Publicação Boletim Especial AminoGut 10 anos

Transcrição

Em 2015, o AminoGut completa 10 anos
do início de sua produção industrial.
Há muito que ser celebrado: estima-se que um em cada três leitões no Brasil recebam rações com a suplementação
de AminoGut e a melhoria de desempenho nas fases iniciais dos animais resulta em uma contribuição de quase 2%
do volume total de toda a carne suína produzida no Brasil!
O início de sua história é anterior a 2005: foram anos de pesquisa que contou com a participação de cientistas e nutricionistas do mundo todo, que puderam suprir as exigências dos leitões em fase de desmame com um aminoácido
sabidamente essencial, usado anteriormente apenas em situações especificas de nutrição clínica de humanos.
Ainda hoje, a suplementação de AminoGut, uma combinação de Glutamina e Ácido Glutâmico (aminoácidos essenciais para leitões em desmame), é muito estudada: são mecanismos complexos do metabolismo que equipes
de cientistas no mundo todo estão dedicados a compreender e explicar seus efeitos na melhoria do desempenho e
saúde dos animais que receberam AminoGut nas dietas de pré e pós desmame.
É com muito orgulho que podemos afirmar que o sucesso do AminoGut deve-se a participação de muitos profissionais que contribuíram para aplicar na prática o que a ciência comprovou nos últimos anos: a importância de uma
nutrição precisa.
A essencialidade da suplementação de aminoácidos funcionais para tornar a produção animal mais econômica e
responsável é responsabilidade de todos nós, pois ela será imperativa para alimentar os nove bilhões de habitantes
no mundo, que nas próximas três décadas, consumirá em média, mais proteína do que no passado.
Com o objetivo de reunir as mais recentes informações sobre a importância do AminoGut na nutrição de leitões
este material contou com a participação de renomados cientistas que vivenciaram em seus trabalhos os efeitos da
suplementação do AminoGut, e ou L-Glutamina e L- Ácido Glutâmico.
Mais uma vez agradecemos a todos os pesquisadores e profissionais, das pequenas e grandes empresas às instituições
de pesquisa, que comemoram conosco e fazem parte desses 10 anos de conquistas com o desenvolvimento e produção do AminoGut.
Boa Leitura!
AminoGut 10 Anos
Ajinomoto do Brasil - Ajinomoto Animal Nutrition Group
Marianne Kutschenko, Eduardo Nogueira, Gabriel Pessôa e Luciana Lima
Suplementação de Glutamina e Glutamato na Nutrição Animal
Prof. Dr. Malcolm Watford, D.Phil.
A L-Glutamina é Essencial na Dieta para Maximizar o Crescimento e a Eficiência Alimentar em Suínos e Aves
Prof. Dr. Guoyao Wu, Ph.D.
Disponível no Site www.lisina.com.br
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AminoGut 10 Anos
Marianne Kutschenko, Eduardo Nogueira, Gabriel Pessôa e Luciana Lima
Ajinomoto do Brasil - Ajinomoto Animal Nutrition Group
A importância da nutrição do leitão ao desmame
Os períodos críticos na produção de leitões são a fase
neonatal (os primeiros dias após o nascimento), o período
de desmame (as duas semanas posteriores ao desmame)
e as primeiras semanas após a transferência para as instalações das fases de crescimento e terminação. As taxas globais de mortalidade na suinocultura são consideravelmente
mais altas para suínos que para outros animais de produção
(Knudsen et. al., 2008).
De acordo com esses autores, os principais problemas
enfrentados pelos leitões ao desmame são únicos e não
experimentados em outras fases de seu crescimento:
A alimentação muda: do leite líquido da fêmea suína
para um alimento sólido e estruturalmente complexo;
Os leitões são misturados e transferidos, incluindo
mudanças na temperatura do ambiente;
Frequentemente há surtos de diarreias devido à
proliferação de bactérias enterotoxigênicas (principalmente
Escherichia coli) no intestino delgado e/ou fermentação de
nutrientes menos digestíveis no intestino grosso (Pluke et.
al., 1995, 1997; Hamson et al., 1999, citados por Knudsen
et al., 2008).
Dos problemas citados, três tem relação direta com a nutrição. Dessa maneira, mesmo que todos os cuidados sejam
tomados para que o novo ambiente seja favorável às mudanças necessárias ao desmame, ferramentas e estratégias
nutricionais econômicas devem ser tomadas para minimizar
ou reverter o impacto do desmame na fisiologia e, consequentemente, na produção de leitões. Segundo Machado
(2008), o desempenho dos leitões na primeira semana após
o desmame é um excelente preditor do desempenho geral
dos animais nas fases de recria e terminação: quanto maior
o ganho de peso ao 7º dia após o desmame, menos dias
são necessários para que o peso ao abate seja atingido pelo
suíno.
Há mudanças marcantes estruturais e funcionais do
intestino delgado que ocorrem em até 24 horas após o
desmame;
Figura 1. Progressão da maturação gastrointestinal de três distintas espécies. Em leitões, essa maturação ocorre em
até 12 semanas de idade (Adaptado de Sangild, 2000).
A primeira ingestão de alimento é feita por somente metade dos leitões nas primeiras 24 horas pós-desmame: os
leitões conseguem ingerir os requerimentos de energia
para manutenção apenas três dias após o desmame, e levam de 8 a 14 dias para recuperar os níveis de energia
ingerida antes de serem desmamados, conforme Tabela 1
(Lallès et. al., 2004).
Tabela 1. Mudanças em funções arquiteturais e funcionais de parâmetros do intestino
delgado de leitões desmamados aos 21 dias de idade (valores expressos em porcentagem
dos valores pré-desmame) (Lallès et. al., 2004).
Ingestão de alimentos de 9, 61 e 80g por peso corporal0,75 por dia, nos dias 2, 8 e 15
pós-desmame, respectivamente.
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Alterações intestinais frequentemente observadas durante
o período pós-desmame incluem mudanças na morfologia vilos e cripta e na atividade das enzimas da borda em
escova (Lallès et. al., 2004). O intestino delgado perde de
20 a 30% de seu peso relativo durante as duas semanas
pós-desmame e sua regeneração completa demora de 5 a
10 dias, sendo que os vilos intestinais atrofiam para 45 a
70% comparativamente aos valores anteriores ao desmame (Spreeuwenbergh 2002, citado por Lallès et. al., 2004).
O intestino dos leitões, assim como em muitos animais,
é o maior site de oxidação (glutamina, ácido glutâmico,
asparagina), síntese (prolina, alanina, tirosina, arginina,
ornitina, citrulina) e utilização para síntese de proteína
(treonina, lisina, fenilalanina, aminoácidos de cadeia
ramificada e metionina) dos aminoácidos (Burrin e Stoll,
2000, citado por Lallès et. al., 2004).
Alguns aminoácidos são essenciais e indispensáveis para
proteção e defesa do intestino: treonina para mucina,
cisteína para glutationa, triptofano e histidina para 5-HT
e histamina, metionina para poliaminas, arginina para
óxido nítrico, etc. Em especifico, o metabolismo da
glutamina, arginina e citrulina, está particularmente
aumentado nos enterócitos na fase pós-desmame, comparado
à fase pré-desmame e a suplementação oral de glutamina ou
ácido glutâmico previne a atrofia das vilosidades intestinais
(Ewtushick et al. 2000; Wu et al. 1996; citados por Lallès
et. al., 2004).
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Algumas estratégias podem ser adotadas para reduzir os
impactos do desmame na estrutura intestinal dos leitões,
entre elas: fornecer rações compostas por alimentos de energia e proteínas de alta digestibilidade (Spreeuwenbergh
2001, citado por Lallès et. al., 2004); aumentar os níveis de
lactose reduzindo a proteína das rações; e suplementar
glutamina (1-4%) e ácido glutâmico (6,5%) para melhorar
a arquitetura intestinal e eficiência alimentar, pós-desmame (Lallès et al., 2004).
A conversão da proteína da ração para proteína animal
requer complexos processos bioquímicos e fisiológicos,
os quais envolvem a digestão, a absorção, o metabolismo
(incluindo microrganismos do lúmen intestinal, leitos
esplâncnicos -fígado, trato gastrintestinal, pâncreas-, e
outros órgãos) e a regulação desses eventos via múltiplos
sinalizadores (Wu, 2010a).
De acordo com o mesmo autor, o metabolismo intestinal
dos aminoácidos tem profundos impactos na nutrição e
saúde:
O catabolismo de glutamina, glutamato e aspartato
provem a maior parte do ATP para manter a integridade e
funções intestinais;
Elevados níveis de glutamina, glutamato e aspartato no
plasma sanguíneo exercem efeitos neurotóxicos, e seu catabolismo extensivo pelo intestino delgado é essencial para
a sobrevivência do organismo;
As transformações dos aminoácidos pelo intestino desempenha um papel importante na regulação da síntese
endógena dos aminoácidos não essenciais (como a citrulina, arginina, prolina e alanina) modulando a disponibilidade de aminoácidos para os tecidos extra intestinais;
As relações com a lisina da maioria dos aminoácidos nas
dietas (proteína ideal) diferem substancialmente daquelas
que entram na veia portal do lúmen do intestino delgado
ou aparecem no plasma e nas proteínas corporais. As discrepâncias entre os padrões de aminoácidos entre a proteína da dieta e a corporal são particularmente maiores para
a arginina, histidina, metionina, prolina, glutamina, glicina
e serina.
Aminoácidos condicionalmente essenciais
Dos mais de 700 aminoácidos encontrados na natureza,
somente 20 são utilizados para a formação de proteínas,
sendo estes, classificados como essenciais (ou não sintetizáveis), condicionalmente essenciais ou não essenciais
(ou sintetizáveis).
Sua classificação pode variar de acordo com a espécie
animal e também com o estado fisiológico dos indivíduos
(Tabela 2). De acordo com Wu (2013), a Glutamina é um
aminoácido essencial para neonatos (incluindo o humano e o suíno), adultos sob estresse (por exemplo, estresse
térmico, queimaduras e infecções) e animais reprodutores
(machos e fêmeas).
Tabela 2. Classificação dos aminoácidos como Essenciais, Não
Essenciais e Condicionalmente Essenciais para Mamíferos de
acordo com Wu, 2013.
*Condições para que esses aminoácidos se tornem essenciais:
ser neonato, macho ou fêmea destinados à reprodução, e estresse.
Como os animais não podem sintetizar os aminoácidos
essenciais para satisfazer suas exigências, eles devem ser
obrigatoriamente fornecidos por intermédio da dieta, já
que sua produção endógena não é capaz de atender às
suas necessidades nutricionais para determinada fase ou
maior desafio sanitário. É possível que para os aminoácidos condicionalmente essenciais não se possa estabelecer
uma exigência nutricional fixa, porque ela pode variar de
acordo com a intensidade dos fatores que influenciam sua
demanda.
Além de distintas outras funções biológicas, os aminoácidos
sintetizáveis também são importantes e devem ser estudados
por serem precursores dos aminoácidos essenciais.
Por exemplo, (a arginina é considerada um aminoácido
essencial para quase todos os neonatos mamíferos, mas é
sintetizada por adultos. As exceções são os mamíferos estritamente carnívoros, como os gatos e os ferretes) a Glutamina, que desempenha mais de 60 funções biológicas
distintas descritas na literatura, entre elas a prevenção da
atrofia de vilosidades intestinais, comum durante o desmame de leitões. A habilidade de manter a saúde, por
exemplo, significa que alguns aminoácidos são sintetizáveis
em um corpo saudável e se tornam essenciais em certas
condições fisiológicas ou patológicas. Assim, esses aminoácidos são considerados condicionalmente essenciais (Watford, 2011).
Historicamente, as rações de leitões foram inicialmente
formuladas utilizando exclusivamente um nível mínimo de
proteína bruta, e posteriormente formuladas com base em
aminoácidos totais, exclusivamente em lisina e metionina.
Nos últimos anos as rações se tornaram muito mais precisas e, por meio da proteína ideal, prove-se sem deficiências
ou excessos, as necessidades absolutas de todos os aminoácidos essenciais requeridos para mantença e crescimento corporal. Esse ajuste de nutrientes e a formulação sem
excessos são cruciais para a saúde dos leitões: a transição
do leite da fêmea suína para a alimentação composta por
ingredientes vegetais sólidos mais a imaturidade do sistema
digestivo, que produz quantidade insuficiente de ácido clorídrico e enzimas para digestão de proteínas, reduzem a capacidade de digestão pelos leitões. O aumento de proteína
não digerida eleva o pH intestinal e fornece substrato para
a proliferação de microrganismos patogênicos no intestino
e, ainda, altera o balanço hidroeletrolítico intestinal, que
podem levar à diarreia e prejudicar o estado sanitário do
rebanho (Nogueira, 2005).
De acordo com Watford (2011), em estado de saúde, o
maior sítio de síntese endógena e estocagem de glutamina
no corpo é o musculo esquelético (Figura 2), onde outros
aminoácidos (especialmente os aminoácidos de cadeia
ramificada: valina, leucina e isoleucina) são metabolizados
para a síntese de glutamina endógena. Outros sítios de
síntese de glutamina incluem o tecido adiposo, pulmões
e fígado. Quantitativamente, o maior sítio de utilização
de glutamina são os enterócitos do intestino delgado e
as células do sistema imune (macrófagos, timócitos e linfócitos), onde a glutamina é utilizada como o combustível
respiratório principal para a síntese de ATP. Os rins, por sua
vez, utilizam quantidade importante de glutamina como
substrato para a produção de amônia, requerida para a
manutenção do equilíbrio ácido-básico (com o uso da
glutamina, o carbono é recuperado como glucose), e em
alguns momentos, o fígado também pode utilizar glutamina sendo a glucose e a ureia os principais produtos gerados.
Figura 2. Metabolismo da glutamina em estados de saúde
(Watford et al., 2011)
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O organismo saudável é capaz de sintetizar quantidades
consideráveis de glutamina, e em adultos saudáveis não
há evidências de qualquer escassez desse aminoácido. Mas
há duas décadas, tornou-se apropriado concluir que em
certos momentos, o organismo tem suas necessidades de
glutamina aumentadas acima do que poderia ser suprido
pela síntese endógena. Essa descoberta tem sido mais extensivamente estudada em condições clínicas humanas, e a
glutamina passa a ser considerada um aminoácido condi-
cionalmente essencial para humanos também, o que significa que quando o organismo não é capaz de produzi-la
em quantidade suficiente para suprir seu requerimento, ela
deve ser suplementada na dieta.
Durante períodos de traumas severos ou infecção, os referidos estados supercatabólicos, aumentam os requerimentos de glutamina pelos tecidos como as células do sistema
imune, assim como rins e fígado (Watford et al., 2011),
como mostra a Figura 3.
Figura 3. Metabolismo da glutamina em estados catabólicos
(Watford et al., 2011)
A glutamina é um dos aminoácidos mais versáteis no metabolismo celular e fisiologia. E embora esteja presente
abundantemente nas proteínas dos tecidos vivos vegetais
e animais na forma ligada, a suplementação de glutamina
livre (L-Glutamina) previne a atrofia intestinal, melhora a
função imune e o desempenho de leitões recém-desmamados (Wu, 2008).
A glutamina é o mais importante substrato de energia para
células em divisão rápida, como as do sistema imune enterócitos e linfócitos, e para outros tipos de células, como
os macrófagos e células renais, regula a proliferação de
linfócitos-T: a glutamina fornece ATP para o turnover da
proteína intracelular e síntese protéica, é o maior combustível celular para a produção das citocinas, ativação de
macrófagos, inibição da apoptose, transporte de nutrientes
através da membrana plasmática, crescimento e migração
celular, e manutenção da integridade da célula (Li et al.,
2007).
Por ser o aminoácido mais abundante encontrado no
plasma sanguíneo, a glutamina é o maior transportador
de nitrogênio de sítios de sínteses de glutamina (músculo esquelético, fígado e pulmões) para sítios de utilização
(rins, intestinos, neurônios, células do sistema imune e fígado).
Ela age como precursora chave para a formação de nucleotídeos,
e em muitas circunstâncias fisiológicas a glutamina e o glutamato estão sensivelmente relacionados com a função de
requerimento da célula. Além disso, ambos não podem
ser substituídos por outros inputs metabólicos (caso os
existentes falhem), portanto o metabolismo da glutamina e
do glutamato deve ser considerado tão importante como o
metabolismo da glucose (Newlsrohme, 2003).
O desmame de leitões é um dos principais responsáveis por
perdas econômicas observadas em criações comerciais de
suínos. Seus efeitos ocorrem em cascata no metabolismo
do leitão: ele altera sua fisiologia gastrintestinal e por consequência seu aporte de glutamina, com isso é diminuída a
capacidade digestiva e absortiva de nutrientes, o que finalmente compromete o desempenho de todas as fases subsequentes da criação.
A suplementação de todos os aminoácidos essenciais,
incluindo a glutamina, no período que antecede, durante e pós-desmame, reduz as perdas produtivas e permite
suporte para o desempenho adequado dos animais.
Metabolismo da Glutamina e do Ácido Glutâmico no
intestino delgado de leitões
O desmame de leitões agride a mucosa intestinal direta e
indiretamente: de forma direta com a mudança da alimentação líquida (leite) para sólida (ração), granulometria da
ração, introdução de matérias-primas de origem vegetal,
e indiretamente pela liberação de hormônios relacionados
ao estresse (cortisol), pela mudança no ambiente sanitário,
térmico e social (mistura de leitegadas), o que resulta em
redução de consumo e aumento do catabolismo e da demanda por glutamina e por glutamato.
Quase todo o glutamato e aspartato, aproximadamente
70% da glutamina e 30 a 40% da prolina na dieta enteral são catabolizados pelo intestino do neonato, leitões
desmamados e fêmeas suínas gestantes. Enquanto que somente 5% do glutamato e aspartato, 30 a 33% da glutamina e 60 a 65% da prolina da dieta entram na circulação
portal. Em humanos e suínos, 40% da arginina da dieta é
catabolizada pelo intestino delgado na primeira passagem.
Considerando todos os aminoácidos da dieta, o glutamato é o aminoácido com as maiores taxas de degradação no intestino delgado, seguido pela glutamina, aspartato e prolina. Porém, é importante notar que
o intestino delgado retira uma quantidade grande de
glutamina do sangue arterial, e consequentemente, a taxa
total de utilização de glutamina pelo intestino é maior que
a de glutamato.
Leitões desmamados aos 21 dias de idade depositam como
proteína corporal somente 55% dos aminoácidos ingeridos, sendo o restante degradado a CO2, NO, CO, H2S,
metano, água, amônia, ureia, nitrato e outros metabólitos
(Tabela 3; Wu, 2010). Minimizar a excreção de aminoácidos por meio do fornecimento de uma dieta balanceada
que fornece todos os nutrientes requeridos pelo leitão, inclusive a glutamina e o ácido glutâmico, contribuem para
redução da poluição ambiental e do desperdício de recursos e alimentos.
Tabela 3. Degradação ou síntese mínima dos aminoácidos para acréscimo de proteína,
em valores absolutos ou porcentagem da quantidade proveniente do lúmen do intestino delgado – leitões lactentes de 14 dias de idade ou de 30 dias de idade (desmamados
aos 21 dias de idade), segundo Wu, 2010 b.
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A dieta perfeita
Tradicionalmente acreditava-se que o leite materno suíno provia quantidades adequadas de aminoácidos para
os leitões. Resultados recentes, porém, indicaram que o
leite da fêmea suína não provê quantidades adequadas de
glutamina para síntese protéica necessária aos tecidos não
intestinais de leitões, pois as taxas de síntese de novo são
muito mais altas no leitão lactente (pelo menos 0,88 g/
kg de peso vivo ao dia). Adicionalmente, o leite materno
suíno satisfaz no máximo 23%, 66%, 23% e 42% das
exigências de glicina, alanina, aspartato + asparagina e
glutamato + glutamina, respectivamente. Similarmente,
uma ração típica a base de milho e farelo de soja não pode
prover suficientes quantidades de arginina, prolina, aspar-
tato, glutamato, glutamina ou glicina para o acréscimo de
proteína corporal requerido pelo suíno em crescimento em
fase de pós desmame (Wu, 2010).
O leite da fêmea suína apresenta considerável aumento da
concentração de Glutamina livre principalmente a partir
do 14º dia de lactação (Figura 4) e praticamente dobra e
triplica de concentração aos 21 e 28 dias de lactação,
respectivamente. O leitão das criações comerciais é
restringido do recebimento da glutamina livre proveniente
do leite materno por causa do desmame por volta dos 21
dias de idade. Ele passa a receber um alimento sólido, a
base de vegetais, e com conteúdo mínimo de glutamina
total e nulo de glutamina livre.
Figura 4. Concentração de Glutamina e Ácido Glutâmico livres no
leite da fêmea suína de acordo com os dias de lactação
Wu (2013) publicou que o requerimento de Glutamina pelo
leitão é de no mínimo 1.949 mg/kg de peso corporal/dia.
Esse requerimento dietético dos aminoácidos essenciais,
não essenciais e condicionalmente essenciais por todo o
corpo ou tecido (por exemplo, o intestino delgado), pode
ser estimado pelo autor como base fatorial de análise, como
a soma do nitrogênio fecal e urinário em resposta a uma
dieta livre de proteína (mantença) mais os aminoácidos
depositados no corpo e os aminoácidos excretados pelos
produtos animais (leite, ovos, lã e crescimento fetal). Para
certos aminoácidos, o método fatorial pode ainda ter como
base a soma das necessidades de aminoácidos pelas vias
metabólicas e perdas obrigatórias via secreções corporais.
Nos primeiros estudos realizados, a suplementação de
glutamina indicava que se poderia aumentar o ganho de
peso de leitões à saída de creche, como consequência
da prevenção da atrofia das vilosidades intestinais, e se
melhorar a conversão alimentar de leitões desmamados
em condições comerciais. A diminuição da ocorrência de
diarreia também foi observada com a suplementação de
Glutamina, pois a melhor digestão e absorção de nutrientes
reduz o substrato para proliferação de microrganismos
indesejáveis (patogênicos). A melhoria de desempenho na
fase de creche tem como consequência melhor desempenho
nas fases subsequentes de recria e terminação, o que
resulta em suínos mais pesados ou abatidos mais precocemente ao termino do ciclo de criação.
Embora não seja considerado um aminoácido condicionalmente essencial, o glutamato também desempenha muitas
funções no metabolismo, como a produção de ATP, síntese de arginina e glutationa no epitélio celular do intestino
delgado. Além disso, já é sabido que o glutamato inibe a
degradação da glutamina pela glutaminase mitocondrial
fosfato-dependente nos tecidos extra-hepáticos e células
(Curthoys e Watford, 1995; citado por Wu, 2008).
Entre as funções da Glutamina e do Ácido Glutâmico,
destacam-se:
Precursores de Nucleotídeos, fundamentais para síntese
de DNA/RNA (purina e pirimidina) e multiplicação celular;
Precursores de Poliaminas que participam da proliferação
celular e reparo das células intestinais (putrescina, espermidina e espermina);
Precursores da síntese de mucina, por intermédio da
N-acetilglucosamina e N-acetilgalactosamina. A mucina é
a primeira barreira de proteção intestinal contra agressões
intestinais;
Estimulam a ação do m-TOR, substância que estimula a
síntese protéica e a multiplicação celular;
Fonte de nitrogênio para síntese de aminoácidos e outros
compostos nitrogenados;
Precursores da glutationa, um antioxidante intracelular
que auxilia na manutenção da integridade intestinal.
A glutamina é utilizada para a síntese de várias moléculas com importantes funções metabólicas relacionadas à
homeostase e ao desenvolvimento animal. Sua utilização
resulta em melhora do desempenho de leitões desmamados e pode ser incorporada às rações na forma do produto
comercial AminoGut (Abreu e Donzele, 2008).
Fonte de energia para a renovação (turnover) da mucosa,
por intermédio do ATP produzido a partir do ciclo de Krebs;
A história da L-Glutamina e do L-Ácido Glutâmico
O Ácido Glutâmico (como ácido alfa-aminoglutárico)
foi isolado pela primeira vez em 1866 a partir do hidrolisado de glúten de trigo (gliadina). Sete anos depois, o
glutamato foi obtido a partir da caseína, a primeira
proteína de origem animal a mostrar conteúdo em
aminoácidos e em 1890 o Glutamato foi sintetizado
quimicamente do ácido levulínico (Wu, 2013). Mas, foi em
1908, que o professor e pesquisador japonês da Universidade
de Tóquio, Kikunae Ikeda, conseguiu isolar o Ácido
Glutâmico, como uma substância presente no Kombu,
um tipo de alga Japonesa, o qual promovia o “umami”
reconhecido quinto gosto básico, distinto dos outros gostos
(amargo, salgado, azedo e doce). Após processado, o ácido
glutâmico deu origem ao glutamato monossódico, que
passou a ser fabricado industrialmente em 1909 e utilizado na
alimentação humana como o intensificador de sabor
chamado “AJI-NO-MOTO”, ou “Essência do Sabor” em
japonês (AJINOMOTO, 2013). Dois derivativos do
Glutamato (N-Acetilglutamato e fosfoglutamato) estão
primariamente presentes nos animais como aminoácidos
livres (Wu, 2013).
A L-Glutamina (ácido alfa-aminoglutarâmico) por sua vez,
foi obtida pela primeira vez na forma de aminoácido livre
do suco da beterraba em 1883. Em 1904 foi reconhecida
por E. Fischer como a maior fonte de amônia produzida
a partir da hidrólise de proteínas. E depois de muito refinamento dos procedimentos laboratoriais, a glutamina
foi isolada por hidrólise enzimática a partir da gliadina em
1932. Sendo que na década de 60, foi considerado um nutriente necessário em dietas animais, mas recebeu pouca
ou nenhuma atenção nos livros clássicos de nutrição. Foi a
partir de 1965, que E.M.Neptune descobriu que o intestino
delgado (íleo) de varias espécies animais (como macacos,
coelhos e ratos) tem altas taxas de oxidação de glutamina,
e houve o inicio de uma nova era das pesquisas e resultados
bioquímicos e nutricionais da importância da Glutamina
para humanos e outros animais (Wu, 2013).
É essencial ajudar o trato intestinal a recuperar sua forma da atrofia causada pelo desmame o mais rápido possível. Os aminoácidos funcionais como a Glutamina e o
Ácido Glutâmico desempenham um papel crucial nessa
recuperação e desenvolvimento, por serem precursores
de replicação e desenvolvimento celular e por melhorar o
estado imunológico do leitão desmamado.
Como surgiu o AminoGut
Com base nas descrições da literatura sobre sua
essencialidade para a fase de desmame dos leitões, a
importância dos aminoácidos funcionais e os efeitos de sua
suplementação para animais de produção, a Glutamina e
o Ácido Glutâmico têm sido estudados desde a década de
2000 pela Ajinomoto.
Os primeiros estudos foram conduzidos no Japão e na Universidade do Missouri na década de 2000. Inicialmente, a
suplementação de Glutamina e Ácido Glutâmico foi feita
dos aminoácidos isolados e em fases tenras do pós desmame.
Em 2000 um dos primeiros desses estudos foi conduzido nos
Estados Unidos, na Universidade do Missouri (Touchette
et al., 2000). Cento e vinte e cinco leitões desmamados
aos 17 dias de idade (5,09 kg) receberam por 14 dias,
dietas adicionadas de L-Arginina ou L-Glutamina. Os leitões
que haviam recebido L-Glutamina apresentaram aos 24
dias de idade, maior consumo de ração diário, aos 31 dias
de idade, maior profundidade de cripta e, aos 45 dias de
idade possuíram peso corporal superior que os animais
que receberam a ração controle. Os autores concluíram que
1,20% de suplementação de L-Glutamina resultou em efeitos
positivos sobre o desempenho e a morfologia intestinal dos leitões.
Em 2002, o total de 210 leitões com 17 dias de idade e
11
4,8 kg de peso vivo médio, receberam rações a base de
milho, soja, lactose e farinha de peixe com e sem plasma
(controles negativo e positivo) suplementadas, individualmente ou em combinação (sete tratamentos), com L-Glutamina, L-Ácido Glutâmico ou nucleotídeos. Os animais de
cada baia tiveram contato “nariz com nariz” com leitões
mais velhos (22 kg de peso vivo) para aumentar a carga
de patógenos endêmicos. Os resultados dessa avaliação
mostraram que a combinação do L-Ácido Glutâmico, Glutamina e nucleotídeo melhorou o consumo diário de ração
e altura das vilosidades intestinais (jejuno) dos leitões na
primeira semana pós desmame (Yi et al., 2002).
Yi et al. (2005) estudaram o efeito da suplementação de
L-Glutamina e plasma sobre o desempenho de leitões
(5,32 kg de peso vivo aos 17 dias de idade) desafiados com
Escherichia coli K88+ aos 12 dias após o desmame. Os
autores concluíram que a suplementação de Glutamina
teve efeitos benéficos em aliviar a depressão que a E. coli
K88+ causou no crescimento dos animais desafiados, principalmente mantendo a morfologia e função intestinal, e/
ou possivelmente via modulação dos eixos somatotrópicos.
Após a compilação e análise crítica dos dados encontrados, concluiu-se naquele momento que a suplementação
de Ácido L-Glutâmico promovia efeitos semelhantes no
desempenho de leitões no período pós-desmame àqueles
que haviam sido suplementados com a L-Glutamina. Mas
até então, a suplementação de ambos os aminoácidos em
um mesmo tratamento não havia sido feita para notar-se
efeito sinérgico.
Então, em um estudo conduzido pela Universidade do
Missouri, leitões com peso inicial de 4,76kg e 17 dias de
idade foram divididos em sete tratamentos, os quais eram
compostos por suplementação de L-Glutamina, ou L-Ácido
Glutâmico, Nucleotídeos, Plasma ou uma combinação de L-Glu-
tamina + L-Ácido Glutâmico. As dietas experimentais foram fornecidas por duas semanas após o desmame. Os resultados
desse trabalho impressionaram pelo efeito positivo do
tratamento com a mistura de L-Glutamina e
L-Ácido
Glutâmico
que
gerou
desempenho
superior e melhor estrutura intestinal dos leitões.
Concluiu-se com esse trabalho que a combinação
dos aminoácidos promovia melhores resultados de
desempenho dos animais que quando suplementados
isoladamente. E que esse feito sinérgico era especialmente
pronunciado na melhoria da altura das vilosidades intestinais.
Os resultados de desempenho superior com a suplementação combinada de Glutamina e Ácido Glutâmico são
coerentes com o metabolismo da Glutamina e do
Glutamato no organismo animal.
A Glutamina é sintetizada a partir do Glutamato e da amônia
pela ação da enzima glutamina sintetase e é hidrolisada novamente à Glutamato e amônia pela glutaminase (Figura 5).
A maioria dos tecidos expressa ambas as enzimas, mas em
geral uma delas predomina, dependendo se o tecido corporal é sítio de produção ou de utilização da Glutamina. A
glutamina é substrato para inúmeras reações biosintéticas,
principalmente as amidotransferases, que resultam na síntese de glucosamina, pirimidinas, purinas e NAD. Esses
substratos são importantes para todas as células, particularmente naquelas de divisão rápida. Mas a glutamina proveniente da ação da glutaminase corresponde a menos de
5% da glutamina total do metabolismo, enquanto que o
glutamato produzido da glutamina, é o principal substrato
para a gluconeogênese e síntese de ATP, além de ser importante precursor para a síntese de glutationa e inúmeros
outros aminoácidos, como a prolina, ornitina e a arginina
(Watford, 2009).
Figura 5. A Glutamina é sintetizada a partir do glutamato e amônia
pela ação da enzima glutamina sintetase e a reação reversa pela enzima
glutaminase (Watford, 2009).
Nos primeiros anos desse milênio várias pesquisas
demonstraram que a suplementação de glutamina e ácido
glutâmico nas rações de leitões pode melhorar as condições
intestinais e os parâmetros de desempenho desses animais
(Kutschenko et al., 2008). No trato gastrintestinal, em especial, a Glutamina tem um efeito sinérgico com o Ácido
Glutâmico, os quais desempenham funções primordiais
para a manutenção da estrutura funcional.
das pesquisas e aplicação prática dos resultados científicos
encontrados.
Foram realizados 13 experimentos em instituições públicas
e privadas para estudar os efeitos da suplementação da
L-Glutamina e do L-Ácido Glutâmico isolados ou combinados. Um resumo dessas avaliações encontra-se na Tabela 4.
Concomitantemente aos estudos realizados no Japão e
Estados Unidos, o Brasil foi escolhido para a continuidade
Tabela 4. Compilação dos efeitos da suplementação de L-Glutamina e do L-Ácido Glutâmico isolados ou combinados, sobre o
desempenho de leitões em desmame, dos estudos realizados entre os anos de 2001 a 2003
13
No primeiro estudo realizado no Brasil, em 2001 pela Universidade Federal de Viçosa, os leitões desmamados aos
21 dias de idade receberam dietas com níveis crescentes
de AminoGut: 0; 0,5; 1 e 1,5% e um controle positivo
que continha a inclusão de 4% de plasma. Nesse estudo,
concluiu-se por meio de uma análise de regressão que os
melhores resultados de desempenho foram obtidos com a
adição de 0,75% de AminoGut, ou 0,82% de adição para
melhores valores de altura de vilosidades intestinais (Lopes
e Rostagno, 2008). A melhoria da estrutura das vilosidades
intestinais dos leitões aos 42 dias de idade, que receberam
suplementação de AminoGut, pode ser vista na Figura 6.
Figura 6. Morfologia intestinal dos leitões aos 42 dias de idade, suplementados ou não com AminoGut (Lopes e
Rostagno, 2008).
Nesse mesmo estudo, os autores observaram que os leitões que haviam sido suplementos com AminoGut apresentaram
menor incidência de diarreia em todos os períodos observados em comparação ao tratamento controle (Figura 7).
Figura 7. Índice de diarreia nas primeiras três semana pós desmame dos leitões suplementados ou não com
AminoGut. (Universidade Federal de Viçosa (Brasil). 2001)
Em 2003, a mesma instituição realizou um experimento comparativo dos efeitos do AminoGut em dietas com diferentes
níveis de inclusão de AminoGut sobre o desempenho e o
índice de diarreia de leitões desmamados aos 21 dias de
idade (Lopes e Darci, 2008). Os leitões foram alimentados com dietas “ricas” ou “pobres” de acordo com seu
conteúdo de farelo de soja (8,5% vs 31%), lactose (15%
vs 10%), farinha de peixe (3% vs 0%) e plasma (5% vs
0%), que continham os mesmos níveis de lisina digestível e
energia metabolizável, e continham inclusões crescentes de
AminoGut: 0; 0,3; 0,6; 0,9 e 1,2%).
Os resultados de desempenho mostraram que a inclusão
de 0,6 a 0,78% de AminoGut nas rações melhoraram
significativamente o ganho de peso a conversão alimentar
dos leitões, tanto nas dietas ricas, quanto pobres. De forma
similar, o AminoGut reduziu o índice de diarreia dos leitões,
sugerindo uma inclusão de 0,48 a 0,75% de AminoGut nas
rações.
A compilação dos trabalhos realizados com AminoGut entre os anos de 2000 a 2005, incluindo os experimentos em
universidades e criações comerciais de suínos, mostrou que
o AminoGut melhorou em 7,6% o ganho de peso diário
e em 5,3% a conversão alimentar, o que resultou, em
média, em 1 kg de peso corporal a mais por leitão na saída
de creche (Figura 8).
Figura 8. Efeito do AminoGut sobre o desempenho relativo de leitões dos 21 dias de idade (desmame) à saída de
creche: compilação de 22 trabalhos realizados no período de 2000 a 2005 em universidades e criações comerciais
de suínos.
Recomendações de suplementação de AminoGut
nas rações de leitões nas fases de creche
A partir dos resultados encontrados, recomenda-se que o
AminoGut seja suplementado desde a primeira ração (pré
desmame) até pelo menos os 45 dias de idade dos leitões:
0,8% da maternidade até 35 dias de idade e 0,6% após 35
dias de idade (Tabela 5).
Tabela 5. Recomendação da suplementação do AminoGut nas rações de pré e pós desmame de
leitões
15
Tabela 6. Garantia comercial e matriz nutricional do AminoGut
Benefícios com o uso de AminoGut
Muitos resultados de pesquisa e do uso comercial do
AminoGut foram coletados a partir do inicio de sua
produção industrial no ano de 2005. Em 2008, a
publicação “AminoGut: ciência e prática na nutrição de
leitões”, foi redigida com a participação de pesquisadores e
profissionais que trabalharam com a suplementação de
AminoGut nas rações de leitões em período de creche em
anos de estudo e avaliação, e seus resultados encontrados
publicados. (publicação disponível em www.lisina.com.br)
Em uma dessas avaliações, realizada em uma Integração no
Brasil, o AminoGut foi aplicado a quase 6 mil leitões e três
ensaios: um em uma Unidade Produtora de Leitões (UPL) e
dois em uma Unidade Multiplicadora. Os leitões foram distribuídos em dois tratamentos: ração convencional e ração
convencional adicionada de 0,8% de AminoGut até os 35
dias de idade dos leitões e 0,6% dos 35 aos 49 dias de
idade dos leitões.
Os leitões que receberam as rações convencionais com
AminoGut apresentaram em média 1,2kg a mais de peso
vivo à saída da creche (60/65 dias de idade), ou seja,
uma melhoria de 4,2% em relação ao tratamento sem
AminoGut. Também houve melhoria de conversão alimentar com a adição do AminoGut nas rações dos leitões, que
foi melhorada em 13% em média.
O último ensaio, no entanto, chamou muito a atenção para
os expressivos resultados observados com a suplementação
de AminoGut na fase de creche: os animais do tratamento
com AminoGut apresentaram, aos 60 dias de idade, peso
superior em 2,219kg (26,261 no tratamento controle vs.
28,480kg no tratamento com AminoGut), o que significou
um ganho de peso de superior em 11%. E a conversão
alimentar também foi melhorada em 19% (de 1,59 vs 1,29
para o tratamento com AminoGut). A diferença de resultados superiores encontrados no último ensaio deveu-se à
adoção da ração de pré desmame (creep-feeding ou ração
de maternidade) pela Integração, e por sua vez, à inclusão
do AminoGut aos leitões ainda na maternidade, aos 14 dias
de idade.
Concluiu-se com essa avaliação que quanto antes os leitões
receberem AminoGut, especialmente por meio de rações
que precedem o desmame, melhores serão os resultados
de desempenho observados por seu uso. A partir dessa
experiência, passou-se a promover a adição do AminoGut
inclusive nas rações que precedem ao
desmame.
Para avaliar se a melhoria de desempenho no período de
creche com o AminoGut teria efeito residual no animais
ao abate, foram realizados dois estudos com animais pós
desmame e creche, que foram acompanhados até o abate
aos 100 kg de peso vivo (Pupa e Hannas, 2008).
Leitões desmamados aos 18 dias de idade, receberam uma
ração controle e uma ração com adição de AminoGut:
0,8% nas rações fornecidas aos animais dos 18 aos 35 dias
de idade e 0,6% de inclusão nas rações para os animais de
36 a 45 dias de idade.
Os leitões, que haviam recebido AminoGut, de ambos os
ensaios apresentaram melhoria (P<0,05) de 8% e 12% no
peso corporal dos leites aos 45 dias de idade, o que correspondeu a mais 0,997 e 1,423kg de peso corporal por
leitão, nos ensaios um e dois, respectivamente.
Os animais do experimento um foram acompanhados até
o abate. Os animais que haviam recebido AminoGut nas
rações iniciais, atingiram o peso vivo de 100 kg cinco dias
antes dos animais que não haviam consumido AminoGut
no período de creche, ou seja, quase 4 kg de peso vivo
a mais ao abate por animal. Considerando-se a estimativa
do volume de produção de carne suína brasileira projetada
pelo Ministério da Agricultura em 2015, estima-se que o
AminoGut contribuirá com um incremento de 1,7% do total de carne produzida no Brasil, como efeito subsequente
de seu uso na fase de creche
Em 2010, avaliações práticas e resultados de campo foram
publicadas pela Ajinomoto, nomeado de “AminoGut na
Prática”, a chamada de Cartilha AminoGut, trouxe com
uma visão simplificada experiências comerciais resumidas e
seus resultados (publicação disponível em www.lisina.com.
br)
Esse material contém resultados de campo encontrados em
granjas comerciais brasileiras (nomeadas de Granja A, B, C,
D e E, para manter a confidencialidade dos produtores) que
suplementaram AminoGut nas rações de leitões em pré e
pós desmame e comparam seu efeitos com suas rações
convencionais.
Em todos os resultados encontrados (P<0,05) com a suplementação do AminoGut percebe-se sempre a mesma
tendência: maior resultado de peso corporal e ganho de
peso médio diário, melhoria da conversão alimentar e redução das taxas de mortalidade e dos índices de diarreia
dos animais.
Concluiu-se, dessa compilação de resultados encontrados
em condições comerciais e produtores de médio e pequeno
porte, que em média o AminoGut aumentou o peso corporal dos leitões em 1kg à saída de creche.
Estudos e resultados recentes
No trabalho de dose-resposta, Teixeira et al. (2011) concluíram que associação de Glutamina e Ácido Glutâmico
melhorou o desempenho e a morfo-fisiologia gastrintestinal de leitões desmamados aos 21 dias de idade. O menor
índice de diarréia foi observado com a inclusão de 1,0% de
AminoGut, e os melhores resultados de altura de vilosidade
intestinal e relação vilosidade:cripta foram obtidos com a
inclusão de 0,82% de AminoGut.
Os mesmos autores (Teixeira et al., 2011b) estudando
leitões de 21 a 28 dias de idade, concluíram que os
animais que haviam consumido a dieta contendo 1,0% de
AminoGut tiveram maior (P<0,05) ganho de peso diário
(GPD) e consumo médio diário de dieta (CMD) quando
comparados com a dieta controle. Enquanto que no período de 21 a 42 dias de idade, animais alimentados com as
dietas contendo 0,5 e 1,0% de AminoGut tiveram melhor
CA em comparação com a dieta controle. Estes resultados corroboram o estudo de Lackeyram et al. (2001), que
relataram que a suplementação de 0,8% de glutamina
em dietas a base de milho e farelo de soja foi eficaz para
aumentar o GPD de leitões após o desmame. No período
de 21 a 28 dias de idade, os animais que consumiram a
dieta contendo 1,0% de AminoGut tiveram menos (P<0,05)
diarreia.
Da mesma maneira, Lima et al. (2012) estudando alimentos de alto valor nutricional para leitões, concluíram que a
suplementação de glutamina melhora o desempenho de
leitões desmamados em período de creche, quando comparados ao desempenho dos animais do grupo controle.
Todos os resultados encontrados com o uso do AminoGut
em dietas de leitões estão em acordo com os primeiros estudos que foram realizados desde antes dos anos 2000.
No entanto, as rações de leitões, seus requerimentos
nutricionais e os ingredientes utilizados, mudaram muito nessa ultima década. Dessa maneira, dois estudos de
dose-resposta foram realizados pela Universidade Federal
de Viçosa em 2012 (Lescano et al., 2013), para reafirmar as
recomendações dos níveis de inclusão dos AminoGut nas
rações de leitões em pré e pós desmame.
No experimento 1, o total de 44 leitões desmamados, de
18 aos 46 dias de idade, receberam rações a base de milho
e farelo de soja, milho pré-cozido, lácteos e plasma sanguíneo, isoenergéticas e isoaminoacídicas, exceto pela inclusão
de níveis crescentes de AminoGut: 0, 0.4%; 0.8%; 1.2%. A
adição de AminoGut melhorou linearmente (P<0,05) o consumo diário de ração e a conversão alimentar dos leitões.
Houve ainda efeito linear (P<0,01) e quadrático (P<0,04)
sob o peso corporal final, ganho de peso total e ganho de
peso diário dos leitões (Tabela 7). Concluiu-se que a adição
de 0,8% de AminoGut promoveu os melhores resultados
de desempenho para leitões de 18 a 46 dias de idade.
17
Tabela 7. Desempenho de leitões alimentados com AminoGut de 18 a 46 dias de idade
No experimento dois (Lescano et al., 2013b) foram observados os efeitos da suplementação crescente de AminoGut
nas rações de leitões (0, 0.4%; 0.8%; 1.2%) sobre os
parâmetros de morfologia intestinal. O total de 24 leitões
foram eutanasiados 7 dias após o desmame para coleta de
amostras histológicas de intestino delgado. Os autores concluíram que a adição de AminoGut melhorou linearmente
(P<0,05) a altura das vilosidades intestinais das porções do
duodeno e do íleo, e a relação altura de cripta: profundidade de vilos no duodeno, jejuno e íleo. Houve também
efeitos linear e quadrático (P<0,05) da profundidade de
criptas da porção do duodeno (Tabela 8). Concluiu-se que
a suplementação de 1,2% de AminoGut nas rações de
leitões é benéfica para amenizar os efeitos do desmame
sob os parâmetros morfológicos intestinais do intestino delgado de leitões de 18 a 25 dias de idade.
Tabela 8. Parâmetros histológicos intestinais médios de leitões aos 25 dias de idade
Em um estudo conduzido por Cabrera et al. (2013), na
Universidade Estadual a Carolina do Norte (EUA), o autores avaliaram a suplementação de Glutamina (1%) ou
AminoGut (0,88%) em dietas para leitões que receberiam
ou não creep-feeding. Eles concluíram que leitões
desmamados alimentados com dietas suplementadas com
Glutamina ou AminoGut tiveram melhores resultados de
conversão alimentar, maior consumo de ração e maiores
profundidades de criptas que aqueles do tratamento
controle
Figura 9. A suplementação da glutamina em rações pré desmame (creep feeding) de leitões
aumentou a altura de vilosidades intestinais dos animais, (Cabrera et al, 2013)
Os autores concluíram:
AminoGut em dietas de pré e pós-desmame melhora a
conversão alimentar nas primeiras 3 semanas pós-desmame;
Os resultados encontrados estão em acordo com trabalhos que reportam que a suplementação de 1% de
L-Glutamina nas dietas de leitões durante a primeira semana pós-desmame reduz a atrofia das vilosidades intestinais;
Leitões lactentes apresentaram a melhor capacidade
absortiva e arquitetura de vilosidades intestinais ;
Os resultados desse trabalho indicam que a glutamina e
o glutamato devem ser considerados aminoácidos nutricionalmente essenciais nas dietas de leitões em pós-desmame.
Conclusão
A nutrição animal evoluiu muito nos últimos vinte anos. Foram nessas duas décadas que a importância dos aminoácidos
funcionais, a reclassificação dos aminoácidos condicionalmente essenciais, a consideração de parâmetros morfológicos,
qualitativos e de saúde, além das tradicionais observações do ganho de peso e consumo de ração dos animais, foram pautados como pontos fundamentais para adequar a nutrição às criações cada vez mais modernas e exigentes.
A suplementação de AminoGut nas rações de leitões promove não somente a melhoria do desempenho dos animais, mas
de toda a cadeia produtiva: adequando as rações aos requerimentos nutricionais pelos animais por glutamina e glutamato,
há melhoria da produção de todo o sistema produtivo, já que animais bem nutridos nas fases mais tenras de seu desenvolvimento refletem melhores condições de expressarem todo seu potencial de produção ao final do período produtivo.
O AminoGut melhorou o desempenho (consumo de ração, ganho de peso e conversão alimentar), aumentou a altura das
vilosidades intestinais, reduziu os índices de diarreia, o número de dias para os animais atingirem o peso ao abate e os custos
de formulação de rações de leitões das granjas comerciais e dos centros de pesquisa em fase de creche.
Certamente ainda há muito a ser observado e estudado, e no futuro a ciência poderá elucidar ainda mais todos os
complexos mecanismos de atuação do AminoGut no metabolismo animal, por que os efeitos positivos e econômicos do seu
uso já estamos observando há mais de 10 anos.
19
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21
Malcolm Watford, D.Phil.
[email protected]
O Prof. Dr. Malcolm Watford tem trabalhado com o metabolismo da glutamina
por mais de 40 anos: por meio do estudo do metabolismo intermediário e especificamente, a relação da gluconeogênese e a excreção de nitrogênio.
Na década de 70 foi orientado pelo Dr. Hans Krebs na Trent Polytechnic em Biologia Aplicada, quando recebeu a honra de bolsa de pesquisa de pós-graduação
do Medical Research Council da Grã-Bretanha para estudar na Universidade de
Oxford na Grã Bretanha (1974-77) a Regulação Metabólica, do fígado, rins e
intestinos. Em seu pós-doutorado, na Universidade de Montreal (1977-79), investigou os papeis dos músculos e rins no metabolismo da glutamina, e a regulação
da gluconeogênese pelos aminoácidos no Departamento de Bioquímica da Escola da Medicina da Case Western Reserve University (1979-1980).
Como cientista independente, encontrou que a isoenzima glutaminase dos
diferentes tecidos são reguladas diferentemente em resposta à diabetes insulina-dependente e acidose metabólica. Essa descoberta foi seguida pela primeira
purificação da glutaminase encontrada no fígado (hoje conhecida como GLS2),
pela identificação do primeiro cDNA e do DNA genômico dessa enzima, e a
caracterização da regulação da expressão hormonal usando o promotor isolado
para esse gene. Ele continuou estudando o metabolismo da glutamina, descobrindo que os enterócitos conservam o esqueleto de carbono da glutamina como
alanina (ou seja, gluconeogênese).
Mais recentemente, seu trabalho está centrado no estudo do papel do tecido
adiposo no metabolismo da glutamina, primeiro descobrindo que o tecido adiposo in vivo é um produtor importante de glutamina, e depois, demonstrando
que a glutamina é requerida pelos adipócitos tanto no processo de diferenciação,
quanto durante o processo de maturação de adipócitos funcionais. Além disso,
o Prof. Dr. Watford tem conduzido extensas pesquisas com a suplementação de
glutamina e AminoGut em animais vivos (suínos e ratos) durante a lactação e
tem encontrado que a glutamina pode evitar a perda de massa magra corporal
das fêmeas e aumentar a concentração de glutamina e lipídios no leite para o
neonato.
Atualmente o Prof. Dr. Malcolm Watford é Professor Associado da Universidade
de Rutgers (desde 1990), é Diretor do Programa de Honras a Estudiosos da School
of Environmental & Biological Sciences na mesma instituição, e Pesquisador
Adjunto do Centro de Biotecnologia Animal e Terapia Gênica (CBATEG) da
Universidade Autônoma de Barcelona, além de seu trabalho como Editor
Associado das principais revistas e publicações científicas do mundo.
Suplementação de Glutamina e Glutamato na Nutrição Animal
Prof. Dr. Malcolm Watford, D.Phil.
Departamento de Ciências Nutricionais - Escola de Ciências Ambientais e Biológicas
Universidade Rutgers- EUA
Introdução
A necessidade de proteína dietética está tradicionalmente
relacionada às exigências de aminoácidos para síntese de
proteína. Há mais de 100 anos, desde a época de Osborne
e Mendel [1] e depois de Rose [2-4], sabemos que os aminoácidos da dieta são indispensáveis (essenciais) e outros
são dispensáveis (não-essenciais), com referência à capacidade do organismo sintetizar aminoácidos específicos
em quantidades suficientes para sustentar o crescimento
ideal ou manter o equilíbrio de nitrogênio. Na produção
industrial de animais domésticos, qualquer aminoácido indispensável limitante – como a lisina em dietas à base de
grãos – é rotineiramente suplementado na forma de aminoácido purificado, sem a necessidade de aumentar muito
o teor proteico da dieta. Está se tornando cada vez mais
importante manter os níveis de proteína da dieta baixos
por causa do custo financeiro e do impacto ambiental da
excreção de nitrogênio. Este artigo destaca uma outra consideração: alguns aminoácidos comumente chamados de
dispensáveis, como a glutamina e o glutamato, também
podem ser limitantes nestas dietas. Recentemente, uma
mistura de glutamina e glutamato (AminoGut) se tornou
disponível como aditivo para a alimentação animal e os
primeiros estudos demonstraram que, quando adicionado
à dieta a 0,8-1,0%, este suplemento traz benefícios tanto
para leitões em crescimento como para porcas em lactação.
Aminoácidos funcionais
Como destacado por Rose [2-4] há mais de 90 anos, a determinação do que é – e do que não é – um aminoácido
indispensável é puramente uma questão de definição. Ao
longo dos anos, a definição de aminoácido indispensável
limitou-se à exigência para crescimento máximo ou para a
manutenção do balanço de nitrogênio [5]. Em parte, esta
definição se devia às limitações técnicas à época em que
os aminoácidos individuais foram isolados pela primeira
vez e usados em estudos de alimentação. Na medida em
que passamos a conhecer outros papéis importantes dos
aminoácidos além de substratos para a síntese proteica,
se tornou evidente que fornecer aminoácidos em níveis
que sustentem o crescimento e o balanço de nitrogênio
não é suficiente para outras funções [5,6]. Portanto, as
exigências de aminoácidos estão hoje sendo cada vez mais
avaliadas em relação aos seus papéis não-proteicos e alguns
aminoácidos dispensáveis estão sendo reclassificados como
aminoácidos funcionais e muitos são agora considerados como
condicionalmente essenciais. De fato, até mesmo Rose [4]
reconheceu este potencial ao escrever que “não se pode
excluir a possibilidade de que os aminoácidos que não são
necessários para o balanço de nitrogênio em indivíduos
normais possam se tornar indispensáveis no caso de
doenças ou para funções especiais, como reprodução e
lactação”.
Glutamina e Glutamato
A glutamina e o glutamato são os aminoácidos mais
abundantes no organismo, mas ambos são considerados
dispensáveis porque são prontamente sintetizados pelo
organismo [7-10]. Geralmente, estes dois aminoácidos
são expressos simplesmente como “glutamato” porque
a hidrólise ácida das proteínas, usada para determinar o
teor de aminoácidos específicos, de fato hidrolisa toda a
glutamina em glutamato e, portanto, a estimativa final
de “glutamato” nos ingredientes de ração usualmente se
refere à soma de glutamato e glutamina. Isto tem poucas
consequências, uma vez que o glutamato e a glutamina
da dieta são amplamente catabolizados dentro da mucosa do intestino delgado e apresentam apenas pequenas
diferenças nos produtos finais.
A glutamina é o alfa-aminoácido mais abundante na maioria das espécies e está presente em grandes quantidades
23
(>90%) nas células do músculo esquelético. Da mesma forma, a glutamina é o alfa-aminoácido mais abundante no
plasma sanguíneo da maioria dos mamíferos e este pool
é rapidamente renovado (na ordem de 60-80g por dia em
pessoas adultas). Por outro lado, embora as concentrações
de glutamato sejam relativamente altas na maioria das células, a concentração de glutamato livre no plasma é muito
mais baixa [10]. Portanto, a glutamina é uma das principais
formas de transporte de nitrogênio, carbono e energia entre os tecidos, enquanto que o glutamato tem um papel
intracelular importante nos metabolismos da energia e de
aminoácidos.
A glutamina e o glutamato também são muito abundantes na maioria dos alimentos e, juntos, são responsáveis
por 5-20% dos aminoácidos das proteínas [11,12], mas
em nível de consumo normal, não há absorção líquida
na circulação portal. Depois do consumo de alimento, os
enterócitos do intestino delgado utilizam a glutamina e o
glutamato derivados da dieta, assim como a glutamina circulante, como principal substrato respiratório. Portanto, o
grande pool corporal de glutamina é sintetizado de novo
através da ação da enzima glutamina sintetase [9]. O principal sítio de síntese de glutamina é o músculo esquelético,
com pequenas contribuições do fígado, pulmões, tecido
adiposo e, possivelmente, dos rins em espécies herbívoras.
Em indivíduos saudáveis, não-gestantes e não-lactantes, os
principais sítios de utilização de glutamina são os enterócitos do intestino delgado e as células do sistema imune,
onde a glutamina é o principal combustível respiratório
[9,13]. Há alguma absorção de glutamina pelo fígado, para
gliconeogênese e síntese de ureia, e pelos rins, para a produção de amônia para o equilíbrio ácido-base, sendo o carbono da glutamina recuperado através da gliconeogênese
renal [7-10].
O nitrogênio da amida da glutamina é utilizado
para a síntese de purinas, pirimidinas, NAD, NADP,
glicosamina e as paragina através da ação de diversas
amidotransferases. No entanto, a maior parte da
degradação da glutamina (>97%) ocorre via hidrólise a
glutamato por enzimas glutaminases [7]. O glutamato
pode formar glutationa, prolina, ornitina, citrulina e arginina, mas, novamente, a maior parte do catabolismo
do glutamato passa através do alfa-cetoglutarato, entra no ciclo de Krebs e é usado para a produção de ATP
(enterócitos, células imunes) ou gliconeogênese (fígado, rins).
Além disso, o metabolismo da glutamina e do glutamato nos
enterócitos também forma citrulina (e, portanto, arginina),
alanina, prolina, lactato e glutationa. Foi observado recentemente que, além destes papéis metabólicos, a glutamina é uma importante molécula reguladora da sinalização
do anabolismo (geralmente via estimulação do mTOR),
aumentando a síntese proteica e a proliferação e diferenciação celular e, ao mesmo tempo, reduzindo a proteólise
e a apoptose [8]. Portanto, a glutamina e o glutamato têm
papeis essenciais e quantitativamente importantes no metabolismo e na função de diversas células e tecidos, especialmente durante o crescimento e a diferenciação.
Metabolismo da glutamina em estados
catabólicos
Há 30 anos, foi observado que, em paciente hipercatabólicos, as exigências de glutamina aumentavam além da capacidade de síntese de glutamina pelo organismo. Nestas
condições, há aumento da necessidade de glutamina para
o sistema imune, correção da acidose, síntese de proteínas
de fase aguda e gliconeogênese. Uma das primeiras respostas à injúria é a rápida liberação de glutamina do pool intramuscular, resultando em uma nova e mais baixa concentração de glutamina intramuscular e taxas altas e contínuas
de liberação de glutamina, que são mantidas pelo aumento
da síntese de glutamina [7]. Os únicos substratos disponíveis
para esta síntese são os aminoácidos liberados pela degradação das proteínas musculares e, portanto, estes quadros
são acompanhados de perda excessiva de massa corporal
magra [14]. Estados catabólicos são sempre acompanhados
de baixos níveis musculares e plasmáticos de glutamina e
têm sido feitas diversas tentativas de suplementar glutamina para tentar reduzir a necessidade de síntese muscular de
glutamina, limitando assim a proteólise líquida de músculo.
Em diversos quadros, como transplante de medula óssea
e sepse grave, têm sido obtidos bons resultados com glutamina intravenosa [15], enquanto que a glutamina oral
parece ter efeitos benéficos sobre a manutenção da saúde
intestinal [16,17]. Recentemente, foram relatados problemas com o fornecimento de glutamina a pacientes com
falência múltipla dos órgãos [18,19], mas exceto nestes casos extremos, a suplementação de glutamina é considerada segura. Além disso, suplementos orais de glutamina são
amplamente usados na área de esportes e halterofilismo e
doses de 20-40g por dia são bem toleradas.
A glutamina e o glutamato na produção animal
Na produção animal, o tratamento de quadros catabólicos não é uma preocupação, mas a pergunta importante
é: “o glutamato e a glutamina são condicionalmente
essenciais em outros momentos”? O papel da glutamina na proliferação, diferenciação e crescimento celular é
claramente importante no neonato em desenvolvimento,
mas o metabolismo interórgãos da glutamina e do gluta-
mato também é alterado durante a prenhez e a lactação.
Durante a gestação, há grande absorção de glutamina circulante através da placenta que, junto com a síntese de
glutamina pela placenta, fornece grandes quantidades de
glutamina para o crescimento fetal [20]. Além disso, durante a lactação, o glutamato e a glutamina livres e ligados
à proteína, derivados da circulação e da síntese na glândula
mamária, perfazem 20% dos aminoácidos do leite (tanto
como aminoácidos livres, como os incorporados à proteína)
[21,22]. Os altos níveis de glutamina e glutamato no leite
estão relacionados ao fato de que estes aminoácidos são
essenciais para o crescimento e diferenciação das células
epiteliais intestinais e para a manutenção da altura das vilosidades intestinais e da integridade intestinal, que são da
maior importância para o neonato. Além disso, a glutamina
é exigida pelo tecido linfoide associado ao intestino (GALT),
o maior órgão imune do organismo e essencial para o desenvolvimento da imunidade do neonato [23]. Portanto, a
manutenção da homeostase do glutamato e da glutamina
é importante para o bem-estar de diversos tecidos, especialmente durante a gestação, a lactação e o crescimento.
Acreditava-se que os substratos para esta síntese adicional
de glutamina fossem os aminoácidos em excesso consumidos na dieta materna. Entretanto, há alguns anos, foi
observado que a lactação em equinos estava associada com
um leve estado catabólico, indicado pela perda de massa
corporal magra e redução dos níveis plasmático e muscular
de glutamina [24]. Achados semelhantes foram relatados
em outras espécies [25], como o suíno [26,27], sugerindo
que as reservas de proteína materna são usadas, em parte,
para fornecer glutamina. Portanto, é extremamente importante manter a homeostase do glutamato e da glutamina
durante a gestação e a lactação e sugere-se que a suplementação de glutamina e/ou glutamato na dieta materna
possa ser útil.
nascimento, o GALT ainda está pouco desenvolvido; alguns
aspectos da função do GALT podem levar até seis semanas
para amadurecer. Na natureza, os leitões são gradualmente
desmamados em 10-12 semanas, mas na suinocultura
moderna, o desmame é abrupto e ocorre muito antes (3-5
semanas), causando considerável estresse ao TGI e ao GALT
[28-32]. O desmame precoce está associado com redução
do consumo de ração, perda de peso corporal, diarreia e
baixa eficiência alimentar. O desmame também causa uma
redução marcante do ganho de peso, do peso e do comprimento do intestino delgado e da altura das vilosidades, resultando em aumento da permeabilidade intestinal e maior
relação de glutamina oxidada para glutationa. Isto é acompanhado por aumento da expressão de genes envolvidos
no estresse oxidativo e na ativação imune, mas também à
redução da expressão de genes relacionados ao metabolismo de macronutrientes e à proliferação celular, além de
maior atrofia das vilosidades no intestino delgado. Foram
propostas várias medidas para lidar com os problemas do
desmame precoce e muitas se baseiam na adição de suplementos à dieta, como probióticos, prebióticos, pequenos
compostos individuais como aminoácidos, diversas preparações de plasma e outras proteínas e ingredientes mais
complexos [31,32]. Alguns estudos avaliaram a suplementação de aminoácidos tradicionalmente indispensáveis em
uma dieta de baixa proteína, e demonstraram que permite
crescimento adequado e efetivamente diminui a incidência de diarreia em leitões desmamados de forma abrupta
[33]. Como tanto a glutamina, quanto o glutamato são
necessários para o desenvolvimento e a manutenção das
funções do TGI e do GALT, o uso da suplementação de
glutamina e glutamato começou a ser avaliado na suinocultura.
Suplementação de glutamina e glutamato para
leitões desmamados
O trato gastrointestinal e o tecido linfoide
associado ao intestino
Ao nascimento e ao desmame, ocorrem mudanças importantes no desenvolvimento e no metabolismo do trato
gastrointestinal (TGI) e no GALT [28-30]. Ao nascimento, o
TGI é imaturo e o intestino permanece “aberto” por alguns
dias para a transferência da imunidade do colostro para o
neonato. Mamar fornece ao leitão uma dieta láctea altamente palatável, rica em gordura, de fácil digestão, mas
que também representa a introdução inicial de micróbios
no TGI. No desmame, o leite é substituído por uma dieta com níveis relativamente altos de carboidratos, mais
complexa e de mais difícil digestão. O desmame também
está associado com mudanças importantes no número e
na variedade de micróbios ingeridos. Da mesma forma, ao
Os primeiros estudos com a suplementação de glutamina
foram realizados em leitões desmamados há 10 anos. A
suplementação de 1% de glutamina para leitões por 14
dias pós-desmame preservou a altura das vilosidades do
jejuno e melhorou o desempenho (eficiência alimentar) em
25% [34]. Recentemente, Zou et al. [35] confirmaram estes achados, com 28% maior taxa de crescimento, melhor
conversão alimentar e redução da incidência de diarreia em
leitões desmamados suplementados com 1% de glutamina. Hanczakowska e Niwinska [36] revisaram o uso de glutamina em nutrição de suínos e citam seu próprio trabalho,
não publicado, em que obtiveram aumento do ganho de
peso (8,7%) em leitões alimentados com 2% de
glutamina. Recentemente, estes autores relataram que
a suplementação de 1% de glutamina teve pouco efeito
25
quando fornecida individualmente, mas aumentou os efeitos da suplementação de butirato sobre a estrutura do epitélio intestinal. No entanto, em sua revisão, destacam que
nem todos os estudos demonstram alterações no ganho de
peso de leitões. Isto pode estar relacionado ao fato de que
muitos experimentos terminaram apenas alguns dias depois do desmame, antes que os benefícios para os leitões,
como maior ganho de peso ou menor incidência de diarreia, ficassem evidentes.
Foi relatado que um alto nível de glutamina (4,4%) preveniu a queda do nível de glutamina no músculo esquelético
de leitões recém-desmamados, além de melhorar a função
imune dos linfonodos mesentéricos e normalizar a função
dos linfócitos em leitões infectados com E. coli [38,39].
Este alto nível de glutamina suplementar (4,4%) também
atenuou o catabolismo, suprimiu a inflamação intestinal e a
liberação de citocinas e manteve a expressão da proteína das
junções firmes e a função de barreira epitelial em leitões
infectados com E. coli. Em outros estudos com leitões infectados com E. coli e suplementados com glutamina (2%), a
depressão do crescimento induzida pela E. coli foi aliviada,
em parte devido à manutenção da morfologia intestinal e
da função imune [40,41]. Também foi demonstrado que
níveis muito mais baixos de suplementação de glutamina
(0,5%) beneficiaram o intestino aumentando a altura das
vilosidades, reduzindo o número de células apoptóticas e
melhorando o estado imunológico de leitões desmamados
[42,43]. Estes resultados se devem, em parte, ao efeito
positivo sobre a função de barreira intestinal, aumentando o número de células epiteliais e de células mitóticas no
epitélio. Manzke et al. [44] avaliaram a suplementação de
leitões desmamados com 2g de glutamina, glutamato ou
AminoGut por sete dias. Verificaram que a imunidade celular melhorou e que houve melhor resposta ao teste cutâneo
com Phaseolus vulgaris (que avalia a função imune) depois
da suplementação. Da mesma forma, a suplementação de
glutamina (1%) a leitões desmamados alimentados com a
micotoxina desoxinivalenol aliviou o efeito da toxina sobre
o consumo de ração, a resposta imune e a expressão de
transportadores intestinais de aminoácidos [45]. Jiang et al.
[46] avaliaram leitões desmamados muito precocemente,
aos 14 dias, que foram repetidamente (dias 7, 14 e 21) desafiados com uma endotoxina e suplementados com uma
glicil-glutamina. Verificaram que o suplemento melhorou
a taxa de crescimento e a morfologia intestinal tanto nos
leitões-controle, como nos desafiados com a endotoxina. Um suplemento de N-acetil-L-glutamina protegeu os
leitões contra alterações do peso corporal e da imunidade
intestinal após o desmame [47].
A suplementação de AminoGut (0,4-1,2%) a leitões do
desmame (dia 18) ao dia 46 resultou em aumento linear
do consumo de ração, da eficiência alimentar e do peso
corporal, assim como aumentou a altura das vilosidades
intestinais. Estes resultados indicam que 0,8% AminoGut
parece ser o nível ideal de suplementação para leitões desmamados [48,49].
Os mecanismos moleculares responsáveis pelos efeitos
protetores da glutamina no desmame precoce foram estudados usando microarranjos intestinais de leitões desmamados aos 21 dias e alimentados com dietas com e
sem glutamina e amostrados aos 28 dias e de leitões que
permaneceram mamando até os 28 dias [50]. A suplementação da dieta pós-desmame com 1% de glutamina aliviou parcialmente os efeitos do desmame sobre o
ganho de peso, peso intestinal, altura das vilosidades, níveis
de glutationa e melhorou a capacidade de defesa antioxidante. Além disso, foi verificada maior expressão intestinal
de genes envolvidos no crescimento celular e na remoção
de oxidantes e menor expressão de genes que codificam
fatores que promovem o estresse oxidativo e a ativação
imune nos leitões suplementados com glutamina. Zhong
et al. [51,52] investigaram os mecanismos da ação da glutamina em leitões desmamados aos 21 dias e alimentados
com 1g de glutamina por kg de peso corporal em intervalos
de 12 horas por 14 dias. O tratamento com glutamina aumentou o ganho de peso médio diário, reduziu a incidência de diarreia, aumentou o peso do intestino delgado e a
altura das vilosidades e aumentou a expressão do mRNA da
proteína de choque térmico 70 (HSP70) e desta proteína.
Acredita-se que a HSP70 esteja envolvida na manutenção
da estrutura e da função celular durante o estresse e foi
demonstrado que tem papel citoprotetor do epitélio. Relatos de
alterações metabolômicas no intestino do leitão em resposta à
suplementação pós-desmame com glutamina (1%) indicam
alterações importantes na digestão luminal de
ingredientes da ração e no metabolismo intermediário dos
enterócitos [53-55]. Em cultura de células intestinais suínas, a
glutamina é necessária para manter a sinalização mTOR e
MAPK e para reduzir a autofagia [56]. In vivo, isto se reflete
no fato de que 1% de glutamina pode prevenir a atrofia
das vilosidades e manter a altura das vilosidades intestinais
e a barreira à permeabilidade no pós-desmame, em parte
por aumentar a expressão de proteínas-chave das junções
firmes [41,57] e, ao mesmo tempo, reduzir a expressão de
CRF, um importante hormônio relacionado ao estresse que
é ativado pelo estresse de desmame precoce [57].
Os efeitos da suplementação de glutamato no pós-desmame ainda não foram muito estudados. Ewtushik et al. [58]
verificaram que o glutamato (6,51%) evitou a atrofia das
vilosidades induzida pelo desmame e promoveu o cresci-
mento total e da mucosa do intestino delgado. Renazi et
al. [59] forneceram glutamato (até 4%) por três semanas
a leitões submetidos a desmame precoce e verificaram
melhor eficiência alimentar, redução da diarreia, melhor
morfologia intestinal e aumento da altura das vilosidades,
do teor de DNA e da capacidade antioxidante. Wu et al.
[60] também observaram que o glutamato (1%) melhorou
a altura das vilosidades intestinais, assim como a
proliferação e a morfologia epiteliais. Portanto, o glutamato parece ter pelo menos parte do potencial da glutamina.
Suplementação de glutamina e glutamato
durante a amamentação
Embora as concentrações de glutamina e glutamato sejam
altas no leite, isto não significa que sejam ideais para o
crescimento dos leitões. Haynes e colaboradores [61] forneceram glutamina ou alanil-glutamina por via oral duas
vezes por dia por 7 dias (a partir de 7 dias de idade) a leitões
que ainda estavam mamando na porca. Os leitões então
receberam uma injeção de endotoxina de E. coli e foram
amostrados 24 e 48 horas depois. Os autores verificaram
que a glutamina extra reduziu a expressão do receptor tipo
Toll 4, caspase 3 ativa e NF-kapa b (todos aumentados em
resposta à endotoxina), com uma melhora geral das lesões
intestinais, redução da temperatura retal e melhor desempenho. Estes estudos indicam um papel potencial para a
suplementação de glutamina antes do desmame, mas não
é prático tratar leitões individuais duas vezes por dia por
via oral na suinocultura comercial. Cabrera e colaboradores
[62], usando um método alternativo e menos invasivo, forneceram ração aos leitões com e sem glutamina antes do
desmame. Verificaram que o fornecimento de glutamina
(1%) ou uma mistura de glutamina mais glutamato (0,88%
AminoGut) na ração dos leitões dos dias 14 a 21 e na dieta
pós-desmame aumentou a altura das vilosidades intestinais e melhorou a conversão alimentar até seis semanas
de idade.
Suplementação para porcas em lactação
Como descrito acima, nós e outros pesquisadores verificamos que a lactação em suínos e em outras espécies é
acompanhada de um estado catabólico leve, demonstrado
pela perda de massa corporal magra e redução do teor de
glutamina intramuscular [24]. Portanto, outra abordagem
seria suplementar glutamina e glutamato diretamente
para a porca para evitar perda de massa corporal magra
e aumentar o fornecimento de glutamina e de glutamato no leite. Kitt et al. [63] verificaram que o fornecimento
de 2,5% de glutamina a porcas aumentou o teor de glu-
tamina no leite e nós observamos resultados semelhantes
com glutamina (2,5%) ou AminoGut (2,5%). Em ambos os
estudos, não houve alteração do desempenho dos leitões.
No entanto, verificamos que houve manutenção do teor
de glutamina muscular no músculo esquelético das porcas
suplementadas com glutamina ou AminoGut, indicando
certa limitação da resposta catabólica à lactação. Em um
estudo mais recente, confirmamos o aumento da glutamina no leite com a suplementação de AminoGut e vimos que
a contagem de células somáticas no leite também aumentou com a suplementação [65]. Recentemente, observamos
que porcas suplementadas com AminoGut retornaram ao
cio mais cedo que as que consumiram dietas não-suplementadas (resultados não-publicados).
Portanto, a suplementação de glutamina e/ou glutamato para leitões recém-desmamados ou em amamentação
(ração para leitões) e para porcas em lactação pode melhorar
a saúde intestinal e a função imune dos neonatos, aliviando
assim parte do estresse do desmame precoce. Além disso, a
suplementação da dieta materna também alivia a perda de
massa corporal magra durante a lactação.
Suplementação de glutamina e glutamato para
outras espécies domésticas
Meijer propôs que a disponibilidade de glutamina é limitante
no leite bovino [66,67]. Usando a glutamina protegida no
(rúmen bypass), Caroprese e colaboradores verificaram que
a glutamina (160 ou 320 g/d) melhora a resposta imune e
aumenta o teor de gordura no leite de vacas holandesas
adultas [68,69].
Há evidências de que o glutamato (ou a glutamina) é
necessário para frangos de corte porque o seu organismo
não consegue sintetizar quantidades suficientes para o
crescimento [70-71].Yi et al. [73] observaram que a suplementação de frangos de corte em estresse por calor com
glutamina (1% na água e na ração) melhorou a função
imune, o ganho de peso e a eficiência alimentar e reduziu
a mortalidade. Da mesma forma, Bartell e Batal [74] relataram maior crescimento e melhor morfologia intestinal
e função imune, além de melhor qualidade de carne, em
frangos de corte estressados por calor e suplementados
com 0,5 e 1% de glutamina. Suplementando glutamina a
5g/kg, Dai et al. [75] relataram melhor qualidade de carne
em frangos de corte sob estresse por calor. Recentemente,
os autores confirmaram estes achados e relataram que a
glutamina reduziu os marcadores de resposta ao estresse
nestes frangos [76]. Outros autores também observaram
melhor desempenho e estado imune com a suplementação
de glutamina para frangos de corte. A suplementação de
27
Aminogut (0,5%) foi avaliada em frangos mantidos em
diferentes densidades em condições tropicais quentes e
úmidas e, embora não tenha havido diferenças em peso
corporal e outros parâmetros de desempenho, a mortalidade foi reduzida (5,6% e 9,9% no grupo que recebeu AG
e no controle, respectivamente).
Glutamina e glutamato como aminoácidos
indispensáveis
Estas melhorias promovidas com a suplementação de glutamina e glutamato sugerem que estes aminoácidos devem ser considerados condicionalmente essenciais. Rose
[2-4] verificou que animais alimentados com uma mistura
de aminoácidos essenciais (para suprir as exigências mínimas) não cresceram tão bem quanto os alimentados com
estes aminoácidos mais aminoácidos dispensáveis e mesmo fontes de nitrogênio não-amino. Estes e outros estudos
[80] ilustram claramente que é necessária certa quantidade
de aminoácidos não-essenciais na dieta e que o glutamato
pode ser a fonte ideal. Outros estudos com aves mostraram
que o glutamato dietético é essencial para o crescimento
desta espécie [70-72]. A glutamina não era avaliada nos
primeiros estudos porque era difícil sua determinação, mas
devido ao glutamato provavelmente não ser limitante em
dietas tradicionais, este tema recebeu pouca atenção nos
últimos 30-40 anos. A tendência de usar dietas com baixa
proteína, geralmente à base de ingredientes que contêm
baixos teores de glutamina, e a disponibilidade de novas
fontes comerciais de glutamato e de glutamina (AminoGut)
renovou o interesse no uso destes aminoácidos na forma
suplementar.
Conclusões
O conhecimento dos importantes papéis não-proteicos dos aminoácidos significa que devemos reclassificar alguns dos
aminoácidos tradicionalmente não-essenciais como “funcionais”. Foi comprovado que a glutamina e o glutamato ajudam a
manter as funções do TGI e do GALT. São necessários na dieta em quantidades suficientes para obter o desempenho ideal
de leitões desmamados precocemente e possivelmente para a manutenção da massa corporal magra da porca durante a
lactação. Questões importantes e ainda não elucidadas são a quantidade ideal do suplemento, se os suplementos devem ser
fornecidos individualmente ou combinados, qual o papel da dieta basal, qual o animal (a porca ou os leitões) a ser suplementado e o momento e duração do tratamento. O ganho de peso e a eficiência alimentar são claramente importantes no
longo prazo, mas os resultados de estudos experimentais são essenciais para identificar os benefícios e mecanismos de ação
destes suplementos.
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Guoyao Wu, Ph.D.
Department of Animal Science,
Texas A&M University
O Prof. Dr. Guoyao Wu é Professor Emérito da Universidade Texas A&M.
Graduou-se em Zootecnia pela Universidade de Agricultura do Sul da China e
recebeu grau de mestre em Nutrição Animal pela Universidade de Agricultura de
Pequim. Fez mestrado e doutorado em Bioquímica Animal na Universidade de
Alberta, Canadá.
Depois de realizar estágio pós-doutoral em Bioquímica e Nutrição na
Universidade McGill e na Universidade Memorial de Newfoundland, no Canadá,
o Dr. Wu entrou para o corpo docente da Texas A&M em 1991.
Realiza pesquisas em nutrição de proteínas e aminoácidos em nível molecular,
celular e do organismo. O Dr. Wu publicou 487 artigos em periódicos científicos,
56 capítulos de livros e um livro: “Aminoácidos: Bioquímica e Nutrição” (CRC
Press 2013). É um dos cientistas mais citados no SCI.
O Dr. Wu recebeu vários prêmios importantes da profissão, como o prêmio de
Pesquisador Destacado da Associação Americana do Coração, Pesquisa em Nutrição de Não-Ruminantes da Sociedade Americana de Zootecnia, Novas Fronteiras na Pesquisa em Nutrição Animal FASS-AFIA da Federação de Sociedades de
Zootecnia e da Associação Americana da Indústria de Rações (o maior prêmio em
pesquisa em nutrição animal dos EUA), além do prêmio de Pesquisa Destacada
Sigma Xi. É membro eleito da Associação Americana para o Avanço da Ciência.
33
A L-Glutamina é essencial na dieta para maximizar o
crescimento e a eficiência alimentar em suínos e aves
Guoyao Wu, Ph.D.
Department of Animal Science, Texas A&M University
E-mail: [email protected]
Resumo: Na natureza, a L-glutamina (Gln) é um aminoácido neutro. A falta de capacidade de analisar a Gln em
ingredientes de ração e na proteína animal resultou na visão tradicionalmente errônea de que a Gln não era necessária
para os animais. Há cada vez mais evidências que a síntese endógena de Gln é inadequada para maximizar o crescimento, a
lactação e a reprodução de mamíferos (inclusive suínos) e para maximizar o desempenho zootécnico de aves. Isto ocorre
porque são necessárias grandes quantidades de Gln para muitas vias metabólicas essenciais para a síntese proteica,
homeostase do organismo, saúde e bem-estar. Além disso, a Gln regula a expressão gênica e vias de sinalização celular por
melhorar a sobrevivência, a deposição de tecido magro e a adaptação ao estresse. Portanto, espera-se que a disponibilidade
de Gln (como o AminoGut) para rações de baixo custo melhore a eficiência alimentar e o retorno econômico da produção
animal em todo o mundo.
Palavras-chave: Glutamina, nutrição, animais de produção, suínos, aves
Introdução
Perspectivas históricas das pesquisas sobre a
química, bioquímica e fisiologia da Gln
Na natureza, a L-glutamina (Gln) é um aminoácido neutro.
Na sua forma cristalina, a Gln é estável em temperatura
ambiente (p. ex., 20-25ºC) e é insípida (não tem gosto)
(Wu, 2013). É um excelente transportador de nitrogênio e
carbono para o metabolismo entre órgãos de aminoácidos
em animais, e há interconversão entre a Gln e o glutamato
via reações enzimáticas. A concentração de Gln no plasma
sanguíneo (0,5 a 1 mM) é aproximadamente 10 vezes maior
que a de glutamato e a Gln é o aminoácido livre mais abundante no organismo (Curthoys e Watford, 1995). Embora a
Gln não seja tradicionalmente descrita como componente
da proteína ou mesmo mencionada em livros-texto clássicos de nutrição animal (Bondi, 1987; Maynard et al., 1979),
cada vez mais pesquisas demonstram que a Gln dietética é
essencial para maximizar o desempenho de crescimento,
lactação e reprodução, assim como a saúde e o bem-estar
de animais, especialmente em condições de estresse (Wu
et al., 2011). O principal objetivo deste artigo é dar uma
perspectiva histórica das pesquisas sobre a bioquímica,
fisiologia e nutrição da Gln relevantes para a produção
animal.
As pesquisas sobre a química da Gln datam do século 19
(ver revisão de Wu, 2013). Foi isolada pela primeira vez
como aminoácido livre do suco de beterraba em 1883 e,
em 1904, foi reconhecida como uma das principais fontes
de amônia produzida pela hidrólise ácida de proteínas. Depois de avanços nos métodos analíticos, a Gln foi obtida de
hidrolisados enzimáticos da gliadina (a proteína mais abundante no trigo) em 1932. Um ano depois, este aminoácido
foi sintetizado quimicamente pela primeira vez a partir do
ácido anidro carbobenzoxi-L-glutâmico.
A disponibilidade de Gln cristalina na forma quimicamente
pura facilitou muito as pesquisas sobre sua bioquímica e
fisiologia. Uma série de estudos fundamentais, realizados
por Krebs na década de 1930, revelou o catabolismo da
Gln pela glutaminase ativada por fosfato no fígado e nos
rins de ratos (ver a revisão de Brosnan, 2001). Na década de 1940 e 1950, foram realizados estudos clínicos que
demonstraram que a Gln é a principal fonte de amônia para
a remoção renal de H+ em resposta à acidose metabólica.
Em 1965, Neptune verificou que preparações do intestino
delgado de diversas espécies animais (cobaias, porquinhos
da Índia, hamsters, macacos, coelhos e ratos) têm altas
taxas de oxidação de Gln. Posteriormente, Windmueller e
Spaeth (1975) relataram que: (a) o intestino delgado de ratos utiliza grandes quantidades de Gln dietética e arterial
como principal combustível metabólico e (b) a maior parte
da Gln enteral não entra na circulação do sistema porta.
Em suínos, apenas 33% da Gln dietética está disponível
para a utilização de tecidos extra-intestinais. Estes dados
indicam que o intestino é possivelmente o órgão-alvo
das ações fisiológicas da Gln em mamíferos.
Os principais sítios da síntese de Gln em animais só foram
conhecidos depois que Goldberg e Chang (1978) descobriram que o músculo esquelético de ratos sintetiza glutamina a partir de aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina, doadores do grupo amino na Gln)
e alfa-cetoglutarato (esqueleto de carbono da Gln). A síntese de Gln nas células da mucosa do intestino mamífero é muito limitada devido à baixa atividade da glutamina
sintetase. Com sua massa relativamente grande (40-45%
do peso corporal), o músculo esquelético é a principal fonte de Gln endógena em animais. Maclennan et al. (1987)
demonstraram que a Gln estimula a síntese proteica e
inibe a degradação de proteína no músculo esquelético de
ratos. Wu e colaboradores relataram na década de 1990
(a) a presença do ciclo glutamina-glutamato no músculo esquelético de frangos de corte e ratos para regular a
liberação de glutamina do tecido (Wu et al., 1991) e (b) um
efeito anabólico direto da glutamina sobre a deposição de
proteína no músculo esquelético de frangos (Wu e Thompson,
1990a). O mecanismo subjacente envolve a ativação do
alvo mecanicista da via de sinalização celular da rapamicina
para promover a iniciação da formação de polipeptídeos e
a supressão da autofagia (uma das principais vias de proteólise intracelular) nos tecidos (Wu, 2013).
Versatilidade metabólica da Gln em animais
As taxas de turnover de Gln são altas em suínos recémnascidos, desmamados, em gestação e em lactação, sendo
a meia vida da Gln no sangue de 0,65 horas (Curi et al.,
2005; Wu et al., 2010). Isto corrobora a participação ativada Gln em várias vias metabólicas (Figura 1).
Figura 1. Diferentes vias metabólicas da utilização de Gln em animais. Observe que a
síntese de ornitina, citrulina e arginina a partir da Gln ocorre exclusivamente no intestino delgado. Outros metabólitos da Gln são o piruvato, a asparagina, a ureia e, possivelmente, a glicina. O asterisco indica que a reação não pode ser substituída por nenhum
outro AA nas células. AA = aminoácidos; Cir = citrulina; Lact = lactato; Orn = ornitina.
Fonte: Wu et al. (2011).
35
Em primeiro lugar, como observado anteriormente, a Gln
é um dos principais substratos energéticos para células
em divisão rápida, como enterócitos e linfócitos submetidos a desafio imune, e outros tipos de células (p. ex., rins,
durante a privação de alimento, e macrófagos ativados),
fornecendo ATP para turnover da proteína intracelular,
transporte de nutrientes através da membrana plasmática,
crescimento e migração celular e manutenção da integridade e função das células. Em segundo lugar, a formação
de amônia e bicarbonato pelo metabolismo da Gln nos
rins é vital para a regulação do equilíbrio ácido-base em
animais, especialmente em condições acidóticas. Em terceiro lugar, a Gln serve como precursor para a síntese dos
nucleotídeos purina e pirimidina, que são essenciais para
a proliferação celular, inclusive das células do embrião,
trofoblastos, linfócitos, células epiteliais mamárias,
miócitos e enterócitos. Em quarto lugar, a Gln contribui
consideravelmente para o fornecimento endógeno de
arginina na maioria dos mamíferos, como suínos, bovinos
e ovinos. Esta via de síntese compensa: 1) a deficiência de
arginina (aminoácido nutricionalmente essencial para
suínos jovens) no leite durante o período de amamentação
e 2) o extenso catabolismo da arginina da dieta pelo intestino delgado de animais pós-desmame. Em quinto lugar, a
Gln é convertida em alanina nos enterócitos através da via
glutaminolítica, que compensa o teor relativamente baixo
de alanina no leite para leitões em amamentação ou em
dietas para porcas em gestação e em lactação. Em sexto
lugar, a Gln é necessária para a formação de N-acetilglucosamina-6-fosfato, um substrato comum para a síntese
de glicoproteínas, que são especialmente abundantes nas
células da mucosa, membrana plasmática e embriões em
desenvolvimento. Em sétimo lugar, como precursora do
glutamato, a Gln atua na síntese de glutationa, o antioxidante de baixo peso molecular mais abundante nas células. Isto é especialmente importante para células como as
hemácias, que não absorvem glutamato. Finalmente, além
de seu papel como substrato em diversas vias metabólicas,
as concentrações fisiológicas de Gln regulam a expressão
gênica e a transdução de sinais e, portanto, o metabolismo
celular
Figura 2. Funções regulatórias da Gln em animais. A L-Glutamina pode regular diversos processos fisiológicos em diferentes tipos de células, como a expressão gênica,
sinalização celular e turnover de proteína. Estes efeitos da Gln são específicos de células
e tecidos, indicando que é necessária a cooperação inter-órgãos para que a Gln exerça
seus efeitos benéficos em todo o organismo. Fonte: Wu et al. (2011).
Claramente, a Gln é um aminoácido funcional que promove a homeostase e a eficiência da utilização da ração
em animais.
Exceto na placenta, glândula mamária e intestino delgado,
ocorre um ciclo nutricionalmente significativo de Gln-glutamato em diversos tipos de célula (Wu, 2013). Portanto, o
glutamato pode substituir parcialmente a Gln em diversas
vias, como a produção de ATP e síntese de arginina, alanina, prolina e aspartato, se houver amônia disponível para
estas vias. Além disso, o glutamato inibe o catabolismo da
Gln pela glutaminase em tecidos extra-hepáticos e células,
poupando a Gln para uso como combustível metabólico e
substrato para processos de síntese. Deve ser lembrado que
algumas funções da Gln (p.ex., síntese de Gln-tRNA,
aminoaçúcares, NAD(P) e de purinas e pirimidinas;
amoniogênese renal e regulação da expressão da ornitina
descarboxilase para a geração de poliaminas) não podem
ser supridas pelo glutamato. Além disso, embora a Gln e
o glutamato da dieta sejam amplamente catabolizados no
intestino delgado, este órgão absorve Gln, mas não glutamato, a partir do sangue arterial. Finalmente, devido à
complexa compartimentalização do metabolismo celular,
o glutamato extracelular pode ser canalizado preferencialmente para o citoplasma em vez das mitocôndrias e, portanto, ter efeitos diferentes do glutamato gerado a partir
da Gln nas mitocôndrias.
Figura 3. Utilização da Gln circulante pelos principais órgãos
de leitões. Os valores na figura estão expressos em mg de Gln/
kg de peso corporal/dia. O leitão (7,92 kg PV) consome 789
mg de Gln/kg PV/dia da dieta e ganha 293 g de PV/dia. O fluxo
líquido de Gln no sangue arterial para o intestino delgado é
de 438 mg/kg PV/dia. A taxa de extração de Gln pelas vísceras
drenadas pelo sistema porta,
Reconhecimento da Gln como nutriente
essencial em dietas de suínos
A Gln não é tradicionalmente considerada um nutriente
necessário em dietas de qualquer espécie animal e não é
destacada em livros-texto clássicos de nutrição. Isto mudou
fundamentalmente quando Wu e Knabe (1994a) relataram pela primeira vez o alto teor de glutamina e glutamato
no leite da porca (4 e 1 mM, respectivamente). Isto levanta
uma importante questão quanto à significância nutricional
destes aminoácidos para o crescimento e desenvolvimento
neonatal. Estes autores verificaram que a Gln é utilizada
pelos enterócitos (células epiteliais absortivas do intestino
delgado) de suínos para sintetizar citrulina e arginina (Wu
et al., 1994b) de forma a compensar parcialmente o fornecimento inadequado de arginina no leite e em dietas à base
de milho e farelo de soja. Posteriormente, os autores relataram que: (a) os rins têm um papel importante na conversão
de citrulina em arginina (um aminoácido nutricionalmente
essencial para mamíferos jovens) em leitões pós-desmame
(Wu e Knabe, 1995) e (b) a suplementação da dieta com
glutamina efetivamente aumenta a disponibilidade de Gln
para utilização no intestino delgado, prevenindo assim a
37
atrofia intestinal e promovendo o desempenho zootécnico
de leitões desmamados precocemente (Wu et al., 1996).
Este estudo fundamental levou ao desenvolvimento e à
disponibilidade comercial da Gln para alimentação animal
(AminoGut) para a suinocultura. Cada vez mais evidências
mostram que a Gln dietética é essencial para a integridade,
saúde e função do intestino delgado de mamíferos, aves e
animais aquáticos, especialmente em condições de estresse,
como no desmame, lactação, gestação, altas temperaturas
ambientais e infecções (Andersen et al., 2016; Bartell e
Batal, 2007; Wu et al., 2011). Além disso, há relatos que:
(a) a suplementação Gln na dieta de marrãs em gestação
reduz o número de leitões com baixo peso ao nascer e a
mortalidade de leitões pré-desmame e (b) a suplementação
de Gln na dieta de porcas em lactação aumenta a disponibilidade de glutamina no leite e promove o crescimento e
a sobrevivência pré-desmame dos leitões (Wu et al., 2011;
Manso et al., 2012). Portanto, os suínos não conseguem
sintetizar Gln em quantidade suficiente e isto também
se aplica a aves após a eclosão. Com base nestes achados, a edição atual do National Research Council (2012)
reconhece a Gln como aminoácido condicionalmente essencial para suínos.
Reconhecimento da Gln como nutriente dietético
para maximizar o desempenho zootécnico de
aves
A concentração de Gln no plasma de galinhas é o dobro
daquela de mamíferos após o nascimento (Watford e Wu,
2005), indicando possivelmente maior demanda metabólica
de Gln em aves. Como a absorção da glicose pelo músculo esquelético de galinhas é limitado devido à ausência do
transportador de glicose 4, a Gln facilita a oxidação de ácidos graxos e de corpos cetônicos neste tecido, fornecendo
oxaloacetato (Wu e Thompson, 1990b). Embora o músculo
esquelético das aves possa produzir glutamato e Gln (Wu
et al., 1989), esta via de síntese de novo não é suficiente
para maximizar o crescimento das aves. Corroborando esta
visão, foi verificado que a suplementação dietética de 0,5
a 1% de glutamato aumentou a altura das vilosidades do
intestino delgado, o ganho de peso e a eficiência alimentar
e reduziu a mortalidade pós-eclosão de frangos de corte de
1 a 42 dias de idade (Olubodun et al., 2015). Também foi
relatado que a suplementação dietética de 1% ou 0,7%
de glutamina aumentou o ganho de peso e a eficiência alimentar de frangos de corte de 1 a 21 dias de idade (Bartell
e Batal, 2007) e de perus de 21 a 42 dias (Salmanzadeh e
Shahryar, 2013), respectivamente. As necessidades de Gln
são maiores quando as aves são alimentadas com dietas
com baixos níveis de proteína.
Segurança da suplementação de Gln para
suínos e aves
A L-Glutamina em si não é tóxica para as células, uma vez
que grandes quantidades de Gln (4 mM ou aproximadamente 8 a 10 vezes a concentração fisiológica no plasma)
são geralmente incluídas em meios de cultura para todos
os tipos de células. Além disso, a Gln está presente em altas concentrações nos fluidos fetais de espécies de animais
de produção (p.ex., 25 nM no fluido alantoide ovino) no
início e na metade da gestação (Kwon et al., 2003; Gao
et al. 2009). A Gln administrada oralmente também desaparece quase completamente da circulação em 4 horas.
Portanto, a suplementação de Gln por curto ou longo prazo em
doses adequadas (p. ex., até 1% da dieta na matéria
natural) é segura para suínos recém-nascidos, em gestação
e em lactação, assim como para frangos em crescimento.
Por exemplo, suínos recém-nascidos, em gestação e em
lactação toleram altas quantidades de Gln suplementar (dados fornecidos pela Ajinomoto Inc., Tóquio, Japão) por pelo
menos 3 semanas a pelo menos 1,0; 0,20 e 0,32 g de Gln/
kg de peso corporal/dia, respectivamente, acima da Gln na
dieta basal (1,2; 0,24 e 0,55 g de Gln/kg de peso corporal/dia, respectivamente), sem qualquer efeito adverso (Wu
et al., 2011). Também verificamos que a suplementação
dietética de até 1% de Gln (na matéria natural) por 6 semanas não causou redução do consumo de ração, doenças
ou mortalidade em suínos e aves. Não foram observados
efeitos colaterais da suplementação de até 1% de Gln na
dieta (na matéria natural) em leitões pós-desmame por pelo
menos 3 meses depois do encerramento de períodos de
suplementação de 2 semanas, 1 mês e 3 meses e, em frangos de corte, em pelo menos 4 semana depois do final de
períodos de suplementação de 2 e 6 semanas.
Conclusões
Nos últimos 25 anos, pesquisas amplas e sistemáticas sobre a nutrição de Gln em animais de produção, originadas da
observação original da abundância de Gln no leite da porca, transformaram a Gln de uma substância não-descrita em
livros-texto clássicos de nutrição animal em um dos principais nutrientes que comprovadamente melhoram a saúde, a
sobrevivência, o crescimento, o desenvolvimento e a reprodução de suínos. Da mesma forma, a Gln foi identificada como
suplemento dietético eficaz para melhorar o desempenho zootécnico de aves. No início da década de 1990, o preço da Gln
era extremamente alto, tornando seu uso prático na produção animal proibitivo. Felizmente, com o desenvolvimento de novas técnicas para a produção de Gln e Glu através da fermentação microbiana, a Ajinomoto Co., Inc. (Tóquio, Japão) lançou
com sucesso em 2005 a Gln para alimentação animal de baixo custo (AminoGut) para dietas de suínos e aves. Este avanço
significativo na nutrição animal tem contribuído de forma significativa para melhorar a saúde intestinal, o crescimento de
tecido magro e a eficiência alimentar dos animais de produção na última década.
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