revista - Bio-Manguinhos/Fiocruz

REVISTA DA SBCC N o 72 SETEMBRO/OUTUBRO 2014
revista
Nº 72 setembro/outubro 2014
R$15,00
Águas farmacêuticas
NBR 7256
sbcc.com.br
ÁGUAS FARMACÊUTICAS
Ponto crítico na produção
A qualidade da água é algo fundamental para a excelência na produção da
indústria farmacêutica, com cuidados extremos que começam no projeto e se
estendem até a manutenção dos sistemas
Luciana Fleury
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SBCC - Set/Out - 2014
Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicação/Bio-Manguinhos
Teste de endotoxina é uma das análises realizadas para
avaliar a qualidade da água farmacêutica produzida
Set/Out - 2014 - SBCC
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ÁGUAS FARMACÊUTICAS
A
qualidade da água usada em
No Brasil, a norma que rege os
uma água seja considerada PW ou WFI.
processos da indústria far-
sistemas de água para usos farmacêu-
Para PW, leva-se em consideração a
macêutica é um tema particularmente
ticos é a RDC 17 de 16 de abril de 2010
contagem total de bactérias (<100 UFC/
sensível no que diz respeito ao controle
da ANVISA (Agência Nacional de Vigi-
ml), ausência de pseudômonas e outros
de contaminação. Afinal, a água pode
lância Sanitária), entidade que publicou
patogênicos, condutividade e TOC (car-
ser utilizada não só para a limpeza de
um complemento específico sobre o
bono orgânico total, na sigla em inglês).
materiais e embalagens primárias (que
assunto em 2013, o “Guia de Qualidade
Para WFI, somam-se a estes parâme-
terão contato direto com o produto)
como também na própria composição
do medicamento. Utilizar água com
qualidade inferior à necessária, além
de gerar um problema regulatório, pode
incluir no processo um agente de contaminação, já que a água tem grande
susceptibilidade para agregar compostos diversos e sofrer recontaminação,
mesmo após a etapa de purificação.
Sistema de produção
de águas farmacêuticas
tem como principais
objetivos produzir
água purificada (PW)
e água para injetáveis
(WFI)
tros a esterilidade, total de particulados
e de endotoxinas bacterianas.
“Vale ressaltar, no entanto, que
quando se deseja exportar o produto,
é preciso ficar atento qual farmacopeia
precisa ser respeitada. A maior parte
dos países aceita a farmacopeia americana ou a europeia. Porém, quando o
objetivo é exportar para a Comunidade
Europeia, é indispensável atender aos
Surge daí a relevância do sistema de
requisitos locais, já que vários aspec-
produção de águas de características
tos não estão harmonizados entre as
farmacopeias, como, por exemplo, a
farmacêuticas, que tem como principais
para Sistemas de Purificação de Água
quantidade de metais pesados que
(AP, na sigla em português, ou PW -
para Uso Farmacêutico” (veja box na
pode estar presentes nas análises das
Purified Water, na sigla em inglês), que
página 18). É preciso, ainda atender ao
águas. Por outro lado, a forma de mo-
pode ser usada no estado líquido ou
disposto na Farmacopeia Brasileira, 5ª
para a formação de vapor, e água para
Edição, que foi estabelecida pela RDC
injetáveis (API, em português ou WFI -
nº. 49, de 23 de novembro de 2010, e
Water For Injections).
que determina os parâmetros para que
Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicação/Bio-Manguinhos
funções a produção de água purificada
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SBCC - Set/Out - 2014
nitoramento de alguns parâmetros, tais
de entrada, recebida da concessio-
que entra no processo de produção de
como a condutividade, é diferente em
nária ou de outra fonte, e que, por
PW ou WFI.
cada farmacopeia. Para alguns, deve
regulamentação, deve ser potável. “É
Depois do pré-tratamento, a água
ser feita a medição em uma determina-
necessário avaliar a dureza da água e
geralmente passa pela osmose re-
da temperatura e, em outros, ela pode
os níveis de cálcio e magnésio antes
versa, que remove a maior parte das
ser medida a qualquer temperatura
de iniciar o abrandamento. A água
impurezas da contaminação iônica,
com uma correção pré-definida. Enfim,
fornecida é clorada, então é neces-
orgânica e de partículas e contaminan-
é preciso seguir a farmacopeia brasi-
sário retirar o cloro, o que pode ser
tes com menos de 1 nm de diâmetro.
leira e usar qualquer outra como com-
feito utilizando-se um filtro de carvão
Esta etapa pode ser simples ou em
plemento”, destaca Rodolfo Cosentino,
ativado ou através de adição de pro-
duplo passo, no caso da produção
Diretor da Giltec.
dutos químicos”, exemplifica Elisa Liu,
de PW. Para atingir os parâmetros de
Coordenadora de Projetos da SPL e
condutividade, utiliza-se a deionização
Diretora Técnica da SBCC. Ela ressal-
ou a eletrodeionização, processos que
ta também a importância de se consi-
removem os íons da água.
Produção de PW e WFI
derar variações sazonais, que podem
Algumas farmacopeias, como a da
Existem diferentes tecnologias que
alterar as características da água
União Europeia, exigem a destilação
podem ser utilizadas para a produção
recebida. As etapas de pré-tratamento
como etapa da produção de WFI; ou-
de PW e de WFI, mas todo o processo
serão definidas de acordo com a qua-
tras, como a americana, aceitam a os-
começa com um pré-tratamento, que
lidade da água de entrada e como se
mose em duplo passo ou a destilação.
dependerá da composição da água
deseja que ela esteja no momento em
O Guia específico da ANVISA registra
ÁGUAS FARMACÊUTICAS
que: “destilação é a técnica preferida,
uma vez que é considerada uma técnica mais robusta, devido à mudança
de fase da água, e em alguns casos,
por causa do equipamento que é operado em temperaturas muito elevadas.
A água da rede pública de abastecimento pode conter contaminantes, tais
como cloretos e substâncias orgânicas
voláteis. Pelo fato de esses contaminantes possuírem um tamanho físico
menor do que a água, as membranas
semipermeáveis usadas na osmose
reversa não são capazes de retê-los.
Além disso, não existem atualmente
métodos eficazes de identificação de
todos os possíveis contaminantes tóxicos presentes na água”.
Outra questão importante com relação às tecnologias escolhidas para a
produção de águas farmacêuticas diz
respeito ao uso de aditivos químicos,
como os usados para ajustar o pH ou
remover carbonatos e amônia, uma saída adotada para proteger e dar mais
durabilidade às membranas usadas na
osmose reversa. As normas brasileiras permitem seu uso, mas o sistema
deve prever um estágio posterior para
algo dispendioso e pode ser inviável.
tas”, ou seja, caminhos de tubulação
removê-lo.
Mesmo um aumento na mesma linha
de via única, nos quais a água não
de produção pode trazer problemas.
circula, gerando alto risco de cresci-
“Uma elevação súbita e drástica no
mento de impurezas pelo fato de ficar
consumo pode baixar o nível do tanque
parada. Pelo mesmo motivo, a veloci-
e até fazer com que a bomba cavite,
dade na tubulação deve ser mantida
Cuidados no projeto
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Controle microbiológico da água realizado no Instituto de Tecnologia em
Imunobiológicos (Bio-Manguinhos), no Rio de Janeiro
Além de uma análise precisa de
caso ultrapasse o ponto mínimo. Há
em regime turbulento. Em instalações
quais tecnologias optar e de todas as
também o risco de contaminação de
muito grandes, uma solução para se
etapas que serão necessárias para
todo o sistema, caso falte água e entre
evitar tubulações muito extensas para
se obter a água nas condições dese-
ar na tubulação”, comenta Elisa.
se garantir a recirculação é incluir nos
jadas, é preciso ficar atento a outras
Independente das tecnologias uti-
questões para garantir um sistema
lizadas, todo o sistema de água deve
de produção de águas farmacêuticas
idealmente
promover
a
projetos diferentes tanques e loop respectivos.
constante
Também é preciso atenção para
efetivo e eficiente. Um dos pontos mais
recirculação da água (em loop), para
qualquer contingência que possa gerar
importantes tem relação com o dimen-
evitar a formação de biofilmes nas tu-
alterações na água potável recebida,
sionamento correto do volume de água
bulações de distribuição. Além disso,
aquela que será transformada em PW
que será utilizado, pois colocar em
seu desenho não deve possibilitar a
ou WFI. “Por exemplo, interrupções no
operação um novo ponto de saída é
existência das chamadas “pernas mor-
fornecimento podem levar à neces-
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Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicação/Bio-Manguinhos
previamente escritos e aprovados. O
objetivo da qualificação é proporcionar uma compreensão lógica de todo
o sistema, bem como gerar subsídios
técnicos para a correta implementação
dos procedimentos operacionais, em
especial os de sanitização, limpeza,
A Qualificação
de Desempenho
visa comprovar a
confiabilidade e
robustez da operação
durante um período
prolongado
manutenção
e
amostragem.
Para
comprovar a confiabilidade e robustez
do sistema em operação durante um
período prolongado, o Guia da ANVISA recomenda obter a qualificação
passando-se por três fases:
Fase 1 – É uma etapa de estudo
sidade de abastecimento por cami-
e precede a utilização da água pela
nhões pipa, fazendo com que entre no
indústria farmacêutica. Deve ser re-
processo de pré-tratamento água de
alizada sempre que um sistema está
características diferentes daquele que
iniciando as atividades produtivas ou
ele foi projetado. Neste caso, é neces-
quando sofre mudanças que impactem
sário avaliar se será preciso alguma
no processo. Seu foco é o monitora-
ação de correção”, diz Elisa.
mento intensivo de todos os pontos
amostrais do sistema para todos os
Qualificação de
desempenho
parâmetros especificados para água,
todos os dias consecutivos, por no
mínimo duas semanas. É também
uma etapa importante para avaliar se o
Por serem considerados sistemas
sistema possui capacidade de produ-
críticos de qualidade e de impacto
zir, armazenar e distribuir PW ou WFI
direto na qualidade e segurança de
de forma confiável. São vários seus
medicamentos, os sistemas de água
objetivos, direcionados, entre outros
para uso farmacêutico devem ser
pontos, para se estabelecer parâme-
qualificados, seguindo procedimentos
tros de funcionamento; desenvolver as
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ÁGUAS FARMACÊUTICAS
especificações de operações; deter-
“Devem ser monitorados e registra-
-se maior quantidade de material orgâ-
minar os procedimentos de operação,
dos todos os parâmetros críticos. No
nico na água fornecida; há o período
limpeza, sanitização e manutenção;
mínimo, deve se ter registros de con-
das cheias etc – é preciso um tempo
demonstrar a capacidade de produção
dutividade, TOC, contagem microbio-
para se conhecer o sistema e como
e distribuição da água na qualidade e
lógica e, para, WFI também de endoto-
ele se comporta, para se estabelecer
na quantidade requerida.
xinas. Além disso, quando os sistemas
a periodicidade de sanitização; criando
Fase 2 – Etapa em que já se ad-
trabalham em alta temperatura, visan-
gráficos que apontam as tendências e
mite o uso da água para a produção,
do maior controle de contaminação,
quais os momentos necessários para
envolve um período de duas semanas
também devem existir registros destas
a sanitização. Porque para um siste-
de monitoramento intensivo e imple-
temperaturas nos lugares mais frios do
ma, pode ser que o loop suporte cinco
mentação de procedimentos aprimora-
sistema”, detalha Cosentino, da Giltec.
meses para só então começar a tender
dos após a finalização satisfatória da
fase 1. Tem como meta demonstrar a
operação consistente dentro das especificações estabelecidas e comprovar
que a produção e distribuição são
consistentes e estão de acordo com os
procedimentos operacionais definidos
como padrão.
Fase 3 – Geralmente realizada
durante um ano após a fase 2, quando se espera que os procedimentos
operacionais devem estar revisados,
ajustados e implementados. Visa demonstrar desempenho confiável durante um período longo de produção e
assegurar que as variações sazonais
foram consideradas e avaliadas.
Parâmetros críticos
do sistema devem
ser monitorados
rotineiramente;
sistema também
deve ser alvo de
um programa de
manutenção específico,
preventivo e contínuo,
baseado em dados
coletados durante
a Qualificação de
Desempenho
a ter crescimento microbiano e necessitar de sanitização, mas outro pode
demandar uma sanitização em tempo
menor, três meses, por exemplo”, explica Elisa.
Os estágios de pré-tratamento
também precisam ser bem analisados
para que se defina qual a periodicidade de retrolavagem de filtros (e de
carvão ativado, quando se utilizar),
regeneração de resinas e, no caso
da osmose reversa, avalia-se se é
necessário fazer uma limpeza química ou se já chegou o momento de se
trocar a membrana. “O que garante
o controle de um sistema de água é
ter uma boa operação, um bom monitoramento e manutenção contínua”,
sentencia Elisa. “Mas é preciso, tam-
Controles de qualidade
e sanitização
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bém, ter o registro do histórico de
seu funcionamento; deve-se ter em
“Quando os sistemas são sanitizados
mente que as pessoas das equipes
Para garantir que as condições
por ozônio devem existir registros do
mudam, saem da empresa por di-
previstas em projeto se mantenham
teor de ozônio antes e depois da lâm-
versos motivos e levam com ela este
durante a operação, são recomenda-
pada ultravioleta e no retorno do anel
conhecimento, informações riquíssi-
dos uma série de controles diários. É
de circulação”, complementa.
mas. É fundamental que a empresa
preciso retirar amostras de água após
Em termos de sanitização, Elisa
tenha processos estruturados que
a geração e antes da entrada no tan-
explica que cada sistema de água, de-
registrem as tendências históricas, a
que – a fim de avaliar se a água gerada
vido às diversas variáveis envolvidas,
fim de identificar variações sazonais
está na qualidade desejada; realizar
tem seu plano único, definido pelo que
importantes fazendo com que um pro-
amostragens nos pontos de uso – para
foi observado durante a qualificação
fissional recém-chegado que vá atuar
ver se há alguma contaminação na
de desempenho. “Como a qualidade
diretamente na gestão do sistema de
tubulação; além do monitoramento do
da água fornecida varia de acordo com
água tenha, de pronto, entendimento
TOC, que pode ser feito de forma con-
questões sazonais – por exemplo, no
completo do desempenho do siste-
tínua e online.
outono com a queda das folhas, tem-
ma”, recomenda.
SBCC - Set/Out - 2014
A experiência de
Biomanguinhos
dureza como magnésio e chumbo,
depois segue para um abrandamento.
Após isso, a água segue para as mem-
No Instituto de Tecnologia em
Imunobiológicos
branas de osmose reversa e passam
(Bio-Manguinhos),
pelo eletrodeionizador. O gerador de
unidade da Fundação Oswaldo Cruz
ozônio libera ozônio no tanque de ar-
(Fiocruz), no Rio de Janeiro-RJ, a
mazenamento, que é posteriormente
água é um insumo essencial, por ser
lisado por lâmpadas ultravioletas em
utilizada na formulação de vacinas,
moléculas livres de radical oxigênio e
kits diagnósticos, biofármacos, diluen-
O2. Para a produção de PW, o sistema
tes e também na lavagem de frascos
é mantido a temperatura de 15ºC; já na
que entrarão em contato diretamente
produção de WFI, a água circula entre
com o produto e água para utilidades,
80ºC e 95ºC e os trocadores de calor
como as torres de resfriamento e de
são utilizados para que ela saia na
caldeiras. São nove sistemas de água
temperatura adequada a cada proces-
independentes, mantidos em circula-
so nos pontos de saída.
ção contínua, que geram, cada um,
Para controlar a eficiência do
entre 15 e 30 metros cúbicos por dia
processo de produção de águas far-
para atender os diversos laboratórios
macêuticas,
e processos.
com um sistema de monitoramento
Bio-Mangunhos
conta
Lá, a água fornecida pela Cedae-
online que analisa temperatura, pres-
-RJ (Companhia Estadual de Águas e
são, vazão, TOC e condutividade em
Esgotos do Rio de Janeiro) entra na
todas as válvulas realizando medi-
central de tratamento, passa por uma
ções a cada três horas de operação,
filtragem por zeólitas, que realiza a
gerando oito registros diários das
filtração dos íons responsáveis pela
condições apresentadas, informações
Central de Tratamento de Água Purificada do Instituto de Tecnologia em
Imunobiológicos (Bio-Manguinhos)
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Set/Out - 2014 - SBCC
ÁGUAS FARMACÊUTICAS
Guia de Qualidade para Sistemas de Purificação
de Água para Uso Farmacêutico
A ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária)
publicou, em 2013, o “Guia de Qualidade para Sistemas de
• Distribuição e armazenamento de água para uso farmacêutico (purificada e injetável).
Purificação de Água para Uso Farmacêutico”. O documento,
• Qualificação dos sistemas de AP e API.
com 28 páginas, tem como objetivo principal descrever os
• Revisão dos sistemas de AP e API.
requisitos mínimos necessários para os sistemas de produ-
Entendendo que as Boas Práticas de Fabricação são
ção de água para uso farmacêutico, bem como atualizar o
dinâmicas e estão em constante evolução, o Guia ressal-
mercado farmacêutico sobre as tendências regulatórias da
ta a importância das indústrias farmacêuticas buscarem
Anvisa, no que se refere a:
a melhoria contínua nos processos de produção de água
• Materiais de construção dos sistemas de purificação
de água.
purificada e de água para injetáveis, com o intuito de reduzir
os riscos de contaminação e, desta maneira, “contribuindo
• Tecnologias de produção de água purificada (AP).
para a melhoria na qualidade, segurança e eficácia dos me-
• Tecnologia de produção de água para injetáveis (API).
dicamentos consumidos pela população”.
que estão disponíveis via painel para
(E coli) e Pseudomonas sp; para a
copeia americana para definir os parâ-
operadores. “Pressão, vazão e tempe-
WFI e vapor puro são realizados os
metros de WFI, utilizada em toda sua
ratura são parâmetros críticos para o
ensaios de detecção de bactérias he-
linha de produtos estéreis. Além disso,
desempenho do sistema, que possui
terotróficas e endotoxinas, conforme
utiliza WFI para a limpeza de áreas,
limites que precisam ser respeitados.
a Farmacopeia Brasileira 5ª edição de
vidrarias, equipamentos e utensílios, e
Se os indicadores mostram que está
2010. Os ensaios são realizados dia-
para abastecer os equipamentos que
se chegando perto destes limites, isso
riamente, seguindo rodízio de pontos
fazem parte do processo de lavagem
significa que o sistema não está tendo
conforme validado pela qualificação de
de frascos-ampolas e esterilização de
um bom desempenho e é preciso en-
desempenho”, detalha Carina Cantelli
produtos e materiais.
trar com medidas preventivas ou cor-
Pacheco de Oliveira, Gerente do Labo-
Na Ophthalmos, o sistema de pré-
retivas”, explica Barbara Scangarelli de
ratório de Controle Microbiológico de
-tratamento realiza a remoção de cál-
Andrade, Analista da Qualidade e Co-
Bio-Manguinhos.
cio e magnésio, além de fornecer água
ordenadora do Programa de Monitoramento de Águas de Bio-Manguinhos.
“Contamos com um histórico coletado
regularmente desde 2008 que nos
com teor mínimo e controlado de cloro.
A experiência da
Ophthalmos
permite entender questões relacio-
18
A água WFI é então produzida por termocompressão e para sua estocagem
e distribuição são empregados tanque
e tubulação de aço inox 316L. “A distri-
nadas à sazonalidade que impactam
A publicação do “Guia de Qualida-
buição da água produzida é feita com
nas características da água recebida
de para Sistemas de Purificação de
a ajuda de bomba de recirculação com
e, assim, temos dados confiáveis para
Água para Uso Farmacêutico” foi o
controle automático, que alimenta o
tomar decisões”, complementa.
ponto decisivo para que a Ophthalmos,
sistema com pressão e velocidades
Há, também, uma série de ensaios
indústria farmacêutica especializada
suficientes para atender às demandas
microbiológicos para controle da con-
em produtos oftalmológicos com sede
nos pontos de uso e permitindo o re-
taminação. “Para as águas potável
na capital paulista, revisse seus pro-
torno da água não utilizada ao tanque”,
e purificada, são realizados ensaios
cessos e optasse pela atualização do
explica Maria Rossana Travesso, Su-
para detecção de bactérias heterotró-
seu sistema de produção de água far-
pervisora da Garantia de Qualidade da
ficas, coliformes totais/termotolerantes
macêutica. A empresa segue a farma-
Ophthalmos.
SBCC - Set/Out - 2014
Sistema de produção de águas farmacêuticas da Ophthalmos e o painel de controle que permite ao operador monitorar a
qualidade da água através de sensores instalados na recirculação
Para
garantir
a
amostragem
dados de validação. Foram instala-
processo, comandar a drenagem da
adequada para os controles de qua-
dos sensores conectados ao painel
água dos tanques e acionar o alarme
lidade, foram instaladas válvulas de
de controle para monitorar constan-
em caso de não conformidades.
amostragem sanitárias em pontos
temente a condutividade, vazão e a
A manutenção do sistema de pro-
estratégicos, permitindo o monitora-
temperatura, além de um equipamen-
dução de água segue um programa
mento microbiológico e fisicoquímico
to para monitorar o TOC.
específico, cuja periodicidade é defini-
de todo o sistema. Os controles são
Utiliza-se ainda o painel de con-
da de acordo com o instrumento ava-
realizados diariamente por meio de
trole para monitorar a qualidade da
liado. E a sanitização é do tipo térmica,
um programa de amostragem pre-
água através dos sensores instalados
realizada diariamente após o término
viamente determinado com base em
na recirculação, indicar o estágio do
da produção.
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