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Pontos Críticos na Manipulação
de Medicamentos
Farm. Renata Helena
Fiscal da VISA Campo Grande
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Aspectos específicos do processo
magistral
•
•
•
•
•
•
Preparação artesanal e unitária;
Diversidade de formulações;
Associações de ingredientes ativos;
Variações do excipiente ou veículo;
Formulações específicas e individualizadas;
Equipamentos, tecnologias e fatores
econômicos inviabilizam na prática a
realização de estudos complexos de
avaliação da qualidade.
Análise sistemática dos erros
Buscando soluções
Problemas
Casos Clonidina/
clonidina /
digoxina
Análise
Teor >
Baixo IT
Fármacos em
 conc
Caso Levotiroxina
(Franca)
Provável
Sobredose
Fármaco em
 conc
Não conformidades
relacionadas a
Uniformidade de
conteúdo
Cápsulas
Contendo
Fármacos em
 conc.
Prováveis soluções
Falha na
Identificação
e nas BPMF
Pesagem ?
Mistura ?
Procedimento
de mistura
deficiente
Medidas corretivas:
Treinamento
Dupla-checagem
Segregação da mp
Identificação Especial
Diluição da mp
Diluição geométrica
Treinamento
Qualificação
CQ
Cumprimento das BPMF
Diluição geométrica
Treinamento
Qualificação
CQ
Cumprimento das BPMF
Variáveis do produto farmacêutico
Alguns Desvios de Qualidade Frequentes em
Medicamentos Manipulados
- Teor de princípio ativo
(excesso  mortes por clonidina, levotiroxina, clonidina, etc)
(insuficiente  falhas terapêuticas)
- Qualidade da matéria prima
(origem ? e falta de análise da matéria prima, contaminantes etc)
- Heterogeneidade/Uniformidade de conteúdo
(acentuada divergência de quantidade de PA entre unidades de
um mesmo frasco)
- Biodisponibilidade do princípio ativo
Desvios da qualidade (mais freqüentes)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Identificação;
Especificação das matérias primas;
Heterogeneidade de conteúdo;
Escolha de excipientes;
Armazenamento e embalagem;
Estabilidade (química, física e microbiológica);
Determinação do prazo de validade;
Incompatibilidades: físicas e químicas;
Ajustes de parâmetros farmacotécnicos (pH,
conservantes e estabilizantes);
• Cálculos farmacêuticos (fator de equivalência,
correção, mEq, isotonia).
MP passíveis de adulteração ou troca
Exemplo: Vitamina B2 X Coenzima Q 10
Descrição
Solubilidade
Ponto de fusão
Coenzima Q 10
(cardiotônico,
R$ 10.500,00 o
quilograma)
Pó cristalino
amarelo a
alaranjado.
Praticamente insolúvel
em água, pouco
solúvel em etanol e
em metanol,
facilmente solúvel em
clorofórmio.
em torno de 48oC.
Vitamina B2
(suplemento
alimentar, R$
70,00
o quilograma)
Pó cristalino
amarelo ou
amarelo
alaranjado.
Muito pouco solúvel em
água, praticamente
insolúvel em álcool e
em éter.
em torno de 280ºC
com
decomposição.
MP passíveis de troca
Exemplo: Itraconazol pellets X Omeprazol pellets
MP passíveis de troca por grafia semelhante
Exemplo: Cloridrato de Sertralina X Cloridrato de Sibutramina
Identificação por Espectrofotometria de Absorção no Ultravioleta
Cápsulas de Cloridrato de Sertralina 50 mg
MEDIC XXXX/05
1,8
1,5
Absorvância
1,2
A bs. (M ed ic X X X X / 0 5 14,9 mcg / mL)
A bs. (Clo r. Sib ut ramina 15,12 mcg/ mL)
0,9
A bs. (Clo r. Sertralina 15,0 9 mcg / mL)
0,6
0,3
0
200
220
240
260
280
Comprimento de Onda / nm
300
320
340
Pontos Críticos na Manipulação de
Medicamentos
• Objetivos:
– Discutir os aspectos farmacotécnicos críticos
envolvidos no processo de manipulação das
diferentes formas farmacêuticas;
– Relacionar os desvios de qualidade mais comuns
e discutir suas soluções;
– Discutir aspectos relacionados à estabilidade,
embalagem e armazenamento de MP e
medicamentos manipulados;
– Discutir os aspectos críticos relacionados à
manipulação de fármacos potentes,
sensibilizantes e perigosos.
Medicamentos
Formas Farmacêuticas Sólidas
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Aspectos críticos
•
•
•
•
•
Pesagem
Mistura;
Encapsulação;
Condições ambientais e armazenamento;
Aspectos biofarmacêuticos: absorção de FFS orais.
•
PESAGEM MONITORADA consiste de um sistema acoplado às balanças
digitais de nossos laboratórios que visa monitorar a pesagem de
substâncias, evitando falhas do operador na pesagem e escolha da matéria
prima através de leitura óptica de código de barras, evitando assim, erros
neste processo que é dos mais importantes na produção de medicamentos.
Desta forma, além de assegurar que as substâncias e as dosagens de seus
medicamentos estão corretas, este sistema agiliza a rastreabilidade das
formulações através de identificação virtual de lote, validade, fornecedor,
operador, etc.
Aspectos críticos - MISTURA
• Mistura:
– Operação farmacêutica;
– Característica: homogeneidade.
• Fatores que interferem na mistura
– Densidade;
– Tamanho e forma das partículas;
– Proporção dos diferentes componentes.
• Mistura de pequenas quantidades
– Espatulação
– Trituração (Gral & Pistilo)
• Mistura de maiores quantidades: misturadores de corpo móvel
Misturador cúbico
Misturador em V
Misturador
Sua cápsula em formato
de Y é feita de material
descartável PET
Um sistema de vibração de alta
freqüência faz com que as partículas se
choquem, melhorando a mistura e
evitando que a eletricidade estática
gerada pelo atrito retenha o pó na
cápsula durante a mistura.
• Mistura por diluição geométrica
– Proporções diferentes dos componentes;
– Fármacos potentes;
– Baixa dose posológica;
– Maior precisão;
– Maior segurança.
• Diluições de fármacos potentes
Faixas de diluições sugeridas conforme faixa posológica
Faixa posológica
Diluição sugerida
Fator de correção
Até 0,1mg
1:1000
1000
De 0,1 a 1mg
1:100
100
De 1 a 10mg
1:10
10
• Estabilidade das diluições sólidas:
– Risco de separação (Aiache et al., 1998);
– Substâncias de baixo índice terapêutico:
• Item 2.12.3. Devem ser realizadas análises de teor de
cada diluído logo após o preparo e monitoramento
trimestral do armazenado, podendo haver diminuição
do tempo de monitoramento dependendo do tipo do
diluído.
Formas Farmacêuticas Sólidas: Cápsulas
Critérios para escolha de Excipientes
Cápsula gelatinosa dura:
FF oral de eleição na Farmácia Magistral
• Desafios:
– Seleção do excipiente;
– Problemas de incompatibilidades e estabilidade;
– Mistura de pós e homogeneidade;
– Fluidez dos pós e lubrificação;
– Medição e transferência do volume de pó a ser
encapsulado;
• Variação de peso e UC;
– Taxa de dissolução;
– Complexa relação entre os parâmetros de formulação.
Manipulação de Cápsulas
• Cápsulas Duras: Cálculos para pesagem
- Considerar fatores de equivalência e/ou de correção
(USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005).
Fator de Equivalência
• Fator utilizado para fazer cálculo da conversão da
massa do sal ou éster para a massa do fármaco ativo,
ou da substância hidratada para a substância anidra.
• PM do sal = 288,35 = 1,20
(salbutamol)
• PM da base
239,31
• Fator de Correção
• Fator utilizado para corrigir a diluição de uma
substância, o teor de P.A., o teor elementar de um
mineral ou a umidade.
• Prescrição:Magnésio
• MP: aspartato de magnésio Teor de Mg:9,8%
• Fc= 100 =10,20
9,8
Manipulação de Cápsulas
Cápsulas Duras: PESAGEM
Requisitos prévios para operação de balanças de precisão
• Evitar
– alterações bruscas de temperatura
– exposição direta ao sol
– correntes de ar;
• Base fixa e firme e sem trepidações;
• Nivelamento
• Calibração / ajuste / verificação.
• Maior segurança: dupla checagem.
Manipulação de Cápsulas: PROCESSO IDEAL
Pesagem
Comp. ativo(s)
Trituração
Tamisação
Mistura
Pesagem/medida
diluente
Tamisação
Encapsulação
Influência do excipiente na dissolução
Formulação 1:
Estudo do perfil de dissolução
Cápsulas de Carbamazepina 200 mg
Estearato de magnésio................ 0,5%
Dióxido de silício coloidal................. 1%
Lauril sulfato de sódio...................... 1%
Manitol........................................... 30%
Celulose microcristalina qsp 100 g
(branca/branca # 0).
Teor dissolvido (%)
100
80
60
40
20
0
0
12
24
36
48
60
72
T empo (minutos)
Cápsulas de Carbamazepina 400 mg
MEDIC XXXXX/05
Formulação 2:
100
90
Sem utilização de excipiente
80
Teor dissolvido- %
70
60
50
40
30
20
10
0
0
12
24
36
48
60
T empo- minut os
72
• Cápsulas Duras: Escolha do tamanho de cápsula
– Tentativa e erro;
– Método volumétrico.
(Thompson, 2004; USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005)
65
1000mg
• Encapsulação: Pellets
– Não triturar;
– Utilizar dosador calibrado;
– Redução de forças eletrostáticas: talco 1%
(Chopra et al., 2002);
Manipulação de Cápsulas:
Conferência: Check-list
• Ordem manipulação x receita x requisição x rótulo;
• Características organolépticas;
• Travamento;
• Tamanho da cápsula x ficha de manipulação;
• Cor da cápsula x padronização x ficha de
manipulação;
• Enchimento das cápsulas;
• Contagem das cápsulas;
• Peso médio;
• Rótulos de advertência, portarias, dobras, etc;
• Sachê com dessecante.
Manipulação de Cápsulas:
Embalagem e Armazenamento das Cápsulas
• Vidro
• Polietileno
• Exsicadores e algodão hidrófobo
• Blísteres
• Ao abrigo do calor e da umidade
Medicamentos
Formas Farmacêuticas Líquidas
Formas Farmacêuticas Líquidas:
Aspectos críticos
•
•
•
•
Instabilidade química, física e microbiológica;
pH;
Palatabilidade;
Intolerância e/ou sensibilidade aos ingredientes inertes;
– Edulcorantes e flavorizantes;
– Conservantes (ex. benzoatos, parahidroxibenzoatos);
– Solventes: limitação do uso de etanol, propileno, PEG,
óleos, etc.
– Corantes:
• Reações de hipersensibilidade: Amarelo tartrazina
(FD&C amarelo 5), FD&C amarelo 6, FD&C vermelho
36, FD&C vermelho 17 e derivados trifenilmetano
(FD& Azul 1e 2 e verde 3);
• Fotossensibilização:corantes xantênicos (FD&C
vermelho 3 e 22).
Suspensão – uma FF crítica!!!
Características de uma boa suspensão
• Tamanhos de partículas: variáveis entre 1 a 50 m (1 a 100 m);
(USP Pharmacists’, 2005)
• Sedimentação lenta;
• Redispersão fácil;
• Fluidez - viscosidade;
• Estabilidade química, física e microbiológica – droga dispersa e
não solubilizada;
• Elegância farmacêutica;
• Permitir a administração de dose uniforme.
Suspensão
Material utilizado:
Gral & Pistilo
Moinho de rolos
Moinho coloidal
Suspensão
• Estabilidade: observação das propriedades físicas
– Uniformidade;
– Sedimento;
– Crescimento cristalino*;
– Dificuldade de redispersão;
– Crescimento de bolores, bactérias;
– Odor e perda de volume.
•
Orientações ao paciente: Agitar antes de usar.
Alguns problemas comuns
Inversão do açúcar em xaropes
Grumos em uma suspensão
Oxidação de uma suspensão
tamponada de Omeprazol
Medicamentos
Formas Farmacêuticas Semi-sólidas
Formas Farmacêuticas Semi-sólidas:
Aspectos críticos
•
•
•
•
•
•
Padronização
Compatibilidade
Manipulação de fármacos em baixas concentrações
Homogeneidade e uniformidade
Estabilidade
Embalagem
Preparação
Método manual
Espátula e Placa
Gral e Pistilo
Preparação
Método mecânico
EMP
Moinho coloidal
Moinho de rolos
Incorporação de Ingredientes Ativos
Método manual
• Espátula ou pistilo;
• Placa de vidro ou gral.
• Excesso pode ser em torno de 10%.
Princípios gerais
Redução do tamanho das partículas
• Trituração,
• Trituração por intervenção
• Levigação – processo de redução do tamanhos de
partículas sólidas por trituração em um gral ou
espatulação, utilizando pequena quantidade de um
líquido ou de uma base na qual o sólido não é solúvel.
Escolha da forma do fármaco
• Ex.: Enxofre coloidal ao invés do precipitado, ácido bórico
pó ao invés de cristais)
Dissolução do fármaco
• Ingredientes Cristalinos – Exs: Uréia, testosterona,
cânfora, etc.
Princípios gerais
Controle da qualidade
• Peso líquido final
• Aparência
• Cor, odor, viscosidade,consistência, pH
• Homogeneidade
• Textura (grumos ou arenosidade)
Preocupações relacionadas à estabilidade
Tipos:
• Química
– Compatibilidade dos ingredientes;
– Etc;
• Física:
– Separação de fases (emulsões)
– Perda de volume ou massa
• Microbiológica:
– essencial
– Uso de sistema preservante adequado.
Estabilidade das Preparações Magistrais
Definição
“É a extensão de tempo na qual o produto mantém, dentro de
limites especificados, através do período de armazenamento
e uso, as mesmas propriedades e características que possuía
no momento da sua manipulação”.
(USP Pharmacists’Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007).
Classes de fármacos suceptíveis à oxidação
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003)
Substâncias Fenólicas: morfina, apomorfina, fenilefrina, catecolaminas,
hidroquinona, resorcinol, paracetamol, salbutamol.
Compostos polinsaturados: óleos fixos, gorduras, flavorizantes.
Fenotiazínicos (tioéteres): clorpromazina, prometazina, trifluoperazina,
tioridazina, flufenazina.
Substâncias esteroidais: corticosteróides
Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc.
Antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, etc.
Outras substâncias: vitaminas lipossolúveis, tretinoína, isotretinoína,
vitamina C, anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida,
ergotamina, ergometrina, sulfacetamida, captopril, metildopa, cloridrato de
adriamicina, cianocobalamina, riboflavina, neomicina, 6-mercaptopurina,
PABA, cisteína, tiamina, procaína, sulfadiazina, estreptomicina, neomicina,
fisoestigmina, aminas aromáticas.
Exemplo: Oxidação da Hidroquinona
Hidroquinona
Quinona
Exemplo: Creme c/ hidroquinona 5% oxidado
Exemplo: Creme c/ cetoconazol oxidado
Classes de fármacos suceptíveis à Hidrólise
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ésteres: ex. ác. Acetilsalicílico, procaína, benzocaína, atropina.
Ésteres cíclicos ou lactonas: ex. varfarina, nistatina, digoxina,
digitoxina, ác. ascórbico.
Tioésteres: espironolactona.
Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol, procainamida.
Imidas: ex. fenitoína, barbitúricos, riboflavina.
Amidas cíclicas (anéis lactâmicos): ex. penicilinas,
cefalosporinas.
Carbamatos (Uretanos): ex. carbachol, neostigmina, carbimazol.
Acetal: ex. digoxina, aldosterona.
Tioacetal: ex. lincomicina, clindamicina.
Ésteres Sulfato: ex. heparina.
Ésteres Fosfato: ex. fosfato sódico de hidrocortisona, triclofos
sódico.
Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam, pralidoxima.
Fármacos suceptíveis à Fotodegração
(Connors et al., 1986; Cairns, 2003; Tonnesen, 2004)
•
ácido fólico, aminofilina, ácido 5-aminosalicílico, amiodarona,
•
agentes antifúngico, ácido ascórbico, azatioprina,
•
derivados do ácido barbitúrico, benzocaína, benzodiazepínicos
•
betametasona, carbamazepina, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina,
•
hidroclorotiazida, clorpromazina, ciprofloxacina, clofazimina,
•
corticóides, dapsona, diclofenaco, dihidroergotamina,
•
dihidropiridinas, diltiazem, ergotamina, famotidina,
•
5-fluorouracil, furosemida, haloperidol, hidroxicloroquina,
•
hipoclorito de sódio, ibuprofeno, imipramina, metotrexato,
•
metilprednisolona, metronidazol, midazolam, minoxidil, naproxeno,
nifedipina, nimodipina, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfatiazol,
terbutalina, terfenadina, tetraciclinas, diuréticos tiazídicos, triantereno,
triofluoperazina, coenzima Q10, vitamina A, vitaminas do complexo B,
vitamina D, vitamina E, vitamina K1, entre outros.
Fatores que afetam a Estabilidade
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Forma farmacêutica
pH
Temperatura
Luz
Exposição à atmosfera (O2)
CO2
Umidade
Tamanho da partícula
Outros fatores: solvente,conc. Iônica, constante dielétrica.
• pH:
– Mudança do pH de apenas uma unidade poderia diminuir a
estabilidade de um fármaco na ordem de fator 10 ou maior
(USP 30,2007).
• Temperatura: a velocidade da reação de degradação duplica ou
triplica para cada 10C de aumento da temperatura.
Equação de Arrhenius:
Log k = log A – Ea/(2,303 RT)
Onde:
Ea = energia de ativação.
A = fator de freqüência que se assume como independente da temperatura
para uma dada reação.
R = constante dos gases (8,314 J.mol-1K-1).
T = temperatura em Kelvins.
K = constante de velocidade.
• Exposição ao ar atmosférico: o oxigênio pode induzir à
degradação via oxidação, mas pode ser minimizado
reduzindo o headspace ou pelo preenchimento do espaço
vazio com gás inerte (ex. nitrogênio). Agentes antioxidantes
e/ou sequestrantes também minimizam a degradação
oxidativa.
• Umidade: favorece reações de hidrólise e degradação do
fármaco, pode ser minimizada pelo controle da umidade
relativa no ambiente de manipulação e pela utilização de
dessecantes nas embalagens.
Sinais de Estabilidade
• Alterações visíveis:mudança na aparência física.
– Odor
– Cor
– Sabor
– Textura
• Alterações não visíveis: detectadas somente através de
análises químicas.
Prazo de Validade das Preparações Magistrais
• Prazo de Validade (USP 30, 2007)
“Data após a qual a preparação farmacêutica não
deverá ser usada, é determinada a partir da data da
preparação do produto”.
– Prazo de Validade (medicamento industrializado)
– Estabilidade aproximada (medicamento magistral)
Armazenamento das Preparações
Magistrais
M.P.
Farmácia
Medicamento
Consumidor
Armazenamento das Preparações
Magistrais
To
Umidade
Luz
Estabilidade
M.P.
Preparação
Armazenamento
Distribuição
Transporte
Condições
inadequadas
Inutilização (degradação)
Risco de toxicidade
FIM

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