Transplante de Medula Óssea Antes

Transplante de Medula Óssea
Antes - Depois
Riscos x Benefícios
Dra. Yana Novis
Centro de Oncologia Hospital Sírio Libanês
São Paulo
DEFINIÇÃO
Qualquer procedimento com células progenitoras
hematopoéticas de qualquer doador e fonte que são
dadas ao receptor com intenção de repovoar o
sistema
hematopoético,
parcialmente
substituindo-o
total
ou
História do TMO
• 1951 Lorens - Injeção de células do baço ou da
medula óssea protegiam do efeito letal da TBI
• 1955 - Primeiros relatos de DECH em intestino,
pele e fígado de ratos que receberam enxertos
alogênicos
• 1970 - Investigadores mostraram que injeção de
metotrexate em cachorros pós transplante
diminuía consideravelmente a incidência de
GVHD
História do TMO
• 1970 – Descrição do sistema HLA.
• 1970 - Johns Hopkins realiza os primeiros
transplantes em humanos utilizando
ciclofosfamida como regime preparatório. Alta
taxa de recidiva.
• 1970 - Primeiros casos de GVHD crônico
humano, envolvimento cutâneo, oral, ocular,
hepático, intestinal e pulmonar
• 1976 - Seattle realiza o primeiro TMO utilizando
TBI e ciclofosfamida.
Primeiro transplante bem sucedido para o tratamento
de leucemia aguda (gêmeos idênticos)
(1959)
Prêmio Nobel de Medicina, 1990
E. Donnall Thomas
Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving
radiation and chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1957; 257: 491.
O que é a Medula Óssea?
• Tecido macio,
esponjoso presente no
interior dos ossos. É
onde nossas células
sangüíneas se
desenvolvem e são
armazenadas.
• A Medula Óssea não é
um órgão sólido!
A importância da Medula Óssea
• Produz todas as
nossas células
sangüíneas, por
exemplo, HEMÁCEAS
(transporte de gases),
LEUCÓCITOS
(sistema imune) e
PLAQUETAS
(coagulação).
A importância da Medula Óssea
MEDULA
ÓSSEA
A importância da Medula Óssea
• A cada ano, milhares
de crianças e adultos
desenvolvem
doenças cujo
tratamento indicado é
o TRANSPLANTE
DE MEDULA ÓSSEA.
• As mais comuns são
as leucemias e os
linfomas.
TCTH - Classificação
ALOGÊNICO
Irmão
HLA-idêntico
Não-Aparent
SINGÊNICO
AUTÓLOGO
MIELOABLATIVO
INTENSIDADE
REDUZIDA
NÃOMIELOABLATIVO
MEDULA ÓSSEA
SANGUE
PERIFÉRICO
MOBILIZADO
SANGUE DE
CORDÃO
UMBILICAL
DOADOR
INTENSIDADE
REGIME
CONDICIONAMENTO
FONTE DE CTH
Tipos de Transplantes
Autólogo – uso das CTH do próprio paciente
Alogênico – CTH de um doador: irmão,
outro parente, ou não-relacionado
Singênico – CTH de doador irmão gêmeo
univitelino
Números Anuais de transplante de CTH,
1970-2006 /Mundial
Número de Transplantes
40,000
35,000
Autologous
30,000
25,000
20,000
15,000
Allogeneic
10,000
5,000
0
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
Ano
SUM07_2.ppt
Células-Tronco
Hematopoiéticas (CTH)
Fontes:
- Medula óssea
- Sangue periférico
- Sangue de cordão umbilical
Células Tronco
Hematopoiéticas
Sistema Imune
Células tronco
Sangue
As Células Tronco são células que por definição têm a
capacidade de se reproduzir e diferenciar-se em tecidos
maduros.
Existe uma célula tronco em cada 100.000 células da medula
óssea.
O QUE É COMPATIBILIDADE HLA?
Quando duas pessoas compartilham os
mesmos Antígenos Leucocitários Humanos
(abreviação em inglês = HLA) diz-se que
elas são compatíveis, isto é, seus tecidos
são imunologicamente compatíveis. HLA
são proteínas que se localizam na
superfície de todas as células do
organismo.
O que significa Compatibilidade
HLA?
Quando duas pessoas possuem o mesmo tipo
HLA, elas são
IMUNOLOGICAMENTE
COMPATÍVEIS
O que é o Sistema HLA?
Por que é tão difícil encontrar
doador e paciente HLA
compatíveis?
Há centenas de genes HLA diferentes,
e milhões de possíveis combinações.
PACIENTES COM INDICAÇÃO DE TRANSPLANTE ALOGÊNICO
DOADOR NÃO-
SEM
APARENTADO
DOADOR
40%
30%
30%
POLIMORFISMO SISTEMA HLA
MINORIAS ÉTNICAS E RACIAIS DOADOR
APARENTADO
Mullaly A et al. Blood. 2007 ;109 :1355-62.
A Questão das Etnias
Certos Tipos HLA são comuns a todas as Etnias
(“Raças”)
HLA-A2
HLA-B35
HLA-Cw7
HLA-DR15
Outros são mais freqüentes ou restritos a
determinadas Etnias
⇑ HLA-B42
HLA-A24 HLA-A1
⇓
⇓
A POPULAÇÃO BRASILEIRA É
RESULTADO DE MUITOS GRUPOS
ÉTNICOS E ISSO DIFICULTA A
BUSCA PELO DOADOR
COMPATÍVEL!
Quanto MAIOR o número de
doadores voluntários, MAIOR a
probabilidade de se encontrar o
doador ideal!
Então, como escolher o doador?
1) Compatibilidade HLA
– Doador aparentado: Classe I sorológico e
Classe II molecular (<= alta resolução)
“HLA idêntico”
– Doador não-aparentado: Classe I e Classe II
molecular; A, B, C, DRB1 e DQB1
“HLA compatível”
– Cordão umbilical: A, B, DRB1 sorológico
Influência do HLA em transplantes de medula óssea
não
aparentado para Leucemias Mielóides.
ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2007
ESCOLHA DO DOADOR
Indicação de transplante alogênico
Pesquisa de doadores irmãos
Irmão HLA-idêntico
Sem doador irmão
Transplante aparentado
Pesquisa nos bancos de
doadores
Doador HLA-idêntico
10/10 ou 9/10
Transplante não-aparentado
Sem doador nãoaparentado
Cordão Umbilical
Haploidêntico
Problemas com Doadores Não
Aparentados Idênticos
• Diferenças raciais na frequência de genes:
• minorias pobremente representadas nos
de Doadores Internacionais
• intensa miscigenação racial no Brasil
Registros
•Dificuldades e atritos com os doadores
• Restrição quanto ao tempo de espera
•Necessidade de alto grau de compatibilidade HLA
PRÉ TRANSPLANTE
Avaliação do Doador e Receptor
Avaliação do Doador
Status: CMV, HIV,hepatites B e C, HIV, , HTLV-I,
toxoplasmose, mononucleose, tuberculose, chagas,
malária.
Rx de Tórax e ECG
Provas de função hepática e renal
Hemograma, contagem de plaquetas e coagulograma
Tipagem Sangüínea ABO-Rh
Mobilização de Células
• Estimulação com fatores de crescimento
G-CSF ou GM-CSF
• Quimioterapia + Fator de crescimento
G-CSF ou GM-CSF (somente em TMO
autólogo)
e como acontece a doação?
A Doação de Medula
Óssea é uma
pequena cirurgia.
Por punções no osso
da bacia extrai-se o
líquido que será
doado.
Anestesia geral ou
peridural
Método Tradicional
Aspiração da crista ilíaca
posterior
Aférese
Sangue de Cordão Umbilical
NÚMERO DE TRANSPLANTES REALIZADOS
DOADORES DO NMDP – 1987-2008
4500
Sangue de cordão umbilical
Número de transplantes
4000
Células-tronco de sangue periférico
3500
Medula óssea
3000
2500
2000
1500
1000
500
Ano do transplante
38
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
0
BANCOS DE DOADORES ADULTOS E
DE SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL NO BRASIL
Mais de 1.400.000 doadores cadastrados no
REDOME
Cerca de 10.000 unidades de sangue de cordão
congeladas
Busca de doadores nacionais e internacionais
através do sistema REREME-NET
PRE TRANSPLANTE
AVALIAÇÃO DO RECEPTOR
AVALIAÇÃO DO RECEPTOR
• Avaliação do “status” da doença de base
• Avaliação de possíveis focos infecciosos em
atividade
• Prova de função pulmonar com difusão de CO
• Ecocardiograma
• Avaliação de sorologias
• Amostra para avaliação de quimerismo
O TRANSPLANTE
ETAPAS DO TRANSPLANTE
Metotrexate
Profilaxia da DECH
Ciclosporina
Condicionamento
0
25
Infusão do
enxerto
50
75
100
200
Objetivos do Regime de
Condicionamento
• Imunosupressão - adequada para prevenir
rejeição
• Citorredução - Erradicar ou controlar a
neoplasia (dispensável se a doença foi
adequadamente controlada com terapia prévia)
• “Espaço” para as CTH – permitir que as células
do doador enxertem efetivamente
Condicionamento
• Intensidade Alta:
– Ablativo, mieloablativo, mieloablativo
tradicional.
• Intensidade Reduzida:
– Não-mieloablativo, intensidade reduzida,
ablação mínima, mini transplante.
Condicionamento
Mieloablativo Tradicional
• TBI
– ≥ 500cGy em fração única
– ≥ 800cGy fracionado
• Busulfan ≥8mg/kg (ou equivalente EV)
• Melfalan ≥ 150 mg/m2
Condicionamento de
Intensidade Reduzida
• TBI
– <500cGy em fração única
– <800cGy fracionado
• Busulfan <8 mg/kg VO (ou equiv EV)
• Melfalan <140mg/m2
Não-Mieloablativos
• TBI 200cGy
• Regimes com análogos de purina
– Fludarabina, Cladribina
(agentes únicos)
Toxicidade Relacionada ao
Condicionamento
•
•
•
•
•
•
•
•
Cardíacas: arritmias, ICC, pericardite
Alopécia
Cistite hemorrágica
Insuficiência renal
Hepatite tóxica
VOD (doença veno –oclusiva)
Estomatite / Mucosite
Pneumonite intersticial
Intensidade do Condicionamento
- Aumento do efeito
anti-tumor imediato
- Aumento da
toxicidade
Baixa
Intensidade
Alta
Intensidade
Espectro do regime de condicionamento
-Confiar no efeito GVL tardio
- Diminuição da toxicidade
relacionada ao
condicionamento
Número de
pacientes
candidatos
ao TCTH
PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE
DESCONGELAMENTO DO ENXERTO
Infusão de Células
• Acontece da mesma forma que uma
transfusão de sangue seja qual for a fonte
de células utilizadas.
• Em média 24 a 72 horas após o término
do regime de condicionamento.
• Após a infusão esperamos de 10 a 30 dias
para a “pega”
PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE
INFUSÃO DO ENXERTO
Infusão e Recuperação da
Medula
D0
D+10 a D+30
Peri Transplante
• Profilaxia da DECH:
Ciclosporina / tacrolimus
Esteróides
Metotrexato
“Homing”
Enxertia ou “Pega”
• Não há uma definição única
• CIBMTR: Ne > 500/mm3 por pelo menos
3 dias consecutivos (primeiro dia)
• Plaq> 20.000p/mm³ após 07 dias sem
TX (primeiro dia)
• Hematopoiese adequada com
independência transfusional
• Prova de que a célula é do doador
(“QUIMERISMO”)
Quimerismo
Complicações de TMO:
• Precoces:
-Rejeição (não pega)
-VOD doença veno-oclusiva hepática 10 a
14dias após a infusão
-GVHD doença do enxerto contra hospedeiro
-Infecções
Bacterianas
Fúngicas
Virais
Complicações Imediatas até D+100
1) Infecciosas
2) Doença Veno-Oclusiva
3) Doença do enxerto contra-hospedeiro Aguda 10
a 14 dias após a infusão.
4) Não pega do enxerto
5) Pneumonias intersticiais
6) Cistite Hemorrágica
7) Infecções
Hemorrhagic cystitis 1 month after bone marrow transplantation for acute
lymphoblastic leukemia.
Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324
Small-bowel GVH disease 2 months after bone marrow transplantation for
aplastic anemia.
Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324
Complicações após d+100
1) DECH - crônica (screening do d+100)
2) Infecções por G+ e oportunistas
3) Segunda neoplasia
4) Disfunção glandular: tireóide, ovário e mais raramente
supra-renal
5) Esterilidade
6) Osteoporose e fraturas
11) Recidiva da doença
Posterior reversible encephalopathy syndrome after bone marrow
transplantation
Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324
Infecções em TMO
Neutropenia
0-30d
GVHD agudo
30-100d
GVHD crônico >100d
Gram-
Gram-
Bactérias encapsuladas
Gram+
Gram+
Zoster
Herpes
CMV
P. carinni
Candida spp
Adenovírus
Aspergillus spp
Aspergillus spp
Zoster
Candida spp
Aspergillus spp
P. carinni
Toxoplasma
Fungal abscess after bone marrow transplantation for acute
lympho-blastic leukemia.
Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324
Visceral fungal infection.
Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324
Maxillary sinusitis 10 days after bone marrow transplantation for
lymphoma.
Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324
Diagnóstico Temporal de Infecções
pós TMO
VOD- Doença Veno-oclusiva
Hepática
• 20 a 50% dos pacientes desenvolvem
• Acontece apartir do dia + 10 pós TMO
• Icterícia, aumento de peso, dor no quadrante
superior direito, hepatomegalia e retenção
líquida
• Obstrução de vênulas terminais hepáticas e
sublobulares centrais por lesão endotelial e
trombose, levando a um desequilíbrio no
metabolismo do sódio e da albumina que
drenam do intravascular para o extravascular
VOD- Fatores de Risco
•
•
•
•
Altas doses de TBI > 1200cGy
Bussulfan ( Metabolismo), gemtuzumab (Mylotarg)
Enxerto não idêntico ou não relacionado
Infecções (pacientes que recebem o
condicionamento em uso de vancomicina ou
anfotericina B)
• Enzimas hepáticas aumentadas précondicionamento
• História prévia de hepatite
GVHD/DECH –O que é?
• A doença do enxerto contra hospedeiro,
também conhecida como DECH ou GVHD (do
inglês graft-versus-host disease), é uma
complicação comum do transplante de medula
óssea alogênico no qual células imunes
funcionais da medula óssea transplantada,
(através de um fisiopatologia complexa que
envolve o reconhecimento de antígenos e ação
de linfócitos T), atacam células e tecidos do
organismo receptor.
GVHD- Doença do Enxerto
Contra Hospedeiro
• Fatores de Risco:
-Doador não relacionado
-HLA não idêntico
-Doador do sexo feminino e receptor
masculino
-Doador ou receptor idosos
-Profilaxia de GVHD inadequada
GVHD Agudo
• A forma aguda acontece de 2 a 10 semanas
após o TMO
• 20 a 50% dos pacientes HLA idênticos
desenvolvem
• 50 a 80 % nos HLA “mismatch”
• Pele, trato gastro-intestinal e fígado são os mais
afetados
• Está graduado de I a IV conforme a severidade
DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO
DECH (GVHD) AGUDA
Pele
TGI
Fígado
GVHD Crônico
• Acontece 3 a 6 meses após a pega
• Aproximadamente 50% dos pacientes
• Incidência maior naqueles que tiveram GVHD
agudo 30%
• Apresentação clínica similar a doenças autoimunes
• Scleroderma, lesões cutâneas,
ceratoconjuntivite, lesões em mucosa oral,
estenose esofágica, malabsorção,
envolvimento hepático com
hiperbilirrubinemia, hipoplasia medular e
broquiolite obliterante
DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO
DECH CRÔNICA
–
Escleroderma
–
Síndrome de Sjögren (Síndrome “sica-like”)
–
Líquen plano oral
–
Estenoses esofágicas
Indicações de Transplante de Células Tronco
Hemtopoiéticas na América o Norte
5,500
5,000
Allogeneico (Total N=7,880)
4,500
Autologo (Total N=10,840)
Transplants
4,000
3,500
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
0
Multiple
Myeloma
NHL
AML
Hodgkin
Disease
ALL MDS/MPD CML
Aplastic
Anemia
Other
Leuk
Other
Cancer
NonMalig
Disease
SUM07_8.ppt
Tendência em TMO Autólogo
Idade do Paciente*
1993-2006
Transplants, %
100
80
≤20 yrs
21-40 yrs
41-50 yrs
51-60 yrs
>60 yrs
60
40
20
0
1993-1996
1997-2001
2002-2006
* Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin disease, Multiple Myeloma
SUM07_7.ppt
Fonte de Células Tronco para TMO Alogenico
Idade do Paciente
Transplants, %
100
80
Bone Marrow (BM)
Peripheral Blood (PB)
Cord Blood (CB)
60
40
20
0
1997-2001
2002-2006
Age ≤20 yrs
1997-2001
2002-2006
Age >20 yrs
SUM07_4.ppt
Tendência em TMO Alogenico
Idade do Paciente*
1987-2006
Transplants, %
100
80
≤20 yrs
21-40 yrs
41-50 yrs
51-60 yrs
>60 yrs
60
40
20
0
1987-1992
1993-1999
2000-2006
* Transplants for AML, ALL, CML
SUM07_6.ppt
Transplantes Alogenicos Registrados no
CIBMTR por Intensidade de Condicionamento
8,000
Transplants
7,000
Reduced Intensity Conditioning
Standard Myeloablative Conditioning
6,000
5,000
4,000
3,000
2,000
1,000
0
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006*
* Data incomplete
SUM07_18.ppt
Transplante de Células Tronco de Sangue de
Cordão Umbilical
Registrados no CIBMTR,
1997-2006
800
Transplants
700
Related
Unrelated
600
500
400
300
200
100
0
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006*
* Data incomplete
O transplante representa uma cura
definitiva?
Infelizmente o transplante
de medula não representa
uma cura definitiva para
todos os pacientes. A
recidiva da doença pode
acontecer e também
complicações decorrentes
do transplante. Quanto
maior a compatibilidade
entre doador e receptor,
maior a chance de
sucesso!
Como Ser Um Doador De
Medula Òssea
• Passo a passo para se tornar um doador
• Qualquer pessoa entre 18 e 55 anos com boa saúde
poderá doar medula óssea.
• Os doadores preenchem um formulário com dados
pessoais e é coletada uma amostra de sangue com
5ml para testes. Estes testes determinam as
características genéticas que são necessárias para a
compatibilidade entre o doador e o paciente.
• Os dados pessoais e os resultados dos testes são
armazenados em um sistema informatizado que
realiza o cruzamento com dados dos pacientes que
estão necessitando de um transplante.
• Em caso de compatibilidade com um paciente, o
doador é então chamado para exames
complementares e para realizar a doação.
Como Ser Um Doador De
Medula Òssea
• A chance de encontrar uma medula compatível é, em
média, de UMA EM CEM MIL!
• Por isso, são organizados Registros de Doadores
Voluntários de Medula Óssea, cuja função é
cadastrar pessoas dispostas a doar. Quando um
paciente necessita de transplante e não possui um
doador na família, esse cadastro é consultado. Se for
encontrado um doador compatível, ele será
convidado a fazer a doação.
• Para o doador, a doação será apenas um incômodo
passageiro. Para o doente, será a diferença entre a
vida e a morte.
• A doação de medula óssea é um gesto de
solidariedade e de amor ao próximo.
REDOME/REREME
O transplante de medula
óssea é a esperança de cura
para milhares de portadores
de leucemias e outras
doenças do sangue.
FAÇA SUA PARTE!
Clique para continuar...
OBRIGADO!