O papel dos oligoelementos zinco e cromo

Fascículo 2 - END
O papel dos oligoelementos
zinco e cromo
no desenvolvimento e na
regulação dos sistemas
endócrino e metabólico
Dr. Bruno Geloneze Neto
Médico graduado pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)
Residência em Endocrinologia e Metabologia e doutorado em Clínica Médica pela Unicamp
Pesquisador e coordenador do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes
(Limed) da Unicamp
CRM/SP 59.913
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2
O papel dos oligoelementos zinco e cromo
no desenvolvimento e na regulação dos sistemas
endócrino e metabólico
Zinco como elemento-traço essencial
O zinco (Zn) é um nutriente importante, cofator de numerosas enzimas e fatores de transcrição e também atua como
mediador da sinalização intracelular. Mais de 300 metaloproteínas cataliticamente ativas e 2 mil fatores de transcrição
dependentes de Zn já foram descritos. O Zn participa de uma
grande variedade de processos metabólicos, incluindo síntese e degradação de carboidratos, lipídios, proteínas e ácidos
nucleicos. O desequilíbrio no metabolismo desse oligoelemento associa-se à síndrome metabólica e ao diabetes. Essa
associação deriva dos múltiplos papéis do Zn no organismo,
como componente estrutural de enzimas e proteínas importantes, estocagem e secreção de insulina, efeitos antioxidantes
diretos e indiretos e ação semelhante à da insulina1.
Importância do Zn para a célula beta e a
sinalização da insulina
Síntese e secreção de insulina
A insulina é sintetizada e armazenada nas células betapancreáticas na forma de cristais de Zn-insulina2-6. Consequentemente, a célula beta é uma das células que possuem
a maior quantidade de Zn do organismo. O pâncreas humano contém cerca de 20 a 30 µg de Zn por grama de tecido2.
O Zn atua como cofator enzimático em todos os processos
de síntese, estocagem e secreção de insulina. Após a síntese
da pró-insulina no retículo endoplasmático, esta é transportada para o complexo de Golgi, onde os grânulos secretórios imaturos são formados. Ambas, pró-insulina e insulina,
se integram ao Zn e essa associação (pró-hexâmeros-Zninsulina) é fundamental para o processamento dos cristais
insolúveis Zn-insulina3. Parte do estoque de íons de Zn das
células beta é cossecretada com a insulina após estímulo com
glicose4. Imediatamente após a secreção, a estrutura hexâmera
dissocia-se em monômeros ativos de insulina e íons de Zn3.
Diabetes e polimorfismos nos transportadores de Zn
Na atualidade, mais de 20 transportadores de Zn foram
identificados e caracterizados. Esses transportadores são
classificados em duas famílias: ZnT (proteína facilitadora da
difusão de cátions; família Slc30a) e Zip (proteína Zrt/Irt; família Slc39a). Os ZnTs são responsáveis pela extrusão do Zn
citoplasmático para o espaço extracelular ou compartimentos
intracelulares e os Zips movem o Zn em direção oposta. O
trabalho coordenado desses dois tipos de transportadores é
essencial para a homeostase do Zn no citoplasma5,6.
O transportador de Zn do tipo ZnT8 (Figura 1), membro da
família ZnT, é expresso especialmente nas células beta. A relação
3
Citoplasma
entre disfunção das células beta e redução da atividade do ZnT8
tem sido relatada em estudos clínicos e in vitro7,8. Em um estudo com portadores de diabetes tipos 1 e 2 e indivíduos saudáveis, autoanticorpos para ZnT8 foram detectados na maioria
dos indivíduos com diabetes tipo 1 (DM1)9. Diversas pesquisas
também vêm demonstrando o papel do Zn na patogênese do
diabetes tipo 2 (DM2), uma vez que a presença do polimorfismo de um só nucleotídeo no gene que codifica o ZnT8 (gene
SLC30A8) associa-se à presença da doença10-12 e à menor secreção de insulina pelas células beta ao estímulo com glicose13.
Zinco (Zn)
Lúmen do grânulo
secretório
Bicamada
vesicular
Domínio rico
em histidina
Transportador
de zinco ZnT8
Direção do
transporte de Zn
Adaptado de http://www.betacell.org.
Figura 1. Transportador ZnT8 de Zn específico das
células betapancreáticas. O ZnT8 é um transportador de Zn localizado na membrana
dos grânulos secretórios de insulina. Contém seis domínios
transmembrana e uma alça rica em histidina entre os domí4
nios transmembrana 4 e 5, os quais são o domínio de ligação
do Zn. O cátion divalente de Zn é transportado ao lúmen da
vesícula secretória e se liga à insulina para formar o complexo
hexamérico dependente de Zn.
Zn e cascata de sinalização de insulina
Os mecanismos precisos pelos quais o Zn melhora a
hiperglicemia e a homeostase glicêmica ainda não foram
esclarecidos. Contudo, a habilidade de os compostos de Zn
aumentarem o transporte de glicose, a síntese de glicogênio, a lipogênese, a gliconeogênese, a lipólise e modularem
as vias de sinalização da insulina parece contribuir para a
melhora observada no controle glicêmico2.
Em condições normais, a insulina liga-se ao seu receptor
específico de membrana, uma proteína com atividade quinase
intrínseca, composta de duas subunidades alfa-extracelulares e duas subunidades beta-transmembranas. A ligação da
insulina à subunidade alfa permite que a subunidade beta adquira atividade quinase, levando à alteração conformacional
e à autofosforilação do receptor das subunidades beta em
múltiplos resíduos de tirosina, o que aumenta mais sua atividade quinase. Uma vez ativado, o receptor de insulina fosforila
vários substratos proteicos em tirosina, os quais, por sua vez,
ligam-se e ativam outras proteínas de sinalização para acionar
diferentes vias responsáveis para
​​ mediar a ação da insulina2.
O Zn parece exercer um efeito semelhante ao da insulina na
ativação da cascata de sinalização intracelular, pois aumenta a fosforilação da subunidade beta do receptor de insulina
mimetizando as vias de sinalização da insulina. Os demais
mecanismos pelos quais o Zn mimetiza a insulina estão ilustrados na Figura 2.
R-PTK
Zn2+
Zn2+
Zn2+
P
P
SOS
Zn2+
Zn2+
GRB2
SHC
Zn
2+
PIP2
PIP3
P
PDK-1
IRS
PI3K
P
PTEN
GSK-3β
FOX01
Crescimento e
hipertrofia celular
Transcrição de genes
ERK1/2
P
PKB/AKT
Raf
MEK1/2
PDK-2
p85 p110
Ras
PTPase
ROS
P
Zn2+ Zn2+
mTOR
Transporte de glicose, síntese
de glicogênio, metabolismo de lipídios,
gliconeogênese, sobrevivência celular, progressão
do ciclo celular, síntese de proteínas
Figura 2. Mecanismos potenciais para os efeitos do zinco (Zn) semelhantes à insulina2.
O Zn aumenta a fosforilação em tirosina de vários receptores das proteínas tirosinoquinases (R-PTK), como o substrato
do receptor de insulina (IRS). Esse mecanismo ocorre pelo
aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS),
conduzindo à inibição da proteína tirosinofosfatase (PTPase)
e ao aumento da fosforilação em tirosina da R-PTK. Uma vez
ativadas, os R-PTK fosforilam múltiplos alvos na cascata, como
os IRSs, levando à fosforilação e à ativação da MAPK/ERK1/2
e às vias de sinalização PI3-K/PKB/AKT. Por meio da via de
ativação de fatores de transcrição, a ERK1/2 contribui para o
aumento da atividade nuclear, incluindo a transcrição de genes,
o crescimento e a proliferação celular. Por meio de seus alvos
na cascata (FOXO1, GSK3-β e m-TOR), a via PI3-K/PKB/AKT
sinaliza para o aumento na captação e no transporte de glicose,
na síntese de glicogênio, na lipogênese e na inibição da lipólise
e da gliconeogênese.
Efeitos do Zn no DM2 e na síndrome metabólica
As alterações na homeostase do Zn têm se associado
a DM2 e síndrome metabólica. Alguns estudos demonstraram níveis de Zn relativamente baixos em pacientes
obesos, em indivíduos com resistência à insulina e em
portadores de DM214,15. Baixos níveis de Zn também foram
associados a maior risco de doença arterial coronariana e
mortalidade em portadores de diabetes16. A suplementação oral com Zn melhora o controle glicêmico e o perfil
lipídico plasmático de pacientes com DM217,18 e reduz os
níveis de hemoglobina glicada. Em um estudo conduzido
pelo nosso grupo com mulheres obesas normotolerantes
à glicose (Figura 3), identificou-se diminuição nos níveis
de resistência à insulina sem modificações nos níveis de
leptina sérica após suplementação oral com Zn quelado por um período de quatro semanas19. Em um estudo
5
prospectivo com 8.300 mulheres americanas, elevadas
doses de Zn foram capazes de reduzir o risco de desenvol-
vimento de DM2, embora o efeito tenha se restringido ao
subgrupo com deficiência de Zn20.
120
ns
ns
100
80
60
ns
40
20
ns
*
ns
ns
*
0
Antes
Após*
Grupo Zn
Leptina (µg/L)
Antes
ApósNs
Grupo placebo
Insulina (µU/mL)
Glicose (mg/dL)
HOMA-IR
Dados expressos em média e desvio-padrão.
ns: não significativo; * p < 0,05.
Figura 3. Efeito da suplementação de Zn nos níveis séricos de leptina, insulina, glicose e índice de insulinorresistência
(HOMA-IR) de mulheres obesas e no grupo placebo19.
Em uma metanálise, Jayawardena et al.21 investigaram
o efeito da suplementação de Zn no controle do diabetes.
Os autores avaliaram sistematicamente 25 estudos, totalizando 1.362 pacientes. Os grupos suplementados com Zn
apresentaram redução significativa nas médias ponderadas
para glicemia de jejum, glicemia duas horas pós-prandial,
hemoglobina glicada, colesterol total e LDL-colesterol
(Figura 4). Resultados benéficos da suplementação de Zn
na peroxidação lipídica, nos níveis pressóricos e no perfil
6
antioxidante dos indivíduos com DM2 também foram identificados. Outra metanálise22 identificou redução modesta na
glicemia e tendência à redução nos níveis de hemoglobina
glicada após suplementação de Zn, sugerindo que esse oligoelemento pode contribuir para o manejo da hiperglicemia
em indivíduos com DM2. Embora outros estudos sejam necessários, essas revisões abrangentes demonstraram efeitos
benéficos do Zn no DM2 e nos componentes tradicionais e
não tradicionais da síndrome metabólica.
Glicemia de jejum
0
HbA1c
0
-5
Colesterol total
LDL-colesterol
0
0
-10
-5
-10
-20
-0,5
-15
-20
-25
-10
-30
p < 0,05
-1
p < 0,01
-40
p < 0,01
-15
p < 0,05
As barras representam os efeitos da suplementação de Zn agrupados segundo metanálise de Jayawardena et al.21
Adaptado de Miao et al.23
Figura 4. Efeito da suplementação de Zn no controle glicêmico e no perfil lipídico de pacientes com DM2.
Cromo
O cromo (Cr) é um elemento-traço essencial para a manutenção do metabolismo normal dos carboidratos e lipídios.
Após sua absorção intestinal, o Cr é amplamente distribuído
em todo o organismo, com elevadas concentrações no fígado,
baço e rim. O envelhecimento altera o metabolismo do Cr,
pois sua concentração sérica reduz cerca de 25% a 40%
com o avançar da idade24. A ingestão insuficiente desse
elemento parece estar associada a risco aumentado para
doenças cardiovasculares e elevação dos níveis glicêmicos e
insulinêmicos, piora no perfil lipídico e redução na quantidade
de massa corporal magra25.
da captação celular de glicose não estão totalmente elucidados. Contudo, diversas hipóteses têm sido propostas nos
últimos anos (Figura 5).
Mecanismos celulares do Cr na sinalização da
insulina, no perfil lipídico e no controle do diabetes
O Cr otimiza a atividade quinase da subunidade beta do
receptor de insulina e aumenta a atividade da PI3-K e da AKT,
que, por sua vez, elevam a translocação do GLUT4 para a
superfície celular. A regulação transitória da AMPK pelo Cr
ocasiona aumento da captação de glicose. O Cr também
regula a PTP-1B, regulador negativo da sinalização da insulina, reduzindo o estresse do retículo endoplasmático dentro
das células, resgatando o IRS da fosforilação em serina
mediada pela JNK e de sua subsequente ubiquitinação. Por
fim, o Cr modula o efluxo de colesterol das membranas,
resultando na translocação do GLUT4 e na captação de glicose.
Os mecanismos celulares subjacentes pelos quais o Cr
exerce seus efeitos na sinalização da insulina e no aumento
Estudos in vitro e in vivo com animais demonstraram que
o Cr otimiza a ligação da insulina ao seu receptor, aumenta
7
o número de receptores de insulina na membrana celular
e melhora a sensibilidade das células betapancreáticas26.
Outros estudos demonstraram efeitos positivos do Cr no
metabolismo lipídico. Sreejayan et al.27 demonstraram
que a suplementação com Cr reduziu os níveis de triglicérides plasmáticos e o acúmulo de lipídios nos tecidos.
Outros trabalhos identificaram que o Cr ativa a translocação
do transportador de glicose (GLUT4) por um mecanismo
dependente de colesterol2,12,28. Na Tabela 1, é possível
observar os principais trabalhos que investigaram o efeito
do Cr na sensibilização da insulina ao seu receptor e no
metabolismo de lipídios.
Insulina
Cr
Efluxo de
colesterol na
membrana
Glicose
Membrana
celular
Cr
P
o
çã
ca
slo
Tra
n
Vesículas de
GLUT 4
p110
PKB (Akt)
P
AMPk
P
PTB-1B
P
p85
Citoplasma
P
P
Glicose
Cr
Receptor de insulina
IRS
Cr
P
Quinase fosfoinositol 3
(P13-K)
IRS
P
PDKs
Quinase fosfoinositol-dependente
Ubiquitinação
Cr
Figura 5. Possíveis mecanismos pelos quais o Cr aumenta a captação celular de glicose29.
8
Estresse de retículo
endoplasmático
JNK
Ser
P
Tabela 1. Estudos in vitro e in vivo com animais sobre a modulação do Cr na sinalização da insulina e no metabolismo lipídico
Efeito clínico
Sinalização no receptor de insulina
Metabolismo lipídico
Estudos
Ins.
Gli.
IR
Brautigan et al.30
NA
NA
↑
Wang et al.31
NA
NA
↑
Chen et al.28; Horvath
et al.32; Pattar et al.33
NA
NA
-
Dong et al.34
↓
↓
Chen et al.35
↓
↓
Sreejayan et al.27
↓
↓
IRS-1 PI3-K Akt Glut4
PTPase
C-Mem.
Li-Tec.
AMPK
In vitro
-
↑
-
↓
↑
In vivo
↑
↑
Penumathsa et al.36
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↑
AKT: proteína quinase B; AMPK: proteína quinase ativada por AMP; Gli.: glicemia; Glut4: translocação do transportador de glicose GLUT4; Ins.: insulinemia; IR: receptor
de insulina; IRS-1: substrato do receptor de insulina; C-Mem: colesterol de membrana; NA: não aplicável; PI3-K: fosfatidilinositol 3-quinase; PTPase: proteína tirosinofosfatase; Li-Tec: conteúdo de lipídio tecidual; ↑: efeitos positivos para o Cr; ↓: efeitos negativos para o Cr; -: nenhum efeito reportado para o Cr.
Em humanos, uma metanálise com 41 estudos clínicos aleatórios com suplementação de Cr concluiu
que os efeitos positivos desse elemento são mais consistentes nos pacientes mais resistentes à insulina e
com pior controle glicêmico 37. No entanto, os dados em
humanos ainda são inconclusivos e mais estudos são
necessários para avaliar o efeito do Cr no DM2 e na
síndrome metabólica.
9
Considerações finais
Em razão da presença de minerais aminoácidos quelatos (MAQ) como o Cr e o Zn, Quelatus ® é uma
opção para suplementar as deficiências nutricionais desses oligoelementos. A elevada biodisponibilidade
dos MAQ permite administrar doses nutricionais, dentro da ingestão diária recomendada com potenciais
efeitos terapêuticos. Uma vantagem adicional dos MAQ é a menor incidência de efeitos colaterais. Estudos
relataram menor frequência de gosto metálico na boca, inchaço abdominal, constipação e náusea, facilitando
a adesão ao tratamento, inclusive em longo prazo38,39. Para indivíduos adultos com mais de 50 anos de idade
sem deficiência de ferro, há uma formulação específica, Quelatus Sênior®, que também possui Cr e Zn em
sua formulação. As necessidades de cada paciente devem ser avaliadas pelo profissional de saúde, levando
em consideração o estilo de vida e a dieta de cada paciente.
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QUELATUS
Suplemento vitamínico e mineral. USO ADULTO. Informações ao paciente: Quelatus é uma fórmula nutricional balanceada desenvolvida para homens e mulheres em diferentes faixas
etárias. Indicado como coadjuvante alimentar e para complementar dietas irregulares ou deficientes. Repõe as perdas ocorridas no dia a dia, na prática de exercícios físicos e demais
condições que requererem uma complementação da dieta habitual. Quelatus aumenta a disposição, performance física, reduz a sensação de cansaço e o estresse físico e mental.
Auxilia no combate aos radicais livres e na otimização do sistema imunológico. Não apresenta contraindicações nas doses preconizadas. Ingestão diária recomendada: Ingerir de 1 a 2
comprimidos ao dia ou a critério médico/nutricionista. Os comprimidos devem ser tomados preferencialmente com água. Cuidados de armazenamento: Quelatus deve ser conservado
ao abrigo do calor excessivo, da umidade, da luz e em temperatura ambiente, na sua embalagem original até o término de seu uso. Prazo de validade: O número de lote e as datas de
fabricação e validade estão carimbados no blister e cartucho do produto. Não utilize o produto com o prazo de validade vencido. Precauções e advertências: Em caso de ingestão
acidental de doses muito superiores às preconizadas, podem ocorrer sintomas como náuseas, diarreias, vômitos e sensação de plenitude gástricas. Gestantes, nutrizes e crianças
até 3 (três) anos somente devem consumir este produto sob orientação de médico ou nutricionista. Consumir este produto conforme a Recomendação de Ingestão Diária
constante da embalagem. MANTER FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. Composição: Ingredientes: Cálcio (cálcio citrato malato e dicálcio malato), Magnésio (glicinato quelato
buffered), Vitamina C (ácido ascórbico), Niacina (vitamina B3), Ferro (bisglicinato quelato ferroso), Vitamina E (dl-alfa-tocoferol), Zinco (glicinato quelato), Ácido Pantotênico (vitamina
B5), Manganês (glicinato quelato), Riboflavina (vitamina B2), Tiamina (vitamina B1), Piridoxina (vitamina B6), Cobre (glicinato quelato), Vitamina A (retinol e beta caroteno), Ácido Fólico,
Iodo (kelp), Molibdênio (glicinato quelato), Cromo (nicotinato glicinato quelato), Selênio (glicina complexado), Biotina (vitamina H), Vitamina D (colecalciferol), Cianocobalamina (vitamina
B12). Aditivos: estabilizante - Celulose microcristalina (ISN 460i), Croscarmelose sódica (ISN 468); glaceante - Ácido esteárico (ISN 570i); antiumectante - Dióxido de silício (ISN 551).
Coadjuvantes: lubrificante - Estearato de magnésio (470i). Não contém glúten. Não contém fenilalanina.
QUELATUS SÊNIOR
Suplemento vitamínico e mineral. USO ADULTO. Informações ao paciente: Quelatus Sênior é um suplemento vitamínico e mineral desenvolvido para restabelecer o equilíbrio nutricional dos indivíduos acima de 50 anos. Quelatus Sênior é formulado com minerais aminoácidos quelatos de alta performance, que atuam efetivamente no organismo. Não apresenta
contraindicações nas doses preconizadas. Ingestão diária recomendada: Ingerir de 1 a 2 comprimidos ao dia ou a critério médico/nutricionista. Os comprimidos devem ser tomados
preferencialmente com água. Cuidados de armazenamento: Quelatus Sênior deve ser conservado ao abrigo do calor excessivo, da umidade, da luz e em temperatura ambiente, na sua
embalagem original até o término de seu uso. Prazo de validade: O número de lote e as datas de fabricação e validade estão carimbados no blister e cartucho do produto. Não utilize
o produto além do prazo de validade. Precauções e advertências: Não contém glúten. Não contém fenilalanina. Gestantes, nutrizes e crianças até 3 (três) anos somente devem
consumir este produto sob orientação de médico ou nutricionista. Consumir este produto conforme a Recomendação de Ingestão Diária constante da embalagem. MANTER FORA DO
ALCANCE DAS CRIANÇAS. Composição: Ingredientes: Cálcio (cálcio citrato malato e dicálcio malato), Magnésio (glicinato quelato buffered e dimagnésio malato), Vitamina C (ácido
ascórbico), Niacina (vitamina B3), Vitamina E (dl-alfa-tocoferol), Zinco (glicinato quelato), Ácido Pantotênico (vitamina B5), Manganês (glicinato quelato), Riboflavina (vitamina B2), Tiamina
(vitamina B1), Piridoxina (vitamina B6), Cobre (glicinato quelato), Vitamina A (retinol), Ácido Fólico, Iodo (kelp), Molibdênio (glicinato quelato), Cromo (nicotinato glicinato quelato), Selênio
(glicina complexado), Biotina (vitamina H), Vitamina D (colecalciferol), Cianocobalamina (vitamina B12). Aditivos: estabilizante - Celulose microcristalina (ISN 460i), Croscarmelose sódica
(ISN 468); glaceante - Ácido esteárico (ISN 570i); antiumectante - Dióxido de silício (ISN 551). Coadjuvantes: lubrificante - Estearato de magnésio (ISN 470i).
Referências do anúncio: 1. Ashmead HD et al. Intestinal absorption of metal ions and chelates. Springfield, IL: Charles C Thomas, 1985:113–25. 2. Ashmead HD. Comparative intestinal absorption and subsequent metabolism of metal amino acid chelates and inorganic metal salts. In: Subramanian KS, Iyengar GV, OkamotoK, eds. 3. Marchetti M
et al. Comparison of the rates of vitamin degradation when mixed with metal sulfates or metal amino acid chelates. J Food Compost Anal. 2000;13(6):875-84.
Fabricado por: GSN – Garden State Nutritionals. 8 Henderson Drive West Caldwell, New Jersey 07006 Estados Unidos. Importado e distribuído por: Eurofarma Laboratórios S.A. Rod.
Pres. Castelo Branco, KM 35,6 – Itapevi-Sp. CNPJ: 61.190.096/0008- 69. Sob licença de: Albitech Comercial Distribuidora de Suplementos Minerais LTDA. Av. Guapira, 722 – Tucuruvi,
São Paulo – SP. CEP 02265-001 - CNPJ: 71.878.151/0001-95. Responsável técnico – Dra. Dayse Carmo Name. CRBM/SP 9766. Produto isento de Registro conforme RDC 27/2010.
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521089 – BR QUELATUS SEP END 2 2013
Material destinado à classe médica.