Cancer do aparelho genital e urinário masculino

Câncer do aparelho genito urinário masculino
1.0 Introdução e Epidemiologia
Podendo apresentar-se de forma benigna como malignas os cânceres de rim não são
muito prevalentes. Com exceção do oncocitoma, os tumores benignos raramente causam
problemas clínicos. Já os malignos são de grande importância clínica e merecem ênfase
considerável. Sendo o mais comuns deste o carcinoma, seguido pelo tumor de Wilms, que é
encontrado em crianças, e finalmente os tumores uroteliais dos cálices e pelves.1
No adulto o câncer renal parenquimatoso corresponde de 2% a 3% de todas as
neoplasias malignas, acometendo anualmente 30.000 pessoas no EUA e matando 12.000 por
ano. No Brasil, a incidência desta neoplasia varia de 7 a 10 casos por 100.000 habitantes/ano
nas áreas mais industrializadas, com taxas menores em regiões menos desenvolvidas. Devido à
baixa prevalência do câncer renal, o rastreamento populacional para detecção precoce não se
justifica.1
Sendo duas vezes mais freqüente em homens, mais prevalente dos 50 aos 70 anos.
Pode ter incidência esporádica, ou estar associado a fatores genético/hereditários (como a
doença de Von-Hippel-Lindau e o carcinoma renal hereditário), insuficiência renal crônica em
hemodiálise e esclerose tuberosa, situações onde apresenta incidência aumentada. 1
O termo carcinoma de células renais é utilizado para designar as neoplasiasrenais de
origem epitelial com potencial maligno. 1
Sendo o tumor de quarta maior incidência entre os homens e nona entre as mulheres
dos EUA, o câncer de bexiga é o nono câncer mais letal para os homens dos EUA.Embora as
taxas de incidência tenham aumentado levemente desde os anos 80, as taxas de mortalidade
têm diminuído. Diferentemente do câncer de próstata, câncer de bexiga é raramente um
achado incidental em autópsias, o que sugere que virtualmente todos os casos, em algum
momento de sua história natural, se manifestarão clinicamente e serão diagnosticados. 2
Podendo ocorrer em qualquer idade, a incidência de câncer de bexiga aumenta
diretamente com a idade, sendo mais freqüente o diagnóstico na 6ª e 7ª décadas de vida. 2
Quase 70% dos casos de câncer de bexiga são diagnosticados inicialmente como
doença superficial. Este tipo de câncer apresentam alta probabilidade de recorrência, porém
1
mais de 80% persistem confinados à mucosa ou à submucosa. Entretanto, seguimento
contínuo e prolongado é necessário para detectar recidiva e evitar progressão. 2
Cerca de 95% dos tumores vesicais são de origem epitelial, sendo o restente de origem
mesenquimal como pode ser visto a seguir3:

Tumores Uroteliais:
o Papiloma invertido
o Papiloma
o Tumores uroteliais de baixo potencial maligno
o Carcinoma urotelial papilar
o Carcinoma in situ

Carcinoma de células escamosas

Carcinoma misto

Adenocarcinoma

Carcinoma de células pequenas

Sarcomas
A incidência de câncer ureteral de células transacionais é de 0,7 por 100000 e o de
pelve renal fica em torno de 1 para 100000. Sendo que os tumores da pelve renal
correspondem somente a 5% de todos os tumores renais, os adenocarcinomas e os tumores
de células escamosas corresponde a maioria2.
Pacientes que tiverem tumor de células transicionais de ureter ou pélvis renal ou os
dois juntos tem uma chance aumentada de 20 a 40 % de incidência de cânceres da bexiga
sincrônico ou metacrônico. Inversamente pacientes com câncer de bexiga tem uma incidência
aumenta de 1 a 4 % de incidência de cânceres sincrônicos ou metacrônicos do trato ureteral
superior2.
O número de casos de câncer tem aumentado de maneira considerável em todo o
mundo, principalmente a partir do século passado, configurando-se, na atualidade, como um
dos mais importantes problemas de saúde pública mundial. A freqüência de distribuição dos
diferentes tipos de câncer apresenta-se variável em função das características de cada região,
o que enfatiza a necessidade do estudo das variações geográficas nos padrões desta doença,
para seu adequado monitoramento e controle.3
O aumento observado nas taxas de incidência pode ser parcialmente justificado pela
evolução dos métodos diagnósticos, pela melhoria na qualidade dos sistemas de informação
2
do país e pelo aumento na expectativa de vida do brasileiro. 4 Porém observa-se que ocorrem
mais casos nas regiões Sul, Sudeste e Nordeste (Tabela 1 e Figura 1). Isso se deve ao acesso aos
métodos diagnósticos e a comunicação da comunidade médica a entidades que contabilizam
as doenças nessas regiões.
Figura 1. Taxas brutas de incidência por 100.000 homens estimadas para o ano 20084
Tabela 1. Estimativas para o ano 2008 de número de casos novos de câncer4
Localização
Norte
Nordeste
1.210
7.630
1.020
Estômago
Centro-
Sul
Sudeste
2.630
9.500
28.430
3.630
1.690
7.210
13.720
1.200
3.840
1.250
4.360
11.150
Próstata
1.750
9.820
3.200
9.500
25.260
Colo do Útero
1.700
4.720
1.350
3.470
7.440
Cólon e Reto
550
2.680
1.430
5.950
16.380
Esôfago
230
1.360
560
3.110
5.290
Leucemias
530
1.900
650
1.820
4.640
Cavidade Oral
400
2.500
750
2.500
8.010
Pele Melanoma
150
450
250
1.950
3.120
Primária
Mama Feminina
Traquéia, Brônquio
e Pulmão
Oeste
3
Outras Localizações
4.550
14.190
7.260
27.270
64.610
Subtotal
13.290
52.720
21.020
76.640
188.050
Pele não Melanoma
4.330
26.240
7.490
22.940
54.010
TOTAL
17.620
78.960
28.510
99.580
242.060
No estado de São Paulo, o câncer de próstata estima-se 13310 novos casos e na
capital, 4170 (Tabela 2). Sendo considerados o mais freqüente em São Paulo e o quarto no
Brasil todo, independente do sexo.
Tabela 2. Estimativas para o ano 2008 das taxas brutas de incidência por 100.000 e de número
de casos novos por câncer, em homens de São Paulo.4
Estimativa dos Casos Novos
Localização
Primária
Estado
Neoplasia maligna
Casos
Capital
Taxa
Bruta
Casos
Taxa
Bruta
Próstata
13.310
64,30
4.170
73,49
Traquéia, Brônquio e Pulmão
5.030
24,32
1.600
28,19
Estômago
4.190
20,24
1.240
21,90
Cólon e Reto
4.700
22,68
1.730
30,53
Cavidade Oral
3.490
16,84
1.040
18,30
Esôfago
2.110
10,17
580
10,18
Leucemias
1.320
6,39
420
7,47
Pele Melanoma
1.010
4,85
270
4,80
Outras Localizações
15.490
74,82
5.310
93,56
Subtotal
50.650
244,66
16.360
288,27
Pele não Melanoma
17.160
82,89
4.650
81,93
Todas as Neoplasias
67.810
327,54
21.010
370,06
4
No mundo, Yatani et al. Realizou um estudo em homens de 50 anos ou mais, relatando
a prevalência de carcinoma prostático no Estados Unidos, sendo 36,9% em afro-descendente e
34,6% em brancos, 31,5% em colombianos e 20,5% em japoneses. Outro estudo, realizado em
Detroit, constatou a idade em que apareciam os casos: 30 anos, 2%, 40 anos, 29%; 50 anos,
32%; 60 anos, 55%; 70-80 anos, 64%. 5
Na maioria dos casos, o tumor apresenta um crescimento lento, de longo tempo de
duplicação, levando cerca de 15 anos para atingir 1 cm³ e acometendo homens acima de 50
anos de idade. 4
Dentre os tumores malignos do homem, 5% ocorrem nos testículos. O câncer de
testículo atinge principalmente homens entre 15 e 50 anos de idade, sendo considerado raro.
Sua incidência é de três a cinco casos para cada grupo de 100 mil indivíduos. 6
Quando comparado com outros cânceres que atingem o homem, como o de próstata,
o câncer de testículo apresenta baixo índice de mortalidade. O fato de ter maior incidência em
pessoas jovens e sexualmente ativas possibilita a chance do câncer de testículo ser confundido
ou até mesmo mascarado por orquiepididimites, que são inflamações dos testículos e dos
epidídimos, geralmente transmitidas sexualmente. Se após a administração de medicamentos
não houver melhora do inchaço ou sintoma, é recomendável procurar o médico novamente. O
câncer de testículo é facilmente curado quando detectado precocemente. 6
O câncer de pênis é um tumor raro, com maior incidência em indivíduos a partir dos 50
anos de idade, muito embora tumores malignos do pênis possam ser encontrados em
indivíduos jovens. Está relacionado às baixas condições sócio-econômicas e de instrução, à má
higiene íntima e a indivíduos não circuncidados.
No Brasil, o tumor representa 2% de todos os casos de câncer no homem, sendo mais
freqüente nas regiões Norte e Nordeste do que nas regiões Sul e Sudeste. Nas regiões de
maior incidência, o câncer de pênis supera os casos de câncer de próstata e de bexiga. 6
2.0 Anatomia
2.1 Rim
Os rins são órgãos pares, em forma de grão de feijão, localizados logo acima da
cintura, entre o peritônio e a parede posterior do abdome. Sua coloração é vermelho-parda.
Cada rim apresenta duas faces, duas bordas e duas extremidades. Como pode ser visto na
ilustração abaixo1.
5
Figura 2: Rim
Cada rim está situado de cada lado da coluna vertebral, por diante da região superior
da parede posterior do abdome, estendendo-se entre a 11ª costela e o processo transverso da
3ª vértebra lombar. São descritos como órgãos retroperiotoneais, por estarem posicionados
por trás do peritônio da cavidade abdominal1.
Estes orgãos são recobertos pelo peritônio e circundados por uma massa de gordura e
de tecido areolar frouxo. Cada rim tem cerca de 11,25cm de comprimento, 5 a 7,5cm de
largura e um pouco mais que 2,5cm de espessura. O esquerdo é um pouco mais comprido e
mais estreito do que o direito. O peso do rim do homem adulto varia entre 125 a 170g; na
mulher adulta, entre 115 a 155g. O rim direito normalmente situa-se ligeiramente abaixo do
rim esquerdo devido ao grande tamanho do lobo direito do fígado1.
Na margem medial côncava de cada rim encontra-se uma fenda vertical (o hilo renal)
onde a artéria renal entra e a veia e a pelve renal deixam o seio renal. No hilo, a veia renal está
anterior à artéria renal, que está anterior à pelve renal. O hilo renal é a entrada para um
espaço dentro do rim. O seio renal, que é ocupado pela pelve renal, cálices, nervos, vasos
sangüíneos e linfáticos e uma variável quantidade de gordura. Conforme figura abaixo1.
Figura 3 : Rim e loja renal
6
2.2-Bexiga
Trata-se de uma víscera oca, sendo dividida em cúpula e base ou assoalho, com limite no
nível da linha entre os meatos ureterais. A cúpula é porção relativamente delgada e
razoavelmente distensível, enquanto a base possui musculatura mais espessa e sofre menor
distensão durante o enchimento vesical. Como pode ser visto na figura abaixo2.
7
Figura 4: Bexiga
Na cúpula da bexiga existe o músculo detrusor que apresenta-se em camadas pouco
distinguíveis; já próximo à base, essas camadas tornam-se mais definidas. A porção mais
externa tem fibras orientadas predominantemente no sentido longitudinal. A porção
intermediária é composta por fibras oblíquas e circulares. Por fim, a porção mais interna é
plexiforme e pode ser vista sob a forma de trabeculações durante a cistoscopia2.
No colo vesical, há dois feixes de fibras em forma de “U” cujas concavidades estão em
sentidos opostos. O feixe principal passa anteriormente ao meato interno da uretra e abre-se
posteriormente. O segundo feixe, sob o trígono vesical, composto por fibras da camada
intermediária, abre-se anteriormente. O meato uretral atravessa o espaço das concavidades
formadas pelos dois feixes musculares. A contração muscular desses feixes poderia contribuir
para o fechamento da luz da uretra. No entanto, estas fibras musculares fazem parte da
musculatura detrusora que contrai durante a micção, e na verdade, atuariam dificultando o
esvaziamento vesical2.
A musculatura do trígono vesical consiste em três porções: trígono urinário, anel trigonal e
placa trigonal. A primeira é de formato triangular, com vértices no meato uretral e nos orifícios
ureterais. Na altura do meato uretral interno (os 15% proximais da uretra), essa musculatura o
envolve na porção do colo vesical, formando o anel trigonal. A placa trigonal é a coluna de
tecido muscular que segue ao longo da parede posterior da uretra. A musculatura trigonal
situa-se na área do trato urinário inferior inervada pelo sistema nervoso simpático2.
8
2.3 Aparelho reprodutor Masculino
O aparelho reprodutor masculino é composto pelos testículos, vias espermáticas,
glândulas acessórias e o pênis (figura 5).Destina-se à perpetuação da espécie. Compõem-se de:
órgãos responsáveis pela produção das células reprodutoras e dos hormônios sexuais, órgãos
destinados à realização da cópula ou ato sexual. 7
Figura 5. Órgãos genitais masculinos em corte sagital
No testículo, identificam-se as faces medial e lateral, pólos, superior e inferior e duas
bordas, uma anterior e outra posterior, ocupada de cima em baixo pelo epidídimo. O hilo
(localizado na metade superior da borda posterior) é chamado de mediastino e o revestimento
do testículo é feito pela túnica albugínea. Testículo e epidídimo são irrigados pela artéria
testicular e drenados pela veia testicular. A drenagem linfática é através dos linfonodos
aórticos.
7
São responsáveis pela produção dos espermatozóides que são as células com
capacidade de fecundar o óvulo feminino e dar origem um embrião. Localizam-se dentro da
bolsa escrotal e também produzem os hormônios masculinos. Os espermatozóides depois de
produzidos são conduzidos pelas vias espermáticas e acumulados até o momento da
ejaculação.8
As vias espermáticas são o epidídimo, o ducto deferente, o ducto ejaculatório e a
uretra. O epidídimo ocupa a borda posterior do testículo e se divide em cabeça, corpo e cauda.
Entre o corpo do epidídimo e a face lateral do testículo vamos encontrar um espaço
9
denominado seio do epidídimo que vai permitir identificar o lado do testículo. O duto
deferente é de fácil identificação por sua parede espessa, em sua porção terminal apresenta
uma dilatação que é a ampola. O duto deferente se une ao duto excretor da vesícula seminal
para formar o duto ejaculatório que se abre de cada lado do utrículo prostático. A uretra se
divide em três porções: parte prostática, parte membranosa e parte peniana (figura 6). Na
uretra prostática, que mede cerca de 3 cm, em seu soalho há cinco acidentes anatômicos que
modificam o relevo: a crista uretral, uma prega mediana na mucosa; o colículo seminal, uma
elevação mais acentuada da crista uretral; o utrículo prostático, orifício de pequena escavação
no cume do colículo seminal; os ductúlos ejaculatórios, dois pequenos orifícios de cada lado do
utrículo; e os ductúlos prostáticos que são forames situados de cada lado do colículo seminal.
A uretra membranosa mede 1 cm. A peniana se inicia no bulbo corpo esponjoso e o atravessa
em toda sua extensão, na porção mais externa apresenta uma dilatação fusiforme que é a
fossa navicular, para se abrir no óstio externo. O funículo espermático é formado pelo
conjunto de estruturas que acompanham o testículo em sua descida até a bolsa escrotal.
Ducto deferente, ejaculatório e glândula seminal são irrigados pelas artérias do ducto
deferente, vesical inferior e retal média. A drenagem ocorre através do plexo venoso do colo
da bexiga e da próstata e veias vesicais inferiores. E a drenagem linfática, através dos
linfonodos ilíacos externos e internos. 7
Figura 6. Uretra e órgãos adjacentes
10
As glândulas acessórias produzem o líquido seminal que, ao juntar-se aos
espermatozóides, produz o esperma; são as vesículas seminais, a próstata, as glândulas bulbouretrais e as glândulas uretrais. A próstata é atravessada em toda sua extensão pela uretra.
Sua forma é achatada no sentido antero-posterior apresentando duas superfícies ínferolaterais, um ápice e uma base. É envolta pela fáscia ou bainha prostática. A próstata é irrigada
pela artéria vesical inferior e retal média. A drenagem é pelo plexo venoso do colo da bexiga e
da próstata e veias vesicais inferiores. Os linfonodos ilíacos internos são responsáveis pela
drenagem linfática.7 Secreta um fluido ralo, lácteo, alcalino que contém substâncias que
neutralizam bactérias, ácido cítrico, cálcio, fosfato ácido, frutose, zinco, um coquetel de
enzimas e prostaglandinas. De forma interessante, o fluido prostático normalmente é
ejaculado na primeira contração do orgasmo, sai antes do fluido seminal, para aumentar a
mobilidade do esperma e a sua fertilidade. Ele também prepara o canal para receber o
esperma causando dilatação e providenciando um ambiente mais alcalino necessário à
fertilização. A próstata cresce devido à influência da testosterona já na puberdade até que
produção começa a diminuir por volta dos 40 anos de idade. Por volta dos cinqüenta anos, a
conversão de testosterona em deidrotestosterona (DHT) aumenta, causando o inchaço da
glândula.8 A vesícula seminal, de forma enovelada, com a extremidade distal em fundo cego
tem sua extremidade proximal representada pelo duto excretor que se une ao duto deferente
para formar o duto ejaculatório. 7
O pênis é o órgão copulador.É formado pelos corpos cavernosos que se iniciam
posteriormente pelos ramos, dirigem-se para frente e estão separados pelo septo do pênis. O
11
corpo esponjoso tem início no bulbo do pênis, anteriormente apresenta uma dilatação que é a
glande onde um rebordo elevado contorna a glande sendo chamado de coroa da glande. Na
união da glande com o corpo do pênis encontramos um estrangulamento conhecido como
colo ou sulco bálano-prepucial. O revestimento externo do pênis é feito pelo prepúcio. A
irrigação é pelo ramo escrotal posterior da artéria pudenda interna, ramo escrotal anterior da
artéria pudenda externa, artéria do bulbo do pênis, artéria profunda do pênis e artéria dorsal
do pênis. A drenagem é pela veia profunda dorsal do pênis (plexo venoso prostático), veia
dorsal superficial do pênis, veia do bulbo do pênis, veia escrotal posterior e anterior. Os
linfonodos inguinais superficiais é que fazem a drenagem linfática.7
3.0 Rim
3.1 Manifestações Clínicas
Adenoma Papilar Renal
Trata-se de pequenos e discretos adenomas, surgidos do epitélio tubular renal, são
encontrados em 7 a 22% de autópsias. Seu local de predileção é a papila, sendo comumente
chamados de adenomas papilares9.
Geralmente apresentam um diâmetro menos que 5mm, invariavelmente presente no
córtex. Macroscopicamente apresentam-se como nódulos amarelo acinzentados, bem
delimitados. Histologicamente não há diferença do adenocarcinoma de células renais de baixo
grau, podendo inclusive compartilhar algumas características imunoistoquímicas e
citogenéticas (trissomias do 7 e 17) com cânceres papilares. O tamanho do tumor não se
apresenta tanto como fator prognóstico, já que tumores de 1 a 3 cm de diâmetro são cada vez
mais freqüentemente detectados em raios X por sintomas não renais e devido a relatos
ocasionais de pequenos tumores formando metástases, portanto todos os adenomas devem
ser tratados como cânceres precoces, até que um marcador inequívoco de benignidade seja
encontrado. 9
Fibroma Renal ou Harmatoma
Achados ocasionalmente à autópsia, são pequenos focos de tecido branco acinzentado
firme, quase sempre menor que 1cm de diâmetro, muito freqüentemente encontrados nas
pirâmides renais. Ultra estruturalmente estes cânceres apresentam características de células
renais intersticiais. Este tipo de tumor não apresenta propensão a malignizar. 9
12
Angiomiolipoma
Este tumor benignos é composto por 3 estruturas: vasos, músculo liso e gordura. Este
tipo de tumor apresenta uma incidência de 25 a 50 % em pacientes com esclerose tuberosa,
uma doença caracterizada por lesões córtex cerebral que produz epilepsia e retardo mental,
assim com inúmeras anormalidades cutâneas. 9
Oncocitoma
Trata-se de um tumor epitelial composto de grandes células eosinofilicas de núcleo
pequenos, arredondados, grandes nucléolos com aparência benigna. Acredita-se que se
originem das células intercaladas dos túbulos coletores. Não e incomum, sendo responsável
por 5 a 15% das neoplasias renais removidas cirurgicamente. Estes tumores apresentam
coloração castanha ou marrom avermelhada, relativamente homogêneos e bem encapsulados.
Este grupo de tumores pode atingir ate 12cm de diâmetro, houveram inclusive alguns casos
relatados com metástases mas a classificação continua como benigna. 9
Tumores malignos
Carcinoma de células renais ou adenocarcinoma renal
Sendo responsáveis por 85% dos cânceres renais em adultos e 1 a 3% dos cânceres de
vísceras ocas, são responsáveis por 30000 novo casos de câncer por ano e 12000 mortes. Este
tumor ocorre mais freqüentemente entre a sexta e sétima década de vida atingindo entre duas
a três vezes mais homens do que mulheres. Possui coloração amarelada e é originado do
epitélio tubular. 9
Para este tipo de câncer esta bem estabelecido o tabaco como fator de risco mais
significativo. Alem do tabaco outros fatores n se aprestam como fatores de risco a exemplo de:
hipertensão, obesidade, reposição hormonal de estrógenos e outros comum a todos os outros
tipos, já citados. 9
A maioria dos cânceres renais é esporádica, mas formas incomuns de cânceres
familiares autossômicos dominantes ocorrem geralmente em indivíduos mais jovens. Embora
tenham uma incidência de somente 4% dos cânceres renais estas variantes familiares têm sido
enormemente importantes para o estudo da carciogênese renal. Este estudo subdividiu o
carcinoma de células renais em 4 tipos como veremos a seguir:9
13

Carcinoma de Células claras
Este tipo é o mais prevalente, sendo responsável por 70 a 80% dos cânceres de células
renais. Podem ser familiares, associados a doença de VHL, ou em 95% dos casos
esporádico. Em 98% destes tumores, tanto esporádicos como familiares, há a perda do
braço curto do cromossomo 3. Isso causa a transposição do 3p12 para 3p26, região que
contém o gene VHL. Um segundo alelo não deletado do gene VHL demonstra mutações
somáticas ou inativação por hipermetilação com cerca de 80% dos cânceres de células
claras, indicando que o gene VHL age como supressor de tumor em ambos os tipos de
câncer9.
O gene VHL produz a proteína VHL que tem como importante alvo o fator 1 induzido
por hipóxia ( HIF-1). Quando a VHL sofre mutações os níveis de HIF-1 permanecem altos,
causando produção de proteínas pró angiogênicas induzíveis por hipóxia, com VEGF e TGFbeta1. Além disso o fator de crescimento semelhante a insulina-1, outro alvo da VHL,
também permanece estimulado, mantendo crescimento e angiogênese9.

Carcinoma papilar
Este tipo de câncer é responsável por 10 a 15% dos cânceres renais.É caracterizado por
um padrão de crescimento papilar em ambas as apresentações, familiar e esporádica. As
anormalidades genéticas envolvidas mais comumente são trissomias do 7, 16 e 17 e perda do
Y em pacientes masculino na forma esporádica e trissomia do 7 na familiar. O gene da forma
familiar foi mapeado no cromossomo 7 contendo o locus para MET, um protooncogne que
serve como receptor de tirosina quinase para o fator de crescimento de hepatócitos.
Mutações somáticas e germinativas foram identificadas no domínio da tirosina quinase do
gene MET, tornando-o u, provável oncogene para este cânceres.Um gene chamado PRCC (
para carcinoma de células renais papilar), no cromossomo 1 também foi relacionado a
translocações9.
Ao contrário dos carcinomas de células claras o carcinomas papilares são
freqüentemente de origem multifocal3.

Carcinoma renal cromófobo
Um tipo incomum, responsável por apenas 5% dos cânceres renais e é composto de
células com membranas celulares proeminentes e citoplasma eosinofílico pálido, geralmente
14
com halo claro ao redor do núcleo. Em um exame citogenético, estes cânceres exibem
múltiplas perdas cromossomais e hipodiploidia extrema. Acredita-se que seu padrão de
crescimento seja semelhante ao oncocitoma benigno, apresentando melhor prognóstico que
os cânceres de células claras e papilar. 9

Carcinoma de ductos coletores
Com inúmeras descrições de perdas cromossomais e deleções para explicar este tumor e
com a incidência de menos de 1% dos cânceres renais, este tumor ainda carece da
identificação de um padrão característico. 9
3.2 Sintomas dos cânceres renais
Os sintomas são comuns aos tipos anteriormente citados, sendo 3 deles, características
diagnósticas clássicas: dor costovertebral, massa palpável e hematúria, mas só se apresentam
em 10% dos casos. A mais frequente é a hematúria, mas pode permanecer micoscópica,
permanecendo silencioso até que atinja grandes proporções. Nesta fase gera sintomas
sistêmicos não relacionados ao rim, como febre, sintomas costitucionais, hipercalcemia,
policitemia, hipertensão, disfunção hepática, disfunção homronal, síndrome de Cushing,
eosinofilia, reações leucemóides e amiloidose. 9
Carcinomas Uroteliais da pelve renal
Cerca de 5 a 10% dos tumores renais primários são originados no urotélio da pelve renal,
estes tumores podem variar desde papilomas aparentemente benignos a carcinomas uroteliais
invasivos. 9
Ocasionalmente os tumores uroteliaispodem ser multiplos, acometendo peolve, ureteres e
bexiga. Sendo que em 50% dos casos de tumores uroteliasi há um tumor urotelial de bexiga
concomitante ou preexistente. Também existe uma incidência aumentada de carcinomas
uroteliais da pelve reanl e bexiga em pacientes com nefroparia por analgésicos. 9
A iniltração da parede da pelve e cálices é comum. Por esta razão apesar de possuir uma
aprência pequena e falsamente benigna, o prognóstico deste tipo de tumores não é bom. A
média de sobrevida em cinco anos para variantes superficiais é de 50 a 70%, já para tumores
infiltrantes a taxa é de 10%.9
15
Clinicamente, estes tumores, apresentam sinais em um período relativamente curto, pois
devido a sua localização dentro da pelve e sua fragmentação, produzem hematúria
macroscópica. São de tamanho pequeno, não palpáveis mas podem produzir bloqueio do fluxo
urinário, com consequente hidronefrose palpável e dor em flanco. 9
3.3 Diagnóstico
O diagnótico é dado basicamente por imagens, sendo a mais comum e mais utilizada
para o rim a ultrasonografia, também podem ser utilizadas o tomografia e a ressonância
magnética. Outros métodos muito utilizados antigamente, como a radiografia simples e
urografia excretora vem caindo no desuso. 9
3.4 Estadiamento10
TNM
Estadiamento
T
Tamanho do tumor
Tx
Tumor primário não avaliado
T0
Sem evidência de tumor primário
T1
Tumor < 7cm confinado à cápsula renal
T1a
Tumor < 4 cm
T1b
Tumor entre 4 e 7 cm
T2
Tumor > 7 cm confinado à cápsula renal
T3a
Tumor com extensão aos tecidos perirrenais
ou à adrenal ipsilateral, porém limitado à
fáscia de Gerota
T3b
Invasão da veia renal ou invasão da veia cava
inferior (infradiafragmática)
T3c
Invasão
da
veia
cava
inferior
(supradiafragmática)
T4
Extensão além da fáscia de Gerota (exceto
adrenal ipsilateral)
N
Envolvimento linfonodal
Nx
Linfonodos não podem ser avaliados
N0
Sem metástase em linfonodo regional
N1
Linfonodo isolado regional
N2
Linfonodo em mais de um linfonodo regional
16
M
Metástase à distância
Mx
Metástase à distância não pode ser avaliada
M0
Sem metástase à distância
M1
Metástase à distância
3.5 Prognóstico
A sobrevida média após cinco anos de pacientes com carcinoma de célçulas renais é de
45% na presença de metástases, mas pode chegar até 70% na ausência das mesmas. 10
3.6 Tratamento
Existem duas classes principais de tratamento para o câncer renal, a cirurgia e a quimioterapia,
como será discutido a seguir.

Cirurgia
A cirurgia é o único método terapêutico conhecido de eficácia comprovada para
carcinomas de células renais localizados. Sendo que o procedimento cirúrgico mais
comumente usado atualmente para carcinomas com mais de 4cm de diâmetro é a nefrectomia
radical. 10
A nefrectomia radical inclui a retirada completa da fáscia de Gerota e seus conteúdos,
incluindo o rim e a glândula adrenal, o que promove uma maior margem cirurgica doque a
simples retirada do rim. 10
A nefrectomia laparoscopica se tornou o procedimento de escolha para a retirada de
tumores renais. Esta técnica está associada a um controle do câncer equivalente a uma
nefrectomia radical aberta e está associada a um menor tempo hospitalar, menor
convalescência, menor dor pós operatória e melhor resultado cosmético. Muitas vezes a
laparoscopia é utilizada para causar uma citorredução invasiva para preparação para a terapia
imunológica10.

Quimioterapia
Nas últimas 2 décadas, muitos medicamentos foram testados para o tratamento de
cânceres renais, porém muitos deles não atingiram as expectativas da fase pré teste. Com o
17
desapontamento gerado por estas falhas , muitos princípios importantes foram estabelecidos
para o tratamento de cânceres de células renais. 10
A terapia puramente imunológica com IL-2, que não tem atividade intrínseca direta contra o
tumor, é capaz de causar regressão de tumores grandes e metastáticos através da estimulação
das células imunes do hospedeiro. 10
Ainda mais crucial foi a demonstração de que algumas destas regressões são
potencialmente curativas, com pequenas mas consistentes frações de pacientes mantendo
uma resposta completa a IL-2 por mais de 15 anos. A eficácia nestes pacientes prediz bruscas
quedas na imunoterapia, como tumores heterogêneo e perda de antígenos, imunossupressão
pelo hospedagem do câncer, ou o micro ambiente do tumor e falta de antígenos específicos
para o tumor em cânceres humanos, são problemas imensuráveis10.
Concomitantemente a chegada de uma variedade de inibidores da tirosina quinase
multifuncional ou seus ligantes apresentam uma nova e valiosa opção terapêutica para
pacientes com metástases de tumores renais. 10
Comparações no sentido de qual modalidade é melhor, entre imunomoduladores e
inibidores de pequenas moléculas são mal direcionados, visto que eles podem se
complementar e de maneira nenhuma se excluem. 10
IL-2 e um tratamento agudo que possui potencial curativo para alguns pacientes e é
seguramente aplicado em pacientes com poucas comorbidades. Cronicamente os inibidores de
pequenas moléculas são menos tóxicos, e controlam o crescimento do tumor em uma
porcentagem maior de pacientes por tipicamente menos de um ano. Portanto, uma alta dose
de IL-2 pode rapidamente determinar se ele é potencialmente curável por esta modalidade de
tratamento. Para aqueles que não se beneficiarem desta modalidade ou que não são bom
candidatos para esta, inibidores da tirosina quinase são uma excelente opção. 10
Para imunoterapia em geral, é importante entender os mecanismos e elementos da
cadeia imune responsáves pela indução da resposta a terapia. A descoberta de como estas
interações ocorrem em pacientes responsivos a terapia tem potencial para ajudar inúmeros
pacientes que sofrem desta patologia. 4
4.0 Bexiga e Ureter
18
4.1 Fatores de risco
Os
fatores
de
risco
envolvendo
anormalidades
genéticas
incluem
expressão
protooncogenica, mutação dos genes supressores do tumor e anormalidades de proteínas
específicas reguladoras do ciclo celular. 11
Os portooncogenes envolvidos na gênese do câncer de bexiga incluem as proteínas do Ras
p21. Os genes supressores do tumor associados com as alterações biológicas deste câncer
incluem o p53, p21, p27 e o gene do retinoblastoma (Rb). A perda da heterozigocidade do
cromossomo 9 tem sido implicada em cânceres superficiais da bexiga. Anormalidades em
proteínas específicas reguladoras do ciclo celular, como CABLES, Ki-67 e ciclina D1 também
tem sido implicadas. 11
Atualmente ainda não há um único marcador molecular que seja capaz de predizer o tumor
com alto grau de especificidade, que pode resultar em invasão da muscular própria e
metástases distantes antes de sua detecção. 11
A exposição a agentes químicos seja talvez a mais forte evidência epidemiológica de agente
desencadeador. Aminas aromáticas, corantes anilicos, nitritos e nitratos todos foram
implicados. Para fumantes, existe uma probabilidade 3 vezes maior para desenvolverem
câncer de bexiga, mesmo ex-fumantes permanecem com uma chance 2 vezes maior. 11
O abuso de analgésicos, resulta em um risco aumentado de cânceres da pelve renal.
Inúmeros relatos demonstraram forte associação entre tanto o desenvolvimento de cânceres
de bexiga como cânceres de células transacionais do alto trato urinário com a exposição
industrial de carvão, asfalto, plásticos e piche. 11
A administração prolongada de ciclofosfamida, particularmente em pacientes com
obstruções do alto trato urinário ou da bexiga, resultou em aumento do risco de câncer de
bexiga. Estes cânceres quando descobertos tendem a se apresentar
particularmente
agressivos. Café, chá e adoçantes artificiais não se apresentaram como fatores de risco. 11
Os irritantes crônicos incluem os cateteres, Schistosoma haematobium e irradiação. A
irritação crônica por cateteres está associada a infecções crônicas aumentada, o que é um
fator de risco para desenvolvimento de câncer de células escamosas; a infestação pelo S.
haematobium resulta em risco aumentado para cânceres de células escamosas e cânceres de
19
células transacionais; irradiação pélvica também aumenta o risco para o desenvolvimento de
cânceres de células escamosas. 11
Existem estudos que sugerem que uma alta ingestão diária de água, vitaminas e várias
dietas são benéficas para a prevenção do câncer de bexiga. No entanto nenhum destes fatores
demonstrou um claro benefício a respeito da prevenção. Quando drogas como a
ciclofosfamida são receitadas, é importante uma especial atenção a hidratação e eventuais
obstruções do trato urinário, fatos que podem prevenir o aparecimento de cânceres ureterais.
11
4.2 Manifestações Clínicas
Bexiga
Tumores uroteliais ou de células transicionais
São responsáveis por 90% de todos os tumores que acometem a bexiga. Possuem
diversas apresentações, desde lesões pequenas e benignas até cânceres agressivos que podem
levar ao óbito. 9
Existem duas lesões precursoras distintas para o carcinoma urotelial invasivo, sendo a
mais comum o tumor papilar não invasivo , que parece ser originado da hiperplasia papilar
urotelial, a outra é o carcinoma urotelial plano ou simplesmente carcinoma in situ. Lembrando
que em metade dos casos quando ocorre a detecção do tumor ele já invadiu a parede vesical e
não há lesão precursora associada. Acredita-se que nesses casos a lesão precursora tenha sido
destruída pelo carcinoma invasivo. Apesar da invasão da parede vesical, o principal fator
prognóstico é a invasão ou não da muscular própria, em casos positivos, a média de sobrevida
em 5 anos cai para 50%.9
Vamos detalhar os subtipos a seguir:
o
Papilomas: São mais comuns em pacientes jovens, sendo responsáveis por 1% ou
menos dos tumores vesicais. Geralmente são lesões isoladas, pequenas e aderidas
superficialmente a mucosa por uma fina haste. Já sua versão invertida, consiste de
cordões interanastomosados de urotélio benigno que se estendem para dentro da
lâmina própria. 9
20
o
Neoplasias uroteliais papilares de baixo potencial maligno: com características
muito semelhantes aos papilomas, este tipo difere por um urotélio mais espessado
e geralmente apresentam um tamanho maior do que os papilomas. São raras as
vezes que esta apresentação recorre como tumores de alto grau associados a
invasão e progressão. 9
o
Carcinomas uroteliais de baixo grau: possuem uma aprência ordenada arquitetural
e citologicamente. Possuem baixas taxas de recorrência e invasão. Somente em
raras ocasiões este tipo de tumor reprenta uma ameaça de óbito para o paciente. 9
o
Cânceres uroteliais de alto grau: há desarranjo arquitetural com perda da
polaridade. Este tipo de tumor apresenta uma incidência alta de invasão da
muscular da mucosa, com risco elevado de progressão e alto potencial metastático.
Sua progressão, além de para o próprio órgão, pode ser para órgãos próximos como
próstata, vesículas seminais, ureteres e retroperitônio adjacente. Alguns podem
produzir comunicações fistulosas para a vagina e reto. Cerca de 40% geram
metástases
linfonodais
regionais.
A
disseminação
hematogênica
ocorre
principalmente para o fígado, pulmões e medula óssea. 9
o
Carcinoma in situ: por definição corresponde a presença de quaisquer células
citologicamente malignas em um urotélio plano. Pode variar desde atipia citológica
em toda a espessura do epitélio até células malignas disseminadas em um urotélio
sem outras anormalidades (disseminação pagetóide).Em comum com o carcinoma
urotelial papilar de alto grau existe a falta de coesão entre as células, gerando a
eliminação de células malignas na urina. Macroscopicametne isso gera um epitélio
desnudado, área de avermelhamento, granulosidade ou espessamento da mucosa
sem uma massa intraluminal. É comum a apresentação multifocal, podendo
acometer toda a mucosa sem progredir para outros órgãos. Caso não seja tratado,
50 a 75% dos casos evoluirão para câncer invasivo da muscular. 9
o
Câncer urotelial invasivo: A extensão da invasão é importante sinal prognóstico.
Caso esteja superficialmente na lâmina própria pode estar associado a câncer
urotelia papilar de alto grau ou carcinoma in situ com progressão, está é a
apresentação deste tipo de câncer com melhor prognóstico. Os graus maiores de
invasão apresentam prognóstico reservado. 9
Carcinoma de células escamosas
21
Representando de 3 a 7% dos cânceres vesicais este tipo está quase sempre associado
a irritação e infecção crônica da bexiga, como a causa pela esquistossomose. 9
Adenocarcinomas
São raros e idênticos aos adenocarcinomas intestinais. Podendo surgir de restos
uracais ou associados a metaplasia intestinal extensa. Os tumores uracais podem ocorrer na
cúpula ou na parede anterior, estendendo-se para fora da bexiga em direção ao umbigo. 9
Sintomas dos tumores vesicais
Classicamente apresentam hematúria indolor, sendo a manifestação clínica dominante
e não raramente única. Disúria e urgência miccional podem acompanhar a hematúria. Quando
o orifício ureteral está envolvido, podem ocorrer pielonefrite e hidronefrose. 9
Tumores mesenquimais
Benignos
Uma grande variedade de tumores mesenquimais podem acometer a bexiga, porém
são raros. O mais comum é o leiomioma, que como todos os outros, tende a crescer como
massa isolada, intramurais, encapsuladas, ovais ou esféricas, variando em diâmetro até muitos
centímetros.9
Sarcomas
São bem raros na bexiga. O mais comum são pseudotumores inflamatórios, nódulos de
células fusiformes pós operatórios assumirem o padrão sarcomatóide se serem confundidos
histologicamente. Os sarcomas tendem a produzir grandes massas que se projetam para o
lúmen vesical, de coloração branco acizentada, mole e carnudo. Em crianças o mais comum é o
rabdomiosarcoma e em adultos o leiomiosarcoma. 9
Ureter
Neoplasias primárias dos ureteres são raras. Pequenos tumores benignos do ureter
geralmente são de origem mesenquimal. Os dois mais comuns são os pólipos fibroepiteliais e
os leiomiomas. Também existe os tumores malignos primários do ureter que seguem padrões
22
semelhante àqueles que surgem na pelve renal, cálices e bexiga, a grande maioria é formada
por cânceres de células transicionais. 9
Pólipo fibroepitelial
Lesão semelhante a um tumor que se apresenta macroscopicamente como uma pequena
massa que se projeta para o lúmen. A lesão ocorre mais freqüentemente no ureter esquerdo
do que no direito, também pode acometer bexiga, pelves renais e uretra. A apresentação do
pólipo é de massa de tecido conjuntivo frouxo, vascularizado, localizado sob a mucosa. 9
Câncer de células transicionais
Muito comumente causam obstrução do lúmen ureteral , geralmente são encontrados em
pacientes entre a sexta e sétima década de vida. Às vezes são múltiplos e em alguns casos são
concomitantes a neoplasias semelhantes na bexiga ou na pelve renal. 9
4.3 Diagnóstico
Embora a cistoscopia e a biópsia sejam os principais métodos diagnósticos, são ruins
para a detecção de carcinoma in situ sem alterações macroscópicas, ou apenas alterações
sutis, da mucosa e lesos papilares pequenas. Nestes casos é importante o exame citológico e
exames para a detecção de marcadores na urina, como por exemplo a proteína relacionada ao
fator H do complemento, telomerase, CEA, ácido hialurônico, hialuronidase, proteínas da
matriz nuclear, conteúdo do DNA, mucinas e produtos da degradação da fibrina. Estes testes
tem como principal problema a baixa especificidade, podendo ser causados por simples lesões
do endotélio. 11
4.4 Prognóstico
Os principais fatores envolvidos na sobrevida dos tumores vesicais são o grau, a
presença de invasão da lâmina própria e carcinoma in situ associado.Papilomas, neoplasias
uroteliais papilares de baixo potencial maligno e Câncer urotelial papilar de baixo grau
apresentam uma sobrevida de 98% em dez anos. Em comparação 40% dos indivíduos com
cânceres de alto grau chegam aos dez anos. O de pior prognóstico é o carcinoma de células
escamosas no qual cerda de 70% dos acometidos evoluem para óbito no primeiro ano. 11
4.5 Estadiamento
23
O estadiamento do câncer de bexiga é feito pelo sistema TNM 11, como pode ser visto
abaixo:
T – Tamanho do tumor
o
TX - O tumor primário não pode ser avaliado
o
T0 - Não há evidência de tumor primário
o
Ta - Carcinoma papilífero não invasivo
o
Tis - Carcinoma in situ: “tumor plano”
o
T1 - Tumor que invade o tecido conjuntivo sub-epitelial
o
T2 - Tumor que invade músculo
o
T2a - Tumor que invade a musculatura superficial (metade interna)
o
T2b - Tumor que invade a musculatura profunda (metade externa)
o
T3 - Tumor que invade tecido perivesical
o
T3a - microscopicamente
o
T3b - macroscopicamente (massa extravesical)
o
T4 - Tumor que invade qualquer uma das seguintes estruturas: próstata,
útero, vagina, parede
o
pélvica ou parede abdominal
o
T4a - Tumor que invade próstata, útero ou vagina
o
T4b - Tumor que invade parede pélvica ou parede abdominal
N - Linfonodos Regionais
o
NX - Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
o
N0 - Ausência de metástase em linfonodo regional
o
N1 - Metástase, em um único linfonodo, com 2 cm ou menos em sua maior
dimensão
o
N2 - Metástase, em um único linfonodo, com mais de 2 cm até 5 cm em sua
maior dimensão,
o
ou em múltiplos linfonodos, nenhum com mais de 5 cm em sua maior
dimensão
o
N3 - Metástase em linfonodo com mais de 5 cm em sua maior dimensão
M - Metástase à distância
o
MX - A presença de metástase à distância não pode ser avaliada
o
M0 - Ausência de metástase à distância
o
M1 - Metástase à distância
24
4.6 Tratamento
A principal apresentação do câncer de bexiga, quando diagnostticado é a variante
superficial, que embroa raramente, pode progredir para a muscular própria (doença invasiva),
mas independntemente disto é um câncer de difícil erradicação por tratamento local. O
tratamento inicial deste tipo de câncer é a ressecção transureteral do tumor de bexiga seguida
de um dos vários agentes quimioterápicos ou BCG,via intravesical, com eu sem a adição de
intérferon alfa 11.
Para cânceres que já invadiram a muscular própria
tem havido melhorias nas
técnicas cirúrgicas, incluindo os desvios neobladders, que têm o potencial de melhoria da
qualidade de vida destes pacientes. AS abordagens com preservação da bexiga, embora ainda
em estudo,tem interesse de melhorar os resultados e limitar os efeitos secundários. Existe
uma tendência a integração do tratamento em pacientes comparáveis com resultados
idênticos aos alcançados por cistectomia radical, em momento que coincide com um número
crescente de pacientes manifestando um interesse em terapias com preservação da bexiga 11.
Vêm sendo feitas importantes considerações sobre a qualidade de vida no tratamento
de pacientes com câncer da bexiga, tanto que agora existem dados científicos sobre a
qualidade de vida do paciente com o tratamento com a preservação da bexiga.Mas tanto a
abordagem radical como a cirurgia com preservação da bexiga, precisam de modalidades
combinadas de tratmento para a optimização do tratamento. 11
Quimioterapia neoadjuvante foi cuidadosamente estudada e parece ter importante
valor na melhoria da sobrevida, embora mais estudos serão necessários antes que esta
abordagem combinada, possa vir a ser considerada o tratamento padrão. 11
Para o tratamento adjuvante, os dados são muito menos convincentes. Os resultados
dos recentes estudos que começaram a usar combinações novas drogas podem ajudar a
estabelecer o papel da quimioterapia adjuvante para melhora da sobrevivência11.
Para a doença já com presença de metástases, a terapia sistêmica com gemcitabina e
cisplatina continuam sendo o tratamento de escolha. A adição de taxanos ao esquema inicial
ou como segunda linha terapêutica pode proporcionar novas perspectivas, e esperamos que
conduza a sobrevivência prolongada. No entanto, sobrevida global permanece baixa na doença
metastática, e mais recentemente, terapias orientadas contra agentes específicos como
25
precursores do fator de crescimento tumoral são necessários para efeitos reais nos avanços do
tratamento desta doença. 5
5.0 Próstata
5.1 Fatores de risco
O desenvolvimento de várias das formas mais comuns de câncer resulta de
uma interação entre fatores endógenos e ambientais, sendo o mais notável desses
fatores a dieta. 12
Assim como em outros cânceres, a idade é um fator de risco importante, ganhando um
significado especial no câncer da próstata, uma vez que tanto a incidência como a mortalidade
aumentam exponencialmente após a idade de 50 anos. História familiar de pai ou irmão com
câncer da próstata antes dos 60 anos de idade pode aumentar o risco de câncer em 3 a 10
vezes em relação à população em geral, podendo refletir tanto fatores hereditários quanto
hábitos alimentares ou estilo de vida de risco de algumas famílias. 12
A influência que a dieta pode exercer sobre a gênese do câncer ainda é incerta, não
sendo conhecidos os exatos componentes ou através de quais mecanismos estes poderiam
estar influenciando o desenvolvimento do câncer da próstata. . Acredita-se que cerca de 35%
dos diversos tipos de câncer ocorrem em razão de dietas inadequadas. É possível identificar,
por meio de estudos epidemiológicos, associações relevantes entre alguns padrões
alimentares observados em diferentes regiões do globo e a prevalência de câncer. Assim, uma
dieta rica em frutas, verduras, legumes, grãos e cereais integrais, e com menos gordura,
principalmente as de origem animal, não só pode ajudar a diminuir o risco de câncer, como
também de outras doenças crônicas não transmissíveis. 12
Outros fatores ambientais, tais como o tabagismo, a obesidade, a atividade física e a
exposição a tipos específicos de vírus, bactérias e parasitas, além do contato freqüente com
algumas substâncias carcinogênicas como produtos de carvão e amianto, também merecem
salientados.12
ser
5.2 Etiopatogenia
O câncer da próstata (CaP) surge quando as células da próstata passam a se dividir e se
multiplicar de forma desordenada, levando à formação de um tumor. Alguns desses tumores
26
podem crescer de forma rápida, espalhando-se para outros órgãos do corpo e podendo levar à
morte. Uma grande maioria, porém, cresce de forma tão lenta que não chega a dar sintomas
durante a vida e nem a ameaçar a saúde do homem.
A ação dos androgênios tem sido amplamente demonstrada na próstata
humana, seja por sua ação na morfogênese, diferenciação, proliferação celular e
secreções da glândula prostática, quanto na resposta ao tratamento hormonal do
CaP e hiperplasia prostática benigna (HPB). Da mesma forma, a patogênese das
neoplasias prostáticas tem sido estreitamente associada à ação destes hormônios.
Contudo, os mecanismos moleculares que envolvem os processos de proliferação,
diferenciação e apoptose não estão ainda bem estabelecidos, assim como os
mecanismos de transformação neoplásica e carcinogênese.13
Os androgênios exercem sua ação através de receptores nucleares, que são
fatores de transcrição e regulam a expressão de genes-alvo por mecanismo
dependente do ligante. A expressão gênica do receptor de androgênios (AR) pode
ser modulada em múltiplos níveis por mecanismos de transcrição, pós-transcrição e
pós-tradução. Complexos formados por co-ativadores ou co-repressores promovem
uma modificação local da estrutura da cromatina e também participam do controle
da expressão gênica. A regulação desses processos requer a ativação de genes
responsivos e dependentes da ativação do complexo androgênio-receptor.13
O desenvolvimento normal, o trofismo e a funcionalidade da próstata são
dependentes de androgênios, que atuam através do seu receptor específico, o AR. Da mesma
forma, o desenvolvimento e progressão da HPB e do CaP estão associados aos androgênios e
ao AR. Além disso, mutações no AR podem ocorrer com certa freqüência, especialmente em
tumores avançados de próstata, que se tornam resistentes à terapia hormonal.13
Co-reguladores (co-ativadores ou co-repressores), associados com a
especificidade do ligante ao AR ou com sua atividade transcricional, podem
também contribuir para a carcinogênese prostática. Estas proteínas podem atuar
como moléculas adaptadoras, ligando-se diretamente aos receptores nucleares,
recrutando proteínas adicionais e interagindo com a maquinaria transcricional basal
para aumentar a transcrição de genes-alvo.13
27
Evidências sugerem que a expressão dos genes de vários co-ativadores
podem estar aumentadas no CaP como a família dos SRC (steroid receptor
coactivators), relacionados com o AR. Os SRC abrangem o SRC-1, o TIF-2
(transcriptional intermediary factor) e o SRC-3.G Além destes, os co-ativadores ARA
(AR associated protein), que compreendem ARA70, ARA55, ARA54, ARA160,
também parecem estar envolvidos na formação de tumores prostáticos. Corepressores que funcionam como reguladores negativos para reprimir ou silenciar a
atividade transcricional basal, também têm sido associados com a tumorigênese
prostática. Os mais citados são ciclina D1, p53 e Pyk2.13
Foi descrito outro co-ativador do receptor de androgênios, o FHL2 (four and
a half LIM domains). A expressão de FHL2 parece ser específica da próstata e do
miocárdio. A proteína SHP (Short Heterodimer Partner), por outro lado, é um coinibidor que interage com vários receptores nucleares (AR, ER e RXR), inibindo a
atividade transcricional.13
O gene do AR está localizado no cromossomo Xq11-12.G Este gene codifica
o receptor de androgênios, que modula a resposta androgênica e estimula a
expressão de genes associados com o fenótipo diferenciado da próstata, como o
antígeno prostático específico, o PSA. O exon 1, que codifica o domínio de
transativação, contém um microssatélite CAG altamente polimórfico, um
polimorfismo de nucleotíodeo simples no codon 211 (G1733A) e uma repetição
menos polimórfica, a repetição GGN. 13
Em experimentos de transfecção, o comprimento da repetição CAG é
inversa e linearmente correlacionado com a atividade de transativação
transcricional do AR. Assim, um número menor de repetições estaria relacionado a
um alto risco de desenvolvimento do câncer de próstata ou sua progressão. Não
está ainda definida se a extensão do segundo microssatélite do gene do AR,
consistindo das repetições GGN e que codifica um trato poliglicínico, promove
algum efeito sobre o fenótipo dos indivíduos afetados. O polimorfismo StuI permite
a identificação de dois alelos (S1/S2), para os quais uma associação com o risco
aumentado de câncer de próstata tem sido investigado. 13
-redutase tipo 2 (SRD5A2),
mapeado no cromossomo 2p23, foram seguidas pela descrição de vários
28
polimorfismos neste gene. Um polimorfismo leucina/ valina no códon 89 (Val89Leu)
redutase. Foi sugerido que este polimorfismo esteja associado a menor risco de CaP
em decorrência de menores concentrações intra-prostáticas de DHT. Ao contrário,
uma outra variante com substituição de alanina por treonina no aminoácido 49
associada com maior risco para CaP.13
A progressão no ciclo celular é regulada por múltiplos fatores, entre eles
hormônios e fatores de crescimento. Diversos estudos têm mostrado que fatores
que interferem nas vias de sinalização intracelulares determinam o crescimento
celular ou sua inibição, através da regulação do ciclo celular. Por outro lado, células
neoplásicas freqüentemente apresentam anormalidades na resposta celular a
fatores de crescimento e seus receptores, proteínas envolvidas nas vias de
transdução do sinal hormonal e fatores de transcrição nucleares. Estas alterações
refletem uma desregulação de vias de sinalização oncogênicas que promovem
proliferação, inibem apoptose e habilitam células cancerosas a disseminar-se e
estimular a angiogênese.13
Entre os fatores de crescimento envolvidos com as neoplasias de próstata,
pode-se citar a expressão aumentada dos genes Her2, da família do EGF, bem como
a do Akt, em CaP refratários ao tratamento hormonal. O fator de crescimento
transformante beta (TGF
crescimento do epitélio prostático e também como um fator de diferenciação do
que funcionam como fatores de transcrição regulados por fosforilação. Em células
e conseqüente diminuição da fosforilação de Smad3. Menores níveis de Smad3
fosforilada removem um mecanismo inibitório para a transcrição do AR, liberando a
proliferação e expressão do PSA mesmo em presença de baixos níveis de
androgênios após a terapia de retirada de androgênios.13
Genes reguladores do ciclo celular, como os proto-oncogenes myc, fos e
jun, e genes reguladores da apoptose como bcl-2, p53 e p21, também participam
dos processos de proliferação e formação tumoral de diversos tecidos incluindo a
próstata. Outros genes envolvidos com a ação androgênica podem também ser
29
listados: ras, Rb, Waf1, transdutores de sinal intracelular como a proteína quinase C
e GTPase, entre outros.14
Bcl2 é um gene antiapoptótico que está envolvido em múltiplos passos da
carcinogênese da próstata, podendo participar na supressão da apoptose e/ou na
estimulação da angiogênese tumoral (40). Estudos em CaP demonstraram que a
expressão do bcl-2 está associada ao receptor de androgênios.14
O gene do p53, também conhecido como TP53 (Tumor Protein 53), codifica
uma proteína supressora de tumor. A proteína p53 está relacionada com os
mecanismos de reparação do DNA, parada em G1 e indução de apoptose, e
alterações na expressão desta proteína foram observadas em células derivadas de
neoplasia prostática intraepitelial e na HPB.13
O gene p21, um inibidor de quinases dependente de ciclinas, também
conhecido como WAF1 ou CIP1, codifica uma proteína que provoca a parada do
ciclo celular na fase G1. Sua expressão é ativada tanto por sinais fisiológicos quanto
em presença de dano na fita de DNA. A expressão do p21 pode ser modulada pelo
AR e pelo bcl-2, fato este relevante na progressão tumoral.13
Como exposto, uma série de modificações em genes importantes que
resultam em uma alteração significativa no padrão da expressão gênica do tecido
normal pode levar ao desenvolvimento do fenótipo maligno, e potencialmente
estes genes podem servir como marcadores de prognóstico. Perfis de expressão
gênica global podem ser de grande ajuda na compreensão do mecanismo molecular
responsável pelo desenvolvimento de câncer da próstata.13
De uma maneira geral, espera-se que a exploração de marcadores
moleculares prognósticos atinja os seguintes objetivos: 1) elucidação dos
determinantes moleculares da progressão do câncer de próstata; 2) estratificação
dos estágios da doença; 3) predição da resposta à prostatectomia, radiação ou
terapia neoadjuvanate; 4) aquisição da insensibilidade a androgênios. 13
Metástase tumoral é um dos eventos mais significativos em pacientes de câncer de
próstata. Amostras de metástases não são comuns e poucos trabalhos foram publicados a
respeito. Alguns genes que se mostraram diferencialmente expressos em amostras primárias
30
-se ao ciclo
celular, transdução do sinal, estrutura celular e regulação da transcrição, propriedades que
contribuem para proliferação, interação com o meio ambiente e motilidade celular.
Comparação entre células de carcinoma isoladas do tumor primário e linfonódio em modelo
experimental de camundongo concluiu que os genes relacionados à metástase poderiam ser
categorizados como: 1) genes codificando enzimas proteolíticas (catepsina e metaloproteases);
2) genes relacionados a fatores de transcrição; 3) à adesão; 4) a receptores de superfície.13
5.3 Diagnóstico
O diagnóstico do câncer de próstata é feito pela anamnese, exame físico (toque retal)
e pela dosagem do antígeno prostático específico (PSA, sigla em inglês), que podem sugerir a
existência da doença e indicarem a realização de ultra-sonografia pélvica (ou prostática
transretal, se disponível). Esta ultra-sonografia, por sua vez, poderá mostrar a necessidade de
se realizar a biópsia prostática transretal. Pode-se também realizar tomografia ou ressonância
magnética.
Na anamnese, é importante a valorização dos sintomas, apesar de na sua fase inicial
ter uma evolução silenciosa. Muitos pacientes não apresentam nenhum sintoma ou, quando
apresentam, são semelhantes ao crescimento benigno da próstata (Figura 7). Uma fase
avançada da doença pode ser caracterizada por um quadro de dor óssea, sintomas urinários
ou, quando mais grave, como infecções generalizadas ou insuficiência renal.15
Figura 7. Distribuição do câncer de próstata segunda a sintomatologia15
31
No exame físico, o toque retal tem grande importância. Entretanto, tal recomendação
é polemizada por inúmeros estudos. Walsh e Worthington, por exemplo, questionam o toque
retal, afirmando que muitos homens quando têm o câncer prostático detectado por esse
exame já se encontram em estado avançado da doença. 16
Em se tratando da realização do toque retal como medida preventiva
secundária do câncer prostático, independentemente da polêmica quanto a sua
eficácia, a discussão não pode desconsiderar aspectos simbólicos que interferem
diretamente na decisão de realizar exame/diagnóstico, criando barreiras para a
maioria dos homens, uma vez que o toque retal pode ser visto como uma violação
ou um comprometimento da masculinidade. Tanto na clínica – no âmbito das
relações de escuta e tratamento – como na Saúde Coletiva – no campo da
prevenção da doença e da elaboração de políticas de assistência à saúde do homem
– essas questões não se encontram suficientemente debatidas, demandando um
maior investimento nessa discussão. 16
A masculinidade, numa perspectiva relacional de gênero, pode ser vista
como um espaço simbólico que serve para estruturar a identidade de ser homem,
através de prescrições a serem seguidas por aqueles que desejam receber o
atestado de masculinidade e não sejam questionados e nem objetos de estigma por
32
parte daqueles que compartilham dessas prescrições. Dentre os "diversos modelos
de masculinidade disponíveis, alguns são mais valorizados e exaltados, enquanto
outros são desprezados e subordinados, no mesmo contexto". 16
Os homens com nível superior visivelmente apontaram para uma atitude maior de
adesão ao toque retal, mesmo para aqueles que não o realizaram, apontando para a
possibilidade de se aceitar um mal menor (toque retal) em prol de um bem maior (prevenir-se
contra o câncer prostático). O maior nível econômico e jornadas de trabalho mais flexíveis tem
influência na maior adesão ao exame.16
Quanto aos exames laboratoriais, o PSA (prostate-specific antigen) é considerado o
mais importante marcador para detectar, estagiar e monitorizar o câncer de próstata. Estudos
demonstraram que o PSA pré-operatório pode predizer a existência de doença
extraprostática.17
O PSA existe no plasma em três formas moleculares principais: PSA livre, PSA
conjugado à a-1-antiquimotripsina e PSA conjugadoà a-2-macroglobulina. A proporção do PSA
conjugado à a-1-antiquimo tripsina é maior nos pacientes com câncer do que nos com HPB.
Vários estudos demonstraram que a proporção de PSA livre em relação ao PSA total é inferior
nos pacientes com câncer. Estudo multicêntrico estabeleceu que a percentagem de PSA livre é
mais preditiva do diagnóstico de câncer do que os níveis de PSA total em pacientes com PSA
total entre 4,1 e 10,0 ng/ml; os pontos de corte de 25% e 22% resultaram, respectivamente,
em sensibilidades de 95% e 90%. O PSA varia de acordo com a idade (Tabela 3). 18
Tabela 3. PSA ajustado à idade 18
Idade (anos)
PSA Sérico (ng/ml)
40 – 49
2,5
50 – 59
3,5
60 – 69
4,5
70 – 79
6,5
33
Muitos estudos mostram que níveis de PSA acima de 4ng/mL aumenta a chance de
encontrar câncer de próstata na biópsia de aproximadamente 30 a 35%. Grandes programas
para a deteção precoce do câncer do próstata mostraram que quase 70% dos casos de câncer
pode ser detectado usando nível da interrupção de PSA de 4ng/mL. Homens com valores
sérico de PSA acima deste nível (independente dos resultados do toque retal, valores da
velocidade do PSA ou porcentagem livre de PSA) devem se submeter a uma biópsia da
próstata guiada por ultrassonografia transretal (TRUS). Os resultados falso-negativos devem
ser discutidos claramente com o paciente, e considerar uma outra biópsia se os valores totais
de PSA continuarem a permanecer na categoria de alto risco. O uso apropriado de PSA sozinho
pode fornecer diagnóstico de quase 5 a 10 anos comparados com o DRE sozinho.
Historicamente, aproximadamente 80% de cânceres detectados pelo PSA representam-se
significado baseado no volume do tumor e na classe de Gleason. A detecção do câncer do
próstata pela avaliação do PSA resulta no diagnóstico precoce, sendo a doença confinada ao
órgão.5
A velocidade do PSA é a mudança dos valores de PSA ao longo do tempo. Os estudos
sugerem que a velocidade de PSA fornece informações úteis e aumenta a especificidade de
uma única medida de PSA para a detecção precoce do câncer. Uma interrupção de 0.75 ng/mL
por o ano aumentou a sensibilidade de PSA testado sozinho. As recomendações atuais para o
uso da velocidade de PSA incluem a coleção de níveis de PSA para não menos de 18 meses e o
uso de um mínimo de três valores para calcular a velocidade de PSA.5
A velocidade de PSA foi usada melhor em homens mais novos que foram selecionados
para começar os testes de detecção precoce antes da idade 50. Estes homens têm níveis
predominantemente mais baixos de PSA sérico e enfrentam o prospecto de ter seus níveis de
PSA acompanhados por muitos anos. O teste da velocidade de PSA foi projetado para melhor
selecionar os homens para submeter-se a biópsia. Os pacientes e os médicos resolvendo
monitorar a doença do próstata medindo a velocidade de PSA devem ser advertidos que as
flutuações entre medidas podem ocorrer em conseqüência do variabilidade do laboratório ou
individual. 5
34
O PSA livre, expressado uma relação com PSA total, emergiu como um formulário
molecular útil de PSA com o potencial melhor diagnosticar CaP precocemente. Diversas
fórmulas moleculares de PSA são conhecidos. Em a maioria de homens, 60 a 90% de PSA
circulante é limitado ao inibidor endógeno de protease. Numerosos estudos sugeriram que a
porcentagem de PSA livre é significativamente mais baixa nos homens que têm CaP
comparado com os homens que não tem. Recentemente, o FDA (Food and Drug
Administration) aprovou o uso de proncentagem livre de PSA para a diagnostico precoce em
homens com níveis de PSA entre 4 e 10 ng/mL. Um estudo mostrou que interrupção de 25% do
PSA livre detectou 95% de CaP, evitando 20% de biópsias desnecessárias. 5
A ultra-sonografia transretal (figura 8) é um método que, apesar de não possuir a
sensibilidade e a especificidade que se acreditava ter no início de seu desenvolvimento,
consegue detectar maior quantidade de tumores e em estágios mais precoces do que os
outros métodos. Além disso, ocorreram avanços técnicos como a introdução do Doppler
colorido (figura 9), que apesar de não haver correspondido plenamente às expectativas
iniciais, é um fator adjuvante importante na procura do câncer prostático, ao aumentar o valor
preditivo positivo e a sensibilidade. Associado a esses avanços, o uso da ultra-sonografia foi
bem estabelecido como método principal para orientar a colheita de material por meio de
biópsias prostáticas, de maneira rápida, segura e relativamente indolor. 6
Figura 8. Ultrassonografia de próstata normal 6
35
Figura 9. Nódulo hipoecogênico em lobo direito (A) e Doppler colorido (B).6
A biópsia sextante da próstata guiada por ultra-sonografia transretal é o método mais
recomendado, na prática, para diagnosticar câncer de próstata. Vários autores têm tentado
quantificar, de diversas maneiras, os dados da biópsia prostática, na tentativa de identificar
achados pré-operatórios que possam ajudar a diminuir o subestagiamento e prever extensões
extracapsulares ou falha biológica. Estas biópsias, quando adequadamente realizadas, são
fonte de inúmeras informações, pois podem ser usadas para o estudo da cápsula, tecidos
periprostáticos, espaços perineurais, quantificação de tumor nos fragmentos, podendo
estimar, com isto, a multifocalidade, o volume do tumor e a extensão extraprostática. A
percentagem de fragmentos positivos na biópsia prostática permite predizer com maior
segurança a faixa de risco de doença extraprostática. Isto significa que, nos pacientes com mais
de 75% dos fragmentos de biópsia positivos, devem ser procuradas formas inovadoras de
tratamento, já que a cirurgia radical tem pouca chance de ser eficiente. Percentagem elevada
de fragmentos de biópsia positivos, PSA pré-operotório e valores da escala de Gleason (Figura
10) permitem caracterizar a agressividade desses tumores, mas não são absolutos, exigindo
critérios adicionais de prognóstico para podermos estabelecer com precisão as características
biológicas das neoplasias da próstata.17
Figura 10. Escala de Gleason
36
A escala Gleason tem duas medidas. A progressão vista no primeiro gráfico (fica pior
de cima para baixo) mostra o escore Gleason de cada tipo de célula dominante. O tipo
dominante (mais freqüente) é o primeiro. A graduação está descrita abaixo:

Grau 1 - A próstata cancerosa se parece muito com o tecido normal. As glândulas são
pequenas, bem-formadas e muito próximas.

Grau 2 - O tecido ainda possui glândulas bem formadas, mas elas são maiores e
possuem mais tecido entre cada uma.

Grau 3 - O tecido ainda possui glândulas reconhecíveis, mas as células são mais
escuras. Em uma magnificação maior, algumas destas células deixaram as glândulas e
estão começando a invadir o tecido circundante.

Grau 4 - O tecido possui poucas glândulas reconhecíveis. Muitas células estão
invadindo o tecido circundante.

Grau 5 - O tecido não possui glândulas reconhecíveis.
Quando se diz que o Gleason é 4+3 se quer dizer que as células valor 4 são as mais
freqüentes seguidas pelas de valor 3; quando se diz que o Gleason é 3+4 é o contrário. Faz
diferença se é 3+4 ou 4+3. É melhor que seja 3+4, mas um Gleason total 7 é a fronteira entre
mais ou menos sério e muito sério.
• Gleason de 2 a 4 – existe cerca de 25% de chance de o câncer disseminar-se
37
para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a
sobrevida.19
• Gleason de 5 a 7 - existe cerca de 50% de chance de o câncer disseminar-se
para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a
sobrevida. 19
• Gleason de 8 a 10 - existe cerca de 75% de chance de o câncer disseminar-se
para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a
sobrevida. 19
A escala de Gleason isolado não é suficientemente confiável para predizer o estágio
patológico final. 5
5.4 Estadiamento 5
O estadiamento do câncer de próstata se dá pelo sistema TNM, como mostra a tabela
a baixo, acrescido da escala de Gleason.
TNM
Definitions
T1
Tumor clinicamente não aparente, não palpável ou visível por imagem
T1a
Tumor histologicamente de achado incidental
<5% do tecido ressecado
<3 microplaquetas
T1b
Tumor histologicamente de achado incidental
>5% do tecido ressecado
>3 microplaquetas
T1c
Tumor identificado por biópsia
T2
Tumor confinado na próstata
T2a
Tumor envolvendo metade do lobo ou menos
Nódulo palpável <2 cm confinado em um lobo
Nódulo palpável >2 cm confinado em um lobo
T2b
Tumor envolvendo mais da metade do lobo mas não dois lobos
38
T2c
Tumor envolvendo dois lobos
Nódulo palpável nos dois lobos
T3
Tumor se estende além da cápsula da próstata
T3a
Extensão extracapsular unilateral
T3b
Tumor invade a vesicular seminal
<6 cm tumor além da cápsula da próstata
>6 cm tumor além da cápsula da próstata
T4
Tumor é fixo ou invade órgãos adjacentes sem ser a vesícula seminal
T4a
Tumor invade a bexiga e/ou esfíncter externo e/ou o reto
T4b
Tumor invade músculo levantador e/ou é fixo a parede pélvica
Estágio
Descrição
I
T1aN0MoG1
II
T1aN0M0G2,3-4 ou T1b-2N0M0Gqualquer
III
T3N0M0Gqualquer
IV
T4N0M0Gqualquer ou TqualquerN1M0Gqualquer ou TqualquerNqualquerM1Gqualquer
5.5 Tratamento
O tratamento do câncer da próstata depende do estadiamento clínico. Para doença
localizada, cirurgia, radioterapia e até mesmo uma observação vigilante (opção frente à
doença localizada, porém deve ser empregada apenas em pacientes acima de 75 anos, com
expectativa de vida limitada e tumores de baixo grau histológico) podem ser oferecidos. Para
doença localmente avançada, radioterapia ou cirurgia em combinação com tratamento
hormonal têm sido utilizados. Para doença metastática, o tratamento de eleição é
hormonioterapia. A escolha do tratamento mais adequado deve ser individualizada e definida
após discutir os riscos e benefícios do tratamento com o seu médico.
39
Na doença localizada (T1-T2), estima-se que 80% dos pacientes são submetidos a
prostatectomia radical (PTR). A PTR é procedimento desafiador, pois pequenas diferenças na
técnica cirúrgica podem apresentar enormes impactos sobre os resultados. A redução de sua
morbidade nos permite indicar esta como forma ideal de tratamento para doença localizada:
excelente controle oncológico com efeitos colaterais mínimos.Está claro que a PTR pode ajudar
a curar os pacientes, se compararmos com a observação cuidadosa. Há resultados
significativos
presentes
já
acima
de
sete
20
anos.
Após alguns casos, cirurgiões de renome internacional deixaram de realizar a cirurgia
laparoscópica (LAP), mesmo sem ter complicação especial. Isto se deve ao fato de que, quando
os pacientes eram avaliados em seus leitos, aqueles com incisão retropúbica pareciam evoluir
20
melhor.
Passou-se então a se selecionar os pacientes com menor chance de margem positiva:
PSA <10, Gleason score <7, T1c. O índice de margem positiva era, desta forma, mínimo.
Mesmo assim, a LAP foi deixada para ser reativada num momento em que houvesse
20
melhoramentos.
Com relação ao acesso: a incisão hoje é de 6 a 8 cm. Na LAP, os diferentes trocateres
são via de regra em número de 6 (12 ou 10 mm), e depois ainda requer pequena incisão para
retirar a peça. Na aberta, não se realiza a secção de músculo, o que é diferente de uma
nefrectomia a céu aberto. Do ponto de vista estético, a incisão é muito pouco aparente, algum
tempo depois.20
Quanto às margens positivas, sabe-se que este fator está relacionado a menor chance
de cura (livres de progressão em dez anos de aproximadamente 81% x 36%).20
A cirurgia perineal apresenta margem positiva entre 11 e 40%. A cirurgia retroperitoneal
apresenta índices que variam de 13 a 43%. Aqui podemos encontrar o motivo desta variação,
que é o profissional que tem mais experiência versus o profissional que está no início de sua
atividade. 20
O Departamento de Urologia da Universidade Dresden, na Alemanha, apresentou os
seguintes dados (2002): 8,6% para pT2, pT3a – 25,4%, pT3b – 31,7% e pT4 – 48%, para 6
cirurgiões. Sendo ou não preservados os feixes vasculonervosos (em 1.677 casos), verificou-se
que não houve diferença significativa na margem positiva. Até mesmo um pouco melhor para
com preservação – talvez pela melhor seleção de casos. O fato de operar com preservação dos
feixes não representa, na realidade, um problema para a oncologia, se os pacientes são bem
selecionados e o cirurgião é experiente. 20
40
Apesar de margem positiva poder estar associada a pior prognóstico, na série
recentemente apresentada por Palisaar e cols.(22) foi demonstrado que tumores pT2 têm
prognóstico excelente mesmo quando há margem comprometida.Vale comentar que o
método para identificar a margem é fundamental. Enquanto alguns enviam apenas pequenas
amostras para o patologista, outros realizam extensa análise das margens. Assim, os
resultados podem ser bem diferentes.Do ponto de vista oncológico, parece ser importante
manter a indicação de linfadenectomia, a exemplo do tratamento de outros tumores (p. ex.:
bexiga, cólon, estômago, mama). 20
A LAP tem a duração de 180 a 200 minutos, embora em 70% dos casos não se faça mais
linfadenectomia. O tempo de cirurgia na PTR a céu aberto é de cerca de 150 min. Não há
grandes diferenças para a LAP. Existe uma diferença de 30 minutos a favor da cirurgia aberta,
quando se consideram os melhores cirurgiões laparoscópicos. 20
Quanto às complicações, na cirurgia aberta temos índices de 7 a 18%, enquanto na LAP
temos 4 a 17%. Não há diferença significativa. Considera-se a experiência do cirurgião e a sua
capacitação técnica.Tempo livre de recidiva, quando avaliados pacientes com somente
Gleason 8-10; margens positivas semelhantes. Verifica-se que os resultados para a LAP são
piores, em 2 anos: cerca de 10% de recidiva para aberta x 35% de recidiva para LAP. 20
A disfunção erétil é uma complicação importante, com incidência de 9 a 89%. Nas
melhores séries, técnica nerve-sparing bilateral permitiu recuperação da função sexual em até
91% dos casos, dependendo da idade do paciente. Os feixes podem ser preservados através de
cirurgia a céu aberto. Para isso, dispõe-se de adequados, bons e curtos instrumentos, que
trabalham diretamente sobre os tecidos, além de se contar com mais um órgão dos sentidos: a
palpação. Na LAP, trabalhamos com instrumentos longos e que não são diretos, com feixes de
metal que transmitem sua movimentação. Com a LAP pode-se ter uma visão maior de
determinada região, porém em certos momentos importantes não temos a visão do todo, a
qual pode auxiliar. 20
A incontinência urinária após PTR apresenta incidência de 2 até 32%. A maioria dos
estudos apresenta taxas de cerca de 10%. Na PTR retropúbica tem-se uma média realista de
pouco acima de 90%. Na LAP, existe relato sobre índice de 97%, o que não parece ser
aceitável. Senão, temos índices semelhantes aos da cirurgia aberta (90-93%). Na PTR
retropúbica a céu aberto, LAP, perineal, verificou-se uma discreta vantagem para PTR a céu
aberto. Esses dados não são de cirurgiões, mas sim de pessoas neutras.20
A radioterapia pode ser dividida em externa e intersticial (braquiterapia). Ambas usam
fótons, a braquiterapia utiliza baixa energia (KeV), a RXT usa energia de alta dosagem (MeV). A
radioterapia externa (RXT) é uma ótima opção para o tratamento da doença localizada.
41
Também pode ser indicada para pacientes que tenham contra-indicação à cirurgia. A dose de
RXT mínima sobre a próstata deve ser de 72 Cy, respeitando-se a tolerância dos tecidos
normais adjacentes. Apresenta como possíveis complicações: alterações gastrointestinais e
cistite actínica. A braquiterapia intersticial permanente com sementes radioativas está
indicada isoladamente aos pacientes com bom prognóstico (T1-T2a, PSA < 10 ng/ml, Gleason <
7) ou complementar à RXT externa para casos de pior prognóstico. É um procedimento
invasivo e associado, eventualmente, a 1 dia de internação, enquanto a RXT está associada a 7
semanas de tratamento.19
Deve ser evitada nos casos de tumores volumosos ou submetidos previamente à
ressecção prostática transuretral ou à prostatectomia convencional e em próstatas menores
que 20 g. A braquiterapia intersticial de alta taxa de dose, em combinação com a RXT de
megavoltagem também pode ser utilizada no tratamento de tumores localizados. Suas
possíveis complicações são: incontinência urinária, disfunção erétil e estenose de uretra ou
colovesical. 19
Se a dose programada não atinge 90% da superfície da próstata, menos que 90% não
foi possível de ser aplicada com braquiterapia sozinha (72% sem recidiva), a associação
braquiterapia - RXT (85% sem progressão), pode ser vantajosa. Se a dose de 90% foi atingida
com braquiterapia exclusiva (96%), não haveria necessidade de associação. Somente há
vantagem para a combinação se não foi possível aplicar a dose correta com a braquiterapia
exclusiva20.
São efeitos colaterais a irritação vesical, retenção urinária, irritação intestinal. A
irritação de bexiga ocorre em 50% dos casos com braquiterapia e 30% com RXT. A retenção
urinária aguda ocorre em 18% com braquiterapia e em menos de 5% dos que receberam RXT.
A irritação intestinal é maior na RXT (20%) x braquiterapia (8%). O argumento de preservar a
potência devido ao uso de braquiterapia não pode ser utilizado indiscriminadamente. 20
O grupo de médio risco a braquiterapia começa a não apresentar os mesmos índices
de controle que a RXT. Assim fica claro que braquiterapia para alto risco não pode ser utilizada,
definitivamente. Verifica-se também que a RXT não é muito apropriada para controle de
tumores com médio risco (60%), como apresentado anteriormente. 20
Para o tratamento da doença localmente avançada (T3-T4), o tratamento
monoterápico é geralmente ineficaz nestas situações. As melhores opções de tratamento
incluem uma combinação de bloqueio hormonal e cirurgia radical ou radioterapia externa, ou
cirurgia radical seguida de radioterapia.19
42
Os tipos de supressão androgênica são: orquiectomia bilateral (tratamento padrãoouro), análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), estrógenos,
antiandrógenos puros ou mistos (flutamida, nilutamida, bicalutamida, ciproterona). 19
O bloqueio androgênico intermitente (BAI) tem sido utilizado para pacientes em
bom estado geral, com doença metastática mínima, e que apresentaram queda satisfatória do
PSA após seis meses de tratamento e que se encontram assintomáticos, mas faltam dados
definitivos para uma recomendação geral. Não se recomenda o bloqueio androgênico
completo por não apresentar vantagens terapêuticas.19
Atualmente só podemos curar, através da RXT, 25% a 40% dos pacientes com CaP. É,
portanto, fundamental instituir nestes pacientes algum outro tipo de tratamento, como a
hormônio terapia adjuvante (HTA). A HTA é utilizada após a remoção da próstata ou
tratamento curativo, no sentido de eliminar as micrometástases em estágio inicial e evitar o
desenvolvimento de metástases. Esse é o objetivo da terapia adjuvante. Pode-se concluir, por
estudos, que a HTA promove um retardo na progressão da doença, tanto após a RXT quanto
depois da PTR. 20
Há estudos demonstrando que se pode preservar a qualidade de vida com a
bicalutamida 150 mg. É possível retardar a perda da massa muscular, a osteoporose, a
impotência e a anemia. Se há metástases a distância, a orquiectomia promove melhores taxas.
Em relação aos pacientes M0 não houve diferença na sobrevida entre bicalutamida e castração
cirúrgica, e a potência sexual ficou preservada também. Houve menos de 5% de interrupção
do tratamento e verificou-se que não houve redução significativa da densidade mineral
óssea20.
Quanto à aplicação da bicalutamida no CaP inicial, podemos citar o programa EPC
(Early Prostate Cancer), com mais de 8.000 pacientes, englobando três estudos. Os resultados
mostram que, com relação à progressão clínica na dependência do estágio do tumor, no caso
de tumores localmente avançados, a diferença é grande, de 24,8% (grupo bicalutamida) e
33,2% (grupo placebo), claramente um resultado significativo, considerando-se um FU de cinco
anos. 20
As indicações são apenas para os casos de pacientes com elevado risco de progressão:
pacientes com alto escore de Gleason, valores de PSA elevados e também áreas de cortes
positivos (os pacientes que já estão curados não devem ser submetidos à terapia adicional). A
HTA ou neo-adjuvante aumenta a sobrevida total somente para um grupo de risco especial.
Não se observou a sobrevida como um todo, mas sim aqueles pacientes que foram a óbito por
causa do câncer, e verificou-se de fato que aqueles que receberam HTA morreram menos por
causa do CaP. 20
43
Há dados mais recentes a respeito dos antiandrogênicos como terapia adjuvante à RXT
e, ao que tudo indica, existe uma chance de que a terapia adjuvante com a bicalutamida
promova bons resultados (a liberdade da progressão é melhor). 20
Numa pesquisa foi mostradom que para o grupo de pacientes com tumores localizados
com escore de Gleason abaixo de 7, não se recomenda qualquer HTA ou neo-adjuvante, além
da RXT. A situação muda no grupo de pacientes com CaP localmente avançado, em que o
escore de Gleason era no máximo 7. Neste caso, recomendava-se pelo menos 4 meses de
privação de antiandrogênicos (dois meses antes e dois meses depois da RT). Já os grupos em
situação ainda pior, com progressão local maior, Gleason 8 a 10, as pesquisas mostraram que a
HTA traz vantagens no aumento de sobrevida. Portanto, uma privação androgênica antes da
RXT ao longo de três meses, quando o escore de Gleason ou PSA está entre 10 e 20 ng/ml,
pode e deve ser feita. Os pacientes com elevados escores de Gleason, tumor clinicamente
muito avançado e PSA acima de 20 ng/ml, se apenas um destes fatores ocorre ao serem
enviados à RXT tanto antes quanto depois devem ser submetidos à HT durante dois anos. 20
Aspecto importante do tratamento do CaP hormônio-refratário (CAPHR) é a aceitação
de que existem vários fenótipos. O fenótipo sensível à HT pode ser encontrado. Tratamentos
como
retirada
de
antiandrogênios,
cetoconazol,
dietilestilbestrol
(DES),
PC-SPES,
dexametasona, aminoglutetimida e altas doses de bicalutamida têm sido reportados em
algumas ocasiões para pacientes com progressão mesmo sob HT. A bicalutamida, na dose de
150 mg/dia, proporciona uma redução de 50% do PSA de 20% dos pacientes com CAPHR, além
de estar associada a uma sobrevida média de 15 meses (estudo SWOG). 20
Como é comum em outros contextos em que a QT tem apenas um impacto modesto
sobre a sobrevida, decidir quando e como utilizá-la permanece, tanto quanto uma ciência,
também uma arte. O melhor momento para sua indicação é na progressão bioquímica/clínica
da doença após esgotar as opções de HT, quando o paciente apresenta estado geral bom ou
20
regular.
Pacientes com CAPHR têm atualmente múltiplas opções de tratamento além das
possibilidades secundárias de terapias com agentes hormonais. QT combinada com agentes
que afetam a integridade dos microtúbulos (taxanos – paclitaxel, docetaxel) parecem
apresentar boa atividade e efeitos adversos toleráveis. Em especial, regimes combinados com
taxanos representam uma opção promissora, com taxas de resposta acima de 50%. 20
As novas combinações baseadas em taxanos também são estudadas; temos
poucos números, mas os dados são interessantes porque apontam na direção de bons
resultados com relação à queda do PSA. Recentemente, Retter et al.(27) (AUA 2005)
apresentaram estudo fase II comparando resultados de tratamento, para CAPHR, no qual se
44
verifica forte evidência de vantagem na sobrevida média para a combinação docetaxel +
talidomida, se comparado à administração isolada de docetaxel. 20
A despeito dos esforços no diagnóstico e na excelência do tratamento oncológico, o
câncer da próstata segue como neoplasia que, se detectada tardiamente, já com disseminação
metastática estabelecida, progride para estágios avançados com refratariedade a todas as
formas de bloqueio androgênico. O resultado final nestes casos, em determinado tempo, é a
morte. Felizmente, nos últimos anos, observou-se também um avanço nos conceitos sobre
Medicina Paliativa.Entende-se como cuidado paliativo todos os esforços despendidos no
intuito de: aliviar a cascata de sintomas associados à evolução final do câncer; promover o
bem-estar do paciente, dignificando-lhe a fase terminal da doença; proporcionar conforto aos
seus familiares e cuidadores.19
Para isso, é necessário: abordagem multidisciplinar que contemple todas as
competências necessárias ao bom acompanhamento do paciente, destacando-se o papel da
Enfermagem, Serviço Social, Nutrição, Psicologia e Fisioterapia; conhecimento da história
natural desta doença que favoreça a adequada avaliação de fatores prognósticos, tais como
idade, performance status, estado mental e doenças associadas que possam influir na adoção
de medidas paliativas; comunicação com o binômio paciente-familiares no momento da
execução das ações. 19
Evidentemente, o bom controle de sintomas depende de mudanças, em toda política
de saúde, que favoreça a captação de recursos e a dispensação, inclusive, de medicamentos
básicos no alívio da dor, como os opióides e outras drogas controladas e de difícil
disponibilidade. As mazelas socioeconômicas em nosso país dificultam o acesso da população
ao arsenal de medicamentos utilizados no controle dos sintomas nesses pacientes e
interferem, inclusive, com a política de desospitalização e controle domiciliar, adotado com
muito sucesso em outros países. Neste campo, o apoio e a boa avaliação de um profissional do
Serviço Social auxiliam no processo de acompanhamento dos doentes e seus familiares. 19
A metástase óssea com dor não controlada é uma condição devastadora,propiciada
pelo ambiente ósseo favorável à disseminação da doença prostática e pela relativa resistência
à terapia. O controle da dor óssea implica grande consumo de opióides; maior número de
complicações graves (fraturas) associadas a outras comorbidades, com significativa redução do
tempo de sobrevida; maior tempo de hospitalização e grande procura das unidades de
emergência para controle álgico. As abordagens terapêuticas são RXT, bifosfonados,
intervenção ortopédica, além do controle da dor. 19
45
Síndrome
de
compressão
medular
requer
intervenção
urgente
devido
à
irreversibilidade das seqüelas diretamente proporcionais ao tempo de instalação do
tratamento específico. O tratamento para esta Síndrome tem como pilares a radioterapia e a
neurocirurgia,
além do uso concomitante de corticosteróides. A abordagem neurocirúrgica pode ser
antecipada nos casos de instabilidade do esqueleto axial, inclusive com utilização de próteses
de estabilização. As doses e fracionamentos da radioterapia estão condicionados ao
performance status do doente. Recomenda-se o acompanhamento destes pacientes por
equipe multidisciplinar, inclusive com cuidados fisioterápicos na otimização do controle álgico.
19
A caquexia, mediada pela liberação de fatores humorais, é a síndrome mais freqüente
na evolução terminal do doente oncológico, fazendo-se caracterizar pelos três sintomas mais
comuns nesta fase: antenia, anorexia, perda ponderal. Juntos determinam alterações no
metabolismo e acentuada desnutrição protéico-calórica. 19
Obstrução da saída vesical e retenção urinária é abordada com cateter vesical de
demora, cistostomia suprapúbica percutânea, ressecção transuretral só deve ser aplicada em
pacientes
com
performance
status
favorável.Ocorrem
distúrbios
metabólicos
e
hidroeletrolíticos, como hipercalcemia. 19
6.0 Uretra e Pênis
6.1 FATORES ETIOLÓGICOS E PREDISPONENTES
Carcinomas de uretra e pênis são neoplasias incomuns com um pico de incidência na
sexta década de vida. Muitas vezes conseqüência de cânceres geniturinários mais comuns, tais
como a próstata, testículo, cancros e rim, uretra peniana e cancros representam desafios para
o difícil tratamento médico. O carcinoma espinocelular é o tipo histológico mais freqüente de
câncer no pênis e da uretra. Carcinoma de pênis é um tumor de crescimento lento geralmente
com um padrão bem definido de divulgação, em primeiro lugar para o linfonodos inguinais e,
posteriormente, para os linfonodos pélvicos. Propagação linfonodal é uma característica
tardia. Esta propensão de propagação de câncer de pênis de forma ordenada permite manejo
locorregional do tumor primário na maioria dos casos. Em contraste, o carcinoma uretral nos
homens e nas mulheres tende a invadir a nível local e regional e metastatizam para linfonodos
mais precocemente. Dependendo do local da uretra envolvidos e a extensão da doença, uma
abordagem multimodal tratamento utilizando uma combinação de quimioterapia, radioterapia
e cirurgia pode ser necessária para tratar a agressividade do tumor. 21
46
Carcinoma da uretra masculina é um tumor maligno raro. Inflamação crônica e
infecção são os mais fortes fatores de risco associados ao desenvolvimento de câncer uretral.
A incidência de estenose uretral em homens com posterior desenvolvimento de câncer uretral
varia entre 24% a 76%, e a maior parte dessas estruturas bulbo membranosas envolvem a
uretra, que também é a mais freqüente porção da uretra para ser envolvido tumor.
22
O
papilomavírus humano -16 (HPV-16) que tem um papel causal no desenvolvimento do
carcinoma epidermóide de uretra. 23 Não predisposição racial tem sido notado. 21
O aparecimento da malignidade em um paciente com uma longa história de estenose
uretral, doença muitas vezes insidiosa, e um elevado índice de suspeita é necessária para o
diagnóstico precoce destes tumores. O aparecimento de novos uretrorragias ou estenose
uretral em um homem sem história de trauma ou doença venérea deverá levantar a
possibilidade de carcinoma uretral. Uma massa palpável uretral associada com sintomas
obstrutivos micção é o sintoma mais comum.
24
Apresentando dor associada a uma abscesso
periuretral ou fístula uretral de vez em quando pode ser o prenúncio de uma uretra masculina
câncer. 21
Os tumores do pênis são, como um todo, incomuns. As neoplasias mais freqüentes são
carcinomas e um tumor epitelial benigno: o condiloma acuminado. Entretanto, além das
categorias beinigna e maligna claramente definidas, entretanto há diversas formas de
carcinoma in situ, exemplificada pela doença de Bowen. 25
6.2 FISIOPATOLOGIA
No geral, 80% dos cânceres uretral do sexo masculino são de células escamosas, 15%
são células transicionais, e aproximadamente 5% são adenocarcinomas ou tumores
indiferenciados. A localização anatômica da uretra em grande parte determina o tipo
histológico de câncer. Carcinomas da próstata e uretra são de células escamosas em 90% e
transitórias em 10%, inversamente, carcinomas de uretra peniana são escamosas em 90% e
10% em transição. Adenocarcinomas de uretra provavelmente surgem de metaplasia da
superfície da mucosa ou de glândulas periuretrais, mas invasão direta de adenocarcinoma retal
deve ser excluída. Adenocarcinoma tem o mesmo prognóstico, estágio, tal como os outros
histologies. 21
A uretra bulbo membranosa é mais comumente envolvido (60%), seguido pela uretra
peniana (30%) e da uretra prostática (10%) .4 A incidência de envolvimento uretral associados
com carcinoma da bexiga foi estimada em cerca de 6% , 6 e recorrências uretral após
cistectomia radical ocorrem em 4% a 17%, Câncer de uretra masculina pode se espalhar
localmente para envolver os espaços vasculares do corpo esponjoso, ou pode envolver
47
metastatizando para linfonodos regionais. Os linfonodos da uretra anterior drenam para os
linfonodos inguinais superficial e profundo e, ocasionalmente, aos nódulos da ilíaca externa.
Os linfáticos da uretra posterior drenam para as ilíacas externas, obturador e hipogástrico
nodos. Gânglios inguinais palpáveis são encontrados em cerca de 20% dos pacientes com
câncer uretral na apresentação e quase sempre são sugestivos de doença metastática. Isto
está em contraste com câncer peniano, em que quase 50% dos gânglios inguinais palpáveis são
inflamatórias. Câncer de uretra bulbo membranosa, em particular se espalha para o diafragma
urogenital, próstata, períneo, e escroto. Disseminação hematogênica é rara, exceto em doença
avançada no ensino primário e carcinoma de células transicionais da uretra prostática. 21
6.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Pênis
Carcinoma In situ
É uma neoplasia intra epitelial escamosa de alto grau – confinado ao epitélio, sem
evidências de invasão local ou metástases distantes. É considerada uma condição pré
cancerosa por seu potencial de evoluir para o câncer invasivo. Na genitália externa masculina,
foram descritas duas lesões distintas que apresentam características histológicas de carcinoma
in situ: doença de Bowen e papulomatose Bowenóide. Todas essas lesões apresentam uma
forte associação com infecção por HPV. 25
Carcinoma invasivo
Existe uma marcante correlação entre prática da circuncisão e a ocorrência de câncer
de pênis. A circuncisão confere proteção; portanto esse câncer é extremamente raro entre
judeus e muçulmanos e é correspondentemente mais comuns em populações nas quais a
circuncisão não é rotineiramente praticada. Postula-se que a circuncisão esteja associada a
uma melhor higiene genital, que, por sua vez, reduz a exposição a carcinógenos que podem
estar concentrados no esmegma e diminui a chance de infecção pelo HPV, potencialmente
oncogênico.
26
O HPV do tipo 16 é o culpado mais freqüente, mas, como ocorre com outras
malignidades genitourinárias, o HPV 18 também está implicado. Carcinoma in situ ( doença de
Bowen), a suposta lesão precursora do carcinoma de células escamosas invasivo do pênis,
apresenta uma associação muito mais forte com o HPV, sendo detectado 80% das lesões. Esta
disparidade sugere que a infecção por HPV não é suficiente para a transformação e que
provavelmente age em conjunto com outras influências carcinogênicas. Estas podem incluir
carcinógenos na fumaça de cigarros, que eleva o risco de desenvolvimento de câncer de pênis.
27
48
O carcinoma é uma lesão localmente invasiva de crescimento lento, frequentemente
presente há 1 ano ou mais antes de ser trazido para a atenção médica. As lesões não são
dolorosas até que sofram ulceração e infecção secundárias. Frequentemente, são
hemorrágicas. Metástases para linfonodos ilíacos e inguinais caracterizam estágio inicial, mas a
disseminação generalizada é extremamente incomum até que a lesão seja muito avançada. A
avaliação clínica do envolvimento linfático regional é notavelmente imprecisa; 50% dos
homens com carcinoma de células escamosas do pênis e linfonodos inguinais clinicamente
aumentados
apresentam
apenas
hiperplasia
linfóide
reativa
quando
examinados
histologicamente. O prognóstico está relacionado ao estágio do tumor. Em pessoas com lesões
limitadas sem envolvimento de linfonodos inguinais, há uma taxa de sobrevivência em 5 anos
de 66%, ao passo que com metástase para linfonodos apresenta uma sobrevivência de 5 anos
de 27%. 25
Uretra
Tumores e lesões semelhantes a tumores
Os tumores epiteliais benignos da uretra incluem papilomas de células transicionais e
escamosas, papilomas invertidos e condilomas. 25
O carcinoma primário da uretra é uma lesão incomum. Tende a ocorrer em idades
avançadas em mulheres. Tumores que surgem na uretra proximal tendem a demonstrar
diferenciação urotelial e são análogos àqueles que ocorrem na bexiga. A s lesões encontradas
na uretra distal são mais tipicamente carcinomas escamosos. Carcinomas glandulares ocorrem
com menor freqüência na uretra como tumores primários, e também são mais freqüentes em
mulheres. Algumas lesões são semelhantes àquelas descritas na bexiga, surgindo a partir de
metaplasia ou, menos comumente, de glândulas periuretrais. A outra variante, mais rara, do
adenocarcinoma uretral é o adenocarcinoma de células claras. 25
7.0 Testículo
7.1 Considerações anatômicas
A primeira via de metástase é a drenagem linfática retroperitoneal linfonodos. Vários vasos
linfáticos surgem a partir do mediastino testicular e acompanham o gonadal em vasos do
cordão espermático. Quando os vasos espermáticos cruzam ventralmente para o ureter,
alguns limfáticos divergem e drenam para a cadeia linfonodal retroperitoneal, enquanto
outros seguem o espermático a sua origem. Linfonodos localizado lateral ou anterior à veia
cava inferior são chamados paracaval ou nós precaval, respectivamente. Nodos interaortocaval
49
estão localizados entre a veia cava inferior e da aorta. Nodos anterior ou lateral para a aorta
são preaorticos ou nós para-aórticos, respectivamente. A principal zona de desembarque para
um tumor testicular direito reside no interaortocaval nodos inferiores às dos vasos renais, e
inclui a distribuição do ipsilateral paracaval, preaortic, e ilíaca comum direita. A principal zona
de desembarque para um tumor testicular esquerdo reside na verdade gânglios para-aórticos
inferior ao renal esquerda caminhos, bem como a distribuição ipsilateral inclui a para-aórticos,
preaortic, e nós ilíaca comum esquerda. Doença metastática nodal a ilíaca comum, ilíaca
externa, ou linfonodos inguinais é geralmente secundária a uma doença com grande volume
de propagação retrógrada. Se o paciente foi submetido a uma herniorrafia, vasectomia, ou
outro procedimento transscrotal, metástase à pélvica e linfonodos inguinais é mais provável. 21
Metástase retroperitoneal contralateral é representado pela participação dos nodos
geralmente associada a um tumor do lado oposto. Por exemplo, linfonodopatia para-aórticos
na presença de um direito-sided tumor primário é considerado contralateral. Propagação
contralateral é mais comum com a direita em frente e verso tumores, com raras esquerda em
frente e verso primárias e, normalmente, ocorre no cenário da doença de grande volume.
Linfonodos retroperitoneais continuam cefálico e esvazia na cisterna quilo, através dos troncos
lombar direito e esquerdo. Assim, acima da metástase linfática retroperitoneal nodos podem
ocorrer no nodos retrocrural. Supradiafragmatica propagação ocorre através do ducto
torácico, levando a posterior mediastinal e supraclavicular esquerda envolvimento linfonodal.
O mediastino anterior não é parte deste costume nodais hierarquia. 21
7.2 FATORES ETIOLÓGICOS E PREDISPONENTES
Como ocorre em todas as neoplasias, pouco se sabe sobre a verdadeira causa dos
tumores de células germinativas. Diversas influências predisponentes, entretnato, são
importantes: criptorquidia, disgenesia testicular, fatores genéticos, todos podendo contribuir
para um denominador comum: o mau desenvolvimento das células germinativas. 25
Pacientes com transtornos do desnvolvimento testicular (disgenesia testicular),
incluindo feminização testicular e Síndrome de Klinefelter, apresentam um risco aumentado de
desenvolver tumores de células germinativas. O risco é máximo em pacientes com feminização
testicular. Em testículos que sofreram criptorquidia ou disgenesia, focos de neoplasias de
células germinativas intratubulares podem ser detectados com alta freqüência antes do
desenvolvimento de tumores invasivos. 25
A predisposição genética também parece ser importante, embora nenhum padrão
bem definido de herança tenha sido identificado. Corroborando esta idéia, podem ser citadas
grandes diferenças na incidência de tumores testiculares. Negros africanos apresentam uma
50
incidência extremamente baixa destas neoplasias, que não é afetada por migração para os
EUA. 25
Criptorquidismo
TCG irá desenvolver em um testículo inguinal – criptorquidia em cerca de 2% dos
casos, 5% a 10% das quais irão se desenvolver no testículo e descem normalmente. Agora, é
questionado se um abdominal testículo é tem mais probabilidade de desenvolver um TCG não
inguinal. Se orquiopexia é reduzir a probabilidade de TGC, ela deve ser realizada antes da
puberdade. Se o testículo é inguinal, hormonalmente funcionamento, e facilmente analisado,
a vigilância é recomendada. Se o testículo é abdominal, não propícios a orquiopexia, não
podem ser adequadamente analisadas, ou seja serão não funcionais, orquiectomia é
recomendada. 21
Síndrome de Klinefelter
Caracterizado por atrofia testicular, ausência de espermatogênese, um eunuco habitus, e
ginecomastia. A síndrome de Klinefelter é diagnosticada por um cariótipo 47, XXY. Pacientes
com síndrome de Klinefelter correm um maior risco para TCG mediastínicos. 21
7.3 FISIOPATOLOGIA
Neoplasias testiculares apresentam uma extensa variedade de tipos anatômicos. São
divididas em duas categorias principais: tumores de células germinativas derivados do estroma
ou cordão espermático. Aproximadamente 95% surgem de células germinativas. A maioria
destes tumores germinativos é formado por cânceres altamente agressivos capazes de
disseminação rápida e ampla, embora, com a terapia atual, a maioria pode ser curada.
Tumores não germinativos, ao contrário, são geralmente benignos, mas alguns elaboram
corticóides, levando a interessantes síndromes endocrinológicas. 25
Tumores de células germinativas
As células germinativas são multipotenciais e, uma vez que se tornam cancerosas, não
são inibidas em suas linhas de diferenciação. 25
Os tumores de células germinativas testiculares podem ser divididos em duas
categorias, com base no fato de serem compostos por um único padrão histológico ou mais de
um. Os tumores com um único padrão histológico constituem cerca de 40% de todas as
51
neoplasias testiculares. Em aproximadamente 60% dos tumores, há uma mistura de um ou
mais dos padrões histológicos. 25
A maioria dos tumores neste grupo se origina de neoplasia de células germinativas
intratubulares (ITGCN). A ITGCN é vista adjacente a todos os tumores de células germinativas
em adultos, exceto no seminoma espermatocítico e em cistos epidermóides e dermóides. Com
raras exceções, é vista em tumores pediátricos. A ITGCN é encontrada com alta freqüência nas
seguintes condições, listadas em ordem de risco crescente: criptorquidia, tumores de células
germinativas anteriores, forte história familiar de tumor de células germinativas, síndrome de
insensibilidade a androgênios e síndrome de disgenesia gonadal. A ITGCN não tratada progride
para tumor de células germinativas invasivo em aproximadamente 50% dos casos em um
seguimento de 5 anos. Portanto, sua importância é semelhante à do carcinoma in situ em
outros órgãos. Se a ITGCN foi identificada, é tratada com radioterapia de baixas doses, que
destrói as células germinativas mas mantém a produção de androgênios das células de Leydig.
25
Células germinativas neoplásicas podem se diferenciar ao longo de linhas gonadais
para gerar o seminoma ou se transformar em uma população de células totipotenciais que
gera tumores não seminomatosos. Essas células totipotenciais podem permanecer
amplamente diferenciadas para formar o carcinoma embrionário ou podem se diferenciar ao
longo de linha extra embrionárias para formar tumores de saco vitelino ou coriocarcinomas. O
teratoma resulta da diferenciação das células do carcinoma embrionário ao longo das linhas de
todas as três camadas de células. Alguns estudos sugerem que seminomas não são neoplasias
de estágio terminal. Da mesma forma que os carcinomas embrionários, os seminomas podem
também agir como precursores a partir dos quais outras formas de tumores de células
germinativas testiculares podem surgir. Este ponto é corroborado pelo fato de que células que
formam neoplasias de células germinativas intratubulares (os supostos precursore de tumores
de células germinativas) partilham característica morfológicas e moleculares com os
seminomas. Apesar da fascinação de patologistas com a heterogeneidade de tumores
testiculares, do ponto de vista clínico a diferenciação mais importante nos tumores de céluas
germinativas é entre seminoma e tumores não seminomatosos. 25
Como ocorre com todos os tumores, alterações genômicas são certamente
importantes na patogênese dos cânceres testiculares. Um isocromossomo do braço curto do
cromossomo 12, i(12p), é encontrada em praticamente todos os tumores de células
germinativas, independentemente de seu tipo histológico. Em aproimadamente 10% dos casos
nos quais i(12p) é encontrado em outros cromossomos. Obviamente, a dosagem de genes
localizados em 12p é crítica para a patogênese dos tumores de células germinativas, e diversos
52
genes candidatos foram identificados, incluindo um gene novo, chamado de DAD-R, que
impede a apoptose. É interessante que i(12p) também seja notada em neoplasias de células
germinativas ovarianas, sugerindo que os eventos que levam a esta alteração podem ser
críticos para a patogênese molecular de todas as neoplasias de células germinativas. 25
SEMINOMAS
Quase nunca ocorrem em crianças; seu pico ocorre na quarta década de vida. Um
tumor idêntico ocorre no ovário, onde é chamado de disgerminoma. 25
Se não especificado de outra forma, o termo “seminoma” se refere ao seminoma
“clássico” ou “típico”. O seminoma espermatocítico, apesar de sua semelhança nosológica, é,
na verdade, um tumor distinto; foi segregado em uma categoria à parte. Seminomas
produzem grandes massas, com tamanhos ocasionalmente 10 vezes maiores que o dos
testículos normais. O seminoma típico apresenta uma superfície de corte homogênea, brancoacinzentada, lobulada, gerlamente sem hemorragia ou necrose. Em mais da metade dos casos,
todo o testículo é substituído. Geralmente, a túnica albugínia não é penetrada mas,
ocasionalmente, ocorre extensão para o epidídimo, cordão espermático ou saco escrotal. 25
Microscopicamente, o seminoma típico apresenta massas de células uniformes
divididas em lóbulos fracamente demarcados por septos delicados de tecido fibroso. A célula
clássica do seminoma é grande e redonda ou poliédrica e apresenta uma membrana celular
distinta; um citoplasma claro ou aquoso; e um grande núcleo central com um ou dois
nucléolos proeminentes. Mitoses variam em freqüência. O citoplasma contém quantidades
variadas de glicogênio. As células clássicas do seminoma não contém alfafetoproteína (AFP) ou
gonadotrofina coriônica (HCG). As células tumorais se coram positivamente para fosfatase
alcalina placentária, e células salpicadas podem ser positivas para queratina. 25
Aproximadamente 15% dos seminomas contêm sincícios trofoblásticos. Neste subtipo
de pacientes, os níveis plasmáticos de HCG tambpem estão elevados, embora não no nível
visto em pacientes com coriocarcinoma. A quantidade de estroma em seminomas típicos varia
amplamente. Algumas vezes é escassa; em outras, abundante. Geralmente, faixas fibrosas
bem definidas estão presentes, criando lóbulos de células neoplásicas. Os septos são
geralmente infiltrados co linfócitos T, e em alguns tumores apresnetam granulomas
proeminentes. 25
O termo “seminoma aplásico” é usado por alguns para indicar uma maior
irregularidade celular e nuclear com células gigantes tumorais mais freqüentes e muitas
mitoses. Entretanto, como o “seminoma anaplásico” não está associado a um pior prognóstico
53
quando comparado, em estágio semelhante, com o seminoma clássico, e não é tratado
diferentemente, a maioria das autoridades não reconhece o “seminoma anaplásico” como
uma entidade distinta. 25
● Seminoma Espermatocítico
Embora tenha um nome relacionado ao seminoma, o seminoma espermatocítico é um
tumor distinto clínica e histologicamente. É uma das duas variantes de tumores de células
germinativas que não surgem de uma neoplasia de células germinativas intratubulares; a outra
é o teratoma em crianças. O seminoma espermatocítico é um tumor incomum. A idade de
envolvimento é muito mais tardia que a maioria dos tumores testiculares: os indivíduos
afetados geralmente têm idades acima de 65 anos. Em contraste com o seminoma clássico, é
um tumor de crescimento lento que raramente, ou nunca, produz metástases; portanto, seu
prognóstico é excelente. 25
● Carcinoma Embrionário
Carcinomas embrionários ocorrem principalmente no grupo etário de 20 e 30 anos.
Estes tumores são mais agressivos que os seminomas. 25
Histologicamente as célujlas crescem em padrões alveolares ou tubulares, ás vezes
com convoluções papilares. Carcinomas embrionários não apresentam as glândulas bem
formadas com núcleos situados basalmente e citoplasma apical vistos nos teratomas. Lesões
mais indiferenciadas podem apresentar massas de células. As células neoplásicas apresentam
uma aparência epitelial e são grandes e anaplásicas, com núcleos hipercromáticos
apresentando nucléolos proeminentes. Em contraste com o seminoma, as bordas celulares são
geralmente indistintas, e há variação considerável no tamanho e formato celular e nuclear.
Figuras mitóticas e células tumorais gigantes são freqüentes. Neste contexto, células sinciciais
contendo HCG, células contendo AFP ou ambas podem ser detectadas por técnicas de
imunoperoxidase. A maioria das autoridades aceita uma positividade focal para AFP em um
carcinoma embrionário sem classifica-lo como tumor misto. Entretanto, alguns purista
designam a positividade para AFP em um carcinoma embrionário, mesmo se não
acompanhado por diferenciação do saco vitelino à seção corada por H&E, com um fator focal
de saco embrionário em um tumor misto. 25
●Tumor de saco vitelino
Também conhecido como carcinoma embrionário infantil ou tumor de seio
endodérmico, o tumor de saco vitelino é de interesse porque é o tumor mais comum em
crianças até os 3 anos de idade, e neste grupo etário apresenta um prognóstico muito bom.
Em adultos, a forma pura deste tumor é rara; por outro lado, elementos do saco vitelino
frequentemente ocorrem em combinação com o carcinoma embrionário.25
54
Tumor não encapsulado, com aparência homogênea, branco amarelada, mucinosa. Ao
exame microscópico, e caracterizada uma rede em forma de renda (reticular) de células
cubóides ou alongadas. Além disso, estruturas papilares ou cordões sólidos de células podem
ser encontradas. Em aproximadamente 50% dos tumores, podem ser vistas estruturas
semelhantes a seios endodérmicos (corpos de Schiller Duval); estas consistem em um centro
mesodérmico com um capilar central e uma camada celular parietal e uma visceral
semelhantes a glomérulos primitivos. Presentes dentro e fora do citoplasma se encontram
glóbulos eosinofílicos hialinos nos quais AFP e alfa1-antitripsina podem ser demonstradas à
coloração imunoistoquímica. A presença de AFP nas células tumorais é altamente
característica, e ressalta sua diferenciação para células do saco vitelino. 25
●Coriocarcinoma
Forma altamente maligna de tumor testicular composta de células citotrofoblásticas e
sinciciotrofoblásticas. Tumores idênticos podem surgir no tecido placentário, ovário ou restos
seqüestrados de células totipotenciais (p.ex., no mediastino e abdome). Em sua forma “pura”,
o coriocarcinoma é raro, constituindo menos de 1% de todos os tumores de células
germinativas. 25
Lesões pequenas. Frequentemente não levam a aumento testicular e são detectados
somente como um pequeno nódulo palpável. Como apresentam crescimento rápido, podem
desenvolver-se mais rapidamente que seu suprimento sanguíneo, e à vezes o foco testicular
primário é substituído por uma pequena cicatriz fibrosa, deixando apenas metástases
disseminadas. Hemorragia e necrose são extremamente comuns. Histologicamente, os
tumores contêm dois tipos celulares. A célula cinciotrofoblástica é grande e apresenta núcleos
irregulares ou lobulares hipercromáticos e um citolpasma vacuolada eosinofílico abundante.
Como seria de se esperar, HCG pode ser rapidamente demonstrada no citoplasma de células
cinciotrofoblásticas. As células citotrofoblásticas são mais regulares e tendem a ser poligonais
com limites celulares distintos e citoplasma claro; crescem em cordões ou massas e
apresentam um núcleo único, razoavelmente uniforme. 25
●Teratoma
A designação teratoma se refer a um grupo de tumores complexos que apresentam
vários componentes celulares ou organóides remanescentes de derivados normais de mais de
uma camada germinativa. Podem ocorrer em qualquer idade desde a infância até a idade
adulta. Podem ocorrerem qualquer idade desde a infância até a idade adulta. Podem ocorrer
em qualquer idade desde a infância até a idade adulta. Formas puras de teratoma são bastante
comuns em crianças, sendo menos freqüentes somente que os tumores de saco vitelino. Em
adultos, teratomas puros são raros. 25
55
São compostos de uma coleção heterogênea e desordenada de células diferenciadas
ou estruturas organóides, tais como tecido neural, feixes musculares, ilhotas de cartilagem,
aglomerados de epitélio escamoso, estruturas que se assemelham a glândula tireóide, epitélio
brônquico ou bronquiolar e pedações da parede intestinal ou substância cerebral, todos
incrustados em um estroma fibroso ou mixóide. Os elementos podem ser maduros
(assemelhando-se a vários tecidos adultos) ou imaturos (compartilhando características
histológicas com tecido fetal ou embrionários). Cistos dermóides e epidermóides, comuns no
ovário são raros nos testículos. Estes cistos não devem ser considerados teratomas, uma vez
que apresentam um comportamento benigno, independentemente da idade do paciente.25
Em crianças pode se esperar que teratomas diferenciados maduros se comportem
como tumores benignos, e quase todos esses pacientes apresentam um bom prognóstico. No
homem, pós púbere, todos os teratomas são considerados malignos e capazes de
comportamente metastático, independentemente de conterem elementos maduros ou
imaturos. Consequentemente, não é crítico notar diferenciação histológica no homem póspuberal com teratoma testicular. 25
●Tumores mistos
Cerca de 60% dos tumores testiculares são compostos de mais de um dos padrões
“puros”. As misturas comuns compreendem teratoma, carcinoma embrionário e tumor de
saco vitelínico; seminoma com carcinoma embrionário; e carcinoma embrionário com
teratoma. Na maioria das vezes, o prognóstico é piorado pela inclusão de elementos mais
agrassivos. 25
Do ponto de vista clínico, os tumores de testículos são separados em duas amplas
categorias: seminoma e tumores de células germinativas não seminomatosos (NSGCT). NSGCT
é uma designação abrangente que inclui tumores de um só tipo histológico, como o carcinoma
de células embrionários, bem como aqueles com mais de um padrão histológico. Os NSGCT
não só apresentam características clínicas um pouco distintas, mas também diferem com
respeito a terapia e prognóstico. O aumento indolor do testículo é uma característica típica das
neoplasias de células germinativas, qualquer massa testicular deve ser considerada neoplásica
até que se prove o contrário. A biópsia de uma neoplasia testicular está associada a um risco
de derramamento do tumor, que necessitaria de excisão da pele escrotal além da
orquiectomia. Consequentemente, a conduta padrão frente a uma massa testicular sólida é a
orquiectomia radical baseada na pressuposição da malignidade. 25
Tumores de células germinativas do testículo frequentemente secretam hormônios
polipeptídeos e certas enzimas que podem ser detectados no sangue através de testes
sensíveis. Esses marcadores biológicos incluem alfa-fetoproteína (AFP), gonadotrofina
56
coriônica humana, fosfatase alcalina placentária, lactogênio placentário e desidrogenase
láctica (LDH). HCG, AFP e LDH são amplamente usadas clinicamente e provaram ser valiosos no
diagnósticos e conduta frente ao câncer testicular. 25
Tumores do cordão sexual – Estroma Gonadal
Tumores do cordão sexual-estroma gonadal são subclassificados com base em sua
resposta histogênese e diferenciação. Os dois membros mais importantes deste grupo –
tumores de células de Leydig (derivados do estroma) e tumores de células de Sertoli
(derivados do cordão sexual). 25
●Tumores de células de Leydig
São particularmente interessantes porque podem elaborar androgênios ou
combinações de androgênios e estrogênios, e alguns também elaboram corticóides. Surgem
em qualquer idade, embora a maioria dos casos relatados tenha sido notadas entre 20 e 60
anos de idade. Como ocorre em outros tumores testiculares, a característica de apresentação
mais comum é a tumefação testicular, mas em alguns pacientes, ginecomastia pode ser o
primeiro sintoma. Em crianças, efeitos hormonais, manifestados principalmente por
precocidade sexual, são as características dominantes. 25
●Tumores de células de Sertoli (Androblastomas)
Estes tumores podem ser compostos inteiramente por células de Sertoli ou podem
apresentar um componente de células da granulosa. Alguns induzem alterações
endocrinológicas. Estrogênios ou androgênios podem ser elaborados,mas com pouca
freqüência em quantidade suficiente para causar masculinização ou feminização precoces.
Ocasionalmente, como ocorre nos tumores de células de Leydig, surge ginecomastia. 25
Gonadoblastoma
São neoplasias raras que contêm uma mistura de células germinativas e elementos do
estroma gonadal, quase sempre surgindo a partir de gônadas disgênicas. Em alguns casos, o
componente de células germinativas se torna maligno, gerando um seminoma invasivo. 25
7.4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A apresentação patognomônica de um tumor testicular primária é uma massa
testicular indolor, ocorrendo em apenas uma minoria dos pacientes. A maioria dos pacientes
apresentam sintomas compatíveis com epididimite infecciosa e / ou orquite, e um julgamento
de terapia antibiótica é muitas vezes necessária. Se o desconforto testicular ou conclusões não
reverter ao normal dentro de 2 a 4 semanas, uma ecografia testicular é indicado. Dor aguda
57
testicular, simulando torção testicular, ocorre com menor freqüência. Em ultra-som, o típico
tumor testicular é intratesticular e pode produzir uma ou mais massas discretas hipoecóicas. A
associação entre testicular e Microlitíase TGC está mal definida. Contudo, se Microlitíase é
bilateral e encontrado em uma subfertilidade masculina ou está presente no testículo
contralateral de um paciente com TCG e, em seguida, uma maior probabilidade de
conservação in situ TGC existe, e auto-regular de exame é recomendado. Fase superior de
apresentação tem sido associado com o atraso no diagnóstico, e à experiência da unidade de
tratamento parece influenciar a sobrevidal. 21
7.5 DIAGNÓSTICO
Marcadores Imunohistoquímicos
Embora seminoma exiba nenhuma diferenciação in vitro ou in vivo, nem expressa
marcadores de diferenciação somática, praticamente todos os seminomas expressar PLAP,
OCT3 / 4, e CD117 (o kit receptor), derrota expressão do c-kit em seminoma pode estar
associada a uma clínica mais agressiva como a fenotípica.H,I Carcinoma embrionário e saco
vitelino tumor mostrar diferenciação somática e superficiais expressão de baixo peso
molecular queratinas (por exemplo, AE-1, CAM 5.2). A maioria dos carcinomas embrionário,
mas não seminoma, também expressar o antigeno CD30 A expressão de Vimentina é limitada a
componentes mesenquimais do teratoma maduro e intersticial e outros apoios células. Em
tumores de histogênese incerta, que incluem estudos imuno PLAP, CD117, OCT3 / 4, CD30, e
baixo peso molecular queratinas pode ser útil. Recorde-se que as citoqueratinas são expressas
por todos os tumores epiteliais, e PLAP imunoreatividade está presente em um pequeno
subconjunto de neoplasias epiteliais, especialmente (mas não se limitando a). 21
A tomografia computadorizada
A tomografia computadorizada (TC) é utilizada para identificar metastático
envolvimento acima e abaixo do diafragma. Uma tomografia computadorizada do tórax pode
detectar lesões pulmonares muito pequenas que podem representar um processo benigno, e
sua
importância
clínica
exige
cuidadosa
avaliação
clínica.
A tomografia computadorizada com contraste oral e intravenosa é a melhor técnica para a
identificação de linfadenopatia retroperitoneal. A tomografia computadorizada abdominal é
normal em 70% dos recém-diagnosticados seminomas, e pelo menos um terço dos recémdiagnosticados NSGCT. Porque GCTs pode crescer rapidamente, o tratamento geralmente
decisões devem ser feitas dentro de aproximadamente 4 semanas da última tomografia
58
computadorizada abdominal. Linfonodos medindo de 10 a 20 milímetros em uma zona
primária desembarque são envolvidos por TGC aproximadamente 70% do tempo, e aqueles
medindo de 4 a 10 milímetros estão envolvidos cerca de 50% da time.35, 36 Oral opacify
contraste para o duodeno e proximal jejuno é frequentemente útil para distinguir intestino,
tumor, e os grandes navios. Uma normal postchemotherapy TC não significa a ausência de
doença, uma vez que é incapaz de distinguir entre tumor residual viável, teratoma, e / ou
necrose / fibrose. Uma simples radiografia torácica está indicada em todos os pacientes com
TGC. 21
Ressonância Magnética
Embora (RM), ocasionalmente fornece valiosas informações relativas anatomia
vascular pré-operatória, que acrescenta pouco à gestão da maioria dos pacientes com TCG.
Nem IRM ou TC pode detectar TGC viável após a quimioterapia. Daí, ressonância magnética
geralmente não é indicado. 21
Positron Emission Tomography
Estudos têm comparado tomografia de emissão de pósitrons (PET) para tomografia
computadorizada para a avaliação de pacientes com diagnóstico recente de doença ou doença
residual após a quimioterapia. PET não detectar pequenas adenopatia e não foi encontrado
para melhorar clínica staging. Em NSGCT, PET não quer identificar consistentemente residual
viável TGC malignos ou Teratoma. No entanto, o PET é útil na detecção de viabilidade
seminoma residual em pacientes com massas superiores a 3 cm de diâmetro após
quimioterapia. 21
Soro de marcadores tumorais de alfa-fetoproteína
AFP é determinada por um dois-site immunozymatic ensaio utilizando Organização
Mundial da Saúde (OMS) padrão código 72/225, em que 1 UI AFP corresponde a 1,21 ng. A
concentração sérica adultos normais é geralmente inferior a 15 ng / mL. Cerca de 10% a 20%
do estádio clínico I, 20% a 40% de baixo volume estádio clínico II, e 40% para 60% do avançado
NSGCT terá aumentado AFP níveis. Aumento da AFP níveis nunca são vistas em puro
seminoma. Sua meia-vida sérica é de 5 a 7 dias. 21
Gonadotrofina coriônica humana
HCG, composto por subunidade, é produzida por sinciotrofoblasto. A subunidade I ² é
idêntica à do hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio da
tireóide-estimulante (TSH). O I ² subunidades de hCG, LH, FSH, e TSH são homólogos, mas têm
diferentes seqüências de aminoácidos. A maioria dos métodos comerciais adotaram a OMS
Terceira Internacional Standard (código 75/537), resultando em cerca de uniformidade na
59
imunoensaios para detectar o HCG subunit I ². A meia-vida sérica de hCG-I ² é de 18 a 36 horas.
21
Cerca de 10% para 20% dos pacientes com estádio clínico I, 20% a 30%, com baixo
volume estádio clínico II, e 40% com NSGCT avançados apresentam com elevadas
concentrações séricas de HCG. Cerca de 15% a 20% dos pacientes com avançada seminoma
puro têm aumentado as concentrações séricas de HCG.40 Falsas elevações de HCG secundária
a
qualquer
reactividade
cruzada
do
anticorpo
com
LH ou tratamento-induzida
hipogonadotrófico (que pode resolver com testosterona substituição) ou hipófise produção de
hCG, foram relatadas. 21
Lactato desidrogenase
Aumentos na concentração sérica de HDL são um reflexo da carga tumoral, taxa de
crescimento e proliferação celular. LDH compreende várias isoenzimas, mas, na prática, a
combinação de todas as isoenzimas LDH valor é utilizado para a tomada de decisão clínica.
Comparação de um laboratório para outro é possível através da utilização dos rácios
detectadas a nível do limite superior do normal para o indivíduo ensaio. O aumento da LDH
concentrações séricas são observados em aproximadamente 60% dos pacientes com doença
avançada NSGCT e até 80% dos pacientes com avançada seminoma. 21
Estadiamento
Uma avaliação completa é necessária para definir a extensão da doença e determinar o
tratamento adequado, e isso inclui a patologia; exame físico; determinação das concentrações
séricas de AFP, HCG, e lactato desidrogenase (LDH), e estudos radiográficos. 21
7.6 ESTADIAMENTO
Revisto TNM (tumor, nódulo, metástase) e a fase de grupos da American Comité Misto
sobre o Câncer (AJCC) e pela União Internacional Contra o Câncer (UICC) foram aprovados em
1997 (Tabela 3). As concentrações séricas de AFP, HCG, e LDH são incorporados em uma
categoria devido ao seu significado prognóstico independente. Em linhas gerais, fase I doença
está confinada ao testículo, fase II, é uma doença restrita ao retroperitônio, e fase III doença
representa envolvimento dos pélvica, ilíaca externa, supradiaphragmatic ou outros sites
nonretroperitoneal nodais, pulmão, visceral sites, ou níveis séricos aumentados marcador (
igual ou superior a S2). 21
Fatores que afetam do tumor primário (T Fase)
O estádio T da lesão primária, histologia, e concentrações séricas marcador tumoral
após orquiectomia prever a probabilidade de doença metastática. Para NSGCT, a presença de
lymphovascular invasão está associada com uma probabilidade de aproximadamente 50%
60
metástases retroperitoneal e está agora incluído na definição de T2. Invasão através da túnica
albugínea na túnica vaginal (também T2), cordão espermático (T3), ou escroto (T4) são mais
adversas características. Fatores prognósticos em predizer doença retroperitoneal seminoma
são controversos. Um primário superior a 4 cm e uma rede testicular invasão maio prever uma
maior probabilidade de recaída, mas nenhum estudo prospectivo foi ainda done.42
persistentemente elevados níveis de AFP e / ou HCG após orquiectomia implicam doença
metastática. 21
Fatores que afetam o Estadiamento do Regional (Retroperitoneal) Nodes (N Fase)
Doença metastática para linfonodos retroperitoneal é considerado como estágio II
salvo marcador S2 ou status é maior. A classificação de envolvimento linfonodal
retroperitoneal é ou patológicos, com base em RPLND, ou clínica, com base em provas TC
(Tabela 3). 21
Estadiamento patológico
O número e tamanho dos linfonodos retroperitoneal RPLND ter encontrado na
importância prognóstica em pacientes com NSGCT. A maioria dos estudos retrospectivos
relatório uma baixa incidência da doença recidiva quando menos de seis nós estão envolvidos
com o tumor, e é o maior nó não maiores que 2 cm, e não extranodais extensão tumoral é
evidente. Um estudo recente tem questionado a importância do extranodais extension. mais
extenso tumor envolvimento é geralmente associada com uma taxa de recaída de 50% ou
mais. Depois envolvimento linfonodal está demonstrado, nem histologia do tumor primário,
nem a presença de invasão vascular do tumor primário acrescenta valor prognóstico. 21
Tabela 3 Estadiamento de tumor testicular Segundo Tumor, Linfono, Metástase: American
Joint Committee on CancerJ
TNM
Categoria
Descrição
PRIMARY TUMOR (pT)
pTX
Tumor primário não pode ser acessado
pT0
Sem evidência de tumor primário
pTis
Neoplasia Intratubular de células germinativas (carcinoma in situ)
pT1
Tumor limitado ao testículo e epidídimo sem invasão vascular/linfático Invasão
da túnica albugínea mas sem túnica vaginal
pT2
Tumor limitado ao testículo e epididídimosem invasão vascular/linfática ou
tumor extendendo através da túnica albuginea sem da túnica vaginal
61
pT3
Tumor invade o cordão espermático com ou sem invasão vascular/linfática
pT4
Tumor invade o escroto com ou sem invasão vascular/ linfática
NÓDULOS LINFÁTICOS REGIONAL (N)
Clinica
NX
Linfonodo regional primário não pode ser acessado
N0
Sem metástase para nodulolinfático
N1
Metástase com uma massa linfonodos <2 cm de tamanho em sua maior
dimensão; ou nódulos múltiplos nenhum >2 cm na maior dimensão
N2
Metástase para massa linfonodal >2 cm mas não >5 cm em maior dimensão; ou
múltiplos nódulos, nenhum >2 cm but não >5 cm em seu maior tamanho
N3
Metástase com uma massa linfonodal >5 cm na maior dimensão
Patologia (pN)
pNX
Linfonodo primário não pode ser acessado
pN0
Sem metástase para nodulolinfático
pN1
Metastasis with a lymph node mass ≤2 cm in greatest dimension and ≤5
nodes positive, none >2 cm in greatest dimension
pN2
Metástase com uma massa linfonodos <2 cm de tamanho em sua maior
dimensão; ou nódulos múltiplos nenhum >2 cm na maior dimensão
pN3
Metástase com uma massa linfonodal >5 cm na maior dimensão
METÁSTASES A DISTÂNCIA (M)
MX
Metástase a distância não pode ser acessada
M0
Sem metástase a distância
M1
Metástase distante
M1a
Sem nódulo regional ou metástase pulmonar
M1b
Metástase a distância além de linfonodos pulmonares
MARCADORES SÉRICOS DE TUMOR (S)
LDHa
HCG (mIU/mL)
AFP (ng/mL)
S1
<1.5 × N
<5,000
<1,000
S2
1.510 × N
5,000–50,000
1,000–10,000
S3
>10 × N
>50,000
>10,000
Estadiamento
T
N
M
S
Estágio I
62
IA
pT1
N0
M0
S0
IB
pT2
N0
M0
S0
pT3
N0
M0
S0
pT4
N0
M0
S0
QualquerT/Tx
N0
M0
S1
QualquerT/Tx
N1
M0
S0
QualquerT/Tx
N1
M0
S1
QualquerT/Tx
N2
M0
S0
QualquerT/Tx
N2
M0
S1
QualquerT/Tx
N3
M0
S0
QualquerT/Tx
N3
M0
S1
QualquerT/Tx
Qualquer N
M1a
S0
QualquerT/Tx
Qualquer N
M1a
S1
QualquerT/Tx
N1e3
M0
S2
QualquerT/Tx
Qualquer N
M1a
S2
QualquerT/Tx
N1e3
M0
S3
QualquerT/Tx
Qualquer N
M1a
S3
QualquerT/Tx
Qualquer N
M1b
QualquerS
IS
Estágio II
IIA
IIB
IIC
Estágio III
IIIA
IIIB
IIIC
TNM, tumor, node, metastasis; AFP, α-fetoprotein; HCG, human chorionic gonadotropin;
LDH,
a
lactate
dehydrogenase.
N indicates the upper limit of normal for the LDH assay.
Tabela 4: International Consensus:
Classificação e risco de tumor de célula germinativa
Risco alto
Seminoma
Não seminoma
Qualquer HCG
AFP <1,000 ng/mL
Qualquer LDH
HCG <5,000 mIU/mL
Sem
metástase
pulmão visceral
para
LDH <1.5 ULN
63
Qualquer sítio primário
Sem
metástase
para
visceral
Risco
Intermediário
Sem
metástase
para
Tumor Gonadal ou retroperitoneal primário
AFP 1,000 a 10,000 ng/mL
Qualquer HCG
HCG 5,000 a 50,000 mIU/mL
Qualquer LDH
LDH 1.5–10.0 × ULN
Qualquer sítio primário
visceral
Sem
metástase
para
visceral
Tumor Gonadal ou retroperitoneal primário
Sítio
mediastinal
primário
Sem metástase para visceral pulmonar (osso,
Risk baixo
Não existe
fígado,
cérebro)
AFP
>
HCG
>
10,000
50,000
ng/mL
mIU/mL
LDH > 10 ULN
AFP, α-fetoprotein; HCG, human chorionic gonadotropin; LDH, lactate dehydrogenase; ULN,
upper limit of normal.
Estadiamento clínico
O diâmetro transverso do maior linfonodal tem sido utilizado para subcategorize fase II
doença. Para seminoma, o tamanho da adenopatia retroperitoneal normalmente dita o
tratamento modalidade. Recaída proporções definitivo após radioterapia para seminoma
aumentar progressivamente para cerca de 40% a 60% para nós mais do que 5 cm. Em NSGCT,
tratamento decisões baseiam-se não só sobre retroperitoneal linfonodal tamanho e
localização, mas também sobre a presença de um aumento das concentrações séricas
marcador tumoral. 21
Fatores que afetam o resultado de doença avançada
O International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) risco estatuto critérios
devem ser utilizados em todos os ensaios clínicos e de tratamento para pacientes que
necessitam de decisões iniciais quimioterapia para doença avançada. Para pacientes com
NSGCT, os níveis de HDL, HCG e AFP antes da quimioterapia; local do tumor primário (ou seja,
mediastínicos vs testículos ou retroperitoneal), e da presença ou ausência de metástases
viscerais nonpulmonary (tais como osso, cérebro, ou fígado), são fatores prognósticos
64
independentes para a progressão livre de survival. Em pacientes com seminoma,
nonpulmonary metástase visceral é o único fator prognóstico significativo. Os pesquisadores
concordam sobre a boa-, com intervalo de, e de má-prognóstico estratos para NSGCT; não
pobres estrato de risco é definido no seminoma . O marcador corte valores foram
incorporados na revista TNM classification. marcador níveis deve ser determinado antes e
após a orquiectomia. Só que permanecem elevados níveis marcador após orquiectomia (tendo
em conta AFP / HCG meia-vida) devem ser utilizados para determinar IGCCCG risco estatuto
antes da quimioterapia. Os dados também sugerem que o marcador tumoral meia-vida e
IGCCCG classificação são independentes marcadores de outcome. A utilização do IGCCCG
critérios foi validado em uma análise agrupada de 1000 pacientes para seleção de pacientes
que se considera â € œgood de risco, e deve ser usado no prática 21
7.7 TRATAMENTO
Gestão da Clínica Fase I Doença
Seminoma Tumores de células germinativas
Radioterapia
Radioterapia mantém um padrão de tratamento para pacientes com estádio clínico I
seminoma. Sistêmica recaída após radioterapia, muitas vezes se apresentando como uma
posterior mediastinal ou supraclavicular massa, média 4%, e a taxa de mortalidade é inferior a
2%. Um randomizado mostra que um para-aórticos portal, excluindo o ilíaca ipsilateral e
pélvica nós, é tão eficaz como um dog-leg portal na sobrevida global. Embora pareça menor
toxicidade, mais pélvica pode ocorrer recidivas. Convencionais fraccionamento de estádio
clínico I doença é de 150 a 180 cGy de cinco sessões por semana usando alta energia
acelerador linear vigas para uma dose total de cerca de 2.500 cGy . Um estudo recente sugere
que os resultados após 30 Gy e 20 Gy são equivalent.48 Eletiva, profilácticos radioterapia é
contra-indicado para o mediastino. Blindagem do testículo contralateral resultados em uma
exposição de 1% ou menos do total da dose. Pelo lado esquerdo, tumores testiculares
primárias, o hilo renal esquerda deve ser incluída. Tratamento dos linfonodos pélvicos vezes é
necessária para T4 tumores primários, violação escrotal, ou um cordão espermático margem
envolvidos no anel interno. A taxa de recidiva no portal irradiados após terapia adequada
radiação é muito baixa. 21
Quimioterapia
65
O uso da quimioterapia no estádio clínico I seminoma tem sido um foco de ensaios
clínicos na Europa, mas esta abordagem permanece controversa nos Estados Unidos. A
Pesquisa Médica Council (MRC) e da Organização Europeia para a Investigação e Tratamento
do Câncer (EORTC) realizado um ensaio randomizado de 1.477 pacientes, comparando a uma
dose única de carboplatina após orquiectomia a radioterapia externa therapy.51 com uma
mediana de seguimento de 4 anos, o livre de taxas de recaída para os pacientes tratados com
carboplatina e radioterapia foram semelhantes aos 3 anos (95% e 96%, respectivamente). A
maioria das recorrências na radioterapia grupo ocorreu acima do diafragma, em contraste com
predominantemente retroperitoneal recidivas no carboplatina grupo. Um grupo espanhol
relatou o uso do risco-adaptados quimioterapia, mas com dois ciclos de carboplatina e
pacientes selecionados com base no risco elevado para recurrence. O estudo citou uma
recaída 3,3%, mas com um curto seguimento mediano de 34 meses . Apoiar este tratamento
opção são as observações que ele é bem tolerada e primeiros resultados são encorajadores. As
críticas incluem a inferioridade da norma de dose carboplatina comparado com cisplatina em
todos TGC (incluindo seminoma), a observação de que a maioria dos pacientes recebendo
carboplatina reincidência no retroperitônio, exigindo contínuo acompanhamento de longo
prazo CT do abdômen e pelve; falta de longo prazo follow-up, e incapacidade de avaliar a
toxicidade da tarde carboplatina. Single-agente carboplatina não tem sido sistematicamente
apoiada por todos os grupos e permanece controverso. Assim, os investigadores norteamericanos continuarão a apoiar radioterapia ou fiscalização, como o nível de cuidados, até
que essas críticas têm sido suficientemente addressed. 21
Tumores Não seminomatosos de células germinativas
Se um doente tem estádio clínico I NSGCT após estadiamento inicial, a escolha da
gestão depende de características específicas histológico e do estatuto das concentrações
séricas marcador tumoral. Radioterapia não desempenha qualquer papel na sua primeira
gestão, uma vez que a quimioterapia subsequente recidiva pode ser comprometido e os
sistêmica taxa de recaída é maior do que para seminoma. 21
Dissecção de linfonodo retroperitoneal
RPLND fornece informações críticas estadiamento e deve ser sempre realizada com
intenção curativa. Adequado para RPLND exposição pode ser alcançada, quer através de uma
toracoabdominal ou uma abordagem transabdominal. O bilateral infrahilar RPLND modelo
substituiu o suprahilar dissecção e é o padrão contra o qual alternativas terapêuticas são
julgados (Fig. 41,4) .55,56 Suprahilar dissecção pode resultar em aumento da incidência de
66
chylous renovascular e ascite pancreática e complicações, e suprahilar metástase é rara em
fase de baixa NSGCT. Assim, suprahilar dissecação está reservado para hoje residual hilares ou
suprahilar massas após quimioterapia para NSGCT.56 avançada fase de um acordo bilateral
infrahilar RPLND inclui a precaval, retrocaval, paracaval, interaortocaval, retroaortic, preaortic,
para-aórtica e ilíaca comum linfonodos bilateralmente . Uma vez que o próprio navio ou
gonadal tecido adjacente ao porto maio doença, a veia gonadal ipsilateral e envolvente
fibroadipose tecido a partir de sua inserção ao anel interno deve ser completamente excisadas
para minimizar a possibilidade de uma tarde paracolic recurrence.57 O procedimento está
associado a uma mortalidade taxa inferior a 1%, e as principais complicações, como
hemorragia, lesão ureteral, obstrução intestinal, embolia pulmonar e deiscência ferida são
raros. Menores complicações incluem lymphocele, atelectasias, infecção ferida, e íleo
prolongado. Estudos recentes relatam uma diminuição do tempo de internação hospitalar,
bem como uma diminuição significativa nos dois maiores e menores complicações. O mais
consistente a longo prazo morbidade com um padrão bilateral RPLND foi ejaculação
retrógrada e subseqüente infertilidade secundária a fibra do nervo simpático danos. 21
Perda de antegrade ejaculação está relacionado à extensão da dissecção
retroperitoneal. Antegrade ejaculação exige coordenação dos três eventos distintos: (1)
encerramento do colo vesical, (2) seminais de emissão, e (3) ejaculação. Os nervos simpáticos
que medeiam seminal emissões provêm principalmente da coluna toracolombar T12 a L3.
Depois de deixar o tronco simpático, as fibras convergem em direção à linha média e formam o
plexo hipogástrico próximo à bifurcação aórtica. Do plexo hipogástrico, fibras simpáticas
viagem através de nervos pélvicos para inervar os ductos deferentes, vesículas seminais,
próstata e colo vesical. Ejaculação é mediada pelo combinado autonômicos e somáticos
inervação originários no sacro e lombar da medula espinhal níveis. Estimulação simpática
aperta o colo vesical, que pudendo inervação somática a partir de S2 a S4 provoca
relaxamento do esfíncter uretral externo e rítmica e contração da musculatura perineal
bulbourethral. Os gânglios simpáticos paravertebrais, fibras simpáticas pós-T2-4, no plexo
hipogástrico convergem em torno da bifurcação aórtica e são críticos para a conservação da
antegrade ejaculação. Simpático e cadeias de pós-fibras simpáticas podem ser identificados
prospectivamente, meticulosamente dissecados e preserved.58 Duas abordagens gerais têm
sido utilizados para proteger estas estruturas: um modelo modificado RPLND e, mais
recentemente. 21
Modificado RPLND modelos maximizar taxas de ejaculação, limitando dissecação em
áreas pensa ser a redução do risco de disseminação metastática baseada em estudos de
67
mapeamento cirúrgico. Estes modelos não se identificam fibras nervosas específicas, mas deve
incluir ressecção de todos os interaortocaval e ipsilaterais linfonodos entre o nível dos vasos
renais e da bifurcação da artéria ilíaca comum. Esta abordagem minimiza contralateral
dissecação, reduzindo assim o trauma de plexo hipogástrico e contralateral pós-fibras
simpáticas. Preservação da antegrade ejaculação com esta abordagem varia entre 50% a 80%.
Emergentes dados sobre os atrasos de recaída e Reoperative retroperitoneal cirurgia sugerem
que os estudos de mapeamento modelos modificados nos quais se baseiam pode subestimar o
grau de retroperitoneal disease.56, 59 Se doença é deixado para trás por um modelo
modificado operação, então ela vai reaparecer. Além de exigir à base de quimioterapia
cisplatina, recidivaram exige GCT reoperação.
A incidência, sites e histologia da doença fora dos cinco modelos modificados RPLND
foram avaliados em 500 pacientes consecutivos com estádio clínico I e II NSGCT que realizaram
primárias RPLND. Utilizando os resultados de um modelo bilaterais como o funcionamento
normal, a doença fora relatado vários modelos teria sido observada em 3% a 23% de todos os
pacientes e de até 11% dos pacientes com doença PN1. A histologia fora modelos não
diferiram dos que, dentro do modelo. Teratoma Chemoresistant estava presente em 21% a
30% dos nodos positivo no ensino primário RPLND espécimes e em aproximadamente 40% do
postchemotherapy RPLND. A taxa de recorrência retroperitoneal fora um modelo modificado
não pode ser estimado de forma adequada se o seguimento pós-operatório é insuficiente, o
paciente recebeu quimioterapia pós-operatória, e / ou estudos multicêntricos introduzir
significativas cirúrgico variability. 21
A preocupação com a ressecção incompleta é semelhante seguintes primários RPLND
ou postchemotherapy RPLND; tanto demonstrar sobrevida diminuiu rates. Desde unresected
teratoma pode crescer, invadir, e / ou transformação, e desde teratoma e transformação
maligna são sobre-representadas em tarde recaída e Reoperative cirurgia, ressecção completa
de todas as doenças é necessary.60 Modificado modelos deve ser cuidadosamente
considerada, uma vez que não irá compensar quimioterapia eficaz para subótimos inicial
cirurgia. 21
Nerve-sparing técnicas podem ser utilizados no ensino primário ou postchemotherapy
definição. Em um nervo-poupadores RPLND, tanto simpático cadeias, as fibras pós-simpático, e
do plexo hipogástrico prospectivamente são identificados, dissecados e preservados. Com
prospectivo nervo-poupadores técnicas, antegrade ejaculação é preservada em mais de 95%
de todos os pacientes. Portanto, o valor original de modelos para evitar a perda de função
ejaculatória é diminuído. Seja qual for a abordagem, as margens de ressecção não deve ser
comprometida em uma tentativa de preservar a ejaculação. 21
68
Novos agentes
Um número de um único agente ensaios foram realizados em refratários TCG. Tanto
gemcitabina e oxaliplatin demonstraram antitumoral activity. Um estudo da gemcitabina em
combinação com oxaliplatin produziram uma taxa de resposta de 44% em esquema com
cisplatina e paclitaxel refratária GCT.132 mais gemcitabina tem actividade após alta dose
terapêutica em pacientes selecionados com o mínimo de encargos e tumor completa antes
responses.133 oral etoposide continua a desempenhar um papel na gestão paliativos de
refratários TCG. 21
8.0 Epidídimo
8.1 FISIOPATOLOGIA
Tumores do cordão espermático e paratesticulares
Lipomas são lesões comuns envolvendo o cordão espermático proximal. São
frequentemente identificados no momento do reparo de uma hérnia inguinal. Embora
diagnosticados como “lipomas”, muitas destas lesões provavelmente representam tecido
adiposo retroperitoneal que foi puxado para o canal inguinal juntamente com o saco hernial, e
não de uma neoplasia verdeira.
O tumor paratesticular maligno mais comuns localizados na terminação distal do
cordão espermático são os rabdomiossarcomas em crianças e lipossarcomas em adultos. 25
Demais sintomas e manifestações iguais testículo
Bibliografia
1 Wunsch-Filho V. Insights on diagnosis, prognosis and screening of renal cell carcinoma. Sao Paulo Med J
2002;120:163-4.
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