Marcadores de remodelação óssea na prática clinica

Marcadores de
remodelação óssea na
prática clínica
CAROLINA MONTEGUTI FECKINGHAUS
DRA. VICTÓRIA BORBA
Plano de aula

Introdução

Marcadores de remodelação óssea

 Marcadores
de formação
 Marcadores
de reabsorção
Uso na prática clínica
Introdução

O ciclo de remodelação óssea é caracterizado por
dois processos estreitamente acoplados, a formação e
reabsorção ósseas.
Introdução

Os marcadores de remodelação são produtos
destes processos, liberados na circulação,
podem ser enzimas, proteinas da matriz e
produtos da degradação do colágeno.
Introdução

A medida da massa óssea é o método mais utilizado para o diagnóstico de
osteoporose
medida estática

Marcadores bioquímicos podem refletir alterações dinâmicas do osso

Os marcadores de remodelação são importantes para avaliação de
efetividade de novas drogas para osteoporose
Marcadores de remodelação óssea

Formação ou reabsorção

Na maioria das doenças ósseas: reabsorção > formação
Principal exemplo: OP na pós menopausa
Formação
Reabsorção
Proteínas da matriz
- Procolageno tipo I:
C-terminal (P1CP)
N-terminal (P1NP)
- Osteocalcina
Produtos de degradação do
colágeno tipo I
- Piridinolina e Deoxipiridinolina
(Pyridinium crosslinks –PYD e DPD)
- C e N- telopeptideos (CTX e NTX)
Enzimas
-Fosfatase alcalina óssea (BALP)
Enzimas
- Fosfatase ácida tartarato- resistente
(TRACP)
- Catepsina K
- metaloproteinases
Síntese de colágeno
Degradação de colágeno
Colágeno tipo 1
Propeptideo
N- terminal
do colágeno
tipo 1 (P1NP)
Colágeno tipo 1
Propeptideo
C- terminal
do colágeno
tipo 1 (P1CP)
Telopeptídeo NTerminal do colágeno
tipo 1 (NTX)
Adaptado de Osteoporos Int, 2012
Telopeptídeo CTerminal do colágeno
tipo 1 (CTX)
PROPEPTÍDEOS DO COLÁGENO TIPO I
Adaptado de Osteoporos Int, 2012
Marcadores de formação:
Propeptideo N-Terminal do colágeno tipo1
(P1NP)
Marcador mais sensível que o P1CP (menor variabilidade
diurna)
 Há 2 formas de P1NP: trimérica (P1NP intacto) e
monomérica
 A dosagem da forma trimérica não é afetada por
disfunção renal

Bauer et al, Osteoporos Int, 2012
Marcadores de formação:
Fosfatase alcalina específica do osso (BALP)
 Há
varias isoformas de FA
 Aproximadamente
osso
40-50% da FA total provém do
 Pode
ser dosada através de imunoensaios que
utilizam anticorpos monoclonais
Dreyer P, Vieira JG. Arq Bras Endocrinol Metab, 2010
Marcadores de formação:
Osteocalcina

É a proteína não colágena mais abundante no osso

Durante a síntese do osteóide, a osteocalcina é
liberada pelos osteoblastos e esta envolvida na
mineralização óssea

A osteocalcina diminui em pacientes recebendo
corticoide
Devogelaer, JP, et al. Rheumatology, 2013
Marcadores de reabsorção
Região N-terminal
Região C-terminal
Hélice
Adaptado de Watts, NB. Clin Chem, 1999
Marcadores de reabsorção:
Deoxipiridinolina (DPD)

-
-
A dosagem de DPD urinária deriva exclusivamente da
matriz óssea.
Um aumento de 2 a 3 vezes na DPD é visto na
osteoporose,
hiperpara
primário,
osteomalácia,
tireotoxicose e doencas inflamatórias graves.
Um aumento de 4x ou maior é visto em imobilizações,
doença de Paget, doença metastática óssea.
Uma diminuição de > 30% nos valores pré-tratamento,
indica boa reposta
Reginster, JY et al, Bone 2008.
Marcadores de
reabsorção:
Telopeptideos do
colágeno tipo 1
Adaptado de Osteoporos Int, 2012
Marcadores de reabsorção:
NTX (N-telopeptídeo) e CTX (C-telopeptídeo)
-
Podem ser dosados no sangue ou urina
-
Uma supressão acima de 50% do basal é esperado
após 3 -6 meses do início da terapia com antireabsortivos
Reginster, JY et al, Bone 2008.
Marcadores de reabsorção: CTX
-
O anticorpo utilizado nos ensaios para dosagem de CTX é
contra a porção beta do octapeptideo carboxi-terminal do
colágeno tipo 1
Deve ser coletado em jejum, no período da manhã
- A dosagem sérica é a ideal
-
Reginster, JY et al, Bone 2008.
Vieira, JGH J. Bras. Patol. Med. Lab. 2007
Marcadores de reabsorção:
Fosfatase ácida tartarato-resistente (TRACP)

Enzima presente nos osteoclastos

Níveis aumentados são descritos na doença de
Paget e metástases ósseas
Reginster, JY et al, Bone 2008.
Utilidades potenciais dos marcadores
de remodelação óssea

Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da
densidade mineral óssea)

Seleção dos pacientes para determinada terapia

Monitorar a aderência e a eficácia do tratamento

Auxílio na decisão de reiniciar terapia

Outras condições clínicas: avaliação da doença óssea na doença renal crônica,
marcador da presença de metástases ósseas
Hlaing TT , et al. Ann Clin Biochem, 2014
Porque os marcadores não são
utilizados amplamente?
Marcadores de remodelação óssea:
realidade

Falta de uniformidade da maioria dos ensaios

Não há valores de referência

Valores de referência foram reportados em vários estudos com diferentes
resultados…

Os valores de referência dependem de idade, sexo, metódo de dosagem
utilizado, região geográfica, análise estatística…

Cautela na interpretação e uso na prática clínica
Variação entre os testes

VARIABILIDADE ANALÍTICA: dependente do ensaio e dos
coeficientes de variação entre os ensaios

Há
vários
métodos
radioimunoensaio,
para
dosagem
ensaio
de
marcadores:
enzimático,
quimioluminescência

•
VARIABILIDADE PRÉ-ANALÍTICA:
Tem forte efeito nos marcadores de remodelação
Determinantes da variabilidade pré-analítica:
Modificáveis
- Ritmo circadiano
- Variação menstrual
- Jejum
- Exercício
Não modificáveis (facilmente)
- Idade
- Sexo
- Menopausa
- Deficiência de vitamina D
Principalmente para marcadores de
reabsorção:
- pico as 6h e nadir as 18h
- CTX diminui após ingesta alimentar
- Doencas de baixo turnover ósseo:
hiporatatireoidismo, hipotireoidismo,
hipopituitarismo e deficiência de GH
- Doença renal crônica
- Doenças que aceleram o turnover ósseo: - Doencas associadas com mobilidade limitada:
Hiperpara primário, tireotoxicose, acromegalia,
avc, hemiparesia, doença de Alzheimer e
Doença de Paget, metástases ósseas
sarcopenia
- Doenças causadas pela dissociação dos - Medicações: corticosteroides orais, inibidores
marcadores: doença de Cushing, mieloma
da aromatase, contraceptivos, drogas
múltiplo
antiepilepticas
Variabilidade circadiana do CTX
Scarino JK, et al. Clin Biochem, 2001
Determinantes da variabilidade pré-analítica:
Modificáveis
- Ritmo circadiano
- Variação menstrual
- Jejum
- Exercício
Principalmente para marcadores de
reabsorção:
- pico as 6h e nadir as 18h
- CTX diminui após ingesta alimentar
Não modificáveis (facilmente)
- Doencas de baixo turnover ósseo:
- Idade
hiporatatireoidismo, hipotireoidismo,
- Sexo
hipopituitarismo e deficiência de GH
- Menopausa
- Deficiência de vitamina D
- Doença renal crônica
- Doenças que aceleram o turnover ósseo:
Hiperpara primário, tireotoxicose, acromegalia, - Doencas associadas com mobilidade limitada:
Doença de Paget, metástases ósseas
avc, hemiparesia, doença de Alzheimer e
sarcopenia
- Doenças causadas pela dissociação dos
marcadores: doença de Cushing, mieloma - Medicações: corticosteroides orais, inibidores
múltiplo
da aromatase, contraceptivos, drogas
antiepilepticas
Marcadores de remodelação óssea

Baixo IMC e tabagismo são associados com alto
turnover ósseo e elevação nos marcadores de
remodelação
Glover SJ et al.Bone. 2008

Os marcadores de remodelação se mantem elevados
por 4 meses até 1 ano após uma fratura
Adami S, et al. Calcif Tissue Int. 2008.
Marcadores de remodelação óssea

Testes automatizados

Em 2012, o NBHA (National Bone Health Alliance)
iniciou um projeto para uniformizar a coleta de
marcadores de remodelação óssea e estabelecer
valores de referência.
Marcadores de remodelação

Os marcadores escolhidos pela IOF (International Osteoporosis
Foundation):
-
P1NP (propeptideo N- terminal do colágeno tipo 1):
FORMAÇÃO
-
CTX (telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo 1):
REABSORÇAO
Vasikaran S. et al, Osteoporos Int, 2012
Recomendações para coleta

Coletar amostras séricas em jejum

Coletar 2ª amostra de urina

Fazer as medidas no mesmo laboratório
Utilidades potenciais dos marcadores
de remodelação óssea

Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da
densidade mineral óssea)

Seleção dos pacientes para determinada terapia

Monitorar a aderência e a eficácia do tratamento

Auxílio na decisão de reiniciar terapia

Outras condições clínicas: avaliação da doença óssea na doença renal crônica,
marcador da presença de metástases ósseas
Hlaing TT , et al. Ann Clin Biochem, 2014
Aplicações clínicas dos marcadores
de remodelação

Predição da velocidade de perda óssea e do risco de
fratura (independente da densidade mineral óssea)

Monitorização do tratamento
-
Antireabsortivos (oral, endovenoso, subcutâneo)
-
Anabólicos
-
Terapia combinada
Ivaska KK, et al
J Clin Endocrinol Metab. 2008
Associação dos marcadores com fraturas

O aumento dos marcadores é fator de risco
independente para fraturas em mulheres na pós
menopausa
VasiKaran S, et al. Osteoporos Int, 2011

O CTX e P1NP não foram incluídos no FRAX (Fracture
risk calculator) até o momento devido a falta de
padronização nos ensaios e estudos prospectivos
www.asbmprimer.org
Risco de Fratura
S-P1NP
Risco de Fratura de Quadril
S-CTX
S-CTX
A Meta-Analysis of Reference Markers of Bone
Turnover for Prediction of Fracture
Calcif Tissue Int, 2014
Acompanhamento do tratamento

A densitometria óssea deve ser reavaliada em 12 a 24 meses
após inicio da terapia para osteoporose

Os marcadores de remodelação podem ser dosados 3 a 6
meses após o início da terapia
-
Anti-reabsortivos: solicitar CTX após 3 meses
-
Anabólicos: solicitar P1NP após 6 meses
Bauer D et al. Osteoporos Int, 2012
Lee J, et al. Ann Lab Med, 2012
Resposta aos anti-reabsortivos

A resposta dos marcadores de remodelação óssea
aos anti-reabsortivos é dependente da via de
administração do medicamento

A queda do CTX é mais pronunciada com a
medicacão endovenosa e subcutânea se
comparado com a oral
Devogelaer, JP, et al. Rheumatology, 2013
McClung, MR et al, Oteoporos Int, 2013
Roux C, et al. Bone, 2014
Reposta aos anabólicos
Dosagem de P1NP
Lee J, et al. Ann Lab Med, 2012
P1NP
Krege, JH et al. P1NP as a biological response marker during teriparatide
treatment for osteoporosis. Osteoporos Int, 2013.
Resposta ao tratamento combinado
ANABÓLICO+ ANTI-REABSORTIVO
Black, D et al. NEJMed, 2003.
Leber, BZ, et al, JCEM, maio/2014
Mensagens finais

Há falta de padronização nos ensaios

Os marcadores de remodelação óssea são importantes na
avaliação das doenças osteometabólicas, seu uso tem se tornado
crescente na ultima década

IOF recomenda a utilização do P1NP como marcador de formação
e o CTX como marcador de reabsorção

São importantes no seguimento de pacientes em tratamento para
osteoporose
Obrigada