ENTREVISTA

Oncologia
de
Material destinado exclusivamente à classe médica.
Ano 13 • nº 2 • 2012
A aZ
ENTREVISTA
Tratamento Individualizado do Câncer de
Pulmão Proporciona uma Medicina mais
Evoluída e Humanizada
DESTAQUE
Biomarcadores no Tratamento
do Carcinoma Não-Pequenas
Células de Pulmão
ATUALIDADE
Câncer de Mama &
Hormonioterapia
ESPECIAL
Atualização em
Uro-Oncologia
IRESSA®: Uma nova realidade
no tratamento do câncer de pulmão
1ª LINHA DE TRATAMENTO COM IRESSA®:
Indicado em 1ª linha para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão
não pequenas células avançado com mutação positiva do EGFR.
2ª e 3ª LINHAS DE TRATAMENTO COM IRESSA®:
Indicado em 2a e 3a linhas para pacientes com câncer de pulmão não
pequenas células avançado, que receberam previamente quimioterapia
ou que não sejam elegíveis à quimioterapia. 1
Referência bibliográfica: 1. Bula do produto
A bula do produto encontra-se no interior dessa publicação.
Material destinado exclusivamente à classe médica.
IRE.12.E.163 – Produzido em maio/2012
1
Iressa® (gefitinibe) é um inibidor seletivo da tirosina-quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR = epidermal growth factor receptor), comumente expresso em tumores sólidos humanos
de origem epitelial. Indicações: Iressa é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático, que têm
mutações de ativação do receptor de fator de crescimento epidérmico tirosina quinase (EGFR). Iressa é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC)
localmente avançado ou metastático, que receberam previamente quimioterapia ou que não são elegíveis para quimioterapia. Contra-indicações: Iressa é contraindicado a pacientes com conhecida
hipersensibilidade grave ao gefitinibe ou aos outros componentes da fórmula. Cuidados e Advertências: Advertências: Ao considerar o uso de Iressa como tratamento de primeira linha para
CPNPC avançado ou metastático, é recomendado que a avaliação da mutação de EGFR do tecido tumoral seja feita para todos os pacientes. Ao avaliar o status da mutação de um paciente, é importante
que uma metodologia robusta e bem validada seja escolhida para minimizar a possibilidade de determinações falso-positiva ou falso-negativa. Na indicação de primeira linha, Iressa não deve ser usado em
preferência a quimioterapia combinada em pacientes com mutação negativa. Doença intersticial pulmonar (DIP) que pode iniciar-se de forma aguda, foi observada em pacientes em uso de Iressa e alguns
casos foram fatais. Se o paciente apresentar piora dos sintomas respiratórios como dispneia, tosse e febre, Iressa deve ser interrompido e a investigação deve ser iniciada. Se a doença intersticial pulmonar
for confirmada, Iressa deve ser descontinuado e o paciente deve ser tratado adequadamente. Foram observadas anormalidades de testes da função hepática (incluindo aumento de alanina aminotrasferase,
aspartato aminotrasferase e bilirrubina), raramente apresentadas como hepatite. Iressa deve ser usado com cautela na presença de alterações da função hepática de leve a moderada. Deve ser considerada
a descontinuação em casos de alterações graves. Substâncias indutoras da atividade do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas do gefitinibe. Portanto, o uso
concomitante com indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou erva de São João) pode reduzir a eficácia do gefitinibe. Os pacientes devem ser aconselhados a
procurar imediatamente orientação médica caso ocorra:diarréia grave ou persistente, náusea, vômito ou anorexia. Os pacientes que apresentam sinais e sintomas sugestivos de ceratite aguda ou grave, tais
como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor e/ou vermelhidão ocular devem ser encaminhados imediatamente para um oftalmologista. Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa
for confirmado, o tratamento com Iressa deve ser interrompido, Se os sintomas não desaparecerem ou se reaparecerem com a reintrodução de Iressa a interrupção permanente deve ser considerada.
Categoria de risco na gravidez: D. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e mães que estejam amamentando devem ser orientadas a interromper a amamentação durante o uso
de Iressa (outras informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: A administração concomitante com rifampicina (potente indutora do CYP3A4) em voluntários sadios
reduziu a AUC média de gefitinibe em 83% em relação a voluntários que não receberam rifampicina. A coadministração de itraconazol (inibidor do CYP3A4) resultou em aumento de 80% na AUC
média de gefitinibe em voluntários sadios. Este aumento pode ser clinicamente relevante, uma vez que efeitos adversos estão relacionados à dose e à exposição. A administração concomitante de ranitidina
em doses que causam elevações prolongadas do pH gástrico ( ≥ 5) resultou na redução da AUC média de gefitinibe em 47% em voluntários sadios. Elevações do INR (International Normalised Ratio) e/ou
eventos de sangramento foram relatados em alguns pacientes em uso de varfarina. (para outras informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentemente
relatadas, ocorrendo em mais de 20% dos pacientes, são diarréia e alterações na pele (incluindo rash, acne, pele seca e prurido). As reações adversas normalmente ocorrem nos primeiros meses do
tratamento e são, geralmente, reversíveis (outras reações adversas vide bula completa do produto). Posologia: A dose recomendada de IRESSA é de um comprimido de 250 mg uma vez ao dia, por via oral,
podendo ser administrado com ou sem a ingestão de alimentos, de preferência no mesmo horário todos os dias. Ajuste de dose: pacientes com diarréia de difícil controle ou com reações adversas cutâneas
devido ao medicamento, podem ser controlados com sucesso com a interrupção do tratamento por até 14 dias consecutivos, reiniciando-se então com a dose de 250 mg (para outras informações vide bula
completa do produto). Superdose: Não existe tratamento específico para o caso de superdose com Iressa. As reações adversas associadas a superdose devem ser tratados sintomaticamente, em particular
diarréia grave deve ser tratada como clinicamente indicado. Apresentação: Comprimidos revestidos de 250 mg, em embalagem com 30 comprimidos. USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS. USO ORAL.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (IRE004). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000
Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br IRESSA®. MS – 1.1618.0236
Contraindicações: Iressa® é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade grave ao gefitinibe ou
aos outros componentes da fórmula. Interações medicamentosas: A administração concomitante com rifampicina
(potente indutora do CYP3A4) em voluntários sadios reduziu a AUC média de gefitinibe em 83% em relação a
voluntários que não receberam rifampicina.
Editorial
5
ENTREVISTA
Câncer de Pulmão: Tratamento
Individualizado Proporciona
uma Medicina mais Evoluída e
Humanizada
Dra. Aknar Calabrich
8
DESTAQUE
Papel dos Biomarcadores no
Tratamento do Carcinoma
Não-Pequenas Células de
Pulmão (CPNPC): Visão do
Patologista
Dr. Carlos E. Bacchi
16
ATUALIDADE
Câncer de Mama
& Hormonioterapia:
História e Atualidade
Prof. Dr. Sérgio Lago
19
ESPECIAL
Atualização em Uro-Oncologia
É
com imensa satisfação que trazemos a você, leitor, mais
uma edição da revista Oncologia de A a Z, promovendo
os principais avanços e atualizações relacionados à área da
oncologia.
Iniciamos este número com uma entrevista exclusiva realizada com a oncologista clínica da Assistência Multidisciplinar em
Oncologia (AMO) dedicada ao Câncer de Pulmão, Dra. Aknar
Calabrich.
A especialista aborda de que forma o tratamento individualizado do câncer de pulmão proporciona uma medicina mais evoluída e humanizada. Além disso, o papel que a biologia molecular
passou a ter no tratamento de pacientes com câncer de pulmão, e
a importância dos estudos que contribuíram para a construção de
um novo conhecimento na área e para o aprimoramento do tratamento oncológico, também foram pontuados durante a entrevista.
Na sequência, o papel dos biomarcadores no tratamento do
carcinoma não-pequenas células de pulmão (CPNPC) foi o tema
do artigo elaborado pelo Dr. Carlos Eduardo Bacchi, Diretor e Patologista Chefe do Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia.
Dentre outros assuntos, o médico trata a respeito de quais
pacientes devem ser testados para mutações do gene EGFR em
câncer de pulmão, tecido tumoral para análise mutacional, e ainda
qual metodologia deve ser utilizada para o teste mutacional do
gene EGFR.
Mais adiante, o chefe do Serviço de Oncologia da Pontifícia
Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS), Prof. Dr.
Sergio Lago, desenvolve um artigo acerca do tema “Câncer de
Mama & Hormonioterapia: História e Atualidade”.
Por fim, apresentamos uma matéria especial com os principais destaques ocorridos no III Congresso Internacional de
Uro-Oncologia. O evento contou com a presença de renomados
convidados nacionais e internacionais, englobando as áreas de
próstata, testículo, pênis, rins e bexiga.
Boa leitura!
Oncologia de A a Z é uma publicação da Office Editora e Publi­cidade Ltda. patrocinada pela AstraZeneca do Brasil Ltda. - Diretor Respon­sável: Nelson dos
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à classe médica. "A PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO" (02112R).
4 - Ano 13 - Nº 2/12
Entrevista
Câncer de Pulmão: Tratamento
Individualizado Proporciona uma Medicina
mais Evoluída e Humanizada
Dra. Aknar Calabrich
Oncologista Clínica AMO dedicada ao Câncer de Pulmão.
CRM-BA 21.855.
A
revista Oncologia de A a
Z traz nesta edição uma
entrevista exclusiva com
a Dra. Aknar Calabrich. A oncologista clínica da Clínica AMO,
em Salvador, na Bahia, que se
dedica ao tratamento de pacientes com câncer de pulmão, revela
quais foram os últimos grandes
acontecimentos que acarretaram
definitivamente uma nova abordagem no tratamento do câncer
de pulmão.
Ela conta, por exemplo, o
papel que a biologia molecular
passou a ter no tratamento desses pacientes e os estudos que
contribuíram para a construção
de um novo conhecimento na
área e para o aprimoramento do
tratamento oncológico: maior
benefício clínico com menor
risco.
Segundo a oncologista, estamos saindo da era da terapia
empírica para entrar numa era
de medicina personalizada. E
o desenvolvimento racional de
drogas está permitindo oferecer
ao paciente uma medicina mais
evoluída e humanizada.
Acompanhe a seguir os destaques da entrevista.
Oncologia de A a Z - Quais
foram as principais mudanças no
tratamento do câncer de pulmão
não-pequenas células (CPNPC)
nos últimos anos?
Dra. Aknar Calabrich - O
tratamento do câncer de pulmão
sofreu uma revolução nos últimos
anos. Há poucos anos, a única
classificação patológica necessária
para a decisão do
tratamento era
entre o câncer de
pulmão pequenas ou não-pequenas células.
A quimioterapia
com duas drogas
baseada em platina era o esquema
padrão, possibilitando sobrevidas medianas ao
redor de 8 a 10
meses.
Um passo seguinte foi a incorporação dos
anticorpos monoclonais no tratamento combinado, como o
bevacizumabe, assim como a
utilização da histologia na seleção
ou exclusão de drogas, como o
pemetrexede. Estas novas drogas
permitiram aos pacientes ultrapassar a sobrevida mediana de
um ano.
O grande
avanço veio com
o mel hor en tendimento da
biologia molecular e a seleção
de tratamento
de acordo com
o perfil genético do tumor. A
identificação da
mutação do epidermal growth
factor receptor
(EGFR) como
um biomarcador
para o tratamento com inibidores tirosina-quinases (TKI) permitiu alcançar
sobrevidas medianas superiores
a 18 meses. Entramos numa era
de terapia personalizada.
“Estamos
saindo da era
da terapia
empírica para
entrar numa
era de medicina
personalizada”
“Entender a biologia do tumor e identificar
qual o defeito genético responsável por um
determinado câncer tornam nossas escolhas
mais seguras”
Oncologia de A a Z - Algum
estudo marcou entre o que se fazia antes e o que se fez depois no
tratamento do CPNPC? Por favor,
explique.
Dra. Aknar - O estudo Iressa
PanAsia Study (IPASS)(1) foi o
grande divisor de águas no tratamento do CPNPC. Foi o primeiro estudo de fase III a demonstrar
benefício significativo na sobrevida livre de progressão quando
os pacientes eram portadores da
mutação do EGFR e foram tratados primariamente com o uso
do inibidor de tirosina-quinase
(TKI), gefitinibe. Inversamente,
os pacientes não mutados tiveram maior benefício quando
receberam quimioterapia de
primeira linha.
Os pacientes mutados e tratados com gefitinibe apresentaram
sobrevida livre de progressão de
9,5 meses comparados a 6,3 meses dos pacientes que receberam
quimioterapia convencional com
carboplatina e paclitaxel (HR
0,48, p<0,001). A taxa de resposta foi significativamente mais
elevada nestes pacientes, 71,2%
vs. 47,3% (p<0,001), respectivamente, assim como a melhora na
qualidade de vida. Neste estudo,
também foi demonstrado que é
a presença de mutação e não as
6 - Ano 13 - Nº 2/12
características clínicas ou histológicas que deve ser o critério de
seleção para o tratamento inicial
com os TKIs.
Oncologia de A a Z - O que
representou a possibilidade de utilizar os biomarcadores teciduais
para determinar o tratamento em
pacientes com CPNPC avançado?
Dra. Aknar - Sentimos que
finalmente estamos conseguindo
aprimorar o tratamento oncológico, com maior benefício clínico
e menor risco. Muitas vezes somos obrigados a expor os pacientes a drogas tóxicas, sem critério
molecular de seleção, assumindo
riscos sérios de efeitos colaterais e com modestas chances de
resposta. Entender a biologia
do tumor e identificar qual o
defeito genético responsável por
um determinado câncer tornam
nossas escolhas mais seguras.
Os pacientes são expostos precocemente a drogas mais ativas.
Estamos saindo da era da terapia
empírica para entrar numa era de
medicina personalizada.
Oncologia de A a Z - Qual o
papel do gefitinibe nos pacientes
em 2ª linha de tratamento?
Dra. Aknar - Nos estudos de
fase III que avaliaram o papel do
gefitinibe em primeira linha, era
quase universal o cruzamento
para o tratamento com gefitinibe
dos pacientes que progrediram
doença no braço da quimioterapia. Isto parece justificar a
ausência de diferença na sobrevida global entre os braços no
estudo. Um estudo prospectivo
conduzido por Rosell et al. (2)
demonstrou a importância de
pacientes portadores de mutação
do EGFR serem expostos ao TKI
ainda que em 2ª linha. Avaliando
diretamente o papel do gefitinibe
em 2ª linha, o estudo INTEREST
randomizou 1.466 pacientes, que
progrediram a quimioterapia
com platina para receberem
gefitinibe ou docetaxel. (3) As
taxas de sobrevida global foram
estatisticamente similares, 7,6 vs.
8,0 meses, respectivamente.
Oncologia de A a Z - Gefitinibe pode ser indicado mesmo em
pacientes que apresentem mutação do EGFR negativa?
Dra. Aknar - Caso um paciente apresente teste de mutação
do EGFR negativo, ele pode ser
tratado com gefitinibe após progressão a primeira linha. Nos
estudos de 2ª linha, o tratamento
com TKI foi superior a placebo e similar a quimioterapia,
independente da presença de
mutação.
Oncologia de A a Z - Quando
o teste de mutação para pacientes
com CPNPC deve ser indicado?
Ele deve ser obrigatório em segunda linha?
Dra. Aknar - Todo paciente
com CPNPC avançado com histologia não escamosa deve ser
testado para presença de mutação do EGFR caso seja conside-
rado tratamento com gefitinibe
em primeira linha. Apesar de
sexo feminino e história negativa
de tabagismo serem fatores associados a maior incidência de mutação do EGFR, ao redor de 26%
e 52%, respectivamente, homens
e (ex-)fumantes correspondem a
uma parcela significativa dos pacientes com mutação do EGFR. (4)
Se não for possível a realização
do teste, o paciente deve ser tratado com quimioterapia e pode
ser exposto ao gefitinibe na progressão. Em segunda linha, não
é necessária a solicitação do teste
de mutação, pois o gefitinibe
apresenta benefício neste contexto independente da mutação.
Oncologia de A a Z - Por que
muitos especialistas não acreditam ainda nos benefícios dos
inibidores de tirosina-quinase
em 2ª linha e acabam deixando
o uso dessas medicações para o
tratamento em 3ª linha?
Dra. Aknar - Alguns aspectos
podem estar contribuindo para
este pensamento. Um deles é
que como existe uma escassez de
estudos com quimioterapia para
CPNPC em 3ª linha, os médicos
têm receio de ficar sem opção após
a progressão a 2ª linha. Entretanto,
esta postura tem o grande risco
de o paciente nunca ser exposto
ao TKI em virtude da progressão
de doença, levando a óbito ou
importante deterioração clínica. Como a cada progressão de
doença os pacientes têm piora da
condição clínica, alguns médicos
“reservam” o TKI para 3ª linha,
que é mais bem tolerado do que a
quimioterapia, podendo incorrer
novamente no erro acima descrito.
Outra questão é que os estudos
iniciais que demonstraram ganho
“Atualmente, a busca do perfil molecular de
cada tumor e o desenvolvimento de drogas
alvo-específicas tem transformado a prática
clínica. Novas drogas estão sendo desenvolvidas
baseadas nesta premissa”
de sobrevida com o tratamento de
2ª linha compararam as drogas
a placebo e, tradicionalmente, a
quimioterapia com pemetrexede
ou docetaxel foi incorporada na
prática clínica. Posteriormente, os
estudos comparam diretamente
estas drogas aos TKIs e como não
houve diferença na sobrevida entre os braços, muitos continuaram
a prescrever o habitual.
Oncologia de A a Z - A individualização do tratamento do
câncer de pulmão é uma tendência mundial?
Dra. Aknar - Sim. Atualmente, a busca do perfil molecular de
cada tumor e o desenvolvimento
de drogas alvo-específicas tem
transformado a prática clínica.
Novas drogas estão sendo desenvolvidas baseadas nesta premissa, a exemplo do crizotinibe
para pacientes com fusões do
gene ALK. A individualização
do tratamento resulta em maior
benefício clínico ao paciente,
além de permitir a racionalização
de custos em virtude de seleção
de medicamentos de acordo com
fatores preditivos de resposta.
Importantes órgãos regulatórios
internacionais, como o FDA e
EMEA, e nacionais, a ANVISA,
aprovaram o uso de TKI em
primeira linha com base na positividade do teste de mutação.
Oncologia de A a Z - Gostaria
de fazer mais alguma consideração para os leitores?
Dra. Aknar - Em pouco tempo, a biologia molecular será o
maior determinante de nossas
decisões e não mais o tratamento empírico. A complexidade
genética está sendo aos poucos
desvendada, permitindo o desenvolvimento racional de drogas.
Seguir estes novos conceitos
permite oferecer ao paciente
uma medicina mais evoluída e
humanizada.
Bibliografia
Recomendada
1. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al.
Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med
2009;361(10):947.
2. Rosell R, Moran T, Queralt C et al. Screening for epidermal growth factor receptor
mutations in lung cancer. N Engl J Med
2009;361(10):958.
3. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib
versus docetaxel in previously treated
non-small-cell lung cancer (INTEREST):
a randomised phase III trial. Lancet
2008;72(9652):1809-18.
4. D’Angelo SP, Pietanza MC, Johnson M et al.
Incidence of EGFR exon 19 deletions and
L858R in tumor specimens from men and
cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 2011;29(15):2066.
Destaque
Papel dos Biomarcadores no Tratamento
do Carcinoma Não-Pequenas Células de
Pulmão (Cpnpc): A Visão do Patologista
Dr. Carlos E. Bacchi
Divulgação
Diretor e Patologista Chefe. Laboratório Bacchi/Consultoria em
Patologia - Botucatu, SP. CRM-SP 37.979.
C
âncer de pulmão é a causa
mais importante de morte
por câncer no mundo,
com mais de um milhão de óbitos por ano. No Brasil, em 2010,
estima-se que ocorreram 27.630
casos de câncer de pulmão. A
maioria dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão
apresenta-se com doença localmente avançada e com metástases. Embora a quimioterapia
citotóxica apresente considerável contribuição ao tratamento
desses pacientes, o impacto na
sobrevida é longe do ideal.
Aproximadamente 85-90%
de todos os casos de câncer de
pulmão são do tipo carcinoma
não-pequenas células (CPNPC).
Esse grupo é representado principalmente pelos subtipos histológicos adenocarcinoma, carcinoma escamoso e carcinoma
de grandes células. Nós últimos
anos, foram descritas várias mutações de ativação (ou mutações
oncogênicas) (driver mutations)
no gene EGFR (receptor de fator
de crescimento epidérmico), gene
KRAS e outros, e rearranjos do
gene ALK (quinase do linfoma
anaplásico). (1) Essas alterações
8 - Ano 13 - Nº 2/12
gênicas estão associadas a efeito
tumorigênico, principalmente
em adenocarcinomas pulmonares. Drogas inibidoras de tirosina-quinase (TKIs), incluindo
o gefitinibe, específicas contra
essas mutações, têm sido desenvolvidas.(2) Além disso, estudos
mais recentes têm demonstrado
que mutações do
EGFR também
atuam como fator preditivo.(3-6)
Pacientes com
mutações no
EGFR, por exemplo, apenas com o
uso de quimioterapia convencional, apresentam
evolução clínica
mais favorável,
em comparação
com pacientes
com carcinoma
de pulmão sem
mutações. (7) A
ação carcinogênica do EGFR ocorre através da modulação da proliferação celular, apoptose, motilidade
celular e neovascularização. A frequência das mutações no EGFR em
CPNPC não selecionado, ou
seja, incluindo todos os subtipos
histológicos, varia de 10 a 60%,
dependendo do grupo étnico
de pacientes avaliado. Dessas
mutações, 95% ocorrem em adenocarcinomas. Sabe-se que essas
mutações aumentam a atividade
de tirosina-quinase. Tirosina-quinase é a enzima responsável pelo
transporte de fosfato para resíduos proteicos de tirosina-quinase. Todo esse processo ocorre
no citoplasma. Inibidores de
tirosina-quinase (TKIs), tais
como gefitinibe e erlotinibe
são drogas que
bloqueiam competitivamente a
ligação do ATP
do sítio catalítico
do domínio ativo
de tirosina-quinase do EGFR.
Esse processo
bloqueia a sinalização em cascata subsequentemente inibindo
autofosforilação
(fig. 1). Com isso há bloqueio
dramático da atividade tumoral
em subgrupo de pacientes com
adenocarcinoma submetidos ao
tratamento com TKIs.
Resultados de ensaios clínicos indicam que a maioria
dos tumores de pulmão com
mutações do EGFR é altamente
sensível aos TKIs, com até 70%
Aproximadamente
85-90% de todos
os casos de câncer
de pulmão são do
tipo carcinoma
não-pequenas
células (CPNPC)
de resposta clinicamente
significante. (8-10) Devido
à dramática diferença de
resposta aos EGFR-TKIs
em CPNPC, com e sem
mutações no gene EGFR,
os testes de avaliação mutacional do gene EGFR
são recomendados pelos
guidelines da ASCO (American Society of Clinical
Oncology). (11) Na verdade, a taxa de resposta dos
EGFR-TKIs em CPNPC
com ausência de mutações no EGFR é praticamente
inexistente. Com isso, o estudo
mutacional em tecido de câncer
de pulmão é pré-requisito para o
planejamento terapêutico com os
EGFR-TKIs. Nesta revisão, resumimos as principais informações
práticas, principalmente do ponto
de vista do patologista, úteis aos
oncologistas para o entendimento
do papel dos principais biomarcadores no tratamento dos pacientes com câncer de pulmão.
Mutações do EGFR
O gene EGFR está localizado
no cromossomo 7p11.2, apresenta 200 kd e contém 28 éxons.
Codifica o fator de crescimento
epidérmico (EGFR) que é constituído por três domínios: extracelular (sítio de ligação do ligante),
Figura 1. Via de sinalização do EGFR. Sítio de
bloqueio do gefitinibe.
transmembrânico (segmento
lipofílico) e intracelular (sítio de
ativação da tirosina-quinase).
Esse sistema EGFR-tirosi naquinase modula a proliferação
celular e sobrevida (apoptose)
pela autoativação do próprio
EGFR, ou através de duas vias
em cascata: via PIK3CA/AKT1/
MTOR e a via RAS/RAF1/MEK1/
MEK2/ERK. Após a ligação do
ligante (fator de crescimento)
com o EGFR, esses receptores formam homodímeros (EGFR com
EGFR) ou heterodímeros (EGFR
com outros fatores, como HER3,
por exemplo), os quais ativam as
vias intrínsecas intracelulares do
sistema proteína-tirosina-quinase. Essa dimerização resulta
em autofosforilação cruzada,
sequencial, de resíduos-chave
Figura 2. Adenocarcinoma do pulmão do tipo lepídico.
Dentre os tipos histológicos de CPNPC, esse é o tipo
que apresenta maior taxa de mutações no gene EGFR.
de tirosina-quinase nos
domínios citoplasmáticos
que funcionam como sítios
específicos de ligação para
posterior sinalização de
outras quinases em cascata. Esse processo, que se
inicia com a ativação do
EGFR, resulta no controle
ou indução de processos
de respostas celulares, tais
como proliferação, diferenciação, motilidade e sobrevida (fig. 1).
As mutações que estão
associadas com resposta objetiva
ao uso de TKIs em adenocarcinoma de pulmão são preferencialmente, mas não exclusivamente,
observadas em subgrupo específico de pacientes do sexo feminino,
etnia asiática, não fumantes e
portadores de adenocarcinoma,
principalmente do subtipo lepídico (anteriormente denominado
carcinoma bronquíolo-alveolar)
(fig. 2).(12) Em adenocarcinoma,
a maioria das mutações ocorre
nos éxons 18, 19, 20 e 21 do
gene EGFR. (13) Essas mutações
são grosseiramente classificadas como deleções estruturais
no éxon 19, mutações de inserções no éxon 20, e mutações do
tipo “missense” (troca de uma
base por outra) nos éxons 18-21
(fig. 3). As diferentes mutações
Figura 3. Representação esquemática do gene EGFR nas
regiões onde ocorrem as mutações de ativação (oncogênicas)
em CPNPC, assim como os seus tipos e frequências.
Figura 4. Exemplo de mutação do tipo deleção no
éxon 19 do gene EGFR em adenocarcinoma do pulmão.
no EGFR conferem alterações
distintas nas sinalizações do
sistema tirosina-quinase, mas a
maioria delas ocorre na “fenda”
de ligação do ATP, exatamente
alvo dos TKIs. As mutações mais
frequentemente encontradas
estão localizadas nos éxons 19 e
21. Existem mais de 20 variantes de deleções no éxon 19 (fig.
4), sendo as mais comuns delE746-A750, delL747-T751insS,
e delL747-P753insS. L858R, no
éxon 21, é o segundo tipo de
mutação mais frequente (fig. 5).
Outros tipos de mutações são
observados nos éxons 18 e 21.
Existem mutações, contudo, que
estão associadas a ausência de
resposta aos TKIs, a saber, inserções no éxon 20 (D770-N771insN P G , D 7 7 0 - N 7 7 1 i n s S VQ,
D770-N771insG) e mutações de
ponto incluindo T790M, V769L
e N771T. A mutação mais importante no éxon 20 é a T790M,
a qual ocorre em pequeno subgrupo de adenocarcinomas primários do pulmão, está associada
à resistência primária ao uso dos
TKIs e em mais de 50% dos pacientes com resistência adquirida.
Essas mutações são raramente
observadas em carcinoma escamoso e carcinoma de grandes
10 - Ano 13 - Nº 2/12
Figura 5. Exemplo de mutação do tipo pontual no éxon
21 do gene EGFR em adenocarcinoma do pulmão.
células. Por isso, a terapia com
TKIs nesses tipos de carcinomas
de pulmão é praticamente irrelevante.(14-16) Estudos retrospectivos
e prospectivos têm demonstrado que pacientes portadores de
adenocarcinomas com mutações
do EGFR, e que foram tratados
com TKIs, apresentaram taxas de
resposta maiores e maior tempo
de progressão livre de doença
do que aqueles pacientes sem
mutações. (17) Em alguns estudos,
deleções no éxon 19 se associam
com maior tempo para progressão de doença e sobrevida global,
em comparação, por exemplo,
com a mutação L858R que ocorre
no éxon 21. O status selvagem do
gene EGFR, que ocorre em média
em 60% dos adenocarcinomas de
pulmão, apresenta taxa de resposta aos TKIs de aproximadamente
3%, independente do status do
KRAS.
Em relação à etnia, a frequência de mutações no EGFR varia
de 27-60% em asiáticos, 8-13%
em europeus e 11,9% e 15,6%, em
africanos e americanos, respectivamente. No Brasil, em estudo de
207 pacientes com câncer de pulmão, mutações no EGFR foram
encontradas em 30,4% dos casos
(dados em publicação).
Quais os pacientes que devem
ser testados para mutações
do gene EGFR em câncer de
pulmão?
O ideal é que o teste de avaliação mutacional seja realizado
no momento do diagnóstico inicial do paciente com câncer de
pulmão. Para isso, é importante
que uma quantidade adequada
de tecido seja obtida quando da
realização da biópsia, para que as
avaliações anatomopatológicas
sejam realizadas, além do estudo
pela biologia molecular (PCR e
sequenciamento). Caso o material
seja escasso, deve-se priorizar o
diagnóstico anatomopatológico, e depois, se necessário, nova
amostragem pode ser obtida para
estudo da mutação do gene EGFR.
Em teoria, todos os pacientes com
CPNPC poderiam ser testados,
mas o foco principal deve ser naqueles casos com o diagnóstico de
adenocarcinoma, pois é esse o tipo
histológico que apresenta maiores
frequências de mutações do gene
EGFR. Outros tipos histológicos,
incluindo carcinoma escamoso,
carcinoma não-pequenas células
indiferenciado e carcinomas de
pequenas células apresentam
frequências muito baixas de mutações, não justificando a avaliação
mutacional rotineira em pacientes
portadores de câncer de pulmão
desses tipos histológicos. Embora as mutações do EGFR sejam
mais frequentes em mulheres e
não fumantes, não há justificativa
para que o rastreamento seja feito
somente nesse grupo de pacientes. Em resumo, o rastreamento
de mutações do gene EGFR em
câncer de pulmão deve ser feito
em todos os casos de CPNPC do
tipo adenocarcinoma, independente do hábito de tabagismo ou
do sexo, pois nesses dois grupos é
considerável a frequência de mutações do gene EGFR quando o tipo
histológico é adenocarcinoma. Na
prática clínica, a análise da mutação do gene KRAS em CPNPC
não deve ser considerada como
pré-rastreamento para excluir
mutações do gene EGFR.
A figura 6 resume a estratégia
de análise mutacional em pacientes com câncer de pulmão
candidatos ao uso de TKIs.
Tecido tumoral para análise
mutacional
Caso a análise de mutação
do EGFR não seja realizada
na biópsia inicial, que seria a
situação ideal, obtenção de nova
biópsia pode ser considerada
no momento da recorrência ou
progressão de doença ou mesmo
durante a avaliação diagnóstica
inicial se o material da primeira
biópsia não for adequado.
A amostra tumoral para estudo das mutações pode ser tanto
do tumor primário quanto da
metástase, linfonodal ou visceral.
Deve-se, contudo, se possível,
evitar obtenção de material a
partir de metástases ósseas, pois
o processo de descalcificação a
que o tecido é submetido para
processamento histológico é extremamente prejudicial ao DNA,
o que resulta frequentemente em
resultado inconclusivo.
Figura 6. Estratégia de avaliação do teste mutacional do
EGFR em adenocarcinoma pulmonar.
Adenocarcinoma Pulmonar
Mutação do EGFR +
Mutações
Responsivas
>90%
Resistentes
>10%
Respostas aos
EGFR-TKIs
Ausência de
Resposta aos
EGFR-TKIs
Teste
EGFR
Embora produto de PAAF
(punção aspirativa por agulha
fina) forneça quantidade suficiente de células tumorais para
estudo do gene EGFR, os melhores resultados são obtidos a partir
de biópsia por agulha grossa.
Além disso, com o fragmento
tumoral obtido por agulha grossa
é possível a avaliação anatomopatológica tradicional e de biologia
molecular.
Qual o tipo de tecido ideal
para análise mutacional do
gene EGFR?
É importante que a proporção
entre as células tumorais e
células não tumorais (células
inflamatórias, vasos sanguíneos,
estroma) seja de no mínimo
60%, ou seja, pelo menos 60% da
amostra deve estar representada
por células neoplásicas. Do contrário corre-se o risco de resultado falso-negativo. Essa
avaliação é realizada pelo patologista antes do estudo de biologia
molecular, onde se aceita ou se
rejeita a amostra. Além disso,
o patologista usa estratégia de
microdissecção do tecido, ou
seja, seleciona áreas de maior
densidade tumoral para otimizar
o número de células tumorais
na amostra a ser avaliada pelo
estudo molecular (fig. 7).
Mutação do EGFR +
+
Teste
ALK
FISH
Terapia Alvo
ALK-TKIs
Ausência de
Resposta aos
EGFR-TKIs
Outras Opções
terapêuticas
Qual a metodologia utilizada
para o teste mutacional do
gene EGFR?
É importante salientar que
não é necessário tecido a fresco
ou congelado para avaliação
das mutações do gene EGFR em
câncer de pulmão. Existem vários
métodos eficientes na detecção
de mutações do EGFR em tecido
tumoral fixado em formalina e
incluído em parafina, ou seja,
material utilizado de rotina nos
laboratórios de patologia. Dentre
as metodologias mais empregadas
encontra-se a PCR (reação de
Figura 7. Exemplo de microdissecção
realizada pelo patologista antes
do início do estudo molecular para
análise de mutações do gene EGFR
em câncer de pulmão. Apenas a área
dentro do círculo preto é selecionada,
assegurando que a proporção
entre células tumorais e tecido não
neoplásico (parênquima pulmonar) é
de no mínimo 60%.
Figura 8. Estratégia metodológica da análise das mutações de ativação do gene
EGFR em câncer de pulmão. As etapas demonstradas são extração do DNA tumoral
a partir de tecido emblocado em parafina, reação de PCR para amplificação dos
éxons 18, 19, 20 e 21 do gene EGFR, sequenciamento com análise para presença de
mutações com utilização de softwares específicos.
polimerase em cadeia) para amplificação dos éxons de interesse,
seguida de sequenciamento conforme demonstrado na figura 8.
FISH e imuno-histoquímica
não são metodologias indicadas
para selecionar candidatos ao
uso de TKIs.
TKIs. Outro fator relevante a ser
considerado é que o genótipo
tumoral é mais útil do que as características clínicas para seleção
de pacientes a serem submetidos
ao uso de TKIs.
A mutação do EGFR
é específica para
adenocarcinoma?
As mutações no EGFR ocorrem mais frequentemente em
adenocarcinomas, mas não são
totalmente específicas desse tipo
histológico. Por outro lado, apenas 5% dos carcinomas escamo-
sos e virtualmente nenhum caso
de carcinoma de grandes células
apresentam mutações no EGFR
clinicamente relevantes. Conforme mencionado anteriormente, a
frequência de mutações em adenocarcinomas é dependente da
etnia, sexo, hábito de tabagismo
e subtipo histológico e varia de
8-60%. O protótipo de paciente
com maior probabilidade de
ocorrência de mutações no EGFR
é aquele indivíduo com câncer de
pulmão do sexo feminino, não
tabagista, etnia asiática e com
adenocarcinoma do tipo lepídico. Carcinoma adenoescamoso
apresenta incidência de mutações
que se assemelha àquela dos adenocarcinomas.
Com o advento da terapia-alvo
em câncer de pulmão, baseada nas mutações de ativação,
criou-se a noção equivocada
de que CPNPC é uma entidade
clínica distinta. É importante
que oncologistas incorporem o
conceito de que CPNPC é um
grupo heterogêneo de carcinomas
com comportamento biológico
distinto, e agora, com estratégia
terapêutica específica para cada
tipo histológico.
Outras mutações de ativação
em câncer de pulmão
As mutações que envolvem
KRAS, EGFR, ERBB2 (HER2),
Rearranjo EML4-ALK em
BRAF, PIK3CA, AKT1, MAP2K1
câncer de pulmão
e NRAS ocorrem em até 60% dos
A fusão EML4-ALK é formacânceres pulmonares (fig. 9). São
da como resultado de
as seguintes as incidênuma pequena inversão
cias médias das mutações
Figura 9. Distribuição das principais mutações de ativação
dentro do braço curto do
em carcinoma de pulmão com as respectivas datas de suas
em câncer do pulmão:
descobertas.
cromossomo 2 que une
KRAS, 25%, rearranjo
lado a lado o íntron 13
do ALK, 3-5%, BRAF,
do EML4 (echinoderm
3%, PIK3CA, 3%, ammicrotubule associated
plificações do MET, 2%,
protein-like 4) ao íntron
HER-2, 1%, MAP2K1,
19 do ALK (anaplastic
0,4% e NRAS, 0,2%. Em
lymphoma kinase) [inv(2)
geral, essas mutações são
(p21;p23)], com a geração
mutualmente exclusivas
da fusão oncogênica que
entre si. É importante
codifica uma proteína
salientar que até 25% dos
quimérica com interrupta
pacientes com mutações
atividade tirosina-quinaconsideradas de resisse.(18) Essa anormalidade é
tência respondem aos
12 - Ano 13 - Nº 2/12
observada em 3-13% de pacientes
com adenocarcinoma de pulmão.
ALK ativado é envolvido na inibição de apoptose e promoção
da proliferação celular através
da ativação em cascata das vias
PIK3CA/AKT1 e MAPK2. O produto proteico dessa fusão induz
à ativação contínua da via RAS/
RAF1/MAPK1/MAPK2.
Os carcinomas de pulmão que
mais frequentemente estão associados com a presença da fusão
EML4-ALK são os carcinomas
mucossecretores e os carcinomas
sólidos, nos pacientes ocidentais e
o tipo acinar nos asiáticos. Além
disso, os pacientes EML-4-ALKpositivos tendem a ser homens,
mais jovens, etnia asiática, com
diagnóstico inicial em estádio
avançado e não fumantes. Em
estudo realizado no Brasil, incluindo 60 pacientes, avaliados
pelo método do FISH, a presença
da fusão do ALK ocorreu em 3%
(dados em publicação).
Os pacientes com câncer de
pulmão ALK-positivo não respondem aos EFGR-TKIs. Em
geral, a fusão do ALK é mutualmente exclusiva à presença de
mutações do EGFR. Moléculas
inibidoras da tirosina-quinase
ALK (ALK TKI), como crizotinibe, são eficazes no tratamento
de pacientes com câncer de
pulmão que apresentam a fusão
do ALK, demonstrando em
considerável número de casos
dramática resposta de atividade
antitumoral. A despeito desse
tipo de resposta, esses cânceres
invariavelmente desenvolvem
resistência geralmente dentro do
período de um ano após o uso do
ALK-TKI.(19) Diferentemente do
que é observado com mutação
no EGFR, ALK-positivo não se
correlaciona com fator prognóstico favorável.
O método recomendado para
avaliação da fusão do ALK é o
Figura 10. Exemplo de caso de adenocarcinoma de pulmão com fusão do ALK
avaliada pelo método do FISH (à direita) em comparação com caso de carcinoma
sem fusão (à esquerda). A. Desenho esquemático da leitura do FISH. B. Leitura real
em microscópio de FISH com utilização de sonda específica do gene ALK.
FISH utilizando sondas do tipo
dual-color–split-apart, onde os
sinais do gene ALK, nas células
neoplásicas, ficam separados
quando há fusão (fig. 10).
Mutações em KRAS
O proto-oncogene KRAS codifica a proteína G-KRAS, a qual
tem papel crucial na via de sinalização RAS/MAPK1, envolvida
na cascata de ativação de vários
receptores de fator de crescimento incluindo o EGFR. Alguns
tumores apresentam mutações
no éxon 2 do KRAS, região do
gene responsável pela hidrólise
da ligação RAS-GTP ao GDP
com consequente ativação da via
RAS. É importante o conceito de
que na presença de mutação do
KRAS, a via de ativação do EGFR
não é inibida tanto através do
uso de EGFR-TKIs ou anticorpos
monoclonais anti-EGFR, já que a
via RAS continua a manter a atividade tumorigênica. O KRAS tem,
portanto, um papel central na via
de sinalização do EGFR (fig. 1).(20)
Mutação do KRAS ocorre
em 20-30% de pacientes caucasianos com adenocarcinoma de
pulmão, variando de 5 a 20% em
asiáticos. (21) No Brasil, mutação
do KRAS, em estudo recente,
ocorreu em 14,6% dos casos
de carcinomas de pulmão num
universo de 207 casos (dados em
publicação).
Mutações do EGFR e do KRAS
são raramente encontradas no
mesmo tumor. Com isso, a avaliação da mutação do KRAS é preconizada por alguns como método
de rastreamento inicial para avaliar indiretamente mutações do
EGFR. Presença de mutação no
KRAS é preditor negativo, tanto
para uso de anticorpos monoclonais anti-EGFR, quanto para
EGFR-TKIs. A taxa de resposta
objetiva aos EGFR-TKIs em pacientes com mutação no KRAS
é de 3%, enquanto é de 26% em
pacientes com KRAS selvagem.
Aproximadamente 97% das
mutações do KRAS ocorrem nos
códons 12 e 13 do éxon 2 e são
mais frequentemente observadas em adenocarcinomas do que
em outros subtipos histológicos.
As mutações no gene KRAS em
tumores são avaliadas através de
vários métodos distintos. Dentre
os mais utilizados estão a PCR em
tempo real (RT-PCR) e a PCR seguida de sequenciamento. Assim
como na análise mutacional do
EGFR, mutações no gene KRAS
podem ser avaliadas em tecido
fixado em formalina e incluído
em parafina.
Conclusão
A identificação de pacientes
com maior probabilidade de
resposta aos EGFR-TKIs é essencial para otimizar o benefício
desses agentes para o tratamento
do CPNPC, mais precisamente
adenocarcinoma. A presença de
mutações de ativação do EGFR
confere aos tumores sensibilidade aumentada de resposta à
terapia com EGFR-TKIs. Por
outro lado, a presença de outras
mutações, com por exemplo
do KRAS, correlaciona-se com
resistência. A identificação e a
caracterização de biomarcadores
são, portanto, de grande interesse clínico e científico. Várias
metodologias são utilizadas para
avaliação dos biomarcadores em
câncer de pulmão. Felizmente,
quase todas essas metodologias
são eficientes e precisas, mesmo
em material tumoral fixado em
formalina e incluído em parafina,
o que facilita a logística de análise
dessas mutações. Com o tempo,
mais e mais desses testes estarão
disponíveis para viabilizar o tratamento personalizado do paciente
com câncer de pulmão e mesmo
de outras neoplasias malignas.
Key points
• As mutações somáticas do
EGFR mais comuns em câncer de pulmão (deleções no
éxon 19 e L858R no éxon
21) são mais frequentemente
encontradas em pacientes de
etnia asiática e aqueles com
histologia de adenocarcinoma, não fumantes e mulheres. Essas mutações são, contudo, encontradas também,
em frequência menor, em
pacientes de grupo distinto,
como homens e fumantes,
mas portadores do tipo histológico adenocarcinoma.
14 - Ano 13 - Nº 2/12
• As deleções no éxon 19 e a
mutação L858R no éxon 21
do EGFR estão associadas
com resposta dos adenocarcinomas ao TKIs, enquanto a
mutação de ponto T790M no
éxon 20 confere resistência
aos TKIs.
• A avaliação mutacional do
EGFR é opção para decisão
se pacientes com câncer de
pulmão serão submetidos ou
não ao tratamento com TKIs.
• Em pacientes com CPNPC
avançado ou recorrente, monoterapia com TKIs é modalidade terapêutica a ser
considerada.
• Mutações do KRAS são, em
geral, mutuamente exclusivas
às mutações do EGFR e,
quando presentes, conferem resistência ao uso de
EGFR-TKIs.
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Faslodex® (fulvestranto) é o primeiro agente de uma nova classe de antiestrogênicos que leva à supressão dos receptores de estrogênio. Indicações: Faslodex é indicado para o
tratamento de mulheres de qualquer idade e que estejam na pós-menopausa, portadoras de câncer de mama localmente avançado ou metastático, previamente tratadas com terapia endócrina
(antiestrogênio ou inibidor da aromatase), independente se a pós-menopausa ocorreu naturalmente ou foi induzida artificialmente. Contraindicações: Faslodex é contra-indicado a pacientes
com conhecida hipersensibilidade ao fulvestranto ou a qualquer componente da fórmula. Cuidados e Advertências: Advertências: O fulvestranto é metabolizado primariamente no fígado.
Deve-se ter cuidado ao usar Faslodex em pacientes com insuficiência hepática, pois o clearance pode ser reduzido. Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes que tenham clearance de
creatinina menor que 30 mL/min. Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes com distúrbios de coagulação, trombocitopenia ou em uso de anticoagulante, devido à via de administração.
Uso durante a gravidez e a lactação: Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. O uso de Faslodex deve ser
evitado em gestantes e lactantes. Interações medicamentosas: Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores da CYP3A4 (outras informações vide bula
completa do produto). Reações adversas: As seguintes reações adversas ao medicamento foram observadas em ensaios clínicos para Faslodex 250 mg: Muito comuns: reações no local da
injeção, astenia (fraqueza), elevação das enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP – este efeito só pode ser visto quando um exame de sangue é realizado), náusea (enjoo) e dor de cabeça. Comuns:
ondas de calor, vômitos, diarreia, anorexia (perda do apetite), erupção cutânea (lesões na pele com vermelhidão), infecções do trato urinário, reações de hipersensibilidade (reações alérgicas)
e aumento da bilirrubina (pigmento produzido pelo fígado). Incomuns: insuficiência hepática (do fígado), hepatite (inflamação do fígado) e aumento da gama-GT (enzima do fígado),
Posologia: A dose recomendada de Faslodex é de 250 mg, em injeção única de 5 ml, a ser administrada por via intramuscular na nádega, com intervalos de 1 mês. É recomendado que a
injeção seja administrada lentamente (informações relacionadas ao Modo de Usar vide bula completa do produto). Superdose: Não há experiência de superdosagem em humanos. Caso
ocorra superdosagem, as pacientes devem ser tratadas sintomaticamente. Apresentação: Solução injetável 250 mg/5 mL (50 mg/mL) em embalagem com uma seringa preenchida,
contendo 5 mL da solução injetável, acompanhada de uma agulha estéril descartável. USO ADULTO. USO INJETÁVEL POR VIA INTRAMUSCULAR. VENDA SOB PRESCRIÇÃO
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0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Faslodex®. MS – 1.1618.0114.
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Contraindicações: Hipersensibilidade à droga ou a qualquer componente da fórmula. Deve ser evitado em gestantes e lactantes. Interações
medicamentosas: Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores da CYP3A4.
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FX.12.E.164 – Produzido em Maio/2012
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ção
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Respo
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Atualização
Câncer de Mama & Hormonioterapia:
História e Atualidade
Prof. Dr. Sergio Lago
Chefe do Serviço de Oncologia da PUC-RS. CRM-RS 6.061.
O
cupando o receptor e
impedindo o verdadeiro
estrógeno de sinalizar a
progressão na célula tumoral, o
tamoxifeno (TAM) (desenvolvido
com finalidade contraceptiva) foi
o primeiro agente terapia-alvo
de sucesso para câncer de mama.
Isto ocorreu na década de 70
com impacto semelhante ao da
ooforectomia publicada por Sir
George Thomas Beatson em 1896.
Anteriormente, nosso arsenal
terapêutico estava restrito à castração nas pré-menopáusicas e
estrógenos em altas doses nas menopausadas. Como curiosidade
histórica, é bom lembrar que até
doses dobradas de anticoncepcionais (da época, evidentemente)
foram empregadas, sempre em
caráter paliativo.
A determinação de receptores
hormonais estava ainda em desenvolvimento e os tumores eram
classificados como hormônio-res­
16 - Ano 13 - Nº 2/12
ponsíveis ou não; esta definição
só era possível depois de teste
terapêutico. Na época, afirmou-se
que: “a determinação dos receptores hormonais nunca foi capaz
(sozinha) de definir qual o agente
indicado”, o que é válido até hoje!
Para as que respondiam à
castração, a sequência era muito
agressiva: suprarrenalectomia
e hipofisectomia, ocasionando
paraefeitos indesejáveis e irreversíveis. Estas técnicas retardavam a
evolução das metástases com má
qualidade de vida, justamente o
fator-chave no tratamento paliativo quimio X hormonioterapia.
Sintetizado em 1958, o acetato
de medroxiprogesterona (MAP Farlutal®) teve seu uso clínico comprovado em 1970-72, inicialmente
entre pesquisadores italianos.
Mostrou-se dose-dependente com
resultados semelhantes acima dos
500 mg/dia.(1) A resposta objetiva
foi de 37% nas pós-menopáusicas
e de 16% nas pré, com duração
média de 6 meses.(2) De uso intramuscular e diário, não raro ocasionava abscessos glúteos. Chegou
a ser utilizado com TAM até em
adjuvância, com resultados muito
confusos e inconclusivos.
Pouco depois (1976) surgiu
outro agente progestínico, o acetato de megestrol (MEG - Megace®, Megestat®, no Brasil), via oral,
indicado para câncer de endomé-
trio, mas também eventualmente
usado em câncer de mama.
A aminoglutetimida, originalmente desenvolvida como
anticonvulsivante, foi a precursora dos modernos inibidores de
aromatase (IA). Orimethénè® na
Europa e Cytadren® nos Estados
Unidos; apresentava paraefeitos
acentuados, como fraqueza e
letargia. Sua indicação era pósfa­lha do TAM. Pelo seu modo
de ação foi considerada agente
causador de “adrenalectomia clínica”. Esta substância inibe, além
da enzima aromatase no final da
cadeia que converte andrógenos
em estrógenos, a conversão do
colesterol em pregnolona na via
inicial da biossíntese hormonal
dos corticosteroides, necessitando assim de adição diária de
hidrocortisona pela grande supressão adrenal (fig. 1).
Continuando na linha esteroidal, em 1983 começa o uso clínico
da fluoximesterona (Halotestin®),
anabolizante de fortes propriedades androgênicas, com o qual
obtivemos resultados satisfatórios,
especialmente em pacientes jovens
com metástases ósseas. Tinha a
inconveniência da virilização e a
facilidade da via oral. Surgiu uma
série de agentes anti-hor­monais
quase impossíveis de serem listados, alguns nunca comercializados
no Brasil.
Figura 1. Aminoglutetimida:
Mecanismo de Ação
Figura 2. Sequential Treatment Comparisons
Median Follow-up 71 months
Colesterol
Pregnenolona
Progesterona
Aldosterona
Tam → Let vs. Let
Cortisol
Androstenediona
Testosterona
Inativadores de
aromatase
e
Inibidores de
aromatase
Estrona
Outro grupo de destaque foi,
e de certa forma continua sendo,
o de agonistas LHRH. Felizmente estes fármacos encerraram o
capítulo das hipofisectomias. Em
adjuvância de pré-menopáusicas,
teve resultado semelhante ao clássico CMF, pelo menos nos cinco
anos iniciais.
O TAM foi, e continua sendo,
o modulador específico de receptor de estrógeno (SERM) mais
empregado no tratamento hormonal, seja paliativo, adjuvante
ou quimiopreventivo. Os primeiros estudos em larga escala, realizados por americanos e italianos,
demonstraram diminuição na
incidência de câncer em mulheres sadias, porém de risco para
desenvolver câncer de mama.
No setor adjuvante, é o tratamento hormonal mais
empregado em pré e
pós-me­nopáusicas, embora nestas exista uma
nítida preferência por
inibidores de aromatase
(IA), de acordo com o
painel normativo do último encontro de Saint
Gallen 2011. (3) Existe,
em nossa opinião, uma
liberdade excessiva em
sua indicação: basta ter
apenas um dos receptores positivos e a pa-
Estradiol
Hazard Ratio (99% CI)
1.05 (0.84-1.32)
1.13 (0.83-1.53)
1.22 (0.88-1.69)
Let
OS
TDR*
0.5 0.75
Let → Tam vs. Let
1
1.25 1.5
Favors Tam → Let Favors Letrozole
0.5 0.75
Hazard Ratio (99% CI)
0.96 (0.76-1.21)
0.90 (0.65-1.24)
1.05 (0.75-1.47)
1
1.25 1.5
Favors Let → Tam Favors Letrozole
*Time to distant recurrence
ciente recebe seus cinco anos
de tratamento indiscriminadamente; como se problemas como
catarata, diminuição de libido,
fogachos, indução de tumores
de endométrio (há muitos anos
não vimos mais) e outros, não
devessem ser considerados. Em
pacientes com T1a, b de comportamento biológico de baixo risco
com imuno-histoquímica favorável, os benefícios, se existirem,
são superados pelos malefícios.
Em adjuvância (pós-menopáusicas), o “switch” clássico
sempre foi iniciar com TAM e,
após 2-3 anos, passar ao IA. Em
San Antonio 2008, Mouridsen
apresentou um trabalho, resumido na figura 2, sugerindo que,
talvez, seja melhor a sequência inversa, isto é, interromper a síntese
estrogênica antes de bloqueá-la! (4)
Os IA, sucessores da aminoglutetimida já mencionada, começam
a se impor após a primeira publicação do trial “Anastrozole or
Tamoxifen Alone in Combination
(ATAC)” em San Antonio 2001.(5)
Este estudo teve início em 1996
liderado pelo Dr. Michael Baum,
cujo rascunho (fig. 3) foi feito num
envelope, onde ele, seus amigos
Dowsett e Howell, garantem que
as marcas eram de café (embora
semelhantes às de uma Guinness!).
Com 42 meses de seguimento, o
estudo mostrou vantagem de quase 2,6% (p=0,0054)(6) ao anastrozol
em sobrevida livre de doença
sobre o TAM. Aos 10 anos, esta
diferença foi de 4,3%(7) e a projeção
é de que as curvas continuem se
afastando, talvez menos, mas com
diferença mantida. Até o
momento, a sobrevida
total não teve significância estatisticamente
válida.
Os demais IA, letrozole e exemestano,
mostraram resultados
semelhantes em estudos
posteriores.
O fulvestranto (Faslodex®) é um SERM
de última geração que
Figura 3.
“O futuro já começou: tratamento
hormonal + terapia-alvo, ainda em
desenvolvimento, com resultados
promissores”
suprime ambos os receptores
hormonais.(8) Em nossa opinião,
ainda não teve seu potencial totalmente explorado. Um de seus
diferenciais é oferecer resultados
positivos mesmo em pacientes
(receptores hormonais positivos,
obviamente) já tratados com
TAM e/ou IA. A positividade
para o oncogene HER2 também
não afeta significativamente a
resposta. Nossa experiência confirma sua eficácia em metástases
viscerais, especialmente hepáticas
e pulmonares. Antes de passar
para a quimioterapia citotóxica
clássica, é uma excelente opção
com boa resposta mantida e conservação da qualidade de vida do
paciente paliativo.(9)
O futuro já começou: tratamento hormonal + terapia-alvo,
ainda em desenvolvimento, com
resultados promissores. A manutenção de baixos paraefeitos,
especialmente no segmento paliativo, com eficácia mantida,
merece toda nossa atenção.
Bachelot, em San Antonio
2010, demonstrou a superioridade da combinação TAM +
everolimus sobre TAM em após
falha de IA com benefício clínico
de 61,1% vs. 42,1% (p=0,045);(10)
Cristofanilli comparou anastrozol
+/-gefitinibe em primeira linha
com 14,5 na combinação vs. 8,2
meses de progressão livre de
doença (HR=0,55),(11) para citar
apenas dois estudos importantes.
18 - Ano 13 - Nº 2/12
Nestes ASCO/ESMO/ECCO
2011, várias apresentações comprovaram uma nova fase da
hormonioterapia: reversão da
hormônio-resistência. Exemplificando, os estudos ENCORE(12)
(com Etinostat) e BOLERO-2(13)
(com everolimus) dobraram a
sobrevida livre de progressão e...
estamos só no começo!
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International Symposium on Medroxyprogesterone Acetate; 1982 Feb 24-26; Geneve,
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Patients With Breast Cancer: Results From
the Neuropsychological Side Study of the
Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Multinational Trial. JCO 2010;28:1294-1300.
Especial
Atualização em Uro-Oncologia
A
conteceu em São Paulo,
SP, entre os dias 23 e 25
de março, o III Congresso
Internacional de Uro-Oncologia.
Promovido pelo Centro de Oncologia do Hospital São José/
Beneficência Portuguesa e pela
Sociedade Brasileira de Urologia
(SBU), o evento reuniu mais de
1.400 congressistas, contando
com a participação de renomados
especialistas nacionais e internacionais nas áreas de Urologia, Radioterapia, Radiologia, Patologia
Cirúrgica e Oncologia Clínica.
O Congresso foi dividido
em formato de módulos, que
englobaram as áreas de próstata,
testículo, pênis, rins e bexiga,
contemplando os diversos temas
da uro-oncologia em inúmeras
Centro Avançado de Oncologia
conferências e discussões de
do Hospital São José/Beneficêncasos clínicos. Entre os convicia Portuguesa, as aulas dos condados estrangeiros, estiveram
vidados internacionais visaram
presentes Laurence Klotz (Canadá), Arieh L. Shalhav (EUA),
estabelecer os padrões de modo
claro e conciso e mostrar as persBernard H. Bochner (EUA), Toni
pectivas futuras,
Choueiri (EUA),
incluindo as novas
Wi l l i a m K e v i n
técnicas cirúrgiKelly (EUA), Eleni
Efstathiou (EUA),
cas, radioterápicas
além do brasileie também os resultados do emprego
ro Luis Souhami,
das novas drogas
professor do Setor
que estão sendo
de Radioterapia da
Universidade Maavaliadas, algumas
cGill (Canadá).
delas em fase de
aprovação, para as
Par a u m d o s
doenças malignas
coordenadores
do trato urológico.
d o e v e n t o, D r.
De acordo com
Fernando Cotait
Dr. Fernando Cotait Maluf.
Maluf, diretor do
o médico, os temas
“Na realidade, o tratamento do câncer de
próstata hoje está muito bem consolidado
para cada tipo de tumor. A cirurgia tem um
papel importante, bem como a radioterapia e a
hormonioterapia”
de destaque do evento incluíram os resultados pertinentes à
cirurgia robótica para o câncer
de próstata, os dados atuais do
seguimento clínico sem tratamento para os pacientes com tumor prostático de baixo risco, as
novas drogas para câncer de rim,
bem como o tratamento minimamente invasivo desta doença.
“Entre as novidades terapêuticas
para o câncer de próstata, temos
a vinda da abiraterona e do degarelix, ambos aprovados pela Anvisa, e também duas drogas em
fase de aprovação, o alfa radin e
o MDV 3100”, ressaltou.
Avanços e
controvérsias
Com relação ao diagnóstico
dos tumores urológicos, o oncologista disse que houve um aprimoramento das técnicas,
como a ressonância magnética com bobina endorretal avaliando a anatomia
do tumor prostático, a sua
relação com as estruturas
ao redor e também as fases
metabólicas observadas
Dr. Sami Arap (à esq.)
e Dr. Luis Souhami.
20 - Ano 13 - Nº 2/12
nesse exame. “Foram abordadas
nos casos clínicos as técnicas de
diagnóstico dos tumores renais,
como tomografia e ressonância,
as quais, a nosso ver, são mais
acuradas em relação ao ultrassom
do passado”, opinou.
“No câncer de próstata, a cirurgia robótica em comparação
com a técnica laparoscópica e
a cirurgia aberta representou
um progresso significativo, bem
como as novas técnicas de radioterapia, em particular o hipofracionamento, a melhor combinação dos tratamentos hormonais
e radioterápicos e a seleção dos
pacientes ideais para o seguimento Active Surveillance”, salientou
Dr. Maluf. A respeito dos temas
controversos debatidos no Congresso sobre o tumor prostático,
o especialista destacou qual seria
a melhor técnica para tratamento
da doença local - radioterapia
externa, braquiterapia ou cirurgia
- e qual o valor real do rastreamento do câncer de próstata.
A revista Oncologia de A a Z
esteve presente no evento e entrevistou alguns especialistas que
moderaram sessões a respeito do
tratamento do câncer de próstata
em palestras apresentadas por
convidados estrangeiros, destacados a seguir.
Câncer de próstata
localmente avançado
Uma das sessões do módulo
de próstata que discutiu o tema
tratamento do câncer de próstata localmente avançado, apresentada pelo Dr. Luis Souhami
(Canadá), abordou os resultados
do tratamento radio e hormonioterápico da doença de alto risco.
“Na realidade, o tratamento do
câncer de próstata hoje está muito
bem consolidado para cada tipo
de tumor. A cirurgia tem um
papel importante, bem como a
radioterapia e a hormonioterapia”,
ressaltou o professor emérito de
urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo e coordenador do Núcleo
Avançado de Urologia do Hospital Sírio-Libanês, Dr. Sami Arap,
um dos moderadores da sessão.
Conforme explicou o médico, nos casos de tumor
localmente avançado,
em que a cirurgia, considerada padrão ouro no
tratamento do câncer de
próstata, não consegue
remover totalmente a
doença, existe a necessidade de se fazer um
tratamento adjuvante
para melhorar e aperfeiçoar os resultados. “A
apresentação do Dr. Souhami
foi extremamente esclarecedora,
porque ele demonstrou o importante papel que a radioterapia tem
no tratamento desses tumores
localmente avançados após a
cirurgia”, salientou, enfatizando
que a radioterapia imediata ou
no momento em que começa a se
elevar o PSA consegue suprimir
a doença em quase 60% dos casos. “Embora não existam ainda
estudos randomizados, ficou
claro que a associação destes dois
métodos traz uma probabilidade
de cura muito elevada para estes
pacientes”, complementou.
Com relação à hormonioterapia, Dr. Arap esclareceu que
este tratamento aparentemente se
agrega à radioterapia, sobretudo
naqueles casos de recidiva bioquímica comprovada. “Naquelas
situações de doença mais avançada, com comprometimento
de vesículas seminais, recidiva
bioquímica, a hormonioterapia
adjuvante à radioterapia é mais
efetiva do que a radioterapia isolada”, afirmou. A palestra do Dr.
Souhami abordou também a hormonioterapia a curto prazo (quatro meses) vs. a hormonioterapia
a longo prazo (dois ou três anos).
“Quanto ao tempo de tratamento,
os estudos evidenciam que a hormonioterapia prolongada oferece
mais benefícios aos pacientes”,
emendou o especialista.
Segundo o urologista, o palestrante mostrou dados de que
a hormonioterapia associada à
radioterapia promove aproximadamente 60% de remissão da
doença, com uma sobrevida de
quatro a cinco anos, diminuindo
significativamente a curva de
mortalidade pela doença. “Este
é um resultado muito significativo e atualmente temos mais e
de radioterapia após a recidiva
bioquimica (rtx de resgaste).
Há aqueles que acreditam que a
radioterapia deva ser feita imediatamente após a cirurgia para
pacientes que têm risco maior de
recidiva e há os que defendam que
se deve esperar o aumento do PSA
para introduzir a radioterapia”,
ressaltou o urologista.
Segundo o médico, existem
algumas evidências mostrando
que para pacientes que foram
operados de um tumor de alto
risco, o tratamento imediato com
a radioterapia, mesmo que apamais demonstrações de que a
rentemente eles estejam curados,
hormonioterapia adjuvante pode
é mais benéfico do que esperar
também prolongar a sobrevida do
para tratar estes pacientes quando
paciente. Portanto, a despeito dos
houver evidências de que a doenefeitos colaterais da hormonioteça voltou. “Certamente existe o
rapia, este é um tratamento muito
problema da toxicidade do trabem estabelecido e importante
tamento radioterápico e também
para os pacientes com câncer de
não sabemos exatamente quais
próstata localmente avançado”,
são aqueles indivíduos que teriam
concluiu o médico.
de fato uma recidiva, porém não
conseguimos separar os pacientes
entre os que terão recidiva ou
não”, disse Dr. Sadi.
Dos dados apresentados pelo
palestrante com relação a tratar
imediatamente o paciente vs. as
Outra palestra do Dr. Luis
complicações que ocorrem ou
Souhami abordou o tema recidiva
postergar o tratamento vs. prevebioquímica após cirurgia. Um dos
nir as complicações para um grumoderadores da
po (de cerca de mesessão foi o profestade dos casos) que
sor associado Livrenão precisaria de
Do­c ente de Urofato ser tratado, o
logia da Unifesp,
médico esclareceu
Dr. Marcus Vinícius
que há apenas três
Sadi, que comenestudos no muntou a apresentação
do prospectivos e
do conferencista:
randomizados que
“Existe uma conabordaram essa
trovérsia entre a
questão. “Os três
utilização de radioestudos sugerem
terapia imediata no
que a radioterapia
pós-operatório (rtx
imediata é superior
Dr. Marcus Vinícius Sadi
adjuvante) vs. o uso
à rtx de salvamen-
“A hormonioterapia
associada à
radioterapia
promove
aproximadamente
60% de remissão
da doença
Falha bioquímica
após tratamento local
Entretanto, o médico esclareceu que para essa abordagem se
tornar um padrão é necessário
aguardar os resultados dos estudos randomizados que estão
sendo conduzidos na atualidade.
Entre estes estudos, o que existe
até o momento de mais concreto a respeito do tratamento
hormonal intermitente é na recidiva bioquímica. “Esses trabalhos mostram que o tratamento
hormonal intermitente não é
to, pelo menos na recidiva bioinferior em termos de sobrevida
química. Há dados conflitantes
global para os pacientes, mas
a respeito da sobrevida global”,
ainda não sabemos se ele é sucomentou. O problema, de acorperior ao tratamento hormonal
do com o especialista, é que estas
Outra apresentação interescontínuo na doença metastática;
avaliações incluem grupos hetesante
em
uma
sessão
sobre
câncer
precisamos aguardar os resultarogêneos de pacientes, como por
de próstata metasdos”, ponderou.
exemplo indivíduos que tinham
tático
foi
a
do
Dr.
Por este motisomente elevação do PSA e outros
William
Kevin
Kelly
vo, ele enfatizou
que não tinham elevação do PSA,
(EUA), que discutiu
que os especiamas tinham margens cirúrgicas
se
o
tratamento
horlistas não estão
positivas.
monal intermitente
ainda autorizaDr. Sadi revelou que o Dr.
pode
ser
considerados a discutir essa
Souhami não se posicionou entre
do um novo padrão
conduta com touma conduta e outra. “O que ele
para
estas
situações.
dos os pacientes.
fez foi apenas colocar as vanO coordenador de
“Mas certamente
tagens e desvantagens de cada
Estudos
Clínicos
em
que para o paabordagem, seja da radioterapia
Câncer do Hospital
ciente que tem
precoce ou tardia, baseado nos
Israelita Albert Einsuma ótima resdados desses trabalhos”, afirtein,
Dr.
Óren
Smaposta de PSA no
mou o médico. Na opinião do
Dr. William Kevin Kelly
letz, que moderou a
tratamento horurologista, os estudos tendem a
sessão,
teceu
alguns
comentários
monal, aquele que está com
mostrar um favorecimento à raa respeito da confeefeitos colaterais importantes e
dioterapia imediarência
do
Dr.
Kelly.
que quer recuperar um pouco
ta, a despeito de se
“O tratamento horda sua qualidade de vida, a aplitratar um número
monal
intermitente
cação desse tratamento pode ser
significativo de pajá está bem estabebenéfica.” Na sua opinião, cada
cientes desnecessalecido
em
relação
a
especialista tem que pesar os
riamente, os quais
algumas
vantagens,
riscos e benefícios dessa decisão
não iriam evoluir
que são primeirae discutir com o seu paciente
da doença. “O fato
mente
a
redução
a melhor conduta terapêutica.
de tratar um grupo
dos custos e tam“Alguns indivíduos podem se
de pacientes desbém
a
minimização
beneficiar do tratamento hornecessariamente é
dos efeitos colatemonal intermitente, mas hoje
o que faz muitos
rais,
melhorando
a
não podemos recomendar essa
especialistas serem
qualidade de vida
abordagem como rotina”, finalicontrários à radioDr.
Óren
Smaletz
dos
pacientes.
”
zou Dr. Smaletz.
terapia precoce.”
“O tratamento hormonal intermitente não é
inferior em termos de sobrevida global para
os pacientes, mas ainda não sabemos se ele é
superior ao tratamento hormonal contínuo na
doença metastática”
Câncer de próstata
metastático
22 - Ano 13 - Nº 2/12
Referência Bibliográfica: 1. Bolla M et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results
of an EORTC randomised study. The Lancet Oncology 2010; 11(11): 1066-1073.
Contraindicações: grávidas e lactantes. Interações medicamentosas: não são conhecidas até
o momento.
Material destinado exclusivamente à Classe Médica.
ZXU.12.E.165 - Produzido em maio/2012
ZOLADEX® e ZOLADEX® LA (acetato de gosserrelina) é um análogo sintético do hormônio de liberação do hormônio luteinizante
(LHRH). Indicações: ZOLADEX 3,6 mg é indicado para: controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal; controle
de câncer de mama passível de manipulação hormonal em mulheres em pré e perimenopausa; controle da endometriose aliviando
os sintomas, inclusive a dor, e reduzindo o tamanho e o número das lesões endometriais; controle de leiomioma uterino reduzindo o
seu volume na maioria dos casos, melhorando o estado hematológico da paciente e reduzindo os sintomas, inclusive a dor: é utilizado
previamente à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda sanguínea intra-operatória; diminuição da espessura do
endométrio; utilizado antes da ablação endometrial; para fertilização assistida: bloqueio hipofisário na preparação para a superovulação.
ZOLADEX LA 10,8 mg é indicado para: controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal; controle da endometriose
aliviando os sintomas, inclusive a dor, e reduzindo o tamanho e o número das lesões endometriais; controle de leiomioma uterino
reduzindo o seu volume na maioria dos casos, melhorando o estado hematológico da paciente e reduzindo os sintomas, inclusive a dor,
é utilizado previamente à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda sanguínea intra-operatória. Contraindicações:
pacientes com hipersensibilidade grave conhecida à gosserrelina ou a qualquer componente do produto; grávidas e lactantes. Cuidados
e Advertências: Advertências: Inicialmente o acetato de gosserrelina acarreta aumento temporário dos níveis séricos de testosterona.
Podem ocorrer piora temporária dos sintomas ou ocorrência adicional de sinais e sintomas de câncer prostático durante as primeiras
semanas de tratamento. Casos isolados de obstrução ureteral e compressão da medula espinhal têm sido observados. Deve-se levar em
consideração a relação risco/benefício quando existem os seguintes problemas médicos: metástases vertebrais, sensibilidade ao fármaco
e uropatia obstrutiva. Pacientes do sexo feminino que estejam fazendo uso de ZOLADEX devem adotar métodos anticoncepcionais nãohormonais durante o tratamento. O uso de agonistas do LHRH em mulheres pode causar uma diminuição da densidade mineral óssea.
Dados preliminares sugerem que o uso de ZOLADEX 3,6 mg em combinação com tamoxifeno para pacientes com câncer de mama,
pode reduzir perda mineral óssea. Embora não existam dados específicos com o uso de ZOLADEX LA 10,8 mg, os dados de estudos com
ZOLADEX 3,6 mg sugerem que pode haver alguma recuperação da mineralização óssea após a interrupção da terapia. Em pacientes
recebendo ZOLADEX 3,6 mg para o tratamento de endometriose, a adição de terapia de reposição hormonal (um agente estrogênico
diariamente e um agente progestagênico) reduziu a perda da densidade mineral óssea e os sintomas vasomotores. Não há experiência
sobre o uso de terapia de reposição hormonal em mulheres recebendo ZOLADEX LA 10,8 mg. Dados preliminares sugerem que o uso de
bifosfonados em combinação com agonistas do LHRH podem reduzir a perda mineral óssea em homens. Após a interrupção da terapia
com ZOLADEX LA 10,8 mg, o tempo para o retorno da menstruação pode ser prolongado em algumas pacientes. O uso de ZOLADEX
pode causar aumento da resistência cervical e cautela deve ser tomada ao dilatar a cérvix. Reprodução assistida: ZOLADEX 3,6 mg
deve ser apenas administrado como parte de um regime para a reprodução assistida, sob supervisão de um especialista experiente da
área. O ciclo de estimulação deve ser cuidadosamente monitorado e a gonadotrofina humana (hCG) deve ser bloqueada, se apropriado.
Recomenda-se cautela ao usar ZOLADEX 3,6 mg em regimes de reprodução assistida em pacientes com síndrome do ovário policístico,
pois pode haver aumento do recrutamento de folículos. Uso durante a gravidez e lactação: ZOLADEX não deve ser utilizado durante
a gravidez, pois há um risco teórico de aborto ou anormalidade fetal se forem utilizados agonistas do LHRH na gravidez. O uso de
ZOLADEX durante o período de amamentação é contraindicado (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações
medicamentosas: Não são conhecidas até o momento. Reações adversas: Foram relatadas como reações adversas muito comuns e/ou
comuns: diminuição da libido, fogachos, hiperidrose, parestesia, pressão sanguínea alterada, rash cutâneo, reações no local da injeção
e diminuição da densidade mineral óssea. Em homens também foram relatados: disfunção erétil, diminuição da tolerância à glicose,
compressão da medula espinhal, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, dor óssea, aumento de peso, alopécia e ginecomastia. Em
mulheres incluem ressecamento vaginal, alteração no tamanho da mama, alterações no humor, depressão, dor de cabeça, artralgia,
alopécia, aumento de peso, “flare” tumoral, dor tumoral. (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia:
Um depot de ZOLADEX 3,6 mg, injetado por via subcutânea na parede abdominal inferior a cada 28 dias nos casos de: controle de
câncer prostático e de mama passíveis de manipulação hormonal, controle da endometriose, controle de leiomioma uterino, diminuição
da espessura do endométrio: para diminuição da espessura do endométrio antes da ablação endometrial devem ser administrados
dois depots de ZOLADEX 3,6 mg, com uma diferença de quatro semanas entre um e outro, com cirurgia planejada entre zero e duas
semanas após a administração do segundo depot e fertilização assistida. Um depot de ZOLADEX 10,8 mg, injetado por via subcutânea
na parede abdominal inferior a cada 12 semanas nos casos de: controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal, controle
da endometriose e controle de leiomioma uterino, reduzindo o seu volume na maioria dos casos, melhorando o estado hematológico da
paciente e reduzindo os sintomas, inclusive a dor. É utilizado previamente à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda
sanguínea intra-operatória. Técnicas de Administração: vide bula completa do produto. Superdose: Os testes em animais sugerem que
nenhum outro efeito, senão os terapêuticos pretendidos sobre as concentrações de hormônios sexuais e o sistema reprodutor, serão
evidentes com doses mais altas de ZOLADEX. Se ocorrer uma superdose, deve ser feito o controle dos sintomas. Apresentações:
Depot de 3,6 mg e depot de liberação prolongada de 10,8 mg em embalagem com uma seringa para injeção subcutânea abdominal
previamente carregada com um depot cilíndrico estéril, de coloração cremosa, no qual o acetato de gosserrelina é disperso em uma
matriz biodegradável. USO ADULTO. USO INJETÁVEL POR VIA SUBCUTÂNEA. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores
informações, consulte a bula completa do produto (ZOL+ ZOL_LA003). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 Cotia - SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br ZOLADEX® e ZOLADEX® LA. MS – 1.1618.0043.
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Contraindicações: grávidas e lactantes. Interações medicamentosas: não são conhecidas até o momento.
Material destinado exclusivamente à Classe Médica.