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{21) Pl 0721651-3 A2 República Federativa do Brasil Mmrstúno * B R P I (22) Data de Depósito: 01/08/2007 (43) Data da Publicação: 01/04/2014 (RPI2256) lnst1!u!o (54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (30) Prioridade Unionista: 03/05/2007 us 60/915.761, 03/07/2007 us 60/947.731 (73) Titular(es): Smithkline Beecham Corporation (72) lnventor(es): Francis X. Muller, Shivakumar G. Kapsi (74) Procurador(es): Nellie Anne Daniei-Shores (86) Pedido Internacional: PCT US2007074918 de 01/08/2007 (87) Publicação Internacional: wo 2008/136843de 13/11/2008 (57) Resumo: O 7 2 1 6 5 (51) lnt.CI.: A61K 9/00 A61K 9/14 A61K 9/54 1 A 2 * "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" Campo da invenção A presente invenção refere-se a formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral, adequadamente tabletes, adequadamente cápsulas, que compreendem 3'-[(2Z)-[15 (3,4-dimetilfenil)-1 ,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1'bifenil]-3-ácido carboxílico bis-(monoetanolamina) representado pela fórmula seguinte (I) e, mais adiante neste documento, mencionado como "eltrombopag olamina" ou Composto 8: ( HO~NH,) 2 (Composto B) Antecedentes da invenção 10 3'-(N'-[1-( 3, 4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1 ,5-d ihid ropirazol-4-ilideno ]hid razino }-2'hidroxibifenil-3-ácido carboxílico (daqui por diante Composto A) é um composto que é representado e reivindicado, junto com ésteres, solvatos, hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como sendo útil como um agonista do receptor de TPO, particularmente, na otimização da produção de plaquetas sanguíneas e, particularmente, no tratamento de 15 trombocitopenia, no pedido internacional nº. PCT/US01/16863, com uma data de depósito internacional de 24 de maio de 2001; publicação internacional número WO 01/89457 e uma data de publicação internacional de 29 de novembro de 2001; a qual tem uma publicação dos Estados Unidos número US2004/0019190 AI, com uma data de. publicação dos Estados . Unidos de 29 de janeiro de 2004; agora, patente dos Estados Unidos nº. 7.160.870, conce- 20 dida em 9 de janeiro de 2007, das quais a descrição está aqui incorporada a título de referência. O sal bis-(monoetanolamina) deste composto é apresentado (apresentado como 3'[( 2Z)-[1-(3 ,4-d imetilfenil)-1 ,5-d ihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi- 2 [1 , 1'-bifenil]-3-ácido carboxí/ico, o qual descreve também o Composto A) no pedido internacional nQ. PCT/US03/16255, com uma data de depósito internacional de 21 de maio de 2003; publicação internacional nº. WO 03/098002 e uma data de publicação internacional de 4 de dezembro de 2003; a qual tem a publicação dos Estados Unidos nº. US2006/0178518 5 AI, com uma data de publicação dos Estados Unidos de 10 de agosto de 2006; do qual a descrição está aqui incorporada a título de referência. O composto A para o tratamento de doenças/lesões degenerativas é apresentado no pedido internacional nº. PCT/US04/013468, com uma data de depósito internacional de 29 de abril de 2004; publicação internacional nº. WO 04/096154 e uma data de publicação 1o internacional de 11 de novembro de 2004; o qual tem a publicação dos Estados Unidos nº. US2007/0105824 AI, com uma data de publicação dos Estados Unidos de 10 de maio de 2007; do qual a descrição está aqui incorporada a título de referência. As composições que podem conter o Composto A e/ou Composto B são apresentadas 15 no pedido internacional nº. PCT/US01/16863, pedido internacional nº. PCT/US03/16255 e pedido internacional nº. PCT/US04/013468. As formas sólidas de dosagem farmacêutica oral são populares e formas úteis de medicações para a dispensação de compostos farmaceuticamente ativos. Uma variedade de tais formas é conhecida e incluem tabletes, cápsulas, péletes, pastilhas, e pós. Contudo, a formulação de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral aceitável em uma escala 20 comercial não é sempre constante. A fórmula e o processo de fabricação precisa ser de tal forma que forneça uma forma sólida de dosagem integral que mantém sua integridade até o uso. A forma sólida de dosagem também precisa ter propriedades de desintegração e dissolução aceitáveis a fim de fornecer o perfil desejado em uso. Os compostos farmaceuticamente ativos com baixa solubilidade e/ou que pode reagir com excipientes comumente usa- 25 dos podem apresentar desafios particulares na preparação de formas sólidas de dosagem de alta qualidade, uma vez que as propriedades físicas do fármaco influenciam as propriedades da forma sólida de dosaqem. O formulador precisa equilibrar as propriedades únicas do fármaco com as propriedades de cada excipiente a fim de preparar uma forma sólida de dosagem segura, eficaz e de fácil utilização. 30 O eltrombopag olamina proporciona ao formulador considerações únicas ao tentar formular este composto em uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral adequada, adequadamente um tablete, adequadamente uma cápsula, com um perfil farmacocinético desejável, particularmente, em uma escala comercial. Tais considerações incluem, mas não se limitam à tendência do composto a formar complexos de metal insolúveis quando coloca- 35 do em contato com excipientes que contêm um metal de coordenação, a dissolução lenta do composto a partir de formas sólidas de dosagem e a tendência do composto a se submeter a uma reação Maillard quando colocado em contato com os excipientes que contêm açúca- 3 res redutores. A realização significante destas considerações terá um efeito adverso sobre a administração in vivo de eltrombopag olamina. Seria desejável fornecer o eltrombopag olamina em uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral, em uma escala comercial, com um perfil farmacocinético desejável. 5 A presente invenção é direcionada a formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral que contêm eltrombopag olamina, adequadamente, a forma sólida de dosagem consiste em um tablete, adequadamente, a forma sólida de dosagem consiste em uma cápsula, adequadamente, estas formas sólidas de dosagem são produzidas em uma escala comercial. 10 Sumário da invenção A presente invenção refere-se a formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de eltrombopag olamina. A invenção refere-se também a um processo para a fabricação de formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral que compreendem eltrombopag olamina. Outro as- 15 pecto desta invenção refere-se a formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral, adequadamente, tabletes, adequadamente, cápsulas, que compreendem eltrombopag alamina, que são formuladas com o uso de diluentes que são substancialmente livres de açúcares redutores, os quais, para uso na presente invenção e nas reivindicações, incluem os diluentes que são livres de açúcares redutores e que são substancialmente livres de metais 20 de coordenação, que para uso na presente invenção e que para uso na presente invenção e nas reivindicações, incluem os diluentes que são livres de metais de coordenação. Tais formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral exibem propriedades aperfeiçoadas. Tais propriedades aperfeiçoadas ajudam a garantir o tratamento eficaz e seguro. Outro aspecto desta invenção refere-se a tabletes farmacêuticos revestidos de pelí- 25 cuia que compreendem eltrombopag olamina, sendo que o revestimento com película não contém metais de coordenação ou somente uma quantidade de metal de coordenação aproximadamente igual ou menor que 0,025 partes do Composto B. Tais tabletes exibem propriedades aperfeiçoadas. Tais propriedades aperfeiçoadas ajudam a garantir o tratamento eficaz e seguro. 30 Outro aspecto desta invenção refere-se a formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral que compreendem eltrombopag olamina, que são formuladas com um faixa de tamanho de partícula de fármaco definida, onde cerca de 90% de tamanho de partícula de fármaco se situa na faixa de 10 a 90 mícrons. Tais tabletes exibem propriedades aperfeiçoadas. Tais propriedades aperfeiçoadas ajudam a garantir o tratamento eficaz e 35 seguro. Outro aspecto desta invenção refere-se a formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral que contêm eltrombopag olamina e compreendem uma alta porcentagem 4 de desintegrador, adequadamente, uma quantidade igual ou maior que 4%. Tais tabletes exibem propriedades aperfeiçoadas. Tais propriedades aperfeiçoadas ajudam a garantir o tratamento eficaz e seguro. Outro aspecto desta invenção refere-se a um método de tratamento de trombocito- 5 penia, sendo que o método compreende a administração, a um indivíduo que necessite deste tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de grânulos ou uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral da presente invenção. Outro aspecto desta invenção refere-se a um método de agonizar o receptor TPO, sendo que o método compreende a administração, a um indivíduo que necessite deste tra- 10 tamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de grânulos ou uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral da presente invenção. Os métodos de co-administração de grânulos ou uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral da presente invenção com ingredientes ativos adicionais também são incluídos na presente invenção. 15 Breve descrição dos desenhos Figura-1 A Figura 1 representa a comparação de dissolução de tabletes que contêm eltrombopag e um diluente que contém metal com tabletes que contêm eltrombopag e um diluente que contém não-metal. 20 Figura-2 A Figura 2 representa o efeito de tamanho de partícula API na dissolução de eltrombopag a partir de 75 mg de tabletes. Descrição detalhada da invenção Os termos "metal de coordenação", "metais de coordenação" e derivados dos 25 mesmos, para uso na presente invenção, significa um metal ou um excipiente que contém metal, adequadamente, um diluente, ou material de revestimento de tablete que contém metal, que forma um complexo, tal como um complexo quelato, na presença de eltrombopag olamina. Os exemplos de tais metais incluem: alumínio, cálcio, cobre, cobalto, ouro, ferro, magnésio, manganês e zinco. 30 O termo "açúcar redutor", para uso na presente invenção, significa um açúcar ou excipiente que contém açúcar, adequadamente um diluente, o qual reage com eltrombopag olamina para formar um produto Maillard quando misturados em conjunto. Os exemplos de tais açúcares redutores incluem: lactose, maltose, glicose, arabinose e frutose. 35 O termo reação Maillard é bem conhecido na técnica e é utilizado no presente documento conforme seu significado padrão. Geralmente, o termo reação Maillard é usado no presente documento em relação à reação de um açúcar redutor, conforme definido no pre- 5 sente documento. em uma formulação, adequadamente, formas sólidas ou granulares de dosagem, com eltrombopag olamina que produz um pigmento ou pigmentos, adequadamente, um pigmento marrom. Os pigmentos são mencionados no presente documento como produtos Maillard. A produção de tais produtos Maillard consiste em uma indicação de insta5 bilidade química. Para uso na presente invenção, o termo "propriedades aperfeiçoadas" e derivados do mesmo, reflete diversas vantagens ao perfil farmacocinético da liberação in vivo do Composto B a partir de uma formulação, adequadamente, grânulos ou uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral, que utiliza um aspecto da presente invenção, quando comparada 1O a uma formulação que nâo utiliza este aspecto da presente invenção, adequadamente, a formulação é produzida em uma escala comercial e irá variar dependendo do aspecto particular da invenção que é utilizado. Os exemplos de propriedades aperfeiçoadas incluem: biodisponibilidade oral aumentada, formação reduzida de complexos de metal insolúveis, estabilidade química aperfeiçoada, um perfil farmacocinético consistente e uma taxa de dissolu- 15 ção consistente. Para uso na presente invenção, o termo "fármaco" ou "ingrediente ativo", e derivados do mesmo, significa o Composto B ou eltrombopag olamina. O termo "escala comercial" e derivados do mesmo, para uso na presente invenção, significa a preparação de uma escala em lote maior do que cerca de 20 kg de mistura de 20 granulação, adequadamente, maior do que 50 kg, adequadamente, maior do que 75 kg ou um tamanho de lote adequado para preparar ao menos cerca de 50.000 tabletes, adequadamente, ao menos 75.000 tabletes, adequadamente, ao menos 100.000 tabletes. Sob a indicação de que os diluentes, para uso no presente documento e nas reivindicações, são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente 25 livres de açúcares redutores, deve-se observar que quantidades pequenas, por exemplo: cerca de 5% ou menos, do componente diluente, poderiam conter um metal ou metais de coordenação e/ou um açúcar redutor ou açúcares redutores. Neste aspecto da invenção, acredita-se que quantidades muito pequenas de metais de coordenação e/ou açúcares redutores podem ser incorporadas no componente diluente sem efeito adverso ao desempe- 30 nho do tablete. O termo "quantidade eficaz", e derivados do mesmo, significa que a quantidade de um fármaco ou ingrediente ativo irá induzir a resposta médica ou biológica de um tecido, sistema, animal ou humano, que está sendo buscada, por exemplo, por um clínico ou· pesquisador. Adicionalmente, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer 35 quantidade que, conforme comparado a um indivíduo correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulta na melhora, prevenção, cura ou tratamento aperfeiçoado de uma doença, distúrbio ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença 6 ou distúrbio. O termo inclui também, dentro do seu escopo, quantidades eficazes para otimizar a função fisiológica normal. Para uso na presente invenção, o termo "formulação" e derivados do mesmo, exceto onde definido ao contrário, refere-se a formas sólidas e/ou granulares de dosagem farma5 cêutica oral da invenção que contêm eltrombopag olamina. O termo "co-administração" e derivados do mesmo, para uso na presente invenção, significa a administração simultânea ou qualquer forma de administração seqüencial separada de grânulos e/ou uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral da presente invenção e um ingrediente ou ingredientes ativos adicionais, conhecidos para tratar trombocitope- 1O nia, que inclui trombocitopenia induzida por quimioterapia, transplante de medula óssea e outras condições com produção de plaquetas sanguíneas diminuída. O termo ingrediente ou ingredientes ativos adicionais, para uso na presente invenção, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido por e que demonstra propriedades vantajosas quando administrado com um TPO ou um TPO mimético. Prefere-se que, se a administração não for si- 15 multânea, os compostos sejam administrados em tempo próximo um ao outro. Adicionalmente, não importa se os compostos forem administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado de forma tópica e outro composto pode ser administrado oralmente. Os exemplos de um ingrediente ou ingredientes ativos adicionais para o uso em 20 combinação com as formulações presentemente inventadas incluem, mas não se limitam a: Agentes mieloprotetores ou quimioprotetores, tais como G-CSF, 8810010 (Ciemons et ai., Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), amifostina (Ethyol) (Fetscher et ai, Current Opinion in Hemat.. 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron et ai., Stem Cells. 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-Ia (Egger et ai., Bane 25 Marrow Transpl. 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35), e outras moléculas identificadas como tendo propriedades proliferativas, de sobrevivência e anti-apoptóticas. O termo "qrânulos", e derivados do mesmo, para uso na presente invenção, referese a partículas formuladas que compreende eltrombopag olamina, diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente 30 livres de açúcares redutores e também, adequadamente, aglutinantes e/ou lubrificantes e/ou desintegradores, de modo que as partículas sejam adequadas para a utilização na preparação de formas sólidas de dosagem farmacêutica oral. E também possível administrar os grânulos diretamente a um indivíduo que necessite deste tratamento como um medicamento. Contudo, percebese que a maioria dos grânulos são utilizados, adequadamente, na preparação de formas 35 sólidas de dosagem farmacêutica oral, conforme indicado acima. Os termos "forma sólida de dosagem farmacêutica oral" e "forma sólida de dosagem", e derivados dos mesmos, para uso na presente invenção, se referem a uma prepara- 7 ção farmacêutica final que compreende eltrombopag olamina, tais tabletes, cápsulas, péletes, pastilhas e pós (que incluem versões revestidas de qualquer uma das tais preparações) que são adequados para a administração in vivo. Adequadamente, as formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral da 5 presente invenção compreendem eltrombopag olamina, um diluente (também conhecido como agente avolumador ou de carga) e também, adequadamente, um aglutinante e/ou um lubrificante e/ou um desintegrador. Os versados na técnica irão reconhecer que um determinado material pode fornecer uma ou mais funções na formulação de tablete, embora o material seja usualmente incluído para uma função primária. As porcentagens de diluente, agluti- 1O nante, lubrificante e desintegrador fornecidas no presente documento e nas reivindicações, são por peso do tablete. Os diluentes fornecem volume, por exemplo, a fim de produzir um tamanho prático de tablete para o processamento. Os diluentes podem também auxiliar no processamento, por exemplo, mediante o fornecimento de propriedades físicas aperfeiçoadas, tais como 15 fluxo, compressibilidade e dureza do tablete. Devido à porcentagem relativamente alta de diluente e a quantidade de contato direto entre o diluente e o composto ativo na formulação farmacêutica típica, a interação do diluente com o composto ativo consiste em uma consideração particular para o formulador. Os exemplos de diluentes adequados para o uso geral incluem: cargas solúveis em água e cargas insolúveis em água, tais como fosfato de cálcio 20 (por exemplo, di e tribásico, hidratado ou anidro ), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, caulim, lactose anidra ou seca por aspersão, celulose (por exemplo, celulose microcristalina, celulose em pó), amido pregelatinizado, amido, lactitol, manitol, sorbitol, maltodextrina, açúcar em pó, açúcar compressível, sucrose, dextrose e inositol. Os diluentes que não contêm metais de coordenação e os diluentes são açúcares não- 25 redutores são adequados para os tabletes da atual invenção. Os diluentes adequados para o uso nesta invenção incluem celulose microcristalina, celulose em pó, amido pregelatinizado. amido, lactitol, manitol, sorbitol e maltodextrina. Os diluentes inadequados incluem fosfato de cálcio (por exemplo, di e tribásico, hidratado ou anidro), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, caulim e lactose anidra ou seca por aspersão. Em uma mo- 30 dalidade da presente invenção, o diluente é composto de um ou tanto manitol como celulose microcristalina. As formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral da presente invenção compreendem tipicamente a partir de cerca de 25% a cerca de 89%, de um ou mais diluentes. Um aspecto da presente invenção compreende os grânulos, sendo que os grânulos são 35 formulados co o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. Um aspecto da presente invenção compreende as formas sólidas de dosagem far- 8 macêutica oral, sendo que as formas sólidas de dosagem são formuladas com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. Um aspecto da presente invenção compreende os tabletes farmacêuticos, sendo 5 que os tabletes são formulados com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. Um aspecto da presente invenção compreende as cápsulas farmacêuticas, sendo que as cápsulas são formuladas com o uso de um diluente ou diluentes que são substanci- 1O ai mente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. Os aglutinantes conferem propriedades coesivas ao material em pó. Os exemplos de aglutinantes adequados para o uso na presente invenção incluem: amido (por exemplo, pasta, pregelatinizado, mucilagem), gelatina, açúcares (por exemplo, sucrose, glicose, dex- 15 trose, melaço, lactose, dextrina, xilitol, sorbitol), polimetacrilatos, gomas sintéticas e naturais (por exemplo, acácia, ácidos algínicos e sais dos mesmos, tais como alginato de sódio, goma tragacanta, extrato de musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, goma guar, zeína), derivados de celulose [tais como carboximetil celulose e sais do mesmo, metil celulose (MC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxi etil celulose 20 (HEC) e etil celulose (EC)], polivinilpirrolidona, Veegum, lariço arabogalactano, polietileno glicol, ceras, água, álcool, silicato de magnésio alumínio e bentonitas. Em uma modalidade da presente invenção, o aglutinante compreende a polivinilpirrolidona (PVP). As formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral da presente invenção compreende tipicamente até cerca de 8% de aglutinante. As formulações compreendem, 25 adequadamente, até cerca de 5%, adequadamente, até cerca de 2% de aglutinante. Os lubrificantes são geralmente usados para otimizar o processamento, por exemplo, para evitar a adesão do material da formulação ao equipamento de fabricação, reduzir o atrito interpartícula, aperfeiçoar a taxa de fluxo da formulação, e/ou auxiliar a ejeção das formulações a partir do equipamento de fabricação. Os exemplos de lubrificantes adequados 30 para o uso na presente invenção incluem: talco, estearatos (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitoestearato), ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, gliceril behanato, polietileno glicol, polímeros de óxido de etileno (por exemplo, CARBOWAXes), parafina líquida, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, fumarato estearil de sódio, DL-Ieucina e derivados de sílica (por exemplo, 35 dióxido de silício coloidal, sílica coloidal, sílica pirogênica e silicoaluminato de sódio hidratado). Em uma modalidade da presente invenção, o lubrificante compreende o estearato de magnésio. 9 As formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral da presente invenção compreendem tipicamente até cerca de 2% de lubrificante. As formulações compreendem, adequadamente, até cerca de 1,5%, adequadamente, até cerca de 1% de lubrificante. Os desintegradores são empregados para facilitar a dispersão ou desintegração da 5 formulação após a administração. Os exemplos de desintegradores adequados para o uso na presente invenção incluem: amidos, celuloses, gomas, polímeros reticulados e agentes efervescentes, tais como amido de milho, amido de batata, amido pregelatinizado, amido de milho modificado, croscarmelose sódica, crospovidona, glicolato de amido sódico, Veegum HV, metil celulose, celulose microcristalina, celulose, goma de celulose modificada (por e- 1O xemplo, Ac-Di-Sol R), ágar, bentonita, argila montmorilonita, esponja natural, resinas de troca catiônica, resinas de troca iônica (por exemplo, poliacrino de potássio), ácido algínico e alginatos, goma guar, polpa cítrica, carboximetilcelulose e sais dos mesmos, tais como lauril sulfato de sódio, silicato de magnésio alumínio, silicato hidratado de alumínio, bicarbonato de sódio em mistura com um acidulante, tal como ácido tartárico ou ácido cítrico. Em uma 15 modalidade da presente invenção, o desintegrador consiste em glicolato de amido sódico. As formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica oral da presente invenção compreendem tipicamente uma quantidade de 4% a cerca de 12% de desintegrador. As formulações compreendem, adequadamente, de cerca de 6% a cerca de 10%, adequadamente, de cerca de 7% a 9% de desintegrador. 20 As formas sólidas de dosagem farmacêutica oral, adequadamente, tabletes, adequadamente, cápsulas, da presente invenção serão tipicamente dimensionadas até 1 grama, por exemplo, de cerca de 0,01 grama a cerca de 0,8 grama. Estas formas sólidas de dosagem compreendem, tipicamente, de cerca de 5 mg a cerca de 900 mg de eltrombopag olamina por forma de dosagem. Em modalidades adequadas, as formas sólidas de dosagem 25 compreendem cerca de 5 a cerca de 200 mg de eltrombopag olamina (por exemplo, em uma forma de dosagem de cerca de 100 a 800 mg). As formulações de tablete da invenção podem ter uma variedade de formatos, incluindo diamante, cápsula modificada, oval modificado, hexagonal e pode ter, opcionalmente, um torneamento. Tabletes 30 A escolha de quantidades e tipos particulares de excipientes, e da técnica de formação de tabletes empregada, depende das propriedades adicionais de eltrombopag olamina e dos excipientes, por exemplo, compressibilidade, fluidez, tamanho de partícula, compatibilidade e densidade. Os tabletes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica, que incluem compressão direta, granulação a seco, granulação em 35 leito fluidizado e granulação a úmido, e, conseqüentemente, os tipos de excipientes usados irá variar. Concluiu-se que a granulação a úmido é, particularmente, adequada para fornecer tabletes com baixa ruptura e alta resistência que compreendem concentrações relativamen- 10 te altas de eltrombopag olamina (por exemplo, cerca de 40 % ou mais), em uma escala adequada para a produção comercial. Os tabletes granulados a úmido adequados compreendem grânulos que compreendem eltrombopag olamina e um ou mais de cargas, aglutinantes e desintegradores, sendo que os grânulos são misturados com uma carga, aglutinante, de5 sintegrador e/ou lubrificante adicional para formar uma mistura de compressão que é comprimida para formar os tabletes. As composições farmacêuticas em forma de tablete são incluídas na presente invenção, adequadamente preparadas em uma escala comercial, que compreendem eltrombopag olamina, sendo que o tablete é feito por meio de um processo de granulação a úmido 1O com o uso de um diluente ou diluentes, que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. Tais composições farmacêuticas que contêm um revestimento com película também são incluídas na presente invenção, sendo que o revestimento com película não contém metais de coordenação ou somente uma quantidade de metal de coordenação, aproximadamente igual ou menor que 0,025 15 partes do Composto B. As composições farmacêuticas que compreendem eltrombopag olamina também são incluídas na presente invenção, sendo que o tablete é feito por meio de um processo de granulação a úmido, adequadamente, em uma escala comercial, com o uso de um diluente ou diluentes, que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancial- 20 mente livres de açúcares redutores, e cerca de 90% das partículas de eltrombopag olamina têm um tamanho de partícula maior do que 1O mícron, porém menor que 90 mícron. As composições farmacêuticas que compreendem eltrombopag olamina também são incluídas na presente invenção, sendo que o tablete é feito por meio de um processo de granulação a úmido, adequadamente, em uma escala comercial, com o uso de um diluente 25 ou diluentes, que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores, e cerca de 90% das partículas de eltrombopag olamina têm um tamanho de partícula maior do que 1O mícron, porém menor que 90 mícron, adequadamente, maior do que 20 mícron, porém menor que 50 mícron. As composições farmacêuticas que compreendem eltrombopag olamina também 30 são incluídas na presente invenção, sendo que o tablete é feito por meio de um processo de granulação a úmido, adequadamente, em uma escala comercial, com o uso de um diluente ou diluentes, que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores, e cerca de 50% das partículas de eltrombopag olamina têm um tamanho de partícula maior do que 5 mícron, porém menor que 50 mícron, adequa- 35 damente, maior do que 5 mícron, porém menor que 20 mícron. Em uma modalidade da presente invenção, os tabletes da presente invenção compreendem: 11 (i) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; (ii) de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; (iii) até cerca de 8% de aglutinante, adequadamente, até cerca de 5%, adequadamente, até cerca de 4%; 5 (iv) até cerca de 2% de lubrificante, adequadamente, até cerca de 1,5%, adequadamente, até cerca de 1%; e (v) de 4% a cerca de 12% de desintegrador, adequadamente, 6% a 10%, adequadamente, de 7% a 9%. Os tabletes granulados a úmido adequados compreendem, por peso do tablete, 1O cerca de 10% a cerca de 95% de intragrânulos ativos de eltrombopag olamina e cerca de 5% a cerca de 90% de excipientes externos; sendo que os intragrânulos ativos de eltrombopag olamina compreendem, por peso dos intragrânulos: (i) de cerca de 2% a cerca de 88% de eltrombopag olamina; (ii) de cerca de 10% a cerca de 96% de diluente; 15 (iii) de cerca de 2% a cerca de 5% de aglutinante; e (iv) opcionalmente. de 0% a cerca de 4% de desintegrador; sendo que os excipientes externos compreendem, por peso do tablete: (i) de O% a cerca de 70% de diluente; (ii) de cerca de 0,25% a cerca de 2%, adequadamente, de cerca de 0,25% a cerca 20 de 1,25% de lubrificante; e (iii) de 4% a cerca de 1O% de desintegrador. Nas modalidades anteriores, o diluente é, adequadamente, uma combinação de manitol e celulose microcristalina, o açúcar não-redutor é, adequadamente, manitol, o aglutinante é, adequadamente, polivinilpirolidona, o lubrificante é, adequadamente, estearato de 25 magnésio e o desintegrador é, adequadamente, glicolato de amido sádico. Adequadamente, a carga do intragrânulo é uma mistura de manitol e celulose microcristalina e a carga externa é celulose microcristalina. Em uma modalidade da atual invenção, os tabletes são revestidos com um revestimento com película formado a partir de uma composição aquosa de revestimento com pelí- 30 cuia. A composição de revestimento com película aquosa adequada para o uso na presente invenção compreende um polímero de formação de película, água como um veículo e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes, tais como são conhecidos na técnica de revestimento com película. Quando o revestimento com película contém um metal de coordenação, para uso na presente invenção, a quantidade de metal de coordenação é, aproximadamente, i- 35 gual ou menor que 0,025 partes do Composto B. O polímero de formação de película é selecionado para formar revestimentos com propriedades mecânicas (por exemplo, resistência mecânica, flexibilidade) adequadas para 12 atender as exigências de desempenho, tais como aquelas exigidas pelo ambiente de uso (por exemplo, perfil de dissolução em fluidos gastrointestinais), e/ou o uso pretendido (por exemplo viscosidade da solução). Os exemplos de polímeros de formação de película adequados incluem polímeros celulósicos (por exemplo, éteres de celulose, tais como HPMC, 5 HPC, MC, EC, HEC, CAP, etil celulose sulfato de sódio, carboximetil celulose, e similares); polivinilpirolidona; zeína; e polímeros acrílicos (por exemplo, copolímeros de éster de ácido metacrílico/ácido metacrílico, tais como copolímeros de metacrilato/ácido metacrílico, e similares). Os polímeros celulósicos são preferidos na presente invenção, especialmente os éteres celulósicos e, mais especialmente, HPMC e HPC. Os polímeros são tipicamente forneci- 1O dos em soluções à base de solvente orgânico ou aquoso ou dispersões aquosas. Contudo, os polímeros podem ser fornecidos na forma seca, sozinhos ou em uma mistura em pó com outros componentes (por exemplo, um plastificante e/ou colorante ), a qual é feita em uma solução ou dispersão pelo usuário mediante a misturação com o veículo aquoso. A composição de revestimento com película aquosa compreende, ainda, água co- 15 mo um veículo para outros componentes, para facilitar liberação dos mesmos para a superfície do tablete. O veículo pode compreender ainda, opcionalmente, um ou mais solventes solúveis em águas, por exemplo, álcoois (por exemplo, metano!, isopropanol, propanol) e cetonas (por exemplo, acetona). O elemento versado na técnica pode selecionar componentes de veículo adequados para fornecer boa interação entre o polímero de formação de pelí- 20 cuia e o veículo, para assegurar boas propriedades da película. Em geral, a interação polímero-veículo é projetada para obter a extensão máxima de cadeia de polímero a fim de produzir películas com resistência coesiva maior e, deste modo, propriedades mecânicas. Os componentes também são selecionados para fornecer boa deposição do polímero de formação de película na superfície do tablete, de modo que uma película aderente e coerente seja 25 alcançada. A composição de revestimento com película aquosa pode compreender, opcionalmente, um ou mais adjuvantes conhecidos na técnica, tais como plastificantes, colorantes, agentes de anti-pegajosidade, polímeros secundários de formação de película, auxiliares de fluxo, tensoativos (por exemplo, para auxiliar o espalhamento), maltodextrina e polidextrose. 30 Os plastificantes fornecem flexibilidade para a película, o qual pode reduzir a rachadura da película e aperfeiçoar a adesão ao tablete. Os plastificantes adequados terão geralmente um alto grau de compatibilidade com o polímero de formação de película e permanência suficiente de modo que as propriedades de revestimento sejam, ·de modo geral, estáveis. Os exemplos de plastificantes adequados incluem glicerina, propileno glicol, polieti- 35 leno glicóis (por exemplo, peso molecular de 200 a 20,000, incluindo PEG 400, 4000, 6000, 8000 e 20.000 de Union Carbide), triacetato de glicerina (também conhecido como triacetina), monoglicerídeo acetilado, ésteres de citrato (por exemplo, trietil citrato, acetil trietil citra- 13 to, tributil citrato, acetil tributil citrato ), és teres de ftalato (por exemplo, dietil ftalato ), óleo mineral e xarope de glicose hidrogenada. Em uma modalidade da presente invenção, o plastificante é escolhido a partir de polietileno glicóis, triacetina, propileno glicol, glicerina e misturas dos mesmos. 5 A composição de revestimento com película aquosa compreende, adequadamente, um ou mais colorantes. Em adição à atração estética otimizadora, o colorante fornece a identificação do produto. Os colorantes adequados incluem aqueles aprovados e certificados pela FDA, incluindo os pigmentos, lacas e corantes aprovados FD&C e D&C, e dióxido de titânio, desde que o revestimento com película não contenha metais de coordenação ou so- 1O mente uma quantidade de metal de coordenação, aproximadamente, igual ou menor que 0,025 partes do Composto B. Adequadamente, o colorante compreende um ou mais agentes de cor selecionados a partir do grupo que consiste em óxidos de ferro vermelhos, lacas e corantes vermelhos, óxidos de ferro amarelos, lacas e corantes amarelos, dióxido de titânio e índigo de carmina. Por exemplo, o colorante pode ser selecionado para fornecer uma to- 15 nalidade bege clara, por exemplo, que consiste essencialmente de a) óxido de ferro vermelho, corante vermelho e/ou laca vermelha, b) óxido de ferro amarelo, corante amarelo e/ou laca amarela, e c) dióxido de titânio. Alternativamente, o colorante pode ser selecionado para fornecer uma tonalidade rosa (por exemplo, que consiste essencialmente de dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho, corante vermelho e/ou laca vermelha); uma tonalidade 20 verde clara (por exemplo, que consiste essencialmente de óxido de ferro amarelo, corante amarelo e/ou laca amarela, índigo de carmina e dióxido de titânio); uma tonalidade azul clara (por exemplo, que consiste essencialmente de dióxido de titânio e índigo de carmina); ou uma tonalidade laranja (por exemplo, que consiste essencialmente de dióxido de titânio e dióxido de titânio e amarelo pôr-do-sol). Os colorantes mencionados acima que contêm um 25 metal de coordenação são aceitáveis a um teor, aproximadamente, igual ou menor que 0,025 partes do Composto B. Nas modalidades alternativas adequadas, a composição de revestimento com película aquosa, para o uso na atual invenção, compreende: (i) um polímero de formação de película celulósico; e 30 (ii) um plastificante. Adequadamente, tais composições compreendem, ainda, em colorante. Tais composições podem compreender, ainda opcionalmente, um ou mais adjuvantes adicionais, tais como um agente anti-pegajosidade, auxiliar de fluxo, tensoativo e polímero secundário de formação de película. Os exemplos de agentes anti-pegajosidade opcionais incluem lectina, 35 ácido esteárico, óleo mineral, amido derivatizado modificado, dextrina tapioca e polietileno glicol. Os exemplos de polímeros secundários de formação de película opcionais incluem alginato de sódio, propileno glicol alginato e polivinilpirrolidona. Os exemplos de tensoativos 14 opcionais incluem dioctil sulfosuccinato de sódio e polisorbato 80. Os exemplos de auxiliares de fluxo opcionais incluem talco, sílica defumada, bentonita, óleos vegetais hidrogenados, estearinas e ceras. A composição de revestimento com película aquosa irá compreender, tipicamente, 5 de cerca de 5% a cerca de 25%, adequadamente, cerca de 5% a cerca de 20% de sólidos de revestimento no veículo. Nas modalidades adequadas, os sólidos compreendem, tipicamente, de cerca de 25% a cerca de 70%, adequadamente, cerca de 60% a cerca de 70% de polímero de formação de película, cerca de 5% a cerca de 10%, adequadamente, cerca de 6% a cerca de 8% de plastificante, e cerca de 20% a cerca de 35% de colorante, por peso. 10 Uma série de composições de revestimento com película aquosas adequadas está disponível comercialmente. A composição de revestimento com película aquosa pode ser fornecida na forma de uma solução ou dispersão. Alternativamente, a composição pode ser fornecida em uma forma seca que pode ser combinada com os componentes de veículo, de acordo com as instruções do fornecedor antes do revestimento do tablete. Adequadamente, 15 as composições de revestimento com película aquosas consistem naquelas disponíveis comercialmente junto a Colorcon, Inc. of West Point, PA, sob os nomes OPADRY e OPADRY 11 (exemplos não-limitadores incluem Opadry branco YS-1-7706-G, Opadry amarelo 03892357, Opadry azul 03890842). Estas composições estão disponíveis como composições secas de revestimento com película que podem ser diluídas em água pouco antes do 20 uso. As formulações OPADRY e OPADRY 11 compreendem um polímero de formação de película celulósico (por exemplo, HPMC e/ou HPC) e podem conter polidextrose, maltodextrina, um plastificante (por exemplo, triacetina, polietileno glicol), polisorbato 80, um colorante (por exemplo, dióxido de titânio, um ou mais corantes ou lacas) e/ou outros polímeros de formação de película adequados (por exemplo, copolímeros de acrilato-metacrilato ). As for- 25 mulações OPADRY ou OPADRY 11 adequadas podem compreender um plastificante e um ou mais de maltodextrina e polidextrose (incluindo, mas não se limitando a) triacetina e polidextrose ou maltodextrina, ou lactose, ou b) polietileno qlicol e polidextrose ou maltodextrina). Os tabletes também são revestidos adequadamente para fornecer um revestimento 30 uniforme sem manchas. Os tabletes são revestidos, tipicamente, para fornecer um ganho de peso em tablete seco de cerca de 2 a cerca de 5%, adequadamente, cerca de 3 a 4%. Os núcleos dos tabletes não-revestidos são revestidos com a composição de revestimento com película aquosa por meio de métodos bem conhecidos na técnica, com o uso de equipamentos disponíveis comercialmente (por exemplo, Thomas Accela-Cota, Vector 35 Hi-Coater, Compu-Lab 36). Em geral, o processo envolve usualmente o rolamento ou revolução dos tabletes em um tambor, ou a suspensão dos tabletes em uma almofada de ar (leito fluidizado) e a aspersão de modo intermitente ou contínuo (de preferência continuamente) 15 de uma névoa fina de gotículas atomizadas da composição de revestimento nos tabletes, a coalescência, espalhamento e molhagem de gotículas sobre a superfície dos tabletes, a fim de formar um revestimento com película coerente e aderente. Os tabletes são tipicamente aquecidos à cerca de 40 a 50°C, adequadamente, cerca de 45 a 50°C, por exemplo, pelo ar 5 com uma temperatura de até cerca de 75°C, adequadamente, cerca de 65 a 70°C. Processo de fabricação do tablete Os tabletes farmacêuticos da invenção que são granulados a úmido podem ser preparados por meio de um processo que compreende as etapas de: I) preparação dos grânulos; a qual compreende as etapas de: 1O a) misturação em conjunto dos materiais secos que compreendem eltrombopag oIam ina, um diluente, um aglutinante e, opcionalmente, um desintegrador, por tempo suficiente para homogeneizar os materiais; b) adição de um fluido de granulação à mistura de materiais secos, de preferência, durante a misturação; 15 c) misturação do fluido de granulação com a mistura de materiais secos, por tempo de granulação suficiente para umedecer de forma geral e uniforme os materiais secos, a fim de formar grânulos úmidos; d) moagem a úmido dos grânulos úmidos; e) secagem dos grânulos moídos a úmido para formar grânulos secos; e 20 f) moagem a seco dos grânulos secos para formar grânulos de tamanho desejado; li) preparação do tablete; a qual compreende as etapas de: a) misturação dos grânulos preparados na etapa I) f) com excipientes externos que compreendem uma carga, um lubrificante e um desintegrador, por um por tempo suficiente para homogeneizar os grânulos e excipientes externos; e 25 b) compressão da mistura que compreende os grânulos e excipientes externos para formar um tablete. Adequadamente, os tabletes são, ainda, revestidos com película, especialmente, revestidos com película aquosa. Na preparação de grânulos granulados a úmido, os materiais secos podem ser mis- 30 turados com equipamentos adequados, tais como os conhecidos na técnica (por exemplo, granulador/misturador tipo Niro-Fielder, Bear Varimixer, misturador/granulador de alto cisalhamento Key), por tempo suficiente para homogeneizar os materiais, por exemplo, por cerca de 3 minutos. O fluido de granulação é, então, adicionado à mistura seca, de preferência, durante 35 a misturação. O fluido de granulação adequadamente usado consiste em água, embora possa ser, alternativamente, compreendido de água em mistura com um ou mais de aglutinantes, tais como PVP e HPMC, de cerca de 1O %, de volume por peso, a cerca de 30%, de 16 volume por peso, do fluido de granulação, com base na mistura granulação a úmido total. O fluido de granulação e os materiais secos podem ser misturados com o uso de equipamentos adequados, tais como os conhecidos na técnica (por exemplo, granulador/misturador tipo Niro-Fielder, Bear Varimixer, misturador/granulador de alto cisalhamento Key) por um 5 tempo total suficiente para umedecer de forma geral e uniforme o material seco, a fim de formar grânulos úmidos, adequadamente, por cerca de 3 a cerca de 15 minutos. Tipicamente, o fluido é adicionado ao material seco com a misturação durante um período de cerca de 1 a cerca de 15 minutos, então, o lote total é misturado por um tempo adicional (após o tempo de adição de fluido de granulação), de cerca de 0,5 minutos a cerca de 6 minutos. Em 10 uma modalidade adequada, são usados cerca de 10%, de volume por peso, a cerca de 30%, de volume por peso, de fluido de granulação e um tempo de granulação após adição de fluido de granulação de cerca de 6 minutos ou menos. Adequadamente, são usados cerca de 24%, de volume por peso, de fluido de granulação e um tempo de granulação após adição de fluido de granulação de menos que 3 minutos, por exemplo, cerca de 2,5 minutes. 15 Adequadamente, são usados cerca de 16% de volume por peso, de fluido de granulação e um tempo de granulação após adição de fluido de granulação de mais que 2,5 minutos, por exemplo, cerca de 4 minutos. Os grânulos úmidos são, então, moídos a úmido por meio de métodos, tais como são conhecidos na técnica, para fornecer uma massa úmida geralmente uniforme (de modo 20 que os grânulos sequem relativamente por igual). As técnicas adequadas de moagem a úmido podem envolver a triagem (por exemplo, triagens manuais), moinhos de trituração (tais como um Co-mil, incluindo, mas não se limitando a uma tela de 0,375") ou extrusoras. Os grânulos moídos a úmido são secos por meio de métodos, tais como são conhecidos na técnica, para fornecer a secagem geralmente uniforme, a uma quantidade resi- 25 dual baixa de fluido de granulação (de preferência, cerca de 0,5% a cerca de 1,0% ). Os secadores de leito fluidizado são equipamentos de secagem adequados. Os qrânulos secos são. então, moídos a seco com o uso de métodos conhecidos para fornecer grânulos de tamanho geralmente uniforme (distribuição unimodal), adequadamente, com um diâmetro médio de partícula de menos que 240 mícrons (identificado por 30 fornecer uniformidade do conteúdo aperfeiçoada). O equipamento adequado de moagem a seco inclui Co-mils, mas não se limitando a, com uma tela de 0,094". Adequadamente, os grânulos e os materiais secos da mistura de compressão são, geralmente, unimodais na distribuição por tamanho, a fim de facilitar a formação de uma mistura homogênea e atenuar a possível segregação da mistura após a misturação. Se ne- 35 cessário, os materiais secos podem ser pré-triado para fornecer a distribuição por tamanho de partícula desejada. O triagem do lubrificante pode ser particularmente útil para desaglomerar o lubrificante. 17 Na preparação da mistura de compressão, os grânulos, a carga e o desintegrador são misturados durante um período de tempo adequado de cerca de 5 a 15 minutos. O lubrificante é, então, adicionado e misturado por um período de tempo adequado de cerca de 1 a 4 minutos. A mistura é, então, comprimida em tabletes com o uso de prensas, tais como são 5 conhecidos na técnica (por exemplo, prensa de tablete giratória). Descobriu-se que os teores de fluido de granulação, tempos de granulação e excipientes acima fornecem processamento aperfeiçoado. Cápsulas A escolha de quantidades e tipos particulares de excipientes e da técnica de capsu- 1O lação empregada depende das propriedades adicionais de eltrombopag olamina e dos excipientes, por exemplo, compressibilidade, fluidez, tamanho de partícula, compatibilidade e densidade. As cápsulas podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos na técnica, adequadamente, o preenchimento de uma cápsula padrão de gelatina dura de duas partes com eltrombopag olamina misturada com excipientes, adequadamente, o preenchi- 15 mento de uma cápsula padrão de gelatina dura de duas partes com grânulos preparados de acordo com esta invenção, adequadamente, em uma escala adequada para a produção comercial. As cápsulas adequadas da invenção compreendem grânulos que compreende eltrombopag olamina e um ou mais de cargas, aglutinantes e desintegradores, sendo que os grânulos são misturados com carga, aglutinante, desintegrador e/ou lubrificante adicional 20 para formar uma mistura granular que é preenchida nas cápsulas. As composições farmacêuticas em forma de cápsula são incluídas na presente invenção, adequadamente, preparadas em uma escala comercial, compreendendo eltrombopag olamina, sendo que a cápsula é feita com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúca- 25 res redutores. As composições farmacêuticas que compreendem eltrombopag olamina também são incluídas na presente invenção, sendo que a cápsula é feita, adequadamente, em uma escala comercial, com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente 30 livres de açúcares redutores, e cerca de 90% das partículas de eltrombopag olamina têm um tamanho de partícula maior do que 1O mícron, porém menor que 90 mícron. As composições farmacêuticas que compreendem eltrombopag olamina também são incluídas na presente invenção, sendo que a cápsula é feita, adequadamente, em uma escala comercial, com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de 35 metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores, e cerca de 90% das partículas de eltrombopag olamina têm um tamanho de partícula maior do que 1O mícron, porém menor que 90 mícron, adequadamente, maior do que 20 mícron, porém me- 18 nor que 50 mícron. As composições farmacêuticas que compreendem eltrombopag olamina também são incluídas na presente invenção, sendo que a cápsula é feita, adequadamente, em uma escala comercial, com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de 5 metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores, e cerca de 50% das partículas de eltrombopag olamina têm um tamanho de partícula maior do que 5 mícron, porém menor que 50 mícron, adequadamente, maior do que 5 mícron, porém menor que 20 mícron. As formas sólidas e granulares de dosagem farmacêutica inventadas podem ser 1O administradas em quantidades terapeuticamente eficazes para tratar ou prevenir um estado de doença, por exemplo, conforme descrito nos pedidos internacionais acima mencionados de nQ.§. PCT/US01/16863, PCT/US03/16255 e PCT/US04/013468, dos quais as descrições estão aqui incorporadas a título de referência. Deverá ser reconhecido por um versado na técnica que o espaçamento e a quantidade ótima das dosagens individuais das formulações 15 de eltrombopag olamina da invenção serão determinados pela natureza e extensão da condição que é tratada e do paciente particular que é tratado, e que tais ótimos podem ser determinados por meio de técnicas convencionais. Deverá ser também observado por um versado na técnica que o curso ótimo do tratamento, isto é, o número de doses de eltrombopag olamina dadas por dia por um número definido de dias, pode ser verificado pelos versados 20 na técnica com o uso de testes de determinação do curso convencional de tratamento. Um método desta invenção de indução da atividade agonista de TPO em humanos compreende a administração, a um indivíduo que precise de tal atividade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral da presente invenção. 25 A invenção também fornece o uso de eltrombopag olamina na fabricação de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral da presente invenção. A invenção também fornece o uso de eltrombopag olamina na fabricação de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral da presente invenção para o uso na otimização da produção de plaquetas sanguíneas. 30 A invenção também fornece o uso de eltrombopag olamina na fabricação de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral da presente invenção para o uso no tratamento de trombocitopenia. A invenção também fornece uma forma sólida de dosagem· farmacêutica oral para o· uso como um mimético de TPO, o qual compreende eltrombopag olamina e um veículo far- 35 maceuticamente aceitável da presente invenção. A invenção também fornece uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral para o uso no tratamento de trombocitopenia, a qual compreende eltrombopag olamina e um veícu- 19 lo farmaceuticamente aceitável da presente invenção. A invenção também fornece uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral para o uso na otimização da produção de plaquetas sanguíneas, a qual compreende eltrombopag olamina e um veículo farmaceuticamente aceitável da presente invenção. A invenção também fornece um processo para a preparação de formas sólidas de 5 dosagem farmacêutica oral contendo um diluente ou diluentes, que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de eltrombopag olamina, sendo que o processo compreende obter eltrombopag olamina na associação com o diluente ou diluentes. 10 Nenhum dos efeitos toxicológicos inaceitáveis é esperado quando o composto da invenção é administrado de acordo com a presente invenção. Sem elaboração adicional, acredita-se que um versado na técnica pode, com o uso da descrição anterior, utilizar a presente invenção a sua mais completa abrangência. Os Exemplos seguintes, por conseqüência, devem ser construídos como meramente ilustrativos 15 e não como uma limitação do escopo da presente invenção. Todos os excipientes utilizados no presente documento são excipientes de grau farmacêutico padrão disponíveis junto a numerosos fabricantes bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos 20 Exemplos 1 a 7 - Preparação do tablete Foram preparados tabletes granulados a úmido que compreendem eltrombopag olamina e os ingredientes na Tabela 1. Tabela 1 Resistência do table- 100 mg 12,5 mg 25mg 25 mg 50 mg 50 mg 75 mg (39,9) (79, 7) (79,7) (159,4) (159,4) (239, 1) (218,8) 15,95 31,9 31,9 63,8 63,8 95,7 127,6 Celulose microcristalina 7,45 14,9 14,9 29,8 29,8 44,7 59,6 Manitol 14,9 29,7 29,7 59,5 59,5 89,2 118,9 Povidona 1,6 3,2 3,2 6,4 6,4 9,6 12,8 - - - - te/componente grânulos 40% carregados de fármaco eltrombopag olamina, moído Agua purificada Componentes extragranu- lares Celulose microcristalina 119,4 238,8 238,8 159,1 159,1 79,3 NA Glicolato de amido sádico 14,0 28,0 28,0 28,0 28,0 28,0 27,6 20 Estearato de magnésio 1,75 3,5 3,5 3,5 3,5 - - - - 3,5 3,5 14,0 14,0 364 364 Componentes de revestimenta de película Agua purificada Operada® branco 14,0 8,9 Oprady laranja 14,0 Oprady marrom 14,0 Oprady azul Peso total 14,0 do tablete 183,9 364 364 364 364 (mg/tablete) Os grânulos foram preparados por meio da triagem e pesagem, separadamente, de manitol, celulose microcristalina e povidona. Como um procedimento geral, os ingredientes foram misturados com o ingrediente ativo e, então, granulados a úmido (em um granulador a úmido de alto cisalhamento) com 5 água purificada. A massa do grânulo úmido foi moída a úmido, então, seca em um secador de leito fluidizado e os grânulos secos foram moídos. Em seguida, os ingredientes extragranulares (celulose microcristalina, se necessária, e glicolato de amido sádico) foram separadamente pesados, peneirados e misturados com os grânulos. O estearato de magnésio foi adicionado e misturado com a mistura. A mis- 1O tura foi comprimida e os núcleos dos tabletes foram, então, revestidos com película. Os tabletes foram revestidos com película com uma suspensão aquosa da preparação de revestimento com película OPADRY. Exemplo 8 - Preparação do tablete Os tabletes de eltrombopag olamina contendo diluentes com fosfato de cálcio dibá- 15 sico anidro metal de coordenação foram fabricados de uma maneira similar conforme descri- fornecida na tabela 2. Tabela 2 Resistência do tablete/componente 50 mg grânulos 40% carregados de fármaco (159,4) eltrombopag olamina, moído 63,8 Fosfato de cálcio dibásico anidro 89,3 Povidona 6,4 Agua purificada - Componentes extragranulares Celulose microcristalina 159,1 21 Glicolato de amido sádico 28,0 Estearato de magnésio 3,5 Componentes de revestimento de película Agua purificada - Oprady® branco 14,0 Peso total do tablete (mg/tablete) 364 Na figura 1, o tablete preparado com nenhum diluente de metal de coordenação (indicado como "diluente com metal de não-coordenação") é um tablete de 50 mg de eltrombopag geralmente preparado conforme descrito na Tabela 1 acima e o tablete preparado com o diluente de metal de coordenação - Fosfato de cálcio dibásico anidro - (indicado como 5 "diluente com metal de coordenação") é um tablete de 50 mg de eltrombopag geralmente preparado conforme descrito na Tabela 2 acima. A comparação de dissolução foi executada com o uso do aparelho USP 11, 50 rpm, no tampão de fosfato pH 6,8, contendo 0,5% de Tween 80. Exemplo 9 10 A Figura 2 representa o efeito da distribuição de tamanho de partícula API na dissolução de eltrombopag olamina. Os tabletes de 75 mg de eltrombopag olamina foram geralmente preparados na maneira descrita no Exemplo 5, com o uso de diferentes tamanhos de partícula. O tamanho de partícula se refere ao tamanho de partícula dos grânulos de fármaco usados na formulação. 15 A comparação de dissolução foi executada com o uso do aparelho USP 11, 50 rpm, em tampão de fosfato pH 6,8, contendo 0,5% de Tween 80. REIVINDICAÇÕES 1. Tablete farmacêutico que compreende 3'-[(22)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1 ,5-dihidro-3metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-3-ácido carboxílico bis- (monoetanolamina), CARACTERIZADO pelo fato de que o tablete é feito com o uso de um 5 diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. 2. Tablete farmacêutico que compreende 3'-[(22)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1 ,5-dihidro-3metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-3-ácido carboxílico bis- (monoetanolamina), CARACTERIZADO pelo fato de que o tablete é feito em uma escala 10 comercial, por meio de um processo de granulação a úmido com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. 3. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 90% das partículas do fármaco têm um tamanho de partícula maior do 15 que 1O mícron, porém menor que 90 mícron. 4. Tabletes farmacêuticos, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 90% das partículas do fármaco têm um tamanho de partícula maior do que 10 mícron, porém menor que 90 mícron. 5. Tabletes farmacêuticos, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO 20 pelo fato de que cerca de 90% das partículas do fármaco têm um tamanho de partícula maior do que 20 mícron, porém menor que 50 mícron. 6. Tabletes farmacêuticos, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 50% das partículas do fármaco têm um tamanho de partícula maior do que 5 mícron, porém menor que 50 mícron. 25 7. Tabletes farmacêuticos, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 50% das partículas do fármaco têm um tamanho de partícula maior do que 5 mícron. porém menor que 20 mícron. 8. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: 30 a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b) de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% de aglutinante; d) até cerca de 2% de lubrificante; e e) de 4% a cerca de 12% de desintegrador. 35 9. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; 2 b) de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% de aglutinante; d) até cerca de 2% de lubrificante; e e) de cerca de 6% a cerca de 10% de desintegrador. 5 1O. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b) de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% de aglutinante; 10 d) até cerca de 2% de lubrificante; e e) de cerca de 7% a cerca de 9% de desintegrador. 11. Tablete farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; 15 b) de cerca de 25 % a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% aglutinante; d) até cerca de 2% of lubrificante; e e) de 4% a cerca de 12% de desintegrador. 12. Tablete farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4 ou 20 5, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b) de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% de aglutinante; d) até cerca de 2% de lubrificante; e 25 e) de cerca de 6% a cerca de 10% de desintegrador. 13. Tablete farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b) de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; 30 c) até cerca de 8% de aglutinante; d) até cerca de 2% de lubrificante; e e) de cerca de 7% a cerca de 9% de desintegrador. 14. Tablete farmacêutico, de acordo com· a reivindicação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: 35 a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b) de cerca de 25% a cerca de 89 de diluente; c) até cerca de 8% aglutinante; 6 ou 7, 3 d) até cerca de 2% de lubrificante; e e) de 4% a cerca de 12% de desintegrador. 15. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, 6 ou 7, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: 5 a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b} de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% de aglutinante; d) até cerca de 2% de lubrificante; e e) de cerca de 6% a cerca de 10% de desintegrador. 10 16. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b) de cerca de 25 % a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% de aglutinante; 15 d) até cerca de 2% de lubrificante; e e) de cerca de 7% a cerca de 9% de desintegrador. 17. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o componente de diluente compreende um açúcar não-redutor e celulose microcristalina. 20 18. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o açúcar não-redutor é manitol, o aglutinante é polivinilpirolidona, o desintegrador é glicolato de amido sádico e o lubrificante é estearato de magnésio. 19. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o componente de diluente compreende um açúcar não-redutor e celulose 25 microcristalina. 20. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o açúcar não-redutor é manitol, o aglutinante é polivinilpirolidona, o desintegrador é glicolato de amido sádico e o lubrificante é estearato de magnésio. 21. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO 30 pelo fato de que o componente de diluente compreende um açúcar não-redutor e celulose microcristalina. 22. Tablete farmacêutico, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o açúcar não-redutor é manitol, o aglutinante é polivinilpirolidona, ·o desintegrador é glicolato de amido sádico e o lubrificante é estearato de magnésio. 35 23. Tabletes farmacêuticos, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que são preparados em uma escala comercial. 24. Tablete farmacêutico que compreende 3'-[(22)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1 ,5-dihidro-3- 4 metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-3-ácido carboxílico bis- (monoetanolamina), CARACTERIZADO pelo fato de que o tablete é feito por meio de um processo de granulação a úmido com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutoS res. 25. Método de tratamento trombocitopenia em um humano que necessite deste tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a tal humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um tablete farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24. 1O 26. Método para agonizar o receptor TPO em um humano que necessite o mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a tal humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um tablete farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24. 27. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que 15 compreende, adicionalmente, a co-administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionado a partir de um grupo que consiste em: um fator de estimulação de colônia, citocina, quemocina, antagonistas ou agonistas de receptor de citocina ou interleucina, receptores solúveis, anticorpos antagonistas ou agonistas de receptor, peptídeos ou moléculas pequenas que agem por meio dos mesmos mecanismos que um ou mais 20 dos ditos agentes. 28. Forma sólida de dosagem farmacêutica oral que compreende 3'-[(2Z)-[1-(3,4dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno ]hidrazino]-2' -hidroxi-[1,1 '-bifenil]-3ácido carboxílico bis-(monoetanolamina), CARACTERIZADA pelo fato de que a forma sólida de dosagem farmacêutica oral é feita com o uso de um diluente ou diluentes que são subs- 25 tancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. 29. Forma sólida de dosagem farmacêutica oral que compreende 3'-[(2Z)-f1-(3,4dimetilfenil )-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1 '-bifenil]-3ácido carboxílico bis-(monoetanolamina), CARACTERIZADA pelo fato de que a forma sólida 30 de dosagem farmacêutica oral é feita em uma escala comercial, com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. 30. Forma sólida de dosagem farmacêutica oral; de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 90% das partículas do fármaco têm um tama35 nho de partícula maior do que 10 mícron, porém menor que 90 mícron. 31. Forma sólida de dosagem farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: 5 a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b) de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% aglutinante; d) até cerca de 2% de lubrificante; e 5 e) de 4% a cerca de 12% de desintegrador. 32. Formas sólidas de dosagem farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que são preparadas em uma escala comercial. 33. Método de tratamento de trombocitopenia em um humano que necessite deste tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a tal huma- 1O no, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32. 34. Método para agonizar o receptor TPO em um humano que necessite o mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a tal humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral, de 15 acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32. 35. Método, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, adicionalmente, a co-administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionado a partir de um grupo que consiste em: um fator de estimulação de colônia, citocina, quemocina, antagonistas ou agonistas de receptor de citocina ou 20 interleucina, receptores solúveis, anticorpos antagonistas ou agonistas de receptor, peptídeos ou moléculas pequenas que agem por meio dos mesmos mecanismos que um ou mais dos ditos agentes. 36. Cápsula farmacêutica que compreende 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-ácido 25 carboxílico bis- (monoetanolamina), CARACTERIZADA pelo fato de que a cápsula é feita com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. 37. Cápsula farmacêutica que compreende 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-3-ácido 30 carboxílico bis- (monoetanolamina), CARACTERIZADA pelo fato de que a cápsula é feita em uma escala comercial, com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. 38. Cápsula farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 90% das partículas do fármaco têm um tamanho de partícula mai- 35 ar do que 10 mícron, porém menor que 90 mícron. 39. Cápsula farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: 6 a) de cerca de 2% a cerca de 65% de eltrombopag olamina; b) de cerca de 25% a cerca de 89% de diluente; c) até cerca de 8% de aglutinante; d) até cerca de 2% de lubrificante; e 5 e) de 4% a cerca de 12% de desintegrador. 40. Cápsulas farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADAS pelo fato de que são preparadas em uma escala comercial. 41. Método de tratamento de trombocitopenia em um humano que necessite deste tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a tal huma1O no, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de a cápsula farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 40. 42. Método para agonizar o receptor TPO em um humano que necessite o mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a tal humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de a cápsula farmacêutica, de acordo com qualquer 15 uma das reivindicações 36 a 40. 43. Método, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, adicionalmente, a co-administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente selecionado a partir de um grupo que consiste em: um fator de estimulação de colônia, citocina, quemocina, antagonistas ou agonistas de receptor de citocina ou 20 interleucina, receptores solúveis, anticorpos antagonistas ou agonistas de receptor, peptídeos ou moléculas pequenas que agem por meio dos mesmos mecanismos que um ou mais dos ditos agentes. 44. Grânulos farmacêuticos que compreendem 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-ácido 25 carboxíli- co bis-(monoetanolamina), CARACTERIZADOS pelo fato de que os grânulos são feitos com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. 45. Grânulos farmacêuticos que compreendem 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-ácido 30 carboxíli- co bis-(monoetanolamina), CARACTERIZADOS pelo fato de que os grânulos são feitos em uma escala comercial, com o uso de um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coordenação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores. 46. Processo para a preparação de formas sólidas de dosagem farmacêutica oral que contêm um diluente ou diluentes que são substancialmente livres de metais de coorde- 35 nação e/ou substancialmente livres de açúcares redutores e uma quantidade terapeuticamente eficaz de 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil}-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol- 4ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-3-ácido carboxílico bis- (monoetanolamina), de acor- 7 do com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende obter o composto, de acordo com a reivindicação 1, em associação com o diluente ou diluentes. Figura 1 Tabletes de eltrombopag: Comparação de dissolução de tabletes com e sem diluentes contendo metal 100 90 00 Q "C 2Q I') 70 .!! "C Q CJ 60 (lij E ... ::5! 50 C) "C E C) C) (lij 40 c C) CJ c c. 30 .....,. Tablete de enrombopag com diluente de metal de não-coordenação 20 --&- Tablete de eltrombopag com diluente de metal de coordenação 10 o o 10 20 40 Tempo (minutos) 60 70 2 Figura 2 Tabletes de 75mg de eltrombopag: Efeito do tamanho de particulaAPI sobre a dissolução do fármaco 120 co 100 'C ~ "' "'co 'S 80 C.l ~ E ... .... ·~ 60 Q) c .. 'C E Q) 15' c X90-68u 40 .... ;<!··--X90-52u Q) !::! co c. ~c • ., X90-115u 20 o o 10 20 30 40 Tempo (minutos) 50 60 70 RESUMO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" Tratam-se de novas composições farmacêuticas que contêm 3'-[(2Z)-[1-(3,4dimetilfenil)-1 ,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno ]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-35 ácido carboxílico bis-(monoetanolamina) (eltrombopag olamina) e de processos para a preparação das mesmas.