Programa para o Ano Lectivo 2004-2005

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO
Farmacologia
Programa para o Ano Lectivo 2004-2005
FARMACOLOGIA GERAL
Noção de fármaco. Divisões da Farmacologia
Farmacodinamia
Noção de receptor. Experiências de Paul Ehrlich e John Newton Langley.
Caracterização dos receptores dos fármacos quanto à estrutura, operação (ligação e
função) e transdução.
Principais classes estruturais de receptores dos fármacos: canais iónicos, proteínas
com sete inserções de membrana articuladas a proteínas G, proteínas com uma
inserção de membrana articuladas directamente a enzimas, proteínas intracelulares
reguladoras da transcrição genética.
Métodos para a caracterização farmacológica (estudo operacional) dos receptores:
uso de fármacos em estudos com ligandos e em estudos funcionais. Ocupação de
receptores e activação de receptores.
Descrição das acções farmacológicas: agonista e antagonista; interacções sintópica
ou ortostérica e alotópica ou alostérica, antagonismo, potenciação e sinergismo.
Antagonismo competitivo em equilíbrio e não equilíbrio (reversível e irreversível).
Anatgonismo não competitivo, antagonismo químico e antagonismo funcional.
Quantificação das acções farmacológicas: relação entre concentração, ocupação e
efeito. Afinidade e potência. Actividade intrínseca, eficácia, efeito agonístico máximo.
Representação gráfica das curvas de concentração-resposta: hipérbole, sigmóide
(representação semi-logarítmica). Conceitos de constante de equilíbrio (K), pK, EC50,
pEC50, pA2. Aferição biológica.
Fármacos agonistas: curvas de concentração-efeito: posição (potência), inclinação
(relação com o risco dependente da dose) e amplitude (eficácia, efeito agonístico
máximo). Potência relativa de vários agonistas (activos sobre os mesmos receptores)
como factor importante para identificação de um determinado sistema de receptores.
Agonistas totais, parciais e inversos. Reserva de receptores.
Fármacos antagonistas: desvio para a direita e paralelo (antagonismo competitivo em
equilíbrio) da curva de concentração-efeito do agonista; desvio da curva para a direita
com redução da resposta máxima (anatgonismo competitivo em não equilíbrio).
Potenciação: desvio para a esquerda da curva de concentração-efeito.
Receptor como estrutura dinâmica. Aumento e diminuição do número de receptores.
Farmacocinética
Ciclo
de
medicamentos
no
organismo.Travessia
das
barreiras
biológicas:
características comuns; travessia passiva (lipofilia e filtração); travessia activa;
travessia facilitada; pinocitose. Vias de ministração de medicamentos: tópicas e
sistémicas. Distribuição dos medicamentos no organismo: compartimento vascular,
extracelular e intracelular. Ligação às proteínas plasmáticas e discussão das suas
implicações. Mecanismos de cessação do efeito dos medicamentos: redistribuição,
biotransformação e excreção. Biotransformação de medicamentos. Principais vias
metabólicas.
Importância
dos
citocromos
P450
(CYP450).
Eliminação
de
medicamentos. Influência do pH do compartimento na cinética de alguns fármacos.
Relação desta influência com a constante de equilíbrio da reacção de dissociação de
protões (constante de ionização, Ka). Alguns exemplos de ácidos e bases com
diferentes valores de Ka que sofrem alterações medicamente importantes da sua
cinética causadas pelas variaçóes do pH do meio.
Principais constantes farmacocinéticas: biodisponibilidade, volume de distribuição,
depuração (clearance). Conceito de semi-vida e de constante de eliminação
(constante de esvaziamento). Importância das alterações da biodisponibilidade, do
volume de distribuição e do clearance no ajuste de dose de alguns medicamentos. A
concentração alvo como objectivo principal dos ajustes de dose.
ACETILCOLINA
Acções farmacológicas sobre os receptores da acetilcolina
Receptores da acetilcolina: de tipo muscarínico, M, e nicotínico, N e de subtipo M1,
M2, M3, M4 ou M5 e Nm (nicotínico muscular) ou Nn (nicotínico neuronial); localização e
efeitos que resultam da sua activação.
Receptores muscarínicos
Agonistas muscarínicos de origem natural: muscarina e pilocarpina; importância do
primeiro como instrumento experimental na fase inicial do desenvolvimento da
Farmacologia moderna; indicações terapêuticas do segundo em Oftalmologia.
Agonistas muscarínicos de origem sintética: metacolina, carbacol e betanecol.
Micetismo: Diferenças entre as intoxicações provocadas por Amanita muscaria (baixo
conteúdo de muscarina, produção de sintomas por compostos isoxazólicos), Inocybe e
Clitocybe (conteúdo elevado de muscarina) e Amanita phalloides (efeitos citotóxicos
das amatoxinas). Antagonistas dos receptores muscarínicos: referência à atropina e à
escopolamina como padrões do grupo. Indicações terapêuticas actuais deste grupo de
fármacos.
Receptores nicotínicos
Agonistas e antagonistas dos receptores nicotínicos no músculo esquelético.
Principais diferenças entre antagonistas competitivos em equilíbrio e despolarizantes
da placa motora: reversão do efeito pelos inibidores das colinestérases apenas no
primeiro caso; actividade intrínseca sobre o receptor nicotínico da acetilcolina apenas
no segundo caso. Mecanismos de acção da acetilcolina e dos bloqueadores da
transmissão muscular esquelética: ultrastrutura do receptor nicotínico do músculo
esquelético (canal iónico activado pela acetilcolina; subunidades proteicas: duas
proteínas alfa, uma beta, uma gama e uma epsilon); aumento de permeabilidade
iónica induzida pela fixação de uma molécula de acetilcolina a cada uma das unidades
alfa e produção dos potenciais de placa; formação do potencial de acção pela
activação eléctrica dos canais de sódio que circundam a placa motora; passagem do
canal de sódio por três fases (activação, dessensibilização e repouso); importância da
colinesterase na inactivação rápida da acetilcolina; analogia entre as consequências
da falta de acetilcolina e a actuação dos antagonistas competitivos do receptor da
acetilcolina; analogia entre consequências do excesso de acetilcolina e a actuação dos
bloqueadores da placa motora despolarizantes. Fármacos padrão: d-tubocurarina e
succinilcolina. Principais limitações da d-tubocarina: efeito ganglioplégico, indução da
libertação de histamina, instalação lenta do efeito (cerca de 4 min), e acumulação por
administrações repetidas. Resolução parcial dessas limitações com outros compostos
do mesmo grupo: pancurónio, vecurónio, rocurónio, atracúrio (inactivação não
enzimática) e fazadínio. Principais vantagens e desvantagens da succinilcolina:
instalação rápida do efeito (30-60 s) mas risco de efeitos graves (apneia prolongada
por deficiência congénita de colinesterases e hiperpirexia maligna).
Agonistas e antagonistas dos receptores nicotínicos nos gângilos vegetativos.
Mediador e receptor principal: acetilcolina e receptor Nn da acetilcolina. Outros
transmissores, com referência particular às catecolaminas das células SIF. Outros
receptores pós-sinápticos, com referência particular ao receptor M1 da acetilcolina e
aos receptores das catecolaminas. Ganglioestimulantes com efeito bloqueador
ganglionar
secundário
(nicotina).
Ganglioestimulantes
sem
efeito
bloqueador
ganglionar secundário (DMPP). Ganglioplégicos (hexametónio).
Farmacologia da nicotina. Adjuvantes farmacológicos do tratamento de desabituação
do tabagismo: nicotina e bupropiona.
Acções farmacológicas sobre as enzimas e transportadores relacionados com a
acetilcolina
Diferentes fases da transmissão nervosa pela acetilcolina: síntese, armazenamento,
libertação, acção sobre receptores e inactivação. Modificação por fármacos dos
diferentes passos da transmissão colinérgica: inibição da formação (bloqueio da
captação de colina pelo hemicolíneo); inibição do armazenamento (vesamicol);
estimulação da libertação (carbacol, veneno da aranha viúva negra); inibição da
libertação (toxina botulínica); inibibição das colinesterases (fisostigmina e outros
inibidores reversíveis, inibidores irreversíveis organofosforados). Diferenças entre a
acetilcolinesterase e a butirilcolinesterase; duração de acção e classificação dos
inibidores das colinesterases; análise da estabilidade das ligações dos diferentes
radicais ao polo esterásico da enzima; acções farmacológicas, farmacocinética e usos
terapêuticos;
tratamento
farmacológico
das
intoxicações
por
insecticidas
organofosforados e carbamatos
CATECOLAMINAS
Acções farmacológicas sobre os receptores das catecolaminas
Adrenoceptores
Sucessivos passos até ao estado actual do conhecimento: Dale, 1905; Alhquist, 1948:
Powell e Slater, 1958; Lands e col. 1967; Starke e col. 1974. Distribuição dos
diferentes
tipos
de
adrenoceptores
pelos
diferentes
orgãos.
Aminas
simpaticomiméticas. Classificação: quanto à origem; quanto à estrutura química;
quanto ao mecanismo de acção; quanto aos receptores preferencialmente activados.
Acções farmacológicas das aminas simpaticomiméticas: acções cardiovasculares;
acções sobre os orgãos de musculatura lisa (brônquios, baço, íris, membrana
nictitante, canal deferente, etc.); acções metabólicas (hipercaliemia, hiperlipidemia e
hiperglicemia); acções centrais. Uso terapêutico.
Antagonistas dos adrenoceptores alfa: classificação quanto ao tipo de receptores
bloqueados, ao mecanismo do bloqueio e à estrutura química; acções farmacológicas
devidas ao bloqueio adrenérgico produzido e devidas a acções próprias; utilização
terapêutica; indicações e efeitos laterais. Antagonistas dos adrenoceptores beta:
importância terapêutica actual deste grupo de fármacos; classificação de acordo com a
existência de acção anestésica local, de acção agonista parcial e de selectividade; a
lipofilia como característica determinante de farmacocinética deste grupo de fármacos;
farmacocinética e farmacodinamia; utilização terapêutica; indicações e efeitos laterais.
Receptores da dopamina
Classificação dos receptores da dopamina. Agonistas e antagonistas.
Acções farmacológicas sobre as enzimas e transportadores relacionados com
as catecolaminas
Intervenções farmacológicas possíveis: inibição da síntese do mediador; inibição da
libertação do mediador; inibição da captação do mediador para os neurónios e para as
vesículas; promoção da libertação do mediador; inibição da inactivação do mediador
(MAO e COMT).
Transportadores NAT e DAT. Comparação com o transportador SERT.
Estimulantes psicomotores com acção simpaticomimética
Cocaína, anfetamina e seus derivados.
5-HIDROXITRIPTAMINA (5-HT)
As diversas designações para a mesma substância: enteramina (Vialli e Erspamer,
1930), serotonina (Rapport e Grum, 1948) e finalmente 5-hidroxitriptamina após a sua
síntese em 1951.
Distribuição no organismo, síntese, armazenamento e metabolização da 5-HT.
Possíveis intervenções farmacológicas sobre cada um desses passos.
Receptores da 5-HT
Classificação, localização, mecanismos intracelulares e efeitos principais.
Acções fisiológicas e papel fisiopatológico da 5-HT
Acções sobre os sistemas cardiovascular e gastrointestinal, no músculo liso,
plaquetas, sistema nervoso periférico e central.
Papel fisiopatológico atribuído á 5-HT na enxaqueca, síndrome carcinoide, depressão
e ansiedade.
Fármacos com interesse terapêutico que interferem com as acções da 5-HT
Agonistas parciais do receptor 5-HT1A (buspirona, gepirona). Agonistas selectivos do
receptor 5-HT1D (triptanos). Antagonistas selectivos dos receptores 5-HT2 (cetanserina,
risperidona). Antagonistas selectivos dos receptores 5-HT3 (ondasetron, granisetron,
tropisetron, zacopride). Agonista dos receptores 5-HT4 (cisapride). Inibidores selectivos
da captação de 5-HT (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, citalopram, paroxetina).
Desenvolvimento de novos fármacos que actuam nos receptores 5-HT2B (área
cardiovascular) e 5-HT2C (psiquiatria e neurologia).
DOR E ANALGESIA POR FÁRMACOS
Acções farmacológicas sobre os receptores dos neuropeptídeos
Neuropeptídeos antinociceptivos (peptídeos opiáceos: encefalinas, endofirnas e
dinorfinas) e nociceptivos (substância P e outras taquicininas). Referência aos
receptores vanilóides.
Analgésicos opiáceos
Analgésicos opiáceos e seus antagonistas. Ópio e seus alcalóides. A morfina como
fármaco padrão. Outros opiáceos: meperidina, metadona, pentazocina, fentanil,
butorfanol, nalbufina, buprenorfina. Antagonistas dos opiáceos: naloxona e naltrexona.
Anestésicos gerais
Mecanismo de acção e breve referência aos principais fármacos deste grupo.
Anestésicos gerais administrados por inalação e por via endovenosa.
Anestésicos locais
Integração dos anestésicos locais no capítulo dos medicamentos da dor; definição de
fármacos incluídos no grupo dos anestésicos locais; diferente sensibilidade das fibras
nervosas
(simpáticas,
sensitivas,
motoras)
e
hipóteses
interpretativas
desta
difererença; estrutura química bipolar (polo hidrofóbico, cadeia intermediária, polo
hidrofílico); fármacos com ligação tipo éster (cocaína, procaína, tetracaína) e tipo
amida (lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, prilocaína, etidocaína); pKa, fracção não
ionizada e fracção ionizada; outros fármacos com a mesma estrutura química mas
com utilizações terapêuticas diversas; mecanismo de acção (importância do bloqueio
dos canais de sódio e do pH intracelular); acções farmacológicas sobre os nervos
periféricos, SNC, gânglios vegetativos e placa motora, musculatura lisa, aparelho
cardiovascular;
toxicidade
(relação
com
concentrações
plasmáticas;
hipersensibilidade; interacções farmacológicas). Farmacocinética dos anestésicos
locais: absorção (factores que interferem com a taxa de absorção: concentração,
substâncias vasoactivas - adrenalina); distribuição; biotransformação (ligação tipo
éster, tipo amida); excreção. Descrição sumária de alguns anestésicos locais. Usos
terapêuticos: tipos de anestesia local.
Analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios
História dos anti-inflamatórios não esteróides. Propriedades comuns à generalidade
dos anti-inflamatórios não esteróides: indicações terapêuticas e efeitos adversos.
Principais compostos: salicilados, para-aminofenólicos, indometacina, sulindac,
fenamatos, derivados do ác. propiónico, oxicans, pirazolónicos, nimesulida e coxibes
Propriedades específicas de cada grupo.
Mecanismo da acção dos anti-inflamatórios esteróides.
Antigotosos
Anti-inflamatórios não esteróides, colquicina, alopurinol e uricosúricos
EICOSANÓIDES
Acções farmacológicas sobre os receptores dos eicosanóides
Receptores das prostaglandinas e dos leucotrienos. Agonistas e antagonistas.
Acções farmacológicas sobre enzimas relacionadas com os eicosanóides
Importância da fosfolipase A2
na formação de ácido araquidónico. Inibidores da
fosfolipase A2. Importância da ciclooxigenase (COX) na metabolização do ácido
araquidónico. Inibição dos diferentes tipos de COX. Síntese e acções farmacológicas
dos leucotrienos. Fármacos que interferem com a 5-lipo-oxigenase.
ÁCIDO γ-AMINOBUTÍRICO (GABA)
Acções farmacológicas sobre os receptores do GABA
Classificação dos receptores do GABA. Agonistas e antagonistas dos receptores
GABAA e GABAB. Arquitectura molecular do complexo associado ao canal do cloreto.
Farmacologia das benzodiazepinas
Acções farmacológicas das benzodiazepinas. Agonistas, antagonistas e agonistas
inversos dos receptores das benzodiazepinas. Diferenças farmacocinéticas entre as
benzodiazepinas. Indicações terapêuticas. Consumo excessivo.
Farmacologia dos barbitúricos
Acções farmacológicas centrais e periféricas (referência particular ao efeito indutor das
enzimas microssómicas hepáticas). Diferenças farmacocinéticas.
Usos terapêuticos actuais: indução anestésica pelo tiopental; profilaxia de crises
epilépticas pelo fenobarbital. Riscos de utilização aguda e crónica.
Comparação entre os efeitos das benzodiazepinas dos barbitúricos e outros
depressores gerais do sistema nervoso central e da buspirona.
Acções farmacológicas sobre as enzimas e transportadores relacionados com
GABA
Modificação da transmissão GABAérgica.
GLICINA
Acções farmacológicas sobre os receptores, enzimas e transportadores relacionados
com a glicina
Modificação da transmissão glicinérgica. Mecanismos de acção da estricnina e da
toxina tetânica.
GLUTAMATO
Acções farmacológicas sobre os receptores do glutamato
Receptores ionotrópicos e metabotrópicos. Agonistas e antagonistas.
Acções farmacológicas sobre as enzimas e transportadores relacionados com o
glutamato
Alvos biológicos e mecanismos de acção dos fármacos convulsivantes,
anticonvulsivantes e antiepilépticos
PURINAS
Acções farmacológicas sobre os receptores das purinas
Acções farmacológicas sobre as enzimas e transportadores relacionados com
as purinas
Farmacologia das xantinas
Acções farmacológicas, com referência ao antagonismo dos receptores da adenosina
e à inibição da fosfodiesterase como possíveis mecanismos responsáveis por alguns
efeitos das xantinas; indicações terapêuticas, precauções e contra-indicações da
teofilina; referência à margem de segurança terapêutica pequena e à variabilidade
individual na velocidade de metabolização hepática.
ETANOL
Efeitos agudos e crónicos sobre o sistema nervoso central. Efeitos hepáticos e
metabólicos.
Doenças
carenciais
associadas
ao
alcoolismo
crónico.
Efeitos
cardiovasculares. Farmacocinética. Interacções farmacológicas. Intoxicação pelo
metanol: acidose corrigível pelo bicarbonato e lesões da retina evitáveis pelo etanol.
HISTAMINA
Acções farmacológicas sobre os receptores da histamina
Receptores da histamina H1, H2 e H3. Agonistas e antagonistas.
Acções farmacológicas sobre as enzimas e transportadores relacionados com a
histamina
Papel da histamina endógena; distribuição, síntese e sua degradação. Importância da
histamina no efeito hipersecretor gástrico da gastrina e da acetilcolina. Importância da
ATPase K+-H+ no mecanismo de acção gástrica da histamina. Alteração por fármacos
de cada um destes passos.
Farmacologia dos anti-histamínicos
Antagonistas dos receptores H1: propriedades farmacológicas dos vários compostos;
efeitos laterais; aplicações terapêuticas.
Antagonistas dos receptores H2: aspectos químicos e farmacocinéticos, acções
farmacológicas, interacções medicamentosas e efeitos indesejáveis e aplicação
terapêutica.
ACÇÕES FARMACOLÓGICAS SOBRE A HEMOSTASE
Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários e trombolíticos.
Mecanismos de acção dos anticoagulantes, antiagregantes e trombolíticos.
Heparina: bioquímica e mecanismo de acção; preparações de heparina (de baixo e
alto peso molecular); farmacocinética e vias de administração; efeitos indesejáveis e
seu antagonismo. Anticoagulantes orais: mecanismo de acção; farmacocinética e
interacções
medicamentosas;
efeitos
indesejáveis.
Avaliação
laboratorial
da
terapêutica anticoagulante.
Antiagregantes plaquetários: principais compostos; farmacocinética e mecanismo de
acção; efeitos indesejáveis.
Agentes trombolíticos: principais compostos e mecanismo de acção; efeitos
indesejáveis.
Breve referência a algumas aplicações terapêuticas.
PEPTÍDEOS VASOACTIVOS E MONÓXIDO DE AZOTO
Receptores da angiotensina II, da bradicinina, da endotelina e dos peptídeos
natriuréticos. Agonistas e antagonistas.
Interferência de fármacos sobre enzimas relacionadas com alguns destes peptídeos.
Mecanismo de acção do NO. Interferências farmacológicas sobre as enzimas
relacionadas com o NO.
CANAIS IÓNICOS
Acções farmacológicas sobre canais, transportadores e enzimas relacionados com a
travessia iónica das membranas.
Canais diferentes iões para três catiões (Na+, K+e Ca2+) e um anião (Cl -)
Receptores acoplados a canais:
- nicotínicos: os receptores nicotínicos constitutem o próprio canal; da interacção de 2
moléculas de nicotina com o receptor, resulta uma mudança conformacional deste
com abertura do canal e entrada rapida de sódio e, mais tarde, de cálcio.
- receptores ionotrópicos do glutamato: estes receptores podem estar ligados a
algumas doenças neurológicas; os bloqueadores dos receptores do glutamato podem
ter interesse como anticonvulsivantes.
- receptores GABAA: estes receptores fazem parte do canal do cloreto; sabem-se as
implicações que as alterações de configuração induzidas nestes receptores pelas
benzodiazepinas ou pelos barbitúricos podem ter, facilitando a entrada de cloreto.
- receptores da glicina: têm uma acção semelhante à dos receptores GABAA, mas são
distintos deles; estão, também, acoplados ao canal do cloreto. A bicuculina só
bloqueia o receptor GABAA sem tocar no da glicina. A estricnina só bloqueia o da
glicina sem tocar no do GABAA O bloqueio dos receptores da glicina origina
convulsões.
- receptores 5-HT3: abundam no núcleo do tracto solitário e na área postrema; o seu
bloqueio impede o vómito causado pela cisplatina.
Canais iónicos, não acoplados a receptores, do Na+, K+ e Ca2+.
Bloqueadores e abridores dos canais de sódio: anestésicos locais e veratridina,
respectivamente
Bloqueadores e abridores dos canais de potássio: tetraetilamónio e minoxidil,
respectivamente
Farmacologia dos bloqueadores dos canais de cálcio
Os canais de cálcio são, do ponto de vista terapêutico dos mais importantes, porque
do seu bloqueio resultam importantes efeitos terapêuticos.
O cálcio tem várias e importantes funções no organismo, das quais se destacam:
- é necessário para a contracção muscular
- é necessário para a função cardíaca
O nível intracelular de cálcio dita o estado de contracção ou relaxamento das fibras
musculares lisas e o nível de trabalho cardíaco. Por isso essa contracção é muito
finamente regulada. Quando, em repouso, a concentração do cálcio fora das células é
l0.000 vezes mais elevada do que dentro. Para o desenvolvimento de uma curva de
concentração-resposta o aumento da concentração de cálcio dentro das células é de
cerca de 50 vezes.
A grande quantidade de cálcio intracelular está no retículo
endoplásmico (sequestrado-ligado à calsequestrina). O mecanismo pelo qual se liberta
o cálcio sequestrado e o que se lhe segue até à contracção das fibras musculares
lisas é o seguinte (após estimulação dos receptores alfa-1, por exemplo): activação
dos receptores - activação da fosfolípase C - hidrólise do fosfatidil inositol - formação
de IP3 - libertação de cálcio - activação da cínase de cadeia leve - fosforilação da
miosina - interacção actina-miosina - contracção. Pela activação da adenilcíclase
chega-se ao contrário, isto é, ao relaxamento.
Os canais que nos interessa considerar são os dependentes da voltagem, e que são
já, pelo menos de 6 tipos diferentes. Porém, os mais estudados são 4 e o fundamental
é 1:
- o L regula a actividade cardíaca e das fibras musculares
- o T está ligado à actividade do pace-maker; recentemente descobriu-se um
bloqueador selectivo dos canais T, o mibefradil, mas as expectativas de utilização
clínica deste fármaco foram goradas pelas inúmeras interacções farmacológicas que
apresenta.
- os N e os P têm a ver com a função dos nervos e com a libertação por exocitose.
O canal mais importante é o L. Este canal foi isolado, clonado e caracterizado na sua
constituição: é constituído por 5 sub-unidades: alfa1, alfa2, beta e delta. A principal
sub-unidade é a alfa1, porque é aquela que contém o canal e o sítio para a ligação do
antagonista. Talvez funcione só por si. A alfa2 parece ter a função de orientar a alfa1.
Possivelmente as pequenas diferenças na constituição da sub-unidade alfa1 de tecido
para tecido dão base para uma certa especificidade de acção dos diferentes
antagonistas.
Principais antagonistas da entrada do cálcio:
- fenilalquilaminas, como o verapamil
- di-hidropiridinas, como a nifedipina
- benzotiazepinas, como o diltiazem
Limitações ao uso dos antagonistas da entrada do cálcio de 1ª geração (os acima
apontados):
- acção relativamente breve
- acção inotrópica negativa
- acção inibidora da condução aurículo-ventricular
- falta de especificidade tecidual
- efeitos laterais (taquicardia, "flushing", edemas dos tornozelos, cefaleias e
obstipação)
Antagonistas de 2ª geração:
- fenilalquilaminas, como o galopamil, anipamil, etc.
- di-hidropiridinas, como a amlodipina, isradipina, nisoldipina, nitrendipina, nimodipina,
etc.
- benzotiazepinas, como o clentiazem
Vantagens dos anatogonistas de 2ª geração:
- acção prolongada e menores efeitos laterais (amlodipina, anipamil)
- selectividade cardíaca (nisoldipina)
- selectividade cerebral (nimodipina)
- menos efeitos laterais: redução drástica em consequência da estabilidade dos níveis
plasmáticos
ANTIBACTERIANOS
Introdução.
Efeito
bacteriostático
e
bactericida.
Efeitos
de
concentrações
subinibitórias. Efeito pós-antibiótico. Importância das razões CIM/CAM e CIM/CBM.
Sensibilidade das bactérias aos antibióticos: critérios bacteriológicos e critérios
terapêuticos.
Mecanismos de acção antibacteriana
- inibição da síntese da parede bacteriana: descrição dessa síntese da parede
bacteriana e pontos de acção dos antibióticos. Referência às PBPs.
- alteração da permeabilidade da membrana citoplasmática.
- alteração da síntese dos ácidos nucleicos; modalidades e exemplos.
- inibição da síntese proteica; modalidades, exemplos; razões de selectividade para as
células procarióticas.
Mecanismo de resistência aos antibacterianos
Modificação temporal da prevalência das estirpes susceptíveis e resistentes aos
principais agentes antibacterianos.
Mecanismos bioquímicos de resistência: inactivação enzimática; modificação da
estrutura "alvo"; inacessibilidade ao local de acção; vias metabólicas alternativas;
captação de substâncias essenciais pré-formadas exogenamente
Mecanismos
transformação
genéticos
de
resistência:
mutação,
conjugação,transdução
e
Soluções para contrariar o desenvolvimento de resistências bacterianas: síntese de
novos compostos; atitudes concertadas de utilização dos antibacterianos; inibidores
enzimáticos.
Antibióticos lactâmicos beta
Penicilinas
Penicilina G como fármaco padrão.
Aminopenicilinas. Principais características que as distinguem entre si e todas da
benzilpenicilina. Uso terapêutico.
Isoxazolpenicilinas. Principais características que as distinguem entre si e todas da
benzilpenicilina.
Carboxipenicilinas. Reduzido interese actual.
Ureidopenicilinas. Características que as distinguem da benzilpenicilina. Uso
terapêutico.
Amidinopenicilinas. Reduzido interesse actual.
Cefalosporinas:
Definição geral como antibióticos lactâmicos-beta.
Estrutura química do ácido 7-aminocefalosporânico. Alterações no carbono 3 e as
modificações farmacocinéticas daí resultantes: absorção por via oral, metabolização,
semi-vida e eliminação; alterações no carbono 7 e as modificações na resistência às
lactamases-beta e no espectro de acção.
Cefalosporinas de 1ª geração:
- não absorvidas por via oral: cefalotina, cefaloridina, cefazolina
- absorvidas por via oral: cefalexina, cefradina e cefradoxil.
Cefalosporinas de 2ª geração (maior resistência às lactâmases beta, alargamento do
espectro a um maior número de estirpes bacterianas de gram-negativo):
- não absorvidas por via oral: cefamandol, cefoxitina, cefuroxima.
- activas por via oral: cefaclor e cefuroxima - axetil.
Cefalosporinas de 3ª geração (maior resistência às lactâmases-beta, alargamento
ainda mais pronunciado do espectro de acção para o lado Gram-negativo e eficácia,
de algumas delas, contra Pseudomonas):
- não absorvidas por via oral: cefotaxima, moxalactam, cefoperazona, ceftazidima,
cefatriaxona, ceftizoxima e cefsulodina.
- activas por via oral: cefixima.
Cefalosporinas de 4ª geração
Uso terapêutico.
Efeitos adversos.
Tienamicinas:
Imipenema e meropenema. Características. Uso terapêutico.
Monobactamos
Astreonam. Características. Uso terapêutico.
Inibidores das lactamases beta
ácido clavulânico e sulbactam.
Macrólidos
Classificação segundo a estrutura química (com 14, 15 ou 16 átomos no anel
lactónico, como a eritromicina, a azitromicina e a midacamicina, respectivamente).
Classificação em "antigos" (eritromicina, por exemplo) e "recentes"(azitromicina e
claritromicina, por exemplo).
O aparecimento dos macrólidos ditos "recentes" como forma de tentar ultrapassar
algumas limitações da eritromicina, nomeadamente a intolerância gastrintestinal
relacionada com baixa taxa de absorção oral o espectro de acção "estreito" e a semivida plasmática curta.
Eritromicina:
- mecanismo de acção (ligação à subunidade 50s com interferência na translocação e
inibição reversível da síntese proteica); - espectro de acção, resistências e seus
mecanismos (alteração da estrutura-alvo, metilação do RNA, intervenção de
plasmídeos).;
- absorção da eritromicina base (inactivação pelo ácido clorídrico do suco gástrico).
Administração oral de sais ou ésteres de eritromicina (estearato, propionato,
etilsuccinato, estolato de eritromicina). Administração endovenosa de ésteres de
eritromicina (gluceptato e lactobionato de eritromicina).
- distribuição tecidual de eritromicina (boa penetração incluindo próstata; má
penetração no SNC, ligação às proteínas plasmáticas superior a 70%).
- biotransformação e excreção (85% a 95% da eritromicina absorvida é concentrada
pelo fígado e excretada pela via biliar de forma intacta).
- semivida plasmática (1,5 - 2,5h)
- efeitos laterais (intolerância gastrintestinal; alergia; colestase intra-hepática;
alterações auditivas reversíveis).
- usos terapêuticos (hipersensibilidade à penicilina G - estreptococo, sífilis, tétano,
profilaxia da febre reumática e da endocardite bacteriana (manipulações orais);
pneumonia não nosocomial; infecções por Mycoplasma, e Legionella; difteria, tosse
convulsa, cancro mole, infecções por Chlamydia trachomatis .
- interacções medicamentosas (potenciação da teofilina, digoxina, varfarina,
terfenadina, astemizol).
Referência às diferenças fundamentais entre a eritromicina e a azitromicina e
claritromicina.
Aminoglicosídeos
Aspectos químicos. Características farmacocinéticas. Espectro de acção. Mecanismo
de acção e de resistência. Efeitos indesejáveis; factores de risco e prevenção da
toxicidade. Lugar dos aminoglicosídeos na terapêutica antimicrobiana.
Tetraciclinas
Breve introdução histórica. Tetraciclinas existentes no mercado português.
Espectro e mecanismo de acção.
Farmacocinética: Absorção (interferência dos catiões bivalentes).
Distribuição (sequestração de alguns tecidos; ciclo entero-hepático; semi-vida
plasmática; biotransformação (minociclina); excreção rectal (doxiciclina)).
Uso terapêutico em situações comuns, nas doenças causadas por clamídias,
micoplasmas, na brucelose, no cancro mole, na peste, na cólera, na amebíase e nas
riquetsioses.
Efeitos laterais e toxicidade (irritação digestiva e hepática, fototoxicidade, toxicidade
renal e síndroma de Fanconi. Aumento do catabolismo proteico, fixação nos ossos e
nos dentes).
Gliciltetraciclinas.
Quinolonas
Ácido nalidíxico, primeira quinolona conhecida e usada na clínica.
Limitações ao seu uso: espectro de acção confinado a algumas bactérias de Gramnegativo; escassa difusão para os tecidos; intensidade dos efeitos laterais.
Fluoroquinolonas ou quinolonas de segunda geração: norfloxacina, enoxacina,
pefloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, fleroxacina e lomefloxacina.
Vantagens destes novos elementos: espectro de acção; actividade antibacteriana
intrínsecarelativa; elementos de farmacocinética; uso terapêutico.
Fluorquinolonas mais recentes com boa actividade sobre pneumococos e bacteróides,
embora
menos
gatifloxacina.
activas
sobre
pseudomonas:
levofloxacina,
moxifloxacina,
Vancomicina e teicoplanina
Interesse muito grande no tratamento das infecções por estafilococos meticilinoresistentes e por Clostridium difficile.
Farmacocinética, com referência à acumulação na insuficiência renal.
Toxicidade sobre o rim e o nervo vestibular.
Linesolido e estreptograminas
Espectro de acção, com referência especial à actividade sobre enterococos resistentes
à
vancomicina.
Diferenças
entre
o
linesolido
e
a
a
associação
quinupristina+dalfopristina.
Clindamicina
Espectro de acção, com referência especial à actividade sobre anaeróbios.
Farmacocinética, com referência especial às concentrações elevadas no tecido ósseo.
Toxicidade, com referência especial às superinfecções pelo Clostridium difficile e à
colite pseudomembranosa.
Interesse actual no tratamento de infecções.por anaeróbios (infecções por Bacteroides
fragilis). Emergência de estirpes de estafilococos que reduziram o interesse da
clindamicina nas infecções por este agente. Referência ao uso tópico no tratamento do
acne.
Metronidazol
Espectro de acção antimicrobiana, com referência à Trichomonas vaginalis e ao
Bacteroides fragilis.
Toxicidade, com referência especial à polineuropatia e convulsões. Discussão dos
efeitos mutagénicos.
Indicação no tratamento das infecções por bacteróides.
Cloranfenicol
Características mais importantes do seu espectro actual (actividade sobre quase todos
os
microrganismos
das
espécies
Haemophilus influenzae,
Salmonella
typhi,
Bacteroides fragilis).
Farmacocinética (boa absorção digestiva, fácil difusão para a maioria dos tecidos,
grande metabolização hepática sobretudo em glicuronoconjugados, excreção renal
limitada da forma intacta e abundante da glicuronoconjugada)
Toxicidade (aplasia medular e doença cinzenta da criança). Indicações terapêuticas
(febre tifóide, meningites por Haemophylus e certas infecções por Bacteroides fragilis).
Sulfonamidas
Comparação do interesse terapêutico das sulfonamidas na época do seu
aparecimento e nos dias de hoje: o desenvolvimento de resistência, a descoberta de
muitos agentes antibacterianos e a ocorrência de alguns efeitos tóxicos sérios
reduziram muito o uso das sulfonamidas.
Mecanismo de acção: antagonistas competitivos do ácido p-aminobenzóico.
Espectro de acção: actividade antibacteriana muito dispersa e irregular.
Cotrimoxazol
Mecanismo de acção da trimetoprima: inibição da redútase dos folatos.
Acções sinérgicas "in vitro" e efeito bactericida da associação com sulfonamidas.
Toxicidade da trimetoprima semelhante à das sulfonamidas. Referência à anemia
megaloblástica por carência de folatos reduzidos.
Indicações terapêuticas: infecções urinárias por E. coli, infecções respiratórias altas
por H. influenzae e Streptococcus pneumoniae, exacerbações de bronquite crónica (H.
influenzae e pneumococos), brucelose, febre tifóide, infecções oportunistas por
Pneumocystis carinii, actividade sobre estirpes de estafilococos meticilino-resistentes.
Trimetoprima isolada
Indicada nas infecções urinárias, mantendo-se o uso de cotrimoxazol para as
infecções graves onde se demonstrou a sua eficácia.
Mupirocina e ramoplanina
Indicação na eliminação, por via tópica, de estafilococos meticilinorresistentes, dos
portadores.
ANTITUBERCULOSOS
Princípios fundamentais da terapêutica da tuberculose: doença infecciosa crónica que
obriga a um tratamento prolongado com associações de fármacos.
Farmacologia dos antituberculosos de primeira linha:
isoniazida, rifampicina,
pirazinamida, etambutol e estreptomicina.
Referência aos antituberculosos de segunda linha
Terapêutica farmacológica da tuberculose: associação de fármacos, em tratamentos
de pelo menos 6 meses de duração. Alguns exemplos: associação isoniazida +
rifampicina + pirazinamida, 2 meses e isoniazida + rifampicina, 4 meses; possibilidade
de acrescentar o etambutol ou a estreptomicina nos 2 primeiros meses.
Problemas da terapêutica da tuberculose por bacilos multirressistentes e em doentes
com infecção pelo HIV.
Uso da isoniazida na profilaxia farmacológica da tuberculose.
ANTIFÚNGICOS
Noções sobre espectro e mecanismo de acção, farmacocinética, efeitos laterais e
utilidade clínica dos principais fármacos antifúngicos: anfotericina B, nistatina,
flucitosina, fármacos imidazólicos (cetoconazol), fármacos triazólicos (fluconazol,
itraconazol, voriconazol).
Noções gerais sobre a terapêutica das micoses superficiais e sistémicas.
ANTIVÍRICOS
Locais de acção dos antivíricos no ciclo biológico dos vírus
Antivíricos activos sobre vírus herpes: aciclovir e seus derivados.
Antivíricos activos sobre o HIV: inibidores da ligação e da penetração (enfuvirtide),
inibidores da transcriptase reversa (nucleosídicos: zidovudina (AZT), didanosina (ddI),
zalcitabina (ddC), estavudina; não nucleosídicos: nevirapina, delavirdina, efavirenz),
inibidores da protease do HIV (saquinavir, indinavir, ritonavir, lopinavir)
Antivíricos activos sobre o vírus da influenza (amantadina, rimantadina, zanamivir,
oseltamivir)
Fármacos activos sobre os virus da hepatite (interferões, ribavirina, lamivudina)
ANTIMALÁRICOS
FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS ANTIBACTERIANOS
Critérios de selecção dos antibacterianos: correlação entre dados clínicos e espectro
de acção, toxicidade e efeitos laterais, tipo de acção, propriedades farmacocinéticas,
história natural da infecção, preço.
Toxicidade dos antibacterianos: alguns exemplos.
Associações: vantagens e inconvenientes.
VARIAÇÃO INDIVIDUAL NA RESPOSTA AOS FÁRMACOS
Mecanismos genéticos e ambientais da variação individual da farmacodinamia e
farmacocinética dos principais fármacos incluídos no programa. Noções de
farmacogenética e farmacogenómica.