RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Diprosone N.V. 0,05 % pomada
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada grama de Diprosone N.V. pomada contém 0,64 mg de dipropionato de betametasona,
equivalente a 0,5 mg de betametasona.
Contém os excipientes:
Estearato de propilenoglicol: 20mg/g
Propilenoglicol: 100 mg/g
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pomada.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações Terapêuticas
Diprosone N.V. pomada está indicado no alívio das manifestações inflamatórias e pruriginosas
associadas a psoríase resistente ou grave e a dermatoses sensíveis aos corticosteróides.
Está também indicado como tratamento de manutenção da remissão na psoríase crónica.
4.2 Posologia e modo de administração
Uso cutâneo.
Aplicar uma camada fina de Diprosone N.V. pomada e modo a cobrir totalmente a área cutânea
afectada, 1 ou 2 vezes por dia (de manhã e à noite).
Doentes com psoríase crónica que tenham tido uma melhoria pelo menos marcada nas suas lesões
psoriáticas (i.e., melhoria aproximadamente ≥ 80 %) com Diprosone N.V. pomada podem ser
mantidos em remissão com um regime posológico intermitente, que consiste em 3 aplicações
consecutivas de até 3,5 g cada de Diprosone N.V. pomada, de 12 em 12 horas (p.ex. manhã, noite,
manhã seguinte) às áreas cutâneas anteriormente afectadas, uma vez por semana. Para este
objectivo, a pomada deve ser aplicada aos locais de lesão anteriormente afectados e tratados.
Doentes sob este regime posológico intermitente que têm uma recaída devem regressar ao regime
posológico convencional.
Como todas as preparações tópicas de corticosteróides muito activos, o tratamento com Diprosone
N.V. pomada deve ser descontinuado quando a dermatose se encontrar controlada. De acordo com
a resposta clínica, a duração da terapêutica pode variar de alguns dias a períodos de tempo mais
longos. No entanto, o tratamento não deve continuar por mais de quatro semanas sem a reavaliação
do doente.
Este medicamento não está recomendado para utilização em crianças com menos de 12 anos de
idade.
4.3. Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa, a outros corticosteróides ou a qualquer dos excipientes.
Diprosone N.V. pomada não está indicado para uso oftálmico.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
No caso de se verificar irritação ou sensibilização durante a aplicação de Diprosone N.V.
pomada, deve interromper-se o tratamento e instituir-se a terapêutica adequada.
Na presença de uma infecção, deve administrar-se um agente antifúngico ou antibacteriano
apropriado. Se não for obtida de imediato uma resposta favorável, o tratamento com o
corticosteróide deve ser descontinuado até a infecção se encontrar devidamente controlada.
Qualquer dos efeitos secundários descritos, após a utilização sistémica de corticosteróides,
incluindo a supressão supra-renal, podem ocorrer com os corticosteróides tópicos,
especialmente em lactentes e crianças.
Foi demonstrado que Diprosone N.V. pomada, quando aplicado repetidamente em doses de 14 g
por dia durante 9 dias, em doentes com psoríase, diminui os níveis plasmáticos de cortisol. Estes
efeitos foram reversíveis após descontinuação do tratamento. Foi também demonstrado que
Diprosone N.V. pomada, aplicado em doses de 7 g/dia (3,5 g duas vezes por dia), provoca uma
inibição mínima do eixo hipotalâmico-hipofisário-supra-renal (HPA), quando aplicado durante
2 ou 3 semanas em doentes normais e em doentes com psoríase e doenças eczematosas. Após
aplicação de 6 a 7 g de Diprosone N.V. pomada uma vez por dia, durante 3 semanas, não foi
observada uma inibição significativa do eixo HPA em doentes com psoríase e dermatite atópica,
tal como avaliado pelos níveis plasmáticos de cortisol e urinários de 17-hidroxicorticosteróide.
A absorção sistémica dos corticosteróides tópicos geralmente aumenta com a utilização de
corticosteróides mais potente, se o tratamento for prolongado ou se as áreas tratadas forem muito
extensas. Assim, doentes que aplicam topicamente doses elevadas de corticosteróides potentes,
numa área corporal extensa, devem ser avaliados periodicamente para detecção de uma possível
supressão do eixo HPA. Se ocorrer a supressão do eixo HPA, deve interromper-se a terapêutica com
este medicamento, reduzir a frequência da aplicação ou proceder à substituição por um
corticosteróide menos potente.
A recuperação do eixo HPA é geralmente imediata e completa após descontinuação do fármaco. Os
sinais e sintomas da interrupção do tratamento com corticosteróides podem verificar-se raramente,
requerendo corticoterapia sistémica suplementar.
Doentes a iniciar a terapêutica intermitente par manutenção da remissão na psoríase crónica devem
ser especificamente instruídos sobre os locais correctos de aplicação da pomada.
Diprosone N.V. pomada não deve ser usado sob pensos oclusivos, uma vez que estes aumentam a
absorção sistémica do corticosteróide.
Os doentes pediátricos podem ser mais susceptíveis à supressão do eixo HPA e a efeitos exógenos
induzidos por corticosteróides tópicos, que os doentes adultos, uma vez que apresentam um
aumento da absorção, devido a uma maior relação entre a área de superfície corporal e o seu peso.
Em crianças em que foram administrados corticosteróides tópicos, foram descritos casos de
supressão do eixo HPA, Síndrome de Cushing, retardamento de crescimento linear, ganho de peso
tardio e hipertensão intracraniana. Manifestações da supressão supra-renal na criança incluem
níveis plasmáticos de cortisol reduzidos e ausência de resposta a uma estimulação da ACTH.
Manifestações de hipertensão intracraniana incluem fontanela protuberante, dores de cabeça e
edema papilar bilateral.
Diprosone N.V. Pomada contém os excipientes estearato de propilenoglicol e propilenoglicol, os
quais podem causar irritação cutânea.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não relevante.
4.6 Gravidez e aleitamento
Os estudos em animais com Diprosone N.V. pomada são insuficientes para determinar os efeitos
sobre a gravidez, o desenvolvimento embrionário ou fetal, o parto ou o desenvolvimento pósnatal (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.
Diprosone N.V. pomada não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja
claramente necessário.
Uma vez que se desconhece se os corticosteróides tópicos podem resultar numa absorção
sistémica suficiente para originar quantidades detectáveis no leite materno, deve optar-se por
descontinuar o medicamento ou descontinuar o aleitamento, tendo em consideração a
importância do medicamento para a mãe.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não relevante.
4.8. Efeitos indesejáveis
Os acontecimentos adversos notificados com Diprosone N.V. pomada são apresentados na
Tabela1.
Tabela 1 – Efeitos indesejáveis notificados com Diprosone N.V. pomada
Muito frequentes (≥1/10), Frequentes (≥1/100, <1/10); Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100);
Raros (≥1/10.000, <1/1.000); Muito raros (<1/10.000) (CIOMS III)
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneas
Frequentes
Urticária, vermelhidão cutânea, eritema,
prurido
Muito raros
Foliculite
Vasculopatias
Muito raros
Crise hipertensiva
Perturbações gerais e alterações no local de
administração
Frequentes
Muito raros
Parestesias no local de aplicação
Vesículas no local de aplicação
Os efeitos indesejáveis apresentados na Tabela 2. foram referidos com a utilização de
corticosteróides tópicos.
Tabela 2 – Efeitos indesejáveis notificados com a utilização de corticosteróides tópicos
Infecções e infestações:
Infecção secundária
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneas
Sensação de calor, prurido, hipertricose,
erupções acneiformes, hipopigmentação
cutânea, dermatite perioral, dermatite de
contacto, maceração dérmica, estrias cutâneas,
miliária
Perturbações gerais e alterações no local de
administração
Irritação cutânea, secura no local de aplicação
4.9 Sobredosagem
Sintomas: O uso excessivo ou prolongado de corticosteróides pode suprimir a função hipofisáriasupra-renal, resultando numa insuficiência supra-renal secundária e produzindo manifestações de
hipercorticismo incluindo a doença de Cushing.
Tratamento: O tratamento sintomático é indicado. Os sintomas de hipercorticismo agudo são quase
sempre reversíveis. Se necessário, deve-se procurar restabelecer o equilíbrio electrolítico. Em casos
de toxicidade crónica recomenda-se a suspensão gradual dos corticosteróides.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
O dipropionato de betametasona é um corticosteróide sintético não fluoretado, derivado
sintético da prednisolona, com propriedades anti-inflamatórias, antipruriginosas e
vasoconstritoras.
A base com propilenoglicol aumenta a penetração e favorece a efectividade local do dipropionato
de betametasona.
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 13.5 Medicamentos usados em afecções cutâneas. Corticoesteróides de
aplicação tópica, código ATC: D07A C01..
O dipropionato de betametasona é um corticosteróide sintético não fluoretado, derivado sintético
da prednisolona, com propriedades anti-inflamatórias, antipruriginosas e vasoconstritoras.
A base com propilenoglicol aumenta a penetração e favorece a efectividade local do dipropionato
de betametasona.
Nos estudos clínicos abertos e duplamente cegos, os doentes com psoríase, dermatite atópica ou
outras dermatoses sensíveis aos corticosteróides, foram tratados com Diprosone N.V. pomada.
A população de doentes incluía doentes com disfunções dermatológicas graves ou resistentes.
Com base nestes testes clínicos, Diprosone N.V. pomada demonstrou uma resposta clínica
favorável com duas aplicações diárias. A preparação corticosteróide foi bem tolerada.
Foram admitidos em estudos abertos com a duração de 2 semanas doentes com psoríase
resistente, dermatite atópica resistente e prurigo de Hebra, com vista a determinar a eficácia,
tolerância e segurança de Diprosone N.V. pomada aplicada duas vezes por dia. Os resultados
combinados demonstraram a alta eficácia de Diprosone N.V. pomada. Em 92,6% dos doentes
com psoríase, assistiu-se ao desaparecimento ou à melhoria acentuada da doença, sendo este
valor de 100% para os doentes com outras dermatoses resistentes. A tolerância à preparação do
teste foi excelente com baixa incidência de foliculite transitória suave a moderada. A supressão
supra-renal foi mínima, conforme determinado pelos níveis plasmáticos de cortisol durante a
manhã e pelos níveis urinários de 17-hidroxi-esteroide.
Num estudo duplamente cego com a duração de duas semanas, comparou-se a eficácia,
tolerância e segurança de Diprosone N.V. pomada com as de pomada de propionato de
clobetasol a 0,05 %. A população de doentes incluía doentes com psoríase resistente e dermatite
atópica resistente; os doentes eram escolhidos aleatoriamente para duas aplicações diárias de
uma das duas preparações. Diprosone N.V. pomada revelou ser tão eficaz quanto o propionato
de clobetasol: 100 % dos doentes tratados com Diprosone N.V. pomada apresentaram
acentuadas melhorias ou o desaparecimento da doença, e 97 % dos doentes tratados com
propionato de clobetasol responderam do mesmo modo. Não foram notificadas quaisquer
reacções adversas com a utilização de Diprosone N.V. pomada, enquanto que um doente tratado
com propionato de clobetasol desenvolveu uma exacerbação do eritema, prurido, escoriações e
dor que levaram à sua retirada do estudo. Embora o significado estatístico tenha sido borderline
(p=0,09), foram mais os doentes tratados com propionato de clobetasol que revelaram baixos
níveis plasmáticos de cortisol durante o tratamento do que os doentes tratados com Diprosone
N.V. pomada.
Foi realizado em 258 doentes com psoríase severa ou moderada um estudo multicêntrico
duplamente cego com a duração de duas semanas para comparar a eficácia e segurança entre
Diprosone N.V. pomada e o creme ou pomada de dipropionato de betametasona. Um dos
requisitos foi um diagnóstico perfeitamente definido da psoríase com pelo menos um ano de
duração. A doença deveria ser estável (resistente ao tratamento) ou ter agravado na última
semana antes do estudo. Os doentes foram escolhidos aleatoriamente para duas aplicações
diárias de uma das duas preparações. Os resultados demonstraram que Diprosone N.V. pomada
era superior quer clinicamente, quer estatisticamente, com uma taxa favorável global 20 %
superior à das preparações de creme ou pomada de dipropionato de betametasona. Dos doentes
tratados com Diprosone N.V. pomada, 21 % registaram o desaparecimento de todos os sinais e
sintomas de psoríase em duas semanas, comparativamente com 9 % de doentes tratados com
creme de dipropionato de betametasona e 11 % de doentes tratados com pomada de
dipropionato de betametasona. Foram raros os efeitos adversos em qualquer uma das três
preparações.
A eficácia, a tolerância local e a segurança sistémica foram comparadas entre Diprosone N.V.
pomada aplicado uma vez por dia durante três semanas e pomada de halcinonida a 0,1 %
aplicada três vezes por dia em doentes com dermatite atópica moderada a grave. Diprosone N.V.
pomada foi tão eficaz como a pomada de halcinonida na redução dos sinais e sintomas da
dermatite atópica. Não ocorreu demonstração de evidência de supressão axial hipotalâmicahipofisária-supra-renal (HPA) nos doentes tratados com Diprosone N.V. pomada. Os níveis
plasmáticos de cortisol mantiveram-se ou subiram ligeiramente em relação aos valores normais
nos doentes tratados com Diprosone N.V. pomada (7 a 33 mcg%), enquanto que o nível
plasmático de cortisol desceu ligeiramente abaixo do normal (5 mcg%) num doente tratado com
halcinonida e numa ocasião específica. Os níveis de 17-hidroxicorticosteroide em amostras de
urina de 24 horas corresponderam às determinações plasmáticas de cortisol. Ocorreu um eritema
transitório e suave no grupo tratado com Diprosone N.V. pomada enquanto que foram
notificadas no grupo tratado com halcinonida reacções adversas locais, transitórias, moderadas a
graves (miliária, foliculite, zumbidos, queimaduras, pápulas eritematosas).
Foram comparadas a eficácia, tolerância local e segurança sistémica de Diprosone N.V. pomada
aplicada uma vez por dia durante três semanas, com as da pomada halcinonida a 0,1 % aplicada
três vezes ao dia em doentes com psoríase vulgaris moderada a grave. Diprosone N.V. pomada
foi significativamente mais eficaz (p<0,01) que a pomada de halcinonida na melhoria dos sinais
psoríase. Após uma semana de tratamento, os doentes tratados com Diprosone N.V. pomada
mostraram resultados superiores na melhoria do eritema, induração e descamação que os
doentes tratados com a pomada de halcinonida. Esta tendência continuou após duas e três
semanas de tratamento. No final do tratamento, a melhoria nos resultados totais favorecia
claramente o grupo tratado com Diprosone N.V. pomada. Não ocorreu evidência de supressão
da HPA no grupo tratado com Diprosone N.V. pomada. Ocorreram níveis plasmáticos de
cortisol baixos nos doentes tratados com a pomada de halcinonida; no entanto, os níveis basais
também foram baixos nestes doentes. Os níveis de 17-hidroxicorticosteroides estiveram dentro
dos valores normais em ambos os grupos de tratamento. Não ocorreram reacções adversas em
qualquer dos grupos de tratamento.
Num estudo clínico controlado, os doentes com psoríase crónica moderada a grave em que se
verificou pelo menos uma melhoria acentuada na sua sintomatologia (i.e. aproximadamente uma
melhoria ≥ 80 %), após três a quatro semanas de tratamento com Diprosone N.V. pomada,
entraram num regime posológico de manutenção do estado de remissão da doença (três
aplicações consecutivas com intervalo de doze horas entre cada uma, uma vez por semana).
Destes doentes, 65 % mantiveram um estado de remissão da doença com este tipo de tratamento
durante um período de seis meses, não ocorrendo uma supressão significativa do eixo HPA ou
casos de atrofia cutânea. A eficácia e segurança deste regime têm sido clinicamente
determinadas para utilização durante um período de seis meses.
Dados em animais:
Para se comparar a actividade timolítica em ratinhos do dipropionato de betametasona com a do
acetato de prednisolona, do álcool de betametasona e de ésteres de betametasona seleccionados
de equivalente não alcoólico, administraram-se estes corticosteróides oralmente numa dose
diária durante dois dias. Vinte e quatro horas após o segundo tratamento, e utilizando o peso do
timo como índice de actividade, foi demonstrado que o dipropionato de betametasona era duas
vezes mais potente que o álcool de betametasona e cerca de 10 vezes mais potente que o acetato
de prednisolona. O dipropionato de betametasona revelou ser também mais potente que os
restantes ésteres de betametasona testados (21-propionato; 21-difosfato de sódio,17-valerato;
17-valerato, 21-difosfato de sódio), exceptuando os ésteres 17-propionato e 17-propionato-21difosfato de sódio, que se revelaram ligeiramente mais potentes que o dipropionato de
betametasona.
A formação de granuloma no rato foi utilizada para comparar as actividades anti-inflamatória e
corticosteróide do dipropionato de betametasona com as do acetato de betametasona e as do
acetato de prednisolona, sendo este último referenciado como de padrão igual a um. Cada
corticosteróide foi administrado por via subcutânea e em 3 doses diferentes uma vez por dia
durante quatro dias. Mediu-se nos animais, sacrificados 24 horas após a última administração, o
volume de exsudado e os pesos supra-renais e tímicos. Estes parâmetros são indicadores da
actividade anti-inflamatória, corticóide e de supressão de ACTH, respectivamente. Embora o
dipropionato de betametasona tenha revelado actividade nestes ensaios, a sua potência relativa
na supressão na formação de exsudado e na indução de timólise foi de 0,4 e 1,7 vezes,
respectivamente, a do acetato de prednisolona, enquanto que a potência relativa do acetato de
betametasona foi de 23 e 15 vezes a do acetato de prednisolona, respectivamente. A atrofia
supra-renal foi muito maior com o acetato de betametasona do que com o dipropionato de
betametasona.
Para determinar o efeito no tempo de sobrevivência, foi administrada em ratos suprarenalectomizados uma injecção única subcutânea de 0,25 mg de dipropionato de betametasona,
de álcool de betametasona ou de acetato de betametasona. Os três corticosteróides tiveram
acções preventivas comparáveis.
Em outro estudo, 48 horas após supra-renalectomia, os ratos foram tratados por via subcutânea
com doses de 6 ou 300 mcg de dipropionato de betametasona, de acetato de betametasona ou de
álcool de betametasona, em doses divididas às 0 e 3 horas. Não se verificaram diferenças
significativas na excreção de sódio na urina entre os grupos de tratamento e os grupos de
controlo. A excreção de potássio aumentou significativamente em todos os grupos.
5.3 Propriedades farmacocinéticas
A extensão da absorção percutânea dos corticosteróides tópicos é determinada por muitos
factores, incluindo o veículo, a integridade da barreira epidérmica e a utilização de pensos
oclusivos.
Enquanto que os corticosteróides tópicos podem ser absorvidos por pele intacta normal, a
inflamação dérmica e/ou outros processos de doenças dermatológicas podem aumentar a
absorção percutânea. Os pensos oclusivos também aumentam substancialmente a absorção
percutânea.
Após absorção dérmica, os corticosteróides tópicos entram num percurso farmacocinético
semelhante ao dos corticosteróides administrados sistemicamente. Os corticosteróides ligam-se
a proteínas plasmáticas, em níveis variáveis. São primeiramente metabolizados no fígado e
excretados pelos rins. Alguns corticosteróides tópicos e seus metabolitos sofrem excreção biliar.
Teste Vasocronstritor de McKenzie-Stoughton
Foi realizado o teste vasoconstritor de McKenzie-Stoughton para comparar o dipropionato de
betametasona a vários corticosteróides tópicos com flúor. Demonstrou-se que o dipropionato de
betametasona era significativamente mais activo (p<0,05) que o acetonido de fluocinolona,
caproato de fluocortolona mais fluocortolona., pivalato de flumetasona e valerato de
betametasona. Enquanto a aplicabilidade directa deste teste vasoconstritor a situações clínicas
não foi conclusivamente demonstrada, os resultados revelaram que o dipropionato de
betametasona é activo numa concentração de 0,000016 %, a concentração testada mais baixa
que revelou actividade.
Testes de potência vasoconstritores de McKenzie-Stoughton padronizados de Diprosone N.V.
pomada em comparação com o creme ou pomada de dipropionato de betametasona em grupos
de voluntários normais indicaram um aumento do potencial clínico da formulação de glicol.
Um estudo duplamente cego com a duração de dez dias efectuado em voluntários adultos
comparou a absorção sistémica do corticosteróide de Diprosone N.V. pomada aplicado duas
vezes por dia com pomada de propionato de clobetasol a 0,05 %, em 10 % da superfície
corporal total. Os níveis plasmáticos de cortisol de manhã e à noite indicavam uma supressão
supra-renal menor com a administração de Diprosone N.V. pomada em comparação com o
tratamento com a pomada de propionato de clobetasol. Embora ambas as preparações
produzissem decréscimos da contagem de eosinófilos estatisticamente significativos, os
voluntários tratados com Diprosone N.V. pomada revelaram uma contagem de eosinófilos
superior do que aqueles tratados com pomada de propionato de clobetasol.
Foi realizado um estudo duplamente cego com a duração de quatro semanas em doentes com
psoríase ou eczema, aleatoriamente escolhidos para aplicação, duas vezes por dia de Diprosone
N.V. pomada ou de pomada de propionato de clobetasol a 0,05 %. Foram avaliados os efeitos na
função supra-renal de cada um dos medicamentos. Foram comparadas a eficácia e o início de
acção de cada corticosteróide. Pelos níveis de cortisol, ambos os medicamentos revelaram um
efeito mínimo na função supra-renal, parecendo haver assim uma absorção semelhante através
de pele lesada. Em ambos os medicamentos, o início de acção ocorreu no terceiro dia do
tratamento, tendo a sua eficácia sido considerada boa.
Dados em animais:
Para se medir os efeitos anti-inflamatório e timolítico do dipropionato de betametasona, a
inflamação induzida por óleo de cróton no ouvido de rato foi tratada com uma administração
intramuscular única de 60, 120, 150 ou 180 mcg do corticosteróide. O efeito anti-inflamatório
observado durante o período de 6 horas após o tratamento foi evidente para as doses de 150 e
180 mcg. A timólise ocorreu 48 horas após o tratamento e com todas as doses, tendo atingido o
seu efeito máximo com a dose de 60 mcg.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Foram efectuados estudos de toxicidade oral aguda em ratinhos, ratos, cobaios e cães. Os
valores de LD50 para o dipropionato de betametasona foram os seguintes:
Ratinhos
Ratos
Cobaios
Cães
> 2000 mg/kg
> 6240 mg/kg
> 2000 mg/kg
> 780 mg/kg
Num estudo de toxicidade oral subaguda com a duração de quatro semanas, foram
administradas doses de 0,12, 0,36, 1,2 e 3,6 mg/kg de dipropionato de betametasona em
ratinhos. Não se observaram efeitos tóxicos estranhos em qualquer nível de dosagem. Todas as
alterações, relacionadas com os efeitos farmacológicos dos corticosteróides (por exemplo,
redução do aumento do peso corporal relacionada com a dose, atrofia supra-renal e tímica,
linfopenia, hipoplasia dos nódulos linfáticos), reverteram após um período de recuperação de
duas semanas.
Um estudo de toxicidade oral subaguda com a duração de quatro semanas efectuado em cães
submetidos a doses diárias de 0,05, 0,5 ou 1,0 mg/kg de dipropionato de betametasona não
revelou quaisquer efeitos tóxicos. As alterações hematológicas, bioquímicas, fisiológicas
relacionadas com a dose administrada, bem como as alterações verificadas ao nível dos órgãos,
típicas da administração de corticosteróides, foram reversíveis.
Foram realizados testes de toxicidade dérmica com a duração de três semanas em coelhos
utilizando as formulações convencionais de Diprosone creme e pomada. Diprosone creme era
aplicado uma vez por dia em doses de 0,15, 0,5 ou 1,0 g/kg, cinco dias por semana, tanto em
pele intacta como com escoriações. Diprosone pomada era aplicado em doses diárias de 0,5 ou
2,0 g/kg em pele com escoriações durante três semanas. Em nenhum dos estudos foram
observadas alterações cutâneas relacionadas com o medicamento. A nível sistémico, somente
foram evidentes os efeitos farmacológicos habituais após absorção de corticosteróides.
Um estudo de toxicidade dérmica do Diprosone pomada (0,05 %) foi realizado em macacos
durante três meses. Diprosone pomada foi aplicado em pele intacta em doses de 0,5 e 2,0 g/kg.
Os macacos de controlo eram tratados com o veículo da formulação. Todos os animais
permaneceram normais durante o estudo. Não foram observadas na autópsia reacções cutâneas
adversas, alterações oculares ou lesões graves. A única evidência de absorção sistémica
verificou-se num ligeiro estreitamento dos córtices supra-renais e num ligeiro aumento do
glicogénio hepático.
Cadelas beagle foram tratadas topicamente com Diprosone creme (0,5 ou 2,0 g/kg), 0,025 % p/p
de creme acetonido de fluocinolona (2,0 g/kg) ou veículo diariamente, 5 dias por semana
durante 6 meses. Diprosone creme produziu alterações sistémicas relacionadas com a dose
típicas daquelas observadas após administração de corticosteróides e semelhantes às verificadas
no grupo tratado com acetonido de fluocinolona. As preparações foram bem toleradas e não se
evidenciaram alterações microscópicas na pele de qualquer animal.
Com base em toda esta extensa informação de apoio à segurança tópica das formulações
convencionais de Diprosone creme e pomada, foram realizados dois estudos para confirmar a
segurança do dipropionato de betametasona na formulação da pomada de glicol.
Foi realizado um estudo de irritação dérmica local subaguda durante sete dias em coelhos com
pele intacta ou com escoriações através da aplicação diária por quilograma de peso corporal de
0,5 ou 1,0 g de pomada de glicol de dipropionato de betametasona e de 1,0 g do veículo de
controlo da pomada de glicol. A observação após tratamento revelou pele normal em todos os
grupos de tratamento. Após necropsia, foram observadas ligeira atrofia muscular esquelética e
distensão abdominal em todos os animais tratados com glicol - corticosteróide. Foram
observadas alterações sistémicas atribuíveis ao tratamento corticosteróide em todos os animais
tratados com pomada glicol - corticosteróide: friabilidade hepática (com ou sem palidez),
aumento do peso do fígado, aumento ligeiro do peso renal, ligeira diminuição do peso suprarenal e aumento do fígado. O exame histopatológico não revelou irritação da pele de coelho
atribuível à aplicação de glicol - corticosteróide.
Foi realizado um estudo de irritação dérmica local subaguda durante sete dias em coelhos com
pele intacta ou com escoriações através da aplicação diária por quilograma de peso corporal de
0,5 ou 1,0 g de pomada de glicol de dipropionato de betametasona e de 1,0 g do veículo de
controlo da pomada de glicol.
A preparação de glicol - corticosteróide foi bem tolerada localmente. Tanto nos animais com
pele intacta como nos animais cuja pele apresentava escoriações, o tratamento não provocou
edema cutâneo nem interferiu na cura das escoriações. O tratamento com glicol - corticosteróide
revelou um decréscimo dos valores do hematócrito e da hemoglobina relacionado com a dose
administrada, e no geral, não afectou significativamente as contagens total e diferencial de
células brancas, com excepção nos animais de pele intacta onde se verificou o decréscimo da
contagem de linfócitos resultante da dose administrada. Tanto nos animais com pele intacta
como nos animais cuja pele apresentava escoriações, o tratamento com glicol - corticosteróide
não afectou significativamente os valores de azoto ureico nem de transaminase pirúvica
glutâmica, aumentando, no entanto, a glucose sanguínea. Ocorreu lipemia em alguns animais.
Estas alterações representam respostas sistémicas típicas aos corticosteróides. Na autópsia, a
pele tratada com glicol - corticosteróide revelou-se normal. Os achados da autópsia atribuídos
ao tratamento com glicol - corticosteróide foram atrofia dos músculos esqueléticos, distensão
abdominal, aumento do fígado, palidez e/ou friabilidade hepática. Com base, primeiramente,
nos órgãos: rácios de peso corporal, o fígado e os rins de coelhos tratados com glicol corticosteróide, eram habitualmente mais pesados dos que os dos coelhos de controlo. Embora
não estatisticamente significativo, os pesos tímicos eram baixos em alguns animais tratados com
glicol - corticosteróide. O exame histopatológico não revelou quaisquer efeitos dérmicos
adversos relacionados com o glicol - corticosteróide; as escoriações cutâneas induziram algumas
alterações inflamatórias. As alterações sistémicas observadas eram as esperadas e são típicas
daquelas observadas após administração tópica de corticosteróides.
Três de quatro ratinhos, aos quais foram administradas doses intramusculares diárias de
0,325 mg/kg de dipropionato de betametasona a partir do dia 6 até ao dia 15 após o
acasalamento, tiveram ninhadas normais. Doses superiores, até 32,5 mg/kg, causaram
interrupção da gravidez.
Foram administradas em ratos doses intramusculares diárias de 1 e de 2 m/kg de dipropionato de
betametasona a partir do dia 6 até ao dia 15 após o acasalamento. Não foram observados efeitos
adversos nas mães nem nas crias.
Trataram-se coelhos fêmea com injecções intramusculares tanto de 0,015 ou 0,050 mg/kg de
dipropionato de betametasona como de 0,050 mg/kg de acetato de metilprednisolona (como
controlo positivo) dia sim dia não a partir do dia 6 até ao dia 18 após o acasalamento. No dia 30,
os coelhos foram sacrificados e as crias observadas. A administração de dipropionato de
betametasona provocou efeitos teratogénicos típicos de muitos corticosteróides com excepção
do acetato de metilprednisolona (por exemplo, incidência de abortos relacionada com a dose,
baixo peso corporal das crias, baixa taxa de sobrevivência, ocorrência de hérnias umbilicais,
cefalocelos, flexão anormal das patas, fenda palatina).
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Cera branca de abelhas,
Estearato de propilenoglicol,
Propilenoglicol,
Vaselina branca.
6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos
6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Bisnaga de Alu com tampa de HDPE.
Embalagem contendo uma bisnaga com 30 g de pomadas.
6.6. Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Quinta da Fonte, 19
Edifício Vasco da Gama
2770-192 Paço de Arcos
Portugal
8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Registo n.º 9585000: 30 g de Pomada, 0,5 mg/g, Bisnaga Alu + Tampa de HDPE
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização de introdução no mercado: 02 de Maio de 1984
Data da revisão da autorização de introdução no mercado: 22 de Janeiro de 2007
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
09/2012