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TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS (PET/CT) Aplicações Clínicas Carlos A. Buchpiguel Racional para Imagem Oncológica • • • • • • Detecção de lesão Caracterização da natureza da lesão Avaliação da extensão local do comprometimento Avaliação do estadiamento sistêmico Monitoramento da resposta terapêutica Planejamento terapêutico (radioterapia e quimioterapia) PET PRINCÍPIOS MEDIDA DE PROCESSOS BIOQUÍMICOS • • • • Compostos que mimetizam substratos endógenos Quantificação de distribuição de marcadores Rápida e simultânea aquisição volumétrica Captação reflete atividade metabólica ou atividade proliferativa celular • Aquisição de corpo inteiro (15 minutos) • Resolução espacial (5 mm) PET RADIOFÁRMACOS MAIS COMUNS • 2-deoxy-2(F18)-fluoro-D-glucose (FDG) : glicose • • 5-(F18)Fluoro-DOPA : metabolismo de aminoácido (F18)Fluoromethylthyrosine: metabolismo de aminoácido (F18)Fluorothymidine:atividade proliferativa celular (F18)fluoroacyclovir: fosforilação da timidina quinase (C11)Acetate: metabolismo oxidativo do ácido graxo (N13)Ammonia: perfusão tecidual (O15)Water: perfusão tecidual • • • • • FDG Mecanismo de Captação Celular sangue célula k1 FDG via glicolítica k2 FDG FDG-6P k3 k4 Glut 1-5 Hexokinase PET-FDG • Aspectos relativos à sensibilidade: – Detecção limitada à avidez do tumor ao substrato endógeno empregado – Expressão de GLUT – Atividade enzimática (G-6-Fosfatase) – Limite de resolução espacial (5 mm) – Pacientes diabéticos – Taxa de divisão celular e grau de diferenciação tumoral PET-FDG • Aspectos relativos à especificidade – Células inflamatórias ativadas captam glicose – Tumores benignos podem eventualmente consumir glicose – Processos específicos granulomatosos podem captar glicose Indicações • • • • • • • • Esôfago Pâncreas Cólon e reto Fígado Mama Melanoma Pulmão Linfoma Esôfago • Aspectos positivos: –Tumores extremamente ávidos por glicose –Quase totalidade expressa HK-II e Glut-1 –Impacto direto na sensibilidade • Aspectos negativos: –Elevada avidez na lesão primária limita estadiamento nodal regional –Poucos dados na literatura com relação ao impacto clínico mensurável Hepatogastroenterology 2005; 52(62): 486-490 Esôfago • Diagnóstico • Estadiamento –Pré-tratamento –Pós-tratamento neoadjuvante • Detecção de recidiva • Monitorização terapêutica • Planejamento radioterápico Esôfago • Predição de ressecção com intenção de cura: – Ressecção suspensa em 78 dos 203 pacientes (38%) – PET/CT – única modalidade independente (p<0.001) J Gastrointest Surg 2005; 9(1): 54-61 Esôfago Esôfago Esôfago • Predição de resposta à terapia neoadjuvante –Acurácia CT USE PET 54% 86% 85% USE não exeqüível em 6% USE não avalia comprometimento sistêmico J Gastrointest Surg 2005; 9(1): 54-61 Esôfago J Clin Oncol 2001; 19: 3058-3065 Pâncreas • PET/CT mais sensível e específico que CT • Permite detectar focos metastáticos à distância • Possibilita monitorar esquemas quimioterápicos • Limitado em tumores muito pequenos (< 6-7 mm) • Limitado em pacientes diabéticos • Escassos trabalhos com relação custo/eficácia Pâncreas J Nucl Med 1999; 40: 1706-1715 Pâncreas • Impacto na avaliação de possibilidade de ressecção – 59 pacientes com carcinoma pancreático – PET/CT alterou conduta em 16% dos pacientes Ann Surg 2005; 242(2): 235-43 Pâncreas Pâncreas Carcinoma de Cólon e Reto • • • • • Estadiamento pré-cirúrgico Monitorização de tratamento neoadjuvante Detecção de recidivas locais e/ou sistêmicas Avaliação da resposta ao tratamento Planejamento radioterápico * American Cancer Society Carcinoma de Cólon e Reto • 38 pacientes com estadiamento pré-operatório • FDG-PET foi comparado com CT e US FDG-PET modificou o tratamento em 8% FDG-PET modificou a extensão da cirurgia em 13% J Nucl Med. 2003 Nov;44(11):1784-8 Detecção da Lesão Primária Impacto da Imagem Híbrida Carcinoma de Cólon e Reto • 70% dos pacientes possuem tumores ressecáveis com perspectivas curativas, entretanto, 1/3 dos casos poderão recorrer nos primeiros 2 anos após cirurgia. • 25% dos pacientes apresentarão pelo menos um sítio de recorrência. • 14.000 pacientes/ano irão apresentar metástase hepática. • 20% destes pacientes irão a óbito exclusivamente pela presença do envolvimento exclusivo do fígado. Curr Probl Surg 1981; 18:158-202 Recidiva de Câncer de Cólon e Reto • FDG-PET – Sensibilidade de 90% – Especificidade de 70% Strauss, Radiology 1989; 170: 329-332 – Limitado em adenocarcinoma mucinoso (baixa celularidade?) – Sensibilidade cai de 92% para 58% Whiteford, Dis Colon Rectum 2000; 43: 759-767 Recidiva de Câncer de Cólon e Reto • Adulto, sexo masculino (41a) com carcinoma de cólon operado há 15 meses . • Níveis de CEA subiram para 6.5 e se mantiveram por três meses. • Exames de CT seqüenciais sem anormalidades • Solicitado PET-CT Recidiva de Câncer de Cólon e Reto Recidiva de Câncer de Cólon e Reto Recidiva de Câncer de Cólon e Reto Recidiva Local Recidiva de Câncer de Cólon e Reto • Meta-análise de 11 trabalhos clínicos • 577 pacientes • FDG-PET: –Sensibilidade = 97% –Especificidade = 76% Huebner, J Nucl Med 2000; 41: 1177-1189 Controle Terapêutico Aspectos Controversos PRÉ-QUIMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA PÓS-QUIMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA (precoce) Metástases Hepáticas • PET mostrou sensibilidade de 95% e especificidade de 100%. • Em comparação com ultra-som intra-operatório, PET foi capaz de detectar 38/48 das lesões intrahepáticas (80%) Clin Nucl Med. 2002 Aug;27(8):550-5 Metástases Hepáticas • AJR Am J Roentgenol. 2002 Feb;178(2):353-8 VPP CT/MR PET IUS 83% 93% 87% Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Impacto Clínico Impacto Clínico do PET-CT • Meta-análise da literatura • 349 pacientes –PET mudou estadiamento em 29% (102 pacientes) Huebner, J Nucl Med 2000; 41: 1177-1189 • Revisão da literatura • 915 pacientes –PET modificou conduta em 32% dos pacientes Gambhir, J Nucl Med 2001 [Suppl]; 42: 9s-12s Carcinoma de Mama Racional • Tumor não cutâneo mais freqüente em mulheres • Segunda causa de morte relacionada à câncer em mulheres* • 40.000/ano morrem de câncer de mama nos EUA* – Maioria dos óbitos decorrente de doença metastática • Câncer de mama requer tratamento local e pode requerer tratamento sistêmico, mesmo em alguns estágios precoces** *Greeslee, CA Cancer J Clin 2000; 50: 7-33 **Hortobagyi, Cancer 2000; 88:3073-3079 Racional • Grande percentual dos tumores de mama respondem a tratamento quimioterápico • Quando drogas de primeira linha falham em produzir reposta, existem outras alternativas de segunda linha. • Tratamentos citostáticos, como hormonioterapia, podem ser de difícil monitoração com métodos de baseiam-se em critérios morfológicos. Wakeling, Cancer Clin Res 2001; 7: 4350-55 Husband, Eur Radiol 1996; 6: 775-885 Avanços Técnicos Breast PET/CT R.D. Badawi Department of Radiology Biomedical Engineering Breast PET/CT Department of Radiology Biomedical Engineering Validation Breast PET/CT A C D E B F Specimen DCE-MRI C A E D D B C A F (A) Periareola (excised from histology sample) (B) Implant capsule (C) DCIS + intra-lymphatic E F (D) DCIS (E) DCIS (F) Normal benign Department of Radiology Biomedical Engineering B Histology Breast PET/CT Ramsey Badawi, Ph.D. (P.I.) Simon Cherry, Ph.D. Jinyi Qi, Ph.D. Steve Martine z, M.D. John Boone, Ph.D. Rosalie Hagge, M.D. David Shelton, M.D. Helen Chew, M.D. Yongfen g Yang, Ph.D. Spencer Bowen George Burkett Abhijit Chaudhi, Ph.D. Yiba oWu, Ph.D. Lin Fu Nathan Packard Bill Moses, Ph.D. (LBNL) Sandy Borowsky, M.D. Karen Lindfors, M.D. Estadiamento Nodal Axilar Estadiamento Nodal Axilar Autor n Sensibilidade Especificidade Adler,1997 Utech, 1996 Avril, 1996 Tumor T1 > T1 Grecco, 2001 Whall, 2004 Lovrics, 2004 52 122 95% 100% 66% 75% 18 23 167 308 90 33% 94% 94% 61% 40% 100% 100% 86% 80% 97% Estadiamento Nodal Axilar Eubank, Semin Nucl Med 2005; 35: 84-99 Estadiamento Nodal Axilar • Limitado pelo tipo histológico • Não prediz envolvimento nodal microscópico • Limitado na quantificação do envolvimento nodal • Resultados inferiores à técnica de biópsia de linfonodo sentinela Estadiamento Nodal Axilar • Pacientes com T avançado • Pacientes axila palpável equívoca – Triagem para LNS – Estadiamento sistêmico e mamária interna ? – Impacto prognóstico T avançado Axila equívoca FDG-PET positivo negativo Esvaziamento axilar LNS Estadiamento Nodal Axilar CT PET PET-CT Estadiamento Nodal Axilar Detecção de Recorrência Loco-regional e à Distância • FDG-PET complementar à métodos de imagem convencionais • Indicado quando há incongruência entre sinais clínicos/bioquímicos de doença em atividade e achados de imagem convencional – Recorrência loco-regional – Sistêmica Recorrência Linfonodal • Envolvimento linfonodal – CT menos específico (menos sensível?) – FDG-PET mais sensível e específico Sensibilidade Especificidade CT FDG-PET 50% 85% 83% 90% Eubank, J Clin Oncol 2001; 19: 3516-3523 Recorrência Local CT PET PET + CT Recorrência Linfonodal Recidiva Sistêmica • FDG-PET mais sensível comparado com Imagem Convencional • Indicações: – Incongruência de achados entre parâmetros clínicos/bioquímicos e imagem convencional – Achados de imagem convencional inconclusivos Sensibilidade Especificidade PET 80-97% 75-94% Kim, World J Surg 2001; 25: 829-834 Siggelkow, Anticancer Res 2003; 23:1859-1867 Kamel, J Cancer Res Clin Oncol 2003; 129: 143-157 Liu, Jpn J Clin Oncol 2002; 32: 244-247 Gallowitsch, Invest Radiol 2003; 38: 250-256 Recidiva Sistêmica • Meta-análise sistemática – Artigos publicados entre 1995-2004 – 18 estudos, 808 pacientes, 1013 lesões Sensibilidade FDG-PET 92.7% Especificidade 81.6% “ pooled” sensibilidade= 90% (95% IC: 86.8% – 93.2%) “ pooled” falso positivo= 11% (95% IC: 7.8 – 14.6) Isasi, Breast Cancer Res Treat 2005; 90: 105-112 Recidiva Sistêmica CT PET PET + CT Impacto Clínico • 50 pacientes com suspeita de recidiva* • Estudo prospectivo – Mudança de estádio: – Mudança de conduta: 36% 58% • Estudo retrospectivo (n =125 pacientes)** – Mudança de estádio: – Mudança de plano terapêutico: 67% 32% *Yap, J Nucl Med 2001; 42: 1334-1337 **Eubank, Am J Roentgenol 2004; 83: 479-486 Monitoramento Terapêutico PRE-QT PÓS 10 CICLO Monitoramento Terapêutico • Quantificação de alvo terapêutico –Receptor de estrógeno (tamoxife; letrozole) –HER2 (trastuzumab [Herceptin]) –Angiogênese • EGFR (gefitinib [Iresa]) • Fatores de angiogênese (bevacizumab [Avastin]) • Identificação de fatores de resistência – HER2 (hormonioterapia) – P-gp (doxorrubicina, taxane, etc...) (C11-verapamil) – Hipóxia (F18-flúoroimidazole) • Avaliação precoce de tratamento Monitoramento Terapêutico FDG-PET pré-tx FMISO pré-tx FDG-PET pós-tx Monitoramento Terapêutico Melanoma Racional • Tratamento cirúrgico eficaz para doença localizada • Tratamento sistêmico pouco efetivo para doença avançada loco-regionalmente ou sistêmicamente – Cirurgia profilática radical – Quimioterapia intra-arterial com membro isolado – Quimioterapia sistêmica Essner, Surg Clin North Am 2003; 83: 109-156 Racional • Estadiamento deve ser acurado: – Selecionar pacientes que irão se beneficiar de tratamentos mais agressivos – Evitar cirurgias mutiladoras em pacientes que apresentam doença sistêmica – Indicar seletivamente pacientes para tratamentos experimentais PET Avaliação Primária Nodal Regional • FDG-PET não detecta lesões < 7-8 mm • Possibilidade de resultados falso-positivos Friedman, Semin Nucl Med 2004; 34: 242-253 PET Recorrência Local, Satélite e In-Transit • Não há dados prospectivos ou mesmo retrospectivos em recorrência local ou metástase em trânsito • Muito poucos trabalhos mostram valor da PET na detecção de recorrência satélite • Possibilidade de resultados falso-positivos limita a aplicação do método Stas, Melanoma Res 2002; 12: 479-490 Ackland, J Am Acad Dermatol 2000; 42: 606-611 FDG-PET CT PET PET + CT FDG-PET vs RM FDG-PET Metástases à Distância Friedman, Semin Nucl Med 2004; 34: 242-253 Recorrência Sistêmica Recorrência Sistêmica Medula óssea (trabécula óssea à dir.) com infiltração de melanoma formando “ninhos” LINFOMA Estadiamento • Sensibilidade 85-95% ; Especificidade 90-95% • Mudança de estagio em até 44% e mudança de conduta em até 62% dos pacientes. – – – – – – – Eur J Cancer 2000, 36: 200-206 Ann Oncol 2000, 11: 147-150 Nucl Med Commun 1998, 1055-1063 J Nucl Med 2001, 42: 1S-93S J Nucl Med 2002, 43: 1018-1027 Blood 2003, 102: 53-59 Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003, 30 Suppl 1: S82-8 Estadiamento Inicial Estadiamento Inicial Impacto Estadiamento Tipo Histológico • Elstrom R, Blood 2003, 101: 3875-6 • 172 pacientes com linfoma (WHO) – – – – – Diffuse largeB-cell Hodgkin Mantle cell Folicular Células T 100% 98% 100% 98% 40% Estadiamento Imagem Convencional vs FDG-PET • 45 pacientes com LH e LNH • PET modificou corretamente o estadiamento em 16% dos pacientes. • PET modificou conduta em 6/45 (13%). • PET subestimou o estadiamento em 7%. • Acurácia global: Métodos convencionais: 84% PET: 91% Delbeke D, Mol Imaging Biol 2002, 4: 105-114 Controle Terapêutico • Um exame de PET positivo indica com alta probabilidade doença em atividade pós Qt. • Uma exame de PET positivo nos primeiros 3 meses após radioterapia pode não necessariamente indica atividade tumoral. • Um exame de PET negativo após Qt não necessariamente afasta doença microscópica (20% de recidiva*) • Um exame de PET negativo 3 meses após Qt+Rt praticamente afirma ausência de doença em atividade Lavely WC, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003, 57: 307-315 Impacto Prognóstico Sobrevida livre de doença 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PET + PET - Pre-Qt 6 meses 12 meses 24 meses Becherer A, Q J Nucl Med 2003, 47: 14-21 Pulmão EFICÁCIA • Diagnostic efficacy of PET-FDG imaging in solitary pulmonary nodules. Chest 1993; 104: 997-1002 Sensibilidade: Especificidade: VPP: VPN: 95% 80% 90% 89% EFICÁCIA Avaliação de NPS pelo FDG-PET estudos prospectivos com mais de 35 casos Autor Casos Preval Sens Esp Bury* 50 66% 100% 88% Duhaylongsod** 47 65% 100% 81% Gupta*** 61 73% 93% 87% Lowe**** 89 67% 91% 89% Pitman***** 36 58% 90% 93% *Eur Respir J ***J Nucl Med *****Br J Radiol 1996 1996 2002 **Ann Thorac Surg ****J Clin Oncol 1995 1998 TUMOR PULMONAR Impacto Terapêutico no Estadiamento Inicial • Herder GJ, Thorax 2003, 58(1): 47-51 • 164 pacientes com carcinoma não pequenas células – PET promoveu modificação positiva do planejamento terapêutico em 50%. – Cirurgia foi suspensa em 35% dos pacientes (M1) Impacto Terapêutico Inicial e Tardio pós Quimioterapia e Radioterapia • Kamel EM, J Nucl Med 2003; 44(12): 1911-7 • 42 pacientes (24 inicial e 20 após Rt/Qt) – 12/42 (29%) FDG-PET mudou condução clínica do paciente. – 08/42 (19%) modificou planejamento radioterápico pois foram detectados outros focos tumorais desconhecidos. – 03/42 (7,1%) radioterapia adjuvante foi cancelada. – 01/42 (2,4%) cirurgia foi indicada. – 05/42 (12%) FDG-PET excluiu tumor em lesões indeterminadas detectadas pela tomografia (“downstage”). Impacto Prognóstico • Estadiamento pós-PET mostrou forte associação com sobrevida (p=0,004) • Estadiamento pré-PET não mostrou associação com sobrevida (p=0,19) • Pobre concordância entre PET e CT na avaliação da resposta terapêutica (Kappa = 0,35) Cancer 2001; 92(4): 886-95 Detecção de Tumor Residual • 56 pacientes estadio IIIa-N2 tratados com – Quimioterapia (40 pacientes) – Quimio + Radioterapia (11 pacientes) – Radioterapia (5 pacientes) • VPP para doença residual na lesão primária: 98% • Doença linfonodal – – – – Sensibilidade= Especificidade= VPP= VPN= 77% 57% 63% 27% Ann Thorac Surg 2002; 73: 259-266 Perspectivas Futuras • Novos agentes moleculares: • 18F-fluorothymidine (marcador de proliferação celular) • Annexin V (marcador de apoptose) • 18F-fluoromisonidazole (marcador de hipóxia regional) • Probes nucleares (transcriptase reversa) Hematol Oncol Clin North Am 2004; 18(1): 269-88