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Transcrição

Manual sobre
INSULINO-RESISTÊNCIA
2.ª Edição
Realizado pelo:
GEIR – Grupo de Estudo da Insulino-Resistência
da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo
Manual sobre
INSULINO-RESISTÊNCIA
2.ª Edição
Realizado pelo:
GEIR – Grupo de Estudo da Insulino-Resistência
Ficha Técnica
Título
MANUAL SOBRE INSULINO-RESISTÊNCIA
1.ª Edição: Março 2002
2.ª Edição: Janeiro 2006
Editora
Helena Cardoso
Autores da 2.ª Edição
Ana Paula Santos, Claudia Freitas, Elisabete Rodrigues, Helena Cardoso,
Helena Fonseca, Isabel Palma, Isabel Silva, João Luís Pereira,
José Silva Nunes, Luís Raposo, Manuela Carvalheiro, M.ª Helena Ramos,
M.ª João Oliveira, Mariana Monteiro, Martim Martins, Paula Freitas, Rute Cerqueira,
Sandra Paiva, Sequeira Duarte, Sónia Cunha Cruz, Themudo Barata.
Coordenador do Grupo de Estudos da Insulino-Resistência (GEIR)
Luís Raposo
Patrocínio
Merck, s.a.
Design e Paginação
Isabel Monteiro
Impressão
Multitema – Soluções de Impressão, S.A.
Tiragem
7 000 Exemplares
Índice
5
Prefácio
7
Introdução
9
11
15
Luís Medina
Manuela Carvalheiro
Insulino-resistência: o que é? Manuela Carvalheiro
Sensibilidade à insulina: como medir Luís Raposo
Síndrome de insulino-resistência, s. metabólica: definições
Sandra Paiva
Etiopatogenia
23
29
33
39
44
51
55
Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo Martim Martins
Insulino-resistência e inflamação subclínica José Silva Nunes
Insulino-resistência e estilo de vida Helena Cardoso
Causas genéticas Mariana Pereira Monteiro
Síndrome metabólica e adolescência Helena Fonseca
Insulino-resistência e iatrogenia Claudia Freitas
Insulino-resistência e infecção por VIH Paula Freitas
Insulino-resistência e co-morbilidades
63
67
71
77
81
85
91
93
Insulino-resistência e obesidade Helena Cardoso
Insulino-resistência e alterações do metabolismo glicídico J. Sequeira Duarte
Insulino-resistência e hipertensão arterial José Silva Nunes
Insulino-resistência e dislipidemia Isabel Palma
Doença do fígado gordo não alcoólico (NAFLD)
Rute Cerqueira e Luís Raposo
Insulino-resistência e síndrome do ovário poliquistico Elisabete Rodrigues
Insulino-resistência e neoplasias Ana Paula Santos
Insulino-resistência e apneia do sono Helena Cardoso
Prevenção e tratamento
101 Insulino-resistência e actividade física
126
J. L. Themudo Barata
M.ª João Oliveira
Síndrome metabólica: estratégias de prevenção Elisabete Rodrigues
Síndrome metabólica: terapêutica farmacológica M.ª Helena Ramos
Síndrome metabólica numa consulta de medicina geral e familiar
Sónia Cunha Cruz e João Luís Pereira
Empoderamento do doente Isabel Silva
133
Conclusões
141
Índice bibliográfico
Anexos
109 Insulino-resistência e alimentação
112
115
121
156
Helena Cardoso
Prefácio
5
PREFÁCIO
O Grupo de Estudos de Insulino-resistência (GEIR) da SPEDM decidiu, e bem,
proceder a uma revisão do seu Manual.
O tema da insulino-resistência, de todos conhecido como um dos mais importantes nos últimos anos, merece que se lhe dedique a maior atenção e que se
faça a mais vasta e completa difusão de conhecimento.
Pela falta de tempo que todos temos no nosso dia a dia de trabalho é sempre
oportuna a concentração de informação num pequeno manual de bolso que permita a consulta em qualquer lugar e a qualquer hora.
Felicito o GEIR pela obra executada, pelo empenho com que trabalham e pela
dedicação aos princípios que devem nortear a nossa Sociedade.
Estamos conscientes de que o GEIR é um dos grupos de estudo mais dinâmicos
da SPEDM, o que é digno de relevo.
José Luis Medina
Presidente da Sociedade Portuguesa de
Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo
Introdução
7
INTRODUÇÃO
Manuela Carvalheiro
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra
No momento actual, o conceito de insulino-resistência ou diminuição da sensibilidade à insulina a nível dos tecidos alvo (músculo, fígado, tecido adiposo e rim)
é da maior importância para a compreensão de um conjunto de entidades clínicas, que partilham entre si idêntica base etiopatogénica.
De entre elas, teremos de referir as “epidemias” de doenças não transmissíveis
que ensombram o nosso século como a obesidade, a síndroma metabólica, a prédiabetes e a diabetes tipo 2, com o corolário de dismetabolismos que originam e
cuja história natural termina na doença cardio-vascular, causa primeira de morte
nos países ditos desenvolvidos.
Dois aspectos destas “epidemias” são de grande preocupação na actualidade.
Por um lado o envolvimento das crianças e adolescentes e por outro o seu crescimento exponencial nos países do continente asiático densamente povoados,
devido à ocidentalização rápida com perda dos estilos de vida tradicionais.
A possibilidade de se poder quantificar o grau de resistência à insulina, pelo uso
de técnicas específicas, o conhecimento mais aprofundado dos seus mecanismos indutores quer a nível molecular quer bioquímico, e consequentemente à
cascata de eventos patológicos a que pode dar origem, veio aguçar a curiosidade científica, na perspectiva do diagnóstico, da prevenção e do tratamento.
É imperioso ter presente a relação directa entre o estilo de vida ocidental (sedentarismo e alimentação hipercalórica e rica em alimentos de alta densidade) e o
aumento da resistência à insulina o que desde logo implica o reforço da vertente dita comportamental, não farmacológica, na sua prevenção e tratamento.
A indústria farmacêutica não tem ficado alheia a esta modernidade e hoje temos
ao alcance um armamentário terapêutico num crescente contínuo que é preciso
saber quando e como utilizar.
Todos estes e outros aspectos relacionados com a resistência à insulina, e os
avanços científicos dos últimos anos, leva a que o Grupo de Estudo da Insulinoresistência (GEIR), da SPEDM, considere premente escrever de novo, uma
pequena monografia actualizada de carácter educativo e informativo.
Os textos nela reunidos foram da responsabilidade dos diversos membros do
grupo, entusiasticamente coordenados pela Prof. Doutora Helena Cardoso.
8
Manual sobre Insulino-resistência
Insulino-resistência: o que é?
Insulino-resistência é um estado patológico comum, no qual
as células alvo têm uma resposta insuficiente aos níveis
normais de insulina circulante
O conceito engloba toda a acção biológica da insulina:
crescimento e desenvolvimento, metabolismo glicídico, lipídico
e proteico, função endotelial e expressão genética.
Mecanismos moleculares indutores de insulino-resistência:
1. mutações ou modificações de post-translação do receptor à
insulina (RI), ou das suas moléculas efectoras.
2. defeitos na ligação da insulina a nível do IR ou a nível do
pós-receptor.
3. ↓ da actividade da cinase a nível do RI, com eventuais
mutações do gene do RI.
4. ↑ da expressão do TNF-α, translocação dos GLUT4, e
eventuais mutações das moléculas PPARγ.
Na base destes processos celulares alterados há sempre
uma componente genética e ambiental, nomeadamente
através da acção dos ácidos gordos livres.
A resistência à insulina, com carácter transitório ou definitivo é
uma alteração fisiopatológica de base nas seguintes
situações:
Fisiológicas: puberdade, gravidez, menopausa…
Patológicas: obesidade, DM tipo 2, dislipidemia, HTA,
s. metabólica, PCOS…
Insulino-resistência: o que é?
9
INSULINO-RESISTÊNCIA: O QUE É?
Manuela Carvalheiro
O conceito de insulino-resistência ou mais exactamente diminuição da sensibilidade à insulina (sinónimo de insulino-resistência), foi introduzido por Himsworth
e Kerr em 1939, para definir a relação entre uma deficiente resposta glicémica à
insulina exógena, encontrada num grupo de pessoas obesas com diabetes.
O avanço tecnológico (destaca-se a capacidade de medir a insulina pelas técnicas
RIA na década de 60) permitiu rapidamente esclarecer deste conceito.
Primeiro, foi demonstrado que a obesidade induzia um aumento da resistência à
insulina, que por sua vez aumentava o stresse secretor da célula β pancreática, conducente à sua insuficiência e posterior exaustão. Posteriormente tornou-se evidente
que o hiperinsulinismo, estimado em valor absoluto, poderia estar presente independentemente do habitus corporal e ser um marcador de um estádio pré-diabético.
O desenvolvimento científico permitiu um grande avanço em termos conceptuais, ao demonstrar que a resistência à insulina, definida como uma resposta
biológica diminuída à insulina, quer endógena quer exógena, não se confinava
ao metabolismo dos hidratos de carbono. De facto estende-se a toda e qualquer
acção biológica da insulina, o que deve incluir o crescimento e desenvolvimento, o metabolismo glicídico, lipídico e proteico, a função vascular endotelial e a
expressão genética.
O avanço nos conhecimentos da biologia molecular e celular, revelou-se extremamente proveitoso na compreensão dos mecanismos indutores de insulinoresistência.
A insulina circulante atinge rapidamente os tecidos alvos onde interage com o
seu receptor, (uma tirosina cinase (Tyr) transmembranária), largamente expresso
a nível tecidular. A redução da acção da insulina parece resultar de mutações ou
modificações de post-translação do receptor à insulina (IR) em si mesmo, ou das
suas moléculas efectoras. A insulino-resistência pode ser devida a defeitos na
ligação da insulina a nível do IR ou a nível do pós-receptor. Foram ainda encon-
10
trados outros tipos de defeitos relacionados com a redução da actividade da
cinase a nível do IR, com ocorrência ou não de mutações do gene do IR.
Outras alterações a nível celular têm vindo a ser demonstradas, embora os seus
efeitos interajam directamente na cascata metabólica desencadeada pela ligação da insulina ao IR. Referimo-nos ao aumento da expressão do TNF-α, à translocação dos GLUT4 de que resulta redução da actividade destes transportadores de glicose e a polimorfismos das moléculas PPARγ.
Na base de todos estes processos celulares alterados há sempre uma componente
genética e ambiental, mediada através da acção dos ácidos gordos livres.
Tendo em conta estes conhecimentos, podemos redefinir insulino-resistência
como um estado patológico comum, no qual as células alvo (por diminuição do
“insulin signaling” isto é da passagem do sinal), têm uma resposta insuficiente
aos níveis normais de insulina circulante.
A noção de que a insulino-resistência é um estado patológico comum capaz
de induzir aumento de morbilidade e mortalidade, é da maior relevância.
São hoje conhecidas diversas situações fisiológicas, (puberdade, gravidez,
menopausa etc.) e patológicas em crianças e adultos (obesidade, pré-diabetes,
diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensão arterial, síndroma metabólica, doença
cardio-vascular, síndroma do ovário poliquístico (PCOS), esteatohepatite não
alcoólica (NASH), oncogénese (mama e colo-rectal) e infecções crónicas etc.),
em que a resistência à insulina, com carácter transitório ou definitivo é a alteração fisiopatológica de base. Acresce ainda, que o estado de insulino-resistência,
pode preceder por vezes em anos o eclodir das situações de morbilidade.
Concluindo, poderemos afirmar, que o conhecimento quanto à natureza da insulino-resistência, nomeadamente o seu impacto na saúde e na doença, as suas
bases bioquímicas e as formas da sua avaliação, permitem compreender e
implementar um conjunto de medidas de ordem preventiva (onde se destaca o
aumento da actividade física e uma alimentação equilibrada) e terapêutica, que
privilegie e combata esta alteração fisiopatológica.
Sensibilidade à insulina: como medir
11
SENSIBILIDADE À INSULINA: COMO MEDIR
Luís Raposo
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Egas Moniz
A resistência à insulina é um fenómeno de reconhecida importância na patogénese da diabetes mellitus tipo 2, estando ainda associada a diversas entidades
patológicas de que se destaca a obesidade, a hipertensão arterial e outros factores de risco vascular. A avaliação da sensibilidade à insulina reveste-se assim,
de grande interesse na prática clínica.
De um ponto de vista genérico, podemos considerar duas metodologias para a
medição da sensibilidade à insulina: na sequência de uma intervenção dinâmica (por exemplo a injecção ou perfusão de glicose e/ou insulina) ou em condições basais.
As técnicas de maior rigor utilizadas para a determinação da sensibilidade à
insulina recorrem a uma intervenção dinâmica e são de execução complexa e
não apropriadas à prática e investigação clínicas; destacam-se o clamp euglicémico hiperinsulinémico1 e o teste de tolerância à glicose iv (TTGIV) com a análise do modelo mínimo – “minimal model analysis”2.
O clamp euglicémico hiperinsulinémico é a técnica de referência na avaliação da
sensibilidade à insulina (SI). Consiste na infusão contínua de insulina com o objectivo de induzir uma hiperinsulinémia; durante o exame a glicémia é fixada (“clampada”) dentro de valores normais, à custa de uma infusão variável de glicose, que
acaba por atingir uma fase estacionária (“steady-state”). O cálculo de SI é feito
com base nas necessidades de glicose e nos níveis de insulinémia em condições
de “steady-state”.
O teste de tolerância à glicose iv com colheitas frequentes (para doseamentos
de glicose e insulina) apresenta uma grande correlação com a técnica anterior.
O cálculo de SI é efectuado de acordo com a análise do modelo mínimo, que utiliza os resultados dos vários doseamentos de glicémia e insulinémia efectuados
no decurso do teste.
12
Em condições basais fisiológicas (após um jejum nocturno) os níveis sanguíneos
da insulina (I0) e da glicose (G0) podem ser correlacionados e permitem o cálculo de um índice da sensibilidade (ou resistência) à insulina. Destacam-se a
razão glicose / insulina3, o índice de resistência à insulina do HOMA (homeostasis model assessment)4-5, o índice de resistência à insulina FIRI (fasting insulin
resistance index)6, o índice de sensibilidade à insulina QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index)7-8.
Estes índices são de simples determinação, têm uma boa correlação com as técnicas mais fiáveis de medição da sensibilidade à insulina e são reprodutíveis;
poderão ser por isso adequados para uma utilização alargada em estudos de
investigação clínica.
Os índices referidos têm porém algumas limitações: não podem ser aplicados em
indivíduos com defeitos da secreção de insulina (como é o caso da diabetes mellitus); fornecem alguma informação indirecta sobre a retroalimentação entre o
fígado e as células beta mas muito pouca sobre o efeito da insulina nos tecidos
periféricos (nomeadamente no tecido adiposo e músculo); de referir ainda, que
nestas equações é apenas considerado um valor de insulinémia, pelo que os
resultados dependem da precisão da sua medição.
Tendo em atenção as limitações dos índices de sensibilidade à insulina, o valor
da insulinémia em jejum poderá ser usado, em sua substituição como mero indicador da sensibilidade à insulina, desde que exista um estudo populacional que
suporte especificamente a população em que é aplicado.
13
De um ponto de vista genérico podemos considerar 2 metodologias para a medição da sensibilidade à insulina: na sequência de
uma intervenção dinâmica ou em condições basais.
As técnicas de maior rigor utilizadas para a determinação da sensibilidade à insulina recorrem a uma intervenção dinâmica e são de
execução complexa e não apropriadas à prática e investigação clínicas; destacam-se o “clamp” euglicémico hiperinsulinémico e o
teste de tolerância à glicose IV (TTGIV) com a análise do modelo
mínimo.
Em condições basais (após um jejum nocturno) os níveis sanguíneos da insulina (I0) e da glicose (G0) podem ser correlacionados
e permitem o cálculo de um índice da sensibilidade (ou resistência)
à insulina; destacam-se a razão glicose / insulina, os índices de
resistência à insulina do HOMA (“homeostasis model assessment”)
e FIRI (“fasting insulin resistance index”) e o índice de sensibilidade à insulina QUICKI (“quantitative insulin sensitivity check index”).
O valor da insulinémia em jejum poderá também ser usado como
um mero indicador da sensibilidade à insulina desde que exista um
estudo populacional que suporte especificamente a população em
que é avaliado.
Razão G/I = G0 (mg/dl) / I0 (µU/ml)
⇒ razão <6 sugere RI
HOMA-RI = [I0 (µU/ml) x G0 (mmol/l)] / 22.5 ⇒ valores médios: 2.06±0.14
FIRI = [I0 (µU/ml) x G0 (mmol/l)] / 25.0
QUICKI = 1 / [log I0 (µU/ml) + log G0 (mg/dl)] ⇒ valores médios: 0.382±0.007
14
Cálculo dos diversos índices de sensibilidade (resistência)
à insulina:
A razão glicose / insulina é dada por:
Razão G / I = G0 (mg/dL) / I0 (µU/ml)
(uma razão < 6 sugere resistência à insulina)3
O índice de resistência à insulina determinado por HOMA é definido pela
equação:
HOMA-RI = I0 (µUI/ml) / [ 22.5 × e – Ln Go (mmol/l) ]
ou
HOMA-RI = [ I0 (µUI/ml) × G0 (mmol/l) ] / 22.5
(valores médios: 2.06 ± 0.14)5
O índice de resistência à insulina FIRI é definido por:
FIRI = [ I0 (µUI/ml) × G0 (mmol/l) ] / 25.0
(valor médio teórico de 1)6
O índice de sensibilidade à insulina denominado por QUICKI é definido por:
QUICKI = 1 / [ log I0 (µU/ml) + log G0 (mg/dL) ]
(valores médios: 0.382 ± 0.007)7
Síndrome de insulino-resistência, síndrome metabólica: definições
15
SÍNDROME DE INSULINO-RESISTÊNCIA, SÍNDROME
METABÓLICA: DEFINIÇÕES
Sandra Paiva
A constatação da coexistência frequente de hipertensão arterial, alterações da
homeostase da glicose, obesidade e dislipidemia em determinados grupos
populacionais ou no indivíduo, levou à descrição de uma síndrome clínica que as
associa e agrupa. Assim, em 1988, G. Reaven propõe a designação de síndrome X, que engloba alterações da tolerância à glicose, aumento das VLDL, diminuição das HDL e hipertensão arterial. Propõe também serem a insulino-resistência e o consequente hiperinsulinismo os responsáveis fisiopatológicos desta
associação, que determina um risco cardiovascular acrescido. No entanto, a
descrição inicial não incluiu a obesidade, posteriormente referida com base na
evidência de que a acumulação de tecido adiposo intra-abdominal é fundamental para o aparecimento das alterações metabólicas descritas. Em 1995, em artigo de revisão, Reaven propõe integrarem a síndrome X a elevação do PAI-1 (inibidor do activador do plasminogénio) bem como a hiperuricémia.
A importância desta síndrome torna-se cada vez mais conhecida, tomando
designações múltiplas na literatura: síndrome de insulino-resistência, síndrome
plurimetabólica e quarteto mortal.
As componentes que a definem variam também nas diversas publicações, o que
acentua a confusão terminológica. Alguns autores sugerem que as alterações
hemorreológicas (alterações da homeostase e da reactividade vascular) e elevação dos níveis séricos de leptina estão frequentemente presentes nesta entidade.
O relatório da Organização Mundial de Saúde de 1999 propõe a designação de
síndrome metabólica (argumentando não estar a obesidade central incluída na
definição original de Reaven), definida como:
intolerância à glicose (diminuição da tolerância ou diabetes mellitus) e/ou
insulino-resistência (definida como captação da glicose inferior ao quartil mais
16
baixo para a população estudada em clamp euglicémico) associadas a dois
ou mais das seguintes componentes:
hipertensão arterial ≥ 140/90 mmHg)
hipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) e/ou diminuição do colesterol-HDL
(< 35 mg/dL nos homens e < 39 mg/dL nas mulheres)
obesidade central (relação cintura / anca > 0,9 nos homens e > 0,85 nas
mulheres) e/ou IMC > 30 Kg m2
microalbuminúria ≥ 20 µg/min ou relação albumina / creatinina ≥ 30 mg/g
componentes da síndrome foram descritas mas não são necessárias para
o diagnóstico
Esta definição impõe a realização de clamp euglicémico hiperinsulinémico, só
realizado em centros especializados, facto que lhe fez merecer algumas críticas.
Neste contexto, o EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance)
defende a utilização de uma definição com critérios mais simples e aplicáveis na
prática clínica, sugerindo a seguinte definição (aplicável apenas a indivíduos não
diabéticos dada a dificuldade em determinar a resistência à insulina nos últimos):
insulino-resistência ou hiperinsulinémia de jejum e dois dos seguintes critérios:
hiperglicemia (>110 mg/dL mas < 126 mg/dL)
hipertensão arterial ≥ 140/90 mmHg
dislipidémia (triglicéridos > 180 mg/dL ou colesterol-HDL < 40 mg/dL)
obesidade central (cintura ≥ 94 cm nos homens e ≥ 80 cm nas mulheres).
Em 2001 o Adult Treatment Panel III do National Cholesterol Education Program
(ATP III) define a síndrome metabólica como o conjunto de três ou mais dos
seguintes factores de risco, não sendo necessária a demonstração de insulinoresistência per se:
cintura >102 cm no homem e > 88 cm na mulher
17
TG ≥ 150 mg/dL
C-HDL < 40 mg/dL no homem e < 50 mg/d na mulher
tensão arterial ≥ 130/85 mm Hg
glicémia em jejum ≥ 110 mg/dL.
Em 2003 a ACE / AACE publica um consenso em que defende o termo de síndrome de insulino-resistência em detrimento de síndrome metabólica, dado esta
ser pouco precisa. Salientam que a insulino-resistência não é uma doença per se,
mas antes uma alteração que predispõe ao aparecimento de várias anomalias,
que tendem a agrupar-se e que identificam indivíduos com risco aumentado de
diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. E consideram serem factores de risco:
diagnóstico de doença cardiovascular (DCV), hipertensão, síndroma do ovário poliquístico, acantose nigricante ou NAFLD
história familiar de diabetes tipo 2, hipertensão arterial ou DCV
diabetes gestacional prévia ou anomalia da tolerância da glicose
etnia não caucasiana
sedentarismo
IMC > 25 Kg m2 (ou cintura > 102 cm nos homens, > 88 cm nas mulheres)
idade > 40 anos.
Se num indivíduo de risco, ou seja com qualquer das alterações supracitadas, 2
dos seguintes parâmetros forem atingidos, poder-se-á afirmar que tem a síndrome de insulino-resistência:
TG > 150 mg/dL
C-HDL < 40 mg/dL nos homens e < 50 mg/dL nas mulheres
tensão arterial > 130/85 mmH
glicémia de jejum 110-125 mg/dL ou ás 2 h na PTGO 140-199 mg/dL.
18
Em 2005 a International Diabetes Federation (IDF) elabora um consenso com
vista a uma definição universal, de simples diagnóstico. Este consenso define a
síndrome metabólica centrada na obesidade do segmento superior:
Obesidade central (definida como cintura ≥ 94 cm no homem e ≥ 80 cm na
mulher, nos de origem europeia, sendo os valores diferentes para as várias
etnias) e dois dos seguintes parâmetros:
TG > 150 mg/dL (ou terapêutica para hipertrigliceridémia)
C-HDL < 40 mg/dL nos homens e < 50 mg/dL nas mulheres (ou terapêutica
para esta anomalia)
tensão arterial sistólica ≥ 130 ou diastólica ≥ 85 mmH ou terapêutica para
HTA previamente diagnosticada.
glicémia de jejum ≥ 100 mg/dL ou DM previamente diagnosticada.
Posteriormente o Adult Treatment Panel III do National Cholesterol Education
Program (ATP III) revê a sua definição, actualizando-a, e propondo os seguintes
critérios:
Diagnóstico quando 3 ou mais dos seguintes elementos estão presentes:
perímetro da cintura:
sexo masculino ≥ 102 cm (90/80 em asio-americanos)
sexo feminino ≥ 88 cm
TG ≥ 150 mg/dL ou em tratamento
HDL
sexo masculino < 40 mg/dL ou em tratamento
sexo feminino < 50 mg/dL ou em tratamento
tensão arterial sistólica ≥ 130 ou diastólica ≥ 85 mmHg ou em tratamento
19
glicemia plasmática jejum ≥ 100 mg/dL ou em tratamento
A síndrome metabólica é uma entidade cuja definição está longe de ser consensual. Este facto reflecte o incompleto conhecimento da sua fisiopatologia, apesar da intensa investigação nesta área. Para o clínico, a escolha de qualquer definição pode ser válida, desde que seja reconhecida e devidamente tratados os
seus componentes. No entanto, as duas últimas são de simples aplicabilidade e
mais actuais, pelo que as destacamos para a prática clínica corrente, pese
embora a polémica que neste momento envolve estas definições.
20
Síndrome de IR, síndrome metabólica: definições
Definição da IDF 2005
Obesidade central (definida como cintura ≥ 94 cm no homem e ≥ 80
cm na mulher, de origem europeia, sendo os valores diferentes para
as várias etnias) e dois dos seguintes parâmetros:
TG > 150 mg/dL (ou terapêutica para hipertrigliceridémia)
C-HDL < 40 mg/dL nos homens e < 50 mg/dL nas mulheres (ou
terapêutica para esta alteração)
tensão arterial sistólica ≥ 130 ou diastólica ≥ 85 mmH ou
terapêutica para HTA diagnosticada previamente
glicémia de jejum ≥ 100 mg/dL ou DM previamente
diagnosticada.
Definição do ATP-III 2005
Diagnóstico quando 3 ou mais estão presentes:
perímetro da cintura:
sexo masculino ≥ 102 cm (90/80 em asio-americanos)
sexo feminino ≥ 88 cm
TG ≥ 150 mg/dL ou em tratamento
HDL
sexo masculino < 40 mg/dL ou em tratamento
sexo feminino < 50 mg/dL ou em tratamento
tensão arterial sistólica ≥ 130 ou diastólica ≥ 85 mmHg ou em
tratamento
glicemia plasmática jejum ≥ 100 mg/dL ou em tratamento
Etiopatogenia
Insulino-resistência – etiopatogenia
FACTORES GENÉTICOS
e.g. património genético
FACTORES AMBIENCIAIS
e.g. factores intra-uterinos, sedentarismo, dieta inadequada,
obesidade central, hipertensão arterial
HIPERINSULINISMO – INSULINO-RESISTÊNCIA
Efeito biológico
22
Insulina
α α
β
β
TK
IRS-1
IRS-2
IRS-3
TK
IRS-4
MAK
IP3K
Músculo, Tecido Adiposo, Fígado – Receptor e Pós-receptor
Hiperglicemia e Hiperlipidemia em jejum e pós-prandial
SÍNDROME X – Diabetes, Hiperlipidemia, Hiperuricemia,
Hipertensão arterial, Doença aterosclerótica
Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo
23
ETIOPATOGENIA DA INSULINO-RESISTÊNCIA /
HIPERINSULINISMO
Martim Martins
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Curry Cabral
A insulino-resistência define-se como uma situação com uma resposta biológica
insuficiente à insulina endógena ou exógena. Para manter a homeostase da glicemia é então necessário o desenvolvimento de um hiperinsulinismo mantido, o
que requer a capacidade adaptativa e de reserva da célula β; quando esta falha,
em geral ao fim de algumas décadas, surge então a hiperglicémia e a Diabetes
Mellitus1-3.
Idealmente a resistência à insulina deveria ser avaliada pelas técnicas de clampagem euglicemica, descritas por Fronzo, em que se mede a infusão de glicose
necessária para manter a euglicemia perante uma infusão constante de insulina;
naturalmente que a quantidade de glicose administrada nestas condições (M)
traduz a quantidade de glicose que foi utilizada pelo organismo em condições de
estimulação pela insulina4. Mais recentemente foi proposto um outro método, o
modelo mínimo de Bergman, em que a sensibilidade à insulina (Si) é estimada
pela análise matemática dos níveis da glicemia e insulinemia durante uma prova
de tolerância à glicose oral modificada pela administração de insulina ou tolbutamida5. Nenhuma destas técnicas é acessível na prática clínica diária, em que a
insulino-resistência pode ser avaliada simplesmente pela relação glicose e insulina em jejum ou em condições pósprandiais, ou ainda pela simples determinação da insulinemia em jejum excluídos os doentes diabéticos a cumprirem terapêutica com insulina6. Embora com diferentes sensibilidades, todos estes métodos
têm excelente correlações entre si, mas na prática não existe um índice e um limite
consensual de definição da insulino-resistência, até pela variabilidade técnica subjacente e pela continuidade da distribuição da sensibilidade à insulina na população, que não permite a discriminação absoluta entre o normal e o patológico.
Sob o ponto de vista metabólico, a insulino-resistência evidencia-se nas células
hepáticas, musculares e adiposas. O músculo e o tecido adiposo são os principais órgãos responsáveis pela utilização periférica da glicose em condições pósprandiais; assim a diminuição da produção dos transportadores de glicose
24
GLUT-4, responsáveis pela captação de glicose e defeitos de actividade da glicogénio sintetase muscular, contribuem para hiperglicemia pós-prandial. O fígado é o principal responsável pela produção de glicose em condições de jejum;
assim a insuficiente inibição da glicogenólise e gliconeogénse hepática, aparentemente em relação com alterações da glicocinase hepática, contribuem para a
hiperglicemia de jejum1,2. Desta forma no modelo patogénico da diabetes mellitus tipo 2 actualmente aceite podem considerar-se várias fases sucessivas: factores genéticos – obesidade central – insulino-resistência e hiperinsulinismo –
tolerância diminuída à glicose oral com hiperglicemia pós-prandial – hipereglicemia em jejum – e finalmente diabetes mellitus tipo 27,8.
No entanto é claro que os efeitos da insulina se verificam a múltiplos níveis –
efeitos no metabolismo dos hidratos de carbono, dos lípidos, das proteínas, no
endotélio vascular, na hemostase, no crescimento e diferenciação, além de efeitos centrais – e que essa insulino-resistência está igualmente presente a estes
níveis, embora não necessariamente com igual gravidade. Assim verifica-se
também resistência aos efeitos de insulina no tecido adiposo – diminuição da
captação dos ácidos gordos livres e diminuição da inibição da lipólise, sendo
que o aumento dos níveis circulantes dos ácidos gordos que ocorre nessas circunstâncias, inibe a utilização periférica da glicose e aumenta a gliconeogénese hepática contribuindo para a hiperglicémia e para a insulino-resistência; além
disso os ácidos gordos livres em circulação e não apenas a glicose em circulação inibem a secreção de insulina pela célula β, dificultando a compensação
pancreática (lipo- e glicotroxicidade). Este defeito a nível do tecido adiposo,
pode de facto ser primordial até porque se verifica para concentrações de insulina, muito inferiores às que são necessárias para estimular a utilização periférica da glicose1-2.
O receptor de insulina é constituído por quatro subunidades; 2 subunidades α,
extracelulares e duas subunidades β, transmembrana, formando dois pares αβ.
A insulina liga-se à subunidade α, e estimula a auto-fosforilação de três resíduos
de tirosina da subunidade β adjacente, o que resulta numa estimulação marcada da actividade da ATP-ase incluída nessa subunidade β. Pelo contrário a fosforilação dos resíduos de serina e treonina da subunidade β, que ocorre noutras
circunstâncias, resulta numa inibição da actividade da referida ATP-ase. A esti-
25
mulação da actividade desta ATP-ase resulta na activação de diversos mensageiros intracelulares de natureza proteica, genericamente designados de substratos do receptor de insulina (IRS) que incluem o IRS-1, IRS-2, IRS-3, a Gab-1 e
o PP62dok; de facto essa activação ocorre em virtude da fosforilação dos resíduos
de tirosina destas proteínas. Estas proteínas activadas, activam por sua vez múltiplas outras proteínas intracelulares, nomeadamente as fosfatidilinositol-3-cinases (PI3Ks) numa cascata amplificadora que afecta o metabolismo intracelular
das proteínas, hidratos de carbono e lípidos, além de resultar em importantes
efeitos sobre o crescimento celular9.
Os mecanismos da insulino-resistência não são completamente conhecidos. Na
maior parte dos casos não parece haver alterações relevantes na ligação da
insulina à subunidade α, pelo que os defeitos, devem ocorrer nos fenómenos
subsequentes da acção da insulina, ou seja na autofosforilação dos resíduos de
tirosina da subunidade β, resultantes da ligação da insulina à subunidade α, ou
nos fenómenos celulares pós-receptor. Por outro lado esses eventuais defeitos
deverão explicar a associação conhecida da insulino-resistência com outras
situações como a agregação familiar, diabetes gestacional, baixo peso ao nascer, inactividade física, tipo de dieta nomeadamente quanto ao valor calórico e
teor relativo de gorduras saturadas e obesidade central.
Embora os mecanismos exactos da insulino-resistência não sejam conhecidos e
possam até ser variáveis, tem sido possível isolar vários factores. A sua importância pode ser aditiva se considerarmos que a sensibilidade à insulina representa um contínuo em que a insulino-resistência, é apenas porção extrema da
curva definida de forma convencional.
Assim o hiperinsulinismo de qualquer causa determina insulino-resistência desde
logo por fenómenos de regulação homóloga negativa dos receptores de insulina
(“receptor down-regulation”) e também por fenómenos pós-receptor – dessensibilização. A este respeito poderão ser relevantes os dados relativos à hiperactividade parassimpática pelo menos relativa, que ocorre na resistência à leptina
que caracteriza a obesidade humana, na medida em que esse é um factor
conhecido da secreção de insulina.
26
Por outro lado diversas alterações metabólicas poderão contribuir para a insulino-resistência. O simples aumento dos ácidos gordos livres em circulação como
ocorre na obesidade tende a provocar insulino-resistência simplesmente por
competição dos substractos – ciclo de Randle e aumento da gliconeogénese –
ciclo de Cori. Também alterações enzimáticas eventualmente de base genética
por exemplo ao nível da glicogénio sintetase são susceptíveis de contribuir para
a insulino-resistência reduzindo a utilização metabólica de glicose em resposta à
administração da insulina.
Finalmente o defeito da insulino-resistência é em grande parte reversível, podendo
depender de eventuais inibidores endógenos, nomeadamente a proteína cinase C
que fosforila os resíduos de serina e treonina que inibem a ATP-ase do receptor, ou
diversas hormonas e factores nalguns casos de identificação recente e com origem no tecido adiposo que podem ter os mesmos efeitos; factor de necrose tumoral α, resistina e leptina. De facto outras alterações do tecido adiposo, por exemplo ao nível dos PPARs, ou dos receptores adrenérgicos β3, poderão justificar a
insulino-resistência a nível deste tecido. Convém ter presente que se os efeitos da
insulina são em termos quantitativos mais importantes no músculo esquelético –
principal órgão responsável pela utilização de glicose – a inibição da lipólise e a
captação dos ácidos gordos são os primeiros efeitos da administração de doses
progressivamente crescentes da insulina, e que o aumento dos ácidos gordos,
resultante da insulino-resistência ao nível do tecido adiposo pode ser um acontecimento precoce, criando um ciclo vicioso que agrava o defeito1-3.
De uma forma mais geral insulino-resistência e/ou o hiperinsulinismo podem
ocorrer em diversas fases do desenvolvimento e em diversas situações patológicas: 1) puberdade, gravidez e idade avançada; 2) sedentarismo; 3) plano alimentar inadequado; 3) obesidade, sobretudo a obesidade abdominal visceral; 4)
Diabetes Mellitus tipo 2; 5) endocrinopatias com excesso de hormona de crescimento (acromegalia), glicocorticóides (síndrome de Cushing), catecolaminas
(feocromocitoma), insulina (insulinoma), glicagina (glucagunoma), hormonas
tiroideias (hipertiroidismo) ou androgéneos (síndrome dos ovários poliquísticos).
6) Insuficiência hepática e insuficiência renal; 7) Hipertensão Arterial; 8)
Aterosclerose; 9) síndromes genéticas de insulino-resistência extrema como o
Leprecaunismo ou a síndrome de Rabson-Mendenhall, em algumas situações de
27
lipodistrofia, a ataxia de Friedreich, a distrofia miotónica e a síndrome de Alstrom;
10) autoanticorpos adquiridos contra o receptor de insulina muitas vezes no contexto de outras doenças autoimunes, incluindo as conectivites ou associado a
uma forma de ataxia com telangiectasias; 11) autoanticorpos adquiridos contra
a insulina associados ou não à administração de insulina; 12) alguns fármacos
como os corticoesteróides, os progestagénios, agentes β-adrenérgicos, diuréticos do tipo das tiazidas, ciclosporina e alguns anti-virais do tipo dos inibidores
das proteases1-3.
O problema é que ainda antes do aparecimento da diabetes com a sua fisiopatologia própria, esta situação de insulino-resistência e hiperinsulinismo é em si
mesma patogénica constituindo a vulgarmente designada Síndrome X, vulgarizada por Reaven. As suas principais manifestações que se deduzem facilmente
são: 1) hiperglicemia – quando o hiperinsulinismo já não é capaz de compensar
adequadamente a insulino-resistência; 2) aumento dos ácidos gordos livres em
circulação – provavelmente uma alteração mais precoce do que a anterior – o
que associado ao aumento dos níveis circulantes da insulina resulta num aumento da produção hepática dos triglicéridos e da secreção das VLDL com simultânea redução dos níveis das HDLc (por transferência do colesterol das HDL para
as VLDL) e aumento das LDL pequenas e densas; 3) hiperuricemia – porque a
insulina diminui a excreção renal do ácido úrico; 4) hipertensão arterial por retenção renal de sódio e estimulação da actividade do sistema nervoso vegetativo
simpático; 5) aumento das concentrações do inibidor do activador do plasminogénio tecidual (PAI-1) e eventualmente do fibrinogénio; 6) eventuais alterações da
hemóstase e da reactividade vascular secundárias aos efeitos da insulina sobre
o endotélio vascular e sobre os elementos figurados da corrente circulatória; 7)
hiperhomocisteinémia1-3.
Outras manifestações comuns da insulino-resistência-hiperinsulinismo são: a)
acantose nigricans; b) hiperandrogenismo com eventuais manifestações do tipo
da oligoamenorreia, hirsutismo e acne chegando à síndrome dos ovários poliquísticos; c) características acromegalóides ou gigantismo; d) hipertensão arterial; e) dislipidémia; f) doença aterosclerótica e naturalmente g) diabetes mellitus;
h) eventuais episódios só aparentemente paradoxais de hipoglicémia sobretudo
no período pós-prandial1-3.
28
Insulino-resistência e inflamação subclínica
DADOS CONHECIDOS
À aterogénese está subjacente um processo de inflamação
subclínica crónica.
Qualquer processo inflamatório crónico tende a reduzir a
sensibilidade à insulina.
A síndrome metabólica está associada a aumento dos
marcadores inflamatórios subclínicos.
Doentes não diabéticos que apresentam níveis elevados
desses marcadores têm maior probabilidade de vir a
desenvolver diabetes tipo 2 no futuro.
ILAÇÕES
A inflamação subclínica poderia ser interpretada como o vector
de ligação entre a insulino-resistência e aumento do risco
cardiovascular.
O processo inflamatório associado à insulino-resistência poderá
ter implicações directas na evolução para a diabetes tipo 2.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
1. Utilização dos marcadores de inflamação subclínica para
avaliação do risco cardiovascular inerente à síndrome
metabólica;
2. utilização dos marcadores inflamatórios como predictivos de
evolução para a diabetes, em doentes com síndrome
metabólica.
29
INSULINO-RESISTÊNCIA E INFLAMAÇÃO SUBCLÍNICA
José Silva Nunes
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital de Curry Cabral
A insulino-resistência tem vindo a ser considerada como um factor independente de risco cardiovascular. A partir da hipótese do solo comum, considera-se que
a inflamação subclínica seria o ponto de partida comum à etiopatogenia da insulino-resistência e diabetes tipo 2, por um lado, e ao desenrolar dos vários passos
da aterogénese, por outro. Tal explicaria o risco cardiovascular aumentado presente nas situações que cursam com insulino-resistência; segundo aquela hipótese não seria a insulino-resistência, per se, o factor de risco cardiovascular, mas
ambas as condições (insulino-resistência e doença cardiovascular) seriam as
faces visíveis de um mesmo processo – a inflamação subclínica.
O tecido adiposo constitui um importante órgão endócrino, responsável pela
secreção de inúmeras substâncias interagindo, entre outros, com o metabolismo glucídico e lipídico e condicionando a sensibilidade do indivíduo à acção
da insulina.
Dentro do conjunto de substâncias secretadas pelo adipócito (adipocinas), destacam-se algumas citocinas inflamatórias como a interleucina 6 (IL-6), a interleucina 1 beta (IL-1β) e o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α). Estas citocinas têm
uma acção pró-inflamatória e, actuando a nível hepático, induzem a libertação de
proteínas de fase aguda, como a proteína C reactiva (PCR) e o fibrinogénio.
Estes produtos, além de serem marcadores clínicos de um processo inflamatório em curso, têm um papel activo na perpetuação desse mesmo fenómeno.
Além das citocinas inflamatórias, o adipócito também secreta produtos com
acção anti-inflamatória como a adiponectina e algumas interleucinas (interleucina 10, interleucina 4,…). O adipócito tem assim um papel activo na regulação da
inflamação subclínica, para além de intervir no grau de sensibilidade à insulina
de cada indivíduo.
O TNF-α e a IL-6 são consideradas as principais citocinas pró-inflamatórias. O
TNF-α, produzido pelos adipócitos, macrófagos e linfócitos, possui várias acções:
30
anti-tumoral, pró-coagulante, anorexígeno e pirogénico. A IL-6, produzida pelos
adipócitos, fibroblastos, células endoteliais e miócitos, estimula a produção de
anticorpos pelos plasmócitos e a síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos. Estas citocinas têm uma acção autócrina, parácrina e endócrina, sendo
que a sua acção autócrina e parácrina predomina sobre o seu efeito endócrino.
Contudo, em caso de hipersecreção (como acontece na obesidade) este efeito
endócrino é muito mais relevante.
Verifica-se uma estreita correlação entre níveis de IL-6 e grau de insulino-resistência. Em parte, tal pode ser explicado pelo facto de cerca de 30% da IL-6 ser
secretada pelo tecido adiposo. Quando em níveis elevados, a IL-6 induz hipersecreção hepática de proteínas de fase aguda.
A inibição do TNF-α resulta em melhoria da sensibilidade à insulina e aumento
da captação periférica da glicose. A insulino-resistência induzida pelo TNF-α
pode ocorrer, directamente, através do bloqueio das vias de transmissão do sinal
de insulina, inibindo a actividade tirosino-cinase do receptor de insulina. O TNF-α
bloqueia, igualmente, a captação de glicose através da regulação negativa da
expressão do gene do transportador de glicose GLUT-4.
Relativamente à adiponectina, esta constitui uma hormona proteica codificada pelo
gene APM1 que se localiza numa região próxima a locus de susceptibilidade associados à síndrome metabólica, à doença coronária e à diabetes tipo 2 (3q27).
Recentemente, foram identificados alguns polimorfismos do gene da adiponectina que parecem condicionar o grau de sensibilidade à insulina de cada indivíduo.
A adiponectina tem uma acção insulino-sensibilizadora através de, pelo menos,
dois mecanismos: estimulação da oxidação dos ácidos gordos a nível muscular
e hepático e facilitação directa da tirosino-fosforilação a nível do receptor de insulina. Contrariamente à maior parte das outras hormonas e substâncias secretadas
pelo adipócito, estão relatados níveis circulantes de adiponectina em ordem inversamente proporcional à quantidade de massa gorda de cada indivíduo.
Têm vindo a ser relatados níveis baixos de adiponectinemia em condições patológicas associadas a um aumento da insulino-resistência e a ser sugeridas pro-
31
priedades anti-aterogénicas para a adiponectina, com inibição de vários passos
da aterogénese.
A aterosclerose é cada vez mais, consensualmente, aceite como uma doença
caracterizada por uma inflamação crónica de baixo grau, sendo a PCR de alta
sensibilidade um bom marcador bioquímico dessa actividade inflamatória.
Actualmente, os marcadores de inflamação subclínica têm vindo a ser encarados
como bons índices de predição do risco cardiovascular. Tal valor predictivo parece, inclusive, ser igual (ou superior) aos factores de risco cardiovascular clássicos.
Relativamente à síndrome metabólica, tem vindo a ser demonstrada a existência
de uma maior actividade inflamatória subclínica nos doentes portadores da síndrome. Além dessa diferença, foi demonstrado que os níveis de PCR de alta sensibilidade, como marcador de inflamação subclínica por excelência, é tanto mais
elevado quanto maior o número de parâmetros da síndrome metabólica que
estão presentes.
Tal como em relação ao valor predictivo da doença cardiovascular, tem vindo a
ser demonstrado que os marcadores de inflamação subclínica têm valor predictivo em relação ao desenvolvimento futuro de diabetes tipo 2. O processo inflamatório associado à insulino-resistência poderia ter implicações directas na evolução para a diabetes.
Vários estudos epidemiológicos têm vindo a apontar no sentido dos marcadores
inflamatórios poderem constituir marcadores predictivos para o desenvolvimento de diabetes tipo 2. Embora, em alguns desses estudos, se pudesse argumentar que parte da associação com o risco de diabetes fosse secundário à
obesidade, surgiram outros que confirmam a existência, de forma independente,
dessa associação (particularmente entre risco de evolução para diabetes e níveis
de PCR de alta sensibilidade). Assim, estariam presentes níveis elevados desses
marcadores inflamatórios numa fase muito precoce da história natural da diabetes tipo 2. A sua determinação, particularmente da IL-6 e, sobretudo, da PCR de
alta sensibilidade, nessa fase forneceria indicação quanto à probabilidade de vir,
futuramente, a desenvolver diabetes.
32
Assim, no doente com síndrome metabólica, os marcadores de inflamação subclínica poderão ter duas principais aplicações:
– Avaliação do risco cardiovascular inerente à síndrome,
– Identificação de indivíduos (não diabéticos) com maior risco de evolução para
a diabetes tipo 2.
Partindo do princípio de que a inflamação subclínica pode estar implicada directamente na génese de insulino-resistência, quais as medidas comprovadamente
capazes de levar a redução do processo inflamatório e, secundariamente,
aumentar a sensibilidade à insulina?
A perda de peso, à custa da redução da massa de adipócitos secretores de adipocinas pró-inflamatórias;
O aumento da actividade física, independentemente da redução de peso;
Uma dieta rica em alimentos com elevado poder anti-inflamatório poderá induzir
uma redução da actividade inflamatória subclínica (pelo contrário, uma ingesta
abundante favorece aumento dos níveis de algumas citocinas pró-inflamatórias,
particularmente da IL-6);
Vários grupos farmacológicos têm-se mostrado capazes de atenuar o processo
inflamatório subclínico: os salicilatos, a metformina, as tiazolidinedionas, as estatinas, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas
dos receptores da angiotensina II.
Insulino-resistência e estilo de vida
33
INSULINO-RESISTÊNCIA E ESTILO DE VIDA
Helena Cardoso
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo;
Hospital Geral de Santo António, Porto.
Para além dos factores genéticos também os factores ambientais estão envolvidos na ocorrência da resistência à insulina, tolerância alterada à glicose, diabetes tipo 2 e restantes elementos da síndrome metabólica, como o demonstra a
natureza epidémica da obesidade e da diabetes tipo 2 a nível mundial1.
A dimensão do problema em Portugal é igualmente preocupante. Segundo um
estudo patrocinado pela Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade
49,6% da população portuguesa tem excesso de peso e 14,4% tem obesidade2.
A prevalência do excesso de peso e da obesidade em crianças é ainda mais
preocupante uma vez que os números obtidos num estudo efectuado já neste
século em crianças entre os 7 e 9 anos de idade revelam uma prevalência de
excesso de peso de 20,3%, de obesidade de 11,3%, o que dá uma prevalência
de excesso de peso e obesidade de 31,5%3 e nos coloca em segundo lugar
entre os países Europeus, logo a seguir à Itália onde a prevalência de excesso
de peso e obesidade é de 36%, segundo os dados da IOTF4. Estes resultados
são concordantes com os de Lissau e colaboradores5 publicados em 2004 sobre
obesidade na adolescência, num estudo que incluiu Europa, Israel e Estados
Unidos, tendo sido encontradas prevalências mais elevadas de excesso de peso
nos USA, Irlanda, Grécia e Portugal. Também nas crianças o problema se tem
vindo a agravar de de 1970 para 1992 e de 1992 para 20023.
A nossa geração é provavelmente uma das mais sedentárias na história do
mundo e seria de espantar que com estas alterações do estilo de vida não houvesse repercussões na prevalência das doenças a que nós chamamos doenças
da civilização. É interessante a correlação encontrada entre a sensibilidade à
insulina e o número de passos médios diários6. De salientar que Portugal é o pais
da União Europeia com mais alta percentagem de adultos com estilo de vida
sedentário, 87,8%, segundo um estudo efectuado por Varo et al7.
O aumento da prevalência da obesidade, da resistência à insulina e da diabetes
tipo 2 associado à mudança de uma alimentação rica em grãos, frutos e vege-
34
tais para uma alimentação de grande densidade energética rica em gorduras e
hidratos de carbono e à alteração dos padrões de actividade física, com a
mudança para um estilo de vida sedentário, fisicamente inactivo, tem sido observado em diferentes populações.
Demonstrou-se em animais a rápida indução de resistência à leptina e à insulina
provocadas pelo excesso de nutrientes, com colapso de todo o sistema da leptina e da sua capacidade de inibição do apetite, num processo sugestivo de facilitação do armazenamento de nutrientes sob a forma de reservas lipídicas8. Estes
mecanismos estarão particularmente bem desenvolvidos nos indivíduos e animais predispostos ao ganho de peso e à diabetes em consistência com a hipótese do genótipo poupador9 e chamam a atenção para a importância da prevenção versus tratamento pela sua maior eficácia.
Também a demonstração de um risco aumentado de diabetes tipo 2 associado
ao tabagismo materno durante a gravidez e ao tabagismo em jovem vem reforçar a importância da mudança do estilo de vida em várias vertentes10.
A constatação em estudos epidemiológicos que a nutrição fetal pode afectar de
modo permanente as características fisiológicas do novo individuo e influenciar
o risco de diabetes, doença cardiovascular e cancro, o que é descrito com o
nome de programação fetal, de que é exemplo a regulação epigénica, reforça a
importância das alterações do estilo de vida para as gerações actuais e futuras,
responsabilizando-nos pelas nossas atitudes11.
Na Europa de hoje, seis dos sete factores de risco mais importantes para a morte
prematura (tensão arterial, colesterol, IMC, inadequada ingestão de frutos e
vegetais, inactividade física e consumo excessivo de álcool) relacionam-se com
o modo como comemos, bebemos e nos movemos. Uma dieta equilibrada e
actividade física regular, assim como a abstenção tabágica, são importantes factores na promoção e manutenção de boa saúde12.
Assim, nós médicos devemos ter sempre presente a dualidade do nosso papel:
a nível da micro e da macro-intervenção.
35
A nível da micro-intervenção actuando a nível individual, pensando sempre que
é mais fácil prevenir que tratar e uma vez que a resistência à insulina surge antes
do aparecimento dos restantes elementos da síndrome metabólica, torna-se
importante identificar essas pessoas uma vez que a nossa intervenção terá maior
eficácia. Deve-se suspeitar de insulino resistência perante a existência de antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2, história pessoal de diabetes gestacional, tolerância alterada à glicose ou síndrome de ovário poliquístico e obesidade, principalmente obesidade central. Nestes indivíduos as alterações do
estilo de vida com aumento da actividade física diária, aumento da ingestão de
fibras e a obtenção de um peso saudável são atitudes prioritárias devendo ser
bem explicadas as implicações de atingir este objectivo em relação à história
natural da doença. De salientar a importância da intervenção a nível familiar, tentando captar toda a família para uma mudança de estilo de vida e aumentando
as probabilidades de sucesso com o doente.
Na edição anterior deste manual dizíamos: é urgente que em cada país as autoridades de saúde lancem campanhas para promover mudanças do estilo de vida
e dos hábitos nutricionais, campanhas estas que para serem eficazes terão de
ser acompanhadas de intervenções a nível da política dos transportes, da educação, das obras públicas, com acções concertadas visando combater o sedentarismo – e estas acções se bem publicitadas serão bem recebidas pela população – só com este tipo de intervenção conseguiremos impedir o aumento galopante das doenças da civilização, da obesidade da diabetes das doenças cardiovasculares. Dizíamos ainda: torna-se urgente criar organismos estatais de
promoção da saúde e controlo e prevenção das doenças crónicas. Há urgência
em desenvolver planos globais e nacionais para prevenção da obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e toda a síndrome metabólica. Nesta edição podemos dizer
que verificamos com satisfação e esperança o lançamento no dia 15 de Março
de 2005 pelo Comissário Europeu para a Saúde e Protecção do Consumidor,
Markos Kyprianou, da Plataforma Europeia de Acção na – Dieta, Actividade
Física e Saúde (12) e cuja criação faz parte de uma estratégia global para a nutrição e actividade física desenvolvida pela Comissão na sequência de vários
meses de discussão com representantes dos retalhistas, produtores e processadores de comida, industria de cafeteria, anunciantes, consumidores e organizações não governamentais ligadas à saúde, profissões médicas e presidências
36
O aumento da prevalência da IR e da S. Plurimetabólica
associa-se à:
1. mudança de uma alimentação rica em grãos, frutos e vegetais
para uma alimentação de grande densidade energética rica em
gorduras e hidratos de carbono.
2. alteração dos padrões de actividade física com a mudança para
um estilo de vida sedentário, fisicamente inactivo.
PAPEL DO MÉDICO
Micro-intervenção – a nível do doente
Prevenção: Suspeitar de IR perante antecedentes familiares de
diabetes mellitus tipo 2, história pessoal de diabetes gestacional,
tolerância alterada à glicose, síndrome de ovário poliquístico e
obesidade, principalmente visceral. Nestes doentes as alterações
do estilo de vida com aumento da actividade física diária,
aumento da ingestão de fibras e a obtenção de um peso
saudável são atitudes prioritárias.
Tratamento: Menos eficaz. Tratar, não lesar.
Intervenção familiar: Mais eficaz, conjuga prevenção e tratamento.
Macro-intervenção – intervenção social
Campanhas para promover mudanças do estilo de vida e dos
hábitos nutricionais.
Criação de organismos estatais de promoção da saúde e
controlo e prevenção das doenças crónicas
Desenvolvimento de planos globais e nacionais para prevenção da
obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e toda a síndrome metabólica.
37
europeias actuais, com o objectivo de conseguir compromissos para acções
destinadas a travar a epidemia da obesidade. Todos concordaram que promover
dietas mais saudáveis e mais actividade física entre os Europeus é a chave para
lidar com o problema. A obesidade está a aumentar rapidamente e a expansão
da «cintura Europeia» traz com ela consequências devastadoras para a saúde
pública e custos económicos tremendos, diz Markos Kyprianou. Os políticos
despertaram para a dimensão do problema. A nível Nacional o Programa
Nacional de Saúde e nomeadamente o Programa de Luta contra a Obesidade, o
Programa de Controlo da Diabetes, o Programa de Prevenção e Controlo das
Doenças Cardio-Vasculares e o Programa de Intervenção Integrada sobre
Determinantes da Saúde Relacionados com os Estilos de Vida, denotam a
mesma preocupação.
Esperemos que o conjugar de esforços entre os parceiros sociais leve às
macrointervenções tão necessárias e pelas quais nós médicos há tanto tempo
lutamos.
Recentemente a DECO organizou um simpósio intitulado «Obesidade Infantil –
Uma Nova Epidemia», onde foram elaboradas e difundidas 12 medidas para
combate à obesidade infantil e que se seguem:
1. Desenvolver acções articuladas (campanhas informativas, sessões de esclarecimento, brochuras, conteúdos on-line, kits pedagógicos) que promovam
junto da população uma alimentação mais saudável e estilos de vida mais
activos para combate à obesidade infantil;
2. Os programas escolares devem aperfeiçoar a abordagem alimentação /
saúde numa perspectiva prática.
3. Deve ser definido o perfil nutricional dos alimentos e bebidas disponíveis nos
bares e cantinas da escola que não devem promover e/ou vender alimentos
hipercalóricos.
4. No ambiente escolar, deve ser limitada a presença de máquinas de venda,
podendo estar presentes quando disponibilizem apenas determinados alimentos dentro do perfil nutricional definido.
38
5. Os alunos devem ser envolvidos na escolha das ementas das cantinas escolares, de forma a melhorar a sua aceitação em relação às ementas oferecidas.
6. No ambiente escolar, todas as escolas deverão disponibilizar bebedouros
públicos gratuitos que devem ser mantidos em boas condições.
7. No ambiente escolar, os espaços de recreio e desporto devem estar sempre
abertos (mesmo em períodos não lectivos, férias e fins de semana), com a
existência de materiais diversificados e com o apoio e supervisão de professores / monitores / auxiliares de acção educativa.
8. A publicidade dirigida às crianças, durante o espaço da programação televisiva não pode promover produtos alimentares ricos em açúcar, gordura e sal.
9. A indústria alimentar e a restauração devem ser obrigadas a reduzir os níveis
de gordura, sal e açúcar, presentes nos produtos alimentares e refeições destinadas a crianças.
10. Promover uma política educativa que estimule a participação de crianças e
jovens em actividades desportivas e de ar livre.
11. A cidade deve prever a existência de espaços de jogo em áreas residenciais
novas ou reabilitadas.
12. Na cidade devem existir zonas pedestres, ruas fechadas ao trânsito e ciclovias comunitárias para todos os residentes;
Causas genéticas
39
CAUSAS GENÉTICAS
Mariana Pereira Monteiro
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Porto
Numerosos estudos epidemiológicos demonstraram que existe uma agregação
étnica e familiar da síndrome metabólica, sugerindo a existência de factores de
susceptibilidade genética a condicionar os efeitos do ambiente no aparecimento das manifestações da insulino-resistência.
No sentido de identificar os genes responsáveis pela resistência à insulina, os
primeiros estudos genéticos desenvolvidos tiveram por base os conhecimentos
actuais da estrutura e funcionamento do receptor da insulina na membrana celular e da respectiva cascata de sinalização após o receptor, desde a ligação da
insulina até à activação do transporte da glicose para o interior das células.
O receptor da insulina é uma proteína tetramérica constituída por duas cadeias
alfa extra-celulares e por duas cadeias beta constituídas por uma porção transmembranar e uma porção intracelular, sendo esta última a iniciadora da cascata
de transdução do sinal pós-receptor pois possui actividade tirosina-cinase intrínseca. A insulina ao ligar-se à subunidade alfa do receptor estimula a autofosforilação da porção intracelular da subunidade beta, que por sua vez induz a fosforilação de resíduos de tirosina de segundos mensageiros – os Substratos do
Receptor da Insulina (IRS), que actuam como intermediários entre o receptor de
insulina e outras moléculas intracelulares, activando-as. Inicia-se então uma cascata de fosforilações com activação de proteínas citoplasmáticas, como a fosfatidilinositol 3-cinase (PI 3-cinase), que permitem a translocação de transportadores da glicose insulino-dependente 4 (GLUT-4) do citoplasma para a membrana
celular e consequentemente a entrada de glicose para a célula.
Os genes do receptor da insulina, IRS-1, IRS-2, PI 3-cinase e GLUT-4 que regulam a cascata de sinalização da insulina, são genes que, se mutados, podem
estar potencialmente envolvidos na etiopatogenia da insulino-resistência.
Estudos em animais transgénicos demonstraram que mutações inactivadoras
dos genes do receptor da insulina, IRS-1 e IRS-2 causam resistência à insulina
com um fénotipo por vezes idêntico ao que ocorre na espécie humana.
40
No homem, as mutações inactivadoras de genes que codificam os diferentes
elementos da cascata de sinalização do receptor da insulina são pouco frequentes, tendo sido encontradas em indivíduos com síndromes de insulino-resistência grave e por vezes incompatíveis com a vida.
Até à data existem mais de 70 mutações do receptor da insulina conhecidas, que
podem causar diminuição do número de receptores, da afinidade para a insulina ou da actividade da tirosina cinase, e que se podem manifestar por três síndromes diferentes: o leprechaunismo, a síndrome de Rabson-Mendenhall e a
síndrome de Donahue. O leprechaunismo é caracterizado por atraso de crescimento intra-uterino, fácies dismórfico dito de duende e hipoglicemia em jejum,
sendo frequentemente fatal no primeiro ano de vida. A síndrome de RabsonMendenhall caracteriza-se por atraso de crescimento, abdómen protuberante e
anomalias dos dentes e unhas. A síndrome de Donahue apresenta crescimento
e desenvolvimento normais, mas com manifestações severas de insulino-resistência associadas a hiperandrogenismo no sexo feminino.
O gene do PI 3-cinase quando inactivado manifesta-se por uma forma da síndrome de insulino-resistência designada de pseudo-acromegálica, por apresentar um fenótipo sugestivo de acromegalia.
No humano, as mutações do gene do IRS-1 e IRS-2, não se associam a um fenótipo concordante com os dados obtidos em animais de laboratório e ocorrem
com igual frequência em indivíduos com insulino-resistência e em indivíduos normais. No entanto, a maioria destes casos de insulino-resistência têm uma etiologia poligénica não sendo possível explicar o fenótipo por um defeito genético
único. Esta pode envolver fenómenos de epistasia em que a mutação ou polimorfismo de um único gene não causa qualquer alteração do fenótipo mas a
conjugação de defeitos se manifesta por resistência à insulina, como por exemplo, a combinação de polimorfismos do IRS-1 e do receptor da insulina.
Mas nem só as alterações da cascata de sinalização da insulina são responsáveis por síndromes de insulino-resistência, esta também ocorre quando existem
defeitos nos órgãos-alvo da insulina que condicionam uma diminuição da sua
acção de forma independente da cascata de sinalização da insulina.
Causas genéticas
41
O tecido adiposo, dado ser quantitativamente o maior local de acção da insulina, é um importante determinante da sensibilidade à insulina. Defeitos genéticos
que resultam numa escassez total ou parcial de tecido adiposo condicionam
resistência à acção da insulina por mecanismos moleculares ainda mal caracterizados mas possivelmente por condicionarem uma deficiente remoção dos ácidos gordos plasmáticos. Dos quais são exemplos: a síndrome lipoatrófica de
Berardinelli-Seip – uma forma de lipoatrofía generalizada congénita devida à
mutação do gene da seipina, e a síndrome de Koberling-Dunnigan – uma forma
parcial de lipoatrofia que poupa a face, devida à mutação do gene das lamininas
nucleares A/C – ambas com resistência à insulina associada.
Por outro lado, devido ao facto de a espécie humana ao longo de milhares de
anos se ter debatido com situações de escassez nutricional às quais teve de se
adaptar desenvolvendo mecanismos de defesa favorecedores do armazenamento energético em detrimento do gasto de energia é de esperar que tenham
sido seleccionados genes “poupadores” que assegurassem um eficiente armazenamento de reservas para fazer face aos períodos de jejum prolongado.
O gene P PAR-γ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-gamma) considerado
até ao momento o principal gene “poupador”, expressa-se em vários tecidos existindo em várias isoformas, sendo a isoforma γ2 a predominante no tecido adiposo. Este gene codifica um receptor nuclear que é activado por ácidos gordos e
estimula a transcrição de genes insulino-sensíveis responsáveis pela diferenciação dos adipócitos, metabolismo glucídico e lipídico, tais como os genes: da lipoproteína lipase, da proteína transportadora dos ácidos gordos, da sintetase dos
ácidos gordos e do GLUT 4 – que promovem o armazenamento de triglicerideos
no adipócito e consequentemente diminuem a acumulação de ácidos gordos no
fígado e no músculo e facilitam o transporte da glicose mediado pela insulina para
estes mesmos órgãos. O seu efeito sensibilizador à insulina resulta de mecanismos directos: ao aumentar o transporte de ácidos gordos e glicose para o adipócito e indirectos diminuindo a lipotoxicidade e facilitando o transporte da glicose
para os outros tecidos insulino-sensíveis como o fígado e o músculo.
As mutações do gene PPAR γ2 quando ocorrem podem resultar em perda ou
ganho de função. As mutações do gene PPAR γ2 com perda de função do recep-
42
tor originam uma síndrome de lipodistrofia parcial com perda selectiva de massa
adiposa na região femoroglutea e resistência à insulina. Enquanto que as mutações do gene PPAR γ2 com ganho de função do receptor causam obesidade e
resistência à insulina, mas em menor grau do que seria de esperar para o seu
grau de obesidade. As mutações do gene PPAR γ2 são raras, no entanto, existem numerosos polimorfismos do gene que ocorrem com maior frequência em
algumas populações e podem estar associados a maior ou menor prevalência
da resistência à insulina nessa população, do qual é exemplo o polimorfismo
Pro12Ala que ocorre em 15% da população finlandesa e se associa a um índice
de massa corporal baixo e sensibilidade à insulina aumentada.
A actividade do PPAR γ2 correlaciona-se com o grau de resistência à insulina
segundo uma curva em U, condicionando resistência à insulina tanto em situações de hipo como hiperactivação do receptor. Do ponto de vista evolutivo a activação do PPAR γ favoreceu a sobrevivência da espécie em períodos de carência
alimentar ao facilitar a acumulação de reservas. Nas últimas décadas, com as
modificações que têm sido observadas no ambiente, nomeadamente, o acesso
fácil a alimentos de alta densidade calórica associado a estilos de vida com
pouca actividade física, condicionaram um aumento dos níveis de ácidos gordos
circulantes e a activação constante do PPAR γ2 que explica em parte o aumento
da prevalência do excesso ponderal e da obesidade, da resistência à insulina e
consequentemente da síndrome metabólica.
Pode concluir-se que embora seja inquestionável a existência de um substrato
genético para a insulino-resistência, as causas monogenéticas são extremamente raras sendo pouco provável a sua contribuição para o risco de insulino-resistência na população geral, a maioria dos casos de são de etiologia poligénica e
mal caracterizados, pelo que ainda não é possível afirmar quais os genes implicados nesta entidade patológica.
Nos últimos anos foram identificados múltiplos genes candidatos para etiopatogenia da síndrome de insulino-resistência, no entanto, existem ainda muitas
questões por responder que se elucidadas poderão permitir no futuro o desenvolvimento abordagens terapêuticas mais dirigidas à etiologia da doença.
Causas genéticas
Insulino-resistência: causas genéticas
Estudos epidemiológicos sugerem a influência de factores
genéticos na susceptibilidade para a insulino-resistência (IR).
Os estudos genéticos em curso procuram identificar quais os
genes que podem condicionar IR.
Os principais alvos de estudo têm sido, não somente, os genes
envolvidos na cadeia de sinalização da insulina, tais como:
1. Receptor da insulina
2. IRS-1 e IRS–2
3. PI3-cinase
4. GLUT 4
Mas também, os genes que quando mutados condicionam
defeitos nos orgãos alvo da insulina, sendo exemplo os que
cursam com sindromes lipoatróficos generalizados ou parciais,
tais como:
1. Seipina
2. Laminina nuclear A/C
3. Gene PPAR γ2
As causas monogenéticas de IR são raras, sendo a maioria dos
casos de carácter poligénico.
Embora pareça existir um substrato genético para a IR, não
existem, até ao momento dados definitivos que nos permitam
afirmar quais os genes implicados nesta entidade patológica.
43
44
SÍNDROME METABÓLICA E ADOLESCÊNCIA
Helena Fonseca
Unidade de Medicina do Adolescente, Clínica Universitária de Pediatria
Hospital de Santa Maria
A prevalência de obesidade tem também vindo a aumentar consideravelmente
no grupo etário da adolescência1 e as suas complicações médicas são cada vez
mais reconhecidas. Por exemplo, a prevalência da diabetes tipo 2 aumentou
dramaticamente entre os adolescentes nos passados 20 anos. Vários estudos
sugerem que uma percentagem substancial de crianças e adolescentes obesos
poderão sofrer de síndroma metabólica porque muitos têm presente uma associação de pelo menos três dos factores que caracterizam a síndrome. Muitos
adolescentes obesos têm também níveis elevados de insulina indicando um
aumento da resistência à insulina.
A presença num adolescente de pressão arterial elevada, anomalias no metabolismo da glucose, alteração na concentração dos lipidos plasmáticos e obesidade abdominal tem sido descrito como Síndrome de insulino-resistência ou
Síndrome metabólica. Até há alguns anos atrás não se ouvia sequer falar desta
entidade na criança. No entanto, actualmente, esta constelação de alterações
metabólicas e hemodinâmicas é cada vez mais frequentemente encontrada na
criança e no adolescente fruto da crescente prevalência de obesidade na idade
pediátrica, com tendência para aumentar fruto do aumento da obesidade.
Considera-se obesidade um Índice de Massa Corporal (IMC) superior ao P95 para
a idade e sexo, segundo as tabelas de Tim Cole2 (Anexos 1A. e 1B.). Sabemos
que a obesidade aumenta o risco de hipertensão, alteração do perfil lipidico, hiperinsulinemia e diminuição da tolerância à glucose. Por outro lado, está provado
que o controlo do IMC no adolescente obeso, reduz a hiperinsulinemia, diminui a
pressão arterial e melhora o perfil lipídico3,4.
Estudamos a insulino-resistência numa população de adolescentes obesos,
entre os 12 e os 18 anos, seguidos na Consulta de Obesidade do Serviço de
Pediatria do Hospital de Santa Maria. Este estudo consistiu num estudo retrospectivo transversal, com avaliação de história familiar de diabetes, glicémia e
Síndrome Metabólica e adolescência
45
insulinémia em jejum e cálculo de índices de sensibilidade / resistência à insulina: razão glicémia / insulinémia em jejum, índice de resistência à insulina determinado por HOMA (HOMA RI) e QUICKI. Dos 154 processos que possuíam valores de glicémia e insulinémia em jejum numa mesma data, 77/154 (50%) tinham
uma razão glicémia em jejum / insulinémia em jejum menor que 6; 77/154 (50%)
tinham um HOMA RI superior a 2,59; 121/154 (78,6%) tinham um QUICKI menor
que 0,357.
Este estudo permitiu demonstrar como uma parte importante da população
acima dos 12 anos seguida em consulta de Obesidade, tem índices de sensibilidade / resistência à insulina que demonstram resistência a esta hormona.
Sabendo-se que 77,3% destes adolescentes têm história familiar de diabetes,
que a insulino-resistência precede o aparecimento de morbilidade e que tanto o
primeiro como o segundo factores, assim como a obesidade em si mesma, são
importantes factores de risco cardiovascular, torna-se fundamental instituir medidas de prevenção primária e secundária o mais eficazes possível.
Os vários autores são unânimes em considerar que as guidelines para o tratamento da obesidade deveriam recomendar a identificação dos adolescentes
com complicações médicas da sua obesidade. No entanto, ao contrário do que
acontece no adulto, não há uma definição de consenso para a síndroma metabólica em idade pediátrica.
Utilizando critérios análogos aos do National Cholesterol Education Program
(NCEP / ATP III), S. Cook et al.5 definiram a Síndrome Metabólica na Adolescência
como a associação de pelo menos três dos seguintes factores:
1. Pressão arterial (mm Hg) elevada ≥ P90 para a idade e sexo (Anexos 3A. e 3B.).
2. Colesterol HDL diminuído ≤ 40 mg/dl (P 10 para a idade e sexo) (Anexo 2B.).
3. Trigliceridos elevados ≥ 110 mg/dl (P 90 para a idade e sexo) (Anexo 2D.).
4. Glicemia em jejum elevada ≥ 110 mg/dl (= 6.1 mmol/L).
5. Obesidade abdominal (diâmetro da cintura em cm) ≥ P90.
46
Síndrome metabólica e adolescência
Ao contrário do que acontece no adulto ainda não existe uma definição
de consenso para o síndrome metabólica em idade pediátrica.
No entanto, utilizando critérios análogos aos do National Cholesterol
Education Program (NCEP / ATP III) foi possível definir o síndrome
metabólica na Adolescência como a associação de pelo menos três
dos cinco seguintes factores:
Trigliceridos elevados (mg/dl) ≥ 110
HDL – C diminuído (mg/dl) ≤ 40
Obesidade abdominal (diâmetro da cintura em cm) ≥ P90
Glicemia em jejum elevada ≥ 110
Pressão arterial elevada (mm Hg) ≥ P90
Como a obesidade tem aumentado entre os adolescentes, as suas
complicações médicas são cada vez mais comuns e mais frequentemente reconhecidas.
Vários estudos sugerem que uma percentagem substancial de adolescentes obesos poderá sofrer de síndrome metabólica. Muitos adolescentes obesos têm também níveis elevados de insulina indicando
um aumento da resistência à insulina.
A identificação atempada de parâmetros alterados tais como:
Trigliceridos elevados, HDL – C diminuído e Pressão Arterial
elevada, poderá ajudar a desenhar intervenções que melhorem
a saúde cardiovascular futura destes adolescentes.
47
Neste estudo, o primeiro que determinou a prevalência e distribuição da síndrome
metabólica numa amostra representativa nacional dos adolescentes americanos,
foi utilizada a definição de síndrome metabólica do National Cholesterol Education
Program (Adult Treatment Panel III) adaptada à idade. A amostra foi constituída por
2430 adolescentes de ambos os sexos, com idades entre os 12 e os 19 anos e que
participaram no Third National Health and Nutrition Examination Survey (19881994). A prevalência da síndrome encontrada no grupo etário em estudo foi de
4.2%: 6.1% do sexo masculino e 2.1% do sexo feminino. Tinham a síndrome 28.7%
dos adolescentes obesos (IMC > P95 para a idade e sexo) contra 6.8% dos adolescentes com excesso de peso (IMC entre o P85 e o P95 para a idade e sexo).
Já para B. Falkner et al.6, a definição de síndrome metabólica na adolescência é
ligeiramente diferente, consistindo na associação de pelo menos três dos
seguintes critérios:
1. Trigliceridos em jejum ≥ 1.1 mmol/L (100 mg/dL).
2. Colesterol HDL < 1.3 mmol/L (50 mg/dL) (para os adolescentes do sexo masculino entre os 15 e os 19 anos: < 1.2 mmol/L (45 mg/dL).
3. Glicemia em jejum ≥ 6.1 mmol/L (110 mg/dL).
4. Circunferência da cintura > P75 para a idade e sexo.
5. Pressão arterial sistólica > P90 para a idade, sexo e altura.
Esta definição, utilizando valores mais restritivos de lipidos e do perímetro abdominal, fez com que fosse encontrada uma prevalência superior de síndrome metabólica (~ 9.2%). Para o perímetro da cintura (que deve ser medido a meia distancia entre duas linhas imaginárias, uma paralela ao chão passando pela extremidade inferior da grelha costal e outra passando pelo bordo superior da crista ilíaca), estes autores utilizaram percentis extrapolados do adulto do sexo masculino7.
A maior limitação com que nos defrontamos para a definição de síndrome metabólica na adolescência é, efectivamente, a inexistência de valores de referência
para o perímetro da cintura em crianças e adolescentes. Para ultrapassar esta
limitação, no estudo efectuado por S. Cook e colaboradores5, foram analisados
48
todos os adolescentes da amostra que tinham registo do perímetro da cintura, e
desenhadas as correspondentes curvas de percentis. Foram classificados como
tendo obesidade abdominal os adolescentes com um perímetro de cintura superior ou igual ao P90 para a idade e sexo.
A pressão arterial sistólica e/ou diastólica elevada foi definida como um valor
igual ou superior ao P90 para a idade, sexo e altura8. (Anexos 3A. e 3B.)
Uma diminuição da pressão arterial média para valores inferiores ao percentil 90
para a idade, sexo e percentil de altura será o objectivo a atingir.
Os primeiros passos no tratamento de adolescentes com hipertensão moderada, na ausência de doença renal ou diabetes tipo 1, são medidas não farmacológicas de controlo de peso, através da obtenção de mudanças no estilo de vida,
tanto a nível da dieta como da actividade física.
Do mesmo modo, a intervenção terapêutica primária no tratamento da elevação
dos trigliceridos e do colesterol HDL baixo reside no controlo da obesidade através da dieta e exercício físico. Está demonstrado que mesmo pequenas reduções no peso podem melhorar significativamente o perfil lipidico3.
Na idade pediátrica só está recomendado o início de terapêutica farmacológica
se a idade for superior a 10 anos, e o LDL colesterol for superior a 190 µg/dl (ou
acima de 160 se houver associação com outros dois factores de risco)9.
A acantose nigricans, que se descreve como um espessamento da pele tipo
veludo com pigmentação aumentada, em torno do pescoço e axilas e é encontrado com frequência em raparigas e mulheres jovens obesas, está associada
com diminuição da tolerância à glucose e hiperandrogenismo. Às crianças obesas assim como às crianças com acantose nigricans (com ou sem obesidade)
dever-se-ia determinar o peptido C, a HbA1C e o perfil lipídico em jejum. Os que
tivessem valores alterados de algum destes parâmetros deveriam ser alvo de
uma avaliação adicional que incluísse o teste de tolerância oral à glucose.
No adulto já se demonstrou que as intervenções não farmacológicas para conseguir redução do peso e aumentar a actividade física podem melhorar a tole-
49
rância à glucose e diminuir a progressão para diabetes10. No adolescente não
está indicado utilizar agentes que aumentem a sensibilidade à insulina como a
Metformina, a menos que se esteja a verificar uma deterioração progressiva da
tolerância à glucose.
Independentemente de não haver consenso em relação aos critérios a adoptar
para a definição de Síndrome Metabólica, o importante a realçar é o facto de esta
constelação de alterações metabólicas na população de adolescentes obesos ser
sete vezes mais frequente do que na população adolescente em geral, com consequentes implicações importantes tanto em termos de saúde pública como em
termos da intervenção clínica direccionada para este grupo de risco tão elevado.
Porque a síndrome metabólica aumenta significativamente o risco de diabetes tipo
2 e de doença arterial coronária prematura no adulto, os adolescentes em que se
identifique um perfil de factores de risco, tais como trigliceridos elevados, colesterol HDL diminuído e pressão arterial elevada, devem constituir um subgrupo a ser
alvo de intervenções desenhadas com o objectivo de obter uma mudança de estilo de vida, com consequente melhoria da sua saúde cardiovascular futura.
Consultar anexos nas páginas 156 a 163 deste Manual.
50
Insulino-resistência e iatrogenia
1. CORTICOSTERÓIDES (++)
2. PROGESTATIVOS
3. ESTROGÉNIOS E ANDROGÉNIOS
4. HORMONA DE CRESCIMENTO
6. ÁCIDO NICOTÍNICO
5. INSULINA
6. ANTI-HIPERTENSORES
Hidralazina
Diuréticos
Beta-bloqueantes
7. INIBIDORES DA PROTEASE RETROVIRAL
8. INTERFERON
9. ANTI-PSICÓTICOS ATÍPICOS
Clozapina
Olanzapina
Actuando directamente ao nível do receptor da insulina1,3,5
Diminuindo a utilização de glicose ou aumentando a sua
produção1,2,4,6,7,8,9
Aumentando a captação1 ou a mobilização de lípidos do tecido
adiposo visceral4,6
Aumentando os níveis de hormonas de contra-regulação
(glucagon1 ou hormona de crescimento2)
São passíveis de induzir fenómenos de insulino-resistência,
que num terreno susceptível, se traduzirão em repercussões
metabólicas mais ou menos importantes.
51
INSULINO-RESISTÊNCIA E IATROGENIA
Cláudia Freitas
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António.
Na prática clínica, são utilizados vários fármacos que podem induzir fenómenos
de resistência à insulina, com implicações metabólicas mais ou menos importantes para o doente.
Os corticosteróides são os mais frequentemente implicados. Podem ter acção
directa diminuindo o número de receptores de insulina e estimulando a produção
de glicose hepática por gluconeogénese, ou actuar indirectamente aumentando
a actividade da lipoproteíno-lipase com o consequente aumento da captação de
lípidos pelo tecido adiposo visceral. No contexto de diminuição da acção da
insulina, a mobilização de lípidos está deficiente, pelo que o resultado é a acumulação de gordura visceral. Por outro lado, os corticosteróides aumentam a
secreção de glucagon, hormona hiperglicemiante por excelência, que naturalmente agrava o quadro de hiperinsulinémia e resistência à insulina.
Os progestativos aumentam a secreção de hormona de crescimento, mas o
maior contributo para a insulino-resistência advém do seu efeito glicocorticóide.
O papel dos estrogénios e androgénios não é tão claro. Apesar de alguns
dados serem contraditórios, pensa-se que os estrogénios não induzam insulinoresistência clinicamente significativa. Relativamente aos androgénios, é bem
conhecida a sua capacidade de reduzir a acção da insulina in vivo, diminuindo a
ligação da insulina ao seu receptor e induzindo defeitos pós-receptor em mulheres com hiperandrogenismo. Todavia, tanto os estrogénios como os androgénios
utilizados como forma terapêutica em mulheres e homens com hipogonadismo
e insulino-resistência, demonstraram que facilitavam a mobilização de lípidos e
diminuíam a acumulação de gordura visceral, pelo que contribuíam para uma
melhoria da síndrome.
De uma forma semelhante, apesar do efeito benéfico sobre a insulino-resistência
que o tratamento com hormona de crescimento tem na deficiência do adulto,
um estudo recente demonstrou que a Diabetes tipo 2 era seis vezes mais fre-
52
quente nas crianças com deficiência tratadas. Sabe-se que o seu efeito anti-insulínico faz-se sentir não só na utilização periférica e hepática de glicose, como no
aumento da lipólise e libertação de ácidos gordos livres, contribuindo para o quadro de insulino-resistência, também conhecida na acromegalia. Se a alteração
tem por base uma predisposição da criança não está esclarecido.
O ácido nicotínico também possui um efeito paradoxal. Trata-se do único fármaco que diminui directamente os níveis de ácidos gordos não esterificados,
através da diminuição da lipólise. O seu efeito imediato traduz-se assim no
aumento da sensibilidade à insulina. No entanto, no tratamento prolongado, por
vezes assiste-se ao efeito inverso, pensa-se que por um mecanismo de rebound
do efeito anti-lipolítico.
Alguns anti-hipertensores, como os diuréticos, beta-bloqueantes selectivos e
não selectivos e hiralazina, são passíveis de induzir resistência à insulina, intolerância à glicose e dislipidemia.
Utilizados em menor escala, mas com repercussões não menos importantes,
encontram-se os inibidores da protease retroviral usados no tratamento da infecção HIV, que diminuem de uma forma significativa a actividade do transportador de
glicose GLUT4 e que com grande probabilidade serão a causa da lipodistrofia, dislipidemia, intolerância à glicose e Diabetes encontradas nestes doentes.
O interferon também demonstrou ser capaz de induzir resistência à insulina nos
tecidos periféricos e esplâncnicos em doentes com hepatite crónica activa.
Os anti-psicóticos têm vindo a ser alvo de atenção crescente, particularmente a
clozapina e olanzapina. Para além do antagonismo aos efeitos da serotonina e
dopamina, com diminuição dos limites da saciedade e consequente aumento da
ingestão alimentar e obesidade, estes anti-psicóticos parecem ter um efeito
directo sobre os transportadores de glicose periféricos (GLUT 1) e centrais
(GLUT 3). O aumento do risco cardiovascular dos doentes esquizofrénicos tratados com estes fármacos tem questionado a opção terapêutica face aos anti-psicóticos convencionais. O efeito parece ser independente da dose, mas reversível após suspensão terapêutica.
53
A própria insulina regula o seu receptor por um mecanismo de “feed-back”
negativo, pelo que a hiperinsulinémia endógena ou exógena, é um potente antagonista da sua acção.
Concluindo, numerosos fármacos são capazes de induzir fenómenos de insulinoresistência mais ou menos acentuados, que num terreno susceptível, se traduzirão
em repercussões metabólicas mais ou menos importantes. Cabe ao clínico conhecê-los e pesquisá-los, sempre que a instituição terapêutica tenha sido prioritária.
54
Insulino-resistência e infecção por VIH
IR DA SÍNDROME DE LIPODISTROFIA DA INFECÇÃO POR VIH
Alterações do metabolismo
e redistribuição da gordura:
Terapêutica anti-retrovírica:
Inibidores da protease
↑ Gordura visceral
Nucleosídeos inibidores da
↓ Gordura subcutânea
transcriptase reversa
AGL
Factores
relacionados
com o doente:
(⇒ Dislipidemia)
Hormonas
INSULINO
RESISTÊNCIA
(↓leptina,
↑resistina,
↓ adiponectina)
Genética
Ambiente
Dieta
Citocinas
(↑TNF-α)
Factores relacionados
com a doença
(Infecção VIH)
↓Tolerância à glicose ou diabetes;
Dislipidemia;
Alterações da fibrinólise e coagulação (↑PAI-1, ↑tPA)
Síndrome Metabólica ⇒ ↑ Risco Doença Cardiovascular
55
INSULINO-RESISTÊNCIA E INFECÇÃO POR VIH
Paula Freitas
Serviço de Endocrinologia, Faculdade de Medicina do Porto, Hospital de São João, Porto.
Síndrome de lipodistrofia
A síndrome de lipodistrofia caracteriza-se por redistribuição da gordura, com
acumulação abdomino-visceral e perda subcutânea na face e nas extremidades
e pode afectar a maioria dos indivíduos infectados por VIH que são tratados com
terapêutica anti-retrovírica combinada. Devido ao desenvolvimento de novos fármacos, como os nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, os nãonucleosídeos e os nucleotídeos e os inibidores da protease (IP), a sobrevida dos
doentes com infecção VIH aumentou significativamente. Desde finais de 1996, a
estratégia do tratamento anti-retrovírico mudou da associação de 2 para 3 fármacos, a denominada terapêutica anti-retrovírica altamente activa (HAART). A
HAART é tão eficaz que a incidência das infecções oportunistas associadas ao
VIH diminuiu drasticamente. Esta síndrome está associada a insulino-resistência
significativa. De modo que, apesar da melhoria do prognóstico dos doentes
infectados com VIH e tratados com HAART, a insulino-resistência e a hiperinsulinemia podem aumentar o risco de mortalidade cardiovascular destes doentes.
Para além das alterações cosméticas da síndrome de lipodistrofia, verificou-se
mais tarde a existência de alterações metabólico-endócrinas:
1. Metabolismo glicídico (diminuição da tolerância à glicose ou diabetes)
2. Metabolismo lipídico (aumento triglicerídeos, colesterol total e C-LDL e diminuição C-HDL)
3. Alterações da fibrinólise e da coagulação (↑ PAI-1, ↑ tPA)
4. Alterações endócrinas (↓leptina, ↑resistina, ↓adiponectina)
As alterações no metabolismo da glicose resultam de diminuição da sensibilidade à insulina e esta conjuntamente com hiperlipidemia e as alterações da fibrinólise e da coagulação são factores de risco para doença coronária. O conjunto
destes factores (síndrome metabólica) aumenta exponencialmente este risco.
56
Alterações da Tolerância à Glicose
As causas de insulino-resistência na infecção por VIH são provavelmente multifactoriais. Os mecanismos de insulino-resistência nesta população podem relacionar-se com a diminuição no transporte de glicose causado por efeito directo
de certos agentes anti-retrovíricos, como os IP, ou com o efeito de grandes alterações da distribuição da gordura, nomeadamente a perda de gordura subcutânea e aumento de gordura visceral.
Vários estudos demonstraram a existência de hiperinsulinemia nos doentes infectados com VIH. A maioria dos indivíduos com infecção VIH têm glicemia normal
mas alguns com lipodistrofia têm diminuição da tolerância à glicose ou diabetes.
Nos doentes com infecção por VIH e com insulino-resistência existe aumento da
secreção de insulina, diminuição da extracção hepática de insulina, diminuição
da sensibilidade das células β, e aumento da produção hepática de glicose.
As alterações na distribuição de gordura podem ser graves nos doentes VIHpositivos, e podem contribuir de forma independente para a hiperlipidemia e
insulino-resistência. Os mecanismos de redistribuição da gordura e alteração da
regulação do adipócito não são totalmente conhecidos, mas podem resultar de
efeitos directos do vírus VIH, das medicações anti-retrovíricas ou de uma interacção entre o vírus VIH, citoquinas e estas terapêuticas específicas. Não há
dados que confirmem uma infecção directa dos adipócitos pelo vírus VIH.
Citoquinas como o factor necrose tumoral – α (TNF-α) podem promover lipólise
e insulino-resistência através de acção sistémica ou efeitos parácrinos locais. Por
outro lado, os IP podem inibir a diferenciação dos adipócitos através dos seus
efeitos na regulação da proteína 1 de ligação do elemento regulador dos esteróides (SREBP-1) enquanto que os nucleosídeos inibidores da transcriptase
reversa (NRTIs) podem afectar a função mitocondrial e o metabolismo dos adipócitos através dos seus efeitos no DNA polimerase γ.
Nos doentes infectados por VIH existe um aumento dos níveis de AGL, devido ao
aumento da lipólise e à redistribuição de gordura, o que influencia directamente
a insulino-resistência. O aumento de AGL contribui para a insulino-resistência por
diminuir a entrada de glicose no músculo.
57
O mecanismo pelo qual a redistribuição da gordura parece ser um determinante
importante da insulino-resistência em doentes infectados por VIH com síndrome
de lipodistrofia não é totalmente conhecido. Uma possibilidade é o TNF-α e os
seus receptores, nomeadamente, o receptor solúvel do tipo 2 do TNF, contribuírem para a insulino-resistência na lipodistrofia por VIH. Em doentes com insulinoresistência observa-se um aumento da produção de TNF-α no tecido adiposo.
Papel da Desregulação Imune
Existe também uma ligação entre factores imunes ou inflamatórios e redistribuição de gordura. Doentes tratados com HAART têm elevado número de linfócitos
CD8+ contendo TNF-α. O TNF tem múltiplos efeitos no tecido adiposo, nomeadamente inibição da diferenciação dos adipócitos, inibição da esterificação dos
triglicerídeos e sua deposição nos adipócitos, e promoção da lipólise.
Patogénese da Redistribuição da gordura
Estudos moleculares mostraram que os IP estão associados a menores níveis de
SREBP-1, PPAR γ, e c/EBP α – factores que normalmente promovem a diferenciação do adipócito e a uma localização celular persistente de SREBP-1 com
uma falta de translocação normal para o interior do núcleo. A incubação com IP
também diminui os efeitos da insulina na cinase MAP e cinase P13, factores intracelulares que promovem o transporte de glicose e promove a apoptose, principalmente o indinavir. A rosiglitazona (agonista dos PPARγ) reverte esses efeitos
inibitórios permitindo o aumento da diferenciação, diminuição da insulino-resistência e diminuição da apoptose. O aumento das concentrações séricas de lactato também pode estar associado com a insulino-resistência e são superiores
nos doentes com lipodistrofia. Em resumo, vários factores promovem a insulinoresistência, nomeadamente efeito directo dos fármacos na translocação do
GLUT 4, e outros efeitos na função celular como a actividade hexocinase e promovem também alterações na secreção pancreática de insulina e produção
hepática de glicose.
Baseado em estudos de homologia sequencial, Carr propôs que os IP podem
ligar-se à proteína de ligação do ácido retinóico citoplasmático de tipo 1
(CRABP1) e à proteína relacionada com o receptor da lipoproteína (LRP). A ligação dos IP ao CRABP1 parece diminuir a activação do receptor retinóide X e a
58
dimerização com o “peroxisome proliferator-activated receptor”γ (PPARγ), o que
causa diminuição da captação dos quilomicra e depuração dos triglicerídeos
pelo complexo lipoproteína lipase-LRP endotelial.
Tratamento da insulino-resistência na síndrome de lipodistrofia VIH
Uma questão inicial nos doentes com lipodistrofia por VIH é saber até que ponto
um regime sem IP poderá melhorar a insulino-resistência. No entanto, as alterações metabólicas devem ser compensadas tendo em conta os efeitos benéficos
conhecidos dos vários regimes anti-víricos na função imune e na sobrevivência
global. São necessários mais estudos para determinar a segurança e eficácia
das estratégias de substituição de anti-virícos.
Modificações dietéticas (baixo conteúdo em gordura e elevado em fibras),
aumento de exercício e correcção do excesso de peso caso exista ou tratamento específico devem ser estratégias iniciais em doentes com lipodistrofia por VIH.
Os agentes insulino-sensibilizadores parecem melhorar a insulino-resistência e
reduzir o risco de DCV nesta população.
A metformina é particularmente apropriada para doentes com obesidade andróide significativa, dislipidemia e aumento do IMC, já que o uso da metformina
melhora o equilíbrio glicémico, reduz a insulino-resistência, a obesidade visceral,
o peso, os triglicerídeos, as LDL, a tensão arterial diastólica, tPA e PAI-1; o que
sugere que os agentes insulino-sensibilizadores podem melhorar o perfil de risco
global cardiovascular em doentes VIH-infectados com redistribuição de gordura.
Estes benefícios foram demonstrados em doentes sem diabetes, com infecção
por VIH a efectuar terapêutica anti-retrovírica mas com diminuição da tolerância
à glicose e/ou hiperinsulinemia (insulina em jejum> 15 µIU/mL) e/ou aumento da
razão perímetro da cintura / perímetro da anca e/ou evidência de redistribuição
da gordura. O desenvolvimento de acidose láctica é raro, mas é um potencial
efeito secundário grave da metformina, particularmente em doentes com disfunção renal. Em doses baixas a metformina em doentes infectados por VIH não
aumenta o risco de acidose láctica, mesmo naqueles que usam nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, os quais estão eles próprios associados de per
si a acidose láctica. A metformina, apesar de ser um potente insulino-sensibiliza-
59
dor, não aumentou a adipogénese periférica, possivelmente porque actua primariamente na redução da insulino-resistência hepática.
Pelo contrário, as tiazolidinedionas (rosiglitazona, pioglitazona), estão associadas a aumento de peso, promovem a adipogénese subcutânea primariamente
através da sua acção nos PPARγ. Apesar das tiazolidinedionas terem efeitos
tanto na insulino-resistência hepática como periférica, o efeito dominante é
melhorar a captação periférica de glicose. As tiazolidinedionas também reduzem
os níveis plasmáticos de triglicerídeos e podem aumentar as HDL, diminuir o
PAI-1 e melhorar a função endotelial.
Os agentes hipolipemiantes (fibratos e estatinas) estão recomendados em indivíduos infectados por VIH com hiperlipidemia. São preferidas as estatinas que não
partilham vias de metabolismo similares com os IP (citocromo P450 3A4), no entanto a melhor forma de melhorar o perfil lipídico é a descontinuação da terapia com IP.
Hormona de crescimento tem um efeito bidireccional na insulino-resistência, ou
seja, um agravamento precoce e uma melhoria tardia. Existe um aumento na produção hepática de glicose e insulino-resistência hepática ao fim de um mês de
tratamento mas que é reversível ao sexto mês. A IR periférica também melhora
ao 6.º mês. Esta terapêutica está associada a perda de gordura, especialmente
gordura visceral, diminuição do colesterol total, LDL e triglicerídeos e aumento
das HDL. O tratamento com GHRH (“Growth hormone releasing hormone”) pode
ser uma opção viável para reverter as anomalias da composição corporal existentes na lipodistrofia VIH. Apesar desta redistribuição da gordura reflectir um
perfil cardiovascular mais saudável, os níveis de insulina, glicose, colesterol e triglicerídeos podem permanecer estáveis.
Outras potenciais terapêuticas associadas à diminuição da IR são a administração de IGF-I, leptina e adiponectina.
Conclusões
A insulino-resistência associada à infecção VIH é comum e multifactorial, parecendo que alguns IP têm um efeito promotor directo. A redistribuição da gordura, também comum, parece ser igualmente multifactorial, com os agentes antiretrovíricos contribuindo apenas para uma parte do problema.
Insulino-resistência e
co-morbilidades
62
Insulino-resistência e obesidade
A associação de obesidade visceral com resistência à insulina, hipertrigliceridemia, aumento da apolipoproteína B, aumento das LDL pequenas e densas e diminuição do colesterol HDL confere um alto risco de
doença cardiaca isquémica.
Hiperinsulinemia
TRÍADA ATEROGÉNICA
Aumento das partículas LDL
pequenas e densas
Aumento da apolipoproteína B
Associa-se a risco aumentado de doença coronária mesmo na ausência dos factores de risco clássicos como diabetes tipo 2, hipercolesterolemia e hipertensão.
NA PRÁTICA:
A associação da hipertrigliceridemia com o aumento do perímetro
da cintura é um fenótipo identificador de obesidade / excesso de
peso de alto risco.
O perímetro da cintura deverá ser usado como um parâmetro vital
a medir em todos os doentes pela sua capacidade de identificar a
obesidade visceral e de monitorizar a sua modificação no tempo.
63
INSULINO-RESISTÊNCIA E OBESIDADE
Helena Cardoso
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António
A associação entre obesidade e resistência à insulina parece corresponder a uma
relação de causa-efeito. Um dado a favor é o facto de, quer nos modelos de experimentação animal, quer no Homem, o aumento de peso diminuir a sensibilidade
à insulina e a perda de peso aumentá-la, com repercussões também a nível da
tolerância à glicose1. O mecanismo subjacente a esta relação é porém discutível.
Os ácidos gordos livres parecem constituir uma importante ligação entre obesidade, resistência à insulina e diabetes mellitus. Os ácidos gordos elevados provocam resistência à insulina a nível hepático e periférico2. Os mecanismos possíveis para esta relação entre a resistência à insulina e o nível plasmático de ácidos
gordos livres são a inibição da fosforilação e do transporte da glicose e a diminuição da actividade da sintase do glicogénio muscular. Os ácidos gordos livres
também estimulam a secreção de insulina nos indivíduos não diabéticos, compensando assim a resistência periférica à insulina que eles próprios medeiam.
Outros autores propõem como explicação para a hiperinsulinemia uma redução
da captação de insulina pelo fígado em resultado da sua exposição a níveis elevados de ácidos gordos livres. Boden defendeu que nos indivíduos predispostos
geneticamente à diabetes tipo 2 os ácidos gordos livres seriam incapazes de promover esse aumento da secreção de insulina capaz de compensar o aumento da
resistência à insulina, o que resultaria em hiperglicemia3.
Vários autores demonstraram uma associação entre as reservas aumentadas de
triglicerídeos intramusculares e a diminuição da sensibilidade muscular à insulina medida pela determinação da síntase de glicogénio estimulada pela insulina, e os índices de resistência à insulina determinados pelo clamp euglicémico.
O Quebec Cardiovascular Study demonstrou a associação da obesidade visceral com a hiperinsulinemia, a resistência à insulina, a hipertrigliceridemia, o
aumento da concentração da apolipoproteína B, o aumento da proporção das
LDL pequenas e densas e a diminuição das concentrações do colesterol HDL.
Das variáveis estudadas foi a apolipoproteína B a que se correlacionou mais for-
64
temente com a doença cardíaca isquémica (4). Perante a frequente observação
de níveis de colesterol total muito próximos do normal em doentes com obesidade visceral e história de doença cardíaca isquémica, Després descreve uma
tríada aterogénica, de que fazem parte a hiperinsulinemia, o aumento das
partículas LDL pequenas e densas e o aumento da apolipoproteína B, tríada
essa associada a risco aumentado de doença coronária mesmo na ausência dos
factores de risco clássicos como a diabetes tipo 2, a hipercolesterolemia e a
hipertensão5.
A associação da hipertrigliceridemia ao aumento do perímetro da cintura será um
fenótipo identificador dessa tríada aterogénica e da obesidade / excesso de peso
de alto risco.
É de salientar a importância da resistência à insulina como factor de risco cardiovascular chamando a atenção para os diferentes fenótipos que a síndrome
metabólica pode apresentar. O perímetro da cintura deve ser usado como um
parâmetro vital a medir em todos os doentes pela sua capacidade de identificar
a obesidade visceral e de monitorizar a sua modificação no tempo.
Várias explicações têm sido sugeridas para a maior associação entre obesidade
central e S. metabólica. Uma explicação é que o tecido adiposo visceral seja
mais insulino-resistente do que o tecido adiposo subcutâneo. No entanto, Abate
e colaboradores6 observaram, no homem, um maior papel do tecido abdominal
subcutâneo na resistência à insulina ligada à obesidade, tendo o tecido adiposo
intraperitoneal e retroperitoneal um menor papel. Já Dowling e colaboradores7
verificaram que nas mulheres brancas com obesidade central quer os adipócitos
abdominais quer os gluteais respondiam menos aos efeitos estimuladores da
insulina na captação da glicose e eram menos sensíveis aos efeitos antilipolíticos
da insulina, confirmando a associação da obesidade central com a resistência à
insulina e a dislipidemia. Portanto a resistência aos efeitos antilipolíticos da insulina ao nível do tecido adiposo pode aumentar a lipólise sistémica, desempenhando um papel no desenvolvimento ou manutenção da resistência periférica à
insulina associada à obesidade central. Outra explicação é que os produtos libertados pelo tecido adiposo visceral, ácidos gordos livres e seus metabolitos e as
citocinas como o TNF-α entram na circulação portal, banham o fígado desenca-
65
deando várias repostas que agravam a S. metabólica. Activarão componentes
da via inflamatória como o factor nuclear kappa-B (NFKappaB) e inibirão a sinalização da insulina. A resistência à insulina associa-se ainda a níveis diminuídos
de adiponectina. Reaven e colaboradores demonstraram na mulher pós-menopáusica que embora a RI isolada esteja associada a algumas alterações metabólicas, é a associação de obesidade visceral e RI que se acompanha de maiores alterações metabólicas, inclusive diabetes em 43% da população estudada.
O «Insulin Resistance Atherosclerosis Study» demonstrou que a medida da cintura é um forte predictor do declínio da SI nos normoponderais não diabéticos,
pelo que deve ser usada juntamente com o IMC na identificação de indivíduos
com alto risco de diabetes ou da S.da IR8. A visão prevalente é pois que a acumulação de gordura visceral promova a diminuição da sensibilidade à insulina.
Contudo esta visão tem sido posta em causa pela sugestão de que poderá ser
a insulino-resistência a levar à acumulação de gordura visceral e/ou que a IR e a
acumulação de gordura visceral possam ambas ser resultado de um defeito a
montante, tal como a acumulação de gordura noutros locais, por exemplo no
tecido adiposo subcutâneo abdominal, principal contribuidor para os níveis plasmáticos de ácidos gordos livres9.
Outro factor importante a considerar é a susceptibilidade genética. A influência
genética na sensibilidade à insulina e na composição corporal está bem determinada10. Como podemos explicar que nem todas as pessoas com excesso de
peso e obesidade desenvolvam a S. Metabólica? Presumivelmente alguma pessoas, mas não todas, têm susceptibilidade genética ao desenvolvimento da S.
metabólica na presença de obesidade11. A variação considerável dos padrões da
S. Metabólica entre indivíduos e entre populações sugere que a variabilidade
genética seja a responsável por essa variação. Alguma populações, como os
Asiáticos do Sul, exibem uma alta prevalência de S. Metabólica mesmo na presença de obesidade leve, o que sugere uma alta susceptibilidade genética. A
susceptibilidade genética interactuará fortemente com a obesidade na definição
de padrões particulares de S. Metabólica, pelo que a patogénese da S.
Metabólica não será completamente compreendida até a natureza da variação
genética ser identificada.
66
Baranova e colaboradores12 identificaram 1208 genes com expressão significativamente diferente no tecido adiposo visceral de obesos mórbidos e não obesos
incluindo genes relacionados com o metabolismo lipidico e glicidico, transporte
de membrana e promotores do ciclo celular. Estes dados são um primeiro passo
na clarificação da patogénese molecular da obesidade.
Porém, a observação de uma ausência de correlação de história familiar de diabetes com IR e acumulação de gordura em populações rurais, magras e com
maior actividade física do IRA Family Study, ao contrário do que se passava nas
populações urbanas, mais obesas e mais sedentárias, sugere que a actividade
fisica desde idades jovens pode impedir a manifestação de um quadro genético,
o que vem reforçar o papel do estilo de vida e a importância de não se considerar a S. Metabólica como uma fatalidade genética.
Insulino-resistência e alterações do metabolismo glicídico
67
INSULINO-RESISTÊNCIA E ALTERAÇÕES DO METABOLISMO
GLICÍDICO
J. Sequeira Duarte
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital Egas Moniz.
Em determinadas situações clínicas, a resistência à insulina (IR) é muito provável e avaliar com rigor a sua presença não muda a atitude a seguir para a contrariar1,2. Esperar-se-ia encontrar resistência à insulina por exemplo, em pessoas
obesas com hipertrigliceridemia e níveis baixos do colesterol das lipoproteínas
de alta densidade (HDL) (a prevalência de IR em cada uma destas situações
pode chegar aos 80%)3,4. Também se encontram elevadas prevalências de IR
(cerca de 60%) em doentes com hiperuricémia ou com hipertensão arterial. É frequente, mas está apenas presente em cerca de 20% pessoas obesas com normoglicemia4. Em tais pessoas, as taxas de secreção da insulina no estado basal
e depois das refeições são frequentemente mais do dobro do que as das pessoas magras (i.e. controlos)5. As concentrações da insulina são geralmente elevadas na fase inicial da diabetes tipo 2, mas porque há um defeito na função da
célula beta pancreática, os níveis não são suficientemente altos para compensar
essa resistência à insulina5,6. Quando a diabetes progride, as concentrações da
insulina circulante começam a diminuir, resultando numa hiperglicemia progressivamente mais grave. Este facto é agravado pela redução progressiva do índice de sensibilidade à insulina à medida que a hiperglicemia se agrava passando
de valores superiores a 3 nos indivíduos normoponderais não diabéticos para
valores inferiores a 1 U/ml)-1 min-1 nos diabéticos com glicemias de jejum superiores a 210 mg/dl. É conhecido que a resistência à insulina se agrava com a
obesidade e que níveis crescentes de glicemia marcam mesmo a diabetes relativamente suave4. Numa população que foi estudada com o objectivo de compreender melhor as relações entre a insulina e a gordura corporal na progressão
de metabolismo normal para um quadro clínico de diabetes tipo 2, encontrou-se
uma curva em forma de U invertido quando as concentrações da insulina são
relacionadas com a glicemia num conjunto de pessoas com quadros que vão da
alteração da tolerância à glicose até à diabetes avançada, um teste que tem sido
denominado como a curva de Starling do pâncreas7. Os dados eram esperados
e são similares aos relatados por muitos outros investigadores8. A percentagem
de gordura corporal aumenta progressivamente dos 28% nos indivíduos normais
68
Insulino-resistência e metabolismo glicídico
Figura 1
Fígado
-
+
Cérebro
GLICOSE
Eritrocitos
+
+
Amino-ácidos
Intestino
+
-
Ácidos gordos
+
Músculo
Tecido Adiposo
Principais sistemas que regulam a glicemia.
- efeito regulador da insulina
+ efeito inibidor da insulina
(reforçado em situações de insulinopénia)
-
Insulino-resistência e alterações do metabolismo glicídico
69
para os 41% nos diabéticos com glicemia de jejum superiores a 210mg/dl, com
valores que variam de forma directa com os níveis de glicemia.
A figura 1 descreve as acções metabólicas da insulina na utilização da energia
pelos principais órgãos e ilustra alguns efeitos periféricos estimulantes (positivos)
e inibidores (negativos) da insulina em órgãos específicos, mostrando que os
níveis da glicose do sangue estão regulados pelo balanço entre a produção
hepática e o aporte alimentar por um lado e a utilização periférica, por outro. O
músculo é o órgão insulino-dependente principal para a utilização da glicose;
explica aproximadamente 95% da captação da glicose mediada pela insulina10.
No estado de jejum, o uso da glicose pelo organismo humano é 2.0 a 2.5 mg/kg
do peso por minuto, ou aproximadamente 10 g/hr num adulto que pese 70 quilos11. Porque o fígado é o local fundamental para o armazenamento e liberação
da glicose, a produção hepática da glicose tem um ritmo mantido. As células do
cérebro e do sangue têm uma necessidade obrigatória de utilizar glicose, independente da insulina e usam a maioria da produção hepática de glicose em
jejum no estado de repouso. Por outro lado, a natureza constante desta necessidade significa que o uso da glicose pelas células do cérebro e do sangue, não
muda o balanço total entre a captação da glicose e a sua utilização e consequentemente não tem efeitos substanciais nos níveis da glicose do plasma. Pelo
contrário, o músculo necessita de glicose em quantidades variáveis, dependendo do nível de actividade e da concentração da insulina. Podemos assim concluir que a determinante principal dos níveis circulantes da glicose é o balanço
entre os processos insulino-dependentes da produção hepática da glicose e a
utilização da glicose pelos músculos. Este balanço é como vimos, muito influenciado pela sensibilidade à insulina.
70
Insulino-resistência e hipertensão arterial
MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS
1. Hiperactividade adrenérgica
2. Efeito anti-natriurético:
a. aumento da reabsorção de sódio
b. níveis aumentados de aldosterona
c. redução da secreção de péptido natriurético auricular
3. Hiperactividade do eixo hipotálamo-hiófise-supra-renal
4. Hipersensibilidade ao sal ingerido
5. Redução na síntese de prostaglandinas vasodilatadoras
6. Vasoconstrição (aumento do cálcio intracelular):
a. estimulação da bomba Na+/H+
b. inibição da actividade da Na+-K+-ATPase
c. inibição da actividade da Ca2+-ATPase
7. Aumento da resistência vascular periférica
a. disfunção endotelial
b. acção de vários factores tróficos a nível dos vasos sanguíneos
IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
1. Implementação das medidas básicas de terapêutica tendentes a
reduzir o estado de insulino-resistência e redução do consumo
de sal
2. Abolir medicação anti-hipertensora que aumente a insulino-resistência
71
INSULINO-RESISTÊNCIA E HIPERTENSÃO ARTERIAL
José Silva Nunes
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital de Curry Cabral
A HTA essencial (HTAe) constitui um dos componentes da síndrome metabólica
(SM). Estima-se que cerca de 50% dos doentes hipertensos apresentem aumento da resistência à insulina. Em relação à obesidade, o aumento de cada 1 Kg de
peso corporal associa-se a um aumento de 0.15 mmHg na pressão arterial diastólica. O efeito da obesidade sobre os níveis tensionais parece ser mediado, pelo
menos em parte, através da insulino-resistência (IR) que lhe está associada.
A HTAe foi uma das patologias, inicialmente, incorporadas na primeira definição de
SM por Reaven, em 1988. A primeira associação entre hiperinsulinismo e HTAe foi
descrita na revista “Lancet”, em 1966; vários estudos posteriores demonstraram a
associação presente entre os níveis de insulina, não só com os níveis tensionais,
mas também com outros factores de risco cardiovascular. Contudo, só nos anos 80,
Ferrannini demonstrou um aumento do grau de IR, em doentes hipertensos. Na
prova de tolerância à glicose oral (PTGO), verificou que os doentes hipertensos
apresentavam níveis significativamente mais elevados de glicemia e de insulinemia.
Recorrendo à técnica padrão de avaliação do grau de IR (clamp euglicémico hiperinsulinémico), demonstrou que os doentes hipertensos apresentavam uma redução média de 37% da sensibilidade à insulina, comparativamente aos controlos.
Mais tarde, foi demonstrado que a cada redução de 10 unidades no valor da sensibilidade à insulina (valor M, na técnica de clamp) verificava-se um aumento de
1.7 mmHg na pressão arterial sistólica e de 2.3 mmHg na diastólica.
Apesar da associação comprovada entre IR e HTAe, esta última é uma condição
multifactorial. Nem todos os doentes com HTAe se apresentam com IR, nem
todos os doentes com IR têm HTAe. A questão é saber se a IR, em indivíduos
geneticamente predispostos, induz o desenvolvimento de HTAe ou se IR e HTAe
são o resultado de um factor etiopatogénico comum que induza as duas condições, eventualmente, com desfasamento temporal. Assim, nos últimos anos
várias vezes se tem colocado a seguinte questão: “Estará a IR activamente implicada na génese de HTAe?”.
72
Demonstrou-se que filhos, normotensos, de doentes com HTAe apresentam já
uma redução significativa na sensibilidade à insulina, redução esta semelhante à
verificada em filhos, normoglicémicos, de doentes com diabetes tipo 2. Estes
dados comprovam o papel da hereditariedade na transmissão do estado de IR
e favorecem a teoria de que este estado precede o aparecimento da HTAe. Por
outro lado, vários autores têm vindo a demonstrar que o grau de IR em indivíduos
não hipertensos concede um valor predictivo sobre o desenvolvimento futuro de
HTAe. Além do papel da IR sobre o desenvolvimento de HTAe, aquela também
está associada a um padrão “não-dipper”. Este padrão de variação circadiana
dos níveis tensionais está associado a um pior prognóstico, em termos de eventos cardiovasculares.
Em indivíduos com IR, e geneticamente predispostos, vários mecanismos são
sugeridos como tendo um papel etiopatogénico no desenvolvimento da HTAe:
a) hiperactividade adrenérgica;
b) acção anti-natriurética por:
aumento da reabsorção de sódio, a nível do tubo contornado proximal;
níveis aumentados de aldosterona (secundários à hiperactividade adrenérgica e, possivelmente, devido ao efeito dos níveis aumentados de amilina
a nível do sistema renina-angiotensina-aldosterona);
redução da secreção de péptido natriurético auricular;
c) hiperactividade do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal;
d) hipersensibilidade ao sal ingerido na dieta;
e) redução na síntese de prostaglandinas vasodilatadoras;
f) vasoconstrição secundária ao aumento do cálcio intracelular por:
estimulação da bomba Na+/H+;
inibição da actividade da Na+-K+-ATPase;
inibição da actividade da Cálcio-ATPase.
73
Contudo, embora estes mecanismos possam explicar a elevação transitória dos
níveis tensionais, não são os responsáveis pela manutenção crónica daqueles. A
HTAe mantida deve-se, possivelmente, ao aumento da resistência vascular periférica (RVP) induzida pela acção trófica de vários factores e pela disfunção endotelial. A insulina, bem como vários outros factores de crescimento, actua a nível
da parede vascular, resultando na hipertrofia desta e aumento da relação parede
/ lúmen. Por outro lado, a disfunção endotelial com comprometimento da secreção de substâncias vasodilatadoras, como o óxido nítrico, e aumento na secreção de factores vasoconstritores, como a endotelina, perpetua uma RVP aumentada e subsequente aumento dos níveis tensionais.
O aumento dos ácidos gordos livres (AGL) circulantes parece ser um dos factores intervenientes na disfunção endotelial associada à IR. Ainda relacionado com
a perturbação da função endotelial, e consequente incapacidade vasodilatadora, parece estar envolvida a dimetil-arginina assimétrica (ADMA – asymmetric
dimethylarginine). A ADMA é um inibidor endógeno da sintetase do óxido nítrico
e correlaciona-se, directamente, com o grau de IR.
A favor do papel da IR na etiopatogenia da HTAe encontram-se, ainda, os estudos
que demonstram que certos agentes insulino-sensibilizadores, como as tiazolidinedionas, têm a capacidade de reduzir os níveis de pressão arterial. Um dos mecanismos, pelos quais intervêm na redução dos níveis tensionais, foi demonstrado
ser pela inibição da proliferação de células musculares lisas induzida pela insulina.
Os mecanismos etiopatogénicos aventados para explicar a associação entre IR
e HTAe partem, contudo, da teoria da IR selectiva ou diferenciada, i.e., parte dos
mecanismos resultam de um aumento da resistência à insulina e a outra parte
resulta da acção do hiperinsulinismo compensatório em sistemas que mantém
uma normal sensibilidade à insulina. Exemplo da manutenção de uma normal
sensibilidade à insulina parece ser o sistema nervoso simpático (SNS). Assim, o
hiperinsulinismo compensatório (da resistência à acção de insulina em outros
sistemas) traduzir-se-ia, no SNS, em hiperactividade. Tal tem sido demonstrado,
nomeadamente, através do doseamento da excreção urinária de noradrenalina.
Nestes estudos, a redução aguda da insulinemia resultou na redução, proporcional, dos níveis tensionais e dos níveis plasmáticos de noradrenalina.
74
A HTAe é um dos factores, manifestamente, associados a disfunção a nível do
endotélio, situação associada a aterogenecidade. A ligação das células mononucleares circulantes (CMNC) ao endotélio constitui o primeiro passo da aterogénese; foi demonstrado que as CMNC de indivíduos com HTAe apresentavam uma
maior adesividade ao endotélio do que aquelas de indivíduos normotensos.
Contudo, o grau de adesividade apresentava uma maior correlação com o grau de
IR do que com os níveis de pressão arterial, quer em indivíduos hipertensos, quer
nos normotensos. Mais, os níveis plasmáticos das moléculas envolvidas no processo de adesidade celular, como a ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule-1) e
a VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1), apresentam uma correlação
directa com o grau de IR. Assim, os indivíduos com HTAe e IR teriam as condições
mais propícias para a iniciação, promoção e aceleração do processo aterogénico.
A hipoadiponectinemia tem sido outro dos factores que tem vindo a estar implicado na génese da HTAe associada ao SM (os níveis tensionais encontram-se
inversamente associados à concentração de adiponectina, independentemente
do grau de IR).
Considerando-se a SM como um estado de inflamação subclínica, também a
HTAe está associada a aumento dos marcadores inflamatórios. Contudo, mais
do que estar associada à inflamação subclínica parece que a HTAe constitui, por
si só, um factor indutor / perpetuador do processo inflamatório, através do factor
de crescimento endotelial vascular (VEGF – vascular endothelial growth factor).
Admitindo que a HTAe é induzida pela IR, é óbvio que a melhoria do estado de
IR, conduz a uma melhoria da HTAe. A adopção de medidas básicas de terapêutica, como a dieta e o exercício físico, conduzem, por si só, à redução dos
níveis tensionais e da insulinémia, em doentes com grau significativo de IR. Além
destas medidas, a introdução de terapêutica com biguanidas ou tiazolidinedionas conduz a uma adicional melhoria da sensibilidade à insulina e, assim, favorece a redução dos níveis tensionais. Se, nestes indivíduos, a introdução das
medidas básicas de terapêutica para combater a IR e a HTAe (dieta, exercício
físico e restrição salina), junto com a terapêutica específica para redução da IR,
não são suficientes para normalizar os níveis de pressão arterial, há que recorrer
à terapêutica com agentes hipotensores.
75
Se um dos principais elos de ligação entre a IR e a HTAe parece residir na disfunção endotelial. Uma terapêutica hipotensora que melhorasse, também, a função do endotélio pareceria ter um duplo efeito benéfico; tal objectivo parece ser
conseguido com os agentes que actuam no eixo renina-angiotensina-aldosterona, i.e.,inibidores da enzima de conversão da angiotensina e antagonistas dos
receptores da angiotensina II.
76
Insulino-resistência e dislipidemia
Hiperinsulinemia, obesidade central…
↓ da actividade da enzima lipoproteína lípase
↑ apoproteína C-III
↑ enzima transportadora de ésteres de colesterol e da lípase
hepática
↑ produção hepática e ↓ do catabolismo de lipoproteínas de
muito baixa densidade
↑ níveis plasmáticos de triglicerídeos
↓ lipoproteínas de alta densidade
Alt. na composição das lipoproteínas de baixa densidade
(LDL pequenas e densas)
77
INSULINO-RESISTÊNCIA E DISLIPIDEMIA
Isabel Palma
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospital Geral de Santo António – Porto
A insulino-resistência não é por si só uma doença, mas uma anomalia fisiológica
que aumenta a probabilidade do desenvolvimento de algumas alterações como,
dislipidemia, intolerância à glicose, disfunção endotelial, aumento dos factores procoagulantes, entre outras (tabela 1). O facto destas anomalias ocorrerem com
maior frequência nos indivíduos insulino-resistentes, faz com que estes tenham um
risco aumentado de desenvolverem algumas síndromes clínicas como é o caso da
diabetes mellitus tipo 2, da doença cardiovascular, da hipertensão arterial, da obesidade visceral, do ovário poliquístico, da esteatose hepática de etiologia não
alcoólica, de algumas neoplasias e da apneia do sono.
Os componentes majores da dislipidemia que ocorrem na insulino-resistência são:
1. aumento dos níveis plasmáticos de triglicerídeos (TG)
2. diminuição do diâmetro das partículas LDL (LDL pequenas e densas)
3. diminuição das lipoproteínas de alta densidade (HDL)
4. acumulação pós-prandeal de partículas ricas em triglicerídeos
O aumento dos TG corresponde ao aumento de lipoproteínas contendo apoproteína B (apo B), a qual está presente nos precursores metabólicos das LDL, isto é, nas
lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteínas de densidade intermédia (IDL) e obviamente nas partículas LDL. No seu conjunto estas lipoproteínas
contendo apoB, constituem a fracção designada por colesterol não – HDL. No perfil lipídico aterogénico, há habitualmente um aumento no número de lipoproteínas
contendo apoB, ainda que os níveis de LDL não estejam elevados.
Permanece por esclarecer completamente a regulação da secreção hepática de
lipoproteínas. Sabe-se contudo que a hiperinsulinemia e a obesidade central,
que tipicamente acompanham a insulino-resistência, contribuem para a excessiva produção hepática de VLDL.
78
As VLDL são lipoproteínas constituídas por um núcleo lipídico (80-95% de TG e
2-7% de colesterol) rodeado por fosfolipídeos, colesterol livre e apoproteínas
(apos B 100, CI, Cll, Clll, e apo E). Algumas das alterações metabólicas da insulino-resistência que levam à excessiva produção de partículas VLDL são:
1. aumento dos níveis plasmáticos de ácidos gordos livres e glicose, que regulam a produção de VLDL a nível hepático (aumento da produção de VLDL).
2. aumento dos níveis de TG no fígado, que inibem a degradação de apo B, a
qual tem como papel principal transportar lipídeos para fora do fígado.
3. diminuição dos níveis de lipoproteína lípase (LPL). Esta enzima é sintetizada
no tecido adiposo e muscular e actua na lipólise das lipoproteínas ricas em
TG. A sua diminuição leva a diminuição da “clearance” destas partículas.
4. aumento da síntese de apo CIII (componente apoproteico major das VLDL).
Esta apoproteína interfere com a acção da LPL, diminuindo-a e interfere com
a captação dos remanescentes VLDL por intermédio dos receptores hepáticos
das LDL. Como resultado final temos aumento de lipoproteínas ricas em TG.
Níveis normais de LDL, geralmente resultam de um equilíbrio no metabolismo
das lipoproteínas não-HDL; este processo é mediado por enzimas, cofactores e
receptores lipoproteicos. As enzimas chave são a LPL, a lípase hepática (LH) e
a lecitina colesterol acil transférase (LCAT); os cofactores são a CETP (proteína
transportadora de ésteres de colesterol), a proteína transportadora de fosfolipídeos (PLTP), e os receptores que incluem os receptores hepáticos LDL.
Normalmente as VLDL na presença de LPL, CETP e PLTP transformam-se em IDL.
Por sua vez a LH parece ser a enzima chave na conversão de IDL em LDL (Fig.1).
As partículas LDL são constituídas por 40 a 50% de colesterol (70% do qual está
esterificado), 5 a 15% de TG e 20 a 25% de fosfolipídeos. A apoproteína característica, quase exclusiva, é a apo B100. As LDL são caracterizadas por heterogenicidade na densidade, tamanho e composição.
Vários estudos têm demonstrado que doentes com insulino-resistência têm
caracteristicamente partículas LDL pequenas e densas (tipo B), as quais estão
79
depletadas de ésteres de colesterol e enriquecidas de apo B. A associação de
insulino-resistência e diâmetro de partículas LDL não se relaciona directamente
com os níveis de insulinemia mas com alterações do metabolismo lipídico.
Os mecanismos envolvidos na formação das LDL pequenas e densas são:
1. troca de ésteres de colesterol das LDL por TG das VLDL. Produção de partículas LDL ricas em TG que podem sofrer lipólise transformando-se em partículas pequenas e densas.
2. alteração no metabolismo das VLDL, levando à produção de partículas LDL
depletadas de colesterol.
As HDL são lipoproteínas constituídas por 5-10% de TG, 15-25% de colesterol,
20-30% de fosfolipídeos e por uma variedade de apoproteínas (apo AI, II, IV, Apo
CI, II, III, e Apo E).
Apesar dos mecanismos que regulam o metabolismo das HDL não serem completamente conhecidos, a diminuição do potencial aterogénico levada a cabo
por estas lipoproteínas é incontestável.
Os mecanismos que na insulino-resistência podem levar à diminuição das HDL são:
1. alteração da lipólise de partículas VLDL, que impede o transporte de apoproteínas e fosfolipídeos das lipoproteínas ricas em TG para as HDL.
2. troca de ésteres de colesterol das HDL por TG das VLDL.
3. aumento da actividade da lípase hepática (aumento da “clearance” das HDL).
4. alteração na função hepática com diminuição da produção de apo A1 e/ou
diminuição da secreção hepática de partículas HDL nascentes.
Uma maneira simples de quantificar a aterogenicidade do perfil lipídico é determinar os níveis de colesterol não-HDL. Este valor é obtido pela diferença entre o
colesterol total e o colesterol HDL. O colesterol não – HDL contém todo o colesterol das partículas VLDL, IDL e LDL, e correlaciona-se bem com o valor da apo B
plasmática total.
80
A dislipidemia característica da insulino-resistência (aumento TG, diminuição
HDL, LDL tipo B), precede muitas vezes a completa manifestação clínica da síndrome metabólica.
Tabela 1. Anomalias associadas à insulino-resistência e hiperinsulinemia compensadora
Dislipidemia
Intolerância à glicose
Disfunção endotelial
Alterações hemodinâmicas
Aumento dos marcadores de inflamação
Alterações do metabolismo do ácido úrico
Aumento dos factores procoagulantes
Aumento da secreção de testosterona (ovário)
Alterações respiratórias do sono
Indivíduos saudáveis
LPL
HL
VLDL
IDL
CETP / PLTP
LDL
CETP/PLTP
Dislipidemia aterogénica
IDLG
VLDLG
VLDLP
LDLG
IDLP
LDLP
Fig. 1 – Base metabólica da dislipidemia aterogénica. Representação esquemática da
interconversão de VLDL a LDL, em indivíduos saudáveis e indivíduos com insulinoresistência. Partículas de VLDL, IDL, e LDL de tamanho normal, são produzidas como
resultado da acção de LPL, LH e CETP e PLTP na presença de receptores LDL normais.
Lipoproteínas pequenas resultam de um desequilíbrio na acção destas enzimas e
cofactores, e são preponderantes na dislipidemia aterogénica. Um grande número de
lipoproteínas pequenas pode resultar da produção excessiva de VLDL pelo fígado, ou
de diminuição da “clearence” pelos receptores hepáticos de lipoproteinas.
81
DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO (NAFLD)
Serviço de Gastrenterologia, Hospital S. Sebastião; Hospital Egas Moniz.
A doença do fígado gordo não-alcoólico (NAFLD) é uma doença que se caracteriza pela presença de achados histológicos característicos de doença hepática alcoólica (esteatose com ou sem inflamação e fibrose) em doentes abstinentes ou não consumidores de quantidades significativas de álcool. Clinicamente,
a NAFLD é um diagnóstico de exclusão que deve ser considerado num doente
com consumo de álcool inferior a 20g/dia e serologia negativa para doenças
congénitas e adquiridas do fígado. O achado de esteatose nos estudos de imagem apoia o diagnóstico que deve ser definitivamente estabelecido e estadeado
através da biópsia hepática.
Em termos histológicos caracteriza-se pela presença de esteatose macrovesicular e engloba 2 tipos de lesões:
1. esteatose (ausência de inflamação e/ou fibrose) – NAFLD
2. esteatohepatite (presença de inflamação e/ou fibrose) – NASH
Considerada durante muito tempo uma entidade benigna, na última década
vários estudos evidenciaram o risco de progressão da NAFLD para cirrose, passando pelo estádio intermédio de NASH, e o seu potencial de desenvolvimento
de carcinoma hepatocelular1-3. Uma questão de maior importância é se o processo de carcinogénese hepático resulta da cirrose subjacente ou é favorecida
pela esteatose por si só. Alguns dados experimentais apoiam esta hipótese,
nomeadamente a tendência da carcinogénese devido à resistência à insulina e
ao stress oxidativo3.
Em termos fisiopatológicos, é universalmente aceite a teoria dos «two-hit»4
1. resistência à insulina / hiperinsulinemia
a insulino-resistência ao nível do músculo e do tecido adiposo aumenta a lipólise periférica que conduz a maior quantidade dos ácidos gordos livres disponíveis para captação e oxidação hepáticas resultando no acréscimo de sínte-
82
se hepática de triglicerídeos. Se a capacidade hepática de síntese e secreção
das VLDL é ultrapassada, o excesso é armazenado no hepatócito sob a forma
de vacúolos de gordura (esteatose);
2. stress oxidativo intra-hepático
secundário à disfunção mitocondrial e à produção de radicais livres intrahepáticos que agravam as lesões através da peroxidação lipídica das membranas intracelulares. Este fenómeno é promotor de inflamação e fibrose que
são achados histológicos característicos da esteatohepatite.
Apenas recentemente foi reconhecida como doença hepática crónica sendo
uma causa frequente de alteração da bioquímica hepática em adultos com obesidade1,2 e com diabetes5, ambas associadas a resistência à insulina, e em adultos com dislipidemia. Porém, há evidência crescente que a NAFLD, incluindo formas mais agressivas, pode existir com bioquímica hepática normal6.
O conteúdo hepático de gordura correlaciona-se significativamente com as concentrações séricas de insulina e triglicerídeos7 mas parece ser independente do
IMC e da gordura visceral e cutânea5. Em conclusão, a obesidade é um factor de
risco de NAFLD promovendo a esteatose através das alterações metabólicas
que lhe estão associadas – insulino-resistência / hiperinsulinemia.
Existe actualmente ampla evidência clínica de que a NAFLD está associada a
resistência à insulina e dislipidemia traduzindo a expressão hepática da síndrome metabólica, razão pela qual alguns autores defendem que a NAFLD não deve
ser considerada uma doença primária hepática mas uma entidade clínica que
deve integrar a síndrome de insulino-resistência7.
As medidas terapêuticas visam a sensibilização à insulina, podendo ser não farmacológicas (controlo do peso e aumento da actividade física) e farmacológicas.
Os fármacos mais promissores são a metformina e as glitazonas.
Estudos recentes 8-9 mostraram que a metformina e a pioglitazona podem normalizar a bioquímica hepática e melhorar a histologia.
83
O fármaco mais utilizado é a metformina. Está em curso um grande estudo controlado metformina versus placebo.
A quantificação dos depósitos hepáticos de gordura, a bioquímica hepática e o
padrão histológico são parâmetros relevantes de monitorização terapêutica. A
quantificação da esteatose pode ser feita por diversos métodos, de que se destaca como técnica de referência a medição directa por biópsia hepática, que tem
a vantagem adicional da caracterização histológica; a sua utilização é limitada
pelos riscos associados. As técnicas não invasivas como a ecografia, a tomografia axial computadorizada (TAC), a ressonância magnética nuclear (RMN) e a
espectroscopia de protões por RMN podem ser usadas como alternativa à biópsia hepática na estimativa dos depósitos hepáticos de gordura, sendo a espectroscopia de protões por RMN a mais específica10.
Em conclusão, a NAFLD é uma entidade relevante do ponto de vista clínico, que
se associa à insulino-resistência e a diversas alterações metabólicas podendo,
por isso, ser integrada na síndrome de insulino-resistência. Fica por esclarecer
em definitivo o papel do fígado gordo na resistência hepática à insulina; a acumulação de gordura no fígado será um factor determinante de resistência à insulina ou apenas um fenómeno secundário?
84
Insulino-resistência e síndrome do ovário poliquístico
A incidência de SOP é aproximadamente de 1 em 12 mulheres em
idade fértil.
Associa-se a alterações da reprodução (infertilidade) a curto-prazo
e a disfunção metabólica a longo prazo (risco de diabetes tipo 2 e
doença vascular).
Incidência de sintomas em mulheres com SOP: irregularidades
menstruais (70%), obesidade (50%), hirsutismo (70%), alopecia
androgénica (10%) e acne (30%).
Nova definição de SOP (consenso de Roterdão) – 2 dos 3 critérios
seguintes.
Presença de ovários poliquísticos ne ecografia pélvica
Oligo / anovulação
Evidência clínica e/ou bioquímica de hiperandrogenismo
Está frequentemente associado a obesidade e a síndrome
metabólica.
É essencial a avaliação do perfil lipídico e glicídico em mulheres
obesas com SOP.
85
INSULINO-RESISTÊNCIA E SÍNDROME DO OVÁRIO
POLIQUÍSTICO
Elisabete Rodrigues
Hospital São João – Porto
A síndrome do ovário poliquístico (SOP) é a patologia endócrina mais comum em
mulheres jovens, afectando cerca de 4 a 12% das mulheres em idade fértil.
Apesar de ser uma entidade heterogénea as suas características fundamentais
são o hiperandrogenismo e as irregularidades menstruais.
Desde a sua descrição em 1953 por Stein e Leventhal, muito se tem esclarecido
acerca da sua fisiopatologia, desde a contribuição de factores genéticos e
neuro-endócrinos até à melhor compreensão da relação entre obesidade, insulino resistência (IR) e SOP. O reconhecer da importância da IR na etiopatogénese
desta síndrome foi crucial na mudança do modo como estas mulheres passaram
a ser encaradas: não somente portadoras de problemas cosméticos e de infertilidade mas de potenciais alterações metabólicas que implicam risco acrescido
de diabetes tipo 2 e de eventos cardiovasculares. Constituem portanto um importante grupo em termos de risco cardiovascular onde não pode ser desperdiçada
a oportunidade de se exercer uma medicina preventiva.
Critérios diagnósticos
A definição da síndrome tem evoluído ao longo dos anos, tendo sido recentemente proposto pela Sociedade Europeia de Reprodução Humana e
Embriologia e pela Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva um novo consenso acerca da definição do SOP. De acordo com este, pode afirmar-se o diagnóstico na presença de 2 dos 3 critérios seguintes: 1) oligo anovulação; 2) evidência clínica ou bioquímica de hiperandrogenismo; 3) presença de ovários poliquísticos. Permanece como sendo um diagnóstico de exclusão, pelo que devem
ser excluídas doenças com fenótipo que mimetizem o SOP, tais como hiperplasia supra-renal congénita, tumores produtores de androgénios e S. Cushing.
Ovários poliquísticos – Os critérios ecográficos de ovários poliquísticos também
evoluíram, sendo actualmente definidos (consenso de Roterdão) pela presença
de 12 ou mais folículos em cada ovário com dimensões entre 2 e 9 mm e/ou
86
volume ovárico aumentado (> 10 ml). A distribuição dos folículos e o aumento
da ecogenicidade do estroma foram eliminados como critérios de diagnóstico.
Deve preferir-se a ecografia por via transvaginal e caso seja detectado um folículo dominante (> 10 mm) ou corpo lúteo, o exame deverá ser repetido.
As mulheres que apenas apresentem morfologia de ovário poliquístico na ecografia, mas sem irregularidades menstruais nem hiperandrogenismo associados
não são consideradas como tendo SOP.
Irregularidades menstruais – As irregularidades menstruais iniciam-se tipicamente no período peripubertário, podendo mesmo ocorrer atraso da idade da
menarca, e poderão traduzir-se por oligomenorreia ou amenorreia. Além de irregularidades menstruais os ciclos são geralmente anovulatórios, causando portanto infertilidade.
Hiperandrogenismo – A maioria das mulheres com SOP tem evidência clínica e
bioquímica de hiperandrogenismo.
1. Hiperandrogenismo clínico: As principais manifestações clínicas são hirsutismo, acne e alopecia androgénica (tipo masculino). Só muito raramente surgem sinais de virilização, como hipertrofia do clitóris e modificação da voz
(mais grave), pelo que a sua presença implica o despiste de tumores produtores de androgénios.
2. Hiperandrogenismo bioquímico: A testosterona livre é o androgénio que mais
frequentemente está elevado e é o teste mais sensível para estabelecer hiperandrogenismo. Tal deve-se ao facto dos níveis aumentados de insulina (frequente no SOP) e dos androgénios actuarem a nível hepático diminuindo a
produção de SHBG (sex hormone binding globulin). Nas mulheres obesas
com SOP os níveis de SHBG estão igualmente diminuídos (efeito da obesidade per si), o que origina aumento da testosterona livre.
Outros androgénios, como a testosterona total, androstenediona e DHEAS também podem estar aumentados. Outros achados bioquímicos frequentes mas
nem sempre presentes são aumento da LH ou razão LH / FSH aumentada (avaliada na fase folicular precoce).
87
Insulino-resistência
Apesar da IR não fazer parte dos critérios diagnósticos do SOP a sua importância na patogénese da síndrome não pode ser negada (fig.1). A associação entre
hiperinsulinemia e SOP foi descrita pela primeira vez em 1980 por Burghen, que
encontrou uma correlação positiva entre insulina, androstenediona e testosterona em mulheres com SOP. O hiperandrogenismo correlaciona-se positivamente
com a IR em mulheres com SOP, tenham ou não excesso de peso.
Sabemos que a obesidade e a obesidade abdominal são comuns nas mulheres
com SOP (10 a 50% têm IMC> 25Kg/m2), o que agrava as características da IR,
interactuando de forma sinergística com o grau de IR presente nas mulheres
magras. Nestas foram descritos defeitos pós-receptor na acção da insulina
semelhantes aos encontrados na obesidade e diabetes tipo 2. Dunaif e col. verificaram existir em 50% dos fibroblastos retirados de mulheres com SOP diminuição da autofosforilação do receptor da insulina, resultante do aumento da fosforilação da serina. Esta fosforilação da serina está associada à diminuição da
autofosforilação da tirosina do receptor da insulina e constitui o mecanismo provável da IR induzida pelo TNF-α. Uma vez que a fosforilação da serina da
P450c17 (enzima reguladora principal da biossíntese de androgénios) aumenta
a actividade enzimática levando a maior síntese de androgénios é possível que
um único defeito (fosforilação da serina) possa originar quer IR quer hiperandrogenismo num subgrupo de mulheres com SOP.
Calcula-se que 20 a 40% das mulheres com SOP têm tolerância à glicose diminuída, número este que é cerca de 7 vezes maior que em mulheres da mesma
idade e com o mesmo peso. Igualmente a prevalência de diabetes tipo 2 está
aumentada nesta população (15% versus 2,3% nas mulheres normais). As
mulheres magras com SOP têm menor prevalência de alterações da tolerância à
glicose que as obesas com SOP, mas mesmo as magras com SOP têm maior
prevalência que a população controlo da mesma idade e peso.
De acordo com o consenso de Roterdão não são necessários testes clínicos de
IR para fazer o diagnóstico de SOP nem para seleccionar o tratamento. Todavia
nas mulheres obesas com SOP deve ser rastreada a síndrome metabólica,
incluindo a utilização de prova de tolerância à glicose oral (PTGO) para excluir
intolerância à glicose.
88
Ainda segundo este consenso em mulheres não obesas com SOP serão necessários mais estudos para determinar a utilidade destes testes, embora possam
ser considerados se existirem outros factores de risco de IR, tais como história
familiar de diabetes.
Insulino-resistência
Obesidade central
Manifestações
endócrinas
Manifestações
metabólicas
↑ Insulina
Fígado
↓SHBG
Ovário
Suprarrenal
Diminuição Hipertensão Dislipidemia
da tolerância
arterial
à glicose
↑ Androgénios
Apresentação
clínica
Irregularidades
menstruais
Sequelas
a longo-prazo
Hirsutismo
Doença cardiovascular
Fig.1 – Papel da insulino resistência nas manifestações da síndrome do ovário poliquistico.
Quadro 1 – Insulina e potenciais mecanismos pelos quais pode aumentar a secreção e acção dos androgénios
Aumento da síntese de androgénios no ovário
Aumento da síntese de androgénios a nível supra-renal
Diminuição da síntese de SHBG (sex hormone binding globulin) ⇒
aumento de testosterona livre
Diminuição da síntese de IGFBP-1 ⇒ aumenta disponibilidade de IGF-1
Aumento da secreção de LH?
Quadro 2 – Critérios de diagnóstico de Síndrome do Ovário Poliquístico
1990 – Critérios NIH (ambos são necessários)
1. Anovulação crónica e infertilidade.
2. Sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo e exclusão
de outras etiologias
2003 – Critérios revistos (Consenso de Roterdão) – 2 dos 3 seguintes
1. Oligo ou anovulação
2. Sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo
3. Ovários poliquísticos
e exclusão de outras etiologias (hiperplasia supra renal congénita,
tumores produtores de androgénios, S. Cushing)
Quadro 3 – Características clínicas da síndrome do ovário poliquístico
Oligomenorreia / amenorreia
Hirsutismo
Obesidade
Acne
Infertilidade
Acantose nigricans
Alopecia androgénica
89
90
Insulino-resistência e neoplasias
A associação entre obesidade e cancro é conhecida desde os anos
40. Os mecanismos fisipatológicos responsáveis por esta associação
só começaram a ser esclarecidos a partir dos anos 90.
As neoplasias mais frequentemente relacionadas com a obesidade e
a resistência à insulina são os tumores hormonodependentes e cancros do tubo digestivo.
A “hipótese insulínica” permite estabelecer uma relação entre a obesidade visceral, a aterosclerose e o cancro. De acordo com esta teoria, a estimulação da proliferação celular deve-se ao efeito mitogénico da insulina e factores de crescimento pertencentes ao sistema
IGF.
Este modelo permite explicar a intervenção de uma alimentação rica
em vegetais e fruta e com baixo valor calórico associada à actividade física na prevenção e melhoria do prognóstico de determinados
cancros.
Insulino-resistência e neoplasias
91
INSULINO-RESISTÊNCIA E NEOPLASIAS
Ana Paula Santos
Instituto Português de Oncologia – Porto
A associação entre obesidade e cancro tornou-se evidente no final da década de
40 através da análise das estatísticas de mortalidade das companhias de seguros. Desde essa altura, múltiplos estudos epidemiológicos e experimentais têm
vindo a confirmar o aumento de incidência de determinados cancros nos indivíduos obesos, nomeadamente os tumores hormonodependentes e neoplasias
digestivas, como o cancro da próstata no homem, da mama, do colo e do útero
na mulher e do fígado, pâncreas, cólon e recto, vesícula e rim em ambos os
sexos. A obesidade e o excesso ponderal são responsáveis por uma em cada
sete mortes por cancro no sexo masculino e uma em cada cinco no sexo feminino, sendo a maior causa evitável de neoplasia nos indivíduos não fumadores.
Uma redução do excesso de peso e da obesidade em 50% evitaria 36 000 casos
de cancro por ano na Europa.
Esta relação é ainda mais estreita na obesidade visceral. Estudos recentes têm
vindo a demonstrar que, associada a outras co-morbilidades como a doença cardiovascular, a diabetes tipo 2, a HTA essencial, a síndrome do ovário poliquístico,
a doença hepática não alcoólica e a síndrome obstrutiva da apneia do sono, a síndrome de insulino-resistência aumenta o risco para determinadas neoplasias.
Com efeito, os indivíduos com cancro colorectal, da mama e da próstata apresentam níveis elevados de insulina e a presença da síndrome metabólica parece
conferir maior risco para cancro da próstata e mama. Com efeito, num estudo
caso-controlo envolvendo 43 doentes com cancro da mama recém-diagnosticado, a síndrome metabólica (classificação NCEP / ATPIII) aumentava quatro vezes
o risco para aquela neoplasia. Além disso, as mulheres com cancro da mama
apresentavam níveis significativamente mais elevados de insulina e peptídeo C e
eram mais insulinorresistentes quando comparadas com um grupo controlo.
Outros dados favorecem esta associação: as principais causas de morte das
mulheres com SOP são a diabetes tipo 2, a doença cardiovascular e o cancro da
mama; a esteatohepatite não alcoólica tende actualmente a ser a principal causa
de carcinoma hepatocelular, ultrapassando a cirrose alcoólica.
92
A fisiopatologia da associação entre insulino-resistência e cancro começa ser
clarificada, envolvendo mecanismos complexos relacionados com o excesso de
insulina circulante. A “hipótese insulínica” estabelece uma ligação entre o estilo
de vida ocidental, o risco de aterosclerose e o risco de cancro. O mecanismo
fisiopatológico pelo qual o hiperinsulinismo levaria à estimulação da proliferação
das células e à transformação neoplásica, relaciona-se essencialmente com a
estimulação do sistema IGF. No caso dos tumores hormonodependentes, relaciona-se também com os níveis elevados de androgénios e estrogénios livres
devidos, por um lado, a uma maior actividade da enzima aromatase e por outro
lado a uma diminuição da produção hepática de SHBG, a proteína de transporte das hormonas sexuais. No modelo mais bem estudado, o da neoplasia da
mama, a IGF1 e a insulina actuam sinergicamente com os estrogénios livres nas
células epiteliais mamarias como factores de estimulação da proliferação celular
levando ao aparecimento da neoplasia. Outro exemplo da influência do sistema
IGF na patogénese da neoplasia é o cancro do cólon. O sedentarismo e a dieta
do tipo ocidental são, tal como para a síndrome metabólica, factores de risco
para cancro do cólon. Verifica-se existir uma associação entre os níveis de GH e
de IGF1 e o aumento da proliferação do epitélio cólico. As células neoplásicas
do cólon produzem IGF1 de um modo autócrino e parácrino, possuindo receptores para IGF1. Na acromegalia, uma doença caracterizada pelo aumento de
GH e IGF1 e resistência à insulina, o risco de cancro do cólon está aumentado.
A hipótese insulínica explica não só a associação entre obesidade visceral e cancro, como a importância de uma alimentação rica em vegetais e fruta e do exercício físico na prevenção de determinados cancros e mesmo da influência da
perda de peso no prognóstico dos doentes com neoplasia já estabelecida. Do
mesmo modo, está demonstrada experimentalmente a acção de fármacos insulinossensibilizadores como a metformina e os agonistas dos receptores PPAR-γ
e das estatinas na diminuição da proliferação celular das células neoplásicas.
Insulino-resistência e apneia do sono
93
INSULINO-RESISTÊNCIA E APNEIA DO SONO
Helena Cardoso
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospital Geral de Santo António
O sono é um estado complexo que ocupa um terço da vida humana. Podendo
parecer um estado passivo, é porém um processo muito activo e dinâmico. Um
eventual colapso parcial ou completo das vias aéreas durante o sono leva à ocorrência de hipopneias ou apneias que ocorrendo de um modo repetitivo definem
a síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS). O índice de apneia / hipopneia
(I. A/H), que corresponde ao número de apneias e hipopneias por hora de sono,
é geralmente usado para definir a doença.
A apneia de sono durante muito tempo foi tratada como uma anomalia das vias
respiratórias mais do que como uma doença sistémica. No entanto a forte associação entre SAOS e obesidade e entre SAOS e complicações cardio-vasculares
veio pôr em causa essa posição.
Para além do sexo (masculino), a obesidade é o maior factor de risco para a apneia
do sono. No entanto os mecanismos pelos quais a obesidade causa apneia de sono
não estão completamente esclarecidos, havendo muitas hipóteses em aberto.
Os estudos iniciais centravam-se nos mecanismos pelos quais o excesso de gordura comprometia a mecânica pulmonar e a permeabilidade das vias aéreas. O
mais óbvio e de acordo com essa visão mecânica será que a deposição de gordura na região cervical leve a um colapso mais fácil das vias aéreas o que associado à diminuição fisiológica do tono muscular durante o sono, agrava o aumento da resistência das vias aéreas ao fluxo do ar. Também a deposição de gordura
no tórax e abdómen poderá resultar em redução do volume pulmonar. Estudos
recentes sugerem que a diminuição do volume pulmonar facilita o colapso das vias
aéreas. Algumas formas de obesidade assumem pois um papel mais importante
na patogénese da SAOS. Quer a deposição de gordura na região cervical, quer o
excesso de tecido adiposo subcutâneo no tronco e abdómen, quer o tecido adiposo visceral são melhores preditores de SAOS do que a obesidade em geral.
Mas outros possíveis mecanismos relacionam a obesidade com a apneia de
sono. Uma hipótese será pelas hormonas produzidas no tecido adiposo. Por
94
exemplo, a leptina, para além da sua acção no controlo do peso, pode ter
acções importantes, nomeadamente a nível do estímulo ventilatório. Os ratinhos
deficientes em leptina hipoventilam e têm uma resposta diminuída à hipercapnia,
tendo-se demonstrado que a administração de leptina corrige estas anomalias
independentemente da variação do peso corporal. E assim, através dos seus
efeitos no estímulo ventilador, os níveis elevados de leptina (ou o estado subjacente de resistência à leptina) podem desempenhar um papel patogénico no
aparecimento da apneia de sono.
Mas também é possível que a apneia do sono possa ter um papel causal no desenvolvimento ou agravamento da obesidade. Estudos epidemiológicos implicam a
redução do sono como um factor de risco para o desenvolvimento de obesidade.
Também os dados da literatura que implicam a apneia do sono na patogénese
da tolerância alterada à glicose são cada vez em maior número. A hipóxia intermitente e a fragmentação do sono características da SAOS podem desencadear
uma cascata de fenómenos, nomeadamente a activação do sistema nervoso
autónomo, alterações neuroendócrinas e libertação de mediadores pró-inflamatórios potentes, tais como o TNF-α e IL-6, actores conhecidos pelo papel importante que desempenham na síndrome da RI.
A recente explosão de investigação nesta área e que inclui estudos de fisiologia
em animais e humanos, estudo em roedores geneticamente alterados e estudos
epidemiológicos em larga escala, revolucionaram a aproximação à apneia do
sono que passou do domínio do fisiologista respiratório para a necessidade de
uma aproximação multidisciplinar. A investigação da patofisiologia da apneia do
sono requer agora a colaboração activa de investigadores com especialização
em genética, fisiologia cardiorespiratória, endocrinologia, entre muitos outros.
Os dados de estudos clínicos e epidemiológicos que mostram associações
fortes da apneia do sono com componentes da síndrome de insulino-resistência (diabetes mellitus, obesidade visceral, hiperlipidemia e hipertensão
arterial) denotam a complexidade da sua patofisiologia e expressão.
A demonstração de que a SAOS pode aumentar a tensão arterial sistémica é
dada por estudos populacionais como o Wisconsin Sleep Cohort Study e o Sleep
95
Heart Health Study. O aumento da tensão arterial foi demonstrado, quer durante
o sono quer durante o estado de vigília, independentemente da idade, sexo e
índice de massa corporal. Os valores tensionais quer sistólicos quer diastólicos
apresentam uma relação linear directa com o índice de apneia / hipopneia e a
percentagem de tempo de sono em dessaturação.
Quando nós comparámos indivíduos obesos com e sem SAOS verificámos que
embora não houvesse diferença significativa no que dizia respeito a idade, peso,
altura e índice da massa corporal, os doentes com SAOS apresentavam uma maior
resistência à insulina, determinada pelo método do modelo mínimo. A diferença da
SI entre os grupos foi significativa, o grupo com SAOS apresentando um valor de
SI médio de 0,78 (x10-4.min-1.µU-1.ml-1) versus 1,88 no grupo sem SAOS (p=0,037).
Comparação dos dois grupos de obesos com e sem síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS).
Parâmetros
n
Idade (anos)
Peso (Kg)
Cintura (cm)
Anca (cm)
Cintura / Anca
SI(x10-4.min-1.mU-1.ml-1)
SG (min-1)
Obesos com
SAOS
Obesos sem
SAOS
média ± SEM
média ± SEM
6
45,1 ± 2,2
127,3 ± 12,4
132,1 ± 8,3
139,2 ± 4,7
0,95 ± 0,03
0,78 ± 0,2*
0,015 ± 0,002
6
41,8 ± 3,2
129,2 ± 12,7
126,4 ± 8,8
136,5 ± 5,7
0,93 ± 0,05
1,88 ± 0,9*
0,017 ± 0,003
t
Valor
de P
0,858
-0,110
0,466
0,362
0,326
-2,492
-0,491
0,411
0,950
0,651
0,725
0,752
0,037
0,635
In Contribuição para o estudo da sensibilidade à Insulina na Obesidade e na Síndrome
Metabólica. Porto, Helena Cardoso, 1999.
Vgontzas e colaboradores determinaram a distribuição de gordura corporal por
TAC em doentes obesos com apneia de sono e em controlos obesos sem apneia
de sono. Os doentes com apneia de sono apresentavam maior quantidade de gordura visceral a nível de L1, L3, L4, e L5 (P<0.05). A gordura visceral correlacionava-se de modo significativo com os índices de SAOS, nomeadamente com o índice de apneia / hipopneia e com a saturação mínima de O2. Estes dados são consistentes com outros relatos de que a acumulação de gordura visceral é um importante factor de risco para a SAOS nos obesos. No mesmo estudo, quer os níveis
de glicemia de jejum, quer os níveis de insulinemia plasmática eram significativa-
96
mente mais elevados nos apneicos do que nos controlos obesos, assim como os
níveis de TNFα e IL6. Já anteriormente tinha sido descrito um aumento significativo do TNFα e da IL6 em doentes com apneia do sono comparados com normais.
A correlação da insulino resistência com a SAOS independentemente da obesidade viria a ser confirmada em dois estudos, com amostras maiores, de Ip e
Punjabi e também foi descrita em normoponderais com SAOS e em doentes com
formas mais leves de SAOS pelos mesmos autores. Embora estudos anteriores,
realizados em indivíduos apneicos mas sem outras co-morbilidades e em apneicos magros e pouco sintomáticos, tenham sugerido que a relação entre apneia
do sono e resistência à insulina reflectia os efeitos da obesidade, a avaliação
global revela que há evidência consistente a favor de uma associação independente entre as alterações respiratórias do sono e a insulino-resistência.
Outros dados que apoiam a teoria de que a apneia de sono e a excessiva sonolência diurna possam ser manifestações da síndrome da IR, são os seguintes:
O aumento da prevalência da SAOS em doenças em que a resistência à insulina é a anomalia patofisiológica primária:
As mulheres com Síndrome de Ovário Poliquístico (SOPQ) têm uma probabilidade 30 vezes superior de terem alterações respiratórias do sono e excessiva sonolência diurna. Nas mulheres com SOPQ a resistência à insulina é
não só um melhor preditor de apneia do sono do que a idade, o IMC e os
níveis de testosterona, como é o mais forte preditor do SAOS neste grupo.
As mulheres pós-menopáusicas apresentam um aumento da prevalência
da apneia do sono (valores mais próximos, embora ainda inferiores aos do
sexo masculino) ao contrário das mulheres pré-menopausicas e pósmenopausicas sob terapêutica hormonal de substituição em que a prevalência é baixa.
Na diabetes tipo 2 há um aumento da prevalência de SAOS e de alterações
respiratórias do sono.
A maioria dos estudos do efeito do nCPAP (ventilação não invasiva por pressão
contínua, nasal) na IR não consegue demonstrar melhoria da insulino-resistên-
97
cia o que pode traduzir não adesão ao tratamento ou então resultar do facto da
insulino-resistência estar envolvida na patogénese da SAOS. No entanto a
demonstração do efeito do nCPAP na diminuição da actividade simpática
aumentada e na diminuição da hipercortisolemia provavelmente resultará da
diminuição do stress da hipóxia intermitente e da fragmentação do sono.
Vgontzas propõe a seguinte explicação: a obesidade visceral e insulino-resistência, determinada por factores genéticos / constitucionais e ambientais, leva ao
agravamento progressivo das manifestações da síndrome metabólica e da
apneia do sono. Por sua vez a apneia do sono pode levar ao agravamento da
obesidade visceral e da S. metabólica pelo stress e causando elevações hormonais nocturnas, por exemplo aumento do cortisol e insulina, para além da cascata de fenómenos já descritos, que promovem a adiposidade visceral, anomalias metabólicas e complicações cardio-vasculares.
Os trabalhos de Patel e colaboradores nomeadamente o «Cleveland Family
Study», a primeira avaliação, generalizada a todo o genoma, de ligação génica de
fenótipos SAOS chamam a atenção para a possível sobreposição genética entre
a SAOS e a obesidade, revelando que quer no coorte caucasiano quer no afroamericano a hereditariedade para o I. A/H, como medida de SAOS, é de 33% e a
hereditariedade para o IMC, como medida da obesidade, é superior a 50%. Após
controlar para o IMC manteve-se hereditariedade significativa para a SAOS, indicando que a susceptibilidade genética para a SAOS não é completamente definida pelo peso. Análises de um maior subgrupo revelaram que as medidas da obesidade, como o IMC e a leptina, explicavam 50% a 55% dos determinantes genéticos do I. A/H, os restantes 50% sendo independentes da obesidade. De salientar a importância dos genes que influenciam o controlo ventilatório e a anatomia
das vias aéreas, assim como dos genes com efeitos pleiotrópicos, influenciando
quer a expressão da obesidade quer a da apneia do sono.
Outro aspecto estudado é a importância da interacção genes-ambiente. Como
exemplo, a hipóxia suprime a transcrição do gene do PPAR gama, pelo que a
importância de um leve defeito na função do PPAR gama pode ser ampliada em
circunstâncias de exposição recorrente à hipóxia, como é o caso da SAOS. De
modo semelhante os efeitos das proteínas desacopuladoras UCP1 e UCP2, dois
genes associados à obesidade por estarem envolvidos na termogénese, podem
98
ser influenciados pela apneia do sono. Trabalhos de investigação animal
demonstram que a privação do sono leva a um aumento da expressão destas
proteínas, sugerindo que a disrupção do sono provocada pela SAOS possa
influenciar a expressão destes genes.
A possibilidade dos polimorfismos genéticos afectarem a susceptibilidade que
uma doença confere para outra, poderá levar a uma maior compreensão da
associação resistência à insulina / obesidade e SAOS.
A compreensão da interacção complexa entre sono, sonolência, alterações respiratórias do sono, inflamação, insulino-resistência e obesidade poderá levar a
tratamentos das alterações respiratórias do sono e da sonolência diurna mais eficazes e melhor tolerados e desse modo diminuir as complicações cardio-vasculares nestas populações. O tratamento com aparelhos não invasivos de ventilação por pressão positiva (nCPAP ou BiPAP), nem sempre é bem tolerado e a adesão ao tratamento pode revelar-se difícil de conseguir.
O controlo do peso e a adopção de hábitos alimentares e de sono saudáveis e de
actividade física regular com o objectivo de melhorar a sensibilidade à insulina,
devem ser viva e persistentemente recomendados aos indivíduos que sofram de
alterações respiratórias do sono e de sonolência diurna, com o objectivo de um tratamento holístico.
Os médicos devem estar alertados para a possibilidade da coexistência de
outras manifestações da síndrome da RI e/ou para a possibilidade do seu
aparecimento em doentes com alterações respiratórias do sono e sensibilizados de que o tratamento das causas subjacentes se revelará mais eficaz
quer para o tratamento quer para a prevenção das outras manifestações da
síndrome de insulino-resistência.
A compreensão pelo doente de todo este processo fisiopatológico é extremamente importante pois só assim conseguiremos adesão a toda uma mudança do estilo de vida a realizar num ambiente físico e social tão desfavorável como é o actual.
A transmissão desta informação enquadra-se no conceito de dar poder ao doente para ele saber como e porquê deve adoptar determinados padrões de vida e
assim poder gerir melhor a sua doença.
Prevenção e
tratamento
100
Insulino-resistência e actividade física
Fundamental e Insubstituível: Muito eficaz, barata e com mais vantagens para a saúde e eventuais complicações associadas. 2 mecanismos:
1. Estimula a passagem de glucose para os músculos (activos);
2. Reduz a massa gorda, sobretudo abdominal, a qual é fundamental no aparecimento de IR.
Quanta e qual actividade física:
Programada: Diária ou quase e pode-se fraccionar se
necessário.
45 a 60 minutos de AF ligeira contínua (marcha normal,
voleibol recreativo).
30 a 40 minutos de AF moderada (marcha rápida).
15 a 20 minutos se um pouco mais intensa (marcha
atlética, corrida lenta tipo jogging).
A marcha rápida é a rainha das actividades
Kcal consumidas = Peso em Kg X Distância em Km X 0,8
Objectivo 2.000 Kcal por semana.
Associar (não substituir) musculação 2 a 3/semana:
óptimo!
E manter toda a AF espontânea possível.
Andar a pé para fugir ao trânsito, optar pelas escadas.
Ter passatempos activos.
SIGLAS USADAS: AF – Actividade Física; IR – Insulino-Resistência; SI – Sensibilidade à
Insulina; PTGO – Prova de tolerância à glucose oral; IGT – Alteração da PTGO (Impaired
Glucose Tolerance); SM – Síndrome Metabólica; VAT – Tecido adiposo abdominal peri-visceral.
101
INSULINO-RESISTÊNCIA E ACTIVIDADE FÍSICA
Faculdade de Medicina da Universidade da Beira Interior; Serviço de Nutrição e
Actividade Física do Centro Hospitalar Cova da Beira; Responsável Médico do
Programa PESO da Faculdade de Motricidade Humana de Lisboa.
Este capítulo tem como objectivo abordar os efeitos da AF sobre a IR, não se tratando, portanto, de um manual de AF para o doente diabético, com todas as
adaptações e restrições que há que fazer, decorrentes desta doença e da sua
terapêutica. As normas orientadoras em relação à AF nestas situações podem ser
encontradas em literatura nacional[Barata 1997] e internacional[ACSM 2005].
Abordam-se sucessivamente quatro pontos relacionados:
I. A AF é fundamental na prevenção da IR (e portanto da diabetes tipo 2).
II. Indicação sumária dos mecanismos através dos quais a AF melhora a SI.
III. Breve alusão aos efeitos da AF na Síndroma Metabólica (Síndroma de IR).
IV. Esquemas concretos de AF adequada a estes pacientes.
I. A AF é fundamental na prevenção da IR (e portanto da diabetes tipo 2)
São muitas as evidências epidemiológicas da importância da AF regular, integrada no estilo de vida, na prevenção primária da diabetes. Esta evidência provém
de mega-estudos de grandes dimensões e de elevado rigor metodológico, como
sejam o Estudo das Enfermeiras (Nurses Health Study), que envolveu mais de
80.000 mulheres, e o Physicians Health Study. Do estudo de Malmo decorreu um
algoritmo, segundo o qual, por cada aumento de dispêndio energético semanal
de 500 Kcal com AF resultaria uma redução, já controlada para a idade, de 6% no
risco de diabetes tipo 2. Outros estudos de grande rigor logístico, do fim da década de 90 e do início deste século, provaram a importância da AF regular, aliada a
uma alimentação saudável, na prevenção da diabetes de tipo 2 em populações
de risco aumentado para ela, nomeadamente o estudo de Da Quing, o DPS e o
DPP. Nestes estudos provou-se a importância duma intervenção mista, alimentar
e de AF, pelo que não foi fácil individualizar o papel da AF. Posteriormente verificou-se que qualquer delas previne a IR de modo independente[Duncan 2003].
102
II. Mecanismos directos e indirectos, através dos quais a AF melhora a
sensibilidade à insulina
Consideram-se efeitos directos da AF na SI, aqueles que se devem aos efeitos do
exercício na captação muscular da glucose e outros nutrientes, cuja entrada no
músculo é habitualmente facilitada pela insulina. Como efeitos indirectos são considerados aqueles que resultam das acções da AF na massa adiposa abdominal.
Efeitos directos – A AF é determinante na sensibilidade do músculo esquelético
à insulina. Indivíduos treinados, obesos ou normoponderais, têm insulinémias
menores que os seus semelhantes sedentários, por duas razões: porque a AF
regular aumenta a capacidade do músculo captar a glucose circulante e porque
diminui a gordura intramuscular, a qual se sabe estar associada à IR. Na realidade, indivíduos activos têm menos triglicéridos e outros lípidos intramusculares. O
aumento da capacidade do músculo oxidar gordura em resposta ao treino aeróbio[McArdle 2004], é dos principais mecanismos pelos quais a AF promove a melhoria
da SI no músculo[Goodpaster 2003].
Em relação ao primeiro mecanismo, sabe-se que quer a insulina, quer a AF promovem a activação dos GLUT-4, os maiores transportadores transmembranários
de glucose, embora ainda não se saiba ao certo se a acção de uma e da outra
sobre os GLUT-4 depende dos mesmos mecanismos intracelulares. Dado que
têm efeitos aditivos na captação de glucose, admite-se que os seus mecanismos
sejam diferentes[Cortright 1997, Youngreen]. Esta acção da AF tanto ocorre em indivíduos
saudáveis como em diabéticos.
Os efeitos indirectos da AF na SI devem-se sobretudo à redução da gordura
intra-abdominal. Sabe-se que existe uma relação quase linear entre VAT (tecido
adiposo peri-visceral ou abdominal profundo) e SI e conhecem-se os mecanismos subjacentes a esta associação. A diminuição do VAT acarreta a consequente diminuição de adipoquinas geradoras de IR por ela produzidas (TNF-α,
Resistina e PAI-1) e o aumento de adipoquinas insulino-sensibilizantes como a
adiponectina. Portanto estes efeitos indirectos são mais marcados quando há
obesidade e pré-obesidade. Num indivíduo obeso (ou pré-obeso), os efeitos
insulino-sensibilizantes indirectos da AF predominam sobre os directos. Mas
independentemente da sinergia com a alimentação, a melhoria da SI é dos efei-
103
tos mais marcados e mais importantes da AF, independente dos benefícios originados pela modificação alimentar[Cox 2004].
III. AF e outros constituintes da Síndroma Metabólica (SM)
A IR é a alteração fisiopatológica de partida da SM, também designada por
Síndrome de Resistência à Insulina. Não sendo a SM o tema deste manual e
deste capítulo, deve ser mencionado que também a este nível temos acções
directas e indirectas da AF: – acções directas nos vários constituintes da síndrome, como é conhecido para a disfunção endotelial, para o perfil lipídico, para
a HTA, para os factores de risco trombogéneos e hemorreológicos, etc.; –
acções indirectas em todos estes factores, via melhoria da SI.
Também aqui interferem quer a redução da gordura abdominal, quer a condição
física por si própria. Foi demonstrado que a mortalidade cardiovascular em indivíduos com SM mas boa condição física aeróbia é menor que em indivíduos sem
SM mas com má condição física aeróbia[Blair 1996]. Em 2004 o mesmo grupo mostrou, numa amostra de grandes dimensões, que a prevalência de SM é inversamente proporcional à aptidão aeróbia e que, dentro dos últimos tercis de capacidade aeróbia, é também inversamente proporcional à condição muscular[Jurca
2004]
. No entanto, apesar de a aptidão aeróbia só por si parecer ser protectora de
SM, ela sobretudo reflecte uma composição menos desfavorável, o que será o
principal motivo porque os indivíduos com melhor condição física terão menor
prevalência de SM[Barata 2005].
IV. Quanta e qual AF: indicações práticas
Os princípios da AF em termos de SI são os mesmos da promoção da saúde
em geral.
Na ausência de excesso de peso, os consensos actuais[Pate 1995] referem que os
mínimos necessários para originar grandes benefícios para a saúde podem ser
obtidos por pequenas doses de AF diária (ou pelo menos 5 dias por semana),
como 45 minutos de AF ligeira (voleibol recreativo, marcha lenta, etc.), 30 minutos de AF moderada (marcha rápida), ou 20 minutos de AF um pouco mais intensa (corrida lenta ou marcha atlética). Daqui se deduz que a intensidade e a duração da AF necessárias são inversamente proporcionais.
104
Quando existe necessidade concomitante de reduzir a massa gorda, estas
prescrições são claramente insuficientes, havendo a necessidade de 80 a 90
minutos diários de AF ligeira ou de 60 minutos de AF moderada[Saris 2003]. Para
emagrecer, a AF e o plano alimentar devem em conjunto proporcionar um défice
energético diário de 500 a 1000 Kcal, de modo a ter perdas ponderais semanais
de 0,5 a 1 Kg, limites que são adequados para a maioria dos casos.
A AF total tanto poderá ser contínua como fraccionada ao longo do dia, sendo o
objectivo que atinja pelo menos 2000 Kcal semanais repartidas nos vários dias, no
mínimo de cinco, idealmente 2.500 kcal. Não se pode dizer que seja pedir muito,
nomeadamente em termos de tempo investido, atendendo ao que está em jogo!!!
A marcha tem várias vantagens: é acessível a todos e não tem riscos importantes. Com marcha consegue-se fazer trabalho ligeiro, moderado ou intenso, conforme se pretenda. É fácil calcular o dispêndio calórico da marcha com a equação seguinte: Kcal = Peso do indivíduo em Kg x distância em Km x 0,8. No caso
da corrida contínua (aeróbia) desaparece o coeficiente 0,8, ficando apenas
1Kcal/Km/Kg. Por exemplo, um indivíduo de 90 Kg ao fim de 5 Km terá gasto em
média 90 x 5 x 0,8 = 360 Kcal. Equivalentes calóricos para outras formas de AF
podem ser preditos por equações similares ou por diversas tabelas como a
seguinte, que mostra consumos calóricos de períodos de 10 minutos de marcha
na horizontal.
Tabela 1 – Consumos calóricos de períodos de 10 minutos de marcha horizontal
Peso em Kg
70
75
80
85
90
Andar Lento
29
31
33
35
38
Andar Moderado
41
44
47
50
53
Andar Acelerado
47
50
53
57
60
Andar Terreno Irregular
70
75
80
85
90
Para quem usa podómetros, cada vez mais em voga, o objectivo do adulto são
10.000 passos por dia (para a criança e jovens o objectivo é superior). Uma hora
de marcha à velocidade normal são em média 6000 passos, pelo que os 10.000
passos comportariam não só os 80 a 90 minutos de marcha lenta acima referidos, como os que pertencem à AF mínima da vida diária.
105
Os exercícios de força, em termos ideais, devem ser associados pelo menos 2
vezes por semana. As vantagens desta prática para a saúde em geral são consensuais[ACSM 2005]. No entanto, em termos especificamente de IR ainda não é absolutamente clara a sua necessidade, mas os seus benefícios sobre a globalidade
do indivíduo, justificam a sua inclusão, se for viável, sempre como complemento
e não como actividade de base e privilegiando os grandes grupos musculares.
A AF tanto pode ser contínua como fraccionada e tanto pode ser espontânea
(informal) como organizada (formal) – A prática de AF programada (programa
de marcha, ida ao ginásio, etc.) não dispensa um estilo de vida activo durante o
dia, (actividades profissionais, lúdicas e familiares da vida diária, tais como deslocar-se a pé no e/ou para o trabalho, passear os animais, bricolage, passatempos familiares activos, etc.), havendo uma relação inversa entre as necessidades
de cada uma destas formas de AF, conforme a importância da outra.
A quantidade de AF é mais importante que a sua intensidade, mas esta também importa, secundariamente. Hábitos de marcha à velocidade normal, já
melhoram ao fim de pouco tempo a SI, mesmo sem redução de peso nem do
perímetro da cintura, sublinhando a importância da AF só por si, ainda que ligeira[Hu 1999, Duncan 2003]. Contudo, apesar da quantidade de AF ser o factor mais determinante, actividades mais vigorosas parecem trazer benefícios extra, quer na
saúde em geral, quer na IR em particular.[McAuley 2002]
106
Insulino-resistência e alimentação
1. N.º refeições: fraccionar – 3 principais + 3 ou 4 snacks;
repartir ingestão de hidratos de carbono.
2. Aporte calórico: de acordo com IMC e actividade física;
restrição calórica → ↑ sensibilidade insulina.
3. Composição:
Hidratos carbono: 50-60% valor calórico total
+++polissacáridos (HC complexos) e frutose e lactose associados a polissacáridos → << variações glicemia. Atenção índice
glicémico?
Lípidos: até 30% valor calórico total – saturadas < 10%
poliinsaturados ≤ 10%
monoinsaturados ≥ 10%
(Ags omega 3 usar como suplemento apenas quando não se consegue controlar os triglicerideos).
Os hidratos de carbono e a gordura monoinsaturada devem
constituir 60-70% do aporte energético (tendo em conta o valor
calórico da dieta).
Proteínas: 15-20% valor calórico total;
atenção ao aporte simultaneo de gordura animal (colesterol).
Álcool: uso ponderado e criterioso.
Micronutrientes: vitaminas – geralmente não é necessário
suplementar
anti-oxidantes – vantagem da sua suplementação por rotina permanece em estudo.
107
INSULINO-RESISTÊNCIA E ALIMENTAÇÃO
M.ª João Oliveira
Unidade de Endocrinologia; Hospital Pedro Hispano.
Nos últimos 30 anos verificou-se uma mudança acentuada nos hábitos alimentares
da população portuguesa quer no que diz respeito a valores quantitativos – consumo calórico – quer qualitativos. Portugal (juntamente com a Grécia) é actualmente
o país europeu com maior consumo calórico médio diário por pessoa. É ainda de
salientar nestes anos, o consumo crescente de proteínas e gorduras animais em
contraste com o acentuado decréscimo no consumo do azeite. Paralelamente
quase 30% da população portuguesa apresenta um IMC superior a 27 Kg/m2.
A alimentação é um elemento crucial no campo da prevenção e tratamento do S.
de Insulino-resistência (e de todos os seus componentes, individualmente).
Idealmente esta prevenção e a “educação alimentar” deveriam iniciar-se nos primeiros anos de vida pois, mais tarde, a prescrição de um plano alimentar pode
implicar uma alteração radical de hábitos já enraizados. A obesidade nas crianças e adolescentes está a tornar-se um problema de saúde pública no nosso país.
O sucesso a longo termo das chamadas “dietas” é baixo atendendo a que a aderência vai diminuindo com o passar do tempo e é assim essencial “individualizar”
e “negociar” em lugar de prescrever. Ou seja, na elaboração de um plano alimentar nunca devem ser esquecidas as preferências alimentares pessoais, certos factores culturais, sociais, educacionais e económicos. Por vezes revela-se
suficiente alterar o tipo de alimentação como, por exemplo, conseguir uma redução do consumo de gorduras.
Os objectivos da intervenção nutricional no S. de Insulino-resistência poderão
consistir em:
Reduzir o aporte calórico em caso de excesso de peso ou obesidade, contribuindo para a redução da insulino-resistência;
Fraccionar a ingestão alimentar ao longo do dia de forma a proporcionar uma
maior saciedade e reduzir as oscilações glicémicas no doente diabético;
108
Reduzir a ingestão de gorduras (nomeadamente de ácidos gordos saturados
e trans-insaturados) e aumentar o consumo de hidratos de carbono complexos (ricos em fibras solúveis, com baixo índice glicémico) reduzindo assim os
níveis de glicemia, insulinemia e de lipídeos plasmáticos e o risco de doença
cardio-vascular;
Reduzir o consumo de sódio melhorando o controlo da HTA;
Na prática:
1. Número de refeições:
A alimentação deve ser fraccionada ao longo do dia, evitando longos períodos
de jejum alternados com refeições abundantes e densamente calóricas.
Geralmente, e dependendo das necessidades energéticas e da actividade do
indivíduo, recomendam-se 3 refeições principais e 3 ou 4 snacks. É imprescindível repartir a ingestão dos hidratos de carbono por estas refeições.
2. Aporte calórico:
A ingestão calórica deverá ser individualizada de acordo com a actividade física e
com o índice de massa corporal (IMC). Apesar de ser rara a utilização de dietas de
muito baixo valor calórico (menores que 1000 Kcal/dia) sabe-se que a restrição calórica melhora a sensibilidade à insulina (e o controlo da diabetes – efeito este independente da perda de peso?) e reduz o nível de ácidos gordos livres circulantes.
3. Composição alimentar:
De uma forma simples e elementar a ingestão calórica diária divide-se em:
Hidratos de carbono – 50-60% do valor calórico total;
Lípidos – até 30% do valor calórico total, dos quais os saturados devem ser
< 10%, os polinsaturados ≤ 10% e os monoinsaturados pelo menos 10%;
Os Hidratos de carbono e os lipidos monoinsaturados devem representar cerca
de 60-70% da ingestão calórica diária. Contudo, o perfil metabólico do doente e
a necessidade de perda de peso devem ser considerados quando se calcula a
% em gorduras monoinsaturadas num esquema alimentar.
Proteínas – 15-20% do valor calórico total.
109
Hidratos de carbono
Ultimamente, saber o tipo e a quantidade de hidratos de carbono que devem
constituir uma dieta tornou-se mais controverso. Segundo algumas entidades a
quantidade é mais importante que o tipo de hidratos de carbono na determinação do efeito glicémico duma refeição.
Contudo, os hidratos de carbono ricos em fibras (como grãos, cereais integrais,
legumes, leguminosas, frutos e vegetais) que pela sua digestão mais lenta conduzem a menores variações da glicemia, produzem um efeito maior de saciedade e concorrem para a diminuição do colesterol LDL.
Há vários factores que podem influenciar a resposta do perfil glicémico à refeição ingerida: a quantidade em hidratos de carbono, o tipo de açúcar (glicose,
frutose, sacarose ou lactose), a natureza do amido (amilose, amilopectina, amido
insolúvel), a forma de cozinhar e processar os alimentos (como o grau de gelatinização do amido, o tamanho das partículas) e os outros componentes da refeição (quantidade de gordura e outras substancias como fitatos, gordura-amido,
proteína-amido). A glicemia pré-prandeal, a intolerância à glicose e uma segunda refeição são outros factores que podem afectar a resposta glicémica.
Na elaboração dum plano alimentar com vista à prevenção ou tratamento da síndrome de insulino-resistência parecia importante atender-se ao índice glicémico
dos alimentos – alimentos com baixo índice glicémico e ricos em fibra estão
associados ao aumento do colesterol HDL, aumento da sensibilidade à insulina
e redução do risco de aparecimento da diabetes tipo 2. Fica, no entanto, por
demonstrar a importância do índice glicémico no perfil metabólico a longo prazo.
É actualmente de consenso que alimentos contendo hidratos de carbono provenientes de cereais, vegetais, fruta e leite pobre em gordura devem ser incluídos
numa alimentação saudável.
Proteínas
As proteínas da dieta são necessárias para a manutenção da massa magra.
Contudo, as proteínas estão continuamente a ser sintetizadas e degradadas e os
amino-ácidos resultantes podem ser reciclados (embora de forma incompleta) o
110
que origina que o valor e a ingestão proteica diárias são geralmente superiores
ao mínimo necessário.
A ingestão recomendada é de 0.8 – 1.0 gr de proteína / Kg peso / dia o que
representa 56 gr. de proteína/dia num homem de 70 kg ou 11% da energia calórica total numa dieta de 2000 Kcal/dia.
Nas crianças e jovens em crescimento e nos idosos o aporte diário eleva-se para
1.0 – 1.25 gr/Kg peso.
Em caso de insuficiência renal recomenda-se uma restrição proteica (0.6 – 0.8 gr
/kg/dia) que poderá retardar a progressão da doença.
A ingestão de proteínas de origem animal terá de ter em conta a possibilidade
de aporte simultâneo de gordura animal, nomeadamente de colesterol (com propriedades aterogénicas). Por outro lado, no diabético, a ingestão proteica isolada não conduz a aumento da glicemia plasmática e beneficia a insulino-secreção se conjunta com hidratos de carbono.
O efeito a longo prazo das dietas ricas em proteínas e pobres em hidratos de carbono, que produzem uma perda rápida de peso, permanece desconhecido. Não
é certo que a perda de peso se mantenha e há o risco de aumentar o colesterol
LDL e as doenças cardiovasculares.
Lípidos
A restrição da gordura da dieta resulta em perda de peso e restringir as gorduras saturadas (essencialmente gorduras sólidas de origem animal muito ricas em
colesterol) para menos de 10% do valor calórico total tem um efeito benéfico no
nível de lipidos e na sensibilidade à insulina. Se há aumento do colesterol LDL as
gorduras saturadas e trans-insaturadas devem ser limitados a menos de 7% do
aporte energético (e a ingestão de colesterol inferior a 200mg/dia).
No entanto, dietas pobres em gordura saturada (≤ 10%) e ricas em carbohidratos parecem não só reduzir o colesterol HDL mas também aumentar os triglicerideos, a glicemia pós prandeal e a insulinemia, quando comparadas com dietas
isocalóricas ricas em gorduras monoinsaturadas.
111
Um estudo realizado em indivíduos saudáveis mostrou que uma dieta rica em gordura monoinsaturada melhora a sensibilidade à insulina quando comparada a uma
com predomínio de gorduras insaturadas. Contudo, este efeito benéfico desaparece se a ingestão total de lipidos excede 38% do valor calórico total diário.
É menos evidente como a percentagem das gorduras poliinsaturadas (essencialmente óleos de origem vegetal) duma dieta pode afectar os níveis plasmáticos de lipidos e glicose, contudo é de consenso que esta não ultrapasse 10% do
valor calórico total. Logo, as gorduras monoinsaturadas (azeite, óleo de amendoim) devem representar pelo menos 10% do valor calórico da dieta.
Os ácidos gordos omega 3 são o principal constituinte dos óleos de peixe de
água fria. Reduzem os triglicerídeos e parecem diminuir a trombogenicidade e
melhorar a actividade plaquetária, contudo elevam o colesterol LDL e não têm
efeito no controlo glicémico. Devem ser utilizados como suplemento apenas
naqueles casos em que não se consegue controlar os triglicerídeos.
Álcool
Poucas vezes e em pequenas quantidades ou nunca?
Sabe-se que a ingestão regular em pequenas quantidades de álcool eleva o
colesterol HDL e a secreção de insulina estimulada pela glicose, e reduz a gluconeogenese hepática reduzindo a insulino-resistência. Contudo, o álcool é responsável pela elevação dos triglicerideos, implica um maior consumo calórico e
um maior risco de hipoglicemias principalmente no diabético insulinotratado.
O seu uso deve ser ponderado e criterioso.
Micronutrientes – vitaminas e anti-oxidantes
Não há necessidade de suplementação vitaminica desde que a dieta seja variada e equilibrada e o seu uso restringe-se a casos específicos de défice ou outros
como grávidas, lactantes, lactentes e pessoas em dietas hipocalóricas com
ingestão de menos de 1200 Kcal/dia.
Os anti-oxidantes como a vitamina E e C e os carotenoides neutralizam os radicais
livres prevenindo processos oxidativos de lesão celular como os existentes na aterogenese. A vantagem da sua suplementação por rotina permanece em estudo.
112
SÍNDROME METABÓLICA: ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO
Elisabete Rodrigues
Serviço de Endocrinologia do Hospital S. João – Porto
Num contexto internacional pode considerar-se o estado nutricional de grande
parte da população dos países ocidentais como sendo bom. À medida que a
situação sócio-económica foi melhorando, também a saúde e o estado nutricional melhoraram, visto que, o acesso aos alimentos tornou-se facilitado, deixando
de existir problemas de saúde por défices energéticos ou nutricionais. De facto, a
esperança média de vida nunca foi tão elevada como nos dias de hoje. Contudo
este padrão de vida elevado nas últimas décadas também criou novos problemas. Actualmente as doenças mais prevalentes nos países industrializados são o
cancro e as doenças cardiovasculares, ambas claramente relacionadas com o
estilo de vida. O grande aumento, nos últimos anos, destas e doutras doenças
crónicas, incluindo a síndrome metabólica, tornou imperativo o desenvolvimento
de uma abordagem preventiva destas doenças, além das medidas terapêuticas.
O síndrome metabólica consiste no agrupamento no mesmo indivíduo de vários
factores de risco cardiovascular, nomeadamente obesidade abdominal, dislipidemia caracterizada por aumento dos triglicerídeos e diminuição do colesterol
HDL e hipertensão arterial.
O denominador comum a estes factores parece ser a insulino-resistência, e de
facto em termos de fisiopatologia do síndrome metabólica tem sido proposto que
a insulino-resistência parece ser o defeito primário. Todavia é também possível que
a insulino-resistência possa ser secundária, por exemplo à obesidade abdominal.
Em geral a contribuição genética para a insulino-resistência é da ordem dos 40%
o que significa que os factores ambientes desempenham um papel mais importante que os factores genéticos. Poder-se-á concluir que para o desenvolvimento da insulino-resistência predominam factores ambientes e que a obesidade,
particularmente a gordura intra-abdominal desempenha um papel específico.
Por outras palavras, na maioria dos casos o síndrome metabólica é originado
pelo estilo de vida excessivo das sociedades ocidentais, mas tende a desenvol-
Síndrome metabólica: estratégias de prevenção
113
ver-se em indivíduos geneticamente susceptíveis. De facto, cada um dos componentes deste síndrome está relacionado com a dieta: obesidade (balanço
entre ingestão e dispêndio energético; densidade energética); hipertensão arterial (obesidade; ingestão de sal); dislipidemia (obesidade; ingestão de gordura).
Os avanços no conhecimento dos factores genéticos responsáveis pelo síndrome metabólica poderão ajudar na sua prevenção.
Porém, de momento, assume crucial importância a promoção de um plano alimentar adequado, e a modificação do estilo de vida com aumento da actividade
física e diminuição do sedentarismo, sem os quais não será possível evitar / tratar a obesidade, que é central no desenvolvimento deste síndrome.
A abordagem em termos de prevenção deverá combinar esforços em 3 níveis
diferentes:
1. Prevenção universal ou medidas de Saúde Pública (dirigida a toda a população)
2. Prevenção selectiva (dirigida a subgrupos da população com maior risco individual de desenvolver insulino-resistência)
3. Prevenção específica (dirigida a indivíduos de alto risco)
Recomendações gerais para a prevenção do síndrome metabólica:
Actividade física regular, de preferência diária
Evitar sobrecarga ponderal, através da adaptação da ingestão calórica ao dispêndio energético; para a maioria das pessoas significa aumentar a actividade física diária e reduzir ingestão calórica.
A ingestão de gordura não deve exceder 30% do valor calórico total; para a
maioria das pessoas significa diminuir a ingestão de gordura e tal diminuição
deve ser fundamentalmente através da redução de ácidos gordos saturados,
os quais não devem ultrapassar 10% da energia ingerida.
A ingestão de fibra deve aumentar para 25-30 g/dia
A ingestão de açúcares refinados deve ser igual ou inferior a 10% da ingestão
114
calórica, especialmente em dietas hipocalóricas
A ingestão de sal deve diminuir. 5-6 g/dia
A ingestão de álcool deve ser moderada ou mesmo abolida
Deve aumentar o consumo de hidratos de carbono complexos (pão, massa,
arroz, batata)
Deve consumir-se diariamente alimentos de todos os grupos da pirâmide
alimentar
Evitar modos de confecção com gordura (ex. fritos, molhos)
A ingestão diária deve ser repartida por 3 refeições principais e 2 ou mais snacks
Síndrome metabólica: terapêutica fatmacológica
115
SÍNDROME METABÓLICA: TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA
M.ª Helena Ramos
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospital Geral de Santo António – Porto
A síndrome metabólica engloba um conjunto de factores de risco cardio-vasculares que necessitam de terapêutica para tentar reduzir a morbilidade e mortalidade coronária e cardio-vascular.
Devido à estreita correlação entre insulino-resistência e hiperinsulinemia, devemos utilizar como terapêutica medicamentosa fármacos que aumentem ou
melhorem a acção intracelular da insulina e que reduzam a hiperglicemia. Dentro
destas acções, podemos dispôr de três tipos de fármacos: – biguanidas (metformina) – inibidores da α glicosídase (acarbose) e – tiazolidinedionas (rosiglitazona e pioglitazona).
Biguanidas
Desta classe farmacológica, a única de que dispomos actualmente é a metformina comercializada sob as designações de:
“Risidon” – cloridrato de metformina – 1gr/cp
“Risidon” – cloridrato de metformina – 850 mg/cp ↔ 663 mg metformina-base
“Stagid” – embonato de metformina – 700 mg/cp ↔ 280 mg metformina-base
“Glucophage” – cloridrato de metformina – 500 mg/cp ↔ 390 mg de metformina – base
A metformina tem vários mecanismos de acção de que se destaca a diminuição
da produção hepática de glicose, redução do peso corporal e do hiperinsulinismo acompanhado de diminuição do inibidor do activador do plasminogénio (PAI
– 1) e do fibrinogénio e ainda a redução dos triglicerídeos, colesterol total e LDL
e aumento do colesterol HDL, o que se torna altamente benéfico no tratamento
da dislipidemia que acompanha a insulino-resistência. No estudo DPP (Diabetes
Prevention Program), a metformina mostrou reduzir em 31% o risco de progressão para diabetes tipo 2 em indivíduos previamente intolerantes à glicose.
116
A metformina está contra-indicada em casos de cetose, doença grave intercorrente, cirurgias, traumatismo grave, insuficiência hepática, renal, respiratória ou
cardíaca. No caso de exames radiológicos com contraste, deve suspender-se 48
horas antes da sua realização por risco de acidose láctica.
Os efeitos laterais são gastrointestinais como diarreia, náuseas, sabor metálico,
má absorção de vitamina B12 e folatos em terapêuticas muito prolongadas e
com deficiente aporte nutricional e muito raramente acidose láctica.
Recomenda-se começar a terapêutica com uma dose baixa a seguir às principais refeições, que se pode aumentar progressivamente até à dose máxima de
2 a 2,5 g/dia.
Inibidores da α glicosídase
Actualmente só podemos dispôr da acarbose em doses de 50 e 100 mg/cp
(“Glucobay 50” e “Glucobay 100”), embora exista o miglitol nas mesmas doses
(“Diastabol 50” e “Diastabol 100”) e a voglibose.
O seu mecanismo de acção permite atenuar as elevações da glicemia pós-prandial, diminuindo o estímulo pancreático e consequentemente o hiperinsulinismo.
No estudo STOP – NIDDM (Study to Prevent NIDDM), a acarbose em monoterapia na dose de 300 mg/dia reduziu o risco de progressão de alteração da tolerância à glicose para diabetes tipo 2, bem como o risco cardio-vascular, o desenvolvimento de hipertensão arterial e a espessura da íntima-média carotídea nos
indivíduos com alteração da tolerância à glicose.
Como efeitos laterais apontam-se essencialmente os gastrointestinais como
dores abdominais, meteorismo, flatulência e por vezes diarreia. Aconselha-se
começar com uma dose baixa (50 mg) no início duma refeição principal que se
vai aumentando semanalmente de acordo com as necessidades terapêuticas
até máximo de 300mg/d.
Está contra-indicada em doentes com doença inflamatória intestinal, ulceração
do cólon, obstrução intestinal, hérnias abdominais, gravidez e aleitamento.
117
Tiazolidinedionas
São fármacos sensibilizadores da insulina, estando o seu mecanismo de acção
relacionado com o receptor gama activado de proliferação dos peroxizomas
(PPAR γ) de que são agonistas. O PPAR γ é um receptor nuclear que se expressa
sobretudo no tecido adiposo e em menor grau no músculo liso, fígado e outros
tecidos. Actuam formando um complexo com o receptor do retinoíde X, aumentando a transcrição de vários genes sensíveis à insulina. Este mecanismo de
acção induz a utilização de glicose e ácidos gordos pelo adipócito, promovendo
a lipogénese. Aumentam a glicogénese e a utilização periférica da glicose, podendo ainda reduzir a produção hepática da glicose. No tecido adiposo, reduzem a
lipólise e portanto os ácidos gordos livres, diminuem a secreção do TNFα (factor
de necrose tumoral) e aumentam a secreção de adiponectina. Todas estas
acções contribuem para a redução da resistência à insulina. Conhecem-se vários
compostos químicos deste grupo tais como a troglitazona, rosiglitazona
(“Avandia”), pioglitazona (“Actos”) e outros. A troglitazona foi retirada do mercado
por provocar hepatotoxicidade grave. A rosiglitazona está comercializada no
nosso país com a designação de “Avandia” nas doses de 4 e 8 mg.e é metabolizada pelo CYP2C8.A pioglitazona está comercializada com a designação de
«Actos» nas doses de 15 e 30mg e é metabolizada pelo citocromo P450 3 A4.
Embora o risco de doença hepática seja baixo, recomenda-se vigilância analítica
da função hepática de dois em dois meses durante o primeiro ano de terapêutica. Quer a rosiglitazona, quer a pioglitazona, aumentam o colesterol HDL com
redução dos triglicerídeos que parece ser mais marcada para a pioglitazona.
Como efeitos laterais apontam-se cefaleias, dores musculares, retenção de líquidos e aumento de peso que se deve ao aumento do tecido celular subcutâneo
por estimulação da diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos e não por
aumento do tecido adiposo visceral, havendo até redução da gordura intra-hepática, tendo-se demonstrado em trabalhos recentes que a rosiglitazona melhora a
esteatose hepática não alcoólica em indivíduos não diabéticos. Devido à expansão do volume plasmático, as tiazolidinedionas estão contra-indicadas em doentes com insuficiência cardíaca. Em casos graves de insulino-resistência podem
associar-se as tiazolidinedionas à metformina, com muito bons resultados.
118
As glitazonas actuam ainda sobre vários outros factores de risco cardio-vasculares para além da hiperinsulinemia e intolerância à glicose podendo prevenir a
diabetes tipo 2, tais como dislipidemia, hipertensão arterial, microalbuminúria,
hiperhomocisteínemia, PAI-1, fibrinogénio, proteína C reactiva de alta sensibilidade, sendo, pois, as tiazolidinedíonas um grupo de fármacos com amplas potencialidades na terapêutica da síndrome metabólica.
Terapêutica farmacológica
Fármacos
Mecanismo de acção
Indicações
Biguanidas
↓ gliconeogénese hepática
↓ resist. perif. à insulina
Obesidade e
Ins. – resist.
Glitazonas
↓ resist. perif. à insulina
↓ ác. gordos livres
Ins. – resist.
Inibidores da α
glicosídase
↓ abs. hidratos de C
Hiperglicemia
pós-prandial
Obesidade
Para além do que atrás ficou dito, podemos dispôr de fármacos com acção periférica, o Orlistat (“Xenical”) e com acção central, a sibutramina (“Reductil”).
O Orlistat actua localmente, inibindo as lípases gástrica e pancreática que
são enzimas envolvidas na hidrólise dos triglicerídeos, o que reduz em 30% a
absorção das gorduras ingeridas. Os efeitos máximos são obtidos com 120
mg três vezes por dia, devendo a toma ser omitida se houver falha de refeição. As reacções indesejáveis derivam do seu mecanismo de acção e são
gastrointestinais, podendo ser particularmente incómodas se o obeso ingerir
grandes quantidades de gordura: flatulência com diarreia, urgência de defecação, esteatorreia, incontinência fecal e aumento da frequência das dejecções. O Orlistat tende a diminuir a absorção das vitaminas liposolúveis (A, D,
119
E, K) pelo que se deve prescrever um polivitamínico sobretudo em terapêuticas a longo prazo. Este deve ser tomado duas horas após a toma do Orlistat
ou ao deitar.
O Orlistat está contra-indicado nas síndromes de má absorção, colestase, gravidez e amamentação. Provoca também uma ligeira redução dos níveis do colesterol total e LDL, bem como a melhoria do controle glicémico (estudo Xendos) e
da tensão arterial, relacionadas com a redução do peso.
A Sibutramina é um fármaco inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina nas terminações sinápticas aumentando assim a saciedade. Não
deve ser administrada a doentes com insuficiências hepática nem renal, antecedentes de doença coronária, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia,
doença arterial oclusiva periférica, arritmias, doença cérebro-vascular, nem a
hipertensos não controlados.
A dose diária é de 10 mg, de manhã que poderá ser aumentada para 15 mg
desde que não haja uma perda mensal de pelo menos 2 kg de peso.
Recentemente está em estudo um novo fármaco de acção central, o
Rimonabant, antagonista dos receptores canabinóides tipo 1, que para além de
reduzir a ingestão alimentar e consequentemente o peso, diminui os triglicerídeos e o colesterol LDL, aumentando a tolerância à glicose e a sensibilidade à
insulina, com aumento de produção de adiponectina pelo tecido adiposo.
Dislipidemia
A dislipidemia da síndrome metabólica é caracterizada essencialmente por
aumento dos triglicerídeos, diminuição do colesterol HDL e LDL pequenas e densas com ou sem aumento quantitativo. Dado o alto risco cardio-vascular (CV) que
esta síndrome apresenta, está indicada a terapêutica com estatinas e eventual
associação com o Ezetimibe, caso não se consigam os valores de colesterol
adequados com as primeiras. Como segundo objectivo terapêutico, devemos
procurar normalizar os triglicerídeos e aumentar o colesterol HDL com fibratos –
o fenofibrato tem menos interacções farmacológicas. Se a única necessidade
terapêutica consistir no aumento do colesterol HDL, resta-nos o ácido nicotínico.
Cada 1gr de ácido nicotínico aumenta em 10% o colesterol HDL. Deve iniciar-se
120
a terapêutica com doses baixas, lentamente, para evitar os efeitos vaso reactivos
faciais do ácido nicotínico e impedir o agravamento da insulino-resistência ou
mesmo a deterioração do controle glicémico. Se isso acontecer, deve iniciar-se
terapêutica com antidiabéticos orais.
Hipertensão arterial
A escolha dos anti-hipertensores na síndrome metabólica deve obedecer aos mesmos critérios utilizados para a hipertensão arterial nos diabéticos, tanto mais que
nesta síndrome também existe disfunção endotelial, pelo que os inibidores da enzima de conversão e os antagonistas da angiotensina serão fármacos de primeira
escolha, seguindo-se a associação destes com hidroclorotiazida, diuréticos, bloqueadores beta cardioselectivos, bloqueadores dos canais de cálcio e outros.
Os objectivos terapêuticos serão obter uma TA ≤ 130/85mmHg, o que habitualmente obriga a associação terapêutica de dois ou três fármacos.
De todo o exposto se deduz que a terapêutica farmacológica da síndrome metabólica deve ser profundamente abrangente de todas as suas componentes que
contribuem, cada uma delas, para o risco CV que acompanha esta grave disfunção metabólica.
121
SÍNDROME METABÓLICA
Qual a dimensão do problema numa consulta de medicina
geral e familiar?
Centro de Saúde de Sacavém
Já há alguns anos que a Síndrome Metabólica ou Síndrome de Insulino-resistência está descrita como fortemente relacionada com a obesidade visceral, diabetes e a alto risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular. O primeiro passo
foi dado em 1939 por Himsworth e Kerr ao verificarem resposta diminuída à insulina nos diabéticos obesos. Muitos foram os estudos realizados desde então,
inclusive aqui em Portugal. Júdice Halpern, investigador e professor na Faculdade
de Medicina de Lisboa, publica em 1984 artigo onde designa de Síndroma
Plurimetabólica às alterações metabólicas que associam dislipidémia e tolerância
diminuída à glicose. Em 1988, Halpern investiga a associação do hiperinsulinismo
com as dislipidémias, contemporâneo portanto de G. Reaven, autor que ficou
internacionalmente conhecido naquele mesmo ano ao propor chamar-se de
“Síndrome X” a associação entre as alterações da glicose, dislipidémia e hipertensão arterial.
Em 1999 a OMS propõe uma definição de Síndrome Metabólica (SM) com uma
aplicabilidade clínica limitada em Medicina geral e Familiar (MGF). Em 2002 o
Adult Treatment Panel III (ATP III) do National Cholesterol Education Program dos
EUA propõe critérios clínicos para a síndrome. Em 2004 o European Group for
Study of Insulin Resistance (EGIR) define critérios de fácil aplicabilidade.
Em 2004 Darwin Deen considera a SM como marcador de risco primário para as
doenças cardiovasculares e como muito forte preditor de risco para a diabetes tipo 2.
Na Europa, estudo belga de 2003 estima que cerca de 20% dos adultos sofrem
de SM e considera tal como um problema de saúde pública. Nos Estados Unidos
a situação é mais dramática: com o aumento na última década do milénio (19912000) de 61% na incidência de obesidade principalmente entre as mulheres, estima-se em estudo de 2004 que> 45% destas após a menopausa sofram de SM!
Fala-se de pandemia!
122
E entre nós os portugueses? Qual é a dimensão deste problema na nossa
consulta de MGF no Centro de Saúde? Conseguiremos com os nossos
meios adequadamente prevenir, detectar, e tratar a síndrome metabólica???
Com o objectivo de perceber a prevalência da SM no âmbito da consulta de
MGF, foram avaliados todos os indivíduos de 2 listas de utentes ≥ 20 anos,
excepto grávidas, que procuraram seu médico de família pelos mais diversos
motivos durante os 20 dias úteis de Junho/2004 (n=580).
Registou-se para cada um dos indivíduos avaliados a verificação de cada um
dos critérios diagnósticos da SM de acordo com o ATPIII.
Síndrome Metabólica (NCEP-ATPIII, 2002)
Obesidade central
P. abd. a > 88 / ` > 102 cm
Hiperglicemia em jejum
≥ 110 mg/dl
Hipertrigliceridemia
≥ 150 mg/dl
HDL reduzida
a < 50 / ` < 40 mg/dl
Pressão arterial elevada
PAS ≥ 130 e/ou PAD ≥ 85 mm HG
Nota: a associação de positividade em 3 destes critérios dá-nos o diagnóstico de
Síndrome Metabólica
Foram estudados 580 indivíduos com idade média de 56,4 anos. Pelo menos 3
dos 5 parâmetros dos critérios do ATPIII foram encontrados em 217 indivíduos,
com uma idade média de 62,6 anos, correspondendo a uma prevalência de SM
de 37% na população estudada, assim distribuídos:
16% (31) do total (192) de indivíduos da faixa etária <50 anos
48% (150) do total (315) de indivíduos da faixa etária ≥ 50<74 anos
49% (36) do total (73) de indivíduos da faixa etária ≥ 74 anos
Acontece que 99 (17%) destes 580 indivíduos eram bem conhecidos: diabéticos
já diagnosticados e em tratamento. Neste grupo a prevalência de SM subia a
83% (82 diabéticos), conforme esperado.
123
Estudamos então a população não diabética (n=481). Possuíam critérios para
a SM 135 destes indivíduos. O que quer dizer ainda um prevalência de 28%!
Se foram encontrados 37% da população geral e 28% da população não diabética com Síndrome Metabólica, isto é mesmo um problema de saúde pública!
Confrontados com estes números – e chamando a atenção que o estudo incidiu
apenas sobre os utentes que nos procuraram para consulta pelos mais variados
motivos durante o mês de Junho de 2004 e não sobre a lista total de inscritos em
si – interrogamo-nos:
Como poderemos nós, médicos de MGF, objectivamente intervir para atenuar
a dimensão deste problema?
Ora, os utentes diabéticos são bem nossos conhecidos e já se encontram quase
sempre motivados, embora da pior maneira – pois já com a doença estabelecida – e muitos deles estão convencidos e a seguir as necessárias instruções terapêuticas e a adoptar um estilo de vida mais saudável. Logo, podemos dizer que
os temos em “nossas mãos”.
Por outro lado, como médicos de família, a nossa preocupação vai para os tais
28% que circulam inocentes dos riscos que correm, nem um pouco preocupados com a barriguinha (assassina) que vai crescendo, a “tensão” um pouquinho
mais alta e quem sabe mais o que… muitas vezes ainda a fumar um cigarrinho
para descontrair!
Com o objectivo de estudar mais a fundo o grupo de risco para a SM como
reconhecer estes indivíduos de forma rápida, eficaz e não dispendiosa dentre
a população em geral que todos os dias “entope” a nossa consulta?
Estudando os dados de todos os factores, constatamos que o perímetro abdominal isolado foi o que demonstrou maior valor preditivo positivo – cerca de 70%
– e a pressão arterial cerca de 59%.
Curiosamente, ao cruzar os dados percebemos que 38% da população em geral
e 78% dos indivíduos com SM apresentavam associação de pressão arterial e
perímetro abdominal elevados.
124
O que significa que… APENAS COM UMA FITA MÉTRICA E UM ESFIGMOMANÓMETRO conseguiremos reconhecer cerca de 80% dos indivíduos de alto
risco para SM!
E são justamente estes que precisam ser melhor estudados, valendo a pena
insistir e intervir através a modificação do estilo de vida e a correcção dos factores alterados!
Apesar de não ser fácil… pois convencer alguém que não se sente doente a modificar seus hábitos é algo muito, muito difícil. Durante milhares de anos a estrutura biológica do Homem teve necessidade de se adaptar à escassez alimentar e ao esforço físico para conseguir nutrientes. É provável que um organismo humano, quiçá
com tendência para a insulino-resistência, esteja preparado para vencer crises de
fome mas não se adapte ao excesso alimentar e ao sedentarismo e ao stress próprio
das grandes urbes. Pagará esse estilo de vida com a doença cardiovascular.
Como intervir para modificar esse destino? Não será voltar às cavernas mas intervir na modificação harmoniosa do estilo de vida. Será necessário adaptar o modo
de vida do Homem à sua estrutura biológica. Resumindo: Saber viver, promovendo a saúde e minorando os riscos.
A Finlândia é nesse momento um exemplo a seguir: desde 2004 decorre um
Programa Nacional de Prevenção da Diabetes tipo 2 e que prevê resultados
até 2010, através a prevenção sistemática da obesidade e a promoção de uma
alimentação saudável e actividade diária, utilizando os meios de comunicação
social, treinos físicos, aconselhamentos gerais de estilo de vida e uma rede extensa de suporte destas actividades para a população em geral; através o controlo
eficiente da pessoa em risco, avaliando, monitorizando os níveis de glicemia,
investigando e tratando a doença cardiovascular, procedendo ao tratamento intensivo da obesidade, educação alimentar e educação física. Esta é a combinação
ideal: macro e microintervenção!
Portugal bem poderia seguir este exemplo… mas enquanto tal não acontece, sugiro que todos nós, médicos de família (pois é por nossas mãos que passam as pessoas “saudáveis” e suas famílias), passemos a utilizar juntamente
125
com o estetoscópio uma fita métrica “ao pescoço” para que assim, de forma
rápida e sem custos (financeiros!) adicionais consigamos reconhecer a população de risco para a Síndrome Metabólica e assim trabalhá-la, contribuindo deste modo activamente para a prevenção e a diminuição efectiva das
terríveis consequências da Doença Cardiovascular!
126
A ABORDAGEM DO EMPODERAMENTO NO TRATAMENTO
DA INSULINO-RESISTÊNCIA
Isabel Silva
Universidade Fernando Pessoa
A insulino-resistência é da maior importância para a compreensão de um conjunto de doenças não transmissíveis que constituem uma preocupação na actualidade, de que são exemplos a obesidade e a diabetes tipo 2. Urge ter presente
a relação directa entre o estilo de vida ocidental e o aumento da resistência à
insulina, pois ainda que existam importantes recursos disponíveis a nível farmacológico para o tratamento deste problema, a importância da alteração de estilos de vida e a adopção de comportamentos mais saudáveis na prevenção e tratamento da resistência à insulina é inegável.
Após o diagnóstico de insulino-resistência, é exigido ao doente que se envolva
totalmente no seu tratamento, assumindo responsabilidade por este e comportando-se como um agente activo. No entanto, este trata-se de um problema de
saúde sem desconforto imediato, nem risco evidente e cujo tratamento pode
implicar modificações de hábitos de vida bem consolidados e considerados pelo
doente como gratificantes (ex. hábitos alimentares, sedentarismo), podendo,
assim, o seu cumprimento ser percebido como intrusivo e inconveniente. Tratase, ainda, de um tratamento que é implementado sem supervisão directa dos
comportamentos e cujas consequências imediatas da adesão aos cuidados
poderão ser percebidas como sendo mais aversivas ou punitivas pelo doente do
que as consequências do não cumprimento dos conselhos médicos.
Apesar de ser considerado fundamental o envolvimento activo do doente no seu tratamento, à semelhança do que se verifica no domínio de outros problemas crónicos,
também este tem sido abordado pelos profissionais de saúde à luz do paradigma
médico tradicional, que revela continuar a dominar o sistema de cuidados de saúde.
Na última década têm sido vários os investigadores e clínicos que defendem a
necessidade de uma passagem para um outro paradigma contrastante, designado por “empoderamento do doente”. Este paradigma tem como aspectos fulcrais a devolução do poder ao doente e da importância atribuída a este, considerando-o como um verdadeiro parceiro na tomada de decisões relacionadas
com o tratamento, o que contrasta claramente com a perspectiva que concebe
Empoderamento do doente
127
o do profissional de saúde como detentor máximo de todo o conhecimento
(Paterson, 2001). Esta nova abordagem implica que os profissionais de saúde
reconheçam e respeitem a capacidade do doente para tomar decisões, valorizem a informação que este fornece e sejam capazes de delegar o controlo quando o doente rejeita os seus conselhos (Paterson, 2001). Só assim se poderá
enquadrar uma intervenção que visa encorajar o doente a assumir uma responsabilidade partilhada no tratamento da resistência à insulina.
Para que o tratamento seja eficaz, os doentes têm de se envolver activamente na
gestão da doença e, para tal ser exequível, necessitam de “poder”. Estimular a percepção que o doente tem de controlo sobre a sua doença constitui, segundo a
Organização Mundial de Saúde, um aspecto central para melhorar o bem-estar
psicológico destes indivíduos. Neste sentido, revela-se imprescindível tomar consciência e aceitar que o doente é também responsável pelo tratamento da sua
doença e que a sua responsabilidade não é negociável, no sentido de que esta
não lhe pode escapar, nem a pode transferir totalmente para outra pessoa, mesmo
sendo esta um profissional de saúde.
Segundo esta perspectiva, quando temos por objectivo ajudar o doente a alterar
o seu estilo de vida, devemos estar conscientes de que: (1) As escolhas mais
importantes que afectam a sua saúde e o bem-estar são feitas pelo próprio
doente e não pelos profissionais de saúde; (2) Os doentes controlam em grande medida o seu tratamento; (3) As consequências das escolhas feitas pelo
doente no dia a dia em relação ao tratamento reflectem-se, em primeiro lugar e
principalmente, no próprio doente.
De acordo com o modelo médico tradicional, considera-se que a fonte dos problemas na adesão ao tratamento é o doente e que a solução destes passa,
obviamente, por este se subjugar à perícia e autoridade do profissional de saúde,
seguindo as recomendações que este faz para que altere o seu comportamento
(Anderson & Funnell, 2005). Pelo contrário, o empoderamento pode ser compreendido como um processo que leva a pessoa a acreditar nas suas capacidades para agir de forma independente e eficaz (processo que contribui para
melhorar a sua percepção de auto-eficácia, de competência e de auto-controlo),
transformando o doente num solucionador activo dos seus problemas (Lewis,
128
Lewis, Daniels, & D’Andrea, 1998; Sleeter, 1991; Zimmerman, 1998).
A perspectiva do empoderamento consiste em tornar as pessoas conscientes do
seu próprio poder para alcançar os seus objectivos e resolver problemas,
mesmo quando enfrentam oposição, assim como aumentar o controlo que estas
têm sobre a sua própria saúde, melhorando-a. Todavia, não devemos esquecer
que também pressupõe um processo de educação, colaboração, cooperação e
reciprocidade entre as pessoas envolvidas (Hanna & Robinson, 1994; Lewis et
al., 1998; Mitcheson & Cowley, 2003; Shiu et al., 2003; Zimmerman, 1998), neste
caso, com os profissionais de saúde.
Zimmerman (1998) encara o empoderamento como uma variável contínua, considerando que alguém pode ter mais ou menos falta dele, pelo que devemos
esperar encontrar diferentes níveis ou graus, e como uma variável desenvolvimental, que pode mudar com o tempo, ainda que não necessariamente de forma
linear – uma pessoa pode apresentar em dado momento um nível mais elevado
de empoderamento e, num momento seguinte, revelar um nível menor.
É essencial ter presente que uma condição elementar e essencial para a adopção da abordagem do empoderamento é os profissionais de saúde disporem de
tempo para o doente, para que seja possível a exploração de preocupações,
expectativas e emoções deste. Muitas vezes, os doentes vêem-se confrontados
com a necessidade de escolherem alternativas de tratamento, sem disporem de
tempo ou informação suficiente para tal. Se o indivíduo não se sente preparado
e é pressionado para tomar uma decisão, provavelmente confiará no profissional
de saúde para que este a tome por ele (Paterson, 2001).
Paterson (2001) alerta para o facto de não ser suficiente uma mudança na linguagem utilizada na consulta para existir empoderamento do doente, sendo
imprescindível, também, uma alteração das complexas relações de poder entre
os profissionais de saúde e o doente. A adopção desta abordagem implica
necessariamente uma mudança no papel do profissional de saúde, que, de controlador, deverá passar a alguém que tem por função ajudar, apoiar e/ou criar
condições para que o doente assuma o controlo sobre a sua vida (Adolfsson,
Smide, Gregeby, Fernström, & Wikblad, 2004).
Empoderamento do doente
129
De acordo com Shiu et al. (2003), para formar um doente empoderado, não será
suficiente o conhecimento e as competências que eram fornecidos pelos programas de educação tradicionais, sendo necessário, também, que os doentes
recebam treino dirigido a competências psicossociais. Assim, a educação relativa à insulino-resistência não deverá focar somente os aspectos directamente
associados à implementação do tratamento, mas ser muito mais lata, abarcando aspectos psicossociais, tais como valores, expectativas, necessidades e preferências do doente, obtenção de apoio familiar, negociação com os profissionais da equipa dos cuidados de saúde.
A abordagem do empoderamento percebe a educação como uma colaboração
entre iguais designados para ajudarem o doente a tomar decisões mais informadas sobre a sua o seu tratamento. O conhecimento necessário para a tomada dessas decisões informadas assenta em dois domínios globais de informação: (1) O primeiro, diz respeito a um conhecimento que podemos considerar
externo – é o conhecimento acerca da insulino-resistência e do seu tratamento,
isto é, a informação necessária para fazer julgamentos do tipo custos / benefícios acerca da adopção (ou não adopção) do tratamento; (2) O segundo, tem
que ver com um conhecimento interno – o conhecimento acerca dos valores,
crenças, necessidades e objectivos do doente, bem como das aspirações ou
expectativas que este tem em relação ao tratamento da doença. Na educação
orientada para este último domínio, os doentes são ajudados a examinar e clarificar os componentes emocional, espiritual e intelectual das suas vidas enquanto envolvidos numa série de decisões que devem tomar acerca do tratamento.
A abordagem do empoderamento, na educação de indivíduos com problemas
crónicos, visa, então, maximizar o seu conhecimento sobre o tratamento, recursos e competências para lidar com a doença, auto-avaliação e sentido de autonomia pessoal, de forma a capacitá-los para assumirem a responsabilidade pelo
tratamento. Os doentes que realmente possuem o poder (doentes empoderados) são aqueles que aprenderam o suficiente acerca do seu problema de saúde
e sobre si mesmos, de tal forma que podem seleccionar e alcançar os seus próprios objectivos para o tratamento na consulta com o profissional de saúde,
melhorar a sua adaptação psicossocial e a sua auto-eficácia. A educação deverá, assim, envolver descoberta e desenvolvimento dos recursos do doente para
130
a mudança e para assumir a responsabilidade, mas também deverá ser uma
fonte de apoio psicossocial para o doente, que o encoraje a alterar e manter
comportamentos importantes para o seu tratamento.
A probabilidade de conseguir e manter mudanças de estilo de vida é muito
maior se estas forem significativas para o doente e se tiverem sido escolhidas
por este livremente.
Sublinham-se como aspectos importantes na consulta a adopção de uma atitude
de respeito, empatia, confiança e genuinidade, assim como o profissional revelar-se
alguém com quem é fácil falar, amigável, bom ouvinte, que não assume a atitude de
condenar o doente e que cria um espaço para que o doente exponha aquilo que
para ele é realmente importante, avaliando as suas verdadeiras necessidades.
Em termos de intervenção prática, considera-se importante a compreensão da
educação do doente como sendo um processo, e como tal, algo não limitado a
um único momento do tempo, e como tendo como um dos seus principais objectivos motivar o doente para a adesão aos conselhos de saúde, através da adopção de uma atitude de colaboração e apoio e não de simples confrontação deste.
A perspectiva do empoderamento, não constituindo panaceia para o problema
da fraca adesão a tratamentos que implicam alteração de estilos de vida, poderá contribuir para um maior envolvimento do indivíduo no tratamento da insulinoresistência, bem como para melhorar o seu bem-estar.
Regra geral, os doentes crónicos, nomeadamente indivíduos que apresentam resistência à insulina, ficam numa situação de total dependência face
aos profissionais de saúde e revelam uma completa ausência de poder, o
que se acaba por reflectir na fraca adesão ao tratamento. Urge que a acção
terapêutica seja tomada tendo por base uma relação de colaboração, de
facilitação e de valorização das experiências e recursos do indivíduo.
Conclusões
Conclusões
133
CONCLUSÕES
Helena Cardoso
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António
Na primeira edição do manual dizíamos: é preciso lançar a semente… E falávamos de micro e macro-intervenção. E dizíamos também que o GEIR estava aberto a todos os colegas que connosco quisessem colaborar…
Como se pode ver por este manual, aumentou o número de colegas que connosco quis colaborar. E também muita coisa mudou desde então. A nível nacional e internacional.
A nível nacional o Plano Nacional de Saúde, que integra 40 programas nacionais
entre os quais o Programa Nacional de Prevenção e Controlo das Doenças
Cardiovasculares, o Programa Nacional de Controlo da Diabetes, o Programa
Nacional de Combate à Obesidade e o Programa Nacional de Intervenção nos
Determinantes da Saude Relacionados com o Estilo de Vida, mostra como o
Governo e os Médicos pretendem intervir. Também o programa do IX congresso da
SPEO – ObeCidade revelou como se percorrem novos e importantes caminhos.
A nível internacional, Reaven, o pai da Síndrome X, escreve um artigo com o título: The metabolic syndrome: requiescat in pace. Khan, Buse, Ferrannini e Stern
em nome da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for
the Study of Diabetes (EASD) escrevem um artigo de revisão com o sugestivo
título: The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. e na mesma revista
Edwin Gale escreve o editorial: The myth of the metabolic syndrome. À primeira
vista poderá parecer que está tudo a ser posto em causa, que os pais da síndrome a estão a renegar. De modo algum. Se não vejamos o que a análise detalhada destes artigos nos diz:
A insulino-resistência não é uma doença, mas a descrição de um estado fisiológico que aumenta as probabilidades de um indivíduo desenvolver uma ou mais
das anomalias descritas no quadro 1. Em resultado dessas anomalias ocorrerem
com maior frequência nos indivíduos insulino-resistentes, estes têm um risco
aumentado de desenvolver as síndromes clínicas descritas no quadro 2. O prin-
134
cipal valor do conceito de insulino-resistência é fornecer uma estrutura conceptual que permite colocar um número substancial de ocorrências biológicas, aparentemente não relacionadas, num constructo patofisiológico. O seu principal
objectivo não é fornecer um diagnóstico, mas aumentar a compreensão da ocorrência dessas anomalias. Por exemplo, permite distinguir entre o papel relativo
da resistência à insulina e da hiperinsulinemia compensadora na origem dessas
anomalias. O facto de nem todos os tecidos partilharem o mesmo defeito na
acção da insulina, explica o preço pago em resultado do aumento da secreção
da insulina, aumento esse necessário para vencer a resistência à insulina localizada principalmente no músculo e tecido adiposo. E esse preço é exactamente
o impacto negativo da hiperinsulinemia compensadora nos tecidos que se mantêm insulino-sensíveis como é o caso do ovário. Este conceito de sensibilidade
diferencial à insulina é essencial para a compreensão das anomalias e síndromes clínicas associadas à resistência à insulina. No entanto o conceito de insulino-resistência não é desprovido de interesse clínico e explica por exemplo porque é que as mulheres com SOPQ devem ser monitorizadas quanto ao aparecimento de tolerância alterada à glicose.
Pelo contrário o valor da noção de síndrome metabólica, não deve ser vista em
termos patofisiológicos, mas como uma aproximação pragmática que permita
obter melhores resultados clínicos. E é exactamente a utilidade clínica de classificar os indivíduos como portadores ou não da síndrome metabólica, usando os
critérios da IDF ou os do ATP III, que está a ser questionada.
A síndrome metabólica, como um constructo que denota associação de factores
de risco, tem sido um útil paradigma, funcionando como um alerta para os clínicos, levando à procura das outras variáveis quando uma variável de risco é identificada. No entanto e segundo a American Diabetes Association (ADA) e a
European Association for the Study of Diabetes (EASD), a síndrome metabólica
adquiriu um significado e uma importância superior à que lhe deve ser atribuída
à luz dos conhecimentos actuais. A crítica feita é que falta informação importante para que a ciência médica possa considerar útil chamar a atenção para
milhões de pessoas a quem vai ser diagnosticada uma presumível doença que
neste momento ainda não assenta em terreno firme.
Conclusões
135
A ADA e a EASD sugerem uma série de investigações necessárias para fundamentar:
– a definição da síndrome;
– a importância de cada factor de risco;
– o risco relativo de cada combinação de factores de risco;
– o uso de limites inferiores e superiores ou o uso de variáveis continuas num sistema de avaliação multivariado, como utilizado na avaliação do risco
Framingham / UKPDS.
A ADA e a EASD sugerem ainda:
– uma análise baseada na evidência avaliando o valor da adição de outros factores de risco cardio-vascular (como a idade, história familiar, PCR, medidas
directas da insulino-resistência) à definição da síndrome;
– a avaliação do risco cardiovascular com a combinação de fenótipos intermediários, por exemplo alteração da homeostasia da glicose de jejum, triglicerídeos moderadamente elevados, tensão arterial sistólica entre 120 e 140 mmHg
com e sem resistência à insulina/hiperinsulinemia, etc.;
– uma agenda de investigação agressiva para estudar a causa ou causas subjacentes à associação de factores de risco cardiovascular.
São lançados ainda alguns alertas. O diagnóstico da síndrome metabólica em
indivíduos diabéticos, pode, ao contrário do que seria de esperar, levar a que o
tratamento da diabetes passe para um plano inferior ao do tratamento da síndrome metabólica, fazendo com que passos importantes do tratamento da diabetes sejam esquecidos. Também em doentes que não tenham os critérios suficientes para o diagnóstico da síndrome, por exemplo por só duas anomalias
estarem presentes, a ausência da síndrome pode desviar a atenção da avaliação
dos factores de risco presentes e do seu tratamento, por exemplo do tratamento de uma dislipidemia ou de uma hipertensão arterial.
Daí a recomendação final da American Diabetes Association e da European
136
Association for the Study of Diabetes de que:
1. Adultos com qualquer factor de risco major para doença cardiovascular devem
ser avaliados quanto à presença de outros factores de risco.
2. Doentes com variáveis de risco cardiovascular acima dos limites do normal
devem receber aconselhamento para a modificação do estilo de vida e os
com valores indicativos de doença franca devem ser tratados de acordo com
os protocolos estabelecidos.
3. Deve ser evitada a rotulação com o termo síndrome metabólica, por poder
criar a impressão de que a síndrome metabólica implica um risco superior ao
dos seus componentes ou de que é mais grave do que outros factores de
risco cardiovascular, ou de que a patofisiologia subjacente é clara.
4. Todos os factores de risco cardiovascular devem ser individual e agressivamente tratados.
5. Até estudos randomizados e controlados terem sido completados, não há tratamento apropriado para a síndrome metabólica, nem deve ser assumido que
terapêutica para reduzir a resistência à insulina seja benéfica em doentes com
a síndrome metabólica.
Pôr questões, pôr em causa o que parecem ser verdades inquestionáveis, é
sempre útil, obriga-nos e reflectir, a repensar, faz-nos avançar, ou ainda pensaríamos que o Sol anda à volta da Terra.
O que foi posto em causa não foi a associação de factores de risco-cardiovascular, não foi a síndrome da insulino-resistência como estrutura conceptual, mas
sim a síndrome metabólica como entidade clínica pelos inconvenientes que
poderá implicar, quer levando a uma desvalorização do próprio risco e a uma
diminuição da intervenção médica, quer levando a uma atribuição de riscos
ainda não devidamente demonstrados. Por isso as recomendações do tratamento dos factores de risco individuais e não o tratmento da síndrome como um
todo evitando assim subtratamentos ou tratamentos cuja justificação ainda não
está demonstrada.
Conclusões
137
Mas independentemente de haver ou não síndrome metabólica há algo que não
mais será destruido – a sensibilização dos médicos para a associação de factores de risco e para a prevenção e intervenção precoce.
E como diziamos na 1.ª edição – nós médicos temos a obrigação de prevenir,
educar, mostrar as atitudes a tomar e as razões para o fazer. Para sermos eficazes nas nossas prescrições e levarmos a mudanças de comportamentos, temos
de explicar os motivos, falar dos trabalhos que levaram a certas conclusões e daí
a derterminadas prescrições.
Tentar com um imenso esforço impedir os estragos que todo um estilo de vida
da sociedade actual provoca é tarefa muito dura. É um trabalho árduo e inglório.
Tratar as sequelas desta síndrome, os pós-enfartes, as sequelas dos acidentes
vasculares cerebrais é desgastante. É a chamada micro-intervenção.
Não podemos porém esquecer que só macro-inervenções poderão melhorar
este estado de coisas. Devemos pois sentirmo-nos mais próximos do poder e
tentar intervir no sentido de levar a medidas globais que tenham como objectivo
mudar o estilo de vida actual. E assim, sempre que qualquer um de nós possa
intervir, tem a obrigação moral e social de o fazer.
O GEIR continua aberto a todos os colegas que connosco queiram colaborar…
138
Quadro 1 – Anormalidades associadas à insulino-resistência e à hiperinsulinemia compensadora
Algum grau de intolerância à glicose
Alteração da homeostasia da glicose de jejum
Tolerância alterada à glicose
Dislipidemia
> Triglicerídeos
< Colesterol HDL
Partículas LDL pequenas e densas
> Pós-prandeal de lipoproteínas ricas em triglicerídeos
Disfunção endotelial
> Adesão das células mononucleares
> Concentração plasmática das moléculas de adesão celular
> Concentração plasmática da dimetilarginina assimétrica
<Vasodilatação dependente do endotélio
Factores pró-coagulantes
>PAI-1
>Fibrinogénio
Alterações hemodinâmicas
>Actividade do sistema nervoso simpático
>Retenção renal de sódio
Marcadores de inflamação
>Proteína C-reactiva, leucócitos, etc.
Metabolismo anormal do ácido úrico
>Concentração de ácido úrico plasmático
Aumento da secreção de testosterona pelo ovário
Alterações da respiração relacionadas com o sono
Quadro 2 – Síndromes clínicas associadas à insulino-resistência
Diabetes mellitus tipo 2
Doença cardiovascular
Hipertensão essencial
Síndrome do ovário poliquístico
Doença hepática não-alcoólica
Certas formas de cancro
Apneia do sono
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Helena Cardoso
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Anexos
156
ANEXO 1
IMC
(kg/m2)
32
31,5
31
obesidade
30,5
P95
30
29,5
29
28,5
28
27,5
excesso de peso
27
26,5
26
25,5
P85
25
24,5
24
23,5
23
22,5
22
21,5
21
20,5
20
normal
19,5
19
18,5
18
17,5
17
16,5
16
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Idade (anos)
correspondente ao IMC 30 de adulto
A. Índice de Massa Corporal em função da idade: sexo feminino (adaptado de Cole
et al., Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide –
BMJ 2000; 320: 1240-3)
Anexos
IMC
(kg/m2)
32
31,5
31
obesidade
30,5
P95
30
29,5
29
28,5
28
27,5
27
26,5
excesso de peso
26
25,5
P85
25
24,5
24
23,5
23
22,5
22
21,5
21
20,5
20
normal
19,5
19
18,5
18
17,5
17
16,5
16
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Idade (anos)
B. Índice de Massa Corporal em função da idade: sexo masculino (adaptado de Cole
et al., Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide –
BMJ 2000; 320: 1240-3)
157
158
ANEXO 2
A. COLESTEROL TOTAL (mg/dl), níveis sericos em crianças e adolescentes
Percentis
5
10
25
50
75
90
95
0–4
117
129
141
156
176
192
209
5–9
125
134
147
164
180
197
209
10 – 14
123
131
144
160
178
196
208
15 – 19
116
124
136
150
170
188
203
0–4
115
124
143
161
177
195
206
5–9
130
138
150
168
184
201
211
10 – 14
128
135
148
163
179
196
207
15 – 19
124
131
144
160
177
197
209
Idade (anos)
Sexo Masculino
Sexo Feminino
B. HDL – COLESTEROL (mg/dl), níveis sericos em crianças e adolescentes
Percentis
5
10
25
50
75
90
95
Idade (anos)
Sexo Masculino
5–9
39
43
50
56
65
72
76
10 – 14
38
41
47
57
63
73
76
15 – 19
31
35
40
47
54
61
65
Sexo Feminino
5–9
37
39
48
54
63
69
75
10 – 14
38
41
46
54
60
66
72
15 – 19
36
39
44
53
63
70
76
Fonte: Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics, vol. 89, n.º3, 1992.
Anexos
159
C. LDL – COLESTEROL (mg/dl), níveis sericos em crianças e adolescentes
Percentis
5
10
25
50
75
90
95
Idade (anos)
Sexo Masculino
5–9
65
71
82
93
106
121
133
10 – 14
66
74
83
97
112
126
136
15 – 19
64
70
82
96
112
127
134
Sexo Feminino
5–9
70
75
91
101
118
129
144
10 – 14
70
75
83
97
113
130
140
15 – 19
61
76
80
96
114
133
141
D. TRIGLICÉRIDOS (mg/dl), níveis sericos em crianças e adolescentes
Percentis
5
10
25
50
75
90
95
0–4
30
34
41
53
69
87
102
5–9
31
34
41
53
67
88
104
10 – 14
33
38
46
61
80
105
129
15 – 19
38
44
56
71
94
124
152
0–4
35
39
46
61
79
99
115
5–9
33
37
45
57
73
93
108
10 – 14
38
45
56
72
93
117
135
15 – 19
40
45
55
70
90
117
136
Idade (anos)
Sexo Masculino
Sexo Feminino
Fonte: Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics, vol. 89, n.º3, 1992.
160
ANEXO 3
A. BLOOD PRESSURE LEVELS FOR BOYS BY AGE AND HEIGHT PERCENTILE*
Age
BP
Systolic BP (mmHg)
Diastolic BP (mmHg)
(year)
Percentil
← Percentil of Height →
5th 10th 25th 50th 75th 90th 95th
1
50th
80
81
83
85
87
89
34
35
36
37
38
39
39
90th
94
95
97
99
100 102 103
49
50
51
52
53
53
54
95th
98
99
101 103 104 106 106
54
54
55
56
57
58
58
99th
105 106 108 110 112 113 114
61
62
63
64
65
66
66
50th
84
85
87
92
39
40
41
42
43
44
44
90th
97
99
100 102 104 105 106
54
55
56
57
58
58
59
95th
101 102 104 106 108 109 110
59
59
60
61
62
63
63
99th
109 110 111 113 115 117 117
66
67
68
69
70
71
71
50th
86
95
44
44
45
46
47
48
48
90th
100 101 103 105 107 108 109
59
59
60
61
62
63
63
95th
104 105 107 109 110 112 113
63
63
64
65
66
67
67
99th
111 112 114 116 118 119 120
71
71
72
73
74
75
75
50th
88
97
47
48
49
50
51
51
52
90th
102 103 105 107 109 110 111
62
63
64
65
66
66
67
95th
106 107 109 111 112 114 115
66
67
68
69
70
71
71
99th
113 114 116 118 120 121 122
74
75
76
77
78
78
79
50th
90
98
50
51
52
53
54
55
55
90th
104 105 106 108 110 111 112
65
66
67
68
69
69
70
95th
108 109 110 112 114 115 116
69
70
71
72
73
74
74
99th
115 116 118 120 121 123 123
77
78
79
80
81
81
82
50th
91
100
53
53
54
55
56
57
57
90th
105 106 108 110 111 113 113
68
68
69
70
71
72
72
95th
109 110 112 114 115 117 117
72
72
73
74
75
76
76
99th
116 117 119 121 123 124 125
80
80
81
82
83
84
84
50th
92
100 101
55
55
56
57
58
59
59
90th
106 107 109 111 113 114 115
70
70
71
72
73
74
74
95th
110 111 113 115 117 118 119
74
74
75
76
77
78
78
99th
117 118 120 122 124 125 126
82
82
83
84
85
86
86
50th
94
100 102 102
56
57
58
59
60
60
61
90th
107 109 110 112 114 115 116
71
72
72
73
74
75
76
95th
111 112 114 116 118 119 120
75
76
77
78
79
79
80
99th
119 120 122 123 125 127 127
83
84
85
86
87
87
88
50th
95
100 102 103 104
57
58
59
60
61
61
62
90th
109 110 112 114 115 117 118
72
73
74
75
76
76
77
95th
113 114 116 118 119 121 121
76
77
78
79
80
81
81
99th
120 121 123 125 127 128 129
84
85
86
87
88
88
89
50th
97
100 102 103 105 106
58
59
60
61
61
62
63
90th
111 112 114 115 117 119 119
73
73
74
75
76
77
78
95th
115 116 117 119 121 122 123
77
78
79
80
81
81
82
99th
122 123 125 127 128 130 130
85
86
86
88
88
89
90
↓
2
3
4
5
6
7
8
9
10
87
89
91
92
94
95
96
98
89
91
93
94
95
97
98
88
91
93
95
96
97
99
90
93
95
96
98
99
88
92
94
96
98
99
Anexos
161
(continued)
Age
BP
Systolic BP (mmHg)
Diastolic BP (mmHg)
(year)
Percentil
11
50th
99
100 102 104 105 107 107
59
59
60
61
62
63
63
90th
113 114 115 117 119 120 121
74
74
75
76
77
78
78
95th
117 118 119 121 123 124 125
78
78
79
80
81
82
82
99th
124 125 127 129 130 132 132
86
86
87
88
89
90
90
50th
101 102 104 106 108 109 110
59
60
61
62
63
63
64
90th
115 116 118 120 121 123 123
74
75
75
76
77
78
79
95th
119 120 122 123 125 127 127
78
79
80
81
82
82
83
99th
126 127 129 131 133 134 135
86
87
88
89
90
90
91
50th
104 105 106 108 110 111 112
60
60
61
62
63
64
64
90th
117 118 120 122 124 125 126
75
75
76
77
78
79
79
95th
121 122 124 126 128 129 130
79
79
80
81
82
83
83
99th
128 130 131 133 135 136 137
87
87
88
89
90
91
91
50th
106 107 109 111 113 114 115
60
61
62
63
64
65
65
90th
120 121 123 125 126 128 128
75
76
77
78
79
79
80
95th
124 125 127 128 130 132 132
80
80
81
82
83
84
84
99th
131 132 134 136 138 139 140
87
88
89
90
91
92
92
50th
109 110 112 113 115 117 117
61
62
63
64
65
66
66
90th
122 124 125 127 129 130 131
76
77
78
79
80
80
81
95th
126 127 129 131 133 134 135
81
81
82
83
84
85
85
99th
134 135 136 138 140 142 142
88
89
90
91
92
93
93
50th
111 112 114 116 118 119 120
63
63
64
65
66
67
67
90th
125 126 128 130 131 133 134
78
78
79
80
81
82
82
95th
129 130 132 134 135 137 137
82
83
83
84
85
86
87
99th
136 137 139 141 143 144 145
90
90
91
92
93
94
94
50th
114 115 116 118 120 121 122
65
66
66
67
68
69
70
90th
127 128 130 132 134 135 136
80
80
81
82
83
84
84
95th
131 132 134 136 138 139 140
84
85
86
87
87
88
89
99th
139 140 141 143 145 146 147
92
93
93
94
95
96
97
↓
12
13
14
15
16
17
BP, blood pressure
* The 90th percentile is 1.28 SD, 95th percentile is 1.645 SD, and the 99th percentile is 2.326 SD over
the mean.
For research purposes, the standard deviations in appendix table B–1 allow one to compute BP Z-scores and percentiles for boys with height percentiles given in table 3 (i.e., the 5th, 10th, 25th, 50th, 75th,
90th, and 95th percentiles). These height percentiles must be converted to height Z-scores given by (5%
= -1.645; 10% = -1.28; 25% = -0.68; 50% = 0; 75% = 0.68; 90% = 1.28; 95% = 1.645) and then computed according to the methodology in steps 2–4 described in appendix B. For children with height percentiles other than these, follow steps 1–4 as described in appendix B.
Fonte: 4th Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in
Children and Adolescents (National Heart, Lung and Blood Institute: May 2004).
162
B. BLOOD PRESSURE LEVELS FOR GIRLS BY AGE AND HEIGHT PERCENTILE*
Age
BP
Systolic BP (mmHg)
Diastolic BP (mmHg)
(year)
Percentil
1
50th
83
84
85
86
90
38
39
39
40
41
41
42
90th
97
97
98
100 101 102 103
52
53
53
54
55
55
56
95th
100 101 102 104 105 106 107
56
57
57
58
59
59
60
99th
108 108 109 111 112 113 114
64
64
65
65
66
67
67
50th
85
85
87
91
43
44
44
45
46
46
47
90th
98
99
100 101 103 104 105
57
58
58
59
60
61
61
95th
102 103 104 105 107 108 109
61
62
62
63
64
65
65
99th
109 110 111 112 114 115 116
69
69
70
70
71
72
72
50th
86
93
47
48
48
49
50
50
51
90th
100 100 102 103 104 106 106
61
62
62
63
64
64
65
95th
104 104 105 107 108 109 110
65
66
66
67
68
68
69
99th
111 111 113 114 115 116 117
73
73
74
74
75
76
76
50th
88
94
50
50
51
52
52
53
54
90th
101 102 103 104 106 107 108
64
64
65
66
67
67
68
95th
105 106 107 108 110 111 112
68
68
69
70
71
71
72
99th
112 113 114 115 117 118 119
76
76
76
77
78
79
79
50th
89
96
52
53
53
54
55
55
56
90th
103 103 105 106 107 109 109
66
67
67
68
69
69
70
95th
107 107 108 110 111 112 113
70
71
71
72
73
73
74
99th
114 114 116 117 118 120 120
78
78
79
79
80
81
81
50th
91
98
54
54
55
56
56
57
58
90th
104 105 106 108 109 110 111
68
68
69
70
70
71
72
95th
108 109 110 111 113 114 115
72
72
73
74
74
75
76
99th
115 116 117 119 120 121 122
80
80
80
81
82
83
83
50th
93
99
55
56
56
57
58
58
59
90th
106 107 108 109 111 112 113
69
70
70
71
72
72
73
95th
110 111 112 113 115 116 116
73
74
74
75
76
76
77
99th
117 118 119 120 122 123 124
81
81
82
82
83
84
84
50th
95
100 101
57
57
57
58
59
60
60
90th
108 109 110 111 113 114 114
71
71
71
72
73
74
74
95th
112 112 114 115 116 118 118
75
75
75
76
77
78
78
99th
119 120 121 122 123 125 125
82
82
83
83
84
85
86
50th
96
100 101 102 103
58
58
58
59
60
61
61
90th
110 110 112 113 114 116 116
72
72
72
73
74
75
75
95th
114 114 115 117 118 119 120
76
76
76
77
78
79
79
99th
121 121 123 124 125 127 127
83
83
84
84
85
86
87
50th
98
100 102 103 104 105
59
59
59
60
61
62
62
90th
112 112 114 115 116 118 118
73
73
73
74
75
76
76
95th
116 116 117 119 120 121 122
77
77
77
78
79
80
80
99th
123 123 125 126 127 129 129
84
84
85
86
86
87
88
↓
2
3
4
5
6
7
8
9
10
87
88
90
92
93
95
97
99
88
90
91
93
95
96
98
88
89
91
93
94
96
98
88
89
91
92
94
96
97
99
89
91
92
94
95
97
99
Anexos
163
(continued)
Age
BP
Systolic BP (mmHg)
Diastolic BP (mmHg)
(year)
Percentil
↓
11
50th
100 101 102 103 105 106 107
60
60
60
61
62
63
63
90th
114 114 116 117 118 119 120
74
74
74
75
76
77
77
95th
118 118 119 121 122 123 124
78
78
78
79
80
81
81
99th
125 125 126 128 129 130 131
85
85
86
87
87
88
89
50th
102 103 104 105 107 108 109
61
61
61
62
63
64
64
90th
116 116 117 119 120 121 122
75
75
75
76
77
78
78
95th
119 120 121 123 124 125 126
79
79
79
80
81
82
82
99th
127 127 128 130 131 132 133
86
86
87
88
88
89
90
50th
104 105 106 107 109 110 110
62
62
62
63
64
65
65
90th
117 118 119 121 122 123 124
76
76
76
77
78
79
79
95th
121 122 123 124 126 127 128
80
80
80
81
82
83
83
99th
128 129 130 132 133 134 135
87
87
88
89
89
90
91
50th
106 106 107 109 110 111 112
63
63
63
64
65
66
66
90th
119 120 121 122 124 125 125
77
77
77
78
79
80
80
95th
123 123 125 126 127 129 129
81
81
81
82
83
84
84
99th
130 131 132 133 135 136 136
88
88
89
90
90
91
92
50th
107 108 109 110 111 113 113
64
64
64
65
66
67
67
90th
120 121 122 123 125 126 127
78
78
78
79
80
81
81
95th
124 125 126 127 129 130 131
82
82
82
83
84
85
85
99th
131 132 133 134 136 137 138
89
89
90
91
91
92
93
50th
108 108 110 111 112 114 114
64
64
65
66
66
67
68
90th
121 122 123 124 126 127 128
78
78
79
80
81
81
82
95th
125 126 127 128 130 131 132
82
82
83
84
85
85
86
99th
132 133 134 135 137 138 139
90
90
90
91
92
93
93
50th
108 109 110 111 113 114 115
64
65
65
66
67
67
68
90th
122 122 123 125 126 127 128
78
79
79
80
81
81
82
95th
125 126 127 129 130 131 132
82
83
83
84
85
85
86
99th
133 133 134 136 137 138 139
90
90
91
91
92
93
93
12
13
14
15
16
17
BP, blood pressure
* The 90th percentile is 1.28 SD, 95th percentile is 1.645 SD, and the 99th percentile is 2.326 SD over
the mean.
For research purposes, the standard deviations in appendix table B–1 allow one to compute BP Z-scores and percentiles for girls with height percentiles given in table 4 (i.e., the 5th, 10th, 25th, 50th, 75th,
90th, and 95th percentiles). These height percentiles must be converted to height Z-scores given by (5%
= -1.645; 10% = -1.28; 25% = -0.68; 50% = 0; 75% = 0.68; 90% = 1.28; 95% = 1.645) and then computed according to the methodology in steps 2–4 described in appendix B. For children with height percentiles other than these, follow steps 1–4 as described in appendix B.
Fonte: 4th Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in
Children and Adolescents (National Heart, Lung and Blood Institute: May 2004).
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