Análise molecular ampliada da sensibilidade a

Análise molecular ampliada da sensibilidade a varfarina
A terapia anticoagulante oral com derivados cumarínicos é usada amplamente para
profilaxia de tromboembolismo, trombose arterial e venosa e sua recorrência, bem como para
pacientes com válvula cardíaca mecânica. No entanto, o controle da anticoagulação oral é
geralmente dificultada pela variabilidade individual quanto as doses requeridas para prevenção
adequada.
Os cumarínicos representam o grupo dos antagonistas da vitamina K e a varfarina sódica é a
droga mais comumente usada. Os fatores de coagulação II, VII, IX e X, bem como as proteínas C e
S, são produzidas pelo fígado. Para que esses fatores se tornem biologicamente ativos, é necessário
que ocorra a gama-carboxilação do ácido glutâmico, possibilitando assim a adesão dos fatores da
coagulação aos fosfolípides de superfície, acelerando o processo de coagulação.
Ciclo da vitamina K. A varfarina inibe a ação das redutases (barras), inibindo a síntese de vitamina K1 e
vitamina KH2. Fonte: TONDATO, 2004.
A vitamina K, em sua forma reduzida (vitamina KH2), atua como um co-fator essencial para
o processo de gama-carboxilação dos fatores de coagulação descrito anteriormente. Durante esse
processo, a vitamina KH2 é oxidada a epóxi vitamina K, e a seguir retorna à forma reduzida
(vitamina KH2) pela ação de duas redutases (vitamina K redutase e vitamina K epóxi redutase),
completando o chamado ciclo da vitamina K. A varfarina inibe a ação das duas redutases, reduzindo
a quantidade de vitamina KH2 disponível, limitando, portanto, o processo de gama carboxilação dos
fatores de coagulação.
Genética
Pacientes que apresentam os genótipos 1173TT no gene VKORC1 (vitamina K epóxi
redutase) apresentam um alto risco de desenvolver hemorragias quando medicados com varfarina,
pacientes heterozigotos com os genótipos 1173CT também precisam ser anticoagulados com
cautela enquanto pacientes com o genotipo 1173CC apresentam uma maior resistencia aos efeitos
anticoagulantes da varfarina, sendo necesário uma dose maior para o tratamento satisfatório com
este cumarínico.
Por sua vez, o citocromo P-450 CYP2C9 catalisa a conversão do enantiômero mais potente
S-varfarina em seus metabólicos inativos, com 100% de atividade para o alelo CYP2C9*1.
Respectivamente, os alelos CYP2C9*2 e CYP2C9*3 têm 12 e 5% da atividade enzimática.
Indivíduos que apresentam os genotipos CYP2C9*2/CYP2C9*2, CYP2C9*3/ CYP2C9*3
ou CYP2C9*2/CYP2C9*3 apresentam um alto risco de desenvolver hemorragias quando
medicados com varfarina e pacientes heterozigotos, com os genótipos CYP2C9*1/CYP2C9*2 e
CYP2C9*1/CYP2C9*3 também precisam ser anticoagulados com cautela. Vários estudos
ressaltam o grande cuidado terapêutico com indivíduos portando o alelo CYP2C9*3, em
homozigose ou heterozigose, visto que oferecem maior sensibilidade a varfarina que CYP2C9*2.
Importância da genotipagem
A Análise molecular ampliada da sensibilidade a varfarina avalia os genes VKORC1 e
CYP2C9, no intuito de auxiliar na determinação da dose terapêutica de maneira individualizada,
permitindo o direcionamento de um tratamento adequado, cujo o risco de sangramento ou
anticoagulação excessiva esteja minimizado. Além disto, a identificação de fatores genéticos que
predisponham a ocorrência destas complicações são úteis, também para se determinar a freqüência
da monitoração terapêutica. Este estudo molecular é recomendado para pacientes que serão
anticoagulados com varfarina (comercialmente conhecido como Marevan) para a prevenção de
doenças cardíacas e vasculares, como infarto no miocardio, tromboses venosas e arteriais e
tromboembolismo.
Departamento de Genética Humana
O Departamento de Genética Humana do Instituto Hermes Pardini disponibiliza o exame
ANALISE MOLECULAR AMPLIADA DA SENSIBILIDADE A VARFARINA.
Técnica: PCR com minisequenciamento para polimorfismo C1173T do gene VKORC1 e PCR
RFLP para polimorfismos CYP2C9*2 e CYP2C9*3
Liberação: em 7 dias utéis.
Material: Sangue total colhido em EDTA. O material deve ser enviado em até 7 dias e refrigerado
entre 2° e 8°C.
Referências Bibliográficas
Hatch E, et al. A rapid genotyping method for the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1)
gene. J Thromb Haemost. 2006 May;4(5):1158-9
kosaki K, et al.1173C>T Polymorphism in VKORC1 Modulates the Required Warfarin Dose. Pediatr Cardiol.
2006 Oct 9;
Kamali F. Curr Opin Hematol. 2006 Sep;13(5):357-61 Genetic influences on the response to warfarin. Curr Opin
Hematol. 2006 Sep;13(5):357-61.
Tham LS, et al. A warfarin-dosing model in Asians that uses single-nucleotide polymorphisms in vitamin K
epoxide reductase complex and cytochrome P450 2C9. Clin Pharmacol Ther. 2006 Oct;80(4):346-55
Taube, T, et al. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of overanticoagulation in patients on long-term treatment. Hemostasis, thrombosis and vasculary biology. Blood. 2000
Sep; 96(5).