hospitais que mais aderem às diretrizes têm
menores taxas de mortalidade para SCA do que
àqueles que não as seguem (39-41).
6. Como avaliá-los criticamente?
Como com qualquer outro tipo de estudo clínico, a
avaliação crítica de um registro se faz necessária.
Apenas dessa maneira pode-se ter uma adequada
perspectiva e implicações das informações
provenientes desse tipo de estudo. É comum que
colegas se refiram a um registro como uma
"representação do mundo real", enquanto na
verdade, os registros também apresentam
potenciais fontes de vieses gerando limitações
quanto aos resultados encontrados e desviandose de maneiras variadas do objetivo de
representar a prática clínica. Para garantir a
qualidade dos dados provenientes de um registro
devem ser utilizadas técnicas adequada de
amostragem p a r a s e l e ç ã o d o s c e n t r o s
participantes e investigadores, definições claras e
precisas das condições em estudos, adequada
seleção dos participantes, e informações
completas quanto aos dados coletados. Além
disso, procedimentos estatísticos apropriados e
claros para a análise dos dados são fundamentais.
À medida que os registros assumem um papel
proeminente, entender o impacto dos seus vieses
é criticamente importante.
7. Potenciais fontes de vieses
7.1 Seleção de centros
Registros que incluem centros investigadores que
se voluntariam e desejam participar desse tipo de
estudo são por natureza centros com melhor
estrutura, com melhores profissionais e por
consequência melhor aderência às diretrizes.
Estima-se que centros mais desfavorecidos em
termos técnicos tenham menor chance de fazer
parte de um registro e por consequência não
influenciam os resultados com o que seriam
piores desfechos(42). Ironicamente, entre os
centros que participam de um registro, se existir
variabilidade na aderência ao protocolo e
procedimentos do estudo por parte dos
investigadores, aqueles que mais aderem as
regras e recrutam pacientes da maneira
recomendada são os que parecerão ter um pior
desempenho ao se analisar os resultados. É
importante para que os achados de um registro
sejam fidedignos que a seleção de centros se faça
de maneira ampla e em busca de investigadores
efetivamente comprometidos com a ciência (9).
7.2 Seleção de pacientes
É evidente que nenhum registro vai incluir 100%
dos pacientes com uma SCA. Nesse sentido, a
maioria dos registros adota como método de
seleção a inclusão de pacientes de maneira
consecutiva durante um determinado período de
tempo. Duas recentes publicações demonstram o
impacto nos resultados dos registros quando isso
não é observado pelos investigadores resultando
em viés de seleção. Ferreira- González et al
revisaram os dados de centros participantes do
registro espanhol de SCA (MASCARA). Seu
objetivo principal foi assegurar-se que os centros
haviam incluído pacientes consecutivos. Para isso,
em um primeiro momento, pediu-se aos centros
que fornecessem a lista de todos os pacientes com
SCA atendidos no hospital durante a inclusão dos
pacientes. Esses dados foram então cruzados com
a lista de pacientes incluídos pelos centros no
registro, com o propósito de encontrar pacientes
elegíveis que não foram incluídos. Posteriomente,
os investigadores compararam pacientes elegíveis
mas não incluídos com aqueles efetivamente
incluídos no estudo. Os resultados mostraram que
indivíduos elegíveis com SCA não-incluídos no
registro apresentavam risco cardiovascular mais
elevado, receberam menos terapias baseadas em
evidência e ainda tiveram risco 3 vezes maior de
mortalidade quando comparados àqueles
pacientes incluídos no registro. Os autores
demonstraram que apesar de indicado pelo
protocolo a inclusão de pacientes consecutivos,
isso não foi cumprido com graves consequências
como a subestimativa do risco dos pacientes com
SCA (43). Uma análise do registro sueco de SCA
(RIKS-HIA) demonstrou resultados semelhantes.
Os dados do registro foram cruzados com dados
do país para indivíduos com SCA. O registro incluiu
70% de todos os indivíduos com SCA da Suécia
durante a realização do estudo. Entretanto,
aqueles incluídos eram mais jovens, mais
frequentemente eram homens, tinham menos
fatores de risco cardiovascular, e mais
frequentemente foram submetidos a um
procedimento de revascularização que aqueles
indivíduos não-incluídos no registro (44). As
consequências do viés de seleção são profundos
como indicados pelo estudo espanhol e sueco.
Virtualmente, qualquer questão que busque
utilizar esses registros para ser respondida pode
ser afetada. Apesar dos achados no registro
espanhol e sueco poderem serem exclusivos a
esses mesmos estudos, a mera possibilidade que
o viés de seleção seja um problema em todos os
registros compromete seriamente seus
resultados. Um registro pode criar incentivos de
maneira indireta para estimular a inclusão de
pacientes de baixo risco e com menor chance de
complicacões, especialmente quando é feita a
comparação direta dos centros investigadores ou
37
quando existe o ressarcimento pelos planos de
saúde por desempenho como ocorre nos Estados
Unidos. Isso é especialmente verdadeiro para os
registros de cirurgia cardíaca e intervenção
coronariana percutânea, onde cirurgiões /
intervencionistas podem ter interesse direto em
demonstrar melhores resultados.
7.3 Dados faltantes
38
Ao se planejar um registro, é preciso considerar
que existe um limite na quantidade de
informações que podem ser coletadas por
paciente. Caso opte-se por um excessivo número
de variáveis, aumenta-se a probabilidade de
dados faltantes comprometendo o estudo(42). Ao
mesmo tempo, é necessário que os centros
forneçam o máximo possível das informações
solicitadas, caso contrário durante a análise
estatística necessita-se empregar técnicas para
imputação dos dados faltantes como a
substituição pela média ou técnicas mais
avançadas como a imputação múltipla. Vale
lembrar que o uso dessas técnicas é questionável,
mas na presença de dados faltantes acabam
sendo obrigatórias para o cálculo dos modelos de
regressão multivariada.
7.4 Classificação inadequada das variáveis.
O uso de definições claras e aceitas pela maioria
da comunidade científica para cada variável e
desfecho coletados durante o estudo garante a
validade interna de um registro. Deve ser
lembrado que o processo de coleta de dados
consiste na codificação das características
individuais de um paciente o que muitas vezes
consiste em reduzir uma condição como por
exemplo a angina instável em meros "sim" ou
"não". A padronização das definições garante que
todos os participantes sejam identificados e
classificados da mesma maneira garantindo a
reproducibilidade dos dados (1,42) . É ainda
importante que os registros tenham mecanismos
para controle de qualidade e possam comparar as
informações originais de onde foram extraídos os
d a d o s c o m aquelas fornecidas de maneira
codificada para o um estudo clínico.
7.5 Análise estatística
Múltiplas análises em busca de associações
podem levar a resultados "significativos"
meramente pela chance. Idealmente, todas as
análises devem ser pré-especificadas no
protocolo(42). Além disso, como exposto no item
7.3 existe um limite do que pode ser solicitado de
informações por paciente. Mas deve ser lembrado
que todas as variáveis não-medidas e que
posteriomente não serão incluídas na análise
estatística podem interferir com os resultados.
Registros não são estudos randomizados logo os
grupos em comparação não são balanceados.
Nesse sentido, diferenças entre os grupos podem
causar confusão quanto ao efeito do tratamento
sobre os desfechos. Apesar de múltiplas técnicas
estatísticas poderem ser usadas para modelar os
dados e "ajustar" os resultados ainda assim
variáveis não-aferidas ou desconhecidas podem
repercutir nos achados. Duas análises
aparentemente contraditórias do registro sueco
de angiografia e angioplastia (SCAAR) dão um
exemplo da interferência de variáveis que nem
sempre podem ser ajustadas. A análise inicial do
registro com pacientes incluídos em 2003/2004
sugeria maiores taxas de mortalidade com stents
farmacológicos que com os stents convencionais.
Uma reanálise do registro com pacientes incluídos
entre 2003–06 demonstrou o inverso. A razão
mais aceita para isso é que a inclusão de mais
pacientes equilibrou as diferenças em termos de
lesões coronarianas entre os dois grupos. Esses
a c h a d o s d e m o n st ra m a s i m p rev i s í ve i s
consequências de diferenças entre os grupos (45).
8. Direções futuras
A qualidade dos estudos randomizados
controlados aumentou dramaticamente nas
últimas décadas com o uso de diretrizes para a sua
condução e publicação e ainda pelo
desenvolvimento técnico do profissional de saúde
que hoje tem melhores habilidades críticas ao ler
e avaliar um ERC. Da mesma maneira, à medida
que aumenta a importância dos registros e seu
crescente uso para investigação clínica, espera-se
melhores desenhos, métodos para coleta de
dados, análise estatística e controle de qualidade,
de maneira a transformar os registros em
melhores e mais confiáveis fontes de informação.
Nesse sentido, ao mesmo tempo que hoje esperase um alto rigor cientifico para ERC em todas as
suas etapas, deve-se exigir o mesmo grau de rigor
para os registros. Espera-se ainda do profissional
de saúde que não aceite os registros como
perfeita representação do mundo real, mas que
como todo estudo clínico apresenta limitações e
vieses que precisam ser identificados.
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41
ESTUDOS PLATO, TRITON-TIMI 38 E CURRENT-OASIS 7
Carisi Anne Polanczyk
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para
Avaliação de Tecnologias em Saúde (IATS),
Faculdade de Medicina Universidade Federal do
Rio Grande do Sul, Hospital de Clínicas de Porto
Alegre.
Correspondência: Carísi A. Polanczyk
Centro de Pesquisa Clinica Hospital de Clínicas de
Porto Alegre
Rua Ramiro Barcelos 2350 prédio 21, 21507
CEP - 90 035-003, RS
Fone: 0xx51 3359 6325 Fax: 0xx51 3359 6325
42
Terapia anti-agregante plaquetária com aspirina e
um inibidor dos receptores de ADP P2Y(12)
reduzem o risco de eventos cardiovasculares
maiores após intervenções coronarianas e/ou em
pacientes com síndrome coronariana aguda.
Clopidogrel é o bloqueador do receptor P2Y(12)
mais empregado, testado em inúmeros ensaios
clínicos randomizados em diferentes cenários
clínicos e espectros da doença arterial
coronariana (1). Atualmente é considerado o
fármaco de escolha para associação com aspirina
em pacientes após quadro de síndrome
coronariana aguda com e sem supra-ST e
naqueles submetidos a intervenções coronarianas, mesmo que estáveis. Entretanto,
precisam ser reconhecidos potenciais problemas
com o clopidogrel, como: i) inicio de ação do
fármaco e a capacidade inibitória máxima é
subotima, levando algumas horas para efeito
pleno; ii) variabilidade de inibição de acordo com
genótipo dos indivíduos e iii) irreversibilidade do
efeito nas plaquetas. Como parte de estratégias
para superar essas limitações podemos destacar a
busca da dose e combinação ótima de clodipogrel
e AAS, além da identificação de novos agentes
antiplaquetários, entre eles o prasugrel e o
ticagrelor. Estes últimos, demonstraram em
estudos in vitro, ensaios clínicos fase I e II de ser
mais potentes, com um perfil farmacocinético e
dinâmico mais favorável, maior potência para
inibição plaquetária e menor variabilidade interindivíduos em comparação com clopidogrel. Esses
fármacos antiplaquetários de terceira geração
foram avaliados e ensaios clínicos randomi-
zados multicêntricos de larga escala para testar
sua eficácia e segurança em comparação com
clopidogrel, nos estudos PLATO e TRITON-38. Este
artigo tem por objetivo conduzir uma revisão
crítica destes estudos, contextualizá-los na prática
clinica considerando terapia antiplaquetária
atualmente preconizada.
Estudo PLATO
Ensaio clinico randomizado, duplo-cego, duplomascaramento, delineado para comparar
ticagrelor (180 mg dose ataque, 90 mg 2 vezes ao
dia) e clopidogrel (300-600mg dose ataque, 75 mg
diário) para prevenção de eventos
cardiovasculares em 18.624 pacientes internados
com síndrome coronariana aguda, com e sem
supra-desnível do ST (2).Pacientes com SCA foram
randomizados dentro de 24 horas do inicio dos
sintomas, para aqueles sem (de) supra-ST pelo
menos 2 de 3 dos fatores deveriam estar presente:
alteração do segmento ST, biomarcador positivo,
ou um fator de risco (idade ≥60 anos; infarto do
miocárdio ou revascularização prévia; doença
coronariana com pelo menos lesão em 2 vasos;
AVC ou AIT isquêmico prévio, estenose carótida
ou revascularização prévia; diabetes; doença
arterial periférica; ou insuficiência renal crônica
(depuração de creatinina <60 ml/min/1,73 m2).
Além da intervenção de interesse (clopidogrel e
ticagrelor), todos pacientes receberam aspirina
na dose 75 a 100 mg/dia, com dose de ataque de
325 mg para aqueles sem uso prévio. O desfecho
primário de interesse foi morte vascular, definida
como morte cardio e cerebrovascular ou de
etiologia não conhecida, infarto do miocárdio e
acidente vascular cerebral documentando. Foi
acompanhada também ocorrência de
sangramentos maiores e menores. O estudo foi
patrocinado pela AstraZeneca. Após 12 meses, o
desfecho primário ocorreu em 9,8% dos pacientes
que receberam ticagrelor e 11,7% daqueles que
receberam clopidogrel (RR 0,84; IC 95%, 0,77 –
0,92; P<0,001), sendo a diferença significativa
para infarto do miocárdio sozinho (5,8% vs. 6,9%,
P=0.005) e morte por causas vasculares (4,0% vs.
5,1%, P=0,001), mas não para AVC (Tabela 1). O
efeito benéfico foi mais evidente nos primeiros
30-60 dias e permaneceu constante ao longo do
seguimento. Entre os pacientes que receberam
stent, a taxa de trombose definitiva foi menor no
grupo do ticagrelor que clopidogrel (1,3% vs.
1,9%, P=0,009). Não houve diferença na
incidência de sangramentos maiores (11,6% e
11,2%; P=0,43), mas o ticagrelor apresentou mais
sangramento não-relacionado com cirurgia que
clopidogrel (4,5% vs. 3,8%, P=0,03). O tamanho do
efeito para cada desfecho está ilustrado na Tabela
1. Sub-análises do estudo PLATO publicadas
posteriormente confirmaram os achados para
pacientes submetidos a procedimento de
re va s c u l a r i za çã o ( 7 2 % d a a m o st ra ) ( 3 ) ,
independente da presença de polimorfismos
relacionados à resistência ao clopidogrel (4), com
diabetes (5), aqueles com perda de função renal e
submetidos à cirurgia de revascularização na fase
aguda. Segundo os autores, os resultados do
ensaio clínico PLATO oferecem um novo
paradigma para o manejo da SCA, na medida em
que demonstram que ticagrelor, em comparação
com clopidogrel, reduz significativamente as taxas
de morte vascular, infarto do miocárdio e AVC,
embora à custa de aumento sangramento maior
não relacionado à cirurgia de revascularização.
Analise crítica e considerações para prática
Alguns pontos merecem discussão em relação ao
estudo PLATO. Do ponto de vista metodológico o
mesmo parece ter sido bem delineado e
conduzido: ensaio clínico duplo cego, com grupos
semelhantes no inicio do tratamento, grupo em
comparação de acordo com o recomendado pelas
diretrizes internacionais e acompanhados por
pelo menos 1 ano para ocorrência de desfechos
relevantes e bem avaliados. Importante destacar
que no grupo clopidogrel, 79,1% dos pacientes
usaram a medicação na dose de pelo menos 300
mg, 19,6% pelo menos 600 mg entre o evento
índice e as 24 horas após a randomização.
A mortalidade total tem sido questionada, pois foi
acima do esperado para este perfil de pacientes
(4,5% ticagrelor e 5,9% clopidogrel), sendo maior
que a observada em outros ensaios clínicos.
Considerando o tipo de delineamento, difícil
explicar as diferenças observadas entre os grupos
como sendo ao acaso ou algum viés, mais provável
que a mortalidade mais elevada em geral seja
atribuída à inclusão de pacientes com IAM com
supra-ST (6).
Em relação aos dados de segurança é importante
comentar que, ao contrário do esperado, o
ticagrelor, por ter efeito de inibição do P2Y12
reversível, não demonstrou uma redução de
sangramento relacionada à cirurgia cardíaca, mas
houve um aumento de sangramento espontâneo
significativo, incluindo gastrointestinal e
intracraniano. Além disso, o ticagrelor é um
antagonista direto de um receptor de adenosina,
tendo sido relacionado com eventos adversos,
como dispnéia (por broncoconstrição), pausas
ventriculares (depressão do nodo AV) e aumento
de creatinina e acido úrico, efeitos estes todos
transitórios no estudo, mas que podem ter sido
relacionados a uma maior taxa de
descontinuidade da medicação.
Entre os pontos críticos do estudo PLATO, está o
fato da interação observada entre a região de
realização do estudo e o benefício em desfechos
clínicos. De modo intrigante, pacientes arrolados
em centros norte-americanos e canadenses
(n=1814) tiveram um resultado inverso ao
demais, com maior incidência do desfecho
combinado no grupo que recebeu ticagrelor que
clopidogrel, 11,9% vs. 9,6%, respectivamente
(p=0,05 para interação) (2). Em revisão detalhada
dos resultados, vários aspectos foram sugeridos
para explicar a ausência de efeito do ticagrelor na
população norte-americana, entre eles padrão de
uso de AAS e anticoagulantes, baixa mortalidade
global, mas nada conclusivo foi descrito (6,7).
A indústria detentora da patente AstraZeneca,
anunciou a realização de um novo ensaio clínico
randomizado, PEGASUS TIMI-54, que deve arrolar
21.000 pacientes de 30 países, sendo 25% dos
casos dos EUA, para comparar clopidogrel vs.
ticagrelor na SCA.
43
Estudo TRITON TIMI-38
Ensaio clínico randomizado duplo-cego,
conduzido para comparar um novo
tienopiridínico, o prasugrel, com clopidogrel em
13.608 pacientes com SCA de moderado a alto
risco com procedimento de intervenção
percutânea planejada. Foram incluídos pacientes
com angina instável e ou infarto sem supra-ST com
sintomas por pelo menos 10 minutos há menos de
72 horas da randomização, com um escore TIMI
>2, e tanto desvio ST maior 1 mm ou elevação de
44
biomarcadores (8) . Pacientes com supra-ST
poderiam ser arrolados dentro de 12 horas do
inicio dos sintomas, se angioplastia fosse
planejada dentro de 14 dias do infarto. A
intervenção consistia de prasugrel (dose de
ataque 60 mg e dose manutenção de 10 mg ao
dia) ou clopidogrel (dose ataque 300 mg e dose
manutenção de 75 mg), por 6 a 15 meses. Os
desfechos foram morte cardiovascular, infarto e
AVC não-fatais. Sendo principal desfecho de
segurança o sangramento. Importante que para o
paciente ser randomizado, o resultado do
cateterismo deveria ser conhecido, sendo que na
maioria dos pacientes a medicação foi
administrada durante ou logo após o
procedimento. Uso de AAS também foi
recomendado na dose de 75 a 162 mg diária. O
estudo foi uma colaboração entre o Grupo TIMI e
os patrocinadores: Daiichi Sankyo e Eli Lilly. O
desfecho primário combinado de morte por
causas cardiovasculares, infarto não-fatal ou AVC
foi menos freqüente no grupo que recebeu
prasugrel (RR 0,81; 0,73-0,90) comparado com
clopidogrel. A eficácia foi principalmente devido à
redução de 24% no infarto do miocárdio, sendo
morte total e cardiovascular semelhante entre os
grupos (Tabela 1). Os benefícios foram
semelhantes entre pacientes com infarto com
supra e SCA sem supra, embora fossem mais
evidentes e de maior magnitude nos pacientes
com infarto com supra ST (9). Sangramento maior
foi observado em 2,4% dos pacientes que
receberam prasugrel versus 1,8% dos com
clopidogrel (P=0,03), maior para sangramento
fatal e relacionado à cirurgia cardíaca (Tabela
1).Os autores concluíram que em pacientes com
SCA agendados para intervenção coronariana
percutânea, prasugrel foi associado com uma
redução significativa de eventos isquêmicos,
incluindo trombose de stents, à custa de um
aumento na taxa de sangramentos, sem diferença
na mortalidade entre os grupos.
tratamento, com seguimento pleno e desfechos
bem definidos. A principal questão deste estudo é
o grupo em comparação, ou melhor, o momento
de intervenção entre os dois grupos e como isto
pode ter afetado os resultados. Na medida em
que todos os pacientes deveriam ter o resultado
angiográfico e decisão de angioplastia antes da
randomização, o clopidogrel (e /ou prasugrel) foi
administrado em mais de 75% dos pacientes
durante o procedimento ou logo após. Por
inúmeros estudos prévios é conhecido que o
efeito máximo do clopidogrel é dependente da
dose administrada e do tempo decorrido, sendo
ótimo após 2-6 horas. Portanto, a teórica
vantagem do prasugrel pelo seu efeito mais rápido
pode ser sido mascarada pelo retardo em
administrar clopidogrel. Fato este que
provavelmente ocorreu, pois um percentual
surpreendentemente alto de pacientes no grupo
clopidogrel apresentou trombose do stent (2,4%
vs. 1,1%) (9). Em análises adicionais deste estudo
foi observada a correlação significativa entre o
retardo na administração da dose da medicação e
o desfecho primário (11). Na realidade, no
subgrupo de pacientes TRITON pré-tratados
dentro de 24 horas antes do procedimento, o
benefício do prasugrel não foi observado.
Considerando que a dose de prasugrel usada de
60mg é quase três vezes mais potente que 300mg
de clopidogrel, a superioridade do prasugrel não é
válida nesta comparação inapropriada com o
clopidogrel. Além disso, deve ser destacado o
excesso de sangramento observado com a
medicação. No máximo poderia ser afirmado que
a evidência disponível sugere que o prasugrel
possa ser associado à pacientes com SCA
submetidos à intervenção que não tiveram tempo
de ser tratados previamente com clopidogrel.
Prasugrel não foi comparado com pré-tratamento
de clopidogrel, que é a pratica atualmente
recomendada.
Conclusão
Trata-se de um ensaio clinico randomizado,
conduzido por um grupo de referência na área,
que de um modo geral está adequado do ponto de
vista metodológico: é um ensaio clinico duplo
cego, com grupos semelhantes no inicio do
Em relação aos novos antitrombóticos, parece
que o ticagrelor é superior ao prasugrel em
pacientes com SCA, pela redução em mortalidade
absoluta, dos casos de infarto do miocárdio e
menor incidência de sangramentos fatais.
Entretanto, precisamos ser realistas e entender
que o ticagrelor não vai substituir o clopidogrel,
especialmente se considerarmos as questões de
adesão por efeitos adversos, competição por
mercado e custos. Por outro lado, é esperado que
ticagrelor seja incorporado na prática,
especialmente para pacientes de maior risco,
diabéticos e naqueles com risco de eventos
vasculares recorrentes ou trombose de stent.
Novos dados são necessários antes de assegurar o
papel do prasugrel como antiplaquetário nas
síndromes coronarianas agudas, sendo o mesmo
uma opção mais potente para aqueles indivíduos
em procedimento coronariano imediato que não
tiveram oportunidade de usar clopidogrel préprocedimento.
Estudo CURRENT-OASIS 7
Ao contrário dos estudos acima, o ensaio OASIS-7
comparou diferentes esquemas posológicos do
clopidogrel e AAS em paciente com SCA. Foi um
ensaio clinico randomizado, fatorial 2x2, testou
dose dupla de clopidogrel (ataque de 600 mg,
seguido de 150 mg diário por 6 dias e 75 mg após)
ou clopidogrel dose usual (ataque de 300 mg e 75
mg diário) e alta dose de aspirina (300-325 mg
diário) ou baixa dose (75 a 100 mg diário). Os
pacientes eram elegíveis se tivessem quadro de
SCA com supra ou sem supra de ST e previsão de
realizar procedimento invasivo em no máximo de
72 horas. O desfecho primário foi morte
cardiovascular, infarto do miocárdio ou AVC em 30
dias.
O estudo foi financiado pela Sanofi-Aventis e
Bristol-Myers Squibb.
Foram arrolados 25.086 pacientes, sendo 24.835
submetidos a cineangiocoronariografia em 72
horas. Desses pacientes, 7823 (31%) não foram
submetidos à intervenção coronariana
percutânea. Não houve diferença na ocorrência
de desfecho primário nos pacientes com alta dose
ou dose convencional de clopidogrel (4,2% e 4,4%,
r e s p e c t i va m e n t e ) , s e m d i fe r e n ç a n o s
componentes desse desfecho ou os secundários.
Em relação à segurança, pacientes com dose
maior de clopidogrel tiveram mais sangramentos
maiores (2,5% vs 2,0%; p=0,01). Resultados
semelhantes foram observados para comparação
entre as doses de aspirina, sem diferença nos
eventos clínicos. A incidência de sangramentos
maiores não foi diferente entre dose alta e baixa
de aspirina (12).
No subgrupo de 17.263 pacientes submetidos a
procedimento de intervenção percutânea, em
análise definida a priori, aqueles que receberam
dose alta de clopidogrel tiveram uma redução
14% nos desfechos primários (3,9% vs. 4,5%;
p=0,039) e de 31% na taxa de trombose do stents.
Mas também foi observado um aumento de
sangramento maior com dose dupla de
clopidogrel (1,6% VS. 1,1%; p=0,009), sem
diferença entre as doses de aspirina (13).
Os autores concluíram de um modo geral que para
pacientes com SCA referidos para procedimentos
invasivos, não existe diferença na dose dupla de
clopidogrel 7-dias em comparação com dose
convencional para o desfecho primário morte
cardiovascular, infarto do miocárdio e AVC.
Entretanto, no subgrupo que foi a procedimento
estaria indicada a dose mais alta de clopidogrel.
Este é o maior ensaio clinico randomizado que
comparou diferentes doses de anti-agregante
plaquetário em SCA, estudo este delineado e
conduzido por um grupo de referência, que
atende os padrões de qualidade metodológica
esperada para um ensaio clinico. A principal
questão deste estudo está na interpretação dos
resultados e conseqüentemente nas conclusões
para a prática. Na totalidade dos pacientes
incluídos os resultados foram negativos, mas na
publicação do artigo relativo ao subgrupo que foi
a intervenção, a conclusão dos autores foi oposta
a esta. Em relação a este estudo muito já foi
discutido e criticado (14,15), especialmente por que
os pacientes não foram estratificados pela
intervenção, ou seja, esta comparação é uma subanalise com caráter não aleatório, onde existe um
potencial para viés. Além disso, conforme os
autores comentam no artigo publicado no New
England Journal of Medicine, foram feitas
inúmeras análises de sub-grupos e o valor para
significância estatística não foi alcançado para
esta variável (p=0,04 ao invés de inferior a 0,01),
podendo estes resultados ter ocorrido ao acaso
(12). Do ponto de vista prático, mesmo aceitando o
observado como verdadeiro, no atendimento ao
paciente com SCA na emergência, na maioria dos
45
46
estudo teve um seguimento curto. É preocupante
especular que naqueles pacientes que tiveram
sangramento nos primeiros 30 dias suspenderam
com maior frequência antiplaquetário no
seguimento. É sabido que descontinuação de
dupla terapia antiplaquetária está relacionada
com aumento significativo na trombose de stents.
Como assegurar que ambas as estratégias vão
manter os efeitos positivos em médio e longo
prazo? Infelizmente, incertezas ainda persistem
em relação à dose ideal de clopidogrel. Na revisão
2011 das Diretrizes da American Heart
Association de SCA sem supra, está descrito que:
´a dose de ataque de 300mg foi testada e mostrou
uma relação de eficácia e risco de sangramento
conhecido´. Doses de ataque maiores de 600 ou
900 mg, embora reconhecidamente alcançam
maior inibição plaquetária, a eficácia clinica
adicional e a segurança ainda não foram
plenamente estabelecidas(16). O julgamento
clínico considerando a possibilidade de
procedimento percutâneo, risco de trombose e de
sangramento deve ser exercitado para esta
decisão.
casos, não há como saber a priori quem terá ou
não indicação para intervenção percutânea.
Administrar a todos, significa efeito global nulo e
deletério se for administrada dose alta de
clopidogrel aos pacientes que não forem à
intervenção. Na sugestão dos autores, poderia ser
administrada dose alta de clopidogrel de ataque e
depois decidir a dose maior ou menor de
manutenção. Entretanto, isto não foi testado e
não temos como saber se o observado é devido a
dose dupla de ataque ou de manutenção de
clopidogrel a responsável por mais eventos
negativos e sangramento. Uma meta-analise
prévia que comparou doses maiores e menores de
clopidogrel mostrou uma redução de 46% de
morte e infarto do miocárdio. É desconhecido, se
foi ou não a dose adicional de 150mg/dia por 6
dias que aumentou o sangramento mas não
reduziu eventos isquêmicos. Importante
considerar que o tamanho do benefício na
redução de infarto foi da mesma magnitude que o
aumento de sangramentos maiores, ambos sem
impacto na mortalidade em 30 dias (Tabela 1).
Além disso, não sabemos o que aconteceu com os
pacientes após 30 dias, na medida em que o
Tabela 1.
Incidência de eventos de eficácia, segurança e numero necessário tratar (NNT/NNH) para ocorrência de eventos em 30 dias
(Estudo CURRENT-OASIS 7) e em 12 meses (Estudos TRITON-TIMI 38 e PLATO).
Desfecho
Desfecho combinado
Morte total
Infarto do miocárdio
AVC
Sangramento maior
relacionada à cirurgia
Sangramento maior não
relacionada à cirurgia (TIMI)
Desfecho combinado
Morte total
AVC
Sangramento maior
relacionada à cirurgia
Sangramento maior não
relacionada à cirurgia (TIMI)
Desfecho combinado
Morte total
AVC
Sangramento maior
Estratégia antiplaquetária em teste
Clopidogrel dose
300/75mg.
NNT/NNH
para evento
PLATO
9,8%
4,5%
5,8%
1,5%
5,3%
11,7%
5,9%
6,9%
1,3%
5,8%
53
71
91
NS
NS
2,8%
2,2%
167
TRITON
9,9%
3,0%
7,4%
1,0%
13,4%
12,1%
3,2%
9,7%
1,0%
3,2%
45
NS
44
10
2,4%
1,8%
166
CURRENT-OASIS 7
4,2%
2,3%
1,9%
0,5%
2,5%
4,4%
2,4%
2,2%
0,5%
2,0%
NS
NS
NS
200
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47
CASE REPORT: CONTEMPORARY TAILORED APPROACH TO ST ELEVATION MI
Dimytri Siqueira1, J. Ribamar Costa Jr. 1
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Correspondence to:J Ribamar Costa Jr., MD
Av. Dr. Dante Pazzanese 500, Ibirapuera
CEP- 04012-909 - São Paulo, Brazil
48
Despite the marked advances in reperfusion
therapies, ST elevation MI (STEMI) remains as one
of the important causes of mortality in the
western world. Primary percutaneous coronary
intervention (PCI) is an effective treatment for
STEMI when it can be performed rapidly.
However, many patients with STEMI present to
hospitals that do not have the capability of
performing PCI and therefore, they receive
fibrinolysis as the initial reperfusion therapy. In
the following paragraphs we will describe a
common situation in our daily practice in a tertiary
cardiology hospital in São Paulo, Brazil (Instituto
Dante Pazzanese).
Case report
A 56-year-old male patient presented to a primary
hospital facility with chest pain of acute onset (50
minutes). The pain was described as oppressive
and associated to nausea and sweating and had
started at rest. As risk factors for coronary artery
disease (CAD) he was a heavy smoker and had
positive family history for CAD. His physical
examination was considered normal and he was
hemodinamically stable (BP= 120x 70mmHg & HR
= 75 bpm). Initial EKG revealed ST segment
elevation in the inferior leads (D2, D3, AvF) and
"mirror" image (ST depression) from V1 to V4
(figure 1). He was stratified as low risk according to
the TIMI risk score. Initial therapeutic approach
included oxygen, nitrate, aspirin (300mg),
clopidogrel (600mg) and unfractioned heparin
(10,000 IU IV). Second EKG (10´later) did not
reveal significant changes. Since the primary
hospital did not have cathlab facility, two
reperfusion strategies were considered:
fibrinolysis vs. transferring to a tertiary hospital
with primary PCI. However, since the patient was
in the first hour of symptoms onset and the closest
hospital capable to perform primary PCI was
about 22 km and it was "rush" time in São Paulo
(~6:00 PM), the attending physicians decided to
administrate fibrinolytic therapy followed by
transferring to our tertiary Institution. Thirty
minutes after the IV administration of alteplase,
patient referred significant relief of chest pain and
the EKG revealed >50% reduction in the ST
segment in the inferior leads (figure 2). Following
successful fibrinolysis, this patient was
transferred to our tertiary Institution within 3
hours of chest pain onset. Due to complete
cessation of symptoms and low risk TIMI score, we
decided to perform cardiac catheterization in the
morning of the next day (still within 24 hours of
the MI). Coronariography was performed by radial
approach and revealed the presence of two 70%lesions in LAD, a 70% lesion in the left marginal
branch and an 80%-culprit, ulcerated lesion in the
mid RCA (figure 3). Global LV function was
preserved, with mild hipokinesia in the inferior
wall. After explaining to the patient the
angiographic findings, we decided to treat the
culprit lesion and bring him back later to treat the
other lesion (staged PCI). Given that the culprit
vessel was opened with TIMI 3 flow, PCI was
performed without pre-dilatation. A dedicated,
bare-metal, meshed stent ( MGuard™, figure 4)
was implanted, in order to minimize the
occurrence of post procedure flow disturbance
(slow or no-reflow), a frequent finding in this
specific scenario. PCI was done with unfractioned
heparin and there was no need for IIb-IIIa
inhibitor. Procedure was performed with success
and TIMI 3 / blush 3 were achieved at the end of
PCI (figure 5). Patient was discharged from the
hospital after 3 days and returned two weeks later
to complete the coronary revascularization.
Key points of this case:
1.Early diagnosis, risk stratification and initial
management (oxygen, nitrate, anti-platelet and
anti thrombin therapy) of STEMI are key points to
improve long term outcomes of this patients(1);
2.Although primary PCI is the best reperfusion
therapy for STEMI(2), in some situations when it is
not available and / or the delay to transfer the
patient to a center with cathlab facility might
delay reperfusion, fibrinolysis remains as a valid
and effective alternative, specially within the first
hour ("golden hour") of symptoms onset(3);
3.Following successful fibrinolysis, recent trials
have pointed out to a benefit of transferring the
patient to a hospital with cathlab facility to
perform early angiography assessment and
revascularization(4);
4.The use of radial access has been demonstrated
to reduce mortality and bleeding complications in
the setting of STEMI(5);
5.Direct stenting without pre dilatation might
reduce distal embolization and reduce peri
procedure MI(6);
6. Recently developed, the use of a dedicated,
meshed stent has shown promising results in the
treatment of embolic-prone lesions (e.g.
degenerated saphenous vein grafts and
thrombus-containing lesions)(7,8).
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49
Figure Legends:
Figure 1.Admission EKG: ST elevation in the
inferior leads (D2, D3 & AvF) and "mirror" image in
the anterior and lateral wall (V2-V4, DI & AvL).
Figure 2.EKG 30 minutes after fibrinolysis:
Normalization of ST segment in all leads without
"Q" wave formation
Figure 3.Angiography done within 24 h of the
symptoms onset. Presence of 70% obstruction in
the left marginal branch (yellow arrow, panel A),
two 70%-lesions in the LAD (yellow arrows, panel
B) and culprit, ulcerated lesion in the mid RCA
(yellow arrow, panel C).
Figure 4.MGuard™ stent. Microscopic view of the
mesh-sleeve fibers of polyethyleneterephtalate
(fiber width of 20 µm, aperture size 150 x 180 µm)
attached to the outer surface of the bare-metal
platform.
Figure 5.Percutaneous coronary intervention.
Stent being positioned at lesion site (panel A).
Stent deployment (panel B). Final result (panel C).
Figure 1.
Figure 2.
Figure 3.
50
Figure 4.
Figure 5.
1621277 – Produzido em Julho / 2011.
Material destinado à classe médica. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado.

Ponto de Vista Baseado em Evidências

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