investigação do abortamento habitual

3:20:37
Como abordar perda gestacional
recorrente (PGR) – direto ao ponto
Hitomi Miura Nakagawa
Iatrogenias terapêuticas
46º Congresso de
Ginecologia e Obstetrícia
do Distrito Federal
Perda Gestacional Recorrente (PGR) – iatrogenias terapêuticas
Etiologia?
(50%)
causa
Frustração
Dificuldade
Avaliação?
recorrência
Hitomi Miura Nakagawa
MBE
Tratamento?
Trauma emocional:
Depressão, culpa,
Negação, ciúme
Ansiedade, choque,
Sensação de perda
ou vazio,
Tristeza, raiva
Inadequação
Distúrbio do sono
Isolamento social,
Dist. relacionamento
Falhas metodológicas nos estudos de PGR
Parâmetro relacionado ao estudo
Efeito sobre o resultado do estudo
Caracterização deficiente do AR ou subgrupos
Dificulta comparação entre estudos e
performance de meta-análises
(gestação BQ/BCF, reabsorção de tubária, atraso menstrual)
Definição de AR: > 2 perdas
(> f de anomalia crss “de novo”)
< risco estimado dos fatores estudados
em ECC ou efeito terapêutico em ERC
Avaliação de viés
> prevalência do fator estudado
(seleção inconsciente de pacientes / caracter. específicas ≠ pop geral)
Seleção de controles
(controles do serviço X pop geral)
“Timing” inadequado das amostras
> diferença na prevalência do fator estudado em ECC
ou efeito terapêutico em ERC
(fatores de coagulação/Ilógico alt. com gest e período gest.)
altera diferença na frequência do fator estudado
em ECC
Viés de monitorização das 2 coortes estudadas
> diferença na prevalência do fator
(detecção de gestação em TRA X atraso menstrual)
Pacientes de idade avançada
< efeito terapêutico em ERC
(> 40anos, > aneuploidia)
Controles hístóricos
> efeito terapêutico em trials terapêuticos
(estudos prévios ou pp pcte c/ monitorização distinta)
Inclusão após detecção do BCF
< efeito terapêutico em ERC
Término prematuro do estudo após análise interina
> ou < efeito terapêutico em ERC
Inclusão de aborto aneuplóide
< efeito terapêutico em ERC
(cariotipagem para distinção da etiologia X ef. terapêutico)
Christiansen OB. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss.
Curr Opin Obstet Gynecol. 2006 Jun;18(3):304-12 – adaptado
AR = abortamento recorrente; ECC = estudo caso-controle; ERC = estudo randomizado controlado
Hitomi Miura Nakagava
Perda Gestacional Recorrente (PGR) – iatrogenias terapêuticas
Definição:

≥ 2 episódios espontâneos consecutivos (US ou histopatologia)
=> excluídos: molar, ectópica, BQ
(Practice Committee ASRM, 2008))

Primário ou secundário: perfis distintos
(Stirrat, 1990; Paukku et al, 1999)

Nascimento sem tratamento: 40 a 77%
(Portnoi et al, 1988; Goldenberg et al, 1993; Scott, 1995; Habayeb & Konje, 2004; Laufer et al, 1994)
Hitomi Miura Nakagawa
Perda Gestacional Recorrente (PER) – iatrogenias terapêuticas
Risco de perdas:
 15% = esporádico X 2% = 2 consecutivas X 0,4-1% = 3 consecutivas

G1 = 11-13% X após 1 = 14-21% X 2 = 24-29% X 3 = 31-33%X >4 = 25-46%

IG < 6sem = 22-57% X 6-10sem = 15% X >10sem = 3%
Fatores de risco:
causa (genética dp tipo)
idade materna (qualidade oocitária)
paridade (>, pior)
parto prévio (resultado = prognóstico)
IG na perda (causa, perda em IG ~, qto > é pior)
Tulandi e col , 2013 – adapatação de Anderson e col, 2000
PGR versus Idade Materna
Correlação entre idade e evolução da gestação subsequente em mulheres atendidas em
Clínica para PGR
Idade
(anos)
N mulheres
(%)
Concepção
(%)
N
gestação
Nativivos
(%)
<25
25–30
31–35
36–40
>40
Total
21 (11)
52 (28)
51 (27)
50 (27)
15 (8)
189
19 (90)
34 (67)
37 (73)
28 (56)
4 (27)
123 (65)
25
47
45
37
5
159
18 (72)
34 (72)
30 (67)
24 (65)
1 (20)
107 (67)
Habayeb, OMH, Konje , JC.The one-stop recurrent miscarriage clinic: an evaluation of its effectiveness and outcome Human Reproduction
2004; 19 (12): 2952–8.
Hitomi Miura Nakagava
Etiologia do PGR
Inexplicados
(inclui trombofilias não-SAAF)
40 a 50%
Causas Endócrinas
17 a 20%
Infecções
0,5 a 5%
Causas auto-imunes
20%
Causas Anatômicas
10 a 15%
3:20:47
Hitomi Miura Nakagava
Causas Genéticas
2 a 5%
(Ford & Schust, 2009)
AVALIAÇÃO DA PGR
História e exame físico
IG (PGR em IG ~, causas distintas) e características das perdas (anembrionado, vivo)
Curetagem
Doenças familiares, consanguinidade, anomalias congênitas, síndromes
CM
Trombose
Avaliações anteriores
Exame físico
Sinais de endocrinopatias
Anomalias de órgãos pélvicos
Exames complementares (recomendação Grau A*)
Imagem: USG/3D, HSSG, HSG, HSC, RNM *
Ac CLP IgG e M (X viroses), anticoagulante lúpico * => anti-β2 glycoprot I/antifosfatidilserina
IgG e M => (TTPa, Tempo de coagulação do kaolim ou Tempo do veneno da víbora de Russel) => 2X, 12 sem
TSH e anti-TPO (grau de recomendação B)
Cariotipagem do casal e material do aborto (infrequente, definitiva, $, progn lim) *
3:20:48
Hitomi Miura Nakagava
Adaptado de Tulandi& Al-Fozan, UpToDate 2013 ; Negro et al, JCEM 2010;
Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2007
3:20:53
TERAPÊUTICA DA PGR
MBE = limitada
Baseada em experiência clínica e estudos observacionais
Intervenções guiadas pelas causas
Anomalias genéticas Aconselhamento
Estudo genético: BVC, amniocentese, FIV com PGD (dados?)
Recepção de gametas ou embriões, adoção
Anomalias uterinas HSC
Circlagem de colo uterino
Útero de substituição
SAF Heparina*/HBPM (início c/ gestação i-u) + AAS (início com tentativa de concepção)
13 estudos 849 mulheres, redução de 54% das PGR Empson et al. Cochrane, 2009.
Riscos: hemorragia, trombocitopenia, osteoporose*
TSH > 2,5
Gravidez => aumenta necessidade de HT em 30 ~40%
4132 gestantes s/ anti-tireóide: < 2.5 mIU/l (n = 3481): perda gestacional 3,6%
2.5-5.0 mIU/l (n = 642): perda gestacional 6,1%
Levotiroxina
3:20:59
Hitomi Miura Nakagava
Garber et al. Endocr Pract ,2012; Negro et al. JCEM, 2010.
Adaptado de Tulandi& Al-Fozan, UpToDate 2013 ; Negro et al, JCEM 2010;
Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2007
RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS PARA PGR QUE REQUEREM MAIS ECR
Tender loving care
(Stray-Pedersen and Stray-Pedersen, 1984; Clifford et al., 1997; Brigham et al., 1999)
IMUNOTERAPIA – nenhuma eficaz, algumas deletérias/infecções, auto-Imunidade
20 trials: alta qualidade
ILP (12 trials, 641 mulheres): OR 1.23, 95% CI 0.89 - 1.70;
I com células de doador (3 trials, 156 mulheres): OR 1.39, 95% CI 0.68 - 2.82;
Infusão de membrana trofoblástica (1 trial, 37 mulheres), OR 0.40, 95% CI 0.11 - 1.45;
Porter et al,. Cochrane, 2010.
Ig IV (8 trials, 303 mulheres): OR 0.98, 95% CI 0.61 - 1.58.
(relacionado c/: febre, anafilaxia, náusea, cefaléia, mialgia, rubor Rai & Regan. Lancet, 2006.
Plasmaferese (infecções), Hidrocloroquina
Lockwood & Schur. UpToDate, 2013.
* Considerar experimental e só recomendado em trial clínicos/CEP
GLYCOCE – anti-inflamatório e supressão das células NK
Empson et al. Cochrane, 2009.
Prednisona 0,5 a 0,8mg/kg/d
Eficácia incerta VO
Complicações: amniorrexe/parto prematuro, DM gestacional, HAS materna, DHEG
Rai & Regan. Lancet, 2006.
METFORMINA – eficácia questionada
SOP: 20 – 40% > abortamento que na população obstétrica geral
3:21:04
Hitomi Miura Nakagava
RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS PARA PGR QUE REQUEREM MAIS ECR
BROMOCRIPTINA
PRL em PGR > na gestação precoce
Efeito questionável
Tto sugerido mesmo sem hipoGn
Christiansen et al. FS, 2005
FISH do espermatozóide e pesquisa da fragmentação do DNA espermático
ASRM. FS, 2012.
Seleção durante a fertilização
* TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS
Prevenção de tromboembolismo venoso materno
Pesq: mutação F V Leiden, gen Pt G20210A, defic prot S,
mutação MTHFR (gerando hiper-homocisteinemia), prot C, antitrombina
anticoagulação parece NÃO prevenir perda gestacional
(>ia das portadoras com bebês nascidos)
ASRM. FS, 2012; Christiansen. Curr Opin OG, 2006
3:21:07
Hitomi Miura Nakagava
O QUE FAZER COM PGR SEM CAUSA IDENTIFICADA?
HÁBITOS
Sem ERC
Eliminar: tabaco, álcool, cafeína e reduzir IMC
Exercício físico e atividade sexual???
PROGESTERONA
Coomarasamy & Truchanovicz. BMJ, 2011
Frequentemente prescrita => empírico
Haas & Ramsey. Cochrane, 2010.
OR 0,4 – 0,5, mas CI largo, poucos casos => + estudos
Hipospádia (deformidades do pênis ou uretra): 5-8/1000 na pop geral => s/ aumento
hCG
Morley et al. Cochrane, 2009.
5.000 UI/sem a 9.000UI, 3X/sem
OR como preventivo de perda gestacional subsequente no 1°T = 0.74 (CI 0.44 -1.23)
Evidência insuficiente
Eventos adversos para mãe ou concepto Ø
AAS e/ou HEPARINA:
Evitar AAS: Grau B
Sem redução das tx de PGR
Não indicado
3:21:08
Hitomi Miura Nakagava
Van den Boogaard et al. RBM Online, 2010
Kaandorp et al. NEJM, 2010
Toth et al. J Reprod Immunol, 2010
O QUE FAZER COM PGR SEM CAUSA IDENTIFICADA?
INDUÇÃO DA OVULAÇÃO:
Tulandi & Al-Fozan. UpToDate, 2013
HMG: tto de defeitos endometriais e/ou IL
CMF: oferta folicular c / FL adequada, mas efeito anti-E => evitar
OVO-RECEPÇÃO:
Idade com qualidade oocitária pobre
ÚTERO DE SUBSTITUIÇÃO:
Rastreamento detalhado da causa =>
PGR ou falha de implantação
IMUNOTERAPIA:
Sem benefício em ERC
Tang & Quenby. Curr Opin OG, 2010 Daya et al. HRUp, 1999
COMBINAÇÃO:
50 gestantes c/
Prednisona 20mg/d +
Progesterona 20mg/d +
AAS 100mg/d +
Folato 5mg/d, pré e durante gestação
Nativivos = 77 X 35% (P = 0,04)
3:21:09
Hitomi Miura Nakagava
Idade
materna
Abortos
espontâneos (%)
Gestações
ectópicas (%)
Natimortos
/1000
12-19
13.3
2.0
5.0
20-24
11.1
1.5
4.2
25-29
11.9
1.6
4.0
30-34
15.0
2.8
4.4
35-39
24.6
4.0
5.0
40-44
51.0
5.8
6.7
>=45
93.4
7.0
8.2
Adaptado de Anderson & Johnson. Postgrad Ob Gyn 2000
In Tulandi & Al-Fozan. UpToDate, 2013
Perda Gestacional Recorrente (PGR)
iatrogenias terapêuticas
 Investigação precoce: BCF, idade, infertilidade
 Etiologia desconhecida = metade
 Nascimento após PGR = alto
 PGR = poucas evidências de ERC
 Avaliação de risco-benefício =>
análise criteriosa e
decisão com paciente
 Apoio emocional e psicológico
46º Congresso de
Ginecologia e Obstetrícia
do Distrito Federal
Perda Gestacional Recorrente (PGR) - iatrogenias terapêuticas
DIRETO AO PONTO
 Terapêuticas comprovadas: anomalias genéticas, anatômicas,
SAF e endócrina (tireóide)
 Terapêutica empírica: uso de progesterona
 Imunoterapia: “vacinas” (ILP, I com células de doador, infusão de
membrana trofoblástica), Ig IV, plasmaferese, glyCE, hidrocloroquina
 PGR sem causa aparente: progesterona, indução da
ovulação, ovo-recepção, útero de substituição X AAS/heparina,
Imunoterapia