PRECEDEX® - Unimed Online


PRECEDEX®
DEXMEDETOMIDINA E DELIRIUM
INSTITUIÇÕES PARCEIRAS
Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG
Associação Médica de Minas Gerais – AMMG
Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais
Federação Nacional das Cooperativas Médicas – FENCOM
Contato: [email protected]
SUMÁRIO
1.
Introdução ........................................................................................ 4
2.
Descrição da tecnologia a ser avaliada ............................................ 7
3.
Bases de dados e estratégia de busca ............................................. 7
4.
Questão clínica ................................................................................. 9
5.
Pergunta estruturada ....................................................................... 9
6.
Análise crítica da evidência .............................................................. 9
7.
Discussão ........................................................................................ 12
8.
Conclusão........................................................................................ 14
9.
Recomendação ............................................................................... 14
10. Referências ..................................................................................... 15
11. Anexos ............................................................................................ 16
Anexo 1 – Nível de evidência – Tabela de Oxford .......................... 16
Anexo 2 – Escala de qualidade de Jadad ........................................ 20
Anexo 3 – Resumo do processo de solicitação ............................... 22
2
 RESUMO
PACIENTES:
Pacientes em cuidados intensivos, em risco de delirium ou em delirium.
INTERVENÇÃO:
Uso de dexmedetomidina (Precedex®) para pacientes em cuidados intensivos, para a prevenção ou o tratamento de delirium.
COMPARAÇÃO:
Tratamento padrão, com neurolépticos usualmente utilizados (haloperidol e quetiapina).
DESFECHO PROCURADO:
Diminuir a incidência e/ou a duração do delirium.
CONCLUSÃO
O uso da dexmedetomidina para o tratamento de delirium ainda não foi testado por um ensaio clínico randomizado desenhado para esse fim. Há um ensaio clínico randomizado desenhado para avaliar o impacto
da dexmedetomidina na prevalência e duração de delirium em pacientes em terapia intensiva, o qual não
demonstrou vantagem da dexmedetomidina sobre a droga de comparação para o desfecho isolado de delirium.
A meta-análise utilizada neste trabalho, apesar de apresentar significativa heterogeneidade entre os estudos, demonstrou não haver diferenças entre a prevalência de delirium com a dexmedetomidina versus os
sedativos usuais.
O GATS não recomenda o uso rotineiro da dexmedetomidina para a sedação de pacientes em ventilação
mecânica em unidades de terapia intensiva com o objetivo de prevenir ou tratar delirium, pois ela não se
demonstrou superior aos protocolos atuais recomendados de intervenção.
3
 INTRODUÇÃO
A sedação de pacientes em cuidados intensivos é usada para aumentar o conforto e a segurança do paciente crítico, melhorando a ventilação mecânica e diminuindo o demanda de oxigênio.1
A escolha do esquema e do(s) grupo(s) farmacológico(s) de sedação começa com a definição da indicação
de sedação.
O diagnóstico da doença do paciente, a determinação da ação desejada com a sedação, o fator nociceptivo
envolvido, sua intensidade e o tempo necessário de manutenção da sedação são as informações mais importantes utilizadas para a definição do(s) grupo(s) farmacológico(s). Quanto mais específica for a indicação, mais segura será a sedação.2
Podemos resumir por que os motivos a seguir justificam o emprego de sedação em UTI:
i. Propiciar conforto ou proteção diante de fatores nociceptivos.
Nesse contexto, a sedação não é o agente principal do tratamento e é empregada para manter ou restabelecer o conforto do paciente. Definimos o(s) grupo(s) farmacológico(s), conforme o fator nociceptivo e sua intensidade:
a.
Medo e/ou ansiedade: grupo dos sedativos e hipnóticos.
Exemplos: medo e/ou ansiedade provocados por expectativa de cirurgia, pelo próprio exame invasivo ou
procedimento, pela ventilação mecânica, por crises de ansiedade, etc.
b.
Dor: grupo dos analgésicos e/ou anestésicos.
Exemplos: dor provocada por cirurgia, exame ou procedimento invasivo, ventilação mecânica, neoplasia,
trauma, etc.
c. Alucinações ou delírios: grupo dos sedativos e hipnóticos e/ou grupo dos neurolépticos e antipsicóticos.
Exemplos: estados confusionais agudos, como surtos psicóticos, delirium, etc.
d.
Mais de um fator nociceptivo: associação dos grupos farmacológicos.
ii. Haver indicação baseada na ação terapêutica da sedação:
Nesse contexto, a sedação é o principal agente do tratamento.
Duas ações terapêuticas merecem destaque:
a. Diminuir o metabolismo celular:
Há a possibilidade de emprego de todos os grupos, isolados ou em associação. Exemplo: proteção do
miocárdio ou encéfalo de lesões isquêmicas em evolução, etc.
b. Durante a intubação orotraqueal:
Há também a possibilidade de emprego de todos os grupos, isolados ou em associação. O procedimento
requer preparo especial para que seja realizado com minimização de lesões, trauma ou estresse para o
paciente.
4
A sedação poderá ser necessária de maneira superficial e apenas durante alguns minutos, como para a
realização de procedimentos rápidos (Ex.: endoscopia digestiva, broncoscopia, punção para acesso venoso
central, ecocardiografia transesofágica, etc.) ou de maneira mais profunda e prolongada, como para a ventilação mecânica e a hibernação prolongada (Ex.: tratamento de edema cerebral, ventilação mecânica por
lesão pulmonar grave, etc.).
Agentes sedativos de rápida metabolização e meia-vida curta têm prioridade na escolha para procedimentos de curta e média duração (minutos a dias), podendo ser usados em infusão contínua. Agentes com
meia-vida longa são utilizados com o objetivo de duração maior da sedação (semanas). Próximo da fase
final do tratamento, esses agentes devem ser substituídos por agentes de meia-vida curta para que o despertar ocorra no momento desejado pela equipe, evitando-se esperas prolongadas devido à metabolização
e à eliminação das drogas.2
A figura 1 estabelece o fluxograma para escolha do esquema de sedação.
Os agentes mais frequentemente utilizados em sedação foram divididos em seis grupos: barbitúricos (notadamente o tiopental sódico), benzodiazepínicos (incluindo o midazolam, o diazepam e o lorazepam, este
último não disponível no Brasil para infusão parenteral), derivados fenólicos (propofol), neurolépticos (limitados, para sedação, exclusivamente ao haloperidol), opioides (incluindo a morfina, o fentanil e seus derivados) e agentes inalatórios (particularmente o isoflurano).3
Atualmente, para a sedação de pacientes críticos em ventilação mecânica, os mais indicados são os benzodiazepínicos de curta duração (no Brasil, o midazolam) e o propofol, associados aos opioides (em geral, o
fentanil). Em algumas situações especiais, o uso da cetamina ou do haloperidol pode ser indicado.
5
Figura 1. Fluxograma para escolha do esquema de sedação1
Fonte: Disponível em: http://www.ineti.med.br/portugues/protocolos/txts/anest1.pdf. Acesso em: 4 jan. 2011
6
 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA
A dexmedetomidina é um agonista alfa-2 adrenérgico utilizado na sedação. Tem ação farmacológica sedativa, hipnótica, ansiolítica e analgésica, reduzindo a atividade simpática. Não produz depressão respiratória
significativa e parece permitir o despertar rápido e manter o paciente capaz de atender ordens com facilidade. Seu papel como agente sedativo em pacientes graves tem sido estudado, já com amplas evidências
de que seu uso prolongado e em doses maiores do que as previamente aprovadas pelo FDA seja seguro e
eficaz.4

Farmacocinética: meia-vida de distribuição de 6 a 8 minutos. Após estabilização via infusão contínua, a
meia-vida de eliminação é de 2 horas, metabolizada quase completamente no fígado em metabólitos
inativos. Não é afetada por disfunção renal. Pico do efeito em 45 a 60 minutos.5

Posologia: não deve ser administrada em doses de ataque (bolus), devendo ser iniciada como infusão
contínua com a dose de 0,4 mcg/kg/h, por uma hora e depois aumentada em 0,1 a 0,2 mcg/kg/h a cada 30 minutos, até o nível de sedação-alvo, podendo ser titulada até 0,7 mcg/kg/h (aprovada pelo
FDA) ou até 1,5 mcg/kg/h. Tem efeito sinérgico com opioides, propofol e benzodiazepínicos, os quais
devem ser, e geralmente são, usados em caso de necessidade de doses de ataque para atingir o nível
de sedação-alvo em caso de flutuações no nível de sedação ou episódios de agitação.5

Efeitos adversos: bradicardia e hipotensão ocorrem e são previstas após uma hora do início da infusão,
com queda de pelo menos 10% da PA sistólica e 10 a 15% da frequência cardíaca. A queda pode ser
exacerbada e grave, necessitando de intervenções, especialmente com doses mais altas ou em bolus
e/ou na presença de hipovolemia e tônus adrenérgico exacerbado.5

A dexmedetomidina foi aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) em 1999 para pacientes criticamente enfermos que necessitam de sedação e permanência em VM até 24 horas na dose de
até 0,7 mcg/kg/h(3).
A dexmedetomidina está com o registro de número 162500001 na Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(Anvisa), vencido desde 11/2011.6
 BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA
Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), CRD
(Centre for Reviews and Dissemination), Tripdatabase,
Scielo (via Bireme), objetivando-se encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas as evidências científicas de melhor qualidade.
Os termos utilizados nas buscas e os números de referências encontrados, selecionados e disponíveis estão
apresentados na tabela a seguir:
7
Tabela 1. Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 02/2012
Base
Termos
Resultados
Referências
selecionadas
Referências
utilizadas
The Cochrane
" Dexmedetomidine AND delirium AND
benzodiazepines "
4
1
0
" (("delirium, dementia, amnestic, cognitive disorders"[MeSH Terms] OR ("delirium"[All Fields] AND "dementia"[All
Fields] AND "amnestic"[All Fields] AND
"cognitive"[All
Fields]
AND
"disorders"[All Fields]) OR ("delirium"[All
Fields] AND "dementia"[All Fields] AND
"amnestic"[All Fields] AND "cognitive"[All Fields] AND "disorders"[All
Fields]) OR "delirium, dementia, amnestic, cognitive disorders"[All Fields]) OR
("alcohol withdrawal delirium"[MeSH
Terms] OR ("alcohol"[All Fields] AND
"withdrawal"[All Fields] AND "delirium"[All Fields]) OR "alcohol withdrawal
delirium"[All
Fields])
OR
("delirium"[MeSH Terms] OR "delirium"[All
Fields]))
AND
(("haloperidol"[MeSH
Terms] OR "haloperidol"[All Fields]) OR
("propofol"[MeSH
Terms]
OR
"propofol"[All Fields]) OR ("benzodiazepines"[MeSH Terms] OR "benzodiazepines"[All Fields])) AND "adverse effects"[All
Fields]
AND
("therapy"[Subheading]
OR
"therapy"[All
Fields] OR "treatment"[All Fields] OR
"therapeutics"[MeSH Terms] OR "therapeutics"[All Fields]) AND efficacy[All
Fields] AND ("humans"[MeSH Terms]
AND (English[lang] OR Spanish[lang]))
124
40
6
Tripdatabase
"Dexmedetomidine "
276
4
0
Centre for
" Dexmedetomidine "
5
0
0
" Dexmedetomidine "
0
0
0
“Sedação AND terapia intensiva”
10
4
3
Library (via
Bireme)
Medline (via
Pubmed)
Reviews and
Dissemination
Scielo (via
Bireme)
Busca Manual
Estudos não selecionados: estudos sobre utilização da dexmedetomidina em pacientes que necessitaram
de sedação por pouco tempo (por exemplo, somente para procedimentos rápidos) e estudos experimentais
com modelo animal.
Nas estratégias de busca do Trip Database e PubMed, contemplaram a meta-análise, e os ensaios clínicos
escolhidos estavam incluídos na meta-análise.
8
 QUESTÃO CLÍNICA
Para pacientes em terapia intensiva, a utilização da dexmedetomidina (Precedex®) como sedativo diminui a
incidência (prevenção) de estado confusional agudo (delirium) ou diminui sua duração (tratamento), quando comparado com outros sedativos usualmente utilizados?
 PERGUNTA ESTRUTURADA
P – Paciente que necessita de sedação, sob risco de apresentar delirium, ou paciente em delirium.
I – Dexmedetomidina (Precedex®).
C – Sedação ou tratamento convencional, sendo

prevenção de delirium: sedação com benzodiazepínico ou propofol, com ou sem opioides;

tratamento do delirium: neuroléptico típico (haloperidol) ou atípico (ex.: quetiapina).
D – Diminuir (prevenir) a incidência de delirium nos pacientes sob risco ou tratar o delirium (diminuir sua
duração).
 ANÁLISE CRÍTICA DA EVIDÊNCIA
Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients: a
meta-analysis. Intensive Care Med 2010; 36:926-930.
 DESENHO DO ESTUDO: META-ANÁLISE
Nível de evidência: 1A (Oxford Centre for Evidence-based Medicine, 2011).
Grau de recomendação: D
 SELEÇÃO DE ESTUDOS PARA A META-ANÁLISE
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Ensaios clínicos controlados que comparavam dexmedetomidina com placebo ou com um agente sedativo
alternativo, tais como propofol ou benzodiazepínicos, em adultos (acima de 18 anos) criticamente enfermos.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Estudos que utilizaram dexmedetomidina para anestesia em procedimentos cirúrgicos sem continuidade de
uso por mais de 6 horas na UTI.
9
 MÉTODO
Dois revisores independentemente avaliaram todos os ensaios clínicos selecionados (MEDLINE, EMBASE,
Cochrane) para confirmar se preenchiam os critérios de inclusão. A qualidade dos ensaios clínicos foi avaliada, conforme mascaramento, método de randomização, cegamento do tratamento. A graduação da alocação foi baseada nos critérios da Cochrane como adequado, duvidoso ou claramente inadequado. Não
houve discordâncias entre os dois revisores independentes com relação aos critérios de seleção dos estudos.
Foram incluídos na meta-análise 24 ensaios clínicos de 11 países diferentes, com um total de 2.419 pacientes.
Desfechos considerados
PRINCIPAIS
- Tempo de permanência na UTI
- Tempo de permanência em VM
- Risco de bradicardia
- Risco de hipotensão
SECUNDÁRIOS
- Delirium
- Fibrilação atrial
- Náusea e vômito
- Infarto do miocárdio
- Hiperglicemia
- Autoextubação
- Tempo de permanência hospitalar
- Mortalidade hospitalar
 RESULTADOS
Relacionados aos desfechos principais:
Tabela 1. Principais desfechos avaliados – permanência em UTI e VM
Desfechos
principais
Permanência em
UTI
Permanência em VM
Heterogeneidade
Diferença da média ponderada
2
X
65,08
43,23
“GL” e “p”
df=11
(p<0,0001)
df=11
(p<0,0001)
I
2
83,1%
74,6%
- 0,48 dias 95%IC – 0,18 até -0,78 dias
p=0,002
-0,51 dias 95%IC 0,73 até -1,75 dias p=0,42
X²= quiquadrado; GL: graus de liberdade; p=p valor
Houve grande heterogeneidade relacionada à permanência em UTI (I2=83,1%) e com relação à duração da
VM (I2=74,6%). Quanto mais próximo de 100%, maior a heterogeneidade entre os estudos. Quando os da-
10
dos foram agrupados, o uso da dexmedetomidina foi associado à diminuição de permanência na UTI, mas o
mesmo não pode ser concluído com relação à VM.
Comentários dos Revisores:
Houve diminuição de permanência na UTI de meio dia, com significância estatística (p=0,002). Entretanto,
do ponto de vista de desfecho clínico, deve ser questionada a relevância da diminuição de meio dia na
permanência em CTI, quando se utiliza dexmedetomidina comparada com outros sedativos.
O risco de bradicardia foi avaliado após agrupamento dos estudos e foi de RR=1,82, com intervalo de confiança de 95% de 0,66 a 5,03, com p valor=0,25.
A tabela 2 mostra o risco relativo de bradicardia, conforme a dose utilizada de dexmedetomidina.
Tabela 2. Principais desfechos avaliados – risco de bradicardia com e sem variação no escalonamento
das doses
Risco de bradicardia com:
Porcentagem
RR (IC95%)
Doses em bolus + manutenção de doses altas
5,8%
RR 7,30 (1,73 – 30,81), p=0,007
Sem bolus + manutenção de doses altas
0,4%
RR 0,95 (0,39 – 2,34), p=0,92
A dexmedetomidina não aumentou o risco de bradicardia quando os estudos foram agrupados. Entretanto,
o risco de bradicardia foi significativamente mais elevado no subgrupo de estudos que utilizou dose de
ataque (bolus) com manutenção de doses altas (>0,7 mcg.Kg-1.h-1), com significância estatística, comparado
com estudos nos quais não houve dose em bolus e manutenção de doses altas.
O risco de hipotensão arterial necessitando de novas intervenções para corrigi-la foi de RR=1,43, com intervalo de confiança de 95% de 0,78 a 2,6, com p valor de 0,25.
A dexmedetomidina não foi associada ao aumento de risco de hipertensão.
A tabela 3 refere-se aos desfechos secundários.
Tabela 3. Desfechos secundários.
DESFECHO
RR
IC95%
P valor
Heterogeneidade I² (%)
Delírium
0,79
0,56 a 1,11
0,18
71,6
Fibrilação atrial
0,95
0,68 a 1,33
0,77
0
Náusea e vômitos
1,03
0,66 a 1,59
0,90
29,6
Infarto do miocárdio
0,62
0,07 a 5,63
0,67
50,1
11
DESFECHO
RR
IC95%
P valor
Heterogeneidade I² (%)
Hiperglicemia
1,05
0,64 a 1,71
0,85
78,1
Autoextubação
1,36
0,31 a 5,90
0,68
0
Mortalidade
0,85
0,64 a 1,16
0,26
0
A dexmedetomidina não foi associada à redução significativa do risco de delirium, fibrilação atrial, náusea e
vômito, infarto do miocárdio, hiperglicemia, auto-extubação, mortalidade ou tempo de permanência hospitalar.
Viés de publicação e análise de sensibilidade:
Quando foram excluídos os estudos patrocinados pelo fabricante da dexmedetomidina, os estudos que não
tinham adequados ocultamento da alocação e duplo-cego e os estudos que comparam dexmedetomidina
com placebo, o desfecho tempo de permanência na UTI permaneceu inalterado.
 DISCUSSÃO
Uma revisão narrativa resumiu os ensaios clínicos e guidelines dos últimos cinco anos sobre prevenção e
tratamento do delirium em pacientes idosos e hospitalizados.7
O delirium é um estado confusional agudo e é uma complicação comum de doenças agudas, podendo ser a
primeira manifestação delas. Mais de 80% dos pacientes em VM na UTI apresentam delirium. Idosos com
demência ou doença sistêmica têm maior risco de apresentar delirium durante a internação.
A incidência de delirium aumenta o tempo de permanência no hospital, a mortalidade, a incidência de demência em quatro anos, o custo com saúde e a chance de o paciente ser institucionalizado após a alta.
É recomendado o uso de instrumentos validados para diagnosticar delirium, como Confusion Assessment
Method (CAM) e sua versão para terapia intensiva CAM-ICU.
Prevenção
A prevenção não farmacológica de delirium na UTI já foi demonstrada em estudos que utilizaram protocolos de sedação intermitente (despertar diário) e testes de ventilação espontânea.4
Quanto à prevenção farmacológica, foram testados os antipsicóticos, os inibidores da colinesterase e os
protocolos de controle rigoroso da dor.
Antipsicóticos para prevenção de delirium
Os estudos com haloperidol, risperidona e olanzapina sugerem que baixas doses de antipsicóticos podem
alterar o curso do delirium pós-operatório, mas têm um impacto inconsistente na gravidade do delirium e
12
no tempo de permanência no hospital, tornando controversa sua indicação na profilaxia de delirium dado
que o risco potencial de dano é significante.8
Para paciente em terapia intensiva, o uso de antipsicóticos ainda é controverso, e essas drogas ainda não
foram testadas nesse contexto para a prevenção.
Inibidores da colinesterase para prevenção de delirium
Três ECR recentes com o uso peri-operatório de inibidores de colinesterase, donepezil e rivastigmina não
demonstraram redução da incidência de delirium. Esses ECRs já forneceram evidência conclusiva sobre o
assunto.4
Na UTI, o uso de inibidores da colinesterase é atualmente contraindicado, devido ao ECR que foi interrompido por ter aumentado a mortalidade do grupo que usou haloperidol e rivastigmina.4
Controle rigoroso da dor, com anestesia e analgesia, para a prevenção de delirium
Estudos sobre o controle adequado da dor, por meio de analgesia regional ou uso de drogas adjuvantes,
sugerem que as intervenções que reduzem o uso de narcóticos ou benzodiazepínicos no peri-operatório
possam reduzir a incidência de delirium.4
Uso de esquemas de sedação alternativos para prevenir delirium
Alguns estudos de coorte sugerem que o uso de benzodiazepínicos, propofol e opioides antes da admissão
na UTI são fatores de risco para o desenvolvimento de delirium. No entanto, o estudo que compara a sedação com dexmedetomidina versus lorazepam não demonstrou redução de delirium com a dexmedetomidina. Houve uma redução somente na incidência de coma, mas que pode ter sido devido ao uso contínuo do
lorazepam, sem interrupções diárias como é o recomendado atualmente, levando a excesso de sedação (e
maior incidência de coma) nesse grupo.8
O estudo do grupo Sedcom (2009), comparando a dexmedetomidina com o midazolam, teve a incidência e
a duração de delirium aferidas como desfechos secundários. No geral, o uso da dexmedetomidina resultou
em menor incidência de delirium (22,6% menor, p<0,001) e, em média, 0,8 dia a mais sem delirium
(p=0,002). Esse estudo é o único a apontar, porém como desfecho secundário, que o uso da dexmedetomidina para sedação de pacientes em ventilação mecânica possa implicar menor incidência de delirium. No
entanto, o estudo foi financiado pelo fabricante.9
 TRATAMENTO
O tratamento farmacológico do delirium é baseado no controle dos sintomas, especialmente de agitação
psicomotora. Uma revisão sistemática recente demonstrou não haver superioridade dos antipsicóticos de
segunda geração sobre o haloperidol.4
Um estudo com haloperidol ou ziprasidona e placebo não demonstrou superioridade das drogas sobre o
placebo. Um estudo com quetiapina e placebo, mais haloperidol IV de resgate demonstrou redução do
tempo até a resolução do delirium com a quetiapina.4
13
Em resumo, para se tratar delirium, no caso de as medidas não farmacológicas falharem em manter paciente e equipe seguros, deve ser considerado o uso de baixas doses de antipsicóticos, por um curo período de
tempo.
 CONCLUSÃO
O tratamento de doenças agudas em idosos é frequentemente complicado pelo aparecimento de delirium.
Em muitos pacientes, o delirium se resolve até o momento da alta hospitalar, mas é um fator de risco independente para morte, institucionalização e demência.
O médico deve identificar os pacientes em risco de delirium e programar intervenções multicomponentes,
ajustadas a cada caso, para prevenir sua ocorrência.
Esforços para reduzir delirium pós-operatório com o uso profilático de antipsicóticos perioperatório parece
promissor, porém podem aumentar a gravidade do delirium. A redução no tempo de permanência hospitalar com essa abordagem é inconsistente.
Novas abordagens que aparentam reduzir o delirium pós-operatório incluem intervenções para modular a
profundidade de sedação durante anestesia espinhal e a adição de anestesia regional ao sistema de Analgesia Controlada pelo Paciente (PCA).
Uma vez ocorrido o delirium, o manejo otimizado inclui rechecar medicações e interações medicamentosas,
dor, sono, nutrição, mobilidade e necessidade de restrição física, função intestinal e vesical. Se as medidas
não farmacológicas falharem, o uso de baixas doses de antipsicóticos por um período curto de tempo deve
ser indicado para pacientes em risco de causar danos a si mesmo ou a terceiros.
As evidências em terapia intensiva até o momento apontam que o manejo apropriado de analgesia, de
sedação e de delirium está associado com redução do tempo de ventilação mecânica, redução do tempo de
permanência no hospital e na UTI.
Em casos selecionados, o uso da dexmedetomidina pode ser útil para prevenir delirium em pacientes de
alto risco para desenvolver delirium e alto risco de morbidade ou mortalidade secundária ao delirium, porém são necessárias evidências mais robustas sobre o papel dessa droga no delirium.
 RECOMENDAÇÃO
O GATS não recomenda o uso rotineiro da dexmedetomidina para a prevenção ou o tratamento de delirium.
14
 REFERÊNCIAS
1. Ruokonen E, Parviainen I, Jakob SM, Nunes S, Kaukonen M, Shepherd ST, et al. Dexmedetomidine
versus propofol/midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation. Intensive Care Med.
2009;35(2):282-90.
2. Silva IF, Forte LV. Curso de reciclagem – Sedação em terapia intensiva. – A importância na sedação na
UTI. 2001. Disponível em: http://www.ineti.med.br/portugues/protocolos/txts/anest1.pdf.
3. Benseñor FEM; Cicarelli DD. Sedação e analgesia em terapia Intensiva. Rev Bras Anestesiol. 2003;
53(5):680-93.
4. Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult patients:
a meta-analysis. Intensive Care Med. 2010;36(6):926-39. Epub 2010/04/09.
5. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application, the use of
dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit Care & Shock. 2010;13:40-50.
6. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Detalhe do Produto: PRECEDEX.
[Acesso em: 07 março 2012]. Disponível em: http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/
rconsulta_produto_detalhe.asp.
7. Rathier MO, Baker WL. A review of recent clinical trials and guidelines on the prevention and
management of delirium in hospitalized older patients. Hosp Pract (Minneap). 2011;39(4):96-106.
8. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation with
dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the
MENDS randomized controlled trial. JAMA. 2007;298(22):2644-53.
9. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, Whitten P, Margolis BD, Byrne
DW, Ely EW, Rocha MG; SEDCOM (Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared With
Midazolam) Study Group. JAMA. 2009 Feb 4;301(5):489-99. Epub 2009 Feb 2.
15
 ANEXOS
Anexo 1 – Nível de evidência – Tabela de Oxford
Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009)
(for definitions of terms used see glossary at http://www.cebm.net/?o=1116)
Therapy/
Level
Prevention,
Prognosis
Diagnosis
Aetiology/Harm
Differential
Economic
diagnosis/symptom
and decision
prevalence study
analyses
1a
SR (with homogeneity*) of RCTs
SR (with homogeneity*) of inception cohort studies; CDR† validated in different
populations
SR (with homogeneity*) of
Level 1 diagnostic studies;
CDR† with 1b
studies from
different clinical
centres
SR (with homogeneity*) of prospective
cohort studies
SR (with homogeneity*)
of Level 1
economic
studies
1b
Individual RCT
(with narrow
Confidence Interval‡)
Individual inception cohort study
with > 80% follow-up; CDR†
validated in a
single population
Validating**
cohort study
with good†††
reference standards; or CDR†
tested within
one clinical centre
Prospective cohort
study with good follow-up****
Analysis based
on clinically
sensible costs
or alternatives; systematic review(s)
of the evidence; and
including multi-way sensitivity analyses
1c
All or none§
All or none caseseries
Absolute SpPins
and SnNouts††
All or none caseseries
Absolute better-value or
worse-value
analyses ††††
2a
SR (with homogeneity*) of cohort studies
SR (with homogeneity*) of either
retrospective cohort studies or
untreated control
groups in RCTs
SR (with homogeneity*) of
Level >2 diagnostic studies
SR (with homogeneity*) of 2b and better
studies
SR (with homogeneity*)
of Level >2
economic
studies
2b
Individual cohort
study (including
low quality RCT;
e.g., <80% follow-up)
Retrospective
cohort study or
follow-up of untreated control
patients in an
RCT; Derivation of
CDR† or validated
on splitsample§§§ only
Exploratory**
cohort study
with good†††
reference standards; CDR† after
derivation, or
validated only
on splitsample§§§ or
databases
Retrospective cohort
study, or poor followup
Analysis based
on clinically
sensible costs
or alternatives; limited
review(s) of
the evidence,
or single studies; and including multiway sensitivity
analyses
16
Therapy/
Level
Prevention,
Prognosis
Diagnosis
Aetiology/Harm
"Outcomes" Research
Differential
Economic
diagnosis/symptom
and decision
prevalence study
analyses
Ecological studies
Audit or outcomes research
2c
"Outcomes" Research; Ecological
studies
3a
SR (with homogeneity*) of
case-control
studies
SR (with homogeneity*) of 3b
and better studies
SR (with homogeneity*) of 3b and better
studies
SR (with homogeneity*)
of 3b and better studies
3b
Individual CaseControl Study
Non-consecutive
study; or without consistently
applied reference standards
Non-consecutive cohort study, or very
limited population
Analysis based
on limited
alternatives or
costs, poor
quality estimates of data,
but including
sensitivity
analyses incorporating
clinically sensible variations.
4
Case-series (and
poor quality cohort and casecontrol studies§§)
Case-series (and
poor quality prognostic cohort
studies***)
Case-control
study, poor or
nonindependent
reference standard
Case-series or superseded reference
standards
Analysis with
no sensitivity
analysis
5
Expert opinion
without explicit
critical appraisal,
or based on
physiology,
bench research
or "first principles"
Expert opinion
without explicit
critical appraisal,
or based on physiology, bench
research or "first
principles"
Expert opinion
without explicit
critical appraisal, or based on
physiology,
bench research
or "first principles"
Expert opinion without explicit critical
appraisal, or based on
physiology, bench
research or "first
principles"
Expert opinion
without explicit critical appraisal, or
based on economic theory
or "first principles"
Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin
Dawes since November 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009.
Notes
Users can add a minus-sign "-" to denote the level of that fails to provide a conclusive answer because:
EITHER a single result with a wide Confidence Interval
OR a Systematic Review with troublesome heterogeneity.
Such evidence is inconclusive, and therefore can only generate Grade D recommendations.
17
*
By homogeneity we mean a systematic review that is free of worrisome variations (heterogeneity) in
the directions and degrees of results between individual studies. Not all systematic reviews with statistically significant heterogeneity need be worrisome, and not all worrisome heterogeneity need be
statistically significant. As noted above, studies displaying worrisome heterogeneity should be tagged
with a "-" at the end of their designated level.
†
Clinical Decision Rule. (These are algorithms or scoring systems that lead to a prognostic estimation or
a diagnostic category.)
‡
See note above for advice on how to understand, rate and use trials or other studies with wide confidence intervals.
§
Met when all patients died before the Rx became available, but some now survive on it; or when some
patients died before the Rx became available, but none now die on it.
§§
By poor quality cohort study we mean one that failed to clearly define comparison groups and/or
failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective way in both
exposed and non-exposed individuals and/or failed to identify or appropriately control known confounders and/or failed to carry out a sufficiently long and complete follow-up of patients. By poor
quality case-control study we mean one that failed to clearly define comparison groups and/or failed
to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective way in both cases and
controls and/or failed to identify or appropriately control known confounders.
§§§
Split-sample validation is achieved by collecting all the information in a single tranche, then artificially
dividing this into "derivation" and "validation" samples.
††
An "Absolute SpPin" is a diagnostic finding whose Specificity is so high that a Positive result rules-in
the diagnosis. An "Absolute SnNout" is a diagnostic finding whose Sensitivity is so high that a Negative
result rules-out the diagnosis.
‡‡
Good, better, bad and worse refer to the comparisons between treatments in terms of their clinical
risks and benefits.
†††
Good reference standards are independent of the test, and applied blindly or objectively to applied to
all patients. Poor reference standards are haphazardly applied, but still independent of the test. Use of
a non-independent reference standard (where the 'test' is included in the 'reference', or where the
'testing' affects the 'reference') implies a level 4 study.
Better-value treatments are clearly as good but cheaper, or better at the same or reduced cost.
†††† Worse-value treatments are as good and more expensive, or worse and the equally or more expensive.
**
Validating studies test the quality of a specific diagnostic test, based on prior evidence. An exploratory
study collects information and trawls the data (e.g. using a regression analysis) to find which factors
are 'significant'.
***
By poor quality prognostic cohort study we mean one in which sampling was biased in favour of patients who already had the target outcome, or the measurement of outcomes was accomplished in
<80% of study patients, or outcomes were determined in an unblinded, non-objective way, or there
was no correction for confounding factors.
****
Good follow-up in a differential diagnosis study is >80%, with adequate time for alternative diagnoses
to emerge (for example 1-6 months acute, 1 – 5 years chronic)
18
Grades of Recommendation
A
consistent level 1 studies
B
consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studies
C
level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies
D
level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level
"Extrapolations" are where data is used in a situation that has potentially clinically important differences
than the original study situation.
19
Anexo 2 – Escala de qualidade de Jadad
Escala de qualidade (Quadros 1 e 2), descrita por Jadad et al. (1996), foi desenvolvida por meio da técnica
de consenso de grupo nominal. Uma relação foi construída por um painel multidisciplinar de seis especialistas, com os itens constantes em várias escalas e listas de critérios de avaliação de ensaios clínicos aleatórios, que a resumiram em três itens (Quadro 1) diretamente relacionados com a redução de tendenciosidades (validade interna). Esse instrumento de avaliação da qualidade tem duas opções de resposta: sim ou
não.
Critérios descritos por Jadad et al. (1996) para a avaliação pela escala de qualidade, e que foram utilizados
neste estudo:
a) Para a randomização, o método de geração da sequência aleatória será considerado apropriado se

se permitir a cada participante do estudo ter a mesma chance de receber cada intervenção, E

o investigador não puder prever qual será o tratamento para o próximo participante.
Métodos de geração da sequência, usando datas de aniversário, datas de admissão, números de registro no
hospital ou alternância entre os grupos, são considerados inadequados.
Quadro 1. Itens da escala de qualidade (Jadad et al., 1996).
1.a. O estudo foi descrito como aleatório (uso de palavras como "randômico", "aleatório", "randomização")?
1.b. O método de aleatorização foi adequado?
2.a. O estudo foi descrito como duplo-cego?
2.b. O método de mascaramento foi adequado?
3. Houve descrição das perdas e exclusões?

Pontuação: cada item (1, 2a e 3a) recebe um ponto para a resposta sim ou zero ponto para a resposta não.

Um ponto adicional é atribuído se, no item 1b, o método de geração da sequência aleatória foi descrito e foi adequado; no item 2b, se o método de mascaramento duplo-cego foi descrito e foi adequado.

Um ponto é deduzido se, na questão 1b, o método de geração da sequência aleatória foi descrito,
mas de maneira inadequada; na questão 2b, se foi descrito como duplo-cego, mas de maneira inadequada.
20
b) Para o mascaramento duplo-cego: um estudo deve ser considerado duplo-cego se o termo "duplocego"for usado. O método será considerado apropriado se nem o responsável pelo cuidado do paciente e nem o paciente tiveram como identificar o tipo de tratamento dado a cada um, ou, na ausência
dessa declaração, se o uso de placebos idênticos ou imitações foram mencionados.
c) Para as perdas e exclusões: os participantes que entraram no estudo, mas não completaram o período
de observação ou que não foram incluídos na análise têm de ser descritos. O número e as razões para
perdas em cada grupo têm de ser declarados. Se não houver perdas, isso também tem de ser declarado no artigo. Se não houver descrição de perdas, deve-se atribuir a nota zero a esse item.
O máximo de cinco pontos pode ser obtido: três pontos para cada sim, um ponto adicional para um método
adequado de randomização e um ponto adicional para um método adequado de mascaramento (Quadro
2). Um estudo é considerado de má qualidade se ele receber dois pontos ou menos (JADAD, 1996).
Quadro 2. Roteiro para utilização da escala de qualidade descrita por Jadad (1996).
Escala de Qualidade (Jadad, 1996)
O estudo foi descrito como randomizado?
O estudo foi duplo-cego?
Foram descritas as perdas e exclusões?
Dê 1 ponto para cada “sim”
A randomização foi descita e é adequada?
O mascaramento foi descrito e é adequado?
Dê 1 ponto adicional para cada “sim”
Retire 1 ponto para cada “não”
Variação de pontos = 0 a 5
Qualidade pobre < 3
43/45
21
Anexo 3 – Resumo do processo de solicitação
TECNOLOGIA: Dexmedetomidina para sedação de pacientes em terapia intensiva (UTI) e ventilação mecânica (VM).
INDICAÇÃO: Para redução do tempo de VM, facilitação do desmame da VM e redução do tempo de permanência na UTI.
CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: A dexmedetomidina é um sedativo alfa-agonista central, com propriedades analgésicas. Produz inibição do sistema simpático central. Não tem efeito GABA e não provoca depressão respiratória. Tem efeito ansiolítico, anestésico, hipnótico e analgésico. Produz efeitos hemodinâmicos previsíveis e tituláveis.
DADOS DO PROCESSO: Solicitação feita pelo Dr. Leandro Braz de Carvalho (Federação Minas), protocolo
204164.
Evidências apresentadas pelo solicitante:
1. Recomendações da AMIB sobre analgesia, sedação e bloqueio neuromuscular em terapia intensiva, de
1999.
O volume não faz menção à dexmedetomidina, mas, ainda assim, foi utilizado no parecer como referência sobre indicações de sedação.
2. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the
MENDS randomized controlled trial. JAMA. 2007;298(22):2644-53. Epub 2007/12/13.
O ensaio clínico não foi incluído individualmente neste parecer, pois ele faz parte da meta-análise de
referência. Mas foi analisado criticamente. Os desfechos primários foram: dias de sobrevida livre de
delirium ou coma e porcentagem de dias dentro de até 1 ponto do alvo de sedação (avaliado pela escala RASS). Para o desfecho combinado, houve aumento dos dias livre de delirium ou coma para o grupo da dexmedetomidina. Mas, para delirium, isoladamente, não houve diferença entre os grupos. O
ensaio clínico foi financiado pelo fabricante.
3. Salluh JI, Soares M, Teles JM, Ceraso D, Raimondi N, Nava VS, Blasquez P, Ugarte S, Ibanez-Guzman C,
Centeno JV, Laca M, Grecco G, Jimenez E, Árias-Rivera S, Duenas C, Rocha MG; Delirium Epidemiology
in Critical Care Study Group. Delirium epidemiology in critical care (DECCA): an international study.
Crit Care. 2010;14(6):R210. Epub 2010 Nov 23.
É um estudo transversal sobre a prevalência de delirium na UTI. Não tem relevância para este parecer.
4. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, Whitten P, Margolis BD, Byrne
DW, Ely EW, Rocha MG; SEDCOM (Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared With Midazolam) Study Group. JAMA. 2009 Feb 4;301(5):489-99. Epub 2009 Feb 2.
22
O ensaio clínico não foi incluído individualmente, pois faz parte da meta-análise de referência. No entanto, foi analisada criticamente. A prevalência e a duração do delirium foram desfechos secundários.
A prevalência de delirium foi 24,9% menor no grupo da dexmedetomidina. A duração do delirium foi
0,8 dia menor no grupo da dexmedetomidina. O estudo foi financiado pelo fabricante.
5. Dasta JF, Kane-Gill SL, Pencina M, Shehabi Y, Bokesch PM, Wisemandle W, Riker RR. A costminimization analysis of dexmedetomidine compared with midazolam for long-term sedation in the
intensive care unit. Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):497-503.
O estudo foi financiado pelo fabricante e é uma análise americana de custo-minimização. Não tem relevância para este parecer.
6. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application, the use of
dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit Care & Shock. 2010;13:40-50.
O artigo não está indexado no Medline. O artigo é um pequeno manual de recomendações de uso e
posologia sobre a droga, há a declaração no final de ser somente a opinião dos autores e financiado
em parte pelo fabricante. Ainda assim, foi usado como referência neste parecer para os esquemas de
administração da droga.
7. Thijs LG. Continuous quality improvement in the ICU: general guidelines. Task Force European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1997 Jan;23(1):125-7.
O artigo é uma diretriz da Sociedade de Medicina Intensiva Europeia, sobre aspectos de melhoria de
qualidade na UTI. Não tem relevância para este parecer.
8. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, Greenbaum DM, Jacobi J, Nasraway SA, Schein RM, Spevetz A, Stone JR.
Practice parameters for intravenous analgesia and sedation for adult patients in the intensive care
unit: an executive summary. Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 1995 Sep;23(9):1596600.
Esse guia prático de 1995 não faz menção à dexmedetomidina. Não tem relevância para este parecer.
9. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, Gordon S, Francis J, May L, Truman B, Speroff T, Gautam S, Margolin R,
Hart RP, Dittus R. Delirium in mechanically ventilated patients: validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU). JAMA. 2001 Dec 5;286(21):2703-10.
É um artigo de validação de um método para aferir delirium em pacientes em VM na UTI. Não tem relevância para este parecer.
10. Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, Brophy GM, O'Neal PV, Keane KA, Tesoro EP, Elswick RK. The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 15;166(10):1338-44.
É um artigo de validação de uma escala de agitação-sedação em UTI. Não tem relevância para este parecer.
23
11. Short, J. Uso de dexmedetomidina para sedação primária na unidade geral de tratamento intensivo.
Critical Care Nurse, vol. 30, n 1, fev 2010.
É uma tradução de uma revisão narrativa da autora sobre a dexmedetomidina. É uma evidência fraca,
portanto sem relevância para este parecer.
12. Relatórios Originais de Pesquisas. Dexmedetomidina e a redução do delirium no pós-operatório após
cirurgia cardíaca. Maldonado, JR et al. Psychosomatics, 50:3, maio-junho 2009
É uma tradução de um artigo sobre um ensaio clínico randomizado não-cego sobre a dexmedetomidina. O estudo foi aberto (open-label), que é uma fonte de viés, e desenhado para uma população específica (pós-operatório de cirurgia cardíaca); portanto, sem relevância para este parecer.
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